CZ296908B6 - Antineoplastické peptidy, zpusob jejich prípravy a jejich pouzití - Google Patents
Antineoplastické peptidy, zpusob jejich prípravy a jejich pouzití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296908B6 CZ296908B6 CZ0184698A CZ184698A CZ296908B6 CZ 296908 B6 CZ296908 B6 CZ 296908B6 CZ 0184698 A CZ0184698 A CZ 0184698A CZ 184698 A CZ184698 A CZ 184698A CZ 296908 B6 CZ296908 B6 CZ 296908B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- nhch
- nhc
- xab
- residue
- och
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 41
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 20
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 title claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- -1 N-methyl-valyl residue Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 9
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AUACPLOGXSJUHE-ZETCQYMHSA-N (2s)-n-propan-2-ylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 AUACPLOGXSJUHE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- OQJJVXKMPUJFJK-BQBZGAKWSA-N (2s,3s)-2-(dimethylamino)-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N(C)C)C(O)=O OQJJVXKMPUJFJK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N N-methylisoleucine Chemical compound CCC(C)C(NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWMNELISOJHWIJ-SECBINFHSA-N (2S)-2-(dimethylamino)-2,3,3-trimethylbutanoic acid Chemical compound CN([C@@](C(C)(C)C)(C(=O)O)C)C XWMNELISOJHWIJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- QHPXZMZXMVWKAM-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[ethyl(methyl)amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound CCN(C)[C@@H](C(C)C)C(O)=O QHPXZMZXMVWKAM-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- NNEHOKZDWLJKHP-LBPRGKRZSA-N (2s)-3-methyl-2-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)N(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NNEHOKZDWLJKHP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2h-1,2,3-benzotriazine Chemical compound C1=CC=C2N(O)NN=CC2=C1 FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWWFNGCKGYUCLC-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2-(methylamino)butanoic acid Chemical compound CNC(C(O)=O)C(C)(C)C KWWFNGCKGYUCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIVWXNPUCAHAJX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1,1-dioxo-2,5-diphenylthiophen-3-one Chemical compound O=S1(=O)C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 UIVWXNPUCAHAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004970 Chain extender Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 15 Natural products COC1=CC(=O)N(C(=O)C(OC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- APGLTERDKORUHK-LURJTMIESA-N N,N-dimethyl-L-Valine Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(O)=O APGLTERDKORUHK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N [(2s)-1-[(2s)-2-benzyl-3-methoxy-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl] (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical compound C([C@@H]1N(C(=O)C=C1OC)C(=O)[C@@H](OC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N 0.000 description 1
- CWUYOSYHUNLLRT-UHFFFAOYSA-N [2h-benzotriazol-4-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical class CN(C)C(=[N+](C)C)OC1=CC=CC2=C1N=NN2 CWUYOSYHUNLLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- USJRLGNYCQWLPF-UHFFFAOYSA-N chlorophosphane Chemical compound ClP USJRLGNYCQWLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 1
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 1
- 108010045552 dolastatin 15 Proteins 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000037219 healthy weight Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000022766 lymph node neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl chloride Substances ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VYGSFTVYZHNGBU-UHFFFAOYSA-N trichloromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(Cl)(Cl)Cl VYGSFTVYZHNGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/10—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using coupling agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Antineoplastické peptidy obecného vzorce I R.sup.1.n.R.sup.2.n.N-CHX-CO-A-B-D-E-K (I), ve kterémR.sup.1.n. predstavuje methyl; R.sup.2.n. predstavuje methyl; A predstavuje valylový zbytek, B predstavuje N-methyl-valylový zbytek; D predstavuje prolylový zbytek; E predstavuje prolylový zbytek; a symbol K má specifický význam. Popisuje se rovnez zpusob prípravy peptidu vzorce I, pri kterém jsou peptidy sestaveny sekvencne z aminokyselin pocínaje od C-konce peptidu s R.sup.1.n.R.sup.2.n.N-CHX-CO a peptidový retezec je postupne rozsirován spojením C-konce karbonylu se zbytkem A, potom se zbytkem B, potom se zbytkem D a potom se zbytkem E, pricemz C-konec zbytku E je poprípade derivatizován skupinou K pred a po kopulaci nebo se vhodne spojí malé peptidové fragmenty.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká antineoplastických peptidů, způsobu jejich přípravy a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Nárokované deriváty peptidů nabízejí potenciálně vylepšené terapeutické použití při léčbě neoplastických onemocnění, ve srovnání s dolastatinem-10 a -15 jak popisuje dokument US 4 879 276 a US 4 816 444 a se sloučeninami popsanými ve spise WO 93/23424.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle předloženého vynálezu popisují neoplastické peptidy. Podstatou vynálezu jsou peptidy obecného vzorce I
RW-CHX-CO-A-B-D-E-K (I), ve kterém
R1 představuje methyl;
R2 představuje methyl;
A představuje valylový zbytek,
B představuje N-methyl-valylový zbytek;
D představuje prolylový zbytek;
E představuje prolylový zbytek;
X představuje isopropyl;
K představuje
-NHC(CH3)3, -NHCH(CH2CH3)CH(CH3)2, -NHCH(CH3)C(CH3)3, -N(CH3)OCH2CH3, -N(CH3)OCH2CH2CH3, -N(CH3)OCH(CH3)2, -N(CH3)O(CH2)3CH3, -N(CH3)OCH2C6H5,
-NHC(CH3)2C6H5, -NHC(CH3)2CH2CH3, -NHC(CH3)(CH2CH3)2, -NHCH[CH(CH3)2]2,
-NHC(CH3)2CN, -NHCH(CH3)CH(OH)C6H5, -NH-C(CH3)2CH=CH2, -NHC(CH3)2C=CH, -NHC(CH2CH3)2C=CH, -NHC(CH3)2CH2CH2OH, -NHC(CH3)2CH2CH2CH3,
-NHC(CH3)2CH2C6H5, -N(OCH3)CH(CH3)2, -N(OCH3)CH2CH3, -N(OCH3)CH2CH2CH3, -N(OCH3)CH2C6H5, -N(OCH3)C6H5, -N(CH3)OC6Hs, N(OCH3)CH2CH2CH2CH3, -NHCH(CH3)CH2CH3, -NHcyklohexyl, -NHcykloheptyl.
nebo K představuje
NHCH(CH2CH3)2, NHCH(CH3)CH(CH3)2, NHC(CH3)2CH(CH3)2, NHCH(CH2CH2CH3)2 a NHCH(CH2CH3)CH2CH2CH3, NHCH(CH3)2 nebo K představuje
-1 CZ 296908 B6
nebo K představuje
—NH
-NH
CHjCBj oť
CONFh
CHj —WH - — CO —’ NH— CH-r- ch2— ch3
CHS a jeho sole s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
Předmětem vynálezu je i použití výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné sole pro přípravu léčiva k léčení nemocí, kde nemocí je rakovina.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy peptidů obecného vzorce I, kdy peptidy jsou sestaveny sekvenčně z aminokyselin počínaje od C-konce peptidu s R’R2N-CHC-CO a peptidový řetězec je postupně rozšiřován spojením C-konce karbonylu se zbytkem A, potom se zbytkem B, potom se zbytkem D a potom se zbytkem E, přičemž C-konec zbytku E je popřípadě derivatizován skupinou K před a po kopulaci;
nebo se vhodně spojí malé peptidové fragmenty, kde symboly A, B, D, Ε, X, R1 a R2 mají význam uvedený výše.
Není-li uvedeno jinak, jsou významy zkratek použitelných vtextu následující:
| Ph | fenyl |
| Z | benzyloxykarbonyl |
| Boc | t-butoxykarbonyl |
| Fmoc | N-alfa-(9-fluorenylmethyloxykarbonyl) |
| EDCI | hydrochlorid 1 -ethyl-3-(3 '-dimethylaminopropyljkarbodiimidu |
| DCC | 1,3-dicyklohexylkarbodiimid |
| DID | N,N'-diisopropylkarbodiimi |
| EEDQ | Ethyl-2-ethoxy-l,2-dihydro-l-chinolinkarboxylát |
-2CZ 296908 B6
PPA cyklický anhydrid kyseliny 1-propanfosfonové
BOP-C1 Bis(2-oxo-3-oxozonilidyl)-fosfonium chlorid
PyBrop brom-tris-pyrrolidino-fosfonium hexafluorfosfát
BOP benzotriazol-l-yloxytris(di-dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfát
PyBop l-benzotriazolyloxytris(pyrrolidino)fosfonium hexafluorfosfát
DPPA kyselina dipalmitoylfosfatidová
HBTU 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfát
HATU O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfát
DEPCN diethylfosforylkyanid
HOTDO 2,5-difenyl-2,3-dihydro-3-oxo-4-hydroxythiofen dioxid
CDI N,N'-karbonyldiimidazol
DMAP (dimethylamino)pyridin
HOBt monohydrát N-hydroxybenzotriazolu
HOOBt 3,4—dihydro-3-hydroxy-4-oxo-l ,2,3-benzotriazin
HOSu N-hydroxysukcinimid
EDCI hydrochlorid l-ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)karbodiimidu
HOBt monohydrát N-hydroxybenzotriazolu
Pd/C paládium na uhlíku.
Tento vynález též poskytuje metody přípravy sloučenin o vzorci I, farmaceutických sloučenin obsahujících takovéto sloučeniny společně s farmaceuticky přijatelným nosičem a metody použití těchto sloučenin pro léčbu rakoviny u savců.
Tyto nové sloučeniny mohou být přítomné jako soli fyziologicky tolerantních kyselin jakými jsou: kyselina chlorovodíková, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina maleinový, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina jantarová, kyselina malonová, kyselina sírová, kyselina L-glutamová, kyselina L-aspartová, kyselina pyrohroznová, kyselina slizová, kyselina benzoová, kyselina glukoronová, kyselina šťavelová, kyselina askorbová a acetylglycin.
Nové sloučeniny lze připravit známými metodami peptidové chemie. Tak např., peptidy lze sestavit sekvenčně z aminokyselin nebo spojením malých peptidových fragment. V sekvenčním spojování se začíná s C-konce a peptidový řetězec je postupně rozšiřován přidáváním jedné aminokyseliny. V fragmentovém spojování je možné spojovat dohromady fragmenty o rozdílných délkách a tyto fragmenty lze naopak získat sekvenčním spojováním z aminokyselin nebo fragmentovým spojováním ještě menších fragmentů.
Jak v sekvenčním spojování tak i ve spojování fragmentovém je nutný jednotlivé jednotky spojovat vytvářením amidové vazby. Pro toto jsou vhodné enzymatické i chemické metody.
Chemické metody tvoří amidovou vazbu jsou podrobně popsány Muellerem, Methoden der organischen Chemie Vol. XV/5, str. 1-364, Thieme Verlag, Sutgart, 1974; Stewart, Young, Solid Phase Peptide Synthesis., str. 31-34, 71-82, Pierce Chemical Company, Rockford, 1984; Bodanszky, Klausner, Ondetti, Peptide Synthesis, str. 85-128, John Wiley & Sons, New York, 1976; The Practice of Peptide Synthesis, M. Bodanszky, A. Bodanszky, Springer - Verlag, 1994 a další standardní práce pojednávající i peptidové syntéze. Speciálně jsou používány azidová metoda, metoda symetrických a smíšených anhydridů, metoda esterů generovaných in šitu nebo
-3CZ 296908 B6 esterů aktivních, použití urethanu chráněného N-karboxyanhydridy aminokyselin a vytváření amidové vazby užitím spojovacích prostředků, speciálně pak dicyklohexylkarbodiimídu (DCC), diisopropylkarbodiimidu (DIC), l-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolinu (EEDQ), pivaloylchloridu, hydrogenchloridu l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (EDCI), anhydridu kyseliny n-propanfodfonové (PPA), N,N-bis(2-oxo-3-oxazolodinyl)-amido fosforylchloridu (BOP-C1), bromo-tris-pyrrolidinofosfonium hexafluorofosfátu (PyBrop), difenylfosforylazidu (DPPA), Castrova činidla (BOP, PyBop), O-benzotriazolyl-N,N,N',N'-tetramethyluroniových solí (HBTU), 0-azabenzotríazolyl-N,N,Nř,N'-tetramethyluroniových solí (HATU), diethylfosforylkyanidu (DEPCN), 2,5-difenyl-2,3-dihydro-3-oxo-4-hydroxythiofenoxidu (Steglichovo činidlo; HOTDO) a l,l'-karbonyldiimidazolu (CDI). Spojovací činidla lze použít samostatně nebo v kombinaci s přídavnými látkami jakými jsou N,N-dimethyl-4-aminopyridin (DMAP), N-hydroxybenzotriazol (HOBt), N-hydroxybenzotriazin (HOOBt), azabenzotriazol, N-hydroxysukcinimid (HOSu) nebo 2-hydroxypyridin.
Jestliže je zcela možné odstranit chránící skupiny v enzymatické peptidové syntéze, tak reverzibilní ochrana reaktivních skupin nezahrnutých do tvorby amidové vazby je nutná pro oba reaktanty v chemické syntéze. Při peptidové syntéze je přednost dávána třem konvenčním technikám chránění: technika benzyloxykarbonylová (Z), t-butoxykarbonylová (Boc) a 9-fluorenylmethoxykarbonylová (Fmoc).
V každém případě je identifikována chránící skupina na alfa-aminoskupině jednotky rozšiřující řetězec. Detailní přehled chránících skupin aminokyselin loze nalézt v Mueller, Methoden der organischen Chemie Vol. XV/1 str. 20-906, Thieme Verlag, Stuttgart, 1974. Jednotky používané pro spojování peptidového řetězce mohou reagovat v roztoku, suspenzi nebo pomocí metody popsané Merrifeldem v J. Amer. Chem. Soc. 85 (1963) 2149.
Vhodná rozpouštědla pro peptidovou syntézu v roztoku jsou všechna rozpouštědla, která jsou inertní za daných reakčních podmínek, speciálně pak voda, Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO), acetonitril, dichlormethan, (DCM), ethylacetát, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran (THF), N-methyl-2-pyrrolidin (NMP) a lze též použít jejich směsi.
Peptidovou syntézu na polymerním nosiči lze provádět ve všech inertních organických rozpouštědlech, ve kterých jsou použití deriváty aminokyselin rozpustné. Avšak upřednostňovaná rozpouštědla mají též takové vlastnosti, že bobtnají pryskyřice, takovýmito rozpouštědly jsou DMF, DCM, NMP, acetonitril a DMSO a též směsi těchto rozpouštědel. Poté, co je syntéza dokončená, tak je peptid odštěpen od polymerního nosiče. Podmínky, za kteiých je odštěpení peptidu od rozdílných typů pryskyřic provedeno, jsou možné najít v literatuře. Nejčastěji používané odštěpující reakce jsou katalyzované kyselinami a paladiem, speciálně lze použít kapalný bezvodý fluorovodík, bezvodá kyselina trichlormethansulfonová, zředěná nebo koncentrovaná kyselina trifluoroctová, odštěpení katalyzované paladiem v THF nebo směsích THF-DCM lze provést v přítomnosti slabých bází jako je morfolin, odštěpení lze též provést ve směsích kyseliny octové/dichlormethanu/trifluorethanolu. V závislosti na chránící skupině, ty lze buď zachovat nebo za daných podmínek odštěpit.
Částečná sejmutí chránící skupiny peptidu může být užitečné, pokud mají být provedeny jisté derivatizační reakce.
Peptidy dialkylované na N-koncích lze připravit buď spojováním na vhodných N,N-di-alkylaminokyselinách v roztoku nebo na polymerním nosiči, reduktivní alkylaci peptidu vázaného na pryskyřici vDMF/1% kyselině octové sNaCNBH3 a vhodnými aldehydy, hydrogenací peptidu v roztoku v přítomnosti aldehydu nebo ketonu a Pd/C.
Různé aminokyseliny, které se nevyskytují v přírodě, právě tak i části rozdílných aminokyselin zde uvedených lze získat z komerčních zdrojů nebo mohou být syntetizovány z komerčně dostupných materiálů použitím metod, které jsou známé zkušeným v oboru. Např. stavební jednotky
-4CZ 296908 B6 aminokyselin se skupinami R1 a R2 lze připravit podle E. Wuensch, Meth. d. Org. Chem., Bd XV,
1, od str. 306, Thieme Verlag, Stuttgart 1974 a literatura tam citovaná.
Sloučeniny tohoto vynálezu lze použít k inhibování nebo k jinému druhu léčby pevných nádorů (např. nádory plic, prsu, tlustého střeva, prostaty, žlučníku, konečníku nebo endometriálních nádorů) nebo zhoubných nádorů krve (např. leukémie, nádory lymfatických uzlin) podáváním sloučeniny savci.
Velkou výhodou těchto nových sloučenin je, že jsou vysoce odolné vůči enzymatické degradaci a dají se též podávat ústně.
Podávání lze provádět jakýmkoliv prostředkem, který je běžný pro podávání léků, zvláště pak onkologických činidel, včetně orálních nebo parenterálních způsobů, jako subkutánně, intravenózně, intramuskulámě nebo intraperitoneálně.
Sloučeniny lze podávat samostatně nebo ve formě farmaceutických sloučení obsahujících sloučeninu o vzorci I společně s farmaceuticky přijatelným nosičem vhodným pro žádaný způsob podávání. Takováto farmaceutická složení mohou být kombinační produkty, tj. mohou obsahovat jiné terapeuticky aktivní ingredienty.
Dávka podávání savci obsahuje účinné množství aktivní složky, která inhibuje tumor, toto množství závisí na konvenčních faktorech včetně biologické aktivity použité sloučeniny; na způsobu podávání; na věku, zdraví a tělesné váze příjemce; povaze a rozsahu symptomu; frekvenci léčby; podávání ostatních terapií a žádaném vlivu. Typická denní dávka je okolo 0,05 až 50 miligramů na kilogram tělesné váhy při orálním podávání a asi 0,01 až 20 mg na kilogram váhy při parenterální m podávání.
Tyto nové sloučeniny lze podávat v konvenčních pevných nebo kapalných farmaceutických lékových formách, např. nepotažených nebo filmem potažených tabletách, kapslích, prášcích, granulích, čípkách nebo roztocích. Tyto jsou připravovány konvenčním způsobem. Aktivní látky lze pro tento účel zpracovat pomocí konvenčních farmaceutických pomůcek, jako jsou pojivá, plniva, ochranné látky, tabletové dezintegrátory, regulátoru prostupu, změkčovadla, smáčedla, dispergátory, emulgátory, rozpouštědla, sloučeniny pro trvalé spouštění, antioxidanty a/nebo hnací plyny (srov. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Formy pro podávání tímto způsobem běžně obsahují 1-90 hm. % aktivní látky.
Smyslem následujících příkladů je ilustrovat tento vynález. Aminokyseliny budující proteiny jsou v následujícím textu označeny zkratkami za použití třípísmenkového kódu. Další použité zkratky: Me2Val = Ν,Ν-dimethylvalin, MeVal = N-methylvalin.
Příklady provedení vynálezu
A. Obecné postupy
I. Peptidy nárokované v nároku 1 jsou syntetizovány buď klasickou syntézou v roztoku za použití standardní Z- a Boc-metodologie, tak jak je popsáno výše nebo standardními metodami syntézy v pevné fázi za použití technik Boc a Fmoc chránících skupin.
V případě syntézy v pevné fázi, kyseliny Ν,Ν-dialkypenta nebo hexapeptidů jsou uvolněny z pevného nosiče a dále spojeny v roztoku s příslušnými C-terminálními aminy. BOP-C1 aPyBrop byly použity jako činidla pro spojování aminokyselin, které následují N-methylaminokyseliny. Reakční časy byly odpovídajícím způsobem zvyšovány. Za účelem redukční alkylace N-konce byla odchráněna peptidová pryskyřice a byla provedena redukce s trojnásobným molárním přebytkem aldehydy nebo ketonu v DMF/1% kyselině octové přidáním
-5CZ 296908 B6 ekvivalentů NaCNBH3. Po skončení reakce (negativní Kaiserův test) byla pryskyřice několikrát promyta vodou, isopropanolem, DMF a dichlormethanem.
Při syntézách probíhajících v roztocích je nejvýhodnější použít bud’ Boc-chráněnou aminokyselinu NCAS (N-tórc.butyloxykarbonylaminokyselina-N-karboxyanhydridy), Zchráněnou aminokyselinu NCAs ((N-benzyloxykarbonyl-aminokyselina-N-karboxyanhydridy) nebo použít pivaloylchlorid jako kondenzující činidlo pro spojování aminokyseliny následující N-methylaminokyseliny. Reduktivní alkylace N-konců lze např. dosáhnout reakcí peptidů s odchráněnými N-konci nebo aminokyselin s odpovídajícími aldehydy nebo ketony za použití NaCNBH3 nebo vodíku, Pd/C.
Π. Čištění a charakterizace peptidů
Čištění bylo prováděno gelovou chromatografií (SEPHADEX G-10, G-15/10% HOAc, SEPHADEX LH20/MeOH), střednětlakovou chromatografií (stacionární fáze: HD-SIL C18, 20-45 mikron, 100 Angstroem; mobilní fáze: gradient s A=0,l% TFA/MeOH, B = 0,1% TFA/voda) nebo preparativní HPLC (stacionární fáze: Waters Delta-Pak C-l 8, 15 mikron, 100 Angstroem; mobilní fáze: gradient s A=0,l% TFA/MeOH, B=0,l% TFA/voda).
Čistota výsledných produktů byla určena analytickou HPLC (stacionární fáze: 100 2,1 mm VYDAC C-l 8, 5 1, 300 A; mobilní fáze: gradient acetonitril-voda s 0,1% TFA, 40 °C).
Charakterizace byla založena na analýze aminokyselin a hmotnostní spektroskopií s rychlým odstřelováním.
B. Specifické postupy (SEK ID Č: 1)
Příklad 1 (SEK ID Č: 1)
Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2
a) Z-MeVal-Pro-OMe
66,25 g (250 mmol) Z-MeVal-OH bylo rozpuštěno ve 250 ml suchého dichlormethanu. Po přidání 36,41 ml (262,5 mmol) triethylaminu byla reakční směs ochlazena na -25 °C a bylo přidáno 32,27 ml (262,5 mmol) pivaloylchloridu. Po míchání po dobu 2,5 h bylo přidáno 41,89 g (250 mmol) H-Pro-OMe x HC1 ve 250 ml dichlormethanu, který byl neutralizován 36,41 ml (262,5 mmol) triethylaminu při 0 °C. Míchání pokračovalo po dobu 2 h při 25 °C a dále přes noc při obyčejné teplotě. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem a řádně promyta nasyceným vodním roztokem NaHCO3 (3x), vodou (lx), 5% kyselinou citrónovou (3x) a nasyceným roztokem NaCl. Organická fáze byla vysušena síranem sodným a odpařena do sucha. Zbytek (91,24 g) byl míchán přes noc v petroletheru a zfiltrován. Bylo získáno 62,3 g produktu.
b) H-MeVal-Pro-OMe
48.9 g (130 mmol) Z-MeVal-Pro-Ome bylo rozpuštěno ve 490 ml methanolu. Po okyselení
10.9 ml (130 mmol) koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a přidání 2,43 g 10% paladium/aktivní uhlí byla reakční směs hydrogenována. Filtrace a odpaření do sucha poskytly 36,43 g produktu.
-6CZ 296908 B6
c) Z-Val-MeVal-Pro-Ome
18,1 g (65 mmol) H-MeVal-Pro-Ome, 21,6 g (78 mmol) Z-Val-N-karboxyanhydridu a 22,8 ml (130 mmol) diisopropylethylaminu bylo mícháno ve 110 ml DMF při 40 °C po dobu dvou dní. Po odpaření DMF byl přidán dichlormethan a organická fáze byla promyta nasyceným vodním roztokem NaHCO3 (3x), vodou (lx), 5% kyselinou citrónovou (3x) a nasyceným roztokem NaCl. Organická fáze byla vysušena síranem sodným a odpařena do sucha. Produkt (29,3 g) byl získán ve formě viskózního oleje.
d) H-Val-MeVal-Pro-Ome
29,3 g (61,6 mmol) Z-Val-MeVal-Pro-Ome bylo rozpuštěno ve 230 ml methanolu. Po přidání 1,15 g 10% palladium/aktivní uhlí byla reakční směs hydrogenována. Filtrace a odpaření do sucha poskytly 21,96 g produktu.
e) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe
15,29 g (61 mmol) Z-Val-OH a 21,96 g (61 mmol) H-Val-MeVal-Prt^Ome byly rozpuštěny v 610 ml dichlormethanu a směs byla ochlazena na 0 °C. Po přidání 8,16 ml (73,2 mmol) N-methylmorfolinu, 2,77 g (20,3 mmol) HOBt a 11,74 g (61 mmol) EDCI byly reakční směs míchána při obyčejné teplotě přes noc, zředěna dichlormethanem a řádně promyta nasyceným vodním roztokem NaHCO3 (3x), vodou (lx), 5% kyselinou citrónovou (3x) a nasyceným roztokem NaCl. Organická fáze byla vysušena síranem sodným a odpařena do sucha za poskytnutí 31,96 g produktu.
f) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH
31.96 g (57 mmol) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe bylo rozpuštěno ve 250 ml methanolu. Bylo přidáno 102,6 ml 1 N roztoku LiOH a směs se nechala míchat při obyčejné teplotě přes noc. Po přidání 500 ml vody byla vodní fáze třikrát promyta ethylacetátem, pH bylo nastaveno na 2 při 0 °C a třikrát extrahována ethylacetanem. Organická fáze byla vysušena síranem sodným a odpařena do sucha. Produkt (30,62 g) byl získán ve formě bílé tuhé látky.
g) Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2 g (3,35 mmol) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH a 0,664 g (3,35 mmol) H-Pro-NHCH(CH3)2 bylo rozpuštěno ve 34 ml suchého dichlormethanu. Po ochlazení na 0 °C bylo přidáno 1,35 ml (12,11 mmol) N-methylmorfolinu, 0,114 g (0,84 mmol) HOBt a 0,645 g (3,35 mmol) EDCI a reakční směs byla míchána při obyčejné teplotě přes noc. Bylo přidáno 80 ml dichlormethanu a organická fáze byla řádně promyta nasyceným vodním roztokem NaHCO3 (3 x), vodou (lx), 5% kyselinou citrónovou (3x) a nasyceným roztokem NaCl (lx). Organická fáze byla vysušena síranem sodným a odpařena do sucha za poskytnutí 1,96 g produktu, který byl použit v další reakci bez dalšího čištění.
h) Me2Va1-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2
1.96 g Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2 bylo rozpuštěno v 11 ml methanolu. V dusíkové atmosféře bylo přidáno 0,054 g 10% Pd/C a reakční směs byla hydrogenována při obyčejné teplotě po dobu 4 h. Po přidání 0,86 ml (11,24 mmol) 37% vodního roztoku formaldehydu a 0,281 g 10% Pd/C hydrogenace pokračovala ještě 5 h. Filtrace a odpaření poskytly 2,77 g surového produktu. Další čištění bylo dosaženo rozpuštěním peptidu ve vodě, nastavením pH na 2 a extrahováním vodní fáze třikrát pomocí ethylacetátu. U vodní směsi bylo pH upraveno na 8-9 a tato fáze byla čtyřikrát extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla vysušena síranem sodným za poskytnutí 1,37 g přečištěného produktu
-7CZ 296908 B6 ve formě bílé pěny. Sloučenina byla dále přečištěna použitím kapalinové chromatografie o středním tlaku (10-50 % A za 10 min.; 50-90 A za 320 min). Frakce obsahující produkt byly spojeny, lyofilizovány, znovu rozpuštěny ve vodě a PH bylo pomocí LiOH nastaveno na 9. Po extrakci s dichlormethanem byla organická fáze vysušena síranem sodným a odpařena do sucha. Lyofílizace vedla k 500 g čistého produktu, který byl charakterizován hmotnostní spektroskopií s rychlým ostřelováním ([M+H]+ = 593).
Příklad 2 (SEK ID Č.l)
Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2
i) Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2 g (3,35 mmol) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH a 0,692 g (3,35 mmol) H-Pro-NHCH(CH3)2 bylo rozpuštěno ve 34 ml suchého dichlormethanu. Po ochlazení na 0 °C bylo přidáno 1,35 ml (12,1 mmol) N-ethylmorfolinu, 0,114 g (0,84 mmol) HOBt a 0,645 g (3,35 mmol) EDCI a reakční směs byla míchána při obyčejné teplotě přes noc. Bylo přidáno 80 ml dichlormethanu a organická fáze byla řádně promyta nasyceným vodním roztokem NaHCO3 (3 x), vodou (lx), 5% kyselinou citrónovou (3x) a nasyceným roztokem NaCl (lx). Organická fáze byla vysušena síranem sodným a odpařena do sucha za poskytnutí 1,8 g produktu, který byl použiti v další reakci bez dalšího čištění.
k) Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2
1,8 g Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2 bylo rozpuštěno v 10 ml methanolu. V dusíkové atmosféře bylo přidáno 0,049 g 10% Pd/C a reakční směs byla hydrogenována při obyčejné teplotě po dobu 4 h. Po přidání 0,86 ml (11,24 mmol) 37% vodního roztoku formaldehydu a 0,252 g 10% Pd/C hydrogenace pokračovala ještě 5 h. Filtrace a odpaření poskytly 1,82 g surového produktu. Sloučenina byla dále přečištěna použitím kapalinové chromatografie o středním tlaku (10 - 50 % A za 10 min.; 50-90 % A za 320 min). Frakce obsahující produkt byly spojeny, lyofilizovány, znovu rozpuštěny ve vodě a pH bylo pomocí LiOH nastaveno na 9. Po extrakci s dichlormethanem byla organická fáze vysušena síranem sodným a odpařena do sucha. Lyofílizace vedla k 547 g čistého produktu, který byl charakterizován hmotnostní spektroskopií s rychlým ostřelováním ([M+H]+ = 607).
-8CZ 296908 B6
Podle příkladů 1 a 2 lze připravit následující sloučeniny:
| 3. | Xaa | val | Xab | Pro | Xac |
| 4. | Xaa | val | Xab | Pro | Xad |
| 5. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xae |
| 6. | Xaa | val | Xab | Pro | Xaf |
| 7. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xag |
| 8. | Xaa | val | xab | Pro | xah |
| 9. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xai |
| 10. | Xaa | val | Xab | Pro | Xak |
| 11. | Xaa | Val | Xab | Pro | xai |
| 12. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xam |
| 13. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xan |
| 14. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xao |
| 15. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xap |
| 16. | Xaa | Val | xab | Pro | Xaq |
| 17. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xar |
| 18. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xas |
| 19. | xaa | Val | Xab | Pro | Xat |
| 20. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xau |
| 21. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xav |
| 22. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xaw |
| 23. | Xaa | val | Xab | Pro | Xax |
| 24. | Xdd | Val | Xab | Pro | Xay |
| 25. | Xaa | val | Xab | Pro | Xaz |
| 26. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xba |
| 27. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbb |
-9CZ 296908 B6
| 28. Xaa Val Xbc Pro Xay | ||||
| 29. Xaa | Val | Xab | Pro | Xbd |
| 30. Xaa | Val | Xab | Pro | Xbe |
| 31. Xaa | Val | Xab | Pro | Xbf |
| 32. Xaa | Val | Xab | Pro | Xbg |
| 33. Xaa | Val | Xab | Pro | Xbh |
| 34. Xaa | Val | Xab | Pro | Xbi |
| 35. Xaa | Val | Xab | Pro | Xbk |
| 36. Xaa | Val | Xab | Pro | Xbl |
| 37. Xaa | Val | Xab | Pro | Xbm |
| 38. Xaa | val | Xab | Pro | Xbn |
| 39. Xaa | Val | Xab | Pro | Xbo |
| 40. Xaa | Val | Xab | Pro | Xbp |
| 41. Xaa | Val | Xab | Pro | Xbq |
| 42. Xaa | Val | Xab | Pro | Xbr |
| 43. Xaa | Val | Xab | Pro | Xbs |
| 44. Xaa | Val | Xab | Pro | Xbt |
| 45. Xaa | val | Xab | Pro | Xbu |
| 46- Xaa | val | Xab | Pro | Xbv |
| 47. Xaa | Val | Xab | Pro | Xbw |
| 48. Xaa | val | Xab | Pro | Xbx |
| 49. Xaa | Val | Xab | Pro | Xby |
| 50. Xaa | val | Xab | Pro | Xbz |
| 51. Xaa | Val | Xab | Pro | Xca |
| 52. Xaa | Val | Xab | Pro | Xcb |
| 53. Xaa | Val | Xab | Pro | Xcc |
| 54. Xaa | Val | xab | Pro | Xcd |
| 55. Xaa | Val | Xab | Pro | Xce |
| 56. Xaa | Val | Xab | Pro | Xcf |
| 57. Xaa | Xdf | Xab | Pro | Xay |
| 58. Xaa | val | xab | Pro | Xch |
| 59. Xaa | Val | xab | Pro | Xci |
| 60. Xaa | Val | Xab | Pro | xck |
| 61. Xaa | Val | Xab | Pro | Xcl |
| 62. Xaa | Val | Xab | Pro | Xcm |
| 63. Xaa | Val | Xab | Pro | Xcn |
| 64. Xaa | Val | Xab | Pro | Xco |
| 65. Xaa | Val | Xab | Pro | Xcp |
| 66. Xaa | Val | Xab | Pro | Xcq |
| 67. Xaa | Val | Xab | Pro | Xcr |
| 68. Xaa | Val | Xab | Pro | Xcs |
| 69. Xaa | Val | Xab | Pro | Xct |
| 70. Xaa | Val | Xab | Pro | Xcu |
| 71. Xcw | Val | Xab | Pro | Xcv |
| 72. Xcx | Val | Xab | Pro | Xcv |
| 73. Xaa | Val | Xab | Pro | Pro Xcy |
| 74. Xaa | Val | Xab | Pro | Pro Xcz |
-10CZ 296908 B6
| 75. Xaa | Val | Xda | Pro | XCV | |
| 76. Xaa | Xdb | Xab | Pro | Xcv | |
| 77, Xde | Val | Xab | Pro | Xcv | |
| 78. Xaa | Ile | Xab | Pro | Xcv | |
| 79. Xdd | Val | Xab | Pro | Xcv | |
| 80. Xde | Val | Xab | Pro | XCV | |
| 81. Xaa | Xdf | Xab | Pro | XCV | |
| 82. Xaa | Val | Xab | Pro | Xcg | |
| 83. Xaa | Val | Xab | Pro | Pro | Xdg |
| 84. Xaa | Val | Xab | Pro | Pro | Xdh |
| 85. Xaa | Val | Xab | Pro | Pro | Xdi |
| 86. Xaa | Val | Xab | Pro | Pro | Xdk |
| 87. Xaa | Val | Xdl | Pro | Xcv | |
| 88. Xde | Val | Xab | Pro | Xay | |
| 89. Xaa | Val | Xdl | Pro | Xay | |
| 90. Xaa | Val | Xab | Pro | Xdm | |
| 91. Xaa | Val | Xab | Pro | Xdn | |
| 92. Xaa | val | Xab | Pro | Xdo | |
| 93. Xaa | Val | Xab | Pro | Xdp | |
| 94. Xaa | Val | Xab | Pro | Xdq | |
| 95. Xaa | val | Xab | Pro | Pro | Xdr |
| 96. Xaa | val | Xab | Pro | Xds | |
| 97. Xaa | val | Xbc | Pro | Xcv | |
| 98. Xaa | Ile | Xab | Pro | Xay | |
| 99. Xcw | val | Xab | Pro | Xay | |
| 100. Xaa | Val | Xbc | Pro | Xal | |
| 101. Xaa | Val | Xdl | Pro | Xal | |
| 102. Xaa | Xdf | Xab | Pro | Xal | |
| 103. Xaa | ile | Xab | Pro | Xal | |
| 104.Xdd | Val | Xab | Pro | Xal | |
| 105. Xde | Val | Xab | Pro | Xal | |
| 106. Xcx | Val | Xab | Pro | xcy | |
| 107. Xcw | Val | Xab | Pro | Xal | |
| 108. Xcx | Val | Xab | Pro | Xal | |
| 109. Xcw | Val | Xab | Pro | Xav | |
| 110. Xcx | Val | Xab | Pro | Xav | |
| 111.Xcw | Val | Xab | Pro | Xaw | |
| 112. Xcx | Val | Xab | Pro | Xaw | |
| 113. Xab | Val | Xab | Pro | Xay | |
| 114. Xab | Val | Xab | Pro | Xcv | |
| 115. Xab | Val | Xab | Pro | Xal | |
| 116. Xab | Val | Xab | Pro | Xam | |
| 117. Xab | val | Xab | Pro | Xan | |
| 118. Xab | Val | Xab | Pro | Xao | |
| 119. Xab | Val | Xab | Pro | Xav | |
| 120. Xab | Val | Xab | Pro | Xaw | |
| 121. Xab | Val | Xab | Pro | Xat |
-11 CZ 296908 B6
| 122. | Xab | Val | Xab | Pro | Xau |
| 123. | Xab | Val | Xab | Pro | Xbf |
| 124. | Xab | Val | Xab | Pro | Xbm |
| 12 5. | Xab | val | Xab | Pro | Xbn |
| 126. | Xab | val | Xab | Pro | Xbo |
| 127. | xab | Val | Xab | Pro | Xch |
| 128. | Xaa | val | Xab | Pro | Xdt |
| 129. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xdu |
| 130. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xdv |
| 131. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xdw |
| 132. | Xaa | val | Xab | Pro | Xdx |
| 133. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xdy |
| 134. | xaa | Val | Xab | Pro | Xdz |
| 135. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xea |
| 136. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xeb |
| 137. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xec |
| 138. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xed |
| 139. | xaa | Val | Xab | Pro | Xef |
| 140. | Xaa | Val | xab | Pro | Xeg |
| 141. | Xaa | val | xab | Pro | Xeh |
| 142. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xei |
| 143. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xek |
| 144. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xel |
| 145. | Xaa | val | Xab | Pro | Xem |
| 146. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xen |
| 147. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xeo |
| 148. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xep |
| 149. | Xaa | val | Xab | Pro | Xeq |
| 150. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xer |
| 151. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcg |
Příklady charakterizací nových sloučenin pomocí Ms jsou udány v následující tabulce.
Příklad Analýza MS rychlým ostřelováním atomů [č.] [Mol. hmotnost - (měřená)]
3.
4.
5.
ío 6.
7.
8.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
565
579
593
607
621
635
607
607
621
649
635
635
- 12CZ 296908 B6
| 17. | 635 | |
| 18. | 635 | |
| 19. | 621 | |
| 20. | 621 | |
| 5 | 21. | 635 |
| 22. | 635 | |
| 25. | 633 | |
| 26. | 647 | |
| 27. | 661 | |
| 10 | 31. | 623 |
| 32. | 671 | |
| 33. | 667 | |
| 35. | 681 | |
| 36. | 655 | |
| 15 | 37. | 669 |
| 38. | 621 | |
| 39. | 635 | |
| 41. | 649 | |
| 42. | 621 | |
| 20 | 43. | 633 |
| 44. | 667 | |
| 45. | 607 | |
| 46. | 647 | |
| 47. | 668 | |
| 25 | 48. | 655 |
| 49. | 669 | |
| 50. | 685 | |
| 51. | 629 | |
| 52. | 625 | |
| 30 | 53. | 721 |
| 55. | 579 | |
| 58. | 623 | |
| 61. | 597 | |
| 62. | 621 | |
| 35 | 63. | 609 |
| 64. | 625 | |
| 65. | 635 | |
| 66. | 591 | |
| 67. | 715 | |
| 40 | 68. | 685 |
| 69. | 685 | |
| 70. | 591 | |
| 71. | 607 | |
| 72. | 621 | |
| 45 | 74. | 706 |
| 75. | 579 | |
| 76. | 579 | |
| 77. | 579 | |
| 78. | 607 | |
| 50 | 79. | 607 |
| 80. | 607 | |
| 81. | 607 | |
| 82. | 637 | |
| 83. | 692 | |
| 55 | 84. | 706 |
-13 CZ 296908 B6
85.
86.
87.
90.
92.
93.
94.
95.
128
131
139
151
706
706
607
635
659
617
636
678
671
625
625
637
Tabulka 1 - Identifikace sekvence sloučenin připravených podle příkladů 1 a 2
Číslo sloučeniny (sloučenin)
1-56, 58-72, 75, 77, 79, 80, 82
87-94, 96, 97, 99-101,104-151
73, 74, 83-86, 95
57, 76, 81, 102
78, 98, 103
Sekvenční ID číslo
-14CZ 296908 B6
Symboly Xaa ve shrnutí mají následující význam:
Xaa:
Xab:
N,N-dimethylvalin
N-methylvalin
Xac:
Xad;
Xae:
Xag:
-15CZ 296908 B6 xah:
O
Xai:
O
Xak:
O
Xai:
Xam:
Xan:
-16CZ 296908 B6
Xao:
xap:
Xaq:
xar:
Xas:
-17CZ 296908 B6
Xat:
Xau:
Xav:
ch3 ch3
Xaw:
Xax:
-18CZ 296908 B6
Xay:
Xba:
Xbb:
N-Methyl-isoleucin Xbc:
Xbd:
-19CZ 296908 B6
Xbe:
ch3
Xbg:
Xbh:
Xbi:
Xbk:
-20CZ 296908 B6
Xbl:
Xbn:
NH
Xbo:
NH
Xbp:
NH
-21 CZ 296908 B6
Xbq:
Xbr:
Xbs:
Xbt:
Xbu:
Xbv:
-22CZ 296908 B6
Xbx:
Xby:
Xbz:
Xca:
-23CZ 296908 B6
Xcb:
Prolin adamantyl(1)amid Xcc:
Xcd:
Xce:
Xcg:
-24CZ 296908 B6
Xch:
Xci:
Xck:
Xcl:
Xcrn:
Xcn:
/ CH3 o
-25 CZ 296908 B6
Xco:
Xcp:
Xcq:
Xcr:
Xcs:
-26CZ 296908 B6
XCt:
Xcu:
Xcv:
Xcw:
Xcx:
Xcy:
N-Methyl-N-ethyl-valin
Xcz:
Xda:
Xdb:
Xdc:
Xdd:
N-methyl-2-aminobutyroyl
2-aminobutyroyl
N,N-dimethyl-2-aminobutyroyl
N,N-dimethylisoleucin
-27CZ 296908 B6
| Xde: | N,N-dimethylisoleucin |
| Xdf: | 2-ferc-butylglycin |
| Xdg: | H3C^^CH3 0 ch3 ch3 |
| Xdh: | h3C\L^CH3 ^n^ynhy^cH3 0 ch3 ch3 |
| Xdi: | ^.n>^nh^ch3 0 ch3 |
Xdk:
-28CZ 296908 B6
Xdl:
N—Methyl—2—/erc—butylglycin
Xdm:
NH
Xdn:
Xdo:
Xdp:
Xdq:
Xdr:
Xds:
-29CZ 296908 B6
Xdt:
Xdu:
Xdv:
Xdw:
Xdx:
Xdy:
Xdz:
-30CZ 296908 B6
Xea:
Xeb:
Xec:
xed:
xee:
-31 CZ 296908 B6
Xeg:
Xeh:
xei:
Xek:
Xel:
xem:
Xen:
-32CZ 296908 B6
Xeo:
Xep:
Xeq:
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze testovat na jejich proti rakovinovou aktivitu pomocí konvenčních metod, včetně těch, které jsou popsány níže.
A. Metodologie in vitro
Cytotoxicita byla měřena použitím standardní metodologie pro přilnavé buněčné linie, touto metodologií může být mikrokulturový tetrazoliumový test (MTT). Podrobnosti tohoto testu byly publikovány (Alley, MC et al., Concer Research 48:589-601, 1988). Exponenciálně rostoucí kultury nádorových buněk jako je HT-29 karcionom kolonu nebo LX-1 plicní nádor se používají na přípravu mikrotiterových plotnových kultur. Buňky jsou naočkovány ve formě 3000 buněk na jednu sádku do 96 očkovacích ploten (ve 150 μΐ roztoku) a nechají se růst přes noc při 37 °C. Jsou přidány testované látky v 10ti násobných zředěných měnících se od 10'4 do 10'5 M. Buňky jsou potom inkubovány po dobu 72 hodin. Aby se stanovil počet životaschopných buněk v každé sádce, tak je přidáno barvivo MTT (50μ1 3 mg/1 roztoku 3-94,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyl tetrazolium bromid ve fyziologickém roztoku. Tato směs je inkubováno při 37 °C po dobu 5 hodin a pak je přidáno ke každé sádce 50 μΐ 25% SDS, pH = 2. Po inkubování přes noc se odečítá v každé sádce absorbance při 500 nm za použití čítače ELISA. Jsou vypočítány hodnoty průměru ± SD údajů z replikovaných sádek, použitím vzorce % TC (% zpracovaných životaschopných buněk / standard).
OD zpracovaných buněk --------------------- x 100 = % T/C OD kontrolních buněk
Koncentrace testované sloučeniny, která poskytuje T/C o hodnotě 50% inhibice růstu byla označena jako hodnota IC5o.
-33CZ 296908 B6
B. Metodologie in vivo
Sloučeniny tohoto vynálezu byly dále testovány v předklinických testech na aktivitu in vivo, která indikuje klinické využití. Takovéto testy byly prováděny s myšmi, do kterých byla transplantována (xenografována) rakovinová tkáň, přednostně pak lidského původu. Testované sloučeniny byly vyhodnocovány na protirakovinovou účinnost po podání myším nesoucím xenograft.
Specifičtěji se transplantují lidské nádory prsu (MX-1), které se nechaly růst v atomických myších, do nových myší, za použití 50 mg nádorových fragmentů. Den transplantace byl označen jako den 0. O šest až deset dní později byly myši léčeny testovanými sloučeninami, které byly podány ústně nebo intravenózně, každá dávka byla aplikována na skupinu 510 myší. Sloučeniny byly podávány každý další den po dobu 3 týdnů, v dávkách 1200 mg/kg tělesné váhy.
Průměry nádorů a tělesná váha byly měřeny dvakrát týdně. Objemy nádorů byly počítány za použití průměru měřených Vemiovým posuvným měřítkem a pomocí vzorce:
(délka x šířka)/2 = mm3 objemu nádoru.
Střední objemy nádorů byly počítány pro každou léčebnou skupinu a pro každou skupinu byly též stanoveny hodnoty T/C vzhledem ke standardním nádorům.
Nové sloučeniny vykazují dobré inhibující vlastnosti.
-34CZ 296908 B6
SEZNAM SEKVENCÍ (1) OBECNÉ INFORMACE (i) ŽADATEL:
(A) BASF, a.s.
(B) ULICE: Carl-Bosch-Strasse 38 (C) MĚSTO: Ludwigshafen (D) ZEMĚ: Spolková republika Německo (E) POŠTOVNÍ KÓD: D-67056 (F) TELEFON: 0621/6048526 (G) TELEFAX: 0621/6043123 (H) TELEX: 1762175170 (ii) NÁZEV VYNÁLEZU: Nové peptidy, příprava a jejich využití (iii) POČET SEKVENCÍ: 4 (iv) FORMA ČTENÁ POČÍTAČEM:
(A) TYP MÉDIA: Disketa, 3,5 inch, 2DD (B) POČÍTAČ: IBM AT-kompatibilní, procesor 80286 (C) OPERAČNÍ SYSTÉM: MS-DOS version 5.0 (D) SOFTWARE: WordPerfect (2) INFORMACE O SEK. ID. Č: 1:
(i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKY (A) DÉLKA: 5 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (C) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: peptid
-35CZ 296908 B6 (iii) POPIS SEKVENCE: SEK ID Č: 1:
XaaValXaaProXaa (2) INFORMACE O SEK. ID. Č: 2:
(i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKY (A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (C) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: peptid (iii) POPIS SEKVENCE: SEK ID Č: 2:
Xaa Val Xaa Pro Pro Xaa (2) INFORMACE O SEK. ID. Č: 3:
(i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKY (A) DÉLKA: 5 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (C) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: peptid (iii) POPIS SEKVENCE: SEK ID Č: 3:
Xaa XaaXaaProXaa (2) INFORMACE O SEK. ID. Č: 4:
(i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKY (A) DÉLKA: 5 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina
-36CZ 296908 B6 (C) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: peptid (iii) POPIS SEKVENCE: SEK ID Č: 4:
Xaa Ile Xaa Pro Xaa
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Antineoplastické peptidy obecného vzorce IR1R2N-CHX-CO-A-B-D-E-K (I), ve kterémR1 představuje methyl;R2 představuje methyl;A představuje valylový zbytek,B představuje N-methyl-valylový zbytek;D představuje prolylový zbytek;E představuje prolylový zbytek;X představuje isopropyl;K představuje-NHC(CH3)3, -NHCH(CH2CH3)CH(CH3)2, -NHCH(CH3)C(CH3)3, -N(CH3)OCH2CH3, -N(CH3)OCH2CH2CH3, -N(CH3)OCH(CH3)2, -N(CH3)O(CH2)3CH3, -N(CH3)OCH2C6H5,-NHC(CH3)2C6Hs, -NHC(CH3)2CH2CH3, -NHC(CH3)(CH2CH3)2, -NHCH[CH(CH3)2]2,-NHC(CH3)2CN, -NHCH(CH3)CH(OH)C6H5, -NH-C(CH3)2CH=CH2, -NHC(CH3)2C=CH, -NHC(CH2CH3)2C=CH, -NHC(CH3)2CH2CH2OH, -NHC(CH3)2CH2CH2CH3,-NHC(CH3)2CH2C6H5, -N(OCH3)CH(CH3)2, -N(OCH3)CH2CH3, -N(OCH3)CH2CH2CH3, -N(OCH3)CH2C6H5, -N(OCH3)C6H5, -N(CH3)OC6H5, N(OCH3)CH2CH2CH2CH3,-NHCH(CH3)CH2CH3, -NHcyklohexyl, -NHcykloheptyl.nebo K představujeNHCH(CH2CH3)2, NHCH(CH3)CH(CH3)2, NHC(CH3)2CH(CH3)2, NHCH(CH2CH2CH3)2 a NHCH(CH2CH3)CH2CH2CH3, NHCH(CH3)2 nebo K představuje-37CZ 296908 B6 nebo K představujeCONHa —NHCHjCHjCH2~-· CH2— CH3 a jeho sole s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
- 2. Peptidy obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterémR1 představuje methyl;R2 představuje methyl;A představuje valylový zbytek,B představuje N-methyl-valylový zbytek;D představuje prolylový zbytek;E představuje prolylový zbytek;X představuje isopropyl;K představujeNHC(CH3)3, NHCH(CH3)CH2CH3, NHCH(CH2CH3)2, NHCH(CH2CH3)CH(CH3)2, NHCH(CH3)CH(CH3)2, NHCH(CH3)C(CH3)3, NHC(CH3)2CH2CH3, NHCH[CH(CH3)2]2, NHC(CH3)2CH(CH3)2, NHCH(CH2CH2CH3)2j NHCH(CH2CH3)CH2CH2CH3, NH-cyklohexyl, NH-cyklopheptyl, N(CH3)OCH2CH2CH3, NHC(CH3)2C6H5, NHC(CH3)(CH2CH3)2, NHC(CH3)2C=CH, NHC(CH3)2CH2CH2OH, NHCH(CH3)2 a N(OCH3)CH2C6H5 nebo K představuje-38CZ 296908 B6
- 3. Peptidy obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterémR1 představuje methyl;R2 představuje methyl;A představuje valyvový zbytek,B představuje N-methyl-valylový zbytek;D představuje propylový zbytek;E představuje prolylový zbytek;X představuje isopropyl;K představuje NHC(CH3)3.
- 4. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné sole pro přípravu léčiva k léčení nemocí.
- 5. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 4, kdy nemocí je rakovina.
- 6. Způsob přípravy peptidů obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že peptidy jsou sestaveny sekvenčně z aminokyselin počínaje od C-konce peptidu s R*R2NCHX-CO a peptidový řetězec je postupně rozšiřován spojením C-konce karbonylu se zbytkem A, potom se zbytkem B, potom se zbytkem D a potom se zbytkem E, přičemž C-konec zbytku E je popřípadě derivatizován skupinou E před a po kopulaci;nebo se vhodně spojí malé peptidové fragmenty, kdy symboly A, B, D, E, X, R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 1.
- 7. Způsob přípravy podle nároku 6, vyznačující se tím, že zahrnuje fázi syntézy v prostoru a používá chránicí aminokyselinové skupiny vybrané ze souboru zahrnujícího Z, Boc a Fmoc.
- 8. Způsob přípravy podle nároku 7, vyznačující se tím, že kopulační činidla jsou vybrána ze souboru zahrnujícího EDCI, DCC, DIC, EEDQ, PPA, BOP-C1, PyBrop, BOP a PyBop, DPPA, HBTU, HATU, DEPCN, HOTDO, CDI a pivaloylchlorid.
- 9. Způsob přípravy podle nároku 8, vyznačující se tím, že kopulační činidla jsou vybrána ze souboru zahrnujícího DMAP, HOBt, HOOBt, azobenzotriazol HOSu a 2-hydroxypyridin.-39CZ 296908 B6
- 10. Způsob přípravy podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se t í m , že se zahrnuje fázi syntézy v roztoku a používá Z-amino chránící skupinu, EDCI a HOBt jako kopulační činidla a sloučenina je zbavena ochranné skupiny pomocí Pd/C v dusíkové atmosféře.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US57342295A | 1995-12-15 | 1995-12-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ184698A3 CZ184698A3 (cs) | 1998-09-16 |
| CZ296908B6 true CZ296908B6 (cs) | 2006-07-12 |
Family
ID=24291935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0184698A CZ296908B6 (cs) | 1995-12-15 | 1996-12-11 | Antineoplastické peptidy, zpusob jejich prípravy a jejich pouzití |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1593686B1 (cs) |
| JP (1) | JP3939354B2 (cs) |
| KR (1) | KR100463739B1 (cs) |
| CN (1) | CN1127514C (cs) |
| AR (1) | AR004382A1 (cs) |
| AT (2) | ATE277076T1 (cs) |
| AU (2) | AU731458B2 (cs) |
| BG (1) | BG64563B1 (cs) |
| BR (1) | BR9611987A (cs) |
| CA (1) | CA2237721C (cs) |
| CO (1) | CO4750840A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296908B6 (cs) |
| DE (2) | DE69638206D1 (cs) |
| DK (1) | DK0866800T3 (cs) |
| ES (1) | ES2229287T3 (cs) |
| HR (1) | HRP960585A2 (cs) |
| HU (1) | HU228275B1 (cs) |
| IL (2) | IL124342A (cs) |
| MX (1) | MX9803953A (cs) |
| MY (1) | MY114327A (cs) |
| NO (1) | NO319273B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ324691A (cs) |
| PL (1) | PL186721B1 (cs) |
| PT (1) | PT866800E (cs) |
| RU (1) | RU2182911C2 (cs) |
| SK (1) | SK285286B6 (cs) |
| TR (1) | TR199801102T2 (cs) |
| TW (1) | TW474946B (cs) |
| WO (1) | WO1997022621A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA9610510B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6143721A (en) * | 1997-07-18 | 2000-11-07 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| US5985837A (en) * | 1998-07-08 | 1999-11-16 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| WO2000051998A1 (en) | 1999-03-02 | 2000-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s |
| US6420364B1 (en) | 1999-09-13 | 2002-07-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993023424A1 (en) * | 1992-05-20 | 1993-11-25 | Basf Aktiengesellschaft | Derivatives of dolastatin |
| WO1995030691A1 (de) * | 1994-05-06 | 1995-11-16 | Basf Aktiengesellschaft | Neuer peptidischer wirkstoff und dessen herstellung |
| WO1996040752A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Basf Aktiengesellschaft | Novel dolastatin derivatives, their preparation and use |
| WO1997017364A1 (en) * | 1995-11-09 | 1997-05-15 | Basf Aktiengesellschaft | Peptide derivatives of dolastatin 15 and their use |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4879276A (en) * | 1983-12-19 | 1989-11-07 | Uniroyal Chemical Ltd./Uniroyal Chemical Ltee | Method for reducing serum uric acid levels |
| US4816444A (en) * | 1987-07-10 | 1989-03-28 | Arizona Board Of Regents, Arizona State University | Cell growth inhibitory substance |
| AU679479B2 (en) * | 1992-12-16 | 1997-07-03 | Basf Aktiengesellschaft | Dolostatin analog |
| DE4415998A1 (de) * | 1994-05-06 | 1995-11-09 | Basf Ag | Neue Tetrapeptide, ihre Herstellung Verwendung |
-
1996
- 1996-12-09 TW TW085115211A patent/TW474946B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 CZ CZ0184698A patent/CZ296908B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 DE DE69638206T patent/DE69638206D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-11 HU HU0000172A patent/HU228275B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 WO PCT/EP1996/005518 patent/WO1997022621A2/en not_active Ceased
- 1996-12-11 BR BR9611987A patent/BR9611987A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-11 CN CN96198992A patent/CN1127514C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-11 JP JP52248197A patent/JP3939354B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-11 AT AT96943076T patent/ATE277076T1/de active
- 1996-12-11 AU AU11925/97A patent/AU731458B2/en not_active Ceased
- 1996-12-11 DK DK96943076T patent/DK0866800T3/da active
- 1996-12-11 KR KR10-1998-0704456A patent/KR100463739B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-11 PT PT96943076T patent/PT866800E/pt unknown
- 1996-12-11 ES ES96943076T patent/ES2229287T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-11 CA CA002237721A patent/CA2237721C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-11 TR TR1998/01102T patent/TR199801102T2/xx unknown
- 1996-12-11 PL PL96327175A patent/PL186721B1/pl unknown
- 1996-12-11 RU RU98113945/04A patent/RU2182911C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 EP EP04022451A patent/EP1593686B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-11 NZ NZ324691A patent/NZ324691A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 EP EP96943076A patent/EP0866800B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-11 SK SK767-98A patent/SK285286B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 DE DE69633457T patent/DE69633457T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-11 AT AT04022451T patent/ATE471944T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 IL IL12434296A patent/IL124342A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-12 HR HR08/573,422A patent/HRP960585A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-12-13 AR ARP960105673A patent/AR004382A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-13 CO CO96065733A patent/CO4750840A1/es unknown
- 1996-12-13 ZA ZA9610510A patent/ZA9610510B/xx unknown
- 1996-12-13 MY MYPI96005266A patent/MY114327A/en unknown
-
1998
- 1998-05-19 MX MX9803953A patent/MX9803953A/es active IP Right Grant
- 1998-05-22 BG BG102479A patent/BG64563B1/bg unknown
- 1998-06-12 NO NO19982711A patent/NO319273B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-15 AU AU2004220772A patent/AU2004220772B2/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-02-14 IL IL166853A patent/IL166853A/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993023424A1 (en) * | 1992-05-20 | 1993-11-25 | Basf Aktiengesellschaft | Derivatives of dolastatin |
| WO1995030691A1 (de) * | 1994-05-06 | 1995-11-16 | Basf Aktiengesellschaft | Neuer peptidischer wirkstoff und dessen herstellung |
| WO1996040752A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Basf Aktiengesellschaft | Novel dolastatin derivatives, their preparation and use |
| WO1997017364A1 (en) * | 1995-11-09 | 1997-05-15 | Basf Aktiengesellschaft | Peptide derivatives of dolastatin 15 and their use |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU725164B2 (en) | Novel dolastatin derivatives, their preparation and use | |
| CZ286752B6 (en) | Peptide and pharmaceutical preparation containing thereof | |
| CZ292612B6 (cs) | Peptid s protirakovinnou aktivitou, jeho použití a farmaceutický prostředek s obsahem takového peptidu | |
| EP0866800B1 (en) | Antineoplastic peptides | |
| US8440626B2 (en) | Antineoplastic peptides | |
| AU775090B2 (en) | Antineoplastic peptides | |
| HK1080871A (en) | Antineoplastic peptides | |
| SK165497A3 (en) | Peptides, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20141211 |