ES2323742T3 - Derivados de 4-(aril)(ariloxi)metil piperidina y su uso como inhibidores de la recaptacion de serotonina y/o noradrenalina. - Google Patents

Derivados de 4-(aril)(ariloxi)metil piperidina y su uso como inhibidores de la recaptacion de serotonina y/o noradrenalina. Download PDF

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Abstract

Se describen nuevas piperidinas sustituidas en posición 4 de fórmula general (I). *fórmula * en cuyos grupos R{sub,1} y R{sub,2} son radicals arilo no sustituidos o radicales arilo mono- o polisustituidos con halógeno (flúor, cloro, bromo, yodo), alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, benzoílo, fenilo, nitro, amino, aminoalquilo, aminoarilo y carbonilamino. Estos compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, inhiben la reabsorción de serotonina y/o noradrenalina, y se utilizan como antidepresivos. Otras aplicaciones terapéuticas potenciales de estos compuestos son el tratamiento de la bulimia nerviosa, los trastornos compulsivo-obsesivos, la adición alcohólica, la ansiedad, el pánico, el dolor, el síndrome premenstrual y la fobia social, así como la profilaxis de la migraña.

Description

Derivados de 4-(aril)(ariloxi)metil piperidina y su uso como inhibidores de la recaptación de serotonina y/o noradrenalina.
Introducción
Durante los últimos años inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) han empezado a ser usados en el tratamiento de la depresión y otros trastornos del sistema nervioso central, entre los que cabe destacar la fluoxetina, el citalopram, la sertralina y la paroxetina. Todos ellos presentan estructuras químicas diferentes, lo que contribuye a explicar sus distintos perfiles metabólicos y farmacocinéticos. Su comportamiento como antidepresivos es comparable al de los compuestos tricíclicos clásicos, pero presentan la ventaja de ser más seguros y mejor tolerados.
La presente invención se refiere a una serie de nuevas piperidinas 4-sustituidas que poseen la funcionalidad ariloxi y que inhiben potentemente la recaptación de serotonina y/o noradrenalina, como consecuencia de su alta afinidad por los transportadores neuronales de las mismas. Esta característica les confiere elevado potencial antidepresivo en terapia humana. Otras posibles aplicaciones terapéuticas de estos compuestos son el tratamiento de la bulimia nerviosa, la adicción al alcohol, la ansiedad, los desórdenes obsesivo-compulsivos, el pánico, el dolor, el síndrome premenstrual y la fobia social, así como la profilaxis de la migraña. En la bibliografía también están descritos como potenciales antidepresivos otros derivados de piperidina con funcionalidad ariloxi, aunque de naturaleza química esencialmente diferente a los aquí reivindicados, ya que la piperidina está sustituida en la posición 3. Este es por ejemplo el caso de compuestos tales como 3-[(2-metoxifenoxi)fenil]metil-piperidina 1 (Melloni, P., Carniel, G., Della Torre, A., Bonsignalari, A., Buonamici. M., Pozzi. O., Ricciardi, S., Rossi, A. C. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1984, 3, 235-242; Melloni, P., Della Torre, A., De Munari, S., Meroni, M., Tonani. R. Gazetta Chimica Italiana 1985, 115 159-163) y 3-[(fenoxi)fenil]metil-piperidina 2 (FR 2,010,615 CA73; 66442j; GB 1,203,149 CA73: 120509b). En estos compuestos la sustitución del anillo de piperidina en la posición 3 da lugar a un centro quiral adicional. La presencia de los dos centros quirales origina mezclas diastereoméricas, forma en la que se ha descrito la preparación de estos
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compuestos. En ningún caso se describe la preparación y/o aislamiento de los enantiómeros puros. En cambio, los compuestos reivindicados en la presente memoria poseen un único centro quiral, ya que tienen el anillo de piperidina sustituido en la posición 4. Han sido preparados como mezclas racémicas y como enantiómeros puros, usando métodos sintéticos diferentes a los utilizados en la preparación de 1 y 2.
Derivados de piperidina que están sustituidos en el átomo de nitrógeno del anillo así como en posición 4 y que tienen actividad antagonista de serotonina se describen en Chemical Abstracts 106: 213767z y JP-A-61/227565.
Además, también se encuentran descritos como potenciales antidepresivos otros derivados de piperidina que presentan la funcionalidad ariloxi y el anillo de piperidina sustituido en la posición 4 (fórmulas 3 y 4). Así, en el caso de los compuestos tipo 3 (JP 08/040999; CA 124: 343333n),
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el grupo ariloxi está directamente unido al anillo de piperidina, mientras que en los compuestos tipo 4 (JP 08/040999; CA 124: 343333n) dicho grupo se une al anillo de piperidina a través de un grupo metileno que no presenta más sustituciones. Los compuestos descritos en la presente invención difieren grandemente de ellos, ya que tienen el grupo ariloxi unido al anillo de piperidina a través de un grupo metileno donde, en todos los casos, uno de los hidrógenos del grupo metileno está sustituido por un grupo arilo, sustituido o no, según se definirá a continuación. Estos compuestos son por lo tanto estructuralmente diferentes de los tipos 3 y 4 y la metodología sintética utilizada en su preparación es también radicalmente distinta.
Descripción
Las nuevas piperidinas 4-sustituidas descritas en la presente invención son representadas por la fórmula general (I), donde los grupos R_{1} y R_{2} son radicales arilo no sustituidos o bien radicales arilo mono- o poli-sustituidos con halógeno (flúor, cloro, bromo, yodo), alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometoxi, trifluorometil, benzoilo, fenil, nitro, amino, aminoalquil, aminoaril y carbonilamino.
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Los compuestos de fórmula general (I) tienen un centro asimétrico y han sido preparados como mezclas racémicas y como enantiómeros puros. La presente invención incluye todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula general (I) y las mezclas racémicas de los mismos.
La presente invención incluye además la N,N-dimetil-4-[[(4-piperidinil)(fenil)-metil]oxi]-benzamida, obtenida como mezcla racémica o como enantiómeros puros. La presente invención también comprende las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos arriba mencionados con ácidos inorgánicos [por ejemplo: clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico y fosfórico) así como con ácidos orgánicos (por ejemplo: acético, fumárico, tartárico, oxálico, cítrico, p-toluensulfónico y metanosulfónico).
Los compuestos racémicos de fórmula general (I) fueron preparados usando métodos sintéticos bien conocidos a partir de los compuestos de fórmula general (II).
La formación del grupo alquilariléter se efectuó utilizando la reacción de Mitsunobu (Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1; Hughes, D.L. Organic Reactions 42, 335) con fenoles R_{2}-OH, en donde R_{2} es un radical arilo, sustituido o no, según se ha descrito para la fórmula general (I), y los compuestos de fórmula general (II), en donde R_{1} es un radical arilo, sustituido o no, según se ha descrito para la fórmula general (I), y R_{3} es hidrógeno o R_{4}, que es un radical alcoxicarbonilo, preferiblemente etoxicarbonilo y t-butoxicarbonilo.
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El grupo alquilariléter se preparó también empleando una reacción de substitución nucleófila aromática (Berglund, R. A. Org. Proc. Res. Dev. 1997 1, 328-330) con los compuestos de fórmula general (II) definidos anteriormente, y los derivados fluorados R_{2}-F, en donde R_{2} es un radical arilo mono- o poli-sustituido con halógeno (flúor, cloro, bromo, yodo), alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometoxi, trifluorometil, benzoilo, fenil, nitro, amino, aminoalquil, aminoaril y carbonilamino. Los compuestos de fórmula general (II) se prepararon usando métodos sintéticos convencionales, a partir de los compuestos de fórmula general (III) [Duncan, R.L., Helsley, G.C., Welstead, W.J., DaVanzo. J.P., Funderburk, W.H., Lunsford, C.D. J. Med. Chem. 1970, 13(1), 1), en donde R_{5} es un radical acetilo, etoxicarbonilo y R_{6} es ciano o carboxi.
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Los compuestos de fórmula general (III) definidos anteriormente se transformaron en los compuestos de fórmula general (IV), donde R_{1} es un radical arilo, sustituido o no,
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según se ha descrito para los compuestos de fórmula general (I), y R_{7} es hidrógeno, acetilo o R_{4}, que es un radical alcoxicarbonilo, preferentemente etoxicarbonilo y t-butoxicarbonilo. Dicha transformación se efectuó utilizando dos tipos de reacción: a) una reacción de Friedel-Crafts de los cloruros de ácido derivados de los compuestos de fórmula general (III), donde R_{5} es acetilo o etoxicarbonilo y R_{6} es carboxi (Duncan, R.L., Helsley, G.C., Welstead, W.J., DaVanzo, J.P., Funderburk, W.H., Lunsford, C.D. J. Med. Chem. 1970, 13 (1), 1) con benceno o derivados del mismo convenientemente funcionalizados; o b) una reacción de adición de reactivos de Grignard, preparados a partir de haluros de arilo convenientemente funcionalizados, a compuestos de fórmula general (III), donde R_{5} es acetilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo y R_{6} es ciano (Duncan, R.L., Helsley, G.C., Welstead. W.J., DaVanzo, J.P., Funderburk, W.H., Lunsford. C.D. J. Med. Chem. 1970, 13 (1), 1). La reducción de los compuestos de fórmula general (IV) descritos proporciona los alcoholes de fórmula general (II) definidos anteriormente.
Los enantiómeros que componen las mezclas racémicas de fórmula general (I) se obtuvieron por dos caminos diferentes: a) resolución de la mezcla racémica correspondiente por cristalización fraccionada de las sales diastereoméricas preparadas con ácidos quirales (D o L-dibenzoiltartárico, D o L-tartárico, D o L-di-p-toluiltartárico y D o L-mandélico) y b) síntesis enantioselectiva. En este último caso, los enantiómeros de fórmula general (I) se obtuvieron por reacción de los fenoles R_{2}-OH o de los derivados aromáticos fluorados R_{2}-F definidos anteriormente, con los enantiómeros de los alcoholes de fórmula general (II), según se ha descrito para las mezclas racémicas de fórmula general (I). En los enantiómeros de los alcoholes de fórmula general (II), R_{1} es un radical arilo, sustituido o no, según se ha definido para los compuestos de fórmula general (I), y R_{3} es hidrógeno o R_{4}, que es un radical alcoxicarbonilo, preferentemente etoxicarbonilo y t-butoxicarbonilo. Los enantiómeros de los alcoholes de fórmula general (II) definidos anteriormente se obtuvieron por reducción enantioselectiva (Ramachandran, P.V., Teodorovic, A.V., Rangaishenvi, M.V., Brown. H.C. J. Org. Chem. 1992, 57, 2379-2386) de los compuestos de fórmula general (IV) (Duncan. R.L., Helsley, G.C., Welstead. W.J., DaVanzo, J.P., Funderburk, W.H., Lunsford. C. D. J. Med. Chem. 1970, 13 (1), 1), donde R_{1} es un radical arilo, sustituido o no, según se ha definido para los compuestos de fórmula general (I), y R_{7} es hidrógeno o R_{4}, definido anteriormente.
La actividad farmacológica de los compuestos de fórmula general (I) se determinó utilizando procedimientos farmacológicos in vitro e in vivo bien establecidos. La afinidad de los compuestos por los receptores de la recaptación de serotonina (5HT) se evaluó en corteza total de cerebro de rata, utilizando [^{3}H]-paroxetina como radioligando (Habert. E., Graham. D., Tahraoui, L., Claustre, Y., Langer, S.Z. Eur J. Pharmacol. 1985, 118, 107-114) obteniéndose valores de K_{i} entre 0,5 y 500 nmol/l. La afinidad de los compuestos por los receptores de la recaptación de noradrenallila (NA) se evaluó en corteza total de cerebro de rata, utilizando [^{3}H]-nisoxetina como radioligando (Tejani-Butt, S. M. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 260, 1, 427-436), obteniéndose valores de K_{i} entre 1 y 500 nmol/l. Como ensayos predictivos de actividad antidepresiva se utilizaron los siguientes: suspensión por la cola en ratón (Stéru L., Chermat, R. Thierry, B., Mico, J.A., Lenégre. A., Stéru, M., Simon. P., Porsolt, R.D. Prog. Neurophsychopharmacol. Biol. Psychiat. 1987, 11. 659-671), comportamiento desesperado en rata o ratón (Porsolt, R.D., Anton, G., Blavet, N., Jalfre, M. Eur. J Pharmacol. 1978, 48, 379-394) y potenciación de la letalidad inducida por yohimbina en ratón (Quinton. R.M. Brit. J. Phamacol. 1963, 21, 51-66). Los compuestos con K_{i} entre 0,5 y 40 nmol/l, para uno de los transportadores o bien para ambos, presentaron actividad antidepresiva excelente en los tres modelos cuando fueron administrados en el intervalo 1 a 30 mg/Kg por vía oral, intraperitoneal o subcutánea.
Los siguientes ejemplos ilustran el alcance de la presente invención sin que quede limitada en modo alguno por los mismos.
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Ejemplo 1 (+/-)-4-[(4-trifluorometoxifenoxi)-2-(4-fluorofenil)metil]-piperidina, fumarato
Una mezcla del ácido (+/-)-4-[(4-trifluorometoxifenil)hidroxi]metil-1-piperidincarboxílico, 1,1-dimetil-etilester (2,25 g, 7,27 mmol). 2-piridil-difenilfosfina (1,90 g, 7,27 mmol) y 1,3 g (7,4 mmol) de 4-trifluorometoxifenol en 40 mL de tetrahidrofurano (THF) se trató con una disolución de dietil-aza-dicarboxilato (DEAD) (1,15 mL) en 10 mL de THF. La mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 4-6 h y se concentró. El residuo se disolvió en éter etílico, se lavó con disolución acuosa de HCl (10%) y disolución acuosa de NaOH (5%), se secó (Na_{2}SO_{4} anh.), filtró y concentró. Se obtuvieron 2,4 g (71%) de un aceite que se disolvió en diclorometano (50 mL) y se trató con una disolución de ácido trifluoroacético (2,1 mL) en 10 mL de diclorometano. Después de 20 h a 20ºC, se lavó con disolución acuosa de NaOH (5%) y disolución acuosa saturada de NaCl. El secado (Na_{2}SO_{4} anh.), filtrado y concentrado proporcionó 1,3 g (71%) del producto, que se suspendió en éter anhidro (60 mL) y se trató con ácido fumárico (0,42 g), obteniéndose 1,0 g del fumarato (60% de rendimiento) con un p.f. = 130-134ºC. El RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) mostró una señal característica a 4,31 ppm (d. J = 5.9 Hz, 1H, CHOAr) y el RMN-^{13}C (DMSO-d_{6}) presentó a 74,9 ppm una señal correspondiente al carbono CHOAr.
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Ejemplo 2 (+/-)-4-[(4-fluorofenoxi)(4-fluorofenil)metil]-piperidina, clorhidrato
Una mezcla del ácido (+/-)-4-[(4-fluorofenil)hidroxi]metil-1-piperidincarboxílico, 1,1-dimetil-etilester (16,33
mmol) y 1.9 g de 4-fluorofenol en 50 mL de THF se trató con 5,0 g de trifenilfosfina y a continuación se adicionó una disolución de DEAD (3,45 mL) en 10 mL de THF. Después de 3 h, se destiló el disolvente y el aceite resultante se trató con hexano, obteniéndose un precipitado que se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano (100 mL) y se trató con una disolución de ácido trifluoroacético (8 mL) en 30 mL de diclorometano. Después de 15 h, se trató la reacción de la forma habitual y se preparó el clorhidrato en THF, obteniéndose 3,6 g del mismo como un sólido rosáceo amorfo ligeramente higroscópico (Rendimiento: 70%) con un p.f. = 90ºC (d). El RMN-^{1}H (CDCl_{3}) del clorhidrato mostró una señal característica a 4,72 ppm (d, J = 5,8 Hz, CHOAr) y el RMN-^{13}C (CDCl_{3}) una señal a 83,1 ppm correspondiente al carbono CHOAr.
De forma análoga se prepararon los siguientes compuestos:
(+/-)-4-[(4-fluorofenoxi)(4-clorofenil)metil]-piperidina, clorhidrato (54% de rendimiento, higroscópico),
(+/-)-4-[(4-metoxifenoxi)(4-fluorofenil)metil]-piperidina, fumarato (60% de rendimiento, p.f. = 139-142ºC),
(+/-)-4-[(4-trifluorometilfenoxi)(fenil)metil]-piperidina, clorhidrato (36% de rendimiento, higroscópico),
(+/-)-4-[(fenoxi)(4-clorofenil)metil]-piperidina, clorhidrato (72% de rendimiento, p.f. = 80ºC (d)),
(+/-)-4-[(4-benzoilfenoxi)(fenil)metil]-piperidina, clorhidrato (74% de rendimiento, p.f. = 70ºC (d)) y
(+/-)-4-[(4-trifluorometoxi)(fenil)metil]-piperidina, fumarato (50% de rendimiento, p.f. = 76ºC(d)).
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Ejemplo 3 (+/-)-4-[(4-fluorofenoxi)(fenil)metil]-piperidina, sulfato
Una suspensión de NaH (1,95 g, 60% aceite mineral) en 20 mL de dimetilsulfóxido (DMSO) se trató con una disolución del ácido (+/-)-4-(fenilhidroxi)metil-1-piperidincarboxilico, 1,1-dimetil-etilester (13,8 g, 47 mmol) en 36 mL de DMSO. Se adicionaron benzoato potásico (7,5 g, 47 mmol) y 1,4-difluorobenceno (6,1 mL, 56 mmol), y se calentó la mezcla de reacción a 85ºC hasta desaparición de la sustancia de partida. A continuación, se trató con disolución saturada acuosa de NaCl y agua, extrayendo con éter etílico. El residuo de evaporación de la fase orgánica se trató con metanol (200 mL) y disolución acuosa de HCl (10%, 200 mL) y se refluyó durante una hora. El producto se aisló siguiendo la metodología habitual, obteniéndose como un aceite (9,6 g, 72% de rendimiento). El RMN-^{1}H (CDCl_{3}) mostró una señal característica a 4,70 ppm (d. J = 7,1 Hz, CHOAr) y el RMN-^{13}C (CDCl_{3}) una señal a 85,0 ppm correspondiente al carbono CHOAr. El aceite se trató con una disolución de 1,85 mL de H_{2}SO_{4} conc en 90 mL de agua, obteniéndose el sulfato como un sólido con un p.f. = 118-120ºC (75% de rendimiento).
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Ejemplo 4 (+/-)-4-[(3-fluorofenoxi)(fenil)metil]-piperidina, sulfato
Una suspensión de NaH (0,40 g, 60% aceite mineral) en 6 mL de DMSO se trató con una disolución del acido (+/-)-4-(fenilhidroxi)metil-1-piperidincarboxílico, 1,1-dimetil-etilester (2,55 g, 8,75 mmol) en 6 mL de DMSO. Se adicionaron benzoato potásico (1,35 g, 8,43 mmol) y 1,3-difluorobenceno (1,05 mL, 10,6 mmol), y se calentó la mezcla de reacción a 85ºC hasta desaparición de la sustancia de partida. A continuación, se trató con disolución saturada acuosa de NaCl y agua, extrayendo con éter etílico. El residuo de evaporación de la fase orgánica se trató con metanol (30 mL) y disolución acuosa de HCl (10%, 30 mL) y se refluyó durante una hora. El procedimiento habitual de tratamiento de la reacción proporcionó 2,16 g de un aceite ámbar (88% de rendimiento). El RMN-^{1}H (CDCl_{3}) mostró una señal a 4,78 ppm (d, J = 6,4 Hz, 1H, CHOAr) y el RMN-^{13}C (CDCl_{3}) una señal a 84,6 ppm correspondiente al carbono CHOAr. El aceite se trató con una disolución de 0,20 mL de H_{2}SO_{4} conc en 10 mL de agua, obteniéndose el sulfato como un sólido casi blanco con un p.f. = 72-76ºC.
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De forma análoga se prepararon los siguientes compuestos:
(+/-)-4-[(fenoxi)(fenil)metil]-piperidina, clorhidrato (73% de rendimiento, higroscópico),
(+/-)-4-[(4-cianofenoxi)(fenil)metil]-piperidina, fumarato (81% de rendimiento, p.f. = 76ºC (d)),
(+/-)-4-[(4-trifluorofenoxi)(fenil)metil]-piperidina, clorhidrato (72% de rendimiento, p.f. = 58ºC (d)),
(+/-)-4-[(4-bromofenoxi)(fenil)metil]-piperidina, sulfato (70% de rendimiento, p.f. = 99-103ºC),
(+/-)-N,N-dimetil-4-[[(4-piperidinil)(fenil)metil]oxi]-benzamida, clorhidrato (72% de rendimiento, p.f. = 45ºC (delicuescente)),
(+/-)-4-[(4-nitrofeniloxi)(fenil)metil]-piperidina, clorhidrato (80% de rendimiento, p.f. = 80ºC (d)),
(+/-)-4-[(4-clorofenil)(1-naftiloxi)metil]-piperidina, sulfato (72% de rendimiento, p.f. = 186ºC (d)),
(+/-)-4-[(1-naftiloxi)(fenil)metil]-piperidina, sulfato (70% de rendimiento, p.f. = 152ºC (d)),
(+/-)-4-[(2-flurofenoxi)(fenil)metil]-piperidina, sulfato (72% de rendimiento, p.f. = 76ºC (d)),
(+/-)-4-[(3-cianofenoxi)(fenil)metil]-piperidina, clorhidrato (80% de rendimiento, p.f. = 82ºC (d)),
(+/-)-4-[(3-clorofenoxi)(fenil)metil]-piperidina, sulfato (60% de rendimiento, p.f. = 101-104ºC),
(+/-)-4-[(2-trifluorometilfenoxi)(fenil)metil]-piperidina, sulfato (80% de rendimiento, p.f. = 110ºC (d)),
(+/-)-4-[(2-cianofenoxi)(fenil)metil]-piperidina, oxalato (80% de rendimiento, p.f. = 105ºC (d)),
(+/-)-4-[[(2-bifenil)oxi](fenil)metil]-piperidina, clorhidrato (84% de rendimiento, p.f. = 84-87ºC),
(+/-)-4-[[(4-bifenil)oxi](fenil)metil]-piperidina, clorhidrato (82% de rendimiento, p.f. = 130ºC (d)),
(+/-)-4-[(3-bromofenoxi)(fenil)metil]-piperidina, sulfato (75% de rendimiento, p.f. = 98ºC (d)),
(+/-)-4-[(4-yodofenoxi)(fenil)metil]-piperidina, sulfato (57% de rendimiento, p.f. = 105ºC (d)),
(+/-)-4-[(3-yodofenoxi)(fenil)metil]-piperidina, sulfato (37% de rendimiento, p.f. = 127ºC (d)),
(+/-)-4-[(3,5-difluorofenoxi)(fenil)metil]-piperidina, sulfato (86% de rendimiento, p.f. = 206-208ºC),
(+/-)-4-[(3-fluoro-2-metilfenoxi)(fenil)metil]-piperidina, sulfato (80% de rendimiento, p.f. = 125ºC (d)),
(+/-)-4-[(3-cloro-4-cianofenoxi)(fenil)metil]-piperidina, clorhidrato (70% de rendimiento, p.f. = 125ºC (d)),
(+/-)-4-[(5-cloro-2-metilfenoxi)(fenil)metil]-piperidina, sulfato (75% de rendimiento, p.f. = 105ºC (d)),
(+/-)-4-[(3-cloro-2-metilfenoxi)(fenil)metil]-piperidina, sulfato (89% de rendimiento, p.f. = 130ºC (d)),
(+/-)-4-[(3,4-diclorofenoxi)(fenil)metil]-piperidina, sulfato (91% de rendimiento, p.f. = 108ºC (d)),
(+/-)-4-[(3-metoxi-5-fluorofenoxi)(fenil)metil]-piperidina, clorhidrato (65% de rendimiento, p.f. = 200-203ºC (d)), y
(+/-)-4-[(3-fluoro-5-cianofenoxi)(fenil)metil]-piperidina, clorhidrato (76% de rendimiento, p.f. = 70ºC (d)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Resolución de (+/-)-4-[(3-fluorofenoxi)(fenil)metil]-piperidina
Sobre 7,1 g (25 mmol) de (+/-)-4-[(3-fluorofenoxi)fenil]metil-piperidina disueltos en 175 ml de etanol (96%), se adicionaron 4,45 g de ácido L-(-)-dibenzoiltartárico. Se obtuvo un sólido blanco (p.f. = 212ºC (d)) que se trató con disolución acuosa de NaOH (5%) y se extrajo con cloroformo, obteniéndose el isómero levorotatorio (96% ee, p.f. = 59-62ºC [\alpha]_{546} -11,4, c=0,576, CHCl_{3}).
Los líquidos de filtrado obtenidos se concentraron y se extrajo la base libre por tratamiento con disolución acuosa de NaOH (5%) y cloroformo. El producto obtenido, disuelto en etanol, se trató con ácido D-(+)-dibenzoiltartárico siguiendo el procedimiento anterior. Se obtuvo un sólido blanco (p.f. = 208ºC (d)) que se trató con disolución acuosa de NaOH (5%) y se extrajo con cloroformo, obteniéndose el isómero dextrorotatorio (98% ee, p.f. = 59-62ºC, [\alpha]_{546} + 11,4, c=0,618, CHCl_{3}).
De forma análoga se prepararon los siguientes compuestos:
(+)-4-[(4-fluorofenoxi)(fenil)metil]-piperidina (96% ee, p.f. = 100-102ºC, [\alpha]_{546} + 14, c=0,259, CHCl_{3})
(-)-4-[(4-fluorofenoxi)(fenil)metil]-piperidina (96% ee, p.f. = 100-102ºC, [\alpha]_{546} - 14, c=0,237, CHCl_{3})
(+)-4-[(4-trifluorometilfenoxi)(fenil)metil]-piperidina, sulfato (96% ee, p.f. = 85ºC (d), [\alpha]_{365} + 17,8, c=0,556, CHCl_{3})
(-)-4-[(4-trifluorometilfenoxi)(fenil)metil]-piperidina, sulfato (96% ee, p.f. = 85ºC (d), [\alpha]_{365} - 15,5, c=0,508, CHCl_{3})
(+)-4-[(4-bromofenoxi)(fenil)metil]-piperidina (96% ee, p.f. = 129-131ºC (d), [\alpha]_{436} + 54, c=1,012, CHCl_{3})
(-)-4-[(4-bromofenoxi)(fenil)metil]-piperidina (95% ee, p.f. = 129-131ºC (d), [\alpha]_{436} - 54,1, c=1,048, CHCl_{3})
(+)-4-[(3-clorofenoxi)(fenil)metil]-piperidina, metanosulfato (98% ee, p.f. = 200-202ºC (d), [\alpha]_{365} + 14,6, c=0,646, CHCl_{3})
(-)-4-[(3-clorofenoxi)(fenil)metil]-piperidina, metanosulfato (99% ee, p.f. = 200-202ºC (d), [\alpha]_{365} + 13,6, c=0,690, CHCl_{3})
(+)-4-[(3-cianofenoxi)(fenil)metil]-piperidina, clorhidrato (95% ee, p.f. = 70ºC (d), [\alpha]_{436} + 26,5, c=0,600, CHCl_{3})
(-)-4-[(3-cianofenoxi)(fenil)metil]-piperidina, clorhidrato (98% ee, p.f. = 70ºC (d), [\alpha]_{436} - 27,1, c=0,680, CHCl_{3})
(+)-4-[(3,5-difluorofenoxi)(fenil)metil]-piperidina, sulfato (96% ee, p.f. = 78ºC (d), [\alpha]_{436} + 19,4, c=0,80, CHCl_{3})
(-)-4-[(3,5-difluorofenoxi)(fenil)metil]-piperidina, sulfato (98% ee, p.f. = 78ºC (d), [\alpha]_{436} - 19,8, c=0,724, CHCl_{3})
(+)-4-[(3-fluorofenoxi)(3-fluorofenil)metil]-piperidina, clorhidrato (96% ee, p.f. = 75ºC (d), [\alpha]_{546} + 15, c=0,183, CHCl_{3}) y
(-)-4-[(3-fluorofenoxi)(3-fluorofenil)metil]-piperidina, clorhidrato (95,4% ee, p.f. = 78ºC (d), [\alpha]_{546} - 16, c=0,17, CHCl_{3})
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Ejemplo 6 (+)-4-[(4-fluorofenoxi)(fenil)metil]-piperidina
Sobre una disolución de 6,8 g de (+)-B-clorodiisopinocanfeilborano ((+)-DIP-Cl) (21,25 mmo]) en diclorometano (20 mL, seco) enfriada a 3-4ºC se añadió 4-benzoil-piperidina (2,0 g, 10,6 mmol). Después de 72 h de reacción, se añadieron 2,0 mL de acetaldehido (35,46 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadieron 24 mL de una disolución acuosa de NaOH (6N), diclorometano y disolución acuosa saturada de NaCI. Se separaron las fases y el tratamiento habitual de la fase orgánica proporcionó (+)-\alpha-fenil-4-piperidinametanol como un sólido blanco de p.f. = 64-66ºC en un rendimiento del 90% (84% ee).
1,8 g del aminoalcohol (+)-\alpha-fenil-4-piperidinametanol (9,6 mmol) se disolvieron en metanol (10 mL). La disolución se enfrió a 0ºC y se añadió una disolución de dicarbonato de diterbutilo (Boc)_{2}O) (2,5 g, 11,27 mmol) en 10 mL de metanol gota a gota. La mezcla se agitó durante 24 h a temperatura ambiente, se concentró el metanol, se adicionó agua y se extrajo con diclorometano. El tratamiento habitual de la fase orgánica proporcionó el alcohol deseado como un aceite ligeramente coloreado en un 93% de rendimiento.
Sobre una suspensión de NaH (60%, 0,6 g) en DMSO (5 mL) se añadió el alcohol preparado anteriormente (2,7 g, 9,3 mmol) disuelto en DMSO (25 mL). Se añadieron benzoato potásico (1,53 g, 9,63 mmol) y 1,4-difluorobenceno (1,3 mL, 11,9 mmol), y la mezcla se calentó (70-75ºC) hasta desaparición de la sustancia de partida. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y disolución acuosa saturada de NaCl, y se extrajo con éter. El aceite obtenido se trató con una mezcla de metanol (40 mL) y una disolución acuosa de ácido clorhídrico (40 mL) durante 1 h a reflujo. El aislamiento del producto siguiendo la metodología habitual proporcionó (+)-4-[(4-fluorofenoxi)(fenil)metil]-piperidina como un aceite en un 54% de rendimiento. El tratamiento de 0,5 g (1,75 mmol) de este aceite con ácido D-dibenzoiltartárico en etanol (96%, 30 mL) proporcionó un precipitado que se filtró (p.f. = 195-199ºC). Se liberó el aminoéter resultando en un sólido blanco con un 96% ee, p.f. = 102-104ºC, y [\alpha]_{545} +15 (c=0,105, CHCl_{3}).
De forma análoga se prepararon los siguientes compuestos:
(+)-4-[(4-nitrofenoxi)(fenil)metil]-piperidina, clorhidrato (96% ee, p.f. = 55ºC (d), [\alpha]_{436} + 36, c=0,045, etanol)
(-)-4-[(1-naftiloxi)(fenil)metil]-piperidina, clorhidrato (98% ee, p.f. = 65ºC (d), [\alpha]_{536} - 180, c=0,080, CHCl_{3}), y
(+)-4-[(2-fluorofenoxi)(fenil)metil]-piperidina, sulfato (97,6% ee, p.f. = 105ºC (d), [\alpha]_{536} + 31, c=0,081, CHCl_{3}).
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Ejemplo 7 (-)-4-[(4-fluorofenoxi)(fenil)metil]-piperidina
Sobre una disolución de 25 g de (-)-DIP-Cl (78,125 mmol) en diclorometano (75 mL, seco) enfriada a 0-2ºC se añadió 4-benzoil-piperidina (7,35 g, 39,05 mmol). Después de 72 h de reacción, se añadieron 5,2 mL de acetaldehído (92,2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadieron 71 mL de una disolución acuosa de NaOH (6N), diclorometano y disolución acuosa saturada de NaCI. Se separaron las fases y el tratamiento habitual de la fase orgánica proporcionó (-)-\alpha-fenil-4-piperidinametanol como un sólido blanco de p.f. = 48-50ºC en un rendimiento del 85% (86% ee).
2 g del aminoalcohol (-)-\alpha-fenil-4-piperidinametanol (10,7 mmol) se disolvieron en metanol (10 mL). La disolución se enfrió a 0ºC y se añadió una disolución de (Boc)_{2}O (2,6 g, 11,73 mmol) en 7 mL de metanol gota a gota. La mezcla se agitó durante 20 h a temperatura ambiente, se concentró el metanol, se adicionó agua y se extrajo con diclorometano. El tratamiento habitual de la fase orgánica proporcionó el alcohol deseado como un aceite ligeramente coloreado en un 90% de rendimiento.
Sobre una suspensión de NaH (60%, 210 mg) en DMSO (5 mL) se añadió el alcohol preparado anteriormente (1,3 g, 4,5 mmol) disuelto en DMSO (10 mL). Se añadieron benzoato potásico (715 mg, 4,5 mmol) y 1,4-difluorobenceno (0,75 mL, 6,86 mmol), y la mezcla se calentó (70-75ºC) hasta desaparición de la sustancia de partida. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y disolución acuosa saturada de NaCl, y se extrajo con éter. El aceite obtenido se trató con una mezcla de metanol (17 mL) y una disolución acuosa de ácido clorhídrico (17 mL) durante 1 h a reflujo. El tratamiento habitual de la reacción proporcionó (-)-4-[(4-fluorofenoxi)(fenil)metil]-piperidina como un aceite en un 64% de rendimiento. El tratamiento de este aceite con ácido L-dibenzoiltartárico en etanol (96%, 35 mL) proporcionó un precipitado que se filtró (p.f. = 193-194ºC). Se liberó el aminoéter resultando en un sólido blanco con un 98% ee, p.f. = 100-102ºC, y [\alpha]_{545} - 14 (c=0,2, CHCl_{3}).
De forma análoga se prepararon los siguientes compuestos:
(-)-4-[(4-nitrofenoxi)(fenil)metil]-piperidina, clorhidrato (98,7% ee, p.f. = 59ºC (d), [\alpha]_{436} - 31, c=0,042, etanol)
(+)-4-[(1-naftiloxi)(fenil)metil]-piperidina, clorhidrato (94% ee, p.f. = 115ºC (d), [\alpha]_{546} + 156, c=0,128, CHCl_{3}), y
(-)-4-[(2-fluorofenoxi)(fenil)metil]-piperidina, sulfato (97,6% ee, p.f. = 90ºC (d), [\alpha]_{546} - 31, c=0,140, CHCl_{3}).
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Ejemplo 8 (+/-)-4-[(3-fluorofenoxi)(3-fluorofenil)metil]-piperidina, sulfato
Una mezcla de 4-cianopiperidina (5 g, 40,92 mmol), (Boc)_{2}O (11,7 g, 53,7 mmol), bicarbonato sódico (11,7 g, 139,3 mmol) y agua (117 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. Se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4} anh.), se filtró y concentró. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna (Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923) obteniéndose el ácido 4-ciano-1-piperidincarboxílico, 1,1-dimetil-etilester como un aceite amarillo en un 43% de rendimiento.
Una suspensión de Mg (0,5 g) en éter (seco, 22 mL) se trató con unos mililitros (aprox. 1/4 del total) de una disolución de 1-bromo-3-fluorobenceno (2,15 mL, 19,4 mmol) en éter (seco, 16 mL) y un cristal de yodo. Se calentó hasta observar un reflujo suave y desaparición del color. A continuación se añadió, goteando, el resto de la disolución manteniendo el reflujo suave. Finalizada la adición, se refluyó durante 1 h 30 min y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se goteó una disolución del ácido 4-ciano-1-piperidincarboxílico, 1,1-dimetil-etilester (2,7 g, 12,84 mmol) en éter seco (27 mL) y la mezcla resultante se refluyó durante 3 h. Se añadió una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl (50 mL) y se extrajo con éter. El tratamiento habitual de la fase orgánica proporcionó un aceite que se purificó por cromatografía en columna (Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923) obteniéndose 2,4 g (61% de rendimiento) del ácido 4-(3-fluorobenzoil)-1-piperidincarboxílico, 1,1-dimetil-etilester como un aceite
amarillento.
El producto obtenido anteriormente (2,4 g, 7,8 mmol) se disolvió en metanol (30 mL) y se añadió NaBH_{4} (0.2 g) disuelto en 3,5 mL de agua. La mezcla se calentó durante 2 h en un baño de aceite (50-60ºC) y se aisló el producto de la forma habitual, obteniéndose el ácido (+/-)-4-[(3-fluorofenil)hidroxi]metil-1-piperidincarboxílico, 1,1-dimetil-etilester como un aceite amarillento muy denso en rendimiento cuantitativo.
Una disolución del alcohol racémico preparado anteriormente (2,4 g, 7,8 mmol) en DMSO (25 mL) se goteó sobre una suspensión de NaH (60%) (0,62 g) en DMSO (15 mL). Se añadieron benzoato potásico (1,53 g, 9,55 mmol) y 1,3-difluorobenceno (1,2 mL, 11,9 mmol), y la mezcla se calentó en un baño de aceite (65-70ºC) hasta desaparición de la sustancia de partida. A continuación, se vertió sobre una mezcla de disolución saturada de NaCl (50 mL) y agua (39 mL). Se extrajo con éter y el tratamiento habitual de la fase etérea proporcionó un aceite que se trató con una mezcla de metanol (40 mL) y disolución acuosa de HCl (10%, 40 mL) a reflujo durante 1 h 30 min. Se aisló el producto deseado (+/-)-4-[(3-fluorofenoxi)(3-fluorofenil)metil]-piperidina como un aceite ámbar en un 50% de rendimiento. El RMN-^{1}H (CDCl_{3}) de este producto mostró una señal a 4,55 ppm (d, J = 6,1 Hz, CHOAr) y el RMN-^{13}C (CDCl_{3}) una señal a 83,9 ppm correspondiente al carbono CHOAr. El aceite preparado anteriormente se trató con una disolución de 0,22 mL de H_{2}SO_{4} conc. en 16.5 mL de agua, obteniéndose el sulfato como un sólido ligeramente coloreado (p.f. = 158ºC (d)).
De forma análoga se prepararon los siguientes compuestos:
(+/-)-4-[(2-fluorofenoxi)(3-fluorofenil)metil]-piperidina, clorhidrato (62% de rendimiento, p.f. = 90ºC) y
(+/-)-4-[(4-fluorofenoxi)(3-fluorofenil)metil]-piperidina, clorhidrato (30% de rendimiento, p.f. = 65ºC).

Claims (7)

1. Piperidinas 4-sustituidas, de fórmula general (I), donde R_{1} y R_{2} son radicales arilo no sustituidos o radicales arilo mono- o polisustituidos con halógeno (flúor, cloro, bromo, yodo), alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometoxi, trifluorometil, benzoilo, fenil, nitro, amino, aminoalquil, aminoaril y carbonilamino, y sus sales farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos.
7
2. Piperidinas 4-sustituidas según la reivindicación 1, caracterizadas en que las piperidinas 4-sustituidas de fórmula general (I) se obtienen como mezclas racémicas o como enantiómeros puros.
3. Piperidinas 4-sustituidas según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizadas en que son piperidinas 4-sustituidas de fórmula general (I) según se listan a continuación, obtenidas como mezclas racémicas o enantiómeros puros, y sus sales farmacéuticamente aceptables:
4-[(fenoxi)(fenil)metil]-piperidina,
4-[(4-fluorofenoxi)(fenil)metil]-piperidina,
4-[(4-metoxifenoxi)(4-fluorofenil)metil]-piperidina,
4-[(4-fluorofenoxi)(4-fluorofenil)metil]-piperidina,
4-[(4-fluorofenoxi)(4-clorofenil)metil]-piperidina,
4-[(4-trifluorometilfenoxi)(fenil)metil]-piperidina,
4-[(4-trifluorometoxifenoxi)(4-fluorofenil)metil]-piperidina,
4-[(fenoxi)(4-clorofenil)metil]-piperidina,
4-[(4-benzoilfenoxi)(fenil)metil]-piperidina,
4-[(4-trifluorometoxifenoxi)(fenil)metil]-piperidina,
4-[(4-cianofenoxi)(fenil)metil]-piperidina,
4-[(3-trifluorofenoxi)(fenil)metil]-piperidina,
4-[(3-fluorofenoxi)(fenil)metil]-piperidina,
4-[(4-bromofenoxi)(fenil)metil]-piperidina,
4-[(4-nitrofeniloxi)(fenil)metil]-piperidina,
4-[(4-clorofenil)(1-naftiloxi)metil]-piperidina,
4-[(1-naftiloxi)(fenil)metil]-piperidina,
4-[(2-fluorofenoxi)(fenil)metil]-piperidina,
4-[(3-cianofenoxi)(fenil)metil]-piperidina,
4-[(3-clorofenoxi)(fenil)metil]-piperidina,
4-[(2-trifluorometilfenoxilfenoxil)metil]-piperidina,
4-[(2-cianofenoxi)(fenil)metil]-piperidina,
4-[[(2-bifenil)oxi](fenil)metil]-piperidina,
4-[(3-fluorofenoxi)(3-fluorofenil)metil]-piperidina,
4-[(2-fluorofenoxi)(3-fluorofenil)metil]-piperidina.
4-[(4-fluorofenoxi)(3-fluorofenil)metil]-piperidina,
4-[[(4-bifenil)oxi](fenil)metil]-piperidina,
4-[(3-bromofenoxi)(fenil)metil]-piperidina,
4-[(4-yodofenoxi)(fenil)metil]-piperidina,
4-[(3-yodofenoxi)(fenil)metil]-piperidina,
4-[(3,5-difluorofenoxi)(fenil)metil]-piperidina,
4-[(3-fluoro-2-metilfenoxi)(fenil)metil]-piperidina,
4-[(3-cloro-4-cianofenoxi)(fenil)metil]-piperidina,
4-[(5-cloro-2-metilfenoxi)(fenil)metil]-piperidina,
4-[(3-cloro-2-metilfenoxi)(fenil)metil]-piperidina,
4-[(3,4-diclorofenoxi)(fenil)metil]-piperidina,
4-[(3-metoxi-5-fluorofenoxi)(fenil)metil]-piperidina y
4-[(3-fluoro-5-cianofenoxi)(fenil)metil]-piperidina.
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4. 4-[(3-fluorofenoxi)(fenil)metil]-piperidina según la reivindicación 3 obtenida como una mezcla racémica o como enantiómeros puros, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos con ácidos inorgánicos y con ácidos orgánicos.
5. N,N-dimetil-4-[[(4-piperidinil)(fenil)metil]oxi]-benzamida, obtenida como una mezcla racémica o como enantiómeros puros, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos con ácidos inorgánicos y con ácidos orgánicos.
6. Composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 3, o los compuestos reivindicados en la reivindicación 4 o en la reivindicación 5, mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables, para su administración oral, parenteral y tópica.
7. Uso de un compuesto de fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 3, o de los compuestos reivindicados en la reivindicación 4 o en la reivindicación 5, para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos del sistema nervioso central en humanos, particularmente depresión, bulimia nerviosa, desórdenes obsesivo-compulsivos, adicción al alcohol, anxiedad, pánico, dolor, síndrome premenstrual, fobia social y para la profilaxis de migraña.
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