CZ296053B6 - 4-Substituované piperidiny - Google Patents
4-Substituované piperidiny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296053B6 CZ296053B6 CZ19993995A CZ399599A CZ296053B6 CZ 296053 B6 CZ296053 B6 CZ 296053B6 CZ 19993995 A CZ19993995 A CZ 19993995A CZ 399599 A CZ399599 A CZ 399599A CZ 296053 B6 CZ296053 B6 CZ 296053B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- piperidine
- phenyl
- fluorophenoxy
- yield
- Prior art date
Links
- -1 4-Substituted piperidines Chemical class 0.000 title claims description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 24
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 37
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 36
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005001 aminoaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 3
- 125000005978 1-naphthyloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- QWSZHSIZDKBUPA-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-[phenyl(piperidin-4-yl)methoxy]benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(F)=CC(OC(C2CCNCC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 QWSZHSIZDKBUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NIEQCNAMYSYZMG-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-fluoro-5-methoxyphenoxy)-phenylmethyl]piperidine Chemical compound COC1=CC(F)=CC(OC(C2CCNCC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NIEQCNAMYSYZMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N [O]c1ccccc1F Chemical group [O]c1ccccc1F WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006269 biphenyl-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C(*)C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 7
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 7
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 abstract description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 150000003053 piperidines Chemical group 0.000 abstract description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 abstract description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 description 5
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 description 5
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 description 5
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 5
- LTJYRADDZMINOQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenoxy)-phenylmethyl]piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC(C=1C=CC=CC=1)C1CCNCC1 LTJYRADDZMINOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- QUGUFLJIAFISSW-UHFFFAOYSA-N 1,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(F)C=C1 QUGUFLJIAFISSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 2
- CCODOIDFURPJTR-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;piperidine Chemical compound C1CCNCC1.OC(=O)\C=C\C(O)=O CCODOIDFURPJTR-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1 UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STYXBCSSCAAJQI-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-fluorophenoxy)-(3-fluorophenyl)methyl]piperidine Chemical compound FC1=CC=CC(OC(C2CCNCC2)C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 STYXBCSSCAAJQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCGNJPDUTMUJIM-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-bromophenoxy)-phenylmethyl]piperidine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1OC(C=1C=CC=CC=1)C1CCNCC1 MCGNJPDUTMUJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYXQBSCIFNKALO-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(O)C1CCNCC1.NO Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(O)C1CCNCC1.NO WYXQBSCIFNKALO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000001926 alkyl arylether group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- DUZLYYVHAOTWSF-UHFFFAOYSA-N phenyl(piperidin-4-yl)methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1CCNCC1 DUZLYYVHAOTWSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDRCHUGHUHZNKZ-UHFFFAOYSA-N phenyl(piperidin-4-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1CCNCC1 DDRCHUGHUHZNKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQADQTBQNVARAP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-cyanopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C#N)CC1 UQADQTBQNVARAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- QDFKKJYEIFBEFC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Br)=C1 QDFKKJYEIFBEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPHXLFKIUVVIOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical group FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1C=O CPHXLFKIUVVIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJNCCNWXWJZBDF-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound CC1CCCCN1C(O)=O NJNCCNWXWJZBDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITJNARMNRKSWTA-RLXJOQACSA-N 3-(2-methoxyphenoxy)-3-phenyl-n-(tritritiomethyl)propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC([3H])([3H])[3H])OC1=CC=CC=C1OC ITJNARMNRKSWTA-RLXJOQACSA-N 0.000 description 1
- BCRMKDYEGDTOJG-UHFFFAOYSA-N 3-[phenoxy(phenyl)methyl]piperidine Chemical compound C1CCNCC1C(C=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 BCRMKDYEGDTOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDRJNKMAZMEYOF-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)phenol Chemical compound OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 WDRJNKMAZMEYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKDJWUGOIMATK-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-chlorophenoxy)-phenylmethyl]piperidine Chemical compound ClC1=CC=CC(OC(C2CCNCC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 XWKDJWUGOIMATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMHUEYFGJWFVND-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrophenoxy)-phenylmethyl]piperidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(C=1C=CC=CC=1)C1CCNCC1 MMHUEYFGJWFVND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPMPNYWHRPRYLO-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(4-fluorophenoxy)phenyl]methyl]piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=CC=C1CC1CCNCC1 FPMPNYWHRPRYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPDJDJHGSVDTMY-UHFFFAOYSA-N 4-[naphthalen-1-yloxy(phenyl)methyl]piperidine Chemical compound C1CNCCC1C(C=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC2=CC=CC=C12 KPDJDJHGSVDTMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SVABQOITNJTVNJ-UHFFFAOYSA-N diphenyl-2-pyridylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SVABQOITNJTVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N piperidine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCNCC1 FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- PNCDXUYGMZPOLQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-fluorobenzoyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 PNCDXUYGMZPOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQDDNDAYOVNZPG-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C[C]2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3N=C21 GQDDNDAYOVNZPG-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Popisují se nové piperidiny substituované v poloze 4 obecného vzorce I, ve kterých R.sub.1.n. a R.sub.2.n. jsou arylové radikály substituované nebo nesubstituované, jež se získávají jako racemické směsi nebo jako čisté enantiomery. Tyto sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli inhibují reuptake serotoninu a/nebo noradrenalinu a jsou použitelné jako antidepresanty. Dalšími potencionálními terapeutickými aplikacemi těchto sloučenin je léčba nervové bulimie, obsesivně-kompulzivních poruch, alkoholismu, úzkostných stavů, panických stavů, bolestí, premenstruačního syndromu a sociální fóbie, stejně jako profylaxe migrény.
Description
Oblast techniky
V posledních letech se začalo používat selektivních inhibitorů reuptake (vstřebávání) serotoninu (SSRI) pro léčbu depresí a ostatních poruch centrálního nervového systému, přičemž pozornost mezi nimi zasluhují zejména fluoxetin, citalopram, sertralin a paroxetin. Všechny mají odlišné chemické struktury, což napomáhá vysvětlit jejich rozdílná metabolická a farmakokinetická působení. Jejich účinnost jako antidepresiv je srovnatelná s účinností klasických tricyklických sloučenin, ale jejich výhoda je, že jsou bezpečnější a lépe tolerovány.
Dosavadní stav techniky
Tento vynález se vztahuje k většímu množství nových piperidinů substituovaných v poloze 4 aryloxylovou skupinou, které v důsledku vysoké afinity k příslušným neurotransmiterům účinně inhibují reuptake serotoninu a/nebo noradrenalinu. To z nich činí účinná antidepresiva v humánním lékařství. Dalšími možnými terapeutickými aplikacemi těchto sloučenin jsou léčebné postupy při nervové bulimii, alkoholismu, úzkostných stavech, obsesivně kompulzivních poruchách, panice, bolestech, předmenstruačním syndromu a sociální fóbii, stejně jako při profylaxi migrény. Odborná literatura rovněž popisuje ostatní deriváty piperidinů s aryloxyfunkcemi jako potenciální antidepresiva, i když se chemickou strukturou podstatně odlišnou od struktury popsaných sloučenin, protože piperidin je substituován v poloze 3. Je to případ například sloučenin jako 3[(2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 1 (Melloni, P., Camiel, G., Della Torre, A., Bonsignalari, A., Buonamici, M., Pozzi, O., Ricciardi, S., Rossi, A. C., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.\984, 3, ss. 235-242; Melloni, P, Della Torre, A., De Munari, S., Meroni, M., Tonani, R., Gazetta Chimica Italiana 1985, 115, ss. 159-163) a 3-[(fenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 2, (Fr. 2 010 615 CA 73; 66442j; GB 1 203 149 CA 73; 120509b). V těchto sloučeninách má substituce piperidinového kruhu v poloze 3 za následek vznik dalšího chirálního centra. Přítomnost dvou chirálních center vede ke vzniku diastereoizomerních směsí, což je forma, v níž se připravují popsané sloučeniny.
Ani v jednom případě se nepopisuje příprava a/nebo izolace čistých enantiomerů. Sloučeniny nárokované v této patentové přihlášce však mají jediné chirální centrum, protože jejich piperidinový kruh je substituován v poloze 4. Syntetickými způsoby odlišnými od přípravy sloučenin 1 a 2 se připravily jejich racemické směsi a čisté enantiomery.
Piperidinové deriváty, které jsou substituovány na kruhovém atomu dusíku a rovněž v poloze 4 a které mají serotonin antagonistickou aktivitu, jsou popsány v Chemical Abstracts 106:213767z a JP-A-61/227565.
-1 CZ 296053 B6
Kromě toho byly jako možná antidepresiva popsány další deriváty piperidinů s aryloxyskupinou a s piperidinovým kruhem substituovaným v poloze 4 (vzorce 3 a 4). Například v případě sloučenin typu 3 (JP 08/04099 CA 124; 34333η)
je aryloxyskupina přímo připojena na piperidinový kruh, zatímco v případě sloučenin typu 4 (JP 08/040999 CA 124; 343333η) je uvedená skupina připojena na piperidinový kruh přes methylenovou skupinu, jež nemá další substituenty. Zde popsané sloučeniny se od nich velice liší, protože mají aryloxyskupinu připojenou na piperidinový kruh přes methylenovou skupinu, jejíž jeden vodík je ve všech případech substituován arylovou skupinou, substituovanou nebo nesubstituovanou, jak se uvádí v dalším. Tyto sloučeniny se proto strukturálně liší od sloučenin 3 a 4 a způsob syntézy použité při jejich přípravě je též zcela odlišný.
Podstata vynálezu
Nové piperidiny substituované v poloze 4 popsané v tomto vynálezu představuje vzorec I
kde Ri a R2 jsou nesubstituované arylové radikály nebo arylové radikály mono- nebo polysubstituované halogenem (fluor, chlor, brom, jod), alkyl-, alkoxy-, kyano-, trifluormethoxy- trifluormethyl-, benzoyl-, fenyl-, nitro-, amino-, aminoalkyl-, aminoaryl-, karbonylaminoa Ν,Ν-dimethylaminovou skupinou, přičemž v případě substituce Ν,Ν-dimethylaminovou skupinou je R[ fenyl a R2 je 4-(N,N-dimethylaminokarbonyl)fenyl.
Sloučeniny obecného vzorce I mají střed asymetrie a byly připraveny jako racemické směsi a jako čisté enantiomery. Tento vynález zahrnuje všechny optické izomery sloučenin odpovídajících obecnému vzorci I a jejich racemické směsi. Tento vynález též zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin s anorganickými kyselinami (jako je chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, dusičná kyselina, sírová kyselina a fosforečná kyselina) a s organickými kyselinami (jako je octová kyselina, fumarová kyselina, vinná kyselina, šťavelová kyselina, citrónová kyselina, p-toluensulfonová kyselina a methansulfonová kyselina).
Racemické sloučeniny obecného vzorce I se připravily za použití dobře známých preparačních způsobů se sloučeninou obecného vzorce II jako výchozí látkou.
Alkylaryléterová skupina se vytvořila za použití reakce Mitsunobu (Mitsunobu, O., Synthesis 1981, 1; Hughes, D.L., Organic Reactions 42, s. 335) s fenoly R2OH, kde R2 je arylový radikál substituovaný nebo nesubstituovaný v souladu s obecným vzorcem I a se sloučeninami s obecným vzorcem II, ve kterých je R1 arylový radikál, substituovaný nebo nesubstituovaný, jak uve
-2CZ 296053 B6 děno v obecném vzorci I, a R3 je vodík nebo R4, což je alkoxykarbonylový radikál, výhodně ethoxykarbonyl nebo Zerc-butoxykarbony!.
Alkylaryléterová skupina byla též připravena za použití aromatické nukleofilní substituční reakce (Berglund, R.A., Org. Proč. Dev. 1997, 1, ss. 328-330) sloučenin obecného vzorce (II) definovaného výše a fluorovaných derivátů R2-F, v nichž R2 je arylový radikál mono- nebo polysubstituovaný halogenem (fluor, chlor, brom, jod), alkyl-, alkoxy-, kyano, trifluormethoxy-, trifluormethyl-, benzoyl-, fenyl-, nitro-, amino-, aminoalkyl-, aminoaryl- a karbonylaminoskupinou. Sloučeniny obecného vzorce II se připravily za použití konvenčních syntetických postupů vycházejících ze sloučenin obecného vzorce III (Duncan, R.L., Helsley, G.C., Welstead, W.J., DaVanzo, J.P., Funderburk, W.H., Lunsford C.D., J. Med. Chem. 1970, 13 (1), 1), v níž R5 je acetylový radikál nebo ethoxykarbonyl a R6 je kyano- nebo karboxyskupina.
Re
Sloučeniny obecného vzorce III definované výše se konvertovaly na sloučeniny obecného vzorce IV, v němž je Ri arylový radikál substituovaný nebo nesubstituovaný,
jak je popsáno u sloučenin obecného vzorce I a R7 je vodík, acetyl nebo R4, což je alkoxykarbonylový radikál, výhodně ethoxykarbonyl a fórc-butoxykarbonyl. Tato transformace se provedla za pomoci dvou typů reakcí: a) Friedel-Craftsovou reakcí kyselých chloridů odvozených od sloučenin obecného vzorce III, v nichž R5 je acetyl nebo ethoxykarbonyl a R6 je karboxyskupina (Duncan, R.L., Helsley, G.C., Welstead, W.J., DaVanzo, J.P., Funderburk, W.H., Lunsford, C.D., J. Med. Chem. 1970, 13 (1), 1) s benzenem nebo jeho vhodně substituovanými deriváty; nebo b) Grignardovou adiční reakcí vhodně substituovaných arylhalidů na sloučeniny obecného vzorce III, v nichž je R5 acetyl, ethoxykarbonyl nebo /erc-butoxykarbonyl a R6 je kyanoskupina (Duncan, R.L., Helsley, G.C., Welstead, W.J., DaVanzo, J.P., Fuderburk, W.H., Lunsford, C.D., J. Med. Chem. 1970, 13 (1), 1). Redukce popsaných sloučenin obecného vzorce IV dává výše popsané alkoholy obecného vzorce II.
Enantiomery tvořící racemické směsi obecného vzorce I se získaly dvěma rozdílnými cestami: a) rozdělením odpovídající racemické směsi štěpnou krystalizaci diastereoizomerních solí připravených s chirálními kyselinami (D- nebo L-dibenzoylvinná, D- nebo L-vinná, D- nebo L-di-ptoluylvinná a D- nebo L-mandlová) a b) enantioselektivní syntézou. V druhém případě se získaly enantiomery obecného vzorce I reakcí fenolů R2-OH nebo fluorovaných aromatických derivátů R2-F uvedených výše s enantiomery alkoholů obecného vzorce II, jak bylo popsáno pro racemic
-3CZ 296053 B6 ké směsi obecného vzorce I. V enantiomemích alkoholech obecného vzorce lije Ri arylový radikál substituovaný nebo nesubstituovaný, jak bylo uvedeno u sloučenin obecného vzorce I a R3 je vodík nebo R4, což je alkoxykarbonylový radikál, výhodně ethoxykarbonyl a /erc-butoxykarbonyl. Výše uvedené enantiomerní alkoholy obecného vzorce II byly získány enantioselektivní redukcí (Ramachandran, P.V., Teodorovic, A.V., Rangaishenvi, M.V., Brown, H.C., J. Org. Chem., 1992, 57, ss. 2379-2386) sloučenin obecného vzorce IV (Duncan, R.L., Helsley, G.C., Welstead, W.J., DaVanzo, J.P., Funderburk, W.H., Lunsford, C.D., J. Med. Chem. 1970, 13 (1), 1), v níž R, je arylový radikál, substituovaný nebo nesubstituovaný, jak bylo uvedenou sloučenin obecného vzorce I, a R7 je vodík nebo R4 definovaný výše.
Farmakologická aktivita sloučenin obecného vzorce I se stanovila za použití osvědčených farmakologických způsobů in vitro a in vivo. Afinita sloučenin k receptorům serotoninového reuptake (5HT) se hodnotila v mozkové kůže krys (full rat cerebral cortex) za použití značeného [3H]— paroxetinu jako radioaktivního ligandu (Habert, E., Graham, D., Tahraoui, L., Claustre, Y., Langer, S.Z., Eur. J. Pharmacol. 1985, 118, ss. 107-114); výsledkem byly hodnoty Ki v rozmezí 0,5 až 500 nmol/1. Afinita sloučenin k receptorům noradrenalinového (NA) reuptake se hodnotila k receptorům noradrenalinového (NA) reuptake se hodnotila v mozkové kůže krys za použití značeného [3H]-nisoxetinu jako radioaktivního ligandu (Tejani-Butt, S.M., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 260, 1, ss. 427-436) a výsledkem byly hodnoty Ki v rozmezí 1 až 500 nmol/1. Pro zjišťování antidepresivní aktivity bylo použito těchto metod: suspenze z myších ocásků (Stéru, L., Chermat, R., Thierry, B., Míco, J.A., Lenégre, A:, Stéru, M., Simon, P., Porsolt, R.D., Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiat. 1987, 11, ss. 659-671), chování desperovaných krys a myší (Porsolt, R.D., Anton, G., Blavet, N., Jalfre, M., Eur. J. Pharmacol. 1978, 48, ss. 379394) a podpora yohimbinem indukované úmrtnosti krys (Quinton, R.M., Brit. J. Pharmacol. 1963, 21, ss. 51-66). Sloučeniny s Ki v rozmezí 0,5 až 40 nmol/1 pro jeden transmiter nebo oba měly vynikající antidepresivní aktivitu ve všech třech modelových případech při orální, intraperitoneální nebo subkutánní administraci v dávkách od 1 do 30 mg/kg hmotnosti.
Následující příklady ilustrují předmět a rozsah tohoto vynálezu, který v žádném případě není na tyto příklady omezen.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Fumarát (+/-)-4-[(4-trifluormethoxyfenoxy)-2-(4-fluorfenyl)methyl]-piperidinu
Směs 1,1-dimethylethylesteru (+/-)-4-[(4-trifluormethoxyfenyl)hydroxy]methyl-l-piperidinkarboxylové kyseliny (2,25 g, 7,27 mmol), 2-pyridyldifenylfosfinu (1,90 g, 7,27 mmol) a 1,3 g (7,4 mmol) 4—trifluormethoxyfenolu ve 40 ml tetrahydrofuranu (THF) reagovala s roztokem diethylazadikarboxylátu (DEAD) (1,15 ml) v 10 ml THF. Reakční směs se 4 až 6 hodin míchala při 20 °C a zahustila. Zbytek se rozpustil v ethylétheru, promyl ve vodném roztoku HC1 (10%) a vodném roztoku NaOH (5%), vysušil (bezvodý Na2SO4), zfiltroval a zahustil. Získalo se 2,4 g (71 %) oleje, který se rozpustil v dichlormethanu (50 ml) a spojil s roztokem trifluoroctové kyseliny (2,1 ml) v 10 ml dichlormethanu. Po stání 20 hodin při 20 °C se promyl vodným roztokem NaOH (5%) a nasyceným vodným roztokem NaCl. Po vysušení (bezvodý Na2SO4), filtraci a zahuštění se získal produkt v množství 1,3 g (71 %), který se suspendoval vbezvodém éteru (60 ml) a přidáním 0,42 g kyseliny fumarové se získal 1,0 g fumarátu (60% výtěžek) s teplotou tání 130 až 124 °C. RMN-'H (DMSO-d6) dával charakteristický signál při 4,31 ppm (d, J = 5,9 Hz, 1H, CHOAr) a RMN-13C (DMSO-d6) měl při 74,9 ppm signál odpovídající uhlíku CHOAr.
-4CZ 296053 B6
Příklad 2
Hydrochlorid (+/-)-4-[(4-fluorfenoxy)(4--fluorfenyl)methyl]-piperidinu
Směs 1,1-dimethylethylesteru (+/—)—4—[(4—fluorfenyl)hydroxy]methyl-l-piperidinkarboxylové kyseliny (16,33 mmol) a 1,9 g 4-fluorfenolu v 50 ml THF reagovala s 5,0 g trifenylfosfinu a potom se přidal roztok DEAD (3,45 ml) v 10 ml THF. Po 3 hodinách se rozpouštědlo oddestilovalo a výsledný olej reagovat s hexanem za vzniku sraženiny, jež se zfiltrovala. Filtrát se zahustil a zbytek se rozpustil v dichlormethanu (100 ml) a reagoval s roztokem trifluoroctové kyseliny (8 ml) v 30 ml dichlormethanu. Po 15 hodinách se reakce dokončila obvyklým způsobem a připravil se hydrochlorid v THF v množství 3,6 g jako amorfní a slabě hygroskopická narůžovělá pevná látka s výtěžkem 70 %, mající teplotu tání 90 °C (rozklad). RMN-’Η (CDC13) hydrochloridu dával charakteristický signál při 4,72 ppm (d, J = 5,8 Hz, CHOAr) a RMN-13C (CDC13) měl při 83,1 ppm signál odpovídající uhlíku CHOAr.
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
Hydrochlorid (+/-)-4-[(4-fluorfenoxy)(4-chlorfenyl)methyl]-piperidinu, hygroskopický, výtěžek 54 %.
Fumarát (+/-)-4-[(4-methoxyfenoxy)(4-fluorfenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 60 %, teplota tání 139 až 142 °C.
Hydrochlorid (+/-)-4-[(4-trifluonnethylfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, hygroskopický, výtěžek 36 %.
Hydrochlorid (+/-)-4-[(fenoxy)(4-chlorfenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 72 %, teplota tání 80 °C (rozklad).
Hydrochlorid (+/-)-4-[(4-benzoylfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 74 %, teplota tání 70 °C (rozklad) a
Fumarát (+/-)-4-[(4-trifluormethoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 58 %, teplota tání 76 °C (rozklad).
Příklad 3
Síran (+/-)-4-[(4-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu
Suspenze NaH (1,95 g, 60% minerální voda) ve 20 ml dimeťhylsulfoxidu (DMSO) reagovala s roztokem 1,1-dimethylethylesteru (+/-)-4-(fenylhydroxy)methyl-l-piperidinkarboxylové kyseliny (13,8 g, 47 mmol) v 36 ml DMSO. Přidalo se 7,5 g (47 mmol) benzoátu draselného a 1,4-difluorbenzenu (6,1 ml, 56 mmol) a reakční směs se zahřívala na 85 °C do vymizení výchozí látky. Přidal se nasycený vodný roztok NaCl a následovala extrakce ethylesterem. Zbytek po odpaření organické fáze reagoval smethanolem (200 ml) a vodným roztokem HC1 (10%, 200 ml) a hodinu se zahříval pod zpětným chladičem. Produkt se izoloval běžným způsobemjako olej (9,6 g, 72% výtěžek). RMN-’Η (CDC13) dával charakteristický signál při 4,70 ppm (d, J = 7,1 Hz, CHOAr) a RMN“13C (CDC13) měl při 85,0 ppm signál odpovídající uhlíku CHOAr. Na olej se působilo 1,85 ml roztoku koncentrované H2SO4 v 90 ml vody a výtěžkem byl síran jako pevná látka s teplotou tání 118 až 120 °C (výtěžek 75 %).
-5CZ 296053 B6
Příklad 4
Síran (+/~)-4-[(3-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu
Suspenze NaH (0,40 g, 60% minerální voda) v 6 ml dimethylsulfoxidu (DMSO) reagovala s roztokem 1,1-dimethylethylesteru (+/-)^4-(fenylhydroxy)methyl-l-piperidinkarboxylové kyseliny (2,55 g, 8,75 mmol) v 6 ml DMSO. Přidalo se 1,35 g (8,43 mmol) benzoátu draselného a 1,3-difluorbenzenu (1,05 ml, 10,6 mmol) a reakční směs se zahřívala na 85 °C do vymizení výchozí látky. Přidal se nasycený vodný roztok NaCl a následovala extrakce ethylesterem. Zbytek po odpaření organické fáze reagoval s methanolem (30 ml) a vodným roztokem HC1 (10%, 30 ml) a hodinu se zahříval pod zpětným chladičem. Produkt se zpracoval běžným způsobem na 2,16 g žlutého oleje (88% výtěžek). RMN-]H (CDC13) dával charakteristický signál při 4,78 ppm (d, J = 6,4 Hz, 1H, CHOAr) a RMN-13C (CDC13) měl při 84,6 ppm signál odpovídající uhlíku CHOAr. Na olej se působilo 0,20 ml roztoku koncentrované H2SO4 v 10 ml vody a získal se síran s teplotou tání 72 až 76 °C. Analogicky byly připraveny tyto sloučeniny:
Hydrochlorid (+/-)-4-[(fenoxyfenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 73 %, hygroskopický,
Fumarát (+/-)-4-[(4-kyanofenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 81 %, teplota tání 76 °C, rozklad,
Hydrochlorid (+/-)-4-[(3-trifluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 72 %, teplota tání 58 °C, rozklad,
Síran (+/-)-4-[(4-bromfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 70 %, teplota tání 99 až
103 °C,
Hydrochlorid (+/-)-N,N-dimethyl-4-[ [(4—piperidinyl)fenyl]methyl] oxy-benzam idu, výtěžek 72 %, teplota tání 45 °C, navlhčený,
Hydrochlorid (+/-)-4-[(4-nitrofenyloxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 80 %, teplota tání 80 °C, rozklad,
Síran (+/-)-4-[(4-chlorfenyl)(l-naftyloxy)methyl]-piperidinu, výtěžek 72 %, teplota tání 186 °C, rozklad,
Síran (+/-)-4-[(l-naftyloxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 70 %, teplota tání 152 °C, rozklad,
Síran (+/-)^l-[(2-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 72 %, teplota tání 76 °C, rozklad,
Hydrochlorid (+/-)-4~[(3-kyanofenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 80 %, teplota tání 82 °C, rozklad,
Síran (+/-)-4-[(3-chlorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 60 %>, teplota tání 101 až
104 °C,
Síran (+/-)-4-[(2-trifluormethylfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 80 %, teplota tání 110 °C, rozklad,
Šťavelan (+/-Hl-[(2-kyanofenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 80 %, teplota tání
105 °C, rozklad
-6CZ 296053 B6
Hydrochlorid (+/-)-4-[[(2-bifenyl)oxy](fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 84 %, teplota tání 84 až 87 °C,
Hydrochlorid (+/-)-4-[[(4-bifenyl)oxy](fenyl)methyl]-piperidmu, výtěžek 82 %, teplota tání 130 °C, rozklad
Síran (+/-)-4-[(3-bromfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 75 %, teplota tání 98 °C, rozklad
Síran (+/-)-4-[(4-jodfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 57 %, teplota tání 105 °C, rozklad
Síran (+/-)-4-[(3-jodfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 37 %, teplota tání 127 °C, rozklad
Síran (+/-)-4-((3,5-difluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 86 %, teplota tání 206 až 208 °C,
Síran (+/-)-4-[(3-fluor-2-methylfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 80 %, teplota tání 125 °C, rozklad
Hydrochlorid (+/-)-4-[(3-chlor-4-kyanofenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 70 %, teplota tání 125 °C, rozklad
Síran (+/-)-4-[(5-chlor-2-methylfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 75 %, teplota tání 105 °C, rozklad
Síran (+/-)-4-[(3-chlor-2-methylfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 89 %, teplota tání 130 °C, rozklad
Síran (+/-)-4-((3,4-dichlorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 91 %, teplota tání 108 °C, rozklad
Hydrochlorid (+/-)-4-[(3-methoxy-5-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 65 %, teplota tání 200 až 203 °C, rozklad a
Hydrochlorid (+/-)-4-[(3-fluor-5-kyanofenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 76 %, teplota tání 70 °C, rozklad
Příklad 5
Rozklad (+/-)-4-[(3-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu
4,5 g L-(-)-dibenzoylvinné kyseliny se přidalo k 7,1 g (25 mmol) (+/-)-4-[(3-fluorfenoxy)fenyljmethylpiperidinu rozpuštěnému v 175 ml ethanolu (96 %). Získala se bílá pevná látka s teplotou tání 212 °C za rozkladu, na níž se působilo vodným roztokem NaOH (5%) a extrahovala se chloroformem, čímž se získal levotočivý izomer (výtěžek 96 % ee (s výjimkou omylu), teplota tání 59 až 62 °C, [θί]546 - 11,4, c = 0,576, CHC13).
Získaný kapalný filtrát se zahustil a volná báze se extrahovala působením vodného roztoku (5%) NaOH a chloroformem. Na získaný produkt rozpuštěný v ethanolu se působilo D-(+)-dibenzoylvinnou kyselinou za použití výše popsaných procedur. Získala se pevná bílá látka s teplotou tání 208 °C za rozkladu, jež po přidání vodného roztoku NaOH (5 %) a extrakci chloroformem
-7CZ 296053 B6 poskytla pravotočivý izomer (výtěžek 98 %, teplota tání 59 až 62 °C, [a]546 +11,4, c = 0,618, CHC13).
Analogicky byly připraveny tyto sloučeniny:
(+)-4-[(4-Fluorfenoxy)fenyl]methylpiperidin, výtěžek 96 % ee, teplota tání 100 až 102 °C, [α]546 +14, c = 0,259, CHC13 (-)-4-[(4-Fluorfenoxy)fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 96 % ee, teplota tání 100 až 102 °C, ίο [a]546 -14, c = 0,237, CHC13
Síran (+)-4-[(4-trifluormethylfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 96 % ee, teplota tání 85 °C (rozklad), [a]356 +17,8, c = 0,556, CHC13
Síran (-)-4-[(4-trifluorrnethylfenoxy)(fenyl)rnethyl]-piperidinu, výtěžek 96 % ee, teplota tání 85 °C (rozklad), [a]365 -15,5, c = 0,508, CHC13 (+)-4-[(4-Bromfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 96 % ee, teplota tání 129 až 131 °C (rozklad), [a]436 +54, c = 1,012, CHC13 (-)-4-[(4-Bromfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 95 % ee, teplota tání 129 až 131 °C (rozklad), [cc]436 -54,l, c = 1,048, CHC13
Methansulfát (+)-4-[(3-chlorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 98 % ee, teplota tání 25 200 až 202 °C (rozklad), [α]365 +14,6, c = 0,646, CHC13,
Methansulfát (-)-A-[(3-chlorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 99 % ee, teplota tání 200 až 202 °C (rozklad), [a]365 -13,6, c = 0,690, CHC13
Hydrochlorid (+)-4-[(3-kyanfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 95 % ee, teplota tání 70 °C (rozklad), [a]435 +26,5, c = 0,600, CHC13
Hydrochlorid (-)-4-[(3-kyanfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 98 % ee, teplota tání 70 °C (rozklad), [cc]365 -27,1, c = 0,680, CHC13
Síran (+)-4-[(3,5-difluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 96 % ee, teplota tání 78 °C (rozklad), [a]436 +19,4, c = 0,80, CHC13
Síran (-)-4-[(3,5-difluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 98 %% ee, teplota tání 78 °C 40 (rozklad), [cc]436 -19,8, c = 0,724, CHC13
Hydrochlorid (+)-4-[(3-fluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 96 % ee, teplota tání 75 °C (rozklad), [α]546 +15, c = 0,183, CHC13
Hydrochlorid (-)-4-[(3-fluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 95,4 % ee, teplota tání 78 °C (rozklad), [a]546 -16, c = 0,17, CHC13
Příklad 6 (+)4-[(4-Fluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin
4-Benzoylpiperidin (2,0 g, 10,6 mmol) se přidal k roztoku 6,8 g (+)-B-chlordiizopinokanfeilboranu ((+)-DIP-Cl) (21,25 mmol) v dichlormethanu (20 ml, bezvodému) ochlazenému na 3 až 4 °C. Po 72 hodinové reakci se přidaly 2,0 ml acetaldehydu (35,46 mmol) a následovalo míchání při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Přidaly se 24 ml vodného roztoku NaOH (6N), dichlormethan a nasycený vodný roztok NaCl. Fáze se oddělily a běžným zpracováním organické fáze se získal (+)-a-fenyl-4-piperidinmethanol jako bílá pevná látka s teplotou tání 64 až 66 °C ve výtěžku 90 % (84 % ee).
1,8 g Aminoalkoholu (+)-a-fenyl-4-piperidinmethanolu (9,6 mmol) se rozpustilo v methanolu (10 ml). Roztok se ochladil na 0 °C po kapkách se do 10 ml methanolu přidal roztok ditercbutyldikarbonátu ((Boc)2O) (2,5 g, 11,27 mmol). Směs se míchala při pokojové teplotě 24 hodin, methanol se zahustil, přidala se voda a následovala extrakce dichlormethanem. Po normálním zpracování organické fáze se získal požadovaný alkohol jako slabě zbarvený olej ve výtěžku 93 %.
Výše uvedený alkohol (2,7 g, 9,3 mmol) rozpuštěný v DMSO (25 ml) se přidal k suspenzi NaH (60 %, 0,6 g) v DMSO (5 ml). Přidaly se benzoát draselný (1,53 g, 9,63 mmol) a 1,4-difluorbenzen (1,3 ml, 11,9 mmol) a směs se zahřívala (70 až 75 °C) do vymizení výchozí látky. Reakční směs se nalila do vody a nasyceného vodného roztoku NaCl a extrahovala éterem. Získaný olej se pod zpětným chladičem zahříval 1 hodinu se směsí methanolu (40 ml) a vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny (40 ml). Izolace produktu běžnými způsoby poskytla (+)4-[(4-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin jako olej ve výtěžku 54 %. Působení D-benzoylvinné kyseliny v ethanolu (96 %, 30 ml) na 0,5 g (1,75 mmol) tohoto oleje poskytlo sraženinu, jež se zfíltrovala (teplota tání 198 až 199 °C). Uvolnil se aminoether jako bílá pevná látka s teplotou tání 102 až 104 °C, [α]546 +15, c = 0,105, CHC13, výtěžek 96 % ee.
Analogicky byly připraveny tyto sloučeniny:
Hydrochlorid (+)4-[(4-nítrofenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 96 % ee, teplota tání 55 °C (rozklad), [a]436 +36, c = 0,045, ethanol.
Hydrochlorid (-)4-[(l-naftyloxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 98 % ee, teplota tání 65 °C (rozklad), [a]s46 -180, c = 0,080, CHC13 a
Síran (+)4-[(2-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 97,6 % ee, teplota tání 105 °C (rozklad), [α]546 +31, c = 0,081, CHC13.
Příklad 7 (-)4-[(4-Fluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin
4-Benzoylpiperidin (7,35 g, 39,05 mmol) se přidal k roztoku 25 g (-)-DIP-Cl (78,125 mmol) v dichlormethanu (75 ml, bezvodý) ochlazenému na 0 až 2 °C. Po 72 hodinové reakci se přidaly 5,2 ml acetaldehydu (92,2 mmol) a následovalo míchání při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Přidaly se 71 ml vodného roztoku NaOH (6N), dichlormethan a nasycený vodný roztok NaCl. Fáze se oddělily a běžným zpracováním organické fáze se získal (-)-a-fenyl-4-piperidmmethanol jako bílá pevná látka s teplotou tání 48 až 50 °C ve výtěžku 85 % (86 % ee).
-9CZ 296053 B6 g Aminoalkoholu (-)-a-fenyl-4—piperidinmethanolu (10,7 mmol) se rozpustily vmethanolu (10 ml). Roztok se ochladil na 0°C a po kapkách se do 7 ml methanolu přidal roztok (Boc)2O (2,6 g, 11,73 mmol). Směs se míchala při pokojové teplotě 20 hodin, methanol se zahustil, přidala se voda a následovala extrakce dichlormethanem. Po normálním zpracování organické fáze se získal požadovaný alkohol jako slabě zbarvený olej ve výtěžku 90%.
Výše uvedený alkohol (1,3 g, 4,5 mmol) rozpuštěný v DMSO (10 ml) se přidal k suspenzi NaH (60 %, 210 g) v DMSO (5 ml). Přidaly se benzoát draselný (715 g, 4,5 mmol) a 1,4-difluorbenzen (0,75 ml, 6,86 mmol) a směs se zahřívala (70 až 75 °C) do vymizení výchozí látky. Reakční směs se nalila do vody a nasyceného vodného roztoku NaCl a extrahovala éterem. Získaný olej se pod zpětným chladičem zahříval 1 hodinu se směsí methanolu (17 ml) a vodným roztokem chlorovodíkové kyseliny (17 ml). Izolace produktu běžnými způsoby poskytla (-)4-[(4-fluorfenoxy)(fenyl)methylj-piperidin jako olej ve výtěžku 64 %. Působení L-benzoylvinné kyseliny v ethanolu (96 %, 35 ml) na tento olej poskytlo sraženinu, jež se zfíltrovala (teplota tání 193 až 194 °C). Uvolnil se aminoéter jako bílá pevná látka s teplotou tání 100 až 102 °C, Γα1546-14, c= 0,2, CHClj, výtěžek 98 % ee.
Analogicky byly připraveny tyto sloučeniny:
Hydrochlorid (-)4-[(4-nitrofenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 98,7 % ee, teplota tání 59 °C (rozklad), [a]436 -31, c = 0,042, ethanol.
Hydrochlorid (+)4-[(l-naftyloxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 94 % ee, teplota tání 115 °C (rozklad), [α]546 +156, c = 0,128, CHC13 a
Síran (-)4-[(2-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 97,6 % ee, teplota tání 90 °C (rozklad), [cc]546 -31, c = 0,140, CHC13.
Příklad 8
Síran (+/-)-4-[(3-fluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]-piperidinu
Směs 4-kyanopiperidinu (5 g, 40,92 mmol) (Boc)2O (11,7 g, 53,7 mmol), hydrogenuhličitanu sodného (11,7 g, 139,3 mmol) a vody (117 mmol) se 17 hodin míchala při pokojové teplotě. Extrahovala se dichlormethanem, organická fáze se vysušila (bezvodý síran sodný), zfíltrovala a zahustila. Získaný olej se přečistil flešovou chromatografíí (Still, W.C., Kahn, M., Mitra, A., J. Org. Chem. 1978, 43, 2923) a poskytl 1,1-dimethylethylester 4-kyano-l-piperidinkarboxylové kyseliny jako žlutý olej ve výtěžku 43 %.
Suspenze hořčíku (0,5 g) v éteru (bezvodý, 22 ml) se smísila s několika ml (asi 1/4 celku) roztoku l-brom-3-fluorbenzenu (2,15 ml, 19,4 mmol) v éteru (16 ml, bezvodý) a krystalem jodu. Zahřála se do plynulého refluxu a zmizení zbarvení. Potom se po kapkách přidal zbytek roztoku a udržoval se mírný reflux. Po ukončení přikapávání se směs zahřívala pod chladičem 1,5 hodin a ponechala při teplotě místnosti vychladnout. K bezvodému éteru (27 ml) se po kapkách přidal roztok (2,7 g, 12,84 mmol) 1,1-dimethylethylesteru 4—kyano-l-piperidinkarboxylové kyseliny a výsledná směs se 3 hodiny zahřívala pod zpětným chladičem. Přidal se nasycený vodný roztok NH4C1 (50 ml) a následovala extrakce éterem. Obvyklým zpracováním organické fáze se získal olej, který se přečistil flešovou chromatografíí (Still, W.C., Kahn, M., Mitra, A., J. Org. Chem. 1978, 43, 2923) na 2,4 g (61 % výtěžek) 1,1-dimethylethylesteru 4-(3-fluorbenzoyl)-l-piperidinkarboxylové kyseliny jako nažloutlý olej.
Výše uvedený získaný produkt (2,4 g, 7,8 mmol) se rozpustil v methanolu (30 ml) a přidal se NaBH4 (0,2 g) rozpuštěný v 3,5 ml vody. Směs se zahřívala 2 hodiny v olejové lázni (50 až 60 °C) a běžnými způsoby izolovaný produkt poskytl 1,1-dimethylethylester (+/-)-4-[(3-fluor
-10CZ 296053 B6 fenyl)hydroxy]methyl-l-piperidinkarboxylové kyseliny jako velmi hustý nažloutlý olej v kvantitativním výtěžku.
Roztok racemického alkoholu připraveného jak výše uvedeno (2,4 g, 7,8 mmol) vDMSO (25 ml) se po kapkách přidal k suspenzi NaH (60 %) (0,62 g) v DMSO (15 ml). Přidal se benzoát draselný (1,53 g, 9,55 mmol) a 1,3-difluorbenzen (1,2 ml, 11,9 mmol) a směs se zahřívala v olejové lázni (65 až 70 °C) do vymizení výchozí látky. Reakční směs se nalila do směsi vody a nasyceného vodného roztoku NaCl (50 ml) a vody (39 ml). Následovala extrakce éterem a běžný způsob zpracování frakce v éteru poskytl olej, který se pod zpětným chladičem zahříval 1 hodinu 30 minut se směsí methanolu (40 ml) a vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny (10%, 40 ml). Požadovaný produkt (+/-)4-[(3-fluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]-piperidin se získal jako olej jantarové barvy ve výtěžku 50 %. RMN-H (CDC13) tohoto produktu dával charakteristický signál při 4,55 ppm (d, J = 6,1 Hz, CHOAr) a RMN-I3C (CDC13) měl při 83,9 ppm signál odpovídající uhlíku CHOAr. Olej připravený jak uvedeno výše reagovat s 0,22 ml roztoku koncentrované kyseliny sírové v 16,5 ml vody za vzniku síranu jako slabě zbarvené pevné látky s teplotou tání 158 °C (rozklad).
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
Hydrochlorid (+/-)-4-[(2-fluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 62 %, teplota tání 90 °C (rozklad).
Hydrochlorid (+/-)4-[(4-fluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]-piperidinu, výtěžek 30 %, teplota tání 65 °C.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 4-Substituované piperidiny obecného vzorce I kde Ri a R2 jsou nesubstituované arylové radikály nebo arylové radikály mono- nebo polysubstituované halogenem (fluor, chlor, brom, jod), alkyl-, alkoxy-, kyano-, trifluormethoxy-, trifluormethyl- benzoyl-, fenyl-, nitro-, amino-, aminoalkyl-, aminoaryl-, karbonylamino- a N,N-dimethylaminovou skupinou, přičemž v případě substituce Ν,Ν-dimethylaminovou skupinou je R] fenyl a R2 je 4-(N,N-dimethylaminokarbonyl)fenyl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli s anorganickými a organickými kyselinami.
- 2. 4-Substituované piperidiny obecného vzorce I podle nároku 1, získané jako racemické směsi nebo jako čisté enantiomery.
- 3. 4-Substituované piperidiny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, uvedené v následujícím seznamu, získané jako racemické směsi a čisté enantiomery, ajejich farmaceuticky přijatelné soli:-11 CZ 296053 B6
- 4-[(fenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin4-[(4-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(4-methoxyfenoxy)(4-fluorfenyl)methyl]-piperidin 4-[(4-fluorfenoxy)(4-fluorfenyl)inethyl]-piperidin 4-[(4-fluorfenoxy)(4-chlorfenyl)methyl]-piperidin 4-[(4-trifluormethylfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(4-trifluormethoxyfenoxy)(4-fluorfenyl)methyl]-piperidin 4-[(fenoxy)(4-chlorfenyl)methyl]-piperidin 4-[(4-benzoylfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(4-trifluormethoxyfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(4-kyanofenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin4-[(3-trifluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(3-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(4-bromfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin N,N-dimethyl-4-[[(4-piperidinyl)fenyl]methyl]oxy-benzamid 4-[(4-nitrofenyloxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(4-chlorfenyl)(l-naftyloxy)methyl]-piperidin 4-[(l-naftyloxy)(fenyl)methyl]-piperidin4-[(2-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(3-kyanofenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(3-chlorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(2-trifluormethylfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(2-kyanofenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[[(2-bifenyl)oxy](fenyl)methyl]-piperidin 4-[(3-fluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]-piperidin 4-[(2-fluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]-piperidin 4-[(4-fluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]-piperidin 4-[[(4-bifenyl)oxy](fenyl)methyl]-piperidin 4-[(3-bromfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(4-jodfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(3-jodfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(3,5-difluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(3-fluor-2-methylfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(3-chlor-4-kyanofenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(5-chlor-2-methylfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(3-chlor-2-methylfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin 4-[(3,4-dichlorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin-12CZ 296053 B64-[(3-methoxy-5-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin a4-[(3-fluor-5-kyanofenoxy)(fenyl)methyl]-piperidin.4. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že obsahují terapeuticky účinné 5 množství sloučeniny obecného vzorce I podle předcházejících nároků ve směsi s farmaceuticky přijatelnými excipienty, pro orální, parenterální nebo topické podávání.
- 5. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle předcházejících nároků pro výrobu léčiva pro léčbu poruch centrálního nervového systému lidí, zvláště depresí, nervové bulimie, obsesivně- io kompulzivních poruch, alkoholismu, úzkosti, panických stavů, bolestí, premenstruačního syndromu, sociální fóbie, a pro profylaxi migrény.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009802420A ES2157148B1 (es) | 1998-11-18 | 1998-11-18 | Nuevas piperidinas 4-sustituidas. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ399599A3 CZ399599A3 (cs) | 2000-08-16 |
| CZ296053B6 true CZ296053B6 (cs) | 2005-12-14 |
Family
ID=8305832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19993995A CZ296053B6 (cs) | 1998-11-18 | 1999-11-10 | 4-Substituované piperidiny |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1002794B1 (cs) |
| JP (1) | JP4667552B2 (cs) |
| KR (1) | KR100646675B1 (cs) |
| AR (1) | AR028805A1 (cs) |
| AT (1) | ATE422199T1 (cs) |
| AU (1) | AU757177B2 (cs) |
| BR (1) | BR9905634B1 (cs) |
| CA (1) | CA2288533C (cs) |
| CY (1) | CY1108955T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296053B6 (cs) |
| DE (1) | DE69940378D1 (cs) |
| DK (1) | DK1002794T3 (cs) |
| ES (2) | ES2157148B1 (cs) |
| HR (1) | HRP990354B1 (cs) |
| HU (1) | HU227558B1 (cs) |
| IL (1) | IL132862A0 (cs) |
| NO (1) | NO314401B1 (cs) |
| PL (1) | PL196329B1 (cs) |
| PT (1) | PT1002794E (cs) |
| RU (1) | RU2232753C2 (cs) |
| TR (1) | TR199902839A3 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003227519A1 (en) * | 2002-05-30 | 2003-12-19 | Head Explorer A/S | The use of milnacipran for the treatment of tension-type headache |
| UA77536C2 (en) * | 2002-07-03 | 2006-12-15 | Lundbeck & Co As H | Secondary aminoaniline piperidines as mch1 antagonists and their use |
| AR041879A1 (es) * | 2002-11-01 | 2005-06-01 | Neurosearch As | Derivados de piperidina y su utilizacion como inhibidores de la reabsocion de los neurotransmisores monoamina |
| EP1735302B1 (en) | 2004-02-27 | 2010-06-16 | Eli Lilly And Company | 4-amino-piperidine derivatives as monoamine uptake inhibitors |
| CN1968932A (zh) | 2004-06-18 | 2007-05-23 | 惠氏公司 | 制备6－烷基－5－芳基磺酰基－二氢菲啶的方法 |
| EP1854785A1 (en) * | 2006-05-12 | 2007-11-14 | Faes Farma, S.A. | 4-[(3-fluorophenoxy)phenylmethyl]piperidine methanesulfonate: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions |
| CN101506164A (zh) * | 2006-08-23 | 2009-08-12 | 辉瑞产品公司 | 哌啶衍生物 |
| SI2358676T1 (sl) * | 2008-11-14 | 2013-01-31 | Theravance, Inc. | Kristalinična oblika 4-(2-(2-fluorofenoksimetil)fenil)piperidinske spojine |
| EP2419405A1 (en) * | 2009-04-15 | 2012-02-22 | Theravance, Inc. | 3-(phenoxypyrrolidin-3-yl-methyl)heteroaryl, 3-(phenylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl, and 3-(heteroarylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl compounds |
| EP2390248A1 (en) | 2010-05-24 | 2011-11-30 | Faes Farma, S.A. | Flufenoxine derivatives for the treatment and prevention of amiloyd pathologies |
| KR20130082453A (ko) | 2010-05-24 | 2013-07-19 | 파에스 파마, 에스.에이. | 아밀로이드 병리의 치료 및 예방을 위한 플루페녹신 유도체 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1203149A (en) * | 1968-06-10 | 1970-08-26 | Ici Ltd | Piperidine derivatives |
| JPH0615529B2 (ja) * | 1985-04-01 | 1994-03-02 | エーザイ株式会社 | 新規ピペリジン誘導体 |
| JPH0840999A (ja) * | 1994-08-04 | 1996-02-13 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | フルオロインダン誘導体 |
| AUPN037195A0 (en) * | 1995-01-03 | 1995-01-27 | Australian Nuclear Science & Technology Organisation | Piperidine-based sigma receptor ligands |
| CO5150201A1 (es) * | 1998-09-07 | 2002-04-29 | Hoffmann La Roche | Derivados de piperidina |
-
1998
- 1998-11-18 ES ES009802420A patent/ES2157148B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-11-04 CA CA002288533A patent/CA2288533C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-08 HU HU9904086A patent/HU227558B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 AR ARP990105657A patent/AR028805A1/es active IP Right Grant
- 1999-11-10 AT AT99500208T patent/ATE422199T1/de active
- 1999-11-10 IL IL13286299A patent/IL132862A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-10 PT PT99500208T patent/PT1002794E/pt unknown
- 1999-11-10 DE DE69940378T patent/DE69940378D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-10 CZ CZ19993995A patent/CZ296053B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-10 DK DK99500208T patent/DK1002794T3/da active
- 1999-11-10 EP EP99500208A patent/EP1002794B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-10 ES ES99500208T patent/ES2323742T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 AU AU59366/99A patent/AU757177B2/en not_active Ceased
- 1999-11-16 HR HR990354A patent/HRP990354B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-17 PL PL336607A patent/PL196329B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-11-17 BR BRPI9905634-8A patent/BR9905634B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-17 RU RU99124412/04A patent/RU2232753C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-17 KR KR1019990051053A patent/KR100646675B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-17 NO NO19995643A patent/NO314401B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-11-17 TR TR1999/02839A patent/TR199902839A3/tr unknown
- 1999-11-18 JP JP32888599A patent/JP4667552B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-04-02 CY CY20091100388T patent/CY1108955T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6610711B2 (en) | 4-phenylpiperidines for the treatment of pruritic dermatoses | |
| OA11918A (en) | Monoamine reuptake inhibitors for treatment of cnsdisorders. | |
| JP4667366B2 (ja) | セロトニン再取り込み阻害剤としての４−（２−フェニルスルファニル−フェニル）−ピペリジン誘導体 | |
| EP2032534B1 (en) | 4-[(3-fluorophenoxy)phenylmethyl]piperidine methanesulfonate: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions | |
| US6518284B2 (en) | 4-substituted piperidines | |
| CZ399599A3 (cs) | Nové piperidiny substituované v poloze 4 | |
| PL116947B1 (en) | Process for manufacturing novel derivatives of cyproheptadine | |
| JPS6135175B2 (cs) | ||
| JPH06500076A (ja) | ピペリジン化合物、その合成およびその使用方法 | |
| NZ526874A (en) | Process for preparing (+/-) trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidine | |
| MXPA99010525A (en) | 4-[(aryl)(aryloxy)methyl]piperidine derivatives and their use as serotonin and/or noradrenaline reuptake inhibitors | |
| JPH08208595A (ja) | スルホンアミド化合物、その製造法および剤 | |
| JPS6155906B2 (cs) | ||
| CZ20003840A3 (cs) | Způsob výroby piperidinylaminomethyl-trifluormethyl- cyklických etherových sloučenin | |
| HK1130053B (en) | 4-[(3-fluorophenoxy)phenylmethyl]piperidine methanesulfonate: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions | |
| MXPA00011393A (en) | Novel 4-phenylpiperidines for the treatment of pruritic dermatoses |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20131110 |