CZ296894A3 - Phosphonocarboxylate compounds for treating abnormal metabolism of calcium and phosphate - Google Patents

Phosphonocarboxylate compounds for treating abnormal metabolism of calcium and phosphate Download PDF

Info

Publication number
CZ296894A3
CZ296894A3 CZ942968A CZ296894A CZ296894A3 CZ 296894 A3 CZ296894 A3 CZ 296894A3 CZ 942968 A CZ942968 A CZ 942968A CZ 296894 A CZ296894 A CZ 296894A CZ 296894 A3 CZ296894 A3 CZ 296894A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
group
alkyl
chain
Prior art date
Application number
CZ942968A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Hallock Ebetino
Allan Vincent Bayless
Susan Mary Dansereau
Original Assignee
Procter & Gamble Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter & Gamble Pharma filed Critical Procter & Gamble Pharma
Publication of CZ296894A3 publication Critical patent/CZ296894A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C07F9/3821—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl substituted by B, Si, P or a metal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3865—Polyphosphonic acids containing sulfur substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/5765—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

PHOSPHONOKARBOXYLÁTOVÉ SLOUČENINY METABOLIZMU VÁPNÍKU A FOSFÁTU
PRO LÉČBU ABNORMÁLNÍHO < 2 r· O t> 2 Λ < C· 2 -7 X’ = r:> ·> ^ a - Γη.
X?
o
O
ω.
O}
I tO
I
L_.
x.;e : J
OBLAST VYNÁLEZU
4
K }.·. ř
ií v r O
O
TěrTto— vynález se týká nových fosfonokarboxylátových sloučenin. Tento vynález se dále týká farmaucetických směsí obsahujících fosfonokarboxylátové sloučeniny, jakož i metod pro léčbu nebo prevenci metabolických poruch kostí charakterizovaných abnormálním metabolismem vápníku a fosfátu využitím sloučeniny nebo farmaucetické směsi podle tohoto vynálezu. Zejména se tento vynález týká metod pro léčbu nebo prevenci osteoporézy nebo artritidy, zejména revmatické artritidy a osteoartritidy využitím sloučeniny nebo farmaucetické směsi podle tohoto vynálezu.
K řadě patologických podmínek, které mohou postihnout lidi a teplokrevná zvířata patří abnormální metabolizmus vápníku a fosfátu. Tyto stavy se dají rozdělit do dvou širokých kategorií:
(1) Podmínky, které jsou charakterizovány anomální mobilizací vápníku a fosfátu, které vedou k obecné nebo specifické ztrátě kosti, jako je osteoporéza a Pagetova nemoc nebo k nadměrně vysokým hladinám vápníku a fosfátu v tělních tekutinách, jako je hyperkalcemie nádorového původu. Tyto podmínky se zde někdy uvádějí jako patologická demineralizace tuhých tkání.
(2) Podmínky, které způsobují nebo vyplývají z anomálního ukládání vápníku a fosfátu v těle, jako je artritida, včetně revmatické artritidy a osteoartritidy. Tyto podmínky se zde někdy uvádějí jako patologické kalcifikace.
První kategorie zahrnuje nejběžnější metabolickou poruchu kosti, osteoporózu. Osteoporóza je stav při kterém se ztrácí tuhá kostní tkáň v nepoměru vůči vyvíjení nové tuhé kostní tkáně. Osteoporóza může být obecně definována jako množstevní redukce kosti nebo atrofie kosterní tkáně. Dutiny v dřeni a kosti se zvětšují, fibrózní vazivo se zmenšuje a kompaktní kost křehne. Osteoporóza může být dále tříděna na menopauzální, stařeckou, vyvolanou léky (např. glukokortikoidy, což se může objevit v terapii steroidy), vyvolanou nemocí (artrózou a nádorem) atd., avšak projevy jsou v podstatě stejné.
Obecně existují dva typy osteoporózy: primární a sekundární. Sekundární osteoporóza je výsledkem zvláštního patologického procesu nebo látky, ale přibližně 90% všech případů osteoporózy je primární osteoporóza. Tato primární osteoporóza zahrnuje i postmenopauzální osteoporézu z inaktivity, osteoporózu danou hující většinu jednotlivců s věkem nad 70 až patičkou osteoporózu postihující muže a ženy středního věku a mladší.
osteoporózu, věkem (posti80 let) idioti některých jednotlivců s osteoporózou je ztráta kostní tkáně natolik veliká, že způsobuje mechanické selhání kostního skeletu. Často se objevují zlomeniny kostí, například v kyčli a páteři u žen trpících postmenopauzální osteoporózou. Rovněž může vzniknout kyfóza (nadměrně zvětšené zakřivení hrudní páteře).
Předpokládá se, že mechanizmus ztráty kosti u osteoporotiků zahrnuje nepoměr v procesu remodelace kosti. Remodelace kosti probíhá celý život, přičemž dochází k obnově kostry a zachovávání pevnosti kosti. K této remodelaci patří eroze a vyplňování oddělených organizované skupiny multibuněčné jednotky míst na povrchu kostí pomocí buněk, nazývaných základní nebo BMU (basic multicellular units). Tyto osteoblastů remodelace je osteoklasty a
BMU se primárně skládají z osteoklastů, a jejich buněčných prekurzorů. V cyklu kost resorbována na místě aktivovaných BMU vytváří se resorpční dutina. Tato dutina se potom vyplní kostí osteoblastem.
U dospělých je normálně výsledkem cyklu remodelace malý deficit kosti, způsobený nekompletním vyplněním resorpční dutiny, takže se i u zdravých dospělých objevuje ztráta kosti závislá na věku, ale u osteoporotiků může dojít k zvýšení počtu aktivovaných BMU. Tato zvýšená aktivace urychluje remodelování kosti, jehož výsledkem je je abnormálně vysoká ztráta kosti.
I když její etiologie rizikových faktorů, u osteoporózou. Patří k příjem vápníku, tělesná není plně známa, existuje mnoho nichž se předpokládá spojitost s nim nízká tělesná hmotnost, nízký inaktivita a nedostatek estrogenů.
Současná léčba osteoporózy spočívá primárně v podávání vápníku a estrogenů.
Kromě osteoporózy může být ztráta kosti způsobena artritidou, včetně revmatické artritidy a osteoartritidy. Revmatická artritida je chronická, systémová a zánětlivá kloubní porucha, charakterizovaná zeslabením kloubního pouzdra a vazů, po níž následuje destrukce chrupavky, vazů, šlach a kostí a snížení viskozity a jiné změny v synoviální tekutině. Příznaky revmatoidní atritidy zahrnují celkovou slabost, únavu, místní bolest, tuhost a slabost a otékání a deformace kloubů v těle. Revmatoidní artritida je nejběžnější u žen ve čtvrté až šesté dekádě života.
Osteoartritida je svou podstatou nezánětlivá porucha pohyblivých kloubů, charakterizovaná degenerací a abrazí kloubní chrupavky, jakož i tvorbou nové kosti na povrchu kloubu. Jak postupuje osteoartritida, povrch kloubní chrupavky praská a opotřebované částečky se dostávají do synoviální tekutiny, která naproti tomu stimuluje fagocytózu buňkami makrofágů. Tím se indukuje zánětlivá reakce u osteoartritidy. Běžné klinické příznaky osteoartritidy zahrnují zvětšení chrupavky a kosti u kloubů prstů a tuhost při probuzení a bolest při pohybu.
Pro použití při léčbě a profylaxi nemocí, zahrnujících abnormální metabolizmus vápníku a fosfátu byla navržena řada derivátů kyseliny polyfosfonové. Například četné odkazy, které jsou zde všechny uvedeny, zveřejňují směsi obsahující polyfosfonáty zejména bisfosfonáty, jako je ethan-1- hydroxy-1,1 difosfonová kyselina (EHDP), a jejich použití pro inhibování anomálního rozkladu a mobilizaci vápníku a fosfátu v živočišné tkáni: patent USA 3 683 080, vydaný
8. srpna 1972 a USA 4 230 700, vydaný 28. října 1980, v obou případech je autor Fráncis a patent USA 4 868 164, autor Ebetino, z 19 září 1989. Četné další odkazy popisují substituované fosfonové kyseliny, použitelné pro léčbu osteoporózy a nebo artritidy a tímto se zahrnují níže uvedeným odkazem: patent USA 5 071 840, autor Ebetino a kol., vydaný
10.prosince 1991, patent USA 4 868 164, autor Ebetino a kol., vydaný 19. záři 1989, patent USA 5 104 863, autor Benedict a kol., vydaný 14.dubna 1992, patent USA 4 267 108, autor Blum a kol., vydaný 12. května 1981, patent USA, autor Breliere a kol. vydaný 24.května 1988, patent USA 4 876 247, autor Barbier a kol., vydaný 24. října 1989, zveřejněná evropská patentová přihláška č. 170 228 firmy Boehringer Mannheim GmbH, publikovaná 5.února 1986, zveřejněná evropská patentová přihláška č. 186 405, autoři Benedict a Perkins, publikovaná 2. července 1986, zveřejněná evropská patentová přihláška č. 298 553, autor
Ebetino, publikovaná 11. ledna 1989, patent USA 4 754 993, autor Bosies a kol., vydaná 15. listopadu 1988, patent USA 4 939 130, autor Jaeggi a kol., vydaný 3 července 1990, patent USA 4 971 958, autor Bosies a kol., vydaný 20. listopadu 1990, WO 90/12017, autor Dunn a kol., publikovaná 18. října 1990, WO 91/10646, autor Youssefyeh, R., a kol., publikovaná 25. července 1991, AU-A-26738/88, autor Jaeggi, K. A. datum publikace 15. června 1989, AU-A-45467/89 firmy Ciba-Geigy, datum publikace 31. května 1990.
V literatuře se popisuje určitý počet částí obsahujících fosfonokarboxylát, ale žádný z těchto odkazů nezveřejňuje ani nenavrhuje využití fosfonokarboxylátových sloučenin podle tohoto vynálezu, které se dají použít v prevenci a léčbě métabolizmu kostí.
Překvapivě bylo zjištěno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu, mající fosfonokarboxylátovou část mohou mít značnou antiresorpční aktivitu a teraupetické vlastnosti při léčbě osteoporózy a artritidy. Navíc mají tyto sloučeniny sníženou afinitu ke kostím ve srovnání s bisfosfonáty. Tato snížená afinita ke kostím může snížit vedlejší účinky, obecně spojené s biofosfonáty, které mají vysokou afinitu ke kostím. Tyto vedlejší účinky zahrnují inhibici tvorby kosti a inhibici frekvence aktivace remodelace kostí.
Určité látky podle tohoto vynálezu obsahuji kvarterní dusíkaté části. Tyto látky vykazují neobvyklou rozpustnost. Proto fosfonokarboxylátové sloučeniny obsahující kvartérní dusík podle tohoto vynálezu mohou být snadněji perorálně absorbovány. Zvýšená perorální absorbce umožňuje zlepšený teraupetický účinek při menších dávkách. Nižší dávky jsou obecně výhodnější, protože se sníží nežádoucí vedlejší účinky.
Proto je předmětem tohoto vynálezu poskytnout novou účinnou třídu sloučenin, které jsou silnými činidly, inhibujícími resorpci kostí, použitelných v terapii osteoporózy a antiartritidní látky, využitelné při léčbě artritidy, zejména osteoartritidy a revmatické artritidy. Dalším cílem tohoto vynálezu je poskytnout farmaucetické sloučeniny, použitelné při léčbě a profylaxi abnormálního metabolizmu kalcia a fosfátu. Navíc je předmětem tohoto vynálezu poskytnout metody léčby nebo prevence nemocí charakterizovaných abnormálním metabolizmem kalcia a fosfátu u lidí a jiných savců.
Tyto a jiné cíle tohoto vynálezu budou zřejmé z podrobného popisu tohoto vynálezu, který následuje.
PODSTATA VYNÁLEZU
Tento vynález se týká farmaucetických směsí, majících bezpečné a účinné množství fosfonokarboxylátu nebo jeho farmauceticky přijatelných solí, majících strukturu podle vzorce d):
A PO3H2 \/ c· (I) /\
B COOH kde (A)(l) A je vybráno ze skupiny skládající se z vodíku, halogenu, SR1, R2SR1, aminoskupiny, hydroxylu, a substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C1_Cg, (2) B je (a) NH2, (b) nasycený nebo nenasycený alkylový řetězec cl”c15' substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny, skládající se z -R3N(R4)2, R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4,-R3N(R4)C(N)R4, a -R3C(O)N(R4)2, (c) substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený heteroalkylový řetězec mající 2 až 15 atomů v řetězci, kde je jedním nebo více atomy v řetězci dusík, (d) substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený heteroalkylový řetězec, mající od 12 do 15 atomů v řetězci, kde jeden nebo více atomů v řetězci je vybráno ze skupiny S a O, a kde řečený heteroalkylový řetězec je substituován jedním nebo několika substituenty, vybranými ze skupiny skládající se z -R3N(R4)2, R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4,
-R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4 a -R3C(O)N(R4)2, nebo (e) R6-L-, kde (i) L je zvoleno ze skupiny skládající se z nuly, N, -N(R5)3 +, S, O, substituovaného nebo nesubstituovaného, nasyceného nebo nenasyceného alkylového řetězce ci“ci5/ a substituovaného nebo nesubstituovaného, nasyceného nebo nenasyceného heteroalkylového řetězce majícího od 2 do 15 atomů v řetězci, kde jeden nebo více atomů z tohoto řetězce je N, S, nebo 0, a (ii) R6 se zvolí ze skupiny skládající se z nasycených monocyklických nebo polycyklických karboxylických kruhů, nenasycených monocyklických nebo polycyklických karboxylových kruhů, nasycených monocyklických nebo polycyklických heterocyklických kruhů, a nenasycených monocyklických nebo polycyklických heterocyklických kruhů, kde R6 může být substituováno jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny skládající se z vodíku, -R3SR1, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C^-Cg, -R3OR4, -R3CO2R4, -R3O2CR4, -R3N(R4)2, R3[-N(R5)3] + , -R3N(R4)C(O)R4,
-R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4,
-R3C(O)N(R4)2, halogenu, -R3C(O)R4, aryialkylu, nitroskupiny, substituovaného nebo nesubstituovaného arylu a hydroxylu a (3)(a) R1 je nezávisle zvoleno ze skupiny skládající se z vodíku, -C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)N(R7)2,-C(O)OR7,
-C(S)N(R7)2, a -C(S)OR7, kde R7 je vodík nebo substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl C1-CQ, (b) R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl Cj-Cg, (c) R3 je vybrán ze skupiny skládající se z nuly a substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu clc8' (d) R4 je nezávisle vybrán ze skupiny skládající se z vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C^-Cg a -R2SR1 a (e) R5 je nezávisle zvolen ze skupiny skládající se z substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu cl“c15' substituovaného nebo nesubstituovaného fenyiu, benzylu, a -R2SR1, nebo (B) A a B jsou kovalentně spolu spojeny s C* a vytvářejí monocyklický nebo bicyklický kruh mající následující strukturu:
w c·
X’ kde (1) W je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený karboxylový kruh, zahrnujících C*, X a X’, tento karboxylický kruh má celkem 3 až 6 uhlíkových atomů v kruhu, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh, zahrnující C*, X a X', tento heterocyklický kruh má celkem 4 až 6 atomů v kruhu, kde jeden nebo více z těchto atomů kruhu je Ν, O nebo S, (2) V je nula, substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh zahrnující X a X', přičemž tento karbocyklický kruh má celkem 3 až 8 uhlíkových atomů v kruhu, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh zahrnující X a X', tento heterocyklický kruh má celkem 3 až 8 atomů v kruhu, kde jeden nebo více z těchto atomů v kruhu je N, O nebo S, a (3) X a X' jsou nezávisle N nebo C, kromě toho, že když ani V, ani W nejsou heterokruh obsahující dusík, potom nejméně jeden z V a W je substituován jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z -R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3]+,
-R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4, a
R3C(O)N(R4)2.
Tento vynález se dále týká fosfonokarboxylátových sloučenin a jejich farmauceticky akceptovatelných solí. Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou dále definovány podle vzorce (I) jako mající A zvolené ze skupiny halogen, SR1, R2SR1, aminoskupiny, hydroxylu nebo substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C^-Cg a kde B je část obsahující pyridyl, část obsahující kvartérní dusík nebo část obsahující síru.
Je-li B jiné než část obsahující pyridyl, část obsahující kvartérní dusík nebo část obsahující síru, A je vybráno z halogenů, SR1, R2SR1, aminoskupiny nebo hydroxylu.
Konečně současný vynález se týká metod pro léčbu nebo prevenci patologických stavů, charakterizovaných abnormálním metabolizmem vápníku a fosfátu u lidí a savců. Tyto metody zahrnují to, že se lidem nebo jiným savcům, kteří takovou léčbu potřebují, podává bezpečné a účinné množství sloučeniny nebo směsi podle tohoto vynálezu.
PODROBNÝ POPIS VYNÁLEZU
Farmaucetické směsi obsahující fosfonokarboxylátovou.sloučeninu
Směsi podle tohoto vynálezu zahrnují fosfonokarboxylát nebo jeho farmauceticky přijatelnou sůl. Metody podle tohoto vynálezu zahrnuji podávání fosfonokarboxylátu nebo směsi obsahující fosfonokarboxylát. Sloučeniny použitelné v směsích a metodách podle tohoto vynálezu mají strukturu podle vzorce (I):
A PO3H2 \/
C* /\
B COOH
σ) kde (A)(l) A je zvoleno ze skupiny skládající se z vodíku, halogenu, SR1, R2SR1, aminoskupiny, hydroxylu a substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C^-Cg, (2) B je (a) NH2, (b) nasycený nebo nenasycený alkylový řetězec Ci-C15, substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z
-R3N(R4)2, R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4, a -R3C(O)N(R4)2, (c) substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený heteroalkylový řetězec mající 2 až 15 atomů v řetězci, kde jeden nebo více z těchto atomů v řetězci je dusík, (d) substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený heteroalkylový řetězec mající 2 až 15 atomů v řetězci, kde jeden nebo více z těchto atomů v řetezci je zvolen z S a O a kde tento heteroalkylový řetezec je substituován jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -R3N(R4)2, R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4, a -R3C(O)N(R4)2, nebo (e) R6-L- kde (i) L je vybráno ze skupiny skládající se z nuly, N, -N(R5)3 +, S, 0, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylového řetězce clc15 a substituovaného nebo nesubstituovaného, nasyceného nebo nenasyceného heteroalkylového řetězce, majícího 2 až 15 atomů v řetezci, kde jeden nebo více z těchto atomů v řetězci je N, S nebo O a (ii) R6 je zvolen ze skupiny skládající se z nasycených monocyklických nebo polycyklických karboxy1ických kruhů, nenasycených monocyklických nebo polycyklických karbocyklických kruhů, nasycených monocyklických nebo polycyklických heterocyklických kruhů a nenasycených monocyklických nebo póly12 cyklických heterocyklických kruhů, přičemž R6 může být substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny skládající se z vodíku, -R^R1, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu
Ci-Cg, -R3OR4,
-R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3]+,
-r3co2r4, -r3o2cr4
-R3N(R4)C(O)R4,
-R3N(R4)C(S)R4, -R3C(O)N(R4)2,
-R3N(R4)C(N)R4, halogenu, -R3C(O)R4, arylalkylu, nitroskupiny, substituovaného nebo nesubstituovaného arylu a hydroxylu a (3)(a) R1 je nezávisle vybrán ze skupiny skládající se z vodíku, —C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)N(R7)2, -C(O)OR7,
-C(S)N(R7)2 a -C(S)OR7, kde R7 je vodík nebo substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl C-j^-Cg^ (b) R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl cl“c8' (c) R3 je zvolen ze skupiny skládající se z nuly a substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu cl”c8' (d) R4 je nezávisle zvolen ze skupiny skládající se z vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C-^-Cg a -R2SR1 a (e) R5 je nezávisle zvolen ze skupiny skládající se z substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu cl“c15' substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu, benzylu a -R2SR1, nebo (B) A a B jsou kovalentně spojeny spolu s C* tak, že tvoří monocyklický nebo bicyklický kruh mající následující strukturu:
kde (1) W je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený • “Ji nebo nenasycený karbocyklický kruh zahrnující C , X a X', přičemž tento carbocyklický kruh má celkem 3 až 6 uhlíkových atomů v kruhu nebo substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh zahrnující C*, X a X', přičemž tento heterocyklický kruh má celkem 4 až 6 atomů v kruhu, kde jeden nebo více z těchto atomů v kruhu je N, O nebo S, (2) V je nula, substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh zahrnující X a X', přičemž tento karbocyklický kruh má celkem 3 až 8 uhlíkových atomů v kruhu nebo substitovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh zahrnující X a X', přičemž tento heterocyklický kruh má celkem 3 až 8 atomů v kruhu, kde jeden nebo více těchto atomů v kruhu je N, 0 nebo S a (3) X a X' jsou nezávisle N nebo C, kromě toho, že když ani V ani W není jiné než heterocykl obsahující dusík, potom nejméně jeden z V nebo W je substituován jedním nebo několika substituenty vybranými ze skupiny skládající se z -R3N(R4)2, R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4 a -R3C(O)N(R4)2.
Definice a použiti terminů
Následuje seznam definicí pro termíny zde použité.
Heteroatom je atom dusíku, síry nebo kyslíku. Skupiny obsahující jeden nebo více heteroatomů mohou obsahovat rozdílné heteroatomy.
Alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný rovný nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený řetězec, přičemž tento uhlovodíkový řetězec může být nasycen, mající 1 až 15 atomů uhlíku, s výhodou, není-li řečeno něco jiného, 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tento uhlovodíkový řetězec může být nenasycený, mající 2 až 8 uhlíkových atomů a s výhodou, pokud není řečeno něco jiného, 2 až 4 atomy uhlíku. Podle toho termín alkyl tak jak se zde používá, zahrnuje alkenylově nenasycené řetězce, mající nejméně jednu dvojnou vazbu a alkynylové uhlovodíkové řetězce, mající nejméně jednu trojnou vazbu.
uhlovodíkové olefinickou nenasycené
Preferované alkylové skupiny zahrnují, ale nejsou omezeny na metyl, etyl, propyl, isopropyl a butyl.
Heteroalkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný nasycený nebo nenasycený rovný nebo rozvětvený heteroaikylový řetězec, přičemž tento řetezec má 2 až 15, s výhodou 2 až 8 členů a zahrnující nejméně jeden uhlíkový atom a nejméně jeden heteroatom. Termín heteroalkyl tak jak se zde používá zahrnuje alkenylové heteroalkylové nenasycené řetězce mající nejméně jednu olefinickou dvojnou vazbu a alkynylové heteroalkylové nenasycené řetězce, mající nejméně jednu trojnou vazbu.
Karbocyklický řetězec nebo karbocykl tak jak je zde používán je nesubstituovaný nebo substituovaný nasycený, nenasycený nebo aromatický uhlovodíkový řetězec. Karbocykly mohou být monocyklické nebo polycyklické. Monocyklické kruhy obecně obsahují 3 až 8 atomů, s výhodou 5 až 7 (nebo 8) atomů. Polycyklické kruhy obsahují dva kruhy obsahující 6-16, s výhodou 10 až 12 atomů a ty se třemi kruhy obecně obsahují 13 až 17, s výhodou 14 až 15 atomů.
Heterocyklický kruh nebo heterocykl, tak jak se zde používá je nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený, nenasycený nebo aromatický kruh, skládající se z uhlíkových atomů a jednoho nebo více heteroatomů v kruhu. Heterocyklické kruhy mohou být monocyklické nebo polycyklické. Monocyklické kruhy obecně obsahují 3 až 8 atomů, s výhodou 5 až 7 atomů. Polycyklické kruhové systémy skládající se ze dvou kruhů obecně obsahují 6 až 16, s výhodou 10 až 12 atomů. Polycyklické kruhové systémy skládající se ze tří kruhů obecně obsahují 13 až 17 atomů, s výhodou 14 až 15 atomů. Není-li uvedeno jinak, mohou být heterotatomy zvoleny nezávisle z dusíku, síry a kyslíku. Nenasycené, nearomatické heterocykly zahrnují, ale nejsou omezeny na substituované nebo nesubstituované thiofeny, substituované nebo nesubstituované oxathiazoly, substituované nebo nesubstituované pyrany a substituované nebo nesubstituované furany.
Aryl je aromatický karbocyklický kruh. Preferované arylové skupiny zahrnují, ale nejsou omezeny na fenyl, tolyl, xylyl, kumenyl a naftyl.
Heteroalkyl je aromatický heterocyklický kruh. Preferované heteroarylové skupiny zahrnují, ale nejsou omezeny na thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrazinyl, oxazoiyl, thiazolyí, quinolinyl, pyrimidinyl a tetrazolyl.
Alkoxy je atom kyslíku s uhlovodíkovým řetězcem jako substituentem, kde uhlovodíkový řetězec je alkyl nebo alkenyl (t.j. -O-alkyl nebo -O-alkenyl). Preferované alkoxy skupiny zahrnují, ale nejsou omezeny na methoxy, ethoxy, propoxy a alkyloxy.
'•Hydroxyalkyl je substituovaný uhlovodíkový řetězec, který má hydroxylový substituent (např. -OH) a může mít i jiné substituenty. Preferované hydroxyalkylové skupiny zahrnují, ale nejsou omezeny na hydroxyethyl a hydroxypropy1.
Karboxyalkyl je substituovaný uhlovodíkový řetězec, který má karboxylový substituent (t.j. -COOH) a může mít jiné substituenty. Preferované karboxyalkylové skupiny zahrnují karboxymetyl, karboxyetyl, a jejich kyseliny a estery.
Aminoalkyl je uhlovodíkový řetězec (t.j. alkyl) substituovaný aminovou částí (t.j. NH-alkyl-) jako je amimometylový alkyl.
Alkylamino je aminová část mající jeden nebo dva alkylové substituenty (t.j. -N-alkyl), jako je dimetylaminový.
Alkenylamino je aminová část mající jeden nebo dva alkenylové substituenty (např. -N-alkenyl).
Alkynylamino je aminová část, mající jeden nebo dva alkynylové substituenty (např. -N-alkynyl).
Alkylimino je iminová část, mající jeden nebo dva alkylové substituenty (t.j. -N-alkyl-).
Arylalkyl je alkylová část substituovaná arylovou skupinou. Preferované arylalkylové skupiny zahrnují benzyl a fenylethyl.
Arylamino je aminová část, substituovaná arylovou skupinou (t.j. -NH-aryl).
- 17 Aryloxy je atom kyslíku mající arylový substituent (t.j. -O-aryl).
Acyl nebo karbonyl je kyslíkem, t.j. R-C(=O). zahrnují, ale nejsou omezeny a benzoyl.
dvojná vazba mezi uhlíkem a Preferované acylové skupiny na acetyl, propionyl, butanoyl
Acyloxy je atom kyslíku, mající acylový substituent (t.j. -O-acyl), například -0-0(=0)-alkyl.
Acylamino je aminová část mající acylový substituent (např. -N-acyl), například -NH=(C=0)-alkyl.
Halo, halogen nebo halid je radikál atomu chlóru, brómu, fluóru nebo jódu. Chlór, bróm a fluór jsou preferované halogeny.
Rovněž jak je zde uvedeno nižší uhlovodíková část (t.j. nižší alkyl) je uhlovodíkový řetězec, skládající se, pokud není uvedeno nic jiného, z 1 až 6, s výhodou z 1 až 4, atomů uhlíku.
Jak je to uvedeno zde, termín thio substituent (SR1 nebo R2SR1) zahrnuje thioly [-SH], kde R1 = H, thioestery [-SC(O)R7], kde R1 = C(O)R7, dithioestery [-SC(S)R7], kde R1=C(S)R7, kde R1=C(S)R7, thiokarbamáty [-SC(O)N(R7)2], kde R1=C(O)N(R7)2, dithiokarbamáty [-SC(S)N(R7)2], kde R1=C(S)N(R7)2, thiokarbamáty [-SC(O)OR7], kde R1=C(O)OR7 a dithiokarbonáty [-SC(S)OR7], kde R1=C(S)OR7. R7 je vodík nebo alkyl ^-σθ. Každý ze substituentů SR1 může být sám substituován částí R2, kde R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl C-j^-Cg. Podle toho další thiosubstituenty, označené pomocí R2SR1 jsou alkylthioly, alkylthioestery, alkyldithioestery, alkylthiokarbamáty, alkyldithiokarbamáty, alkylthiokarbonáty a alkyldithiokarbonáty.
Termín fosfonokarboxylát, tak jak se zde používá, se týká sloučenin, které mají fosfonátovou skupinu (PO3H2) a karboxylovou skupinu (CO2H), připojenou ke stejnému atomu uhlíku.
Farmauceticky přijatelná sůl je kationtová sůl vytvořená s jakoukoliv kyselou (t.j. (karboxylovou) skupinou nebo aniontová sůl, vytvořená s jakoukoliv zásaditou (t.j. amino) skupinou. Je známo mnoho takovýchto solí, což je popsáno v World Patent Publication 87/05297, autor Johnston a kol., publikované 11. září 1987, která se tímto zahrnuje do odkazů. Preferované kationtové soli zahrnují soli alkalických kovů (jako je sodík a draslík) a soli alkalických zemin (jako je hořčík a vápník). Preferované aniontové soli zahrnují halidy (jako je chlorid), acetátové a fosfátové soli.
Biohydrolizovatelný ester je ester fosfonokarboxylátových sloučenin, který neruší teraupetický účinek sloučenin nebo který se u lidí nebo jiných savců snadno metabolizuje. Mnoho takových esterů je známo, jak je to popsáno v World Patent Publication 87/05297, autor Johnston a kol., publikované
11. záři 1987 a tímto zahrnuté do referencí. Takové estery zahrnuji nižší alkylestery, nižší acyloxyalkylestery (jako je acetoxylmethylový, acetoxyethylový, aminokarbonyloxymethylový, pivaloyxymethylový a pivaloyloxyethylový ester), laktonylové estery (jako jsou ftalidylové a thioftalidylové estery), nižší alkoxyacyloxyalkylové estery (jako je methoxykarbonyloxymethyl, ethoxykarbonyloxyethyl a isopropoxykarbonyloxyetyl estery), alkoxyalkyl estery, cholinestery a acylaminoalkylestery (jako jsou acetamidometylestery).
Jak je to definováno výše a jak se tento termín používá v této přihlášce, substituční skupiny mohou být samy substituovány. Taková substituce může být s jedním nebo více substituenty. Tyto substituenty zahrnují, ale nejsou omezeny na ty, které jsou uvedeny v publikaci autorů C. Hansch a A. Leo, název Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979) (Substituční konstanty pro korelační analýzu v chemii a biologii),která se tímto zahrnuje mezi odkazy. K preferovaným substituentům patří, ale nejsou omezeny na alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxyl, oxo, thio (-C(=S)-, amino, aminoalkyl (např. aminometyl, atd.), kyano, kvarterní amino, kvarterní aminoalkyl, amidino, amidinoalkyl, halo, karboxyl, alkoxyacetyl (např. karboethoxy, atd) thio, thiol, aryl, cykloalkyl, heteroalkyl, heterocykloalkyl (např. piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, pirrolidinyl, atd.), imino, thioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl, alkynyl a jejich kombinace. K zejména preferovaným substituentům patří, aniž by to představovalo omezení jen na ně, amino, aminoalkyl, kvarterní amino, amidino, kvarterní aminoalkyl a amidinoalkyl.
Rovněž jak se to používá při definování struktury sloučenin podle tohoto vynálezu, konkrétní radikál může být definován pro použití jako substituent ve vícero místech. Tak jak se to zde používá, takový radikál je nezávisle zvolen pokaždé, když se používá.
U směsí, zahrnujících sloučeninu vzorce (I), když A je část obsahující síru, je preferovanou částí SR1, kde R1 je s výhodou vodík nebo acyl. Zejména se preferuje to, když R1 je vodík. Preferované části A jsou aminoskupina a hydroxyl. Zejména se preferuje, když A je hydroxy. Jak je uvedeno jiné definice, než je dále uvedená definice pro A, preferovaného ztělesnění sloučenin, použitelných v směsích a metod podle tohoto vynálezu jsou rovněž preferovanými ztělesněními nových sloučenin podle tohoto vynálezu.
Je-li B nasycený nebo nenasycený alkyl ci-c15, musí být alkylový řetězec substituován jedním nebo několika substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z
-R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4,
-R3N(R4)C(N)R4 a -R3C(O)N(R4)2· S výhodou se požadovaný substituent volí ze skupiny -R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3]+,
-R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, a -R3N(R4)C(N)R4 . Nejvýhodnější je, je-li požadovaný substituent ze skupiny -R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3]+ a -R3N(R4)C(O)R4. Alkylový řetězec může být rovněž substituován jedním nebo několika substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z nuly, -R3SR3·, vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C1-C8, -R3OR4, -R3CO2R4 -R3O2CR4, halogenu,
-R3C(O)R4, nitroskupiny, hydroxylu, substituovaných nebo nesubstituovaných nasycených monocyklických nebo polycyklických karboxylových kruhů, substituovaných nebo nesubstituovaných nenasycených monocyklických nebo polycyklických karbocyklických kruhů, substituovaných nebo nesubstituovaných nasycených monocyklických nebo polycyklických heterocykl ických kruhů a substituovaných nebo nesubstituovaných nenasycených monocyklických nebo polycyklických heterocyklických kruhů. Preferované jsou alkylové řetězce C-^-Cg.
Je-li B nasycený nebo nenasycený heteroalkyl mající 2 až 15 atomů, kde jeden z těchto atomů je dusík, může být heteroalkylový řetězec substituován jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny, skládající se z -R3SR1, vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu Cj-Cg, -R3OR4, -R3CO2R4, -R3O2CR4, -R3N(R4)2, -R3[N(R5)3]+, -R3N(R4)C(0)R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4,
-R3C(O)N(R4)2, halogenu, -R3C(O)R4, nitroskupiny, hydroxylu, substituovaných nebo nesubstituovaných nasycených moncyklických nebo polycyklických karbocyklických kruhů, substituovaných nebo nesubstituovaných nenasycených monocyklických nebo polycyklických karbocyklických kruhů, substituovaných nebo nesubstituovaných nasycených monocyklických nebo polycyklických heterocyklických kruhů a substituovaných nebo nesubstituovaných nenasycených monocyklických nebo polycyklických heterocyklických kruhů. Preferované dusík obsahující hetero21 alkylové řetězce mají 2 až 8 atomů v řetězci.
Je-li B nasycený nebo nenasycený heteroalkyl mající 2 až 15 atomů, kde jeden z těchto atomů je síra nebo kyslík a kde není dusíkový atom v heteroalkylovém řetězci, potom musí být heteroalkylový řetězec substituován jedním nebo několika substituenty, vybranými ze skupiny skládající se Z -R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4 a -R3C(O)N(R4)2· Požadovaný substituent je přednostně jeden z -R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4 nebo -R3N(R4)C(N)R4. Nejvíce jsou preferovány substituenty -R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3]+ nebo -R3N(R4)C(O)R4. Heteroalkylový řetězec může být rovněž substituován jedním nebo několika substituenty, vybranými ze skupiny skládající se z nuly, -R-^SR1, vodíku, substituovaného nebo nesubstítuovaného alkylu C1~C8, -R3OR4, -R3CO2R4, -R3O2CR4, halogenu, -R3C(O)R4, nitroskupiny, hydroxylu, substituovaných nebo nesubstituovaných nasycených monocyklických nebo poiycyklických karboxylických kruhů, substituovaných nebo nesubstituovaných nenasycených monocyklických nebo poiycyklických karbocyklických kruhů, substituovaných nebo nesubstituovaných nasycených monocyklických nebo polycyklických heterocyklických kruhů a substituovaných nebo nesubstituovaných nenasycených monocyklických nebo poiycyklických heterocyklických kruhů. Preferované dusík neobsahující heteroalkylové řetězce mají od 2 do 8 atomů v řetězci.
Je-li B R6-L-, může být část L substituovaná jedním nebo několika substituenty, vybranými ze skupiny, skládající se z -R3SR3, vodíku, substituovaného nebo nesubstítuovaného alkylu C^-Cg, -R3OR4, -R3CO2R4, -R3O2CR4, -R3N(R4)2, -R3[N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4, -R3C(O)N(R4)2, halogenu, -R3C(O)R4, nitroskupiny, hydroxylu, substituovaných nebo nesubstituovaných nasycených monocyklických nebo poiycyklických karbocyklických kruhů, substituovaných nebo nesubstituovaných nenasyce22 ných monocykiických nebo polycyklických karbocyklických kruhů, substituovaných nebo nesubstítuovaných nasycených monocykiických nebo polycyklických heterocyklických kruhů a substituovaných nebo nesubstítuovaných nenasycených monocykiických nebo polycyklických heterocyklických kruhů. Část L je s výhodou atom dusíku (včetně kvartérního dusíku), heteroalkyl obsahující dusík nebo alkyl. Kde L je heteroalkylový řetězec nebo alkylový řetězec, má řetězec s výhodou 2 až 3 atomy v řetězci. Preferovaný substituent na části L je vodík.
Část R6 může být nasycený nebo nenasycený monocyklický nebo polycyklický karbocykl nebo heterocykl. Tam, kde je R6 monocyklický karbocykl, je to s výhodou cykloheptyl a cyklohexyl. Tam, kde je R6 monocyklický heterocykl, jsou preferovány šestičlenné dusík obsahující řetězce, zahrnující pyridin, pyrimidin, piperidin. Rovněž jsou preferovány takové šestičlenné heterocykly, které mají kvarterní dusíkový atom v řetězci, včetně pyridinového, pyrimidinového, piperidinového pyrazolového. Preferované monocyklické heterocykly rovněž zahrnují pětičlenné heterocykly obsahující dusík, včetně imidazolu, pyrrolu a pyrrolidinu. Rovněž jsou preferovány pětičlenné heterocykly, mající kvarterní dusíkový atom v řetězci, včetně imidazolového, pyrroliového, a pyrrolidiniového. Tam, kde je R6 polycykl, jsou preferovány polycyklické heterocykly mající šestičlenný kruh připojený k dalšímu šestičlennému kruhu a takové, které mají šestičlenný kruh připojený k pětičlennému kruhu. Preferované polycyklické heterocykly zahrnují takové, které mají kvarterní atom dusíku v kruhu. Zvláště preferované části R6 zahrnují cykloheptyl nebo cyklohexyl.
Tam, kde B je R6-L, jsou preferované sloučeniny takové, kde jedna z částí R6 a L nebo obě jsou části obsahující dusík.
Část R3 je s výhodou nula.
Část R4 je s výhodou vodík.
Část R5 zahrnuje atom dusíku vázaný na tři části obsahující uhlík. Část R5 je substituována na atomu uhlíku jiné části a tak poskytuje kvartérní dusíkovou skupinu. Jak je ukázáno v obecné struktuře, část s kvarterním dusíkem může být substituent na kterékoliv části řetězce nebo cyklu, popsané výše.
B je s výhodou heteroalkylovy řetězec mající nejméně jeden atom dusíku v řetězci nebo R6-L-. Zvláště preferované části B jsou R6-L-.
Podle vzorce (I), A a B mohou spolu s C , X a X' tvořit cyklickou strukturu. Preferované cyklické struktury jsou takové, kde V je heterokruh, mající nejméně jeden atom dusíku v kruhu. Tento atom dusíku v kruhu může být sekundární, terciární nebo kvartérní amin. Tam, kde ani V ani W nejsou heterocykly obsahující dusík, nejméně jedna z částí V nebo W musí být substituována jednou nebo více částí, skupiny skládající se z -R3N(R4)2, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, ze vybraných 3[
-R3N(R4)C(N)R4
RJ[-N(R5)3]+, a -R3C(O)N(R4)2 · Navíc k výše uvedenému požadavku, každá z částí V a W může být substituovaná jedním nebo několika substituenty, vybranými ze skupiny skládající se z -R-^SR1, vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu Cn-CR, -RJ0R4, -R3CO2R4, -RJO2CR‘i, halogenu,
-R3C(O)R4, hydroxylu, substituovaného nebo nesubstituovaného arylalkylu, nitroskupiny a nesubstituovaného nebo substituovaného arylu.
Preferované sloučeniny, použitelné v směsích a metodách tohoto vynálezu jsou fosfonokarboxyláty a jejich farmauceticky akceptovatelné soli, mající obecnou strukturu podle vzorce (II):
A PO3H2 \Z
C· (Π) z\
B COOH kde (A)(l) A je hydroxy a (2) B je
R8 R8
R8 R8 kde (a) m je celé číslo od 0 do 10, n je celé číslo od 0 do 10 a m+n je celé číslo od 0 do 10, (b) R8 je nezávisle zvoleno ze skupiny skládající se z nuly, R3SR1, vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C^-Cg, -R3OR4, -R3CO2R4, -R3O2CR4, -R3N(R4)2, -R3[N(R5)3]+, -R3(N(R4)C(O)R4,
-R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4, -R3C(O)N(R4)2, halogenu, -R3C(O)R4, nitroskupiny, hydroxylu, substituovaných nebo nesubstituovaných nasycených monocyklických nebo polycyklických karbocyklických kruhů, substituovaných nebo nesubstituovaných nenasycených monocyklických nebo polycyklických karboxylických kruhů, substituovaných nebo nesubstituovaných monocyklických nebo polycyklických heterocyklických kruhů a substituovaných nebo nesubsti25 tuovaných nenasycených monocyklických nebo polycyk1ických heterocyklických kruhů, (c) R1 je nezávisle zvoleno ze skupiny skládající se z vodíku, -C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)N(R7)2, -C(O)OR7,
-C(S)N(R7)2 a -C(S)OR7, kde R7 je vodík nebo substituovaný nebo nesubstítuovaný alkyl Cj-Cg, (d) R3 je nula, (e) R4 je nezávisle vybraný ze skupiny skládající se z vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C1-Cg a -R^R1, (f) R5 je nezávisle zvolený ze skupiny, skládající se ze substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu cl“c15/ substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu, benzylu a -R^R1, (g) L je vybrán ze skupiny skládající se z nuly,
-N(R8)-, [-N(R5)2-]+, -S-, -0- a -D-C(=E)-S- kde D je zvoleno ze skupiny skládající se z kovaletní vazby, O nebo S a E je O nebo S a kde (i) když L je -N(R8)- nebo když L je [-N(R5)2-]+ a m je celé číslo od 1 do 10, R9 je nezávisle zvoleno ze skupiny skládající se z nuly, vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu Ci-C35' R2SR1 a R10, (ii) když L je [-N(R5)2~]+ a m = 0, R9 je zvoleno ze skupiny, skládající se ze substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu ci“c35<· R2SR1 a R10 nebo (iii) když L je nula, -S-, -O- nebo -D-C(=E)-S, R9 je R10, π · · (h) R je nasycený, nenasycený nebo aromatický monocyklický nebo polycyklický karbocykl nebo nasycený, nenasycený nebo aromatický monocykl nebo polycykl a obsahuje jeden nebo více heteroatomů, kde tento karbocykl nebo heterocykl je substituován jedním nebo více substituentů R11 a (i) každé R11 je nezávisle zvoleno ze skupiny skládající o η se z -RSR, vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu Cj-Cg, -R3OR4, -R3CO2R4, -R3O2CR4, -R3N(R4)2, -R3[N(R5)3]+, -R3(N(R4)C(O)R4,
-R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4, -R3C(O)N(R4)2, halogenu, -R3C(O)R4, hydroxylu, substituovaného nebo nesubstituovaného arylalkylu, nitroskupiny a nesubstituovaného nebo substituovaného arylu nebo (B) A a B jsou kovalentně spojeny dohromady s C* tak, že vytvoří monocyklický nebo bicyklický kruh mající následující strukturu: r
R12
kde (a) A a B jsou nezávisle zvoleny ze skupiny skládající se z nuly, -0-, -S- a -NR12, (b) Q je zvoleno ze skupiny skládající se z nuly, -NR12a [-N(R13)2-]+, (c) X a X’ jsou nezávisle zvoleny z C nebo N,
- 27 (d) R12 je nezávisle vybrán ze skupiny skládající se z nuly, -R3SR1, vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C-j^-Cg, -R3OR4, -R3CO2R4, -R3O2CR4, -R3N(R4)2, -R3[N(R5)3]+, -R3(N(R4)C(O)R4,
-R3C(O)N(R4)2, halogenu, -R3C(O)R4, hydroxylu, substituovaného nebo nesubstituováného arylalkylu, nitroskupiny a nesubstituováného nebo substituovaného arylu (e) R13 je zvoleno ze skupiny skládající se z nuly, substituovaného nebo nesubstituováného alkylu cl-c15' substituovaného nebo nesubstituováného fenylu, benzylu a -R2SR1, (f) když Q je jiné než nula, k a j a k+j jsou celá čísla od 0 do 5, když Q je nula, kaj a k+j jsou celá čísla od 0 do 6 a (9) P a q a p+q jsou nezávisle celá čísla od 0 do 3, kromě toho, že když je Q rovno nule, potom nejméně jeden z R11 nebo R12 je zvolen ze skupiny skládající se z -R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4,
-R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4 a -R3C(O)N(R4)2.
Preferované polyfosfonokarboxylátové sloučeniny vzorce (I) nebo (II) mají heterocykl obsahující dusík, spojený s polyfosfonokarboxylátovým geminálním uhlíkem přes spojující řetězec. Zahrnuty jsou fosfonokarboxylátové sloučeniny mající následující obecné struktury:
(1)
POaHz
COOH
Rfl R8 R8 '’^ΗΖ-έΤΈ ^ř COOH χκ ?' ?' P0
Q '?·3·;? PQjHz
R8
COOH
R8
ZS *8 po
RS
POgHz
COOH
R11.
R» R· R· PO3H2
Qlr ? cóR® R8 PQ3H2 >A
COOH
R® R8 PO3H2 >A
COOH
kde heterocykius obsahující dusík je pyridin pyridinium, nebo (2)
X ζ*>
R -C^_fÍ),n,'n ^COOH o Γ z^ fcu
R» te .ΡΟ,Η,
-A ‘COOH
ΡΟ,Η, <Λ 'COOH
ΡΟ,Η,
R®7 'RS * 'COOH kde heterocyklus obsahující dusík je monocykl jiný než pyridin nebo pyridinům, (3)
kde heterocykl obsahující dusík je polycykl.
Rovněž jsou preferovány ty fosfonokarboxylátové sloučeniny, které mají heteroalkylovou část obsahující dusík, spojenou s fosfonátem, obsahujícím geminálový uhlík. Takové sloučeniny zahrnují ty, které mají následující strukturu, kde R8 a R9 jsou necyklické substituenty:
R“ R“ pouHj R® R®R® COOH
R9
R® rbR® i
R® R®R®
POaHa
COOH
Rovněž jsou preferovány takové sloučeniny, které mají následující strukturu, kde R9 je cykloheptylový kruh:
Rovněž jsou preferovány substituované nebo nesubstituované oktahydrofosfonokarboxylové pyrindiny, mající obecné struktury:
uváděné zde jako nesubstituované nebo substituované oktahydro-5-fosfono-5-karboxyl-l-pyridiny, (2)
H2O3P COOH ru—
R12Z' uváděné zde jako nesubstituované nebo substituované oktahydro-5-fosfono-5-karboxyl-2-pyridiny, (3)
R12 uváděné zde jako nesubstituované nebo substituované oktahydro-6-fosfono-6-karboxyl-l-pyridiny, (4)
R12
X^A^Acooh uváděné zde jako nesubstituované nebo oktahydro-6-fosfono-6-karboxyl-2-pyridiny, (5) .R11 RU substituované
R12 H2O3P COOH uváděné zde jako oktahydro-7-fosfono-7-karboxyl-l-pyridiny, (6)
R1
R11
R12
H2O3P COOH uváděné zde jako ”oktahydro-7-fosfono-7-karboxyl-2-pyridiny'ř,
Rovněž jsou preferovány substituované nebo nesubstituované oktahydrofosfonokarboxyláty pyrindinia mající obecné struktury:
uváděné zde jako noktahydro-5-fosfono-5-karboxyl-l-pyridiny, (2)
uváděné zde jako Moktahydro-5-fosfono-5-karboxyl-2-pyridiny, (3)
uváděné zde jako oktahydro-6-fosfono-6-karboxyl-l-pyridiny (4)
uváděné zde jako oktahydro-6-fosfono-6-karboxyl-2-pyridiny, (5)
uváděné zde jako oktahydro-7-fosfono-7-karboxyl-l-pyridiny, (6)
uváděné zde jako oktahydro-7-fosfono-7-karboxyl-2-pyridiny,
Specifické příklady sloučenin podle tohoto vynálezu jsou:
oT
Η Ο ΟΗ
ΟΧ ,ΟΗ /'θΗ αχ
Η Χ0Η
NH2(CH2)3
NH2(CH2)3
NH2
-o °H
OH :(CH3)2N^_z--x/^PZ
OH
Ó^OK
ch3
N
Η
I n-Pentyl
Br
PO3H2 p-OH
CO2H
a jejich farmauceticky přijatelné soli.
Termín farmauceticky přijatelé soli tak jak se zde používá znamená soli fosfonokarboxylátových sloučenin, které mají stejné obecné farmakologické vlastnosti jako kyselá forma ze které jsou odvozeny a které jsou přijatelné z toxikologického hlediska. Farmauceticky přijatelné soli zahrnují soli alkalických kovů (například sodné a draselné), kovů alkalických zemin (například vápníku a hořčíku), netoxických těžkých kovů (například cínu a india) a amonné a nízkomolekulární substituované amonné (například mono-, di- a trietanolanové) soli. Preferované sloučeniny jsou sodné, draselné a amonné soli.
Aby se stanovila a posoudila farmakologické aktivita, provádí se testování fosfonokarboxylátových sloučenin na zvířatech s použitím různých posuzovacích technik, které jsou odborníkům v daném oboru známy. Proto antiresorpční aktivita vivo bone se dá konvenčně demonstrovat s použitím posouzení, sestaveného pro testování schopnosti těchto sloučenin inhibovat resorpci kosti, přičemž resorpce je charakteristická pro abnormální metabolizmus vápníku a fosfátu. Jeden z těchto testů, známý odborníkům v tomto oboru je model podle Schenka. Jiný použitelný test z této oblasti je test adjuvantní artritidy. Rovněž se dá použít test in vitro inhibice růstu hydroxyapatitových krystalů. Tyto a jiné příslušné testy pro farmakologickou aktivitu jsou zveřejněny a nebo uváděny v publikacích Shinoda a kol., Calcified Tissue International 35, str. 87-99 (1983), Schenk a kol. Calcified Tissue Research 11, str. 196-214 (1973), Russel a kol. Calcified Tissue Research 6, str. 183-196 (1970), Muhlbauer a Fleisch, Minerál Electrolyte Metab., 5, str. 296-303 (1981), Nancollas a kol., Oral Biol., 15, 731 (1970), US patentu 3 683 080, autor Francis, vydaném
8. srpna 1972, US patentu 4 134 969, autor Schmidt-Dunker, vydaného 16. ledna 1979 a zveřejněné EPO patentové přihlášce
č. 189 662, publikované 6. srpna 1986, přičemž informace obsažené ve všech těchto článcích a popisech patentů se tímto zahrnují v celém jejich rozsahu jako odkazy. Některé z těchto testů na farkamologickou aktivitu jsou rovněž popsány podrobněji v příkladech, uvedených dále.
Kromě toho, že se dají použít pro léčbu nebo prevenci patologických stavů, charakterizovaných abnormálním metabolizmem vápníku nebo fosfátu mají sloučeniny podle tohoto vynálezu i jiné použití. Například u sloučenin podle tohoto vynálezu se předpokládá jejich použití jako látek pro sledování kostí, pokud se označkují techniciem 99m. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se dají rovněž použít jako maskovací činidla pro polyvalentní kovové ionty, zejména dvojmocné (např. vápník a hořčík) a trojmocné (např. indium) kovové ionty. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se plnidla v detergentech a čistících úpravu vody. Rovněž se dají použít jako stabilizátory sloučenin. Navíc se dají použít při prevenci tvorby vinného kamene (t.j. calculus) a nebo povlaku na zubech. Konečně, sloučeniny podle tohoto vynálezu se dají použít jako herbicidy, které jsou netoxické pro zvířata.
tedy dají použít jako prostředcích nebo pro
Fosfonokarboxylové sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou připravovány z komerčně dostupných materiálů například podle příkladů 1 až 65.
Sloučeniny obsahující nové fosfonokarboxylové sloučeniny
Fosfonokarboxylové sloučeniny podle tohoto vynálezu se dají podávat lidem nebo jiným savcům řadou způsobů, včetně, ale nikoliv jen v orálních dávkách a injekcemi (intravenózně, intramuskulárné, intraperitoneálně a podkožně). Odborníci z oboru dovedou snadno nalét četné další formy podávání těchto nových fosfonokarboxylátových sloučenin podle tohoto vynálezu a využít přitom vhodné farmaucetické základy defi62 nované níže. Počítáme-li se spoluprací pacienta, je obecně nejvíce dávána přednost formám podávaným orálně.
Výraz farmaučetická směs tak jak je kombinaci skládající se z bezpečného fosfonokarboxylátové sloučeniny nebo zde používán znamená a účinného množství jejich směsi jako aktivní složky a farmauceticky přijatelného základu.
Výraz bezpečné a účinné množství, zde používaný znamená množství sloučeniny nebo směsi dostatečně veliké, aby výrazně pozitivně ovlivnilo příznaky a nebo stavy, které se léčí, ale dostatečně malé aby se zabránilo vážným vedlejším účinkům (při rozumném poměru mezi přínosem a rizikem) na základě zdravého lékařského úsudku. Bezpečné a účinné množství aktivní složky pro směsích, které se mají použít uvedené se bude měnit podle léčí, věku a fyzického stavu pacienta, který se léčí, vážnosti stavu, doby trvání léčby, povahy další léčby, toho, která konkrétní aktivní složka se použije, konkrétně použitých farmauceticky přijatelných základů a podobných faktorů podle znalostí a odbornosti asistujícího lékaře.
použití ve farmaucetických u metody podle vynálezu zde konkrétního stavu, který se
Termín farmauceticky přijatelné základy tak jak se zde používá zahrnuje všechny fyziologicky inertní, farmakologicky neaktivní materiály známé odborníkům v oboru, které jsou kompatibilní s fyzikálními a chemickými vlastnostmi konkrétní fosfonokarboxylátové sloučeniny,která se použije jako aktivní složka. Farmauceticky přijatelné základy zahrnují, aniž by tím byly ohraničeny, polymery, pryskyřice, plastifikátory, plniva, pojivá, lubrikanty, kluzná činidla, dezintegrátory, rozpouštědla, pomocná rozpouštědla, pufrové systémy, povrchově aktivní činidla, ochranná činidla, sladidla, ochuťovadla, farmaucetické barvy nebo pigmenty a viskozitní činidla.
Výraz forma podávaná orálně tak jak se zde používá znamená každou farmaucetickou směs, která má být systematicky podávána osobě tak, že se tato směs dodává do gastrointestinálního traktu osoby ústy této osoby, pro účely tohoto vynálezu může být podávaná forma ve formě tablet, at s povlakem nebo bez něj, roztok, suspenze nebo tobolka, s povlakem nebo bez povlaku.
Termín injekce tak jak se zde používá znamená jakoukoliv farmaucetickou směs, která je určena pro systematické podávání člověku jebo jinému savci pomocí podávání roztoku nebo emulze obsahující aktivní složku tak, že se propíchne pokožka této bytosti proto, aby se dopravil tento roztok nebo emulze do objehového systému bytosti injekcí bud' intravenózně, intramuskulárně, intraperitoneálně nebo podkožně.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou zahrnovat 0,1 % až
99,9 % hmotnostních farmaucetických směsí podle tohoto vynálezu. S výhodou sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují 20 % až asi 80 % hmotnostních farmaucetických směsí podle tohoto vynálezu.
V tomto smyslu farmaucetické směsi podle tohoto vynálezu zahrnují od 15% do 95 % fosfonokarboxylátové sloučeniny jako aktivní složky nebo jejich směsi, 0 - 2 % ochucovadla, 0
- 50 % korozpouštědla, 0 - 5 % pufrového systému, 0 - 2 % povrchově aktivních činidel, 0 - 2 % ochranných prostředků, 0-5 % sladidel, 0 - 5 % viskozitních činidel, 0 - 75 % plnidel, 0,5 - 2 % lubrikantů, 1 - 5 % kluzných prostředků, 4 - 15 % desintegrantů a 1 - 10 % pojiv.
Vhodné farmaucetické směsi jsou zde popsány v příkladech 66
- 68. Odborníci z daného oboru dovedou dobře pozměňovat příklady zde popsané tak aby dosáhli širších mezí farmaucetických směsí.
Volba farmauceticky přijatelného základu, který se použije ve spojitosti s fosfonátovými sloučeninami podle tohoto vynálezu je v zásadě určena tím, jakým způsobem má být phosphonátová sloučenina podána. Má-li být sloučenina vstříknuta, je preferovaným farmaucetickým nosičem sterilní fyziologický roztok, jehož pH bylo upraveno na asi 7,4. Vhodné farmauceticky přijatelné nosiče pro výše uvedené aplikace zahrnují takové, které jsou vhodné pro použití v krémech, gelech, páskách a pod.
Farmauceticky přijatelný nosič, využitý ve spojitosti s fosfonokarboxylátovými sloučeninami podle tohoto vynálezu, se používá v koncentraci postačující k dosažení praktického poměru mezi velikostí a dávkou. Farmauceticky přijatelné nosiče dohromady mohou činit od 0,1 % do 99,9 % hmotnostních z farmaucetických směsí podle tohoto vynálezu a s výhodou od 20 % do 80 %.
Preferovaný způsob podávání fosfonokarboxylátové sloučeniny podle tohoto vynálezu je orálně. Preferované dávkovači jednotky jsou tedy tabletky, tobolky a podobně, které obsahují bezpečné a efektivní množství fosfonátové směsi podle tohoto vynálezu. S výhodou směsi zahrnují od 1 mg P do až 600 mg P fosfonokarboxylátové směsi podle tohoto vynálezu. Farmauceticky přijatelné nosiče vhodné pro přípravu formem dávkové jednotky pro orální podávání jsou v praxi dobře známy. Jejich výběr bude záviset na druhotných úvahách jako je chut, náklady a stabilita při skladování, které nejsou kritické pro účely tohoto vynálezu a odborník v oboru je bez obtíží zrealizuje.
Rychlost systematického podávání může odborník v oboru uspokojivě řídit úpravou následujících parametrů:
(a) aktivní složky, (b) farmauceticky přijatelného základu, pokud tyto varianty neruší aktivitu konkrétní zvolené aktivní složky, (c) typu základu a spolupůsobící požadované hustoty a permeability (nasákavosti) těchto základů, (d) časově závislých podmínek vlastního základu a nebo v základech, (e) velikostí částic granulované aktivní složky a (f) na pH závislých podmínek v základu.
Zejména rozpustnost, kyselost a sklon k hydrolýze různých fosfonokarboxylátových aktivních ingredient jako je kyselých solí, solí vytvořených s karboxylovou skupinou, např. alkalických kovových solí, solí alkalických zemin, atd. a esterů, např. alkylu, alkenylu, arylu, aralkylu se dají použít jako vodítko pro správný výběr. Navíc vhodné podmínky pH se dají nastavit pro orální dávkování přidáním vhodného pufru k aktivní složce v souladu s požadovaným schématem uvolňování.
Jak bylo řečeno výše, farmaučetíčky přijatelné základy zahrnují, ale nejsou omezeny na pryskyřice, plniva, pojivá, lubrikanty, rozpouštědla, kluzné prostředky, desintegranty, pomocná rozpouštědla, povrchově aktivní činidla, ochranné prostředky, sladidla, ochucovadla, pufrové systémy, farmaucetická barviva nebo pigmenty a viskozitní činidla.
Preferovaným rozpouštědlem je voda.
Ochucovací činidla mezi těmi, které se zde používají zahrnují taková, která jsou popsána v Remington's Pharmaucetical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, 1990, str. 1288-1300. Tento pramen se tímto zahrnuje do odkazů. Farmaucetické směsi, zde vhodné k použití obecně obsahují 0-2% ochucovadla.
Barviva nebo pigmenty vhodné pro toto použití zahrnují ty, které jsou popsány v Handbook of Pharmaucetical Excipients, str. 81-90, 1986 vydané u American Pharmaucetical Associa66 tion & the Pharmaucetical Society ve Velké Británii. Tento pramen se tímto zahrnuje mezi odkazy. Farmaucetické směsi podle tohoto vynálezu obecně obsahují 0-2% barviv nebo pigmentů.
Preferovaná pomocná rozpouštědla zahrnují, ale nejsou omezena na ethanol, glycerin, propylenglykol, polyethylenglykol. Farmaucetické směsi podle tohoto vynálezu zahrnují 0-50 % pomocných rozpouštědel.
Preferované systémy pufrů zahrnují, ale neomezují se na kyselinu octovou, borovou, uhličitou, fosforečnou, jantarovou, jablečnou, vinnou, citrónovou, octovou, benzoovou, mléčnou, glycerovou, glukonovou, glutarovou a glutamovou a jejich sodné, draselné a amonné soli. Zejména upřednostňované jsou kyselina fosforečná, vinná, citrónová a octová a jejich soli. Farmaucetické směs podle tohoto vynálezu obecně obsahuje 0-5% pufrových systémů.
Preferovaná povrchová činidla zahrnujá, ale nejsou omezena na polyoxyetylenové sorbitanové estery mastných kyselin, polyoxyetylenové monoalkylové etery, sacharozové monoestery a lanolinové estery a etery, alkylsulfátové soli, sodné, draselné a amonné soli mastných kyselin. Farmaucetické směsi podle tohoto vynálezu zahrnují 0-2% povrchově aktivních činidel.
Preferované ochranné prostředky zahrnují, ale nejsou omezeny na fenol, alkylestery parahydroxybenzoové kyseliny, o-fenylfenolbenzoové kyseliny a jejich solí, kyselinu sorbovou a její soli, chlorobutanol, benzylalkohol, thimerosal, fenyl-Cu-acetát a nitrát, nitromersol, bezalkoniumchlorid, cetylpyridinumchlorid, methylparaben a propylparaben. Zvláště preferované jsou soli kyseliny benzoové, cetylpyridiniumchlorid, methylparaben a propylparaben. Sloučeniny podle tohoto vynálezu obecně zahrnují 0-2% ochranných prostředků.
Preferovaná sladidla zahrnují, ale nejsou omezena na sacharozu, glukózu, sacharin, sorbitol, mannitol a aspartam. Zejména jsou preferovány sacharoza a sacharin. Farmaucetické směsi podle tohoto vynálezu zahrnují 0-5% sladidel.
Preferovaná viskozitní činidla zahrnují, ale nejsou omezena na methylcelulosu, sodium-karboxymethylcelulosu, hydroxypropylmethylcelulozu, hydroxypropylcelulozu, sodium-alginát, karbomer, povidon, arabská guma, guar-guma, xantanová guma a tragacanth. Zejména jsou preferovány methylcelulosa, karbomer, xantanová guma, guar-guma, povidon, sodiumkarboxymethylcelulosa a magnesium aluminium silikát. Směsi podle tohoto vynálezu zahrnují 0-5 % viskozitního činidla.
Preferovaná činidla zahrnují, ale nejsou omezena na laktozu, mannitol, sorbitol, tribazický fosforečnan vápenatý, dvojbazický fosforečnan vápenatý, stlačitelný cukr, škrob, síran vápenatý, dextro a mikrokrystalická ceiulósa. Směsi podle tohoto vynálezu obsahují 0-75% plnidel.
Preferované lubrikanty zahrnují, ale nejsou omezeny na stearát hořečnatý, kyselinu stearovou a talek. Farmaucetické směsi podle tohoto vynálezu zahrnují 0,5-2% lubrikantů.
Preferovaná kluzná činidla zahrnují, ale nejsou omezena na talek a koloidní oxid křemičitý. Směsi podle tohoto vynálezu zahrnují 1-5% kluzného prostředku.
Preferované desintegranty zahrnují, ale nejsou omezeny na škrob, sodný glykolát škrobu, krospovidon, kroskarmeloza sodná a mikrokristalická celulóza. Farmaucetické směsi podle tohoto vynálezu zahrnují 4-15 % desintegrantů.
Preferovaná pojivá zahrnují, ale nejsou omezena na arabskou gumu, tragakant, hydroxypropylcelulózu, předželatinizovaný škrob, želatinu, povidon, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulozu, methylcelulozu, roztoky cukru, jako je sacharóza a sorbitol a etylcelulózu. Směsi podle tohoto vynálezu zahrnují 1-10 % pojivá.
Výraz mg P tak jak se zde používá znamená hmotnost atomů fosforu přítomných v množství fosfonokarboxylátové sloučeniny podle tohoto vynálezu. Tato jednotka se používá pro standardizaci množství fosfonokarboxylátových sloučenin podle tohoto vynálezu, které se používá ve farmaucetických směsích a metodách podle tohoto vynálezu. Například 2-hydroxy2-fosfono-3-(3-pyridil)pro-pionová kyselina má molekulovou hmotnost 247 g/mol, z čehož 12,5 % (31 g/mol) je dáno přítomností atomu fosforu v této molekule. Jeden miligram této sloučeniny má tedy podle výpočtu 0,125 mg P. K přípravě farmaucetické směsi obsahující 0,125 mg P z této sloučeniny musí tedy tato směs obsahovat 1 mg této látky a při dávkování 0,125 mg P/kg této látky u 50 kg pacienta vyplývá, že by pacient měl dostávat 50 mg této sloučeniny.
Metoda léčby nebo prevence onemocnění, charakterizovaných abnormálním metabolizmem vápníku a fosfátu
Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou metody léčby nebo prevence onemocnění, charakterizovaných abnormálním metabolizmem vápníku a fosfátu. Tyto metody zahrnují podávání člověku nebo nižšímu živočichu v případě potřeby takové léčby bezpečné a účinné množství fosfonokarboxylátové sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Preferovaný režim podávání je orální, ale jiné známé metody podávání se dají rovněž zvážit, např. pod pokožku a sliznice (například na pokožku nebo přes konečník a pod. a parenterálně (například subkutáními injekcemi, intramuskulárními injekcemi, intraartikulárními injekcemi, intravenózními injekcemi a pod.). Zahrnuta je i inhalace. Specifické režimy podávání tedy zahrnují bez omezení orální, transdermální, mukosální, sublinguální, intramuskulární, intravenózní, intraperitoneální a subkutánní podávání, jakož i povrchovou aplikaci.
Termín abnormální metabolizmus vápníku a fosfátu tak jak se zde používá znamená (1) podmínky, které jsou charakterizované anomální mobilizací vápníku a fosfátu, která vede k obecné nebo specifické ztrátě kosti, nebo k nadměrně vysokým hladinám vápníku nebo fosfátu v tělesných kapalinách a (2) podmínky, které způsobují nebo vyplývají z anomálního ukládání vápníku a fosfátu v těle. První kategorie zahrnuje, ale není omezena na osteoporózu, Pagetovu chorobu, hyperparatyroidismus, maligní hyperkalcémii, heterotopickou osifikaci a osteolytické kostní metastázy. Druhá kategorie zahrnuje, ale není omezena na myositis ossificans progressiva, calcinosis universalie a taková postižení jako je artritida, osteoartritida, neuritis, bursitis, tendonitis a jiné zánětlivá stavy, které predisponují zasaženou tkáň k ukládání fosfátů vápníku.
používá znamená neznámé etiolochrupavky, vazů,
Termín revmatická artritida tak jak se zde chronickou a artikulární zánětlivou poruchu gie. Je charakterizována destrukcí kloubní šlach a kosti.
Termín osteoartritida tak jak se zde používá znamená nezánétlivou poruchu pohyblivých kloubů. Je charakterizována degenerací a abrazi kloubní chrupavky a tvorbou nové kosti na povrchu kloubu.
Termíny osoba s rizikem a osoba, potřebující tuto léčbu, tak jak se zde používají, znamenají člověka a nižšího živočicha, který trpí významným rizikem abnormálního metabolizmu vápníku a fosfátu, pokud by se ponechal bez léčení a každého člověka nebo nižšího živočicha s diagnostikovaným postižením abnormálním metabolizmem vápníku a fosfátu. Například, ženy po menopauze, osoby, které jsou léčeny určitými steroidy, osoby užívající určitá antikonvulzíva, osoby s diagnózou Pagetova onemocnění, hyperparathyroidismem, maligní hyperkalcemií nebo osteolytickými metastázemi v kostích, osoby s diagnózou, že trpí jednou nebo několika různými formami osteoporézy, osoby patřící do skupiny populace, o níž se ví, že mají podstatně vyšší než průměrnou pravděpodobnost, že se u nich vyvine osteoporéza, t.j. postmenopauzální ženy, muži nad 65 let a osoby, které jsou léčeny léčivy, o nichž je známo, že způsobují osteoporézu jako vedlejší účinek, osoby s diagnózou, že trpí myositis ossificans progressiva nebo calcinosis universalis a osoby postižené artritidou, osteoartritidou, neuritis, bursitis, tendonitis a jinými zánětlivými stavy, které predisponují zasaženou tkáň k ukládání fosfátu vápníku.
Výraz bezpečné a účinné množství tak jak se zde používá znamená množství sloučeniny nebo směsi, dostatečně vysoké, aby významně pozitivně modifikovalo stav, který se má léčit, ale dostatečně nízké, aby se zabránilo vážným vedlejším účinkům (při rozumném poměru mezi přínosem a rizikem) v rozsahu rozumného lékařského úsudku. Bezpečné a efektivní množství fosfonokarboxylátových sloučenin podle tohoto vynálezu se bude měnit podle konkrétních podmínek, které se léčí, věku a fyzického stavu pacienta, který je léčen, vážnosti stavu, doby léčby, povahy další prováděné terapie, specificky použitých difosfonátů, konkrétně použitého farmauceticky přijatelného nosiče a podobných faktorů v rámci znalostí a odbornosti léčícího lékaře. Jednotlivé dávky však mohou být v rozsahu 0,01 mgP až 3500 mg P nebo od 0,0002 do 70 mg P/kg tělesné hmotnosti (založeno na hmotnosti těla 50 kg). Preferované jednotlivé dávky jsou od 1 mg P do 600 mg P nebo od 0,02 do 12 mg P/kg tělesné hmotnosti (založeno na tělesné hmotnosti 50 kg). Je možno podat až čtyři jednotlivé dávky denně. Denní dávky větší než 500 mgP/kg neprojevují požadovaný účinek a mohou vytvářet nežádoucí vedlejší účinky. Vyšší dávky v tomto rozsáhu jsou samozřejmě požadovány v případě orálního podávání kvůli omezené absorpci.
Následující příklady dále popisují a demonstrují preferovaná ztělesnění v rámci rozsahu tohoto vynálezu. Příklady jsou uvedeny čistě pro ilustraci a nelze je vykládat jako vymezení tohoto vnálezu, protože je možná řada jejich obměn aniž by došlo k odchylce co se týče smyslu a rozsahu.
Přiklad 1
Syntéza 4- (N,N-dimethylamino)-2-hydroxv-2-fosfonobutanové kyseliny
I. Syntéza ethyl 2-oxo-3-butenoátu
Roztok 41 g (0,30 molu) ethyloxalylchloridu v 500 ml bezvodého dietyléteru se míchá pod dusíkovou atmosférou v lázni při -78°C. Po kapkách se přidá během 1-2 hodin 100 ml (0,10 molu) roztoku vinylmagneziumbromidu (1,0 molu v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá dalších 30 min při -78°C a potom se nechá ohřát na 0°C během 2 hodin. Reakční směs se koncentruje na rotační odparce za vákua, aby se odstranil přebytečný ethyloxalylchlorid. Zbytek se znovu suspenduje v éteru a výsledná směs se míchá v ledové lázni. K ní se pomalu přidá roztok 2 g (0,01 molu) triethylaminu v 10 ml ethanolu. Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a zfiltruje se. Filtrační koláč se dobře propere eterem. Filtrát se odpaří a zbytek se rozdělí mezi 200 ml eteru a 200 ml vody. Vrstva vody se extrahuje pomocí 100 ml Kombinované eterové vrstvy se dvakrát ml 1 N vodným roztokem kyseliny octové, dvakrát 100 ml 1 N vodným roztokem NaHCO3 a jednou 100 ml nasyceného roztoku NaCl. Organická vrstva se vysuší pomocí N2SO4 a odpaří se do sucha na rotační odparce a tím se získá surový produkt. Ten se pak čistí odháněním na chromatografickým odpařením na silikagelu, aby se získal olejovitý ethyl 2-oxo-3-butenoát.
dalšího eteru. properou s 100
II. Syntéza ethyl 4-(N,N-dimethvlamino)-2-oxobutanoátu
K míchanému roztoku 12,8 g (0,10 molů) ethyl
2-oxo-3-butenoátu v 200 ml bezvodého eteru pod dusíkovou atmosférou (v ledové lázni) se přidá během asi 1 hodiny studený roztok 4,5 g (0,10 molu) dimethylaminu v 200 ml bezvodého éteru. Reakce se provádí za míchání při 0°C po několik hodin a potom jeden den při 20-25 ’C. Odstraní se roztok a výsledný surový produkt se čistí odpařováním na chromatografu na silikagelu s použitím chloroformu s methanolem jako eluantu.
III. Syntéza ethyl 2-dietoxyfosfinil-4-(N,N-dimethvlamino)2- hydroxvbutanoátu
Směs 8,05 g (0,05 molu) ethyl 4-(N,N-dimethylamino)-2-oxobutanoátu v 31 g (0,225 molu) diethyl fosfitu se míchá při 20-30 ’C po dobu 3-5 dní. Přebytečný diethyl fosfit se odstraní na rotační odparce za vysokého vakua při teplotě lázně 50-70 °C a získá se surový produkt jako viskózní olej. Ten se čhromatograficky vyčistí na silikagelu s použitím chloroformu s methanolem jako eluantu.
IV. Syntéza 4-(N,N-dimethylamino)-2-hydroxv-2-fosfonóbutanové kyseliny
Hydrolýza výše uvedeného triethylesteru (3,2 g) se provede jeho refluxováním v 6 N HCl po 18 hodin. Vodná HCl se odstraní za vakua a výsledný zbytek se rozpustí ve vodě, ošetří aktivním uhlím a zfiltruje. Filtrát se zkoncentruje na několik ml a přidá se etanol k vysrážení produktu. Ten se shromáždí filtrací a usuší v desikátoru a tak se získá 4-(Ν,N-dimethylamino)-2-hydroxy-2-fosfonobutanoát.
Přiklad 2
Syntéza N-(3-karboxy-3-hydroxy-3-fosfonopropyl)-Ν,Ν,Ntrimethvl-amonium jodidu
Roztok 2,27 g (0,01 molu) 4-(N,N-dimethylamino)-2-hydroxy2-fosfonobutanové kyseliny (připravený tak jak je to popsáno v příkladu 1) v 20 ml vody a 30 ml etanolu se upraví na pH 7,0 přídavkem 1 N vodného NaOH. K tomu se přidá 7,1 g (0,05 molu) methyljodidu a reakční směs se míchá při 30-50 C po dobu jednoho dne. Reakční směs se odpaří do sucha při sníženém tlaku. Výsledný zbytek se rozpustí v destilované vodě a upraví kationtoměničovou pryskyřicí ve formě H+. Tato pryskyřice se odfiltruje, vodný roztok se zkoncentruje na několik ml a po kapkách se přidá aceton aby se produkt vysrážel. Produkt se potom čistí rekrystalizací od vody/acetonu a získá se N-(3-karboxy-3-hydroxy-3-fosfonopropy1)-Ν,Ν,N-trimethyl-amonium jodid.
Přiklad 3
Syntéza N-(3-karboxy-3-hydroxy-3-fosfonopropyl)-Ν,Ν,dimethyl-N- ethylamonium jodidu
Roztok 2,27 g (0,01 molu) 4-(N,N-dimethylamino)-2-hydroxy2-fosfonobutanové kyseliny (připravené tak jak je to popsáno v příkladu 1) v 20 ml vody a 40 ml ethanolu se seřídí na pH 7,0 přídavkem 1 N vodného NaOH. K tomu se přidá 6,24 g (0,04 molu) ethyljodidu a reakce se míchá při 30-50 °C po dobu jednoho dne. Reakční směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se rozpustí v destilované vodě a upraví se pomocí kationtoměničové pryskyřice ve formě H+. Pryskyřice se odfiltruje, vodný roztok se zkoncentruje na několik ml a přidá se po kapkách aceton, aby se produkt vysrážel. Produkt se pak čistí rekristalizací od vody/acetonu a získá se N-(3-karboxy-3-hydroxy-3-fosfonopropyl )-N,N,-dimethyl-N- ethylamonium jodid.
Přiklad 4
Syntéza N-(3-karboxy-3-hydroxy-3-fosfonopropyl)-Ν,Νdimethyl-N- (fenylmethyl)amonium bromidu
Roztok 2,27 g (0,01 molu) 4-(N,N-dimethylamino)-2-hydroxy2-fosfonobutanové kyseliny (připravené tak, jak je to popsáno v metodě 1) v 10 ml vody a 40 ml ethanolu se upraví na pH 7,0 přídavkem 1 N vodného NaOH. K tomu se přidá 5,13 g (0,03 molu) benzylbromidu a reakční směs se ohřívá na asi 50 °C po dobu jednoho dne. Reakční směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se rozředí na kaši vodou a směs se několikrát extrahuje pomocí CHCl-j. Vodný roztok se trochu odpaří, aby se zbavil stop chloroformu a upraví se kationtoměničovou pryskyřicí ve formě H+. Pryskyřice se odfiltruje, vodný roztok se zakoncentruje na několik ml a po kapkách se přidá etanol, aby se produkt vysrážel. Produkt se pak čistí rekristalizací od vody/ethanolu a získá se N-(3-karboxy-3hydroxy-3-fosfonopropyl)-N,N-dimethyl-N-(fenyl-methyl) amonium bromid.
Přiklad 5
Syntéza N-(2-(acetvlthio)ethyl)-N-(3-karboxy-3-hydroxy-3fosfonopropyl)-N,N-dimethylamonium bromidu
Roztok 2,27 g (0,01 molu) 4-(N,N-dimetanolamino)-2hydroxy-2-fosfonobutanové kyseliny (připravené tak jak je to popsáno v metodě 1) v 20 ml vody a 40 ml etanolu sé upraví na pH 7,0 přídavkem IN vodného NaOH. K tomu se přidá 9,16 g (0,05 molu) S-acetyl-2-brometanethiolu a reakční směs se ohřívá na 40-80 °C po několik hodin. Reakční směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se několikrát trituruje acetonem (acetonové extrakty se vyřadí). Zbývající pevná látka se rozpustí v destilované vodě a upraví se kationtoměničovou pryskyřicí ve formě H+. Pryskyřice se odfiltruje, vodný roztok se zkoncentruje na několik ml a po kapkách se přidá aceton, aby se produkt vysrážel. Produkt se pak čistí rekristalizací od vody/acetonu a vznikne N-(2-(acetylthio)ethyl)-N-(3-karboxy-3-hydroxy-3-fos-fonopropyl )-Ν,N-dimethylamonium bromid.
Přiklad 6
Syntéza N-(3-karboxy-3-hydroxy-3-fosfonopropyl)-N,Ndimethvl-N-(2-thioethyl)amonium chloridu
Cl
PO3H2 ‘OH
CO2H
Roztok 1 g N-(2-(acetylthio)etyl)-N-(3-karboxy-3-hydroxy3-fos-fonopropyl)-N,N-dimethylamonium bromidu v 50 ml vody je upraven aniontoměničovou pryskyřicí v chloridové formě. Roztok je zkoncentrován na 20 ml a přidá se 20 ml 12 N HCl. Roztok se ohřívá za refluxu pod dusíkovou atmosférou po dobu 12 hodin a potom se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v 50 ml čerstvé 6 N HCl a opět se odpaří do sucha. Potom se dá do několika ml vody a znovu se vysráží etanolem a získá se n-(3-karboxy-3-hydroxy-3-fosfonopropyl)-N,N-dimethyl-N(2-thioethyl)amonium chlorid.
Všechny tyto operace se provádějí pod atmosférou N2 s použitím rozpouštědel zbavených kyslíku, aby se minimalizovala tvorba disulfidu.
Přiklad 7
Syntéza 2-hydroxy-4-((N-methvl-N-pentyl)amino)-2-fosfonobutanové kyseliny
CH3 ' ~ PO44 n-Pentyf 0H
COfl
I. Syntéza ethyl 4-((N-methvl-N-pentyllamino)-2-oxobutanoátu
Roztok 10,1 g (0,10 molu) N-methyl-N-pentylaminu a 12,8 g (0,10 molu) ethyl 2-oxo-3-butenoátu (připravovaný jako v příkladu 1) v 50 ml toluenu pod dusíkovou atmosférou se míchá při 30-50 °C po několik hodin. Odstraní se rozpouštědlo a výsledný surový produkt se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu.
II. Syntéza ethvl-2-diethoxvfosfinvl-2-hvdroxv-4-((N-methvlN-pentyl )amino)butanoátu
Směs 10,9 g (0,05 molu) ethyl 4-((N-methyl-N-pentyl)amino)2-oxobutanoátu v 31 g (0,225 molu) diethylfosfitu se míchá při 20-30 °C po dobu 5 dní. Přebytečný diethylfosfit se odstraní na rotační odparce pod vysokým vákuem při teplotě lázně 50-70 °C, čímž vznikne surový produkt ve formě oleje.
Ten se vyčistí chromatografií na silikagelu s použitím chloroformu s metanolem jako eluantu.
III· Syntéza 2-hydroxy-4-((N-methy1-N-pentyl)amino)-2-fosfonobutanové kyseliny
Hydrolyza výše uvedeného triethylesteru (3,2 g) se provede jeho refluxováním v 6 N HCI po dobu 18 hodin. Vodná HCI se odstraní za vákua a výsledný zbytek se rozpustí ve vodě, upraví aktivním uhlím a zfiltruje. Filtrát se zkoncentruje na několik ml a přidá se etanol k vysrážení produktu Produkt se oddělí filtrací a usuší se v desikátoru. Vznikne 2-hydroxy-4-(N-methyl-N-pentyl-amino)-2-fosfonobutanoát.
Příklad 8
Syntéza N-(3-karboxy-3-hvdroxv-3-fosfonopropvl)-N,N-dimethy1
N-pentylamonium jodidu
Tato sloučenina se vyrábí metodou podle příkladu 2 a vychází se z 2-hydroxy-4-(N-methyl-N-pentylamino)-2-fosfonobutyrové kyseliny.
Příklad 9
Syntéza N-(3-karboxy-3-hydroxy-3-fosfonopropyl)-N-ethyl-Nmethyl-N-pentylamonium jodidu ι' ί2 5 +ι< /^/θ3 2 n-Pentyf pOH 3 CO2H
Tato sloučenina se vyrábí metodou podle příkladu 3 a vychází se z 2-hydroxy-4-(N-methyl-N-pentylamino)-2-fosfonobutyrové kyseliny.
, Přiklad 10
Syntéza N-(3-karboxv-3-hvdroxv-3-fosfonopropyl)-N-methyl-Npentyl-N-(fenvlmethyl)amonium bromidu
Tato sloučenina se vyrábí metodou podle příkladu 4 a vychází se z 2-hydroxy-4-(N-methyl-N-pentylamino)-2-fosfonobutyrové kyseliny.
Přiklad 11
Syntéza N-(2-acetvlthioethvl)-N-(3-karboxy-3-hydroxy-3fosfono-propyl)-N-methyl-N-pentylamonium bromidu
CHgCtOJSCHjCHj n-PentýT
Br ,Ρ°3Η2 pOH
C02H
Tato sloučenina se vyrábí metodou podle příkladu 5 a vychází se z 2-hydroxy-4-(N-methyl-N-pentylamino)-2-fosfonobutyrové kyseliny.
Přiklad 12
Syntéza N-(3-karboxy-3-hydroxv-3-fosfonopropyl)-N-methyl-Npentvl-N-(2-thioethyl)amonium chloridu
HSCH2CH2 +L /rU3' n-Pentyf p-QH
PO,H
Cl
CO,H
Tato sloučenina se vyrábí metodou podle příkladu 6 a vychází se z N-(2-(acetylthio)ethyl-N-3-karboxy-3-hydroxy-3-fosfonopropyl )-N-methyl-N-pentylamoniumbromidu.
Přiklad 13
Syntéza 2-hydroxy-4-(1-imidazolyl)-2-fosfonobutanové kyseliny
PO3H2 •OH
CO2H
I. Synté z a ethyl 4 - (1 -imida z oly1)-2-oxobutanoátu
Směs 6,8 g (0,10 molu) imidazolu a 12,8 g (0,10 molárního) ethyl 2-oxo-3-butenoátu (připraveného podle příkladu 1) v 50 ml tetrahydrofuranu pod dusíkovou atmosférou se míchá při 50 - 80 C po několik hodin. Odstraní se rozpouštědlo a výsledný surový produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu.
II. Syntéza ethyl 2-dietoxvfosfinvl-2-hvdroxv-4-(1-imidazolyl)-butanátu
Směs 9,81 g (0,05 molu) ethyl 4-(1-imidazolyl)-2-oxobutanátu v 31 g (0,225 molu) diethylfosfitu se míchá při 20-30 °C po dobu 4 dní. Přebytečný diethylfosfit se odstraní na rotační odparce pod vysokým vákuem při teplotě lázně 50-70 °C a vznikne surový produkt. Ten se čistí chromatografií na silikagelu s použitím chloroformu s metanolem jako eluantu.
lil. Syntéza 2-hvdroxv-4-(1-imidazolyl)-2-fosfonobutanové kyseliny
Hydrolyza výše uvedeného triethylesteru (5 g) se provede jeho refluxováním v 100 ml 6 N HCl po dobu 18 hodin. Vodná HCl se za vakua odstraní a výsledný zbytek se rozpustí ve vodě, upraví aktivním uhlím a zfiltruje. Filtrát se zkoncentruje na několik ml a přidá se aceton, aby se produkt vysrážel. Ten se pak oddělí filtrací, rekristalizuje od vody a etanolu a vznikne vyčištěný produkt, který se vysuší v desikátoru a je to 2-hydroxy-4-(l-imidazolyl)-2-fosfonobutanová kyselina.
Přiklad 14
Syntéza 2-hydroxy-2-fosfono-4-(1-pyrrolidinyl)butanové kyseliny
CO2H
I· Syntéza ethvl 2-oxo-4-(1-pyrrolidinyl)propanoátu
Roztok 7,1 g (0,10 molu) pyrrolidinu a 12,8 g (0,10 molu) ethyl 2-oxo-3-butenoátu (připraveného metodou dle příkladu 1) v 50 ml toluenu se míchá při 30-40 °C po dobu jednoho dne pod dusíkovou atmosférou. Odstraní se rozpouštědlo a výsledný surový produkt se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu.
II. Syntéza ethvl 2-diethoxvfosfinyl-2-hydroxy-4-(1-pyrrolidinyl )butanoátu
Směs 9,96 g (0,05 molu) ethyl 2-oxo-4-(1-pyrrolidinyl) butanoátu v 31 g (0,225 molu) diethylfosfitu se míchá při 20-30 ’C po dobu 3-6 dní. Přebytečný diethylfosfit se odstraní na rotační odparce pod vysokým vakuem při teplotě lázně 50-70 C a vznikne surový produkt ve formě viskózniho oleje. Tento produkt se vyčistí chromatograficky na silikagelu s použitím chloroformu a metanolu jako eluantu.
III. Syntéza 2-hvdroxv-2-fosfono-4-(1-pyrrolidinyl)butanové kyseliny
Hydrolýza výše uvedeného triethylesteru (3,2 g) se dosáhne jeho refluxováním v 6 N HCI po dobu 18 hodin. Vodná HCI se odstraní pod vakuem a výsledný zbytek se rozpustí ve vodě, upraví se aktivním uhlím a zfiltruje se. Filtrát se zkoncentruje na několik ml a přidá se etanol, aby se produkt vysrážel. Produkt se pak separuje filtrací a usuší se v desikátoru a je jím 2-hydroxy-2-fosfono-4-(1-pyrrolidinyl)butanová kyselina.
Přiklad 15
Syntéza N-(3-karboxy-3-hydroxy-3-fosfonopropyl)-N-methvlpyrrolidinium jodidu ch3 po3h2
OH
COjH
Tato sloučenina se připravuje metodou podle příkladu 2, přičemž se vyjde z 2-hydroxy-2-fosfono-4-(1-pyrrolidinyl)butanové kyseliny.
Příklad 16
Syntéza N-(3-karboxy-3-hydroxy-3-fosfonopropyl)-N-ethylpyrrolidinium jodidu
PO3H2
OH CO2H
Tato sloučenina se připravuje metodou podle příkladu 3, přičemž se vyjde z 2-hydroxy-2-fosfono-4-(l-pyrrolidinyl)butanové kyseliny.
Příklad 17
Syntéza N-(3-karboxy-3-hydroxy-3-fosfonopropyl)l-N-fenylmethyl)pyrrolidinium bromidu
Tato sloučenina se vyrábí metodou podle příkladu 4, přičemž se vyjde z 2-hydroxy-2-fosfono-4-(l-pyrrolidinyl)butanové kyseliny.
Příklad 18
Syntéza N-(2-(acetvlthio)ethyl)-N-(3-karboxy-3-hydroxy-3fosfonopropyl)-pyrrolidinlum bromidu
Tato sloučenina se připravuje metodou podle příkladu 5, při čemž se vyjde z 2-hydoxy-2-fosfono-4-(l-pyrrolidinyl) buta nové kyseliny.
Příklad 19
Syntéza N-(3-karboxy-3-hydroxv-3-fosfonopropyl)1-N(2-thioethvl)pyrrolidinum chloridu
Tato sloučenina se připravuje metodou podle přikladu 6, při čemž se začíná z N-(2-(acetylthio)ethyl)-N-(3-karboxy-3 hyroxy-3-fosfonopropyl)-pyrrolidinlum bromidu.
Přiklad 20
Syntéza 4-amino-2-hydroxy-2-fosfonobutanové kyseliny
Metoda 1:
I. Syntéza ethyl 2-oxo-4-ftalimidobutanoátu
Do roztoku 12,8 g (0,10 molu) ethyl 2-oxo-3-butenové kyseliny (připravené jako v příkladu 1) v 75 ml bezvodého etanolu se přidá ftalimid (14,7 g, 0,10 molu) a ftalimid draselný (0,92 g, 0,005 molu). Směs se ohřívá na 50-80 °C po asi jeden den. Potom se zchladí v ledové lázni a přelije 20 ml 0,5 N HC1. Tetrahydrofuran se odstraní za vákua a zbytek se rozdělí mezi vodu a CH2C12· Vodní vrstva se extrahuje dále CH2C12 a zkombinované extrakty se properou vodným 5 % roztokem NaHCOg a usuší s MgSO4. Surový produkt, získaný po odstranění rozpouštědla se chromatografuje na silikagelu, aby se získal požadovaný ester.
II. Syntéza ethyl 2-diethoxyfosfinyl-2-hydroxy-4-ftalimidobutanoátu
Směs 13,76 g (0,05 molu) ethyl 2-oxo-4-ftalimidobutanoátu v 31 g (0,225 molech) diethylfosfitu se míchá při 20-30 °C po několik dní. Přebytečný diethylfosfit se odstraní na rotační odparce za vákua při teplotě lázně 50-70 ’C a tak vznikne surový produkt. Ten se čistí chromaografií na silikagelu s použitím chloroformu/metanolu jako eluantu.
III. Syntéza 4-amlno-2-hvdroxv-2-fosfonobutanové kyseliny
Výše uvedený triester (5,0 g) se suspenduje v 100 ml 12 N HCl a reakční směs se ohřívá za refluxování po 1-2 dny. Reakce se ochladí na teplotu okolí a kyselina ftalová se odstraní filtrací. Filtrát se odpaří do sucha ve vakuu a zbytek se suspenduje ve vodě a propere chloroformem aby se dále odstranila kyselina ftalová. Vodní vrstva se zkoncentruje na 5-10 ml a po kapkách se přidá etanol za míchání, aby se vysrážel požadovaný produkt, který se ochladí filtrací. Rekristalizace této pevné látky z vody a etanolu dává čistou
4-amino-2-hydroxy-2-fosfonobutanovou kyselinu.
Přiklad 21
Syntéza 5-amino-2-hydroxy-2-fosfonopentanové kyseliny
H,
Metoda 1:
I. Syntéza ethyl 2-diethoxyfosfinyloxirankarboxvlátu
Do roztoku 2.36 g (0,01 molu) ethyl-2-diethoxyfosfinylpropeonátu (J. Org. Chem., 43, 1259 (1978)) v 150 ml methylenchloridu se přidá 50 ml 0,5 N vodného roztoku NaHCO3. Směs se rychle míchá při okolní teplotě a přitom se pomalu přidává meta-chloroperbenzoová kyselina (0,01 molu). Po míchání po dobu dalších asi 6 hodin se oddělí methylenchloridová vrstva a vypere se 0,5 N NaOH roztokem a potom vodou. Vysuší se Na2SO4 a odpaří se do sucha a získá se tak ethyl 2-diethoxyfosfinyloxirankarboxylát ve formě oleje.
II. Syntéza ethyl 4-kyano-2-diethoxyfosfinvl-2-hydroxy butanoátu
Pod dusíkovou atmosférou míchá roztok 4,1 g (0,10 bezvodého tetrahydrofuranu s acetonem. K roztoku se se ve vysušené skleněné nádobě molu) acetonitrilu v asi 30 ml při 78 ’C v lázni suchého ledu pomalu přidává injekční stříkačnou studený roztok 0,10 molu dithium diisopropylamidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po 30-60 minut při -78 °C a k ní se potom přidá rychle 2.52 g (0,10 molu) ethyl
2-diethoxyfosfinyloxirankarboxylátu. Reakce se míchá při -78 °C po dobu asi 30 minut a potom se zastaví přidáním 0,1 NHC1 v etanolu. Směs se ohřeje na teplotu okolí a rozpouštědlo se odstraní pod vakuem. Výsledný zbytek se rozdělí mezi vodu a CH2C12 a vodní vrstva se dále extrahuje pomocí CH2C12. Kombinované organické vrstvy se vyperou NaHCO3 roztokem a potom vodou, vysuší (MgSO4 a rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá kyano-triester jako olej, který se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu.
III. Syntéza 4-kvano-2-2-hydroxv-2-fosfonobutanové kyseliny
Roztok 2,77 g (0,01 molu) ethyl 4-kyano-2-diethoxyfosfinyl-2-hydroxybutanátu v 30 ml CHC13 reaguje s 10,7 g (0,07 molu) trimethylsilylbromidu. Roztok se míchá při 50 “C po asi jeden den. Zchladí se na pokojovou teplotu a přidá se voda. Směs se míchá asi 30 minut. Vrstvy se separují a vodní vrstva se propere několikrát s CHC13. Vodní vrstva se odpaří do sucha pod vakuem a zbytek se trituruje acetonem a tak převede na pevnou látku (shromáždí se filtrací), kterou je 4-kyano-2-hydroxy-2-fosfono-butanová kyselina.
IV. Syntéza 5-amino-2-hvdroxv-2-fosfonopentanové kyseliny /
Hydrogenace 4-kyano-2-hydroxy-2-fosfonobutanové kyseliny se provede s použitím techniky hydrogenace podle Freifeldera (J.Am.Chem. Soc., 82, 2386(1960)). Kyanosloučenina (2,09 g; 0,01 molu) se umístí do 20 ml 10 % metanolového amonia. Přidá se katalyzátor, kterým je rhodium (5 %) na alumině (0,5 g) a směs se hydrogenuje několik hodin při 40 PSI v aparatuře podle Parra (až je nasycenost vodíkem úplná). Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se upraví kationtoměničovou pryskyřicí ve formě H+ a materiál se tak převede do kyselé formy. Roztok, který tento materiál obsahuje se odpaří do sucha za vakua. Produkt se vyčistí rozpuštěním zbytku ve vodě, přidáním etanolu, aby vznikla sraženina a jejím odfiltrováním. Další čištění se provede opět rekristalizací z vody a etanolu.
Metoda 2:
I. Syntéza ethyl 4-kyano-2-oxo-butanátu
Do roztoku 12,8 g (0,10 molu) ethyl 2-oxo-3-butanové kyseliny (připravené jako v příkladu 1) v 100 ml etanolu a 50 ml vody se přidá 6,5 g (0,10 molu) kyanidu draselného. Směs se míchá při 30-50 °C po dobu asi jedné hodiny, přičemž během této doby se přikapává roztok 6,0 g (0,10 molu) kyseliny octové v 20 ml etanolu. Po dokončení tohoto přidávání se směs ochladí na pokojovou teplotu a rozpouštědlo se odstraní pod vakuem. Zbytek se rozdělí mezi vodu a CH2C12 a vrstvy se oddělí a voda se dále extrahuje s CH2C12. Kombinované organické vrstvy se usuší (Na2SO4) a roztok se odstraní a tak vznikne surový produkt. Ten se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu a tím se dostane ethyl 4-kyano-2-oxo-butanoát ve formě oleje.
II. Syntéza ethyl 2-diethoxyfosfinyl-4-kyano-2-hydroxybutanátu
Směs 7,75 g (0,05 molu) ethyl 4kyano-2-oxo-butanátu v 31 g (0,225 molu) diethylfosfitu se míchá při 20-30 °C po 3-4 dny. Nadbytečný diethylfosfit se odstraní na rotační odparce pod vysokým vákuem při teplotě lázně 50-70 °C a vznikne tak surový produkt ve formě oleje. Ten se vyčisti chromatografií na silikagelu.
III. Syntéza 4-kyano-2-hydroxv-2-fosfonobutanové kyseliny
Roztok 2,77 g (0,01 molu) ethyl 4-kyano-2-diethoxyfosfinyl2-hydroxybutanátu v 30 ml CHC13 se nechá reagovat s 10,7 g (0,07 molu) trimethylsilylbromidu. Roztok se míchá při 50 °C asi jeden den. Ochladí se na pokojovou teplotu a přidá se voda. Směs se míchá asi 30 minut. Vrstvy se oddělí a vodní vrstva se několikrát promyje CHC13. Vrstva vody se odpaří do sucha za vákua a zbytek se trituruje acetonem, aby se převedl na pevnou látku (shromáždí se odfiltrováním), kterou je 4-kyano-2-hydroxy-2-fosfonobutanová kyselina.
IV. Syntéza 5-amino-2-hvdroxy-2-fosfonopentanové kyseliny
Hydrogenace 4-kyano-2-hydroxy-2-fosfonobutanové kyseliny se provede s použitím hydrogenační techniky podle Freifeldera (J. Am. Chem. Soc., 82, 2386 (1960)). Kyanosloučenina (2,09 g; 0,01 molu) se umístí do 20 ml 10 % metanolického amonia. Přidá se katalyzátor, kterým je rhodium (5 %) na alumině (0,5 g) a směs se několik hodin hydrogenuje při 40 PSI v aparatuře podle Parra (dokud není nasycení vodíkem úplné). Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se upraví kationtoměničovou pryskyřicí ve formě H+, aby se materiál převedl na kyselou formu. Roztok, který ji obsahuje se odpaří do sucha za vákua. Produkt se vyčistí rozpuštěním zbytku ve vodě. Přidáním etanolu vznikne sraženina, která se oddělí filtrací. Další čištění se provede opět rekristalizací z vody a etanolu.
Příklad 22
Syntéza 2-hydroxy-3-(1-imidazolyl)-2-fosfonopropanové kyseliny
I* OH CO±I
I. Syntéza ethyl 2-oxo-3-(1-imidazolyl)propanátu
Směs 19,5 g (0,10 molu) ethyl bromopyruvátu a 13,8 g (0,20 molu) imidazolu v asi 200 ml suchého tatrahydrofuranu se ohřívá za refluxu po 15 hodin. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a zbytek se nechá reagovat s 200 ml 1 N vodného roztoku bikarbonátu sodného. Směs se extrahuje několikrát chloroformem a extrakty se spojí a vysuší (MgSO4) a tím získá surový produkt. Ten se vyčistí mžikovou chromatografii na silikagelu s použitím směsi methylenchloridu s etanolem jako eluantem.
II. Syntéza triethyl 2-hydroxy-3-(1-imidazolyl)-2-fosfonopropanátu
Suspenze 14,62 g (0,10 molu) ethyl 2-oxo-3-(l-imidazolyl)propanátu v 62 g (0,45 molech) diethylfosfitu se míchá 3-7 dni při 20-30 ’C. Přebytečný diethylfosfit se odstraní na rotační odparce za vysokého vákua při teplotě lázně 50-70 °C. Výsledný viskózní zbytek se vyčistí čhromatograficky na silikagelu s použitím chloroformu s metanolem jako eluantu.
III. Syntéza 2-hydroxy-3-(l-imdazolyl)-2-fosfonopropanové kyseliny
Výše uvedený triethylester (0,02 molu) se hydrolyzuje za refluxování 6 N HCl (100 ml) po dobu 18 hodin. Reakční směs se odpaří do sucha za vákua. Výsledný zbytek se upraví aktivním uhlím, odfiltruje a filtrát se odpaří téměř do sucha. Přidání etanolu způsobí sražení produktu, který se shromáždí filtrací.
Přiklad 23
Syntéza 2-fosfono-3-(3-pyridyl)propanové kyseliny
I. syntéza methyl 2-dimethoxvfosfinyl-3-(3-pyridylpropanátu
Roztok A se připraví přidáním 2,00 g (0,050 molu) NaH (60 % v minerálním oleji) pomalu do roztoku 8,09 ml (0,050 molu) trimethylfosfonoacetátu v 50 ml bezvodého dimethylsulfoxidu (DMSO), aby se minimalizovalo pěnění. Reakční směs je světle žlutý roztok. (Vše výše uvedené se provádí ve skleněném nádobí vysušeném v peci při teplotě okolí pod dusíkovou atmosférou.)
K směsi 8,20 g (0,50 molu) 3-pikolylchloridhydrochloridu v 50 ml bezvodého DMSO pod dusíkem se pomalu přidává (v průběhu 5 minut, kvůli minimalizaci pěnění) 2,0 g (0,050 molu) NaH (60% v minerálním oleji). Reakční směs se míchá po dobu 75 minut. K této směsi se potom přidá roztok A v období 40 minut. Výsledný roztok se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Roztok se odstraní za vákua a vznikne lepkavý červavě hnědý zbytek. Ten se dá do 100 ml nasyceného vodného roztoku NH4C1 a je extrahován 3x pomocí 100 ml CH2C12. Souhrn těchto tří extraktů se vysuší pomocí MgSO4 a provede se odpaření ve vakuu, čímž se dostane 11,3 g oleje. Z toho se minerální olej extrahuje 3x 100 mí hexanu a zbude 9,6 g červenohnědého materiálu, který se vyčistí pomocí preparativního HPLC s použitím acetonu jako eluantu na silikagelové koloně. Vznikne 2,5 g trimethyl 2-fosfono-3-(3-pyridyl)propanátu.
II· Syntéza 2-fosfono-3-(3-pyridyl)propanové kyseliny
Triester se hydrolyzuje jeho refluxováním (2,0 g) s 50 ml 6 N HCl po dobu 3-6 hodin. Voda a HCl se odstraní za vakua. Výsledný zbytek se znovu rozpustí ve vodě a opět odpaří do sucha, aby se ukončilo odstranění HCl. Ještě jednou se rozpustí v několika ml H20 a pomalu se přidá etanol, který způsobí, že se požadovaný produkt vysráží.
Přiklad 24
Syntéza 3-(2-karboxy-2-fosfonomethyl)-l-methylpyridiniumchloridu
Roztok 2,5 g (0,009 molu) methyl 2-dimethoxyfosfonyl-3(3-pyridyl)propanátu (připraveného podle příkladu 23) a 2,25 ml (0,020 molu) methyliodidu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se míchá za teploty okolí po dobu 18 hodin. V této době se vytvoří guma. Roztok se vylije a guma se dvakrát vypere v 10 ml etheru.
Esterové skupiny se hydrolyzují rozpuštěním gumy v 25 ml 6 N HC1 a výsledný roztok se refluxuje po dobu 3 hodin. Roztok se zchladí a několikrát se extrahuje chloroformem aby se odstranil I2· Vodná vrstva se odpaří za vákua a vznikne hnědavá guma. Ta se rozpustí v 20-25 ml horkého absolutního etanolu. roztok se zchladí a přidá se 10 až 15 ml suchého acetonu. Po několikahodinovém míchání tohoto roztoku se vytvoří pevná látka. Ta se oddělí filtrací a vypere se acetonem a potom eterem, čímž vznikne 2,0 g světle žlutavé pevné látky. Ta se dále čistí mícháním s 10 ml bezvodého etanolu po dobu 2-3 hodin. Potom se odfiltruje a vypere se v několika ml ethanolu, potom v acetonu a nakonec v obou najednou. Získá se 1,82 g (výtěžek 71 %) 3-(2-karboxy2-fosfonoethyl)-1-methylpyridinium chloridu.
Přiklad 25
Syntéza 3-(2-karboxv-2-fosfonoethyl)-l-ethylpyridinum chloridu
Roztok 2,5 g (0,009 molu) methyl 2-dimethoxyfosfinyl-3(3-pyri- dylJpropanátu (připraveného podle příkladu 23) a 3,12 g (0,020 molu) ethyljodidu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Během této doby se vytvoří guma. Rozpouštědlo se vylije a guma se dvakrát vypere v 10 ml dávkách etheru.
Esterové skupiny se hydrolyzují rozpuštěním gumy v 25 ml 6 N HC1 a refluxováním výsledného roztoku po dobu 3 hodin. Roztok se ochladí a několikrát se extrahuje chloroformem, aby se odstranil I2· Vodná vrstva se odpaří pod vákuem a získá se guma. Ta se rozpustí v 20-25 ml horkého absolutního ethanolu a upraví se aktivním uhlím a zfiltruje se. Filtrát se zchladí a přidá se 10-15 ml acetonu. Po míchání tohoto roztoku po několik hodin se vytvoří pevná látka. Ta se sesbírá filtrací a znovu se rekristalizuje z vody/ ethanolu/acetonu a získá se 3-(2-karboxy-2-fosfono-ethyl)1-ethylpyridinium chlorid.
Přiklad 26
Syntéza 3-(2-karboxv-2-fosfonoethvl)-l-(2-thioethvl)pyridinium chloridu
Roztok 2,5 g (0,009 molu) methyl 2-dimethoxyfosfinyl3-(3-pyridylJpropanátu (připravený jako v příkladu 23) a 3,66 g. (0,020 molu) S-acetyl-2-bromoethanthiolu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se míchá při teplotě okolí po
2-3 dny. V této době se vytvoří guma. Rozpouštědlo se vylije a guma se dvakrát propere 10 ml dávkami etheru.
Esterové skupiny se hydrolyzují rozpuštěním gumy v 50 ml 6 N HCl a refluxováním výsledného roztoku po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Rozpouštědlo se zchladí a několikrát se extrahuje chloroformem. Vodná vrstva se odpaří za vákua a výsledný zbytek se rozpustí v 20-25 ml horkého, absolutního ethanolu a upraví se aktivním uhlím a zfiltruje. Filtrát se zkoncentruje a přidá se několik ml acetonu. Po míchání tohoto roztoku po několik hodin vznikne pevná látka. Ta se sesbírá filtrací a rekristalizuje se ještě jednou z vody/ethanolu/acetonu. Vznikne 3-(2-karboxy-2-fosfonoethyl)-1-(2-thioethyl)pyridinium chlorid.
Přiklad 27
Syntéza 2-hydroxy-2-fosfono-3-(3-pyridyl)propanové kyseliny
I. Syntéza ethyl 2-dimethoxyfosfinvl-2-hvdroxv-3(3-pyridyl) propanátu
Suspenze 11,64 g (0,060 molu) ethyl 2-oxo-3-(3-pyridyl) propanátu (syntetizovaná podle Liebig's Annalen der Chemie, 703,37-43 (1967)) v 30,13 g (0,274 molu) dimethylfosfitu se míchá po 3 dny při 20-30 °C. Nadbytečný dimethylfosfit se odstraní na rotační odparce pod vysokým vákuem při teplotě lázně asi 55 °C a získá se 21,1 g viskózního oranžového oleje. Ten se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím chloroformu a methanolu (20/1) jako eluantu. Získá se asi 6-8 g čistého produktu ve formě oleje.
II. Syntéza 2-hydroxy-2-fosfono-3-(3-pyridyl)propanové kyseliny
Asi 6 g výše uvedeného esteru se rozpustí v 50 ml 12 N HCl a roztok se ohřívá za refluxování po dobu 5 hodin. Roztok se zakoncentruje na rotační odparce a získá se viskózní olej. Ten se rozpustí v asi 5 ml vody a baňka se míchá skleněnou tyčkou až se vytvoří pevná látka. Ta se sebere filtrací a vypere se několika ml vody. Po usušení při 76 °C za vysokého vákua přes noc se získá asi 2,7 g čisté 2-hydroxy-2-fosfono-3-(3-pyridyl)propanové kyseliny, což je bílá pevná látka
Přiklad 28
Syntéza 3-2-karboxy-2-hydroxy-2-fosfonoethyl)l-methvlpyridinium chloridu (AlOINISVIA
0H3A0isAwnac avyn
6 HX 0 2
O|?OQ
60859' •!O
Tato sloučenina se připravuje podle metody uvedené v příkladu 24, přičemž se vyjde z ethyl 2-dimethoxyfosfinyl2-hydroxy-3-(3-pyridyl)propanátu.
Přiklad 29
Syntéza 3-(2-karboxy-2-hydroxy-2-fosfonoethyl)1-ethylpyridinium chloridu
Tato sloučenina se připravuje podle metody uvedené v příkladu 25, přičemž se začíná z ethyl 2-dimethoxyfosfinyl2-hydroxy-3-(3- pyridyl)propanátu.
Přiklad 30
Syntéza 3- (2-karboxy-2-hydroxy-2-fosfonoethyl)-1(2-thioethvl)-pyridinium chloridu
Tato sloučenina se připravuje podle metody uvedené v příkladu 26, přičemž se začíná z ethyl 2-dimethoxyfosfinyl-2hydroxy-3-(3-pyridyl) propanoátu.
Přiklad 31
Syntéza dihydro-6-fosfono-l-pvrindin-6-karboxylové kyseliny
K 70 ml bezvodého dimethylsulfoxidu (DMSO), míchaného pod dusíkovou atmosférou v ledové lázni se přidá 1,6 g 60 % NaH v minerálním oleji (0,04 molu). Když se rozpustí, přidává se po kapkách k roztoku (stále za míchání při 0’C) roztok triethylfosfonoacetátu (4,48 g, 0,02 molu) v DMSO. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu jedné hodiny. Potom se po kapkách přidá roztok 3,48 g (0,02 molu) 2,3-bis(chloromethyl) pyridinu (viz D. Tsuda, a kol., Chem. Pharm. Bull. 1, 142 (1953) v 15 ml DMSO. Směs se míchá při
100 pokojové teplotě po dobu jedné hodiny a potom při 80 'C po dobu 1-3 hodin. DMSO se odstraní za vákua a zbytek se vyčistí mžikovou chromatografii na silikagelu s použitím 5_15 % ethanolu v methylenchloridu jako gradientovém eluantu.
Výše uvedený ester se hydrolyzuje jeho refluxováním v 6 N HCl po dobu 20 hodin. Po zakoncentrování reakčního roztoku a vychlazení na ledu se vytvoří sraženina. Ta se rekristalizuje z vody, aby se získala dihydro-6-fosfono-l-pyrindin6-karboxylová kyselina.
Přiklad 32
Syntéza dihydro-6-karboxv-l-methvl-6-fosfono-l-pyrindinium jodidu
Tato sloučenina se připravuje metodou podle příkladu 2, přičemž se začíná s dihydro-6-fosfono-l-pyrindin-6- karboxylovou kyselinou.
Přiklad 33
Syntéza dihydro-6-karboxy-l-ethyl-6-fosfono-l-pyrindinium jodidu
PO3H2
CO2H
C2K5
101
Tato sloučenina se připravuje metodou podle příkladu 3, přičemž se začíná s dihydro-6-fosfono-l-pyridin-6-karboxylovou kyselinou.
Přiklad 34
Syntéza dihvdro-6-karboxy-l-fenylroethyl-6-fosfono1-pyridinium bromidu
Tato sloučenina se připravuje metodou podle příkladu 4, přičemž se začíná s dihydro-6-fosfono-l-pyridin-6-karboxylovou kyselinou.
Přiklad 35
Syntéza dihydro-1-(2-(acetylthio)ethyl)-6-karboxy-6fosfono-l-pyrindinium bromidu
102
Tato sloučenina se připravuje metodou podle příkladu 5, přičemž se začíná s dihydro-6-fosfono-l-pyrindin-6-karboxylovou kyselinou.
Přiklad 36
Syntézadihydro-6-karboxv-6--f osf ono-1- (2-thioethyl) 1-pyrindinium chloridu
Roztok 3,0 g dihydro-l-(2-acetylthioethyl)-6-karboxy-6fosfono-l-pyrindinium bromidu (příklad 35) ve vodě se nechá procházet přes kolonu s aniontoměničovou pryskyřicí v chloridové formě. Eluát se zkoncentruje na asi 10 ml a přidá se stejný objem 12 N HCl. Roztok se umístí do dusíkové atmosféry a ohřívá se za refluxu po dobu 12 hodin. Roztok se zkoncentruje do sucha a zbytek se rekristalizuje z vody a etanolu (přičemž se minimalizuje vystavení vzduchu pomocí dusíkové atmosféry) a tak se získá dihydro-6karboxy6-fosfono-1-(2-thioethyl)-1-pyrindinium chlorid.
103
Přiklad 37
Syntéza oktahydro-6-fosfono-l-pyrindin-6-karboxylové kyseliny
1,0 g hydrochloridu dihydro-6-fosfono-l-pyrindin-6-karboxylové kyseliny (příklad 31) v 50 ml H2O s 0,5 g PtO2 se hydrogenuje v aparatuře podle Parra při 40 PSI a 50 ‘C po dobu 3 dní. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se usuší za vákua. Výsledná pevná látka se dá do minimálního množství vody a vysráží se pomalým přidáváním ethanolu, čímž vznikne oktahydro-6-fosfono-l- pyrindin-6-karboxylová kyselina.
Příklad 38
Syntéza oktahydro-l-methyl--6-fosfono-l-pyrindin-6-karboxylové kyseliny
CH3
Suspenze 2,0 g dihydro-6-karboxy-l-methyl-6-fosfono-l-pyrindinium jodidu (příklad 32) a 1,0 g PtO2 v 50 ml vody se hydrogenuje při 40 PSI a 50 C po dobu 2 dní na aparatuře podle Parra. Poté se katalyzátor odstraní filtrací, filtrát
104 se odpaří do sucha. Zbytek se rekrystalizuje z vody a acetonu a získá se oktahydro-l-methyl-6-fosfono-l-pyrindin-6-karboxylová kyselina.
Přiklad 39
Syntéza oktahvdro-6-karboxy-1,l-dimethyl-6-fosfono-l-pyrindinium jodidu
Tato sloučenina se připraví metodou podle příkladu 2, přičemž se vychází z oktahydro-l-methyl-6-fosfono-l-pyrindin6-karboxylové kyseliny.
Přiklad 40
Svnthéza_oktahydro-6-karboxv-l-methyl-6-fosfono-l-fenvlmethyl-1- pyrindinium bromidu
105
Tato sloučenina se vyrábí metodou podle příkladu 4, přičemž se začíná z oktahydro-l-methyl-6-fosfono-l-pyrindin-6karboxylové kyseliny.
Přiklad 41
Syntéza oktahydro-1-(2-(acetylthio)ethyl)-6-karboxy-lmethyl-6-fosfono-pyrindinium bromidu
Tato sloučenina se vyrábí metodou podle příkladu 5, přičemž se začíná z oktahydro-l-methyl-6-fosfono-l-pynridin-6-karboxylové kyseliny.
Přiklad 42
Syntéza oktahydro-6-karboxy-l-methyl-6-fosfono-l-(2-thioethvDpyrindinium chloridu
HSCH2CH2 ch3
Tato sloučenina se připravuje metodou podle příkladu 36, přičemž se vychází z oktahydro-1-(2-(acetylthio)ethyl)6-karboxy-l-methyl-6-fosfono-pyrindinium bromidu.
106
Přiklad 43
Syntéza 2-fosfono-2-(2-pyridinvlthio)octové kyseliny
I. Syntéza ethyl 2-(diethoxyfosfinvl)-2-(2-pyridinylthio) acetátu
Suspenze 0,24 g (0,01 molu) hydridu sodíku v 50 ml bezvodého toluenu se míchá v ledové lázni pod atmosférou suchého vodíku. Do ní se přidává po kapkách 2,24 g (0,01 molu) triethylfosfonoacetátu po dobu 15 minut. Reakční směs se odstraní z ledové lázně a míchá se při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Opět se ochladí v ledu a rychle se do ní přidá roztok 2, 2'-dipyridyl disulfidu (2,20 g; 0,01 molu) v 30 ml toluenu. Reakce se míchá při 0 °C po dobu 1 hodiny a potom se přidá druhá část NaH (0,24 g; 0,01 molu). Reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá se dalších 18 hodin. Potom se přefiltruje a filtrát se odpaří za vákua, čímž vznikne olej, který se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu a tak se získá triester.
II· Syntéza 2-fosfono-2-(2-pyridinvlthio)octové kyseliny
Výše uvedený triester (2,0 g) v 25 ml 6 N HC1 se ohřívá za refluxováni po dobu 12 hodin. Roztok se za vakua usuší na rotační odparce. Zbytek se znovu rozpustí ve vodě a opět se odpaří do sucha, aby se dokončilo odstranění HCl. Zbytek se potom dá do vody a znovu se vysráží pomalým přidáváním
107 ethanolu, čímž se získá 2-fosfono-2-(2-pyridinylthio)octová kyselina.
Příklad 44
Syntéza 2-hydroxy-2-fosfono-4-(2-pyridylamino)butanové kyseliny
I. Syntéza ethyl 2-oxo-4-(2-pyridylamino)butanátu
Roztok 9,4 g (0,10 molu) 2-aminopyridinu a 12,8 g (0,10 molu) ethyl 2-oxo-3-butenátu (příklad 1) v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se míchá při 30-60 °C po dobu jednoho dne. Rozpouštědlo se odstraní za vákua a výsledný surový produkt se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu.
II. Syntéza ethyl 2-diethoxyfosfinyl-2-hydroxv-4-(2pyridylamino)butanátu
Směs 3,36 g (0,01 molu) ethyl 2-oxo-4-(2-pyridylamino) butanátu v 6,9 g (0,05 molu) diethylfosfitu se míchá při 20-30 ’C po dobu 4 dní. Přebytečný diethylfosfit se odstraní za vákua na rotační odparce a surový produkt se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím chloroform/ etanolu jako eluantu.
108
III. Syntéza 2-hvdroxv-2-fosfono-4-( 2-pyridvlamino) butanové kyseliny
Výše uvedený triester se hydrolyzuje jeho refluxováním v 6 N HCl po dobu jednoho dne. Vodný HCl se odstraní za vákua a zbytek se rozpustí ve vodě, upraví se aktivním uhlím a zfiltruje. Filtrát se znovu odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v několika ml vody a přidá se etanol k vysrážení produktu. Ten se dále rekristalizuje z vody/etanolu a vznikne 2-hydroxy-2-fosfono-4-(2-pyridylamino)-butanová kyselina.
Příklad 45
Syntéza 2-hydroxy-2-fosfono-4-((2-piperidinvliden)amino) butanové kyseliny
Směs 2-hydroxy-2-fosfono-4-(2-pyridylamino)butanové kyseliny (1,5 g), 100 ml destilované -vody a 0,5 g katalyzátoru, kterým je paladium na uhlí se hydrogenuje při 40 PSI v aparatuře podle Parra po dobu 2 dnů. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří do
Výsledný surový produkt se vyčistí z vody/etanolu a získá se 2-hydroxy-2-fosfono-4((2-piperidinyliden)amino)butanová kyselina.
sucha za vákua. rekristalizací
Příklad 46
Syntéza 2-hvdroxy-2-fosfono-4-(3-pyridylamino)butanové kyseliny
109
I. Syntéza ethyl 2-oxo-4-(3-pyridylamino)butanátu
Roztok 9,4 g (0,10 molu) 3-aminopyridinu a 12,8 g (0,10 molu) ethyl 2-oxo-3-butenátu (z příkladu 1) v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se míchá při 30-50 °C po dobu jednoho dne. Rozpouštědlo se odstraní za vákua a výsledný surový produkt se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu.
II. Syntéza ethyl 2-diethoxyfosfinyl-2-hydroxy-4-(3-pyridylamino)butanátu
Směs 3,36 g (0,01 molu) ethyl 2-oxo-4-(3-pyridylamino)butanátu v 6,9 g (0,05 molu) diethylfosfitu se míchá při 20-30 °C po dobu 4 dní. Přebytečný diethylfosfit se odstraní za vákua na rotační odparce a surový produkt se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím chloroformu/ ethanolu jako eluantu.
III· Syntéza 2-hydroxy-2-fosfono-4-(3-pyridylamino)butanové kyseliny
Výše uvedený triester se hydrolyzuje refluxováním v 6 N HC1 po dobu 1 dne. Vodný HC1 se odstraní za vakua a zbytek se
110 rozpustí ve vodě, upraví aktivním uhlím a odfiltruje. Filtrát se znovu odpaří do sucha. Zbytek se znovu rozpustí v několika ml vody a přidá se ethanol pro sražení produktu. Ten se dále rekristalizuje z vody/ethanolu a získá se
2-hydroxy-2-fosfono-4-(3-pyridylamino) butanová kyselina.
Přiklad 47
Syntéza 2-hydroxy-2-fosfono-3-(3-piperidylamino)butanové kyseliny
Směs 1 g 2-hydroxy-2-fosfono-4-(3-pyridylamino)butanové kyseliny a 0,5 g 10% Pd/C katalyzátoru v 50 ml destilované H20 se podrobí hydrogenací v aparatuře podle Parra při 40 PSI po dobu 2 dnů. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se zkoncentruje na několik ml. Pomalu se přidá ethanol, který způsobí sražení produktu, který se dále vyčistí rekristalizací z vody/ethanolu.
Přiklad 48
Syntéza 4-(2-(N,N-dimethvlamino)ethylamino)-2-hydroxv-2fosfono-butanové kyseliny
111 ch3
N
H
H3C
PQ3H2 A—OH CÓ2H
I. Syntéza ethyl 4-(2-(N,Ν-diméthylamino)ethvlamino)2-oxobutanátu
Roztok 8,8 g (0,10 molu) 2-(N,N-dimethylamino)ethylaminu a 12,8 g (0,10 molu) ethyl 2-oxo-3-butenátu (viz příklad 1) v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se míchá při okolní teplotě po dobu 1 dne. Rozpouštědlo se odstraní za vákua a výsledný surový produkt se vyčistí mžikovou chromatografii na silikagelu.
II. Syntéza ethyl 2-diethoxvfosfinyl-4-(2-(N,N-dimethvlamino)-ethvlamino)-2-hydroxybutanátu
Směs 2,15 g (0,01 molu) ethyl 4-(2-(N,N-dimethylamino)ethylamino)-2-oxobutanátu v 6,9 g (0,05 molu) diethylfosfitu se míchá při 20-30 °C po dobu 4 dní. Přebytečný diethylfosfit se odstraní za vákua na rotační odparce a surový produkt se vyčistí mžikovu chromatografii na silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu jako eluantu.
III. Syntéza 4-(2-(Ν,Ν-dimethylamino)ethvlamino)-2-hydroxy2-fosfonobutanové kyseliny
Výše uvedený triester se hydrolyzuje jeho refluxováním v 6 N HCl po dobu 1 dne. Vdný HCl se odstraní za vákua a zbytek se rozspustí ve vodě, upraví aktivním uhlím a zfiltruje. Filtrát se znovu odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v několika ml vody a přidá se ethanol, aby se produkt vysrá112 žel. Ten se dále rekristalizuje z vod/ethanolu a získá se
4-(2-(N,N-dimethylamino)-2-hydroxy-2-fosfonobutanová kyselina.
Přiklad 49
Syntéza 4-(2-(N.N-dimethvlamino)ethylthio)-2-hvdroxv-2fosfonobutanové kyseliny
CH3
PO3H2
Jr-OH
CO2H
I. Syntéza ethyl 4-(2-(N,N-dimethylamino)ethylthio)-2oxobutanátu
Roztok 10,5 g (0,10 molu) 2-(N,N-dimethyl)ethylmerkaptanu a 12,8 g (0,10 molu) ethyl 2-oxo-3-butanátu (viz příklad 1) v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se míchá při teplotě okolí po dobu jednoho dne. Rozpouštědlo se odstraní za vákua a výsledný surový produkt se vyčistí pomocí mžikové chromatografie na silikagelu.
II. Syntéza ethyl 2-diethoxvfosfinvl-4-(2-(N,N-dimethvlamino )-ethvlthio)-2-hvdroxvbutanátu
Směs 2,33 g (0,01 molu) ethyl 4-(2-(N,N-dimethylamino)ethylthio)-2- oxobutanátu v 6,9 g (0,05 molu) diethylfosfitu byla míchána při 20-30 °C po dobu 4 dnů. Přebytečný diethylfosfit se odstraní za vakua na rotační odparce a surový produkt se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím chloroformu a ethanolu jako eluantu.
113
III. Syntéza 4-(2-(N.N-dimethylamino)ethylthio)2-hydroxy-2-fosfonobutanové kyseliny
Výše uvedený triester se hydrolyzuje refluxováním v 6 N HCl po dobu 1 dne. Vodný HCl se odstraní pod vakuem a zbytek se rozpustí ve vodě, upraví aktivním uhlím a odfiltruje. Filtrát se znovu odpaří do sucha. Zbytek se znovu rozpustí v několika ml vody a přidá se ethanol k vysrážení produktu. Ten se dále rekristalizuje z vody a ethanolu a získá se 4-(2-(N,N-dimethylamino)ethylthio)-2-hydroxy-2-fosfonobutanová kyselina.
Přiklad 50
Syntéza 2-hydroxy-3-(imidazo Γ1.2-a1pyridin-3-yl)-2-fosfonopropanové kyseliny
PO3H2
OH
HO2C
I· Syntéza 3-(imidazoΓ1.2-alpyridin)karboxaldehydu
Roztok 1,75 g (0,01 molu) 3-(N,N-dimethylaminomethyl) imidazo- [1, 2-a] pyridinu (připravený podle Lombaridina dle J. Org. Chem., 30, 2403 (1965)) a 1,40 g (0,01 molu) hexamethylentetraminu v 15 ml 66 % propanové kyseliny se přidá po kapkách během 2-3 hodin k refluxovanému roztoku 1,4 g hexamethylentetraminu v 10 ml 66% propanové kyseliny. Reakční směs se ohřívá za refluxování další 2 hodiny a potom se ochladí na pokojovou teplotu. Přidá se voda, která způsobí vysrážení 3-(imidazo[1,2-a]pyridin)-karboxaldehydu.
114
II Syntéza ethyl 2-oxo-3-(imidazori,2-lpyridin-3-yl) propanátu
K míchané, ledem chlazené suspenzi 3,6 g (0,15 molu) NaOH v asi 100 ml bezvodého etheru se přidá směs 12,85 g (0,088 molu) 3-(imidazo[l,2-a]pyridin)karboxaldehydu a 23,4 g (0,178 molu) Ν,Ν-dimethylglycinethylesteru v 50 ml etheru. Přidání se provede během jedné hodiny. Reakční směs se míchá asi 18 hodin a během této doby se ohřívá až na pokojovou teplotu. Potom se ochladí v ledu a přidá se asi 50 ml nasyceného vodného NH4C1. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje etherem. Kombinované organické vrstvy se vysuší a destilují pod vysokým vákuem a získá se ethyl
2-(N,N-dimethylamino)-3-(imidazo[1,2-a]pyridin)propanát. Ten se dá do směsi etheru (20 ml) a 1 N HCl (20 ml) a rychle se míchá. Potom se přidává koncentrovaná HCl až je pH 1 a méně. směs se míchá dalších 10 min. a odstraní se (vyřadí) etherová vrstva. Voda se dále extrahuje etherem až se již nic nedostává do etheru. Pomocí pevného NaHCO3 se potom upraví pH vody na 7. Vysráží se pevná látka, která se sebere filtrací, vypere se vodou a vysuší se. Tak se získá ethyl 2-oxo-3-(imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl) propanát
III. Syntéza ethyl 2-dimethoxyfosfinyl-2-hydroxy-3-(imidazoΓ1.2-alpyridin-3-yl) propanátu
Suspenze ethyl 2-oxo-3-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl) propanátu (2,32 g; 0,01 molu) v 5,5 g (0,05 molu) dimethylfosfitu se míchá za okolní teploty po dobu 3 dní. Přebytečný dimethylfosfit se odstraní za vysokého vákua na rotační odparce při teplotě lázně asi 55 C a tak se získá surový produkt. Ten se čistí mžikovou chomatografií na silikagelu a tak se získá ethyl 2-dimethoxyfosfinyl-2-hydroxy-3-(imidazo- [1,2-a]pyridin-3-yl) propanát.
115
IV. Syntéza 2-hydroxy-3-(ímidazoΓ1,2-alpyridin-3-vl)2-fosfono-propanové kyseliny
Výše uvedený ester (1,5 g) se hydrolyzuje jeho rozpuštěním v 20 ml 12 N HCl a ohřevem roztoku za refluxování po dobu 6 hodin. Roztok se usuší na rotační odparce. Přidá se destilovaná voda a roztok se znovu usuší do sucha. Zbytek se rekristalizuje z minimálního potřebného množství horké vody a obdrží se 2-hydroxy-3-(imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-2-fosfono-propanová kyselina
Přiklad 51
Syntéza 2-hydroxy-2-fosfono-3-(2-pyridinyl)propanové kyseliny
OH
CO2H
I· Syntéza ethyl 2-dimethoxyfosfiny1-2-hydroxy-3(2-pyridyl)-propanátu
Suspenze 11,64 g (0,060 molu) ethyl 2-oxo-3-(2-pyridinyl)propanátu (syntetizovaného z pyridin 2-karboxaldehydu chemicky analogicky jako u pyridin 3-karboxaldehydu podle Liebig's Annalen der Chemie, 703, 37-43 (1967)) v 30,13 g (0,274 molu) dimethylfosfitu se míchá při 20-30 °C po dobu 3 dní. Přebytečný dimethylfosfit se odstraní na rotační odparce za vysokého vakua při teplotě lázně asi 55 °C, čímž se získá surový produkt. Ten se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím chloroform/metanolu (20/1) jako eluantu.
116
II. Syntéza 2-hydroxy-2-fosfono-3-(2-pyridyl)propanové kyseliny
Asi 6 g výše uvedeného esteru se rozpustí v 50 ml 12 N HCl a roztok se ohřívá za refluxování po dobu 5 hodin. Roztok se zakoncentruje na rotační odparce až vznikne viskózní olej. Ten se rozpustí v asi 5 ml vody a baňka se míchá skleněnou tyčkou, až vznikne pevná látka. Tato pevná látka se sebere filtrací a vypere se v několika ml vody. Potom se usuší v desikátoru a tak se získá 2-hydroxy-2-fosfono-3-(2-pyridyl )propanová kyselina.
Přiklad 52
Syntéza 2-(2-karboxy-2-hvdroxv-2-fosfonoethvl)-1-methylpyridinium chloridu
Tato sloučenina se připraví podle metody popsané v příkladu 24, přičemž se ale vyjde z ethyl 2-dimethoxyfosfinyl-2hydroxy-3-(2-pyridinyl)propanátu (z příkladu 51).
Přiklad 53
Syntéza 2-(2-karboxv-2-hvdroxv-2-fosfonoethvl)-1-ethylpyridinium chloridu
117
Tato sloučenina se připraví podle metody popsané v příkladu 25, přičemž se ale vyjde z ethyl 2-dimethoxyfosfinyl-2hydroxy-3-(2-pyridinyl)propanátu (z příkladu 51).
Přiklad 54
Syntéza 2-(2-karboxy-2-hydroxy-2-fosfonoethyl)-l-(2-thioethyl pyridinium chloridu
Tato sloučenina se připraví podle metody popsané v příkladu 26, přičemž se ale vyjde z ethyl 2-dimethoxyfosfinyl-2hydroxy-3-(2-pyridinyl)propanátu (z příkladu 51).
Přiklad 55
Syntéza 2-hvdroxy-3-(l-methyl-2-piperidinyl)-2-fosfonopropanové kyseliny
118
Směs 1 g l-methyl-2-(2-karboxy-2-hydroxy-2-fosfonoethyl)pyridinium jodidu a 0,5 g paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru v 50 ml v aparatuře podle Parra Katalyzátor se odstraní destilované vody se hydrogenuje při 40 PSIO po dobu asi 2 dní. filtrací a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se trituruje ethanolem, až vznikne pevná látka, která se sesbírá filtrací. Tato látka se potom rekristalizuje z vody/ethanolu a získá se 2-hydroxy-3-(1methyl-2-piperidinyl)-2-fosfonopropanová kyselina.
Přiklad 56
Syntéza N.N-dimethvl-2-(2-karboxv-2-hydroxv-2-fosfonoethyl) piperidinium jodidu
Tato látka se připraví metodou použitou v příkladu 2, ale vyjde se z 2-hydroxy-3-(l-methyl-2-piperidinyl)-2-fosfonopropanové kyseliny.
119
Přiklad 57
Syntéza N-ethvl-N-methyl-2-(2-karboxv-2-hydroxv-2fosfonoethyl)piperidinium jodidu
Tato látka se připraví metodou použitou v příkladu 3, ale vyjde se z 2-hydroxy-3-(l-methyl-2-piperidinyl)-2-fosfonopropanové kyseliny.
Příklad 58
Syntéza Ν-Γ 2-(acetylthio)ethyl1-N-methyl-2-(2-karboxy2-hydroxy-2-fosfonoethvl) piperidinium bromidu
Br
CH3C(O)SCH2CH2 ch3
Tato látka se připraví metodou použitou v příkladu 5, ale vyjde se z 2-hydroxy-3-(l-methyl-2-piperidinyl)-2-fosfonopropanové kyseliny.
120
Přiklad 59
Syntéza N-methvl-N-(2-thioethvl)-2-(2-karboxy-2-hyďroxy2-fos-fonoethyl) piperidinium chloridu
Tato látka se připraví metodou použitou v příkladu 6, ale vyjde se z N-[2-(acetylthio)ethyl]-N-methyl-2-(karboxy-2-hydroxy-2fosfonoethyl)piperidinium bromidu.
Přiklad 60
Syntéza 2-hydroxy-3-(2-piperidinyl)-2-fosfonopropanové kyseliny
PO3H2
L.°h ^co2h
Směs 1 g 2-hydroxy-2-fosfono-3-(2-pyridinyl)propanové kyseliny a 0,5 g paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru v 50 ml destilované vody se hydrogenuje v aparatuře podle Parra při 40 PSI po dobu asi 2 dní. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se zkoncentruje na několik ml. Pomalu se přidá ethanol aby se vysrážela pevná látka, která se rekristalizuje z vody/ethanolu a tak se získá 2-hydroxy3- (2-piperidinyl)-2-fosfonopropanová kyselina.
121
Příklad 61
Syntéza 2-hydroxy-3-(3-piperidinvl)-2-fosfonopropanové kyseliny
Tato sloučenina se připraví metodou podle příkladu 60, přičemž se vyjde z 2-hydroxy-2-fosfono-3-(3-pyridinyl)propanové kyseliny.
Přiklad 62
Syntéza 2-hvdroxy-3-(l-methyl-3-piperidinyl)-2-fosfonopropanové kyseliny
I
CH3
Tato sloučenina se připraví metodou podle příkladu 55, přičemž se vyjde z 3-(2-karboxy-2-hydroxy-2-fosfonoethyl)-lmethyl-pyridinium chloridu.
122
Přiklad 63
Syntéza N,N-dimethyl-3- (2-karboxy-2-hydroxy-2-fosfonoethyl) piperidinium jodidu
Tato sloučenina se připraví metodou podle příkladu 2, přičemž se vyjde z 2-hydroxy-3-(l-methyl-3-piperidinyl)-2-fosfonopropanové kyseliny.
Přiklad 64
Syntéza N-(2-(acetylthio)ethyl)-N-methyl-3-(2-hydroxy-2fosfonoethyl)piperidinium bromidu
Tato sloučenina se připraví metodou použitou v příkladu 5, přičemž se vyjde z 2-hydroxy-3-(l-methyl-3-piperidinyl)-2fosfono-propanové kyseliny.
Přiklad 65
Syntéza N-methyl-N-(23-thioethyl)-2-(2-karboxy-2-hydroxy2-fosfonoethyl)piperidinium chloridu
123 r-ΎΎΤ k > CO2H
Λ
HSCH2CH2 CHa Cl
Tato sloučenina se připraví metodou použitou v příkladu 6,přičemž se vyjde z N-(2-(acetylthio)ethyl)-N-methyl-3-(2karboxy-2- hydroxy-2-fosfonoethyl)piperidinium bromidu.
Přiklad 66
Připraví se tobolky obsahující následující směs:
aktivní složka mg/tobolku
2-hydroxy-2-fosfono-3-(pyridyl)propanová kyselina 350,0 základ:
laktóza 90,0 mikrokristalická celulóza 60,0 stearát hořečnatý 1,0
Tobolky obshující výše uvedenou směs se připraví s použitím konvenčních metod tak jak je to popsáno níže:
Aktivní složka se mísí s mikrokristalickou celulózou v rotačním mísiči po dobu asi deseti (10) minut.
Výsledná směs se nechá projít kladivovým lýnem se sítem 80 mesh.
Směs se dá zpátky do mísiče s dvojitým pláštěm spolu s laktózou a potom se mísí asi patnáct (15) minut.
124
Potom se přidá stearát hořečnatý a mísí se minut. Výsledná směs se potom stlačí na plničce tobolek.
dalších pět (5) pístem ovládané
Při přípravě tobolek lze použít namísto uvedené výše kteroukoliv látku připravenou 1 až 65.
aktivní složky podle příkladů
Přiklad 67
Připraví se tablety s následujícím složením:
aktivní složka mg/tobolku
3- ( 2-karboxy-2-fosfonoethyl)-1-(2-thioethyl)pyridinium chlorid 700,00 základ:
laktoza (sušená rozprašováním) 200,00 škrob (1500) 100,00 stearát hořečnatý 25,00
Tablety výše uvedeného složení se připraví s použitím konvenčních metod tak jak je to popsáno níže:
Aktivní složka se mele v kulovém mlýnu přibližně třicet (30) minut. Mletá aktivní složka se potom mísí v dvoulistovém mixeru s laktózou sušenou rozprašováním po dobu přibližně dvaceti (20) minut.
Ke směsi se přidá škrob a ten se potom mísí dalších patnáct (15) minut. Směs se slisuje do tablet na standardním tabletovacím lisu.
125
Kterákoliv ze složek připravených podle příkladů 1 až 65 může být použita namísto aktivní složky pro přípravu tablet, uvedené výše.
Přiklad 68
Injekční roztoky se připravují konvenčními metodami s použitím 10,0 ml fyziologického slaného roztoku a 7,0 mg P z příkladu 30, upraveného na pH = 7,4.
Jedna injekce, jednou deně po 4 dny vede k citelné úlevě u maligní hyperkalcemie u pacientů, vážících přibližně 70 kg.
Do injekcí připravených výše se dá použít namísto výše použité aktivní složky kterákoliv z látek připravených podle příkladů 1 až 65.
Přiklad 69
Běloch, vážící cca 92 kg, stár 72 let, trpěl mírnou až krutou bolestí a občas otoky pravého kolene. Asi po roce stále se zhoršujícího stavu navštívil lékaře, který stanovil diagnózu osteoarthritis pravého kolene, což bylo potom ověřeno rentgenem.
Po určitém období utišující léčby pomocí různých NSAID jako aspirinem, naprošeném a ketoprofenem se u něj příznaky stále zhoršovaly a jeho stav měl znaky degenerace. Vrátil se k lékaři, který předepsal tabletky, připravené podle příkladu 67, dvakrát denně před nebo po jídle po dobu tří měsíců. Po třech měsících léčby se jeho klinické příznaky bolesti a otoku, zejména po delší chůzi, podstatně zlepšily. Po ukončení tří měsíců dávkování 2 tablet denně se v léčbě pokračovalo trvale s poloviční dávkou (t.j. 1 tabletka denně).
126
Příklad 70
Černoška vážící asi 65 kg, stará 55 let měla obě ruce s otoky a deformacemi prstních kloubů, zčásti ztratila sílu a obratnost prstů a rukou. Po vizuálním a rentgenovém vyšetření a různých příslušných klinických testech, schválených Americkým sdružením pro revmatologii (American Rheumatological Association = ARA) byla u ní stanovena diagnóza revmatologická artritida.
Po neúspěšné analgetické a protizánětlivé terapii její lékař předepsal tabletky připravené podle přikladu 67 dvakrát denně dvě hodiny před nebo po jídle po dobu čtyř měsíců. Po jednoměsíční léčbě se jí výrazně snížily otoky a podstatně se jí zvýšila pohyblivost prstů. Pokračovala v léčbě po zbývající část čtyřměsíčního období a poté jí lékař předepsal dávku na další dva měsíce.
Přiklad 71
Žena hispánského původu stará 12 let, vážící přibližně 37 kg přišla k lékaři s idiopatickou juvenilní revmatickou artritidou.
Symptomy zahrnovaly výrazný zánět mnoha kloubů, komplikovaný teplem a citlivostí a příznaky rychlé a patologické degenerace funkčnosti kloubů.
Její lékař ji doporučil k revmatologovi, který ihned předepsal agresivní léčbu intravenózním podáváním roztoku připraveného tak, jak je to popsáno v příkladu 68 po dobu tří dní rychlostí 1 injekce denně, která se podávala po dobu dvou hodin. Po zakončení intravenózniho podávání jí lékař předepsal tabletky popsané v příkladu 67 po dobu dvou měsíců. Během této doby došlo k výraznému zlepšení, zlepšila se mobilita a snížily se bolesti. Pro následující dva měsíce
127 lékař snížil dávku na 3/4 původní orální dávky tak, že předepsal 3 tabletky po dobu dvou dnů, t.j. střídání 2 tabletek jeden den a 1 tabletky následující den. Po ukončení tohoto období se dávka opět snížila na 1/4 původní dávky tak, že dostávala tabletky připravené podle příkladu 67, každý den 1 tabletku po dobu dalších 4 měsíců.
Příklad 72
Běloška stará 60 let vážící 62 kg měla těžké bolesti v zádech. Její lékař diagnostikoval s pomocí rentgenologa rozdrcení obratle Ll kvůli osteoporézní ztrátě kosti. Pacientka dostávala po tři měsíce jednou denně dávku 700 mg v tabletkách vždy 2 hodiny před jídlem nebo po jídle. Za tři měsíce byla dávka snížena na 350 mg v tobolce, připravené podle příkladu 66, kterou brala každý druhý den po dobu tří měsíců. Její lékař ji pak převedl na udržovací dávku, kdy brala 100 mg v tobolce každý den po dobu šesti měsíců. Po šesti měsících na udržovací dávce pacient již neměl žádné další bolesti v zádech. Při následném rentgenu již nebyly zjištěny další fraktury.
Přiklad 73
Orientální žena stará 75 let vážící 53 kg utrpěla při pádu frakturu kyčle. Byla hospitalizována a byla zjištěna diagnóza, že trpí osteoporézou. Byla jí předepsána léčba kalcitoninovými injekcemi. Kalcitoninové injekce jsou pro pacienta bolestivé a žena nebyla schopna vydržet kalcitoninovou léčbu. Její lékař potom v léčbě přešel na orální podávání fosfonátu. Dostávala dvakrát denně po dobu 1 měsíce 700 mg tabletky, připravené podle postupu popsaného v příkladu 67. Po ukončení tohoto jednoho měsíce léčby dosávala 700 mg tabletku jednou denně po další dva měsíce. Po ukončení tohoto dvouměsíčního období dostávala 100 mg tobolku, připravenou podle postupu, popsaného v příkladu 16 každý den
128 po tři měsíce. Při následné návštěvě u lékaře se absorbcí fotonů nezjistilo žádné zřejmé snížení hustoty minerálů na předloktí.
Přiklad 74
Rodilý Američan ve věku 85 let vážící 65 kg přišel k svému lékaři se silnými bolestmi v zádech. Rentgenem byla zjištěna četná malá zborcení u obratlů, vyplývající z podstatného úbytku kostní tkáně kvůli osteoporóze. Pacientovi bylo předepsáno 700 mg v tabletách a 350 mg v tobolkách denně s odstupem 8 hodin, připravených tak jak je to popsáno v příkladech 67 a 66. Po dvou měsících této léčby byla dávka snížena na 350 mg v tabletách jednou denně po dobu dvou měsíců. Byl proveden rentgen a byla zjištěna další fraktura. Potom mu byla podávána udržovací dávka 100 mg v tobolkách, připravených podle postupu popisovaného v příkladu 66, jednou denně po šest měsíců. Na konci těchto 6 měsíců nebylo zpozorováno zřejmé snížení hustoty kostí.

Claims (12)

  1. Patentové nároky:
    1. Farmaucetické směs, zahrnující farmauceticky přijatelné nosiče a bezpečné a účinné množství fosfonokarboxylátu nebo jeho farmauceticky přijatelných solí, majících strukturu podle vzorce (I):
    A PO3H2 \/ c* (I) /\ x
    B COOH kde (A)(l) A je vybráno ze skupiny skládající se z vodíku, halogenu, SR1, R2SR1, aminoskupiny, hydroxylu, a substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu cl-c8' (2) B je (a) NH2, (b) nasycený nebo nenasycený alkylový řetězec cl“c15' substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny, skládající se z -R3N(R4)2, R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4,-R3N(R4)C(N)R4, a -R3C(O)N(R4)2, (c) substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený heteroalkylový řetězec mající 2 až 15 atomů v řetězci, kde je jedním nebo více atomy v tomto řetězci dusík, (d) substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený hereroalkylový řetězec, mající od 12 do 15 atomů v řetězci, kde jeden nebo více atomů v řetězci je vybráno ze skupiny S a 0, a kde řečený heteroalkylový řetězec je substituován jedním nebo několika substituenty,
    130 vybranými ze skupiny skládající se z -R3N(R4)2, R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4, a -R3C(O)N(R4)2, nebo (e) R6-L-, kde (i) 1 je zvoleno ze skupiny skládající se z nuly, N, -N(R5)3 +, S, O, substituovaného nebo nesubstituovaného, nasyceného nebo nenasyceného alkylového řetězce ci“ci5f a substituovaného nebo nesubstituovaného, nasyceného nebo nenasyceného heteroalkylového řetězce majícího od 2 do 15 atomů v řetězci, kde jeden nebo více atomů z tohoto řetězce je N, S, nebo O, a (ii) R6 se zvolí ze skupiny skládající se z nasycených monocyklických nebo polycyklických karboxylických kruhů, nenasycených monocyklických nebo polycyklických karboxylových kruhů, nasycených monocyklických nebo polycyklických heterocyklických kruhů, a nenasycených monocyklických nebo polycyklických heterocyklických kruhů, kde R6 může být substituováno jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny skládající se z vodíku, -R^R1, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C^^-Cg, -R3OR4, -R3CO2R4, -R3O2CR4,
    -R3N(R4)2, R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4,
    -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4,
    -R3C(O)N(R4)2, halogenu, -R3C(O)R4, arylalkylu, nitroskupiny, substituovaného nebo nesubstituovaného arylu, a hydroxylu a
    131 (3) (a) R3· je nezávisle zvoleno ze skupiny skládající se z vodíku, -C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)N(R7)2,-C(O)OR7,
    -C(S)N(R7)2, a -C(S)OR7, kde R7 je vodík nebo substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl C^-Cg, (b) R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl cl-c8· (c) R3 je vybrán ze skupiny skládající se z nuly a substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu cl“c8· (d) R4 je nezávisle vybrán ze skupiny skládající se z vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C-^-Cg a -R2SR1 a (e) R5 je nezávisle zvolen ze skupiny skládající se z substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu cl-c15' substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu, benzylu, a -R2SR1, nebo (B) A a B jsou kovalentně spolu spojeny s C* a vytvářejí monocyklický nebo bicyklický kruh mající následující strukturu:
    kde (1) W je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený karboxylový kruh, zahrnujících C*, X a X', tento karboxylický kruh má celkem 3 až 6 uhlíkových atomů v kruhu, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený
    132 heterocyklický kruh, zahrnující C*, X a X', tento heterocyklický kruh má celkem 4 až 6 atomů v kruhu, kde jeden nebo více z těchto atomů kruhu je N, O nebo S, (2) V je nula, substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh zahrnující X a X', přičemž tento karbocyklický kruh má celkem 3 až 8 uhlíkových atomů v kruhu, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh zahrnující X a X', tento heterocyklický kruh má celkem 3 až 8 atomů v kruhu, kde jeden nebo více z těchto atomů v kruhu je N, 0 nebo S, a (3) X a X' jsou nezávisle N nebo C, kromě toho, že když ani V, ani W nejsou heterokruh obsahující dusík, potom nejméně jeden z V a W je substituován jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z -R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4,
    -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4, a R3C(O)N(R4)2.
  2. 2. Směs podle nároku 1, kde A je hydroxyl a B je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený heeroalkylový řetězec mající 2 až 15 atomů v řetězci, kde jeden nebo více z těchto atomů v řetězci je dusík nebo B je R6-L-, kde L je N, N(R5)3 +, alkylový řetězec nebo heteroalkyl obsahující dusík, mající 2 až 15 atomů v řetězci a kde R6 je monocyklický nebo polycyklický heterocykl nebo karbocykl.
  3. 3. Směs podle nároku 2, kde B je R6-L- a L je N, alkylový řetězec C^-C·^, kde tento alkylový řetězec je substituován jedním nebo několika substituenty, vybranými ze skupiny skládající se z -R3SR1, vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C^-Cg, -R3OR4 a -R3CO2R4 nebo
    133 heteroalkylový řetězec mající 2 až 15 atomů v řetězci, kde tento heteroalkylový řetězec je substituován jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny skládající se Z R3SR1, vodíku, -R3N(R4)2, -R3[N(R5)3+] a R3N(R4)C(O)R4*
  4. 4. Směs podle nároku 3, kde R6 je substituovaný nebo nesubstituovaňý šestičlenný monocyklický heterocykl vybraný ze skupiny skládající se z pyridinu, pyrimidinu, piperidinu, pyridinia, pyrimidinia a piperidinia, substituovaného nebo nesubstítuovaného pětičlenného monocyklického heterocyklu, vybraného ze skupiny skládající se z imidazolu, pyrrolu, pyrrolidinu, imidazolia, pyrrolia a pyrrolidinia, substituovaného nebo nesubstítuovaného monocyklického karbocyklu vybraného ze skupiny skládající se z cykloheptylu nebo cyklohexylu, substituovaného nebo nesubstítuovaného polycyklického heterocyklu majícího šestičlenný kruh spojený do pětičlenného kruhu, přičemž je tento polycyklický heterocykl vybrán ze skupiny skládající se z indolu, indolia, pyrindinu, imidazol-(l,2-a-)pyridinu, imidazol-(1,2-a-) pyridinia a pyridinia nebo substituovaného nebo nesubstítuovaného polycyklického heterocyklu majícího šestičlenný kruh spojený s šestičlenným kruhem, přičemž tento polycyklický heterocykl je vybrán ze skupiny skládající se z quinolinu, isoquinolinu, tetrahydroquinolinu, oktahydroquinolinu, quinolinia, isoquinolinia, tetrahydroquinolinia a oktahydroquinolinia.
  5. 5. Směs podle nároku 4, kde R6 je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny skládající se z -R^R1, vodíku, -R3N(R4)2, -R3[N(R5)3+] , a -R3N(R4)C(O)R4, a kde R1 je -C(O)R7, C(S)R7,C(O)N(R7)2 nebo s výhodou vodíku, R3 je nula a R4 je vodík.
  6. 6. Směs podle nároku 2, kde B je substituovaný nebo nesubstituovaňý, nasycený nebo nenasycený heteroalkylový řetězec mající od 2 do 15 atomů v řetězci, kde jeden nebo
    134 několik z těchto atomů v řetězci je dusík a tento heteroaikylový řetězec je substituován jedním nebo několika substituenty, vybranými ze skupiny skládající se z -iPsr1, vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C-L-Cg, -R3OR4, -R3OR4, -R3CO2R4, -R3N(R4)2, -R3[N(R5)3 +] a -R3N(R4)C(O)R4.
  7. 7. Směs podle nároku 1, kde A a B spolu s C* tvoří bicyklický kruh, kde W je pětičlenný karbocyklický kruh a kde V je pětičlenný heterocyklický kruh obsahující nejméně jeden atom dusíku v kruhu nebo s výhodou šestičlenný heterocyklický kruh obsahující nejméně jeden atom dusíku v kruhu.
  8. 8. Směs podle nároku 7, kde uvedený bicyklický kruh je substituován jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny skládající se z substituovaných nebo nesubstituovaných alkylů C-^—Cg, -R3OR4, -R3O2CR4,
    -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4, -R3C(O)N(R4)2, -r3sr1, vodíku, -R3CO2R4, -R3N(R4)2, -R3[N(R5)3 +] a R3N(R4)C(O)R4,
    R3 je nula, R4 je R3SR1 nebo vodík a R1 je -C(O)R7, C(S)R7, C(O)NR7)2 nebo s výhodou vodík.
  9. 9. Farmaucetická směs zahrnující farmauceticky přijatelné nosiče a bezpečné a účinné množství fosfonokarboxylátů nebo jeho farmauceticky akceptovatelných solí, mající strukturu podle vzorce (II):
    A PO3H2 V
    C* (Π) /\
    B COOH
    135 kde (A)(l) A je hydroxy a (2) B je
    R8 R® -4-C-4 R® R®
    kde (a) m je celé číslo od 0 do 10, n je celé číslo od 0 do 10 a m+n je celé číslo od 0 do 10, (b) R8 je nezávisle zvoleno ze skupiny skládající se z nuly, rSsr1, vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C1-Cg, -R3OR4, -R3CO2R4, -R3O2CR4, -R3N(R4)2, -R3[N(R5)3]+, -R3(N(R4)C(O)R4,
    -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4, -R3C(O)N(R4)2, halogenu, -R3C(O)R4, nitroskupiny, hydroxylu, substituovaných nebo nesubstituovaných nasycených monocyklických nebo polycyklických karbocyklických kruhů, substituovaných nebo nesubstituovaných nenasycených monocyklických nebo polycyklických karboxylických kruhů, substituovaných nebo nesubstituovaných monocyklických nebo polycyklických heterocyklických kruhů a substituovaných nebo nesubstituovaných nenasycených monocyklických nebo polycyklických heterocyklických kruhů, (c) R1 je nezávisle zvoleno ze skupiny skládající se z vodíku, -C(O)R7, -C(S)R7, -C(0)N(R7)2, -C(O)OR7,
    -C(S)N(R7)2 a -C(S)OR7, kde R7 je vodík nebo substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl C1-Cg,
    136 (d) R3 je zvoleno ze skupiny skládající se z nuly a substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu cl“c8' (e) R4 je nezávisle zvolený ze skupiny skládající se z vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu Cj-Cg a -R2SR1, (f) R5 je nezávisle zvolený ze skupiny, skládající se ze substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu cl“c15' substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu, benzylu a -R2SR1, (g) L je vybrán ze skupiny skládající se z nuly,
    -N(R8)-, [-N(R5)2-]+, -S-, -O- a -D-C(=E)-S- kde D je zvolen ze skupiny skládající se z kovaletní vazby, O nebo S a E je 0 nebo S a kde (i) když L je -N(R8)- nebo když L je [-N(R5)2-]+ a m je celé číslo od 1 do 10, R9 je nezávisle zvoleno ze skupiny skládající se z nuly, vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C1-C35, R2SR1 a R10, (ii) když L je [-N(R5)2-]+ a m = 0, R9 je zvoleno ze skupiny, skládající se ze substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C1-C35, R2SR1 a R10 nebo (iii) když L je nula, -S-, -0- nebo -D-C(=E)-S, R9 je R^·8, (h) R18 je nasycený, nenasycený nebo aromatický monocyklický nebo polycyklický karbocykl nebo nasycený, nenasycený nebo aromatický monocykl nebo polycykl a obsahuje jeden nebo více heteroatomů, kde tento karbocykl nebo heterocykl je substituován jedním nebo více substituentů R11 a
    137 (i) každý R11 je nezávisle zvolen ze skupiny skládající se z -R3SR1, vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C-^-Cg, -R3OR4, -R3CO2R4, -R3O2CR4, -R3N(R4)2, -R3[N(R5)3]+, -R3(N(R4)C(O)R4,
    -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4, -R3C(O)N(R4)2, halogenu, -R3C(O)R4, hydroxylu, substituovaného nebo nesubstituovaného arylalkylu, nitroskupiny a nesubstituovaného nebo substituovaného arylu, nebo (B) A a B jsou kovalentně spojeny dohromady s C tak, že vytvoří monocyklický nebo bicyklický kruh mající následující strukturu:
    -(CR1‘ ’2)k\l /-<CR”2>q\, ,B' *(CR112)f | (CR112)px
    R12 kde (a) A a B jsou nezávisle zvoleny ze skupiny skládající se z nuly, -0-, -S- a -NR12, (b) Q ne zvoleno ze skupiny skládající se z nuly, -NRa [-N(R13)2-]+, (c) X a X' jsou nezávisle zvoleny z C nebo N, (d:
    R12 je nuly, nezávisle vybrán ze skupiny skládající se z R3SR1, vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C^-Cg, -R3OR4, -R3CO2R4, -R3O2CR4,
    -R3N(R4)2, -R3C(O)N(R4)2, substituovaného
    -R3[N(R5)3]+,
    -R3(N(R4)C(O)R4 halogenu, -R3C(O)R4, hydroxylu, nebo nesubstituovaného arylalkylu,
    138 nitroskupiny a nesubstituovaného nebo substituovaného arylu, je zvolen ze skupiny skládající se z nuly, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu cl”c15' substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu, benzylu a -R2SR1, (f) když je Q jiné než nula, k a od 0 do 5, když Q je nula, čísla od 0 do 6 a j a k+j jsou celá čísla kaj a k+j jsou celá (g) pa q a p+q jsou nezávisle celá čísla od 0 do 3, kromě toho, že když je Q rovno nule, potom nejméně jeden z R11 nebo R12 je zvolen ze skupiny skládající se z -R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4,
    -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4 a -R3C(O)N(R4)2.
  10. 10. Použití smési podle nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 pro výrobu medikamentu pro léčbu abnormálního metabolizmu vápníku nebo fosfátu.
  11. 11. Fosfonokarboxyláty a jejich farmauceticky přijatelné soli, mající strukturu podle vzorce (I):
    A PO3H2 \ /
    C* (1) / \
    B COOH
    139 kde (A)(l) B je (a) -NH2, (b) nasycený nebo nenasycený alkylový řetězec cl-c15' substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny, skládající se z -R3N(R4)2, R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4,-R3N(R4)C(N)R4, a -R3C(O)N(R4)2, » (c) substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený heteroalkylový řetězec mající 2 * až 15 atomů v řetězci, kde je jedním nebo více atomy v řetězci dusík, (d) substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený hereroalkylovy řetězec mající od 12 do 15 atomů v řetězci, kde jeden nebo více atomů v řetězci je vybráno ze skupiny S a <
    0 a kde je tento heteroalkylový řetězec substituován jedním nebo několika substituenty, vybranými ze skupiny skládající se z -R3N(N(R4)2, R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4, a -R3C(O)N(R4)2, nebo (e) R6-L-, kde (i) L je zvolen ze skupiny skládající se z nuly, N, -N(R5)3 +, S, 0, substituovaného nebo nesubstituovaného, nasyceného nebo nenasyceného řetězce alkylu Cj-Cjg a sub* stituovaného nebo nesubstituovaného, nasyceného nebo nenasyceného heteroalkylového * řetězce majícího od 2 do 15 atomů v řetězci, kde jeden nebo více atomů z tohoto řetězce je N, S, nebo 0, a (ii) R6 je zvolen ze skupiny skládající se z nasycených monocyklických nebo polycyklických karboxy1ických kruhů, nenasycených monocyklických nebo polycyklických karbo140 xylových kruhů, nasycených monocyklických nebo polycyklických heterocýklických kruhů, a nenasycených monocyklických nebo polycyklických heterocýklických kruhů, kde R6 může být substituován jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny skládající se z vodíku, -RSR, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C1-Cg, -R3OR4, -R3CO2R4, -R3O2CR4, -R3N(R4)2, R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4,
    -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4,
    -R3C(O)N(R4)2, halogenu, -R3C(O)R4, arylalkylu, nitroskupiny, substituovaného nebo nesubstituovaného arylu a hydroxylu a (2) (a) kde B je část obsahující pyridyl, část obsahující dusík nebo část obsahující síru, A je vybráno ze skupiny skládající se z vodíku, halogenu, SR1, R2SR1, aminoskupiny, hydroxylu a substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C^-Cg nebo (b) když B je jiné než část obsahující pyridyl, část obsahující kvarterní dusík nebo část obsahující síru, A je zvoleno ze skupiny skládající se z halogenu, SR1, R2SR1, aminoskupiny a hydroxylu a (3) (a) R1 je nezávisle zvoleno ze skupiny skládající se z vodíku, -C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)N(R7)2,-C(O)OR7,
    -C(S)N(R7)2, a -C(S)OR7, kde R7 je vodík nebo substituovaný nebo nesubstituovaný C^-Cg alkyl, (b) R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl cl~c8' (c) R3 je vybrán ze skupiny skládající se z nuly a substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu cl”c8· (d) R4 je nezávisle zvolen ze skupiny skládající se z vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu Ci-Cg a-R2SR1 a
    141 (e) R5 je nezávisle zvolen ze skupiny skládající se z substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu cl-ci5' substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu, benzylu, a -R2SR1, nebo (B) A a B jsou kovalentně spojeny s C* a vytvářejí monocyklický nebo bicyklický kruh mající následující strukturu:
    kde (1) W je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený karboxylový kruh, zahrnujících C*, X a X’, přičemž tento karboxylický kruh má celkem 3 až 6 uhlíkových atomů v kruhu, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený » * * heterocyklický kruh, zahrnující C , X a X', přičemž tento heterocyklický kruh má celkem 4 až 6 atomů v kruhu, kde jeden nebo více z těchto atomů kruhu je N, 0 nebo S, (2) V je nula, substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh zahrnující X a X', přičemž tento karbocyklický kruh má celkem 3 až 8 uhlíkových atomů v kruhu, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh zahrnující X a X', přičemž tento heterocyklický kruh má celkem 3 až 8 atomů v kruhu, kde jeden nebo více
    142 z těchto atomů v kruhu je N, 0 nebo S, a (3) X a X' jsou nezávisle N nebo C, kromě toho, že když ani V, ani W nejsou heterokruh obsahující dusík, potom nejméně jeden z V a W je substituován jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z -R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4, a R3C(O)N(R4)2.
  12. 12. Fosfonokarboxyláty a jejich farmauceticky přijatelné soli, mající obecnou strukturu podle vzorce (I):
    A PO3H2 \ / c* ω / \
    B COOH kde (A)(l) A je hydroxyl a (2) B je
    R8 R8
    R8 R8 (a) kde m je celé číslo od 0 do 10, n je celé číslo od 0 do 10 a m+n je celé číslo od 0 do 10,
    143 (b) R8 je nezávisle zvolen ze skupiny skládající se z nuly, R3Sr1, vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu Cj-Cg, -R3OR4, -R3CO2R4, -R3O2CR4, -R3N(R4)2, -R3[N(R5)3]+, -R3(N(R4)C(O)R4,
    -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4, “R3C(O)N(R4)2, halogenu, -R3C(O)R4, nitroskupiny, hydroxylu, substituovaných nebo nesubstituovaných nasycených monocyklických nebo polycyklických karbocyklických kruhů, substituovaných nebo nesubstituovaných nenasycených monocyklických nebo polycyklických karboxy1ických kruhů, substituovaných nebo nesubstituovaných monocyklických nebo polycyklických heterocyklických kruhů a substituovaných nebo nesubstituovaných nenasycených monocyklických nebo polycyklických heterocyklických kruhů, (c) R1 je nezávisle zvolen ze skupiny skládající se z vodíku, -C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)N(R7)2, -C(O)OR7,
    -C(S)N(R7)2 a -C(S)OR7, kde R7 je vodík nebo substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl C^-Cg, (d) R3 je zvolen ze skupiny skládající se z nuly a substituovaného alkylu C^-Cg, (e) R4 je nezávisle vybraný ze skupiny skládající se z vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu Cq.—Cg a -R2SR1, (f) R5 je nezávisle zvolen ze skupiny, skládající se ze substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu cl”c15' substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu, benzylu a -R2SR1, (g) L je vybrán ze skupiny skládající se z nuly,
    -N(R8)-, [-N(R5)2-]+, -S-, -0- a -D-C(=E)-S- kde D je zvolen ze skupiny skládající se z kovaletní
    144 vazby, O nebo S a E je O nebo S a kde (i) když je L -N(R8)- nebo když je L [-N(R5)2-]+ a m je celé číslo od 1 do 10, R9 je nezávisle zvolen ze skupiny skládající se z nuly, vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C1-C15, R2SR1 a R10, (ii) když je L [-N(R5)2-]+ a m = 0, R9 je zvolen ze skupiny, skládající se ze substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu R2SR1 a R10 ' nebo (iii) když L je nula, -S-, -O- nebo -D-C(=E)-S, R9 je R10, (h) R10 je nasycený, nenasycený nebo aromatický monocyklícký nebo polycyklický karbocykl nebo nasycený, nenasycený nebo aromatický monocyklícký nebo polycyklický heterocykl zahrnující T a obsahující jeden nebo více heteroatomů, kde tento karbocykl τ nebo heterocykl je substituován jedním nebo více substituentů R11 a (i) každý R11 je nezávisle zvolen ze skupiny skládající se z -R3SR1, vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C^-Cg, -R3OR4, -R3CO2R4,
    -R3O2CR4, -R3N(R4)2, -R3[N(R5)3]+, -R3(N(R4)C(O)R4,
    -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4, -R3C(O)N(R4)2, halogenu, -R3C(O)R4, hydroxylu, substituovaného nebo nesubstituovaného arylalkylu, nitroskupiny a nesubstituovaného nebo substituovaného arylu »
    nebo (B) A a B jsou kovalentně spojeny dohromady s C* tak, že tvoří monocyklícký nebo bicyklický kruh mající následující strukturu:
    145
    R12
    -(CR”2)k^ | ^/-(CR’12)q^ X £·
    Z5' ‘(CR112r i XCR112K J Rtt kde (a) A a B jsou nezávisle zvoleny ze skupiny skládající se z nuly, -0-, -S- a -NR12, (b) Q je zvoleno ze skupiny skládající se z nuly, -NR12a [-N(R13)2-]+, (c) X a X' jsou nezávisle zvoleny z C nebo N, (d) R12 je nezávisle zvolen ze skupiny skládající se z nuly, -R3SR1, vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C^-Cg, -R3OR4, -R3CO2R4 , -R3O2CR4 , -R3N(R4)2, -R3[N(R5)3]+, -R3(N(R4)C(O)R4,
    -R3C(O)N(R4)2, halogenu, -R3C(O)R4, hydroxylu, substituovaného nebo nesubstituovaného arylalkylu, nitroskupiny a nesubstituovaného nebo substituovaného arylu,
    4 (e) R13 je zvolen ze skupiny skládající se z nuly, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu w
    cl_c15' substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu, benzylu a -R2SR1, (f) když Q je jiné než nula, k a j a k+j jsou celá čísla od O do 5, když Q je nula, kaj a k+j jsou celá čísla od O do 6 a
    146 (g) pa q a p+q jsou nezávisle celá čísla od 0 do 3, . . 11 kromě toho, že když je Q nula, potom nejméně jeden z R nebo R12 je zvolen ze skupiny skládající se z -R3N(R4)2, -R3[-N(R5)3]+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4,
    -R3N(R4)C(N)R4 a -R3C(O)N(R4)2.
CZ942968A 1992-05-29 1993-05-27 Phosphonocarboxylate compounds for treating abnormal metabolism of calcium and phosphate CZ296894A3 (en)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89135592A 1992-05-29 1992-05-29
US89130992A 1992-05-29 1992-05-29
US89148792A 1992-05-29 1992-05-29
US89088592A 1992-05-29 1992-05-29
US89149092A 1992-05-29 1992-05-29
US89088692A 1992-05-29 1992-05-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ296894A3 true CZ296894A3 (en) 1996-01-17

Family

ID=27560336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ942968A CZ296894A3 (en) 1992-05-29 1993-05-27 Phosphonocarboxylate compounds for treating abnormal metabolism of calcium and phosphate

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5731299A (cs)
EP (1) EP0788362B1 (cs)
JP (1) JP3781770B2 (cs)
KR (2) KR950701930A (cs)
AT (1) ATE203409T1 (cs)
AU (1) AU663966B2 (cs)
CA (1) CA2136824C (cs)
CZ (1) CZ296894A3 (cs)
DE (1) DE69330498T2 (cs)
DK (1) DK0788362T3 (cs)
FI (1) FI945599L (cs)
HU (1) HUT71906A (cs)
NO (1) NO310463B1 (cs)
NZ (1) NZ253852A (cs)
PL (1) PL174726B1 (cs)
SK (1) SK143694A3 (cs)
WO (1) WO1993024131A1 (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5763611A (en) * 1992-05-29 1998-06-09 The Procter & Gamble Company Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
DE69320187T2 (de) * 1992-05-29 1999-02-11 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Norwich, N.Y. Phosphono suphonate verbindungen zur behandlung abnormalen kalzium- und phospat- metabolismuses
US5312814A (en) * 1992-12-09 1994-05-17 Bristol-Myers Squibb Co. α-phosphonocarboxylate squalene synthetase inhibitors
DE4320223A1 (de) * 1993-06-18 1994-12-22 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Phosphonobernsteinsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4336099A1 (de) * 1993-10-22 1995-04-27 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2.4-Diphosphonoglutarsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4410601A1 (de) * 1994-03-26 1995-09-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2.4-Diphosphonoglutarsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19502209A1 (de) * 1995-01-25 1996-08-01 Hoechst Ag Phosphonoessigsäure-Derivate und deren Verwendung zur Behandlung von degenerativen Gelenkserkrankungen
KR100818845B1 (ko) 1998-09-09 2008-04-01 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 신규한 프럭토스 1,6-비스포스파타제의 헤테로방향족 억제제
AU784370B2 (en) * 1999-12-22 2006-03-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel bisamidate phosphonate prodrugs
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
CN100577175C (zh) * 2001-04-04 2010-01-06 奥索-麦克尼尔药品公司 包括葡萄糖重吸收抑制剂和ppar调节剂的联合疗法
WO2002080935A1 (en) * 2001-04-04 2002-10-17 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and retinoid-x receptor modulators
ATE487456T1 (de) * 2001-12-13 2010-11-15 Vital Health Sciences Pty Ltd Transdermaler transport von verbindungen
AU2002950713A0 (en) 2002-08-09 2002-09-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Carrier
JP2008510018A (ja) * 2004-08-18 2008-04-03 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの新規チアゾール阻害物質
US9168216B2 (en) 2005-06-17 2015-10-27 Vital Health Sciences Pty. Ltd. Carrier comprising one or more di and/or mono-(electron transfer agent) phosphate derivatives or complexes thereof
EP2531047B1 (en) 2010-02-05 2024-11-13 Phosphagenics Limited Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate
ES2829386T3 (es) 2010-03-30 2021-05-31 Phosphagenics Ltd Parche de administración transdérmica
WO2012122586A1 (en) 2011-03-15 2012-09-20 Phosphagenics Limited New composition
RU2466732C1 (ru) * 2011-05-31 2012-11-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Парафарм" Способ заполнения полостных образований в метафизарных (трабекулярных) участках костей кальцием и предотвращения выведения из них кальция
MX383940B (es) 2015-12-09 2025-03-14 Phosphagenics Ltd Formulación farmacéutica que contiene tocol fosfato.
FR3046791B1 (fr) * 2016-01-18 2020-01-10 Adisseo France S.A.S. Procede de preparation d'analogues de la methionine
IL267006B2 (en) 2016-12-21 2024-11-01 Phosphagenics Ltd Process for phosphorylation of a complex alcohol with p4o10 at high temperatures, and products thereof

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2336230A (en) * 1941-08-15 1943-12-07 Eastman Kodak Co Surface-active agent
GB756099A (en) * 1953-06-10 1956-08-29 Boehme Fettchemie Gmbh A process for the manufacture of esters containing phosphorus, oxygen and sulphur
US3819676A (en) * 1969-04-25 1974-06-25 Merck & Co Inc Alkyl-or arylsulfonyloxy,alkanoyloxy substituted propylphosphoric acid lower alkyl esters
US4032521A (en) * 1972-12-29 1977-06-28 Merck & Co., Inc. Cephalosporin phosphonic acid, sulfonic acid and sulfonamide compounds
DE2310450A1 (de) * 1973-03-02 1974-09-05 Henkel & Cie Gmbh Komplexbildner fuer mehrwertige metallionen
DE2360797C2 (de) * 1973-12-06 1985-05-23 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Pharmazeutische Präparate
GB1509068A (en) * 1974-05-27 1978-04-26 Mitsubishi Petrochemical Co Phosphonic and thiophosphonic acid derivatives and their use as plant growth regulants
SU585172A1 (ru) * 1976-08-06 1977-12-25 Предприятие П/Я В-2343 Способ получени -/3-алкилсульфонилпропил/-0,0-диалкилтиофосфатов
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US4781865A (en) * 1986-09-29 1988-11-01 Ecolab, Inc. Phosphinated and phosphonated sulfonic acids
IL86951A (en) * 1987-07-06 1996-07-23 Procter & Gamble Pharma Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them
US4937367A (en) * 1987-07-15 1990-06-26 Zambon Group S.P.A. Process for the preparation of intermediates for the synthesis of fosfomycin
US4959360A (en) * 1988-06-01 1990-09-25 Smithkline Beecham Corporation α-adrenergic receptor antagonists
JPH04504568A (ja) * 1989-01-03 1992-08-13 カタリティカ・インコーポレーテッド 酸触媒反応方法
JPH02184693A (ja) * 1989-01-03 1990-07-19 Gas Res Inst 弗素化ホスホンスルホン酸及びその製法
US5011938A (en) * 1989-10-02 1991-04-30 Eli Lilly And Company 7-substituted bicyclic pyrazolidinones
WO1991012822A1 (de) * 1990-03-02 1991-09-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Zubereitungen für die mr-diagnostik
EP0477454A1 (en) * 1990-09-28 1992-04-01 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel phosphonate derivatives of certain nucleosides
GB2248832A (en) * 1990-10-04 1992-04-22 Britoil Plc Method for inhibiting scale formation
GB2248831A (en) * 1990-10-04 1992-04-22 Britoil Plc Method for inhibiting scale formation
JP3141028B2 (ja) * 1991-04-06 2001-03-05 アストラ・フアーマシユウテイカルズ・リミテツド Ａｔｐ類似体
US5272128A (en) * 1992-04-01 1993-12-21 Rohm And Haas Company Phosphosulfonate herbicides
DE69320187T2 (de) * 1992-05-29 1999-02-11 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Norwich, N.Y. Phosphono suphonate verbindungen zur behandlung abnormalen kalzium- und phospat- metabolismuses

Also Published As

Publication number Publication date
PL174726B1 (pl) 1998-09-30
DE69330498T2 (de) 2002-05-23
KR100272286B1 (en) 2000-11-15
FI945599A0 (fi) 1994-11-28
DK0788362T3 (da) 2001-11-12
NO944515D0 (no) 1994-11-25
NO310463B1 (no) 2001-07-09
FI945599A7 (fi) 1995-01-25
JPH07507318A (ja) 1995-08-10
AU4523193A (en) 1993-12-30
KR950701930A (ko) 1995-05-17
NZ253852A (en) 1997-02-24
HU9403405D0 (en) 1995-02-28
DE69330498D1 (de) 2001-08-30
AU663966B2 (en) 1995-10-26
WO1993024131A1 (en) 1993-12-09
CA2136824C (en) 1999-08-17
HUT71906A (en) 1996-02-28
US5731299A (en) 1998-03-24
JP3781770B2 (ja) 2006-05-31
CA2136824A1 (en) 1993-12-09
EP0788362A1 (en) 1997-08-13
SK143694A3 (en) 1997-01-08
EP0788362B1 (en) 2001-07-25
ATE203409T1 (de) 2001-08-15
FI945599L (fi) 1995-01-25
NO944515L (no) 1995-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2118530C1 (ru) Фосфонокарбоксилатные соединения для лечения анормального кальциевого и фосфатного метаболизма, фармацевтическая композиция
CZ296894A3 (en) Phosphonocarboxylate compounds for treating abnormal metabolism of calcium and phosphate
KR100266484B1 (ko) 칼슘및인산염의이상대사를치료하기위한티오-치환된질소-함유헤테로사이클릭포스포네이트화합물
EP0646119B1 (en) Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism as well as dental calculus and plaque
CZ296794A3 (en) Phosphonate sulfur-containing compounds and their use in the preparation of a pharmaceutical for treating abnormal metabolism of calcium and phosphate
EP0642518B1 (en) Phosphonosulfonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5760021A (en) Phosphonocarboxylate compounds pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
JPH07507316A (ja) 異常なカルシウムおよびホスフェート代謝を治療するためのチオ置換環式ホスホネート化合物
PT643716E (pt) Compostos fosfonato contendo azoto quaternario para o tratamento de metabolismo anormal de calcio e fosfato
IL105838A (en) Pharmaceutical compositions containing phosphonocarboxylates and some novel compounds of this type
JPH07507305A (ja) 異常カルシウム及びリン酸代謝を治療するための四級窒素含有ホスホネート化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic