CZ297797B6

CZ297797B6 - Tricyklické diazepinové deriváty, zpusob jejich výroby a farmaceutický prostredek s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ297797B6
Application number: CZ0224997A
Authority: CZ
Inventors: Donald Albright@Jay; Mudumbai Venkatesan@Aranapakam; Paul Dusza@John; Sum@Fuk-Wah
Original assignee: Wyeth Holdings Corporation
Priority date: 1995-01-17
Filing date: 1996-01-16
Publication date: 2007-04-04
Also published as: HK1004132A1; EP0804438B1; CN1198746A; IL116775A; AR002022A1; AU707982B2; EP0804438A1; ZA96297B; PT804438E; IL116775A0; US5610156A; ES2258267T3; UA54383C2; EA199700117A1; BR9607182A; JP4163252B2; CZ224997A3; DE69635922D1; US5536718A; EA001143B1

Abstract

Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce I, které antagonizují vasopressin a je tedy mozno je uzít ve forme farmaceutického prostredku, k lécení chorob, zpusobených prílis vysokou koncentracívasopressinu, jako je kongestivní srdecní selhání, nefrotický syndrom, hyponatremie a podobne.

Description

Tricyklické diazepinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká tricyklických diazepinových derivátů, které mají schopnost antagonizovat vasopressin, způsobu výroby těchto sloučenin a také farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují.

Dosavadní stav techniky

Vasopressin je uvolňován ze zadního laloku hypofyzy jako odpověď na zvýšený osmotický tlak krevní plazmy, který je detekován příslušnými receptory v mozku nebo při poklesu krevního objemu a krevního tlaku, který je detekován receptory pro snížení objemu a baroreceptory v tepnách. Tento hormon vykonává svůj účinek přes dva dobře definované podtypy receptorů, receptory V] v cévách a receptory V₂ v epitheliích ledvin. Omezení tvorby moči, které je zprostředkováno receptory V₂ pomáhá udržet normální osmotický tlak krevní plazmy, objem krve a krevní tlak.

Vasopressin se v některých případech účastní kongestivního srdečního selhání, při němž je zvýšen periferní odpor. Látky, antagonizující receptory V] mohou snižovat systemický odpor krevních cév, zvyšovat srdeční výkon a bránit smrštění koronárních cév, vyvolanému vasopressinem. To znamená, že při stavech, při nichž vasopressin vyvolá zvýšení celkového periferního odporu a změní místní prokrvení, je možno k léčení těchto stavů použít látky, antagonizující receptory V_b Tyto látky sníží krevní tlak a mohou tedy být užitečné také při léčení některých typů zvýšeného krevního tlaku.

Blokáda receptoru V₂ může být výhodná také při léčení některých onemocnění, při nichž dochází k příliš vysokému zpětnému vstřebání volné vody v ledvinách. Snížení tvorby moči je řízeno vylučováním vasopressinu (antidiuretického hormonu) v hypothalamu, hormon se pak váže na specifické receptory ledvinových kanálků. Touto vazbou je stimulována adenylylcykláza a jsou ovlivňovány plochy buněk, přivrácené do průsvitu kanálků. Látky, antagonizující receptoiy V₂mohou tedy upravit retenci tekutin u kongestivního srdečního selhání, při jatemí cirhóze, u nefritického syndromu, při poranění centrálního nervového systému, při plicních onemocnění a při nedostatku sodíku.

Ke zvýšení koncentrace vasopressinu dochází u kongestivního srdečního selhání, které je častější u starších lidí s chronickým srdečním selháním. U nemocných se sníženým množstvím sodíku, srdečním selháním a zvýšenou koncentrací vasopressinu mohou látky, antagonizující receptory V₂ působit příznivě tím, že podporují vylučování volné vody antagonizací účinku antidiuretického hormonu. Vzhledem k biochemickým a farmakologickým účinkům hormonu je možno očekávat, že tyto látky bude možno použít k léčení a/nebo prevenci zvýšeného krevního tlaku, srdeční nedostatečnosti, křečí koronárních cév, srdeční ischemie, křečí ledvinových cév, cirhózy jater, kongestivního srdečního selhání, nefritického syndromu, otoku mozku, mozkové ischemie, krvácení do mozku, trombózy a abnormálních stavů retence vody.

Látky, antagonizující vasopressin ze skupiny peptidů byly popsány v publikacích: M. Manning a další, J. Med. Chem., 35, 382, 1992, M. Manning a další, J. Med. Chem., 35, 3895, 1992, H. Gavras a B. Lammek, U.S. patentový spis č. 5 070 187, 1991, M. Manning a W. H. Sawyer, U.S. patentový spis č. 5 055 448, 1991, F. E. Ali, U.S. patentový spis č. 4 766 108, 1988, R. R. Ruffolo a další, DrugNews and Perspective, 4(4), 217, květen 1991. P. D. Williams a další popsali účinné antagonisty oxytocinu typu hexapeptidů v J. Med. Chem., 35, 3905, 1992, tyto látky mají rovněž slabý antagonistický účinek proti vasopressinu vzhledem ktomu, že se mohou

-1 CZ 297797 B6 vázat na receptory V] a V₂. Tyto látky ze skupiny peptidů nejsou účinné při perorálním podání a mimoto řada těchto peptidů neantagonizuje vasopressin selektivně vzhledem k tomu, že tyto látky mají také částečný agonistický účinek.

V poslední době byly popsány nepeptidové látky, antagonizující vasopressin v publikacích Y. Yamamura a další, Science, 252, 579, 1991, Y. Yamamura a další, Br. J. Pharmacol., 105, 787, 1992, Ogawa a další, (Otsuka Pharm Co., LTD) EP 514 667-A1, EP382 185-A2, WO 91/05549 a US 5 258 510, dále WO 94/04525 (Yamanouchi Pharm. Co., Ltd., WO 94/20473, WO 94/12476 a WO 94/14796 (Fujisawa Co., Ltd., EP620216-A1 Ogawa a další, (Otsuka Pharm. Co.). EP 470514A popisuje carbostyrilové deriváty a farmaceutické prostředky, které je obsahují. Nepeptidové látky, antagonizující oxytocin a vasopressin byly popsány Měrek and Co., M. G. Bock a P. D. Williams, EP 533242A, M. G. Bock a další, EP 533244A, J. M. Erb. D. F. Verber, P. D. Williams, EP 533240A a K. Gilbert a další, EP 533243A.

Předčasný porod může způsobit zdravotní potíže novorozence a zvýšenou úmrtnost, přičemž klíčovým mediátorem, který může ovlivnit mechanismus porodu, je peptidový hormon oxytocin. Na bázi jeho farmakologického účinku mohou být látky, antagonizující tento hormon vhodné pro prevenci předčasného porodu podle Β. E. Evans a další, J. Med. Chem., 35, 3919, 1992, J. Med. Chem., 36, 3993, 1993 a podle literárních citací těchto publikací. Vynález si klade za úkol navrhnout látky, antagonizující peptidový hormon oxytocin a vhodné pro prevenci předčasného porodu.

Nyní bylo zjištěno, že skupina tricyklických derivátů má antagonistickou účinnost proti receptorům V] a/nebo V₂ a potlačuje in vivo účinky vasopressinu. Tytéž látky také mají antagonistický účinek na receptory oxytocinu.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce 1 z°r (I), kde Y znamená skupinu -(CH₂)_n-, kde n znamená celé číslo 0 až 2,

-CH (alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) a

A-B znamená skupinu

-2CZ 297797 B6 kde m = 1 a skupina znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, v němž substituentem jsou 1 až 2 substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, skupina

E

znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh s obsahem dusíku, v němž E a F znamenají skupinu CH a D znamená atom uhlíku nebo dusíku a uhlíkový atom je popřípadě substituován substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, COC1₃, -COCF3,

O

II

- C- O- (C₁-C₃) -alkyl

-(CH₂)_q -O-CC^CgJ-alkyl

-3CZ 297797 B6

-CHO, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, CONH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo -CON(alky 1)₂ o 1 až 3 atomech uhlíku v každé alkylové části, q znamená celé číslo 1 nebo 2,

Rb se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, methyl nebo ethyl,

R4 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -CO-akyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

R³ znamená skupinu obecného vzorce

-C- Ar kde Ar znamená některou ze skupin

kde

R¹ a R² znamenají atom vodíku nebo halogenu,

R⁶ znamená

-4CZ 297797 B6

a) některou ze skupin

R \| a	I
-NCCAr’, R a	1 -NCCCKAr’,
- NCO (CH,)_ft- cykloalkyl,

*

I I

-NCOMAr',

o

II

-NH-C-0-alkyl _s pfí_mý_m nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

II

-NH-C-alkyi _s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku, -NHSO₂-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku, 0 tl io -NH-C-0—alkenyl _s přj_mý_m nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

II

-NH-C-alkenyl _s přf_mý_{m ne}b_o rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-NHSO₂-alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku, kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopentenyl,

-5CZ 297797 B6

R_a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, methyl, ethyl,

-(CH₂)_q-O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo -CH₂CH₂OH, q znamená celé číslo 1 nebo 2 a

R¹, R² a R_b mají svrchu uvedený význam,

Ar' znamená

kde

W' znamená O, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo NSO₂-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R⁸ a R⁹ nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl)₂ o 1 až 3 atomech uhlíku v každé alkylové části, -OCF₃, -OH, -CN, -S-CF₃, -NO₂, -NH₂, O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, skupinu

O

II

-O-C-(C.-C,) , «i

-N(Rb)(CH₂)_vN(R_b)₂ nebo CF₃, kde v znamená celé číslo 1 až 3 a

R¹⁰ znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

-6CZ 297797 B6

b) některou ze skupin

-X-R⁷,

kde

R⁷ znamená alkyl nebo alkenyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, -(CH₂)_p-cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylové části, r’

I

kde p znamená celé číslo 1 až 5,

X znamená O, S, NH nebo NCH₃ a

R¹ a R² mají svrchu uvedený význam,

c) skupinu obecného vzorce

-N-COJ kde

J znamená skupinu R_a, alkyl nebo alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, O—alkyl nebo O—alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězCZ 297797 B6 cem vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, některou ze skupin

nebo skupinu -CH₂-K', kde K' znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halo5 genu, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo skupinu / - N

G=r kde E a F mají svrchu uvedený význam,

D a G znamenají atom uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituo10 vány atomem halogenu, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, -CO-alkylem o 1 až 3 atomech uhlíku, CHO, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -CO₂-alkylem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a

R_a a Rb mají svrchu uvedený význam,

d) skupinu obecného vzorce

-N-CCCHAr’

-8CZ 297797 B6 kde

Rc znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, OH,

II

-O-C-alkyl ₀ j _a£ 3 atomech uhlíku v alkylové části,

-S- alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

o

kde

R_a a Rb mají svrchu uvedený význam a

Ar' má svrchu uvedený význam,

R¹⁴ znamená -O-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-9CZ 297797 B6

-NH-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-10CZ 297797 B6 kde n znamená celé číslo 0 nebo 1,

R_a znamená vodík, methyl nebo ethyl,

R' znamená vodík, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

R²⁰ znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, NH₂, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl)₂ o 1 až 3 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo některou ze skupin

/---\

N»( alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)

-NH-(CH₂)p-NH(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),

-NH-(CH₂)p-N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)₂,

jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Výhodnou skupinu látek tvoří nové deriváty obecného vzorce I, v nichž R³ znamená skupinu O

II r· A .

wrt* / kde Ar znamená některou ze skupin

- 11 CZ 297797 B6

kde R⁶ znamená některou ze skupin

R | a

-NCQAr',

-NCOCHjAr’,

-NCCNAr',

- NCO- (CH^)_n-cykloalkyl.

kde R¹, R², R⁷, R¹⁴, R_a, R_b, η, X a Ar' mají svrchu uvedený význam.

Další výhodnou skupinou látek jsou nové deriváty obecného vzorce I, v nichž R³ znamená skupinu

		0 II
		II -C-Ar '
kde Ar znamená některou ze	skupin
F	ť			ť
	y	6		A	— 14
	“R —		>	—-R
_r2x\=	~N		V:	zJ

10				R

- 12CZ 297797 B6 kde R⁶ znamená některou ze skupin i^a

-NCOV’,

R a

I

-NCCCHjAr¹, i^a ř

-NCCNAr’,

- NCO· cykloalkyl, - N- SO₂- CH

-X-R⁷ >

kde R¹, R², R_a a R_b, R⁷, R¹⁴, X a cykloalkyl mají svrchu uvedený význam a

Ar' znamená některou ze skupin

kde R⁵, R⁸, R⁹ a W' mají svrchu uvedený význam.

Výhodné jsou také nové diazepinové deriváty obecného vzorce I, v nichž

Y znamená -(CH2)_n-, kde n = 0 nebo 1,

A-B znamená skupinu kde R³ znamená skupinu vzorce

O

II

-C-Ar >

kde Ar, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹⁴ mají svrchu uvedený význam a m znamená celé číslo 1.

- 13CZ 297797 B6

Další výhodnou skupinou jsou nové deriváty obecného vzorce I, v nichž

Y znamená -(CH₂)_n-, kde η = 1,

A-B znamená skupinu kde R³ znamená skupinu vzorce

-C-Ar

Ar znamená některou ze skupin vzorce

R⁶ znamená

/

a) skupinu obecného vzorce

O

II

-Nh-u -O-a_ky 1 _s pf_I-_rný_{m ne}b_o rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku, O

II

-NH-C -alky - _s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku, -NHSO₂-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

II

-NH-c, -0-alkeny 1 _s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

O

II

-NH-C-alkeny i _s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

Ra se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, methyl, ethyl,

-ÍCH₂)_q-O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo -CH₂CH₂OH, q znamená celé číslo 1 nebo 2 a

R_b nezávisle znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl nebo

b) skupinu obecného vzorce

-N-COJ kde

J znamená skupinu R_a, alkyl nebo alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, O-alkyl nebo O-alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, některou ze skupin

-15CZ 297797 B6

nebo skupinu -CH₂-K', kde K' znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo skupinu

kde E a F mají význam, uvedený v nároku 1,

D a G znamenají atom uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, -CO-alkylem o 1 až 3 atomech uhlíku, CHO, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech io uhlíku nebo -CO₂-alkylem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a

R_a, Rb a R⁸ mají svrchu uvedený význam,

c) skupinu obecného vzorce

-N-CCCHAr'

R.

<4 kde

- 16CZ 297797 B6

O

H

O-v -alky - o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

-S- alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R_a a Rb mají svrchu uvedený význam a

Ar' znamená některou ze skupin

kde R¹, R², R⁵, R⁷, R^s, R⁹, R¹⁴ a X mají svrchu uvedený význam.

Podle dalšího výhodného provedení se vynález týká derivátů obecného vzorce I, v nichž

Y znamená -(CH₂)_n-, kde n = 0 nebo 1, skupina o

zO O znamená fenylový kruh, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku,

A-B znamená skupinu kde m = 1,

- 17CZ 297797 B6

R znamená skupinu

O

II

-C-Ar kde Ar znamená skupinu

R⁶ znamená

a) skupinu obecného vzorce

-18CZ 297797 B6

O

II

-NH~v -O-a_ky1 _s přímým _neb₀ rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku, O

-NH-v -alky - _s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku, -NHSO₂-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku, 0

II

-NH-v, -O-alkenyl _s přf_mý_{m ne}b₀ rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku, 0

II

-NH-C-alkenyl _s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

R_a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, methyl, ethyl,

-CCH₂)q-O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo -CH₂CH₂OH, q znamená celé číslo 1 nebo 2 a

Rb znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl, nebo

b) skupinu obecného vzorce □ e

I

-N-CCJ kde

-19CZ 297797 B6

-N c \ Γ

G— kde E a F mají význam, uvedený v nároku 1,

D a G znamenají atom uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, -CO-alkylem o 1 až 3 atomech uhlíku, CHO, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech io uhlíku nebo —CO₂—alkylem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a

R_a, Rb a R⁸ mají svrchu uvedený význam,

c) skupinu obecného vzorce

-N-CCCHAr* kde

-20CZ 297797 B6

O »r

-Ο-n -axxy 1 o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

-S- alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

^{0 Γ}’^: kde

R_a a Rb mají svrchu uvedený význam a

Ar' znamená některou ze skupin

kde D, E, F, R_a, R_b, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹⁴, X, cykloalkyl a W' mají svrchu uvedený význam.

Výhodné jsou také nové diazepinové deriváty obecného vzorce

kde skupina r\ o ,

-21 CZ 297797 B6 znamená fenylový kruh,

R³ znamená skupinu

-CAr kde Ar znamená některou ze skupin

R⁶ znamená

a) některou ze skupin

-NCOV*.

R p

-NCOCKAf, i³

-NCCNAr’,

- NCO- (CHj)_r; cykloalkyl, . χ.R⁷

R i

-n-sOjC:-^

-22CZ 297797 B6

O

II

-O-á-Ky 1 _{s ne}b₀ rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

O

II

-NH-C -alky - _s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku, -NHSO₂-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku, 0

-NH-w, -0-alkenyi _s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku, 0

II

R_a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, methyl, ethyl,

R_b znamená vodík, methyl nebo ethyl,

b) skupinu obecného vzorce • N-COJ kde

-23CZ 297797 B6

-N c \ / kde E a F mají význam, uvedený v nároku 1,

D a G znamenají atom uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, -CO-alkylem o 1 až 3 atomech uhlíku, CHO, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -CO₂-alkylem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a

Ra, Rb a R⁸ mají svrchu uvedený význam,

c) skupinu obecného vzorce kde

H

-O c alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

-24CZ 297797 B6

-S- alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

P ° -NHíCH^CCN^ <P^ P^ kde

R_a a R_b mají svrchu uvedený význam a

Ar' znamená některou ze skupin

kde X znamená O, S, NH a NCH₃,

R⁵ znamená vodík, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu.

R¹ a R² znamenají atom vodíku nebo halogenu.

R⁷ znamená alkyl nebo alkenyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, -(CH₂)_p-cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylové části,

-25 CZ 297797 B6 kde p znamená celé číslo 1 až 5,

O

II

-O-C-(C,-C.) ,

-N(Rb)(CH₂)_vN(Rb)₂ nebo CF₃, kde v znamená celé číslo 1 až 3 a

R¹¹ znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, COCI3, COCF3, některou ze skupin

O

-C-O-C^-C^ -alkyl

- (CH_Z)_q -O- (C₁₃C₃)-aÍkyl O

II

-C- (Cj_-C,p-alkyl

CHO nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, q znamená celé číslo 1 nebo 2,

R¹² znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku,

-26CZ 297797 B6

W' znamená O, S, NH, -N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo NSO₂-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

-NH-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-27CZ 297797 B6

kde n znamená celé číslo 0 nebo 1,

R_a znamená vodík, methyl nebo ethyl,

R' znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

/ \

-N N-( alkyl o 1 až 3 \___í atomech uhlíku),

-NH-(CH2)p-NH(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),

-NH-(CH₂)p-N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)₂,

-28CZ 297797 B6

/----\

atomech uhlíku jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Součást podstaty vynálezu tvoří také deriváty obecného vzorce kde m znamená 1, skupina

r\ zQ cJ znamená fenylový kruh,

R³ znamená skupinu

-29CZ 297797 B6

R⁶ znamená

a) některou ze skupin

R r -NCCAr',

R a !

-NCCCH/r',

-NCCNAr',

- NCO· cykloalkyl,

- - / _s pří_mý_{m ne}b_o rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

II

-NH-v- -alky - _s pří_mý_m nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-NHSO₂-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

O

1« —-0-alkenyl _s pff_mým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

II

-Nh-C -alkeny i _s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-NHSO₂-alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-30CZ 297797 B6 kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopentenyl,

R_a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, methyl, ethyl,

-(CH2)_q-O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo -CH2CH2OH, q znamená celé číslo 1 nebo 2 a

R_b se nezávisle volí ze skupiny methyl, ethyl nebo atom vodíku,

b) skupinu obecného vzorce

R»

I

-N-COJ kde

-31 CZ 297797 B6 nebo skupinu -CH₂-K', kde K' znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo skupinu

kde E a F mají význam, uvedený v nároku 1,

R_a, Rb a R⁸ mají svrchu uvedený význam,

R¹ a R² nezávisle znamenají atom vodíku nebo atom halogenu,

c) skupinu obecného vzorce • N-CCCHAr’ kde

Rc znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, OH, ri

C a_ky_ o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

-S- alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

kde

R_a a Rb mají svrchu uvedený význam a

-32CZ 297797 B6

Ar' znamená některou ze skupin

kde

X znamená O, S, NH nebo NCH₃,

R⁵ znamená vodík, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

R¹ a R² znamenají atom vodíku nebo halogenu,

kde p znamená celé číslo 1 až 5,

O

II

-N(R_b)(CH₂)_vN(R_b)₂ nebo CF₃, kde v znamená celé číslo 1 až 3 a

-33CZ 297797 B6

R¹¹ znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, COC1₃, COCF3,

O

-alkyl

- (CH_z)q -0- () -alkyl 0

-C- (c^c)-alkyl

I i

CHO nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, q znamená 1 nebo 2,

R¹² znamená vodík, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

-34CZ 297797 B6

-NH-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-Nco<a-y_n

-35CZ 297797 B6 kde n znamená celé číslo 0 nebo 1,

R_a znamená vodík, methyl nebo ethyl,

/---\

N»( alkyl o 1 až ?

atomech uhlíku),

-NH-(CH₂)p-NH(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),

-NH-(CH₂)p-N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)₂,

jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

-36CZ 297797 B6

Vynález se rovněž týká diazepinových derivátů obecného vzorce

R³ znamená skupinu

kde R⁶ znamená

a) některou ze skupin

R

I’ • NCOAr',

-NCCO-UV',

-NCCNAr',

R_a

- NCO- (G-y _rt- cykloalkyl,

-37CZ 297797 B6

O

II

-O-axky 1 _s pff_mý_{m ne}b_o rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

O

-NH-C -alky - _s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

O

II

-NH-v -0-alkeny 1 _s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

II

-Nh-C-alkeny * _s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

R_a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, methyl, ethyl,

Rb nezávisle znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,

-38CZ 297797 B6

b) skupinu obecného vzorce

P), • N-CCJ kde

J znamená skupinu R_a, alkyl nebo alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, O-alkyl nebo O-alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, tetrahydrofiiran, tetrahydrothiofen, některou ze skupin

kde E a F mají svrchu uvedený význam,

D a G znamenají atom uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, -CO-alkylem o 1 až 3 atomech uhlíku, CHO, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -CO₂-alkylem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a

-39CZ 297797 B6

R_a, Rb a R⁸ mají svrchu uvedený význam,

R¹ a R² nezávisle znamenají atom vodíku nebo atom halogenu,

c) skupinu obecného vzorce

-N-CCCHAr'

R c

kde

II “ů“'·' -alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

	-NH(CK)
	«a

kde

R_a a Rb mají svrchu uvedený význam a

Ar' znamená některou ze skupin

kde

X znamená O, S, NH nebo NCH₃,

-40CZ 297797 B6

R¹ a R² znamená atom vodíku nebo halogenu,

R⁷ znamená alkyl nebo alkenyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, -(CH₂)_p-cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylová části,

R'

ς

kde p znamená celé číslo 1 až 5,

O

II

-O-C-1C.-C,) ,

-N(Rb)(CH₂)_vN(R_b)₂ nebo CF₃, kde v znamená celé číslo 1 až 3 a

R¹¹ znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, COC1₃, COCF₃,

-41 CZ 297797 B6

O

II

-C-C-(C₁-C₃4 -alkyl.

II

-C- (^-€3)-alkyl ch₇-

-α-γΝ^,Ν

CHO nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, q znamená 1 nebo 2,

R¹² a R¹³ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu a alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

-NH-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-42CZ 297797 B6

-43 CZ 297797 B6 kde n znamená celé číslo 0 nebo 1,

R_a znamená vodík, methyl nebo ethyl,

R²⁰ znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, NH₂, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl)₂ o 1 až 3 atomech uhlíku, v každé alkylové části nebo některou ze skupin

N»( alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)

-NH-(CH₂)p-NH(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),

-NH-(CH2)p-N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)₂,

jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

-44CZ 297797 B6

V dalším výhodném provedení se vynález týká derivátů obecného vzorce

kde m znamená 1,

R³ znamená skupinu

-CAr kde Ar znamená některou ze skupin

R⁶ znamená

a) skupinu obecného vzorce

R ,a

-NCCAf',

-NCCCKAr',

-NCCNAr',

t

- NCO (CHJ_n- cykloalkyl,

-45CZ 297797 B6

O

II

Nh—-O-axky L _s přímým _nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

O

II

-NH-C -alky L _s pří_mým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-NHSO₂-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku, a

II

-NH-v -0-alkenyi _s přf_mým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

II

R_a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, methyl, ethyl,

R_b se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, methyl nebo ethyl,

-46CZ 297797 B6

b) skupinu obecného vzorce

C

-N-COJ kde

kde E a F mají význam, uvedený v nároku 1,

-47CZ 297797 B6

R¹ aR² se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo atom halogenu,

c) skupinu obecného vzorce

-N-CCCHAr’ kde

II

-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

-S- alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

kde

R_a a R_b mají svrchu uvedený význam a

Ar' znamená některou ze skupin

X znamená O, S, NH nebo NCH₃,

R⁵ znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

-48CZ 297797 B6 kde

R⁷ znamená alkyl nebo alkenyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, -(CH₂)p-cykloalkyl o 3 až

kde p znamená celé číslo 1 až 5,

O

II

-GC-tq-Cj) ,

-N(Rb)(CH₂)_vN(R_b)₂ nebo CF₃, kde v znamená celé číslo 1 až 3 a

R¹¹ znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, COC1₃, -COCF₃,

-49CZ 297797 B6

O

-C-C-(C₁-C₃^ -alkyl.

’(G-Í₂)_q-C-(C_lť:₃)-alk71

o

II

-C-(C_L-C₃)-alkyl

-ΟγΝ^Ν

CHO nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, q znamená 1 nebo 2,

R¹² a R¹³ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo aminoalkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, io W' znamená O, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo NSO₂-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

-NH-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-50CZ 297797 B6

R i

•Nco(c:-i,)—7 b P^a

-51 CZ 297797 B6 kde n znamená celé číslo 0 nebo 1,

R_a znamená vodík, methyl nebo ethyl,

/ \

N«( alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)

-NH-(CH₂)p-NH(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),

-NH-(CH₂)_p-N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)₂,

jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

-52CZ 297797 B6

Součást vynálezu tvoří také nové diazepinové deriváty obecného vzorce

kde

R³ znamená skupinu obecného vzorce

II -C-Ar kde Ar znamená některou ze skupin

R⁶ znamená

a) skupinu obecného vzorce

R \|^a	R a
-NCCAf',	1 - NCCCMjAr
R
a
-x-fj

f

t

JI

-ΝΉ-<- -O-a^ky 1 _g pří_mý_m nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

O

II

-NHSO₂-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku, o

II

-0-alkenyi _s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

II

-Nh-C -alkerty 1 _s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

Ra se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, methyl, ethyl,

-(Crl₂)_q- N O

-(CH₂)_q-O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo -CH₂CH₂OH, znamená celé číslo 1 nebo 2 a

Rb se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, methyl, nebo ethyl,

b) skupinu obecného vzorce

-N-CCJ

-54CZ 297797 B6 kde

kde E a F mají svrchu uvedený význam,

R_a a Rb mají svrchu uvedený význam,

R¹ a R² nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku,

-55CZ 297797 B6

c) skupinu obecného vzorce

kde

Rc znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, OH, rr

-0-^ -axXy 1 o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, —S— alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

kde

R_a a Rb mají svrchu uvedený význam a

Ar' znamená některou ze skupin

X znamená O, S, NH nebo NCH₃,

-56kde

R⁷ znamená alkyl nebo alkenyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, -(CH₂)_p-cykloalkyl o 3 až atomech uhlíku v cykloalkylové části, kde

I,

R’

I

-(CH,) r' znamená celé číslo 1 až 5,

O

II

-C-C-(C.-C.)

-N(Rb)(CH₂)vN(Rb)2 nebo CF₃, kde v znamená celé číslo 1 až 3 a

-57CZ 297797 B6

O

II

-C-0- (C^-C^ -alkyl

• (CH_z)q -O- (C_i:-c₃)-aikyl - (CH.JqCH,

O

II

-C-ÍCj/y -alkyl

N=7 t ¹

Ν^ζ,Ν

CHO nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, q znamená 1 nebo 2,

13 λ · ,_{r r}

R a R nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy 10 o 1 až 3 atomech uhlíku,

W' znamená O, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a NSO₂-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

-NH-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-58CZ 297797 B6

-59CZ 297797 B6 kde n znamená celé číslo 0 nebo 1,

R_a znamená vodík, methyl nebo ethyl,

/ \

-N N»( alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),

-NH-(CH₂)p-NH(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),

-NH-(CH₂)p-N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)₂,

-NH-(a-y₅-

jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Součást vynálezu tvoří rovněž farmaceutický prostředek pro léčení chorob, při nichž dochází k příliš velkému zpětnému vstřebávání vody v ledvinách a k léčení kongestivního srdečního selhání, cirhózy jater, nefrotického syndromu, poranění centrálního nervového systému, plicních onemocnění a hyponatremie u savců, který jako účinnou složku obsahuje tricyklický diazepinový derivát obecného vzorce I spolu s farmaceutickým nosičem.

-60CZ 297797 B6

Vynález se rovněž týká způsobu výroby teircyklických diazepinových derivátů obecného vzorce I

(I), kde obecné symboly mají svrchu uvedený význam, postup spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce

H kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce

kde

Q znamená atom halogenu nebo aktivační skupinu, vzniklou přeměnou 6-substituované kyseliny pyridin-3-karboxylové nebo 6-substituované kyseliny benzoové na chlorid, bromid, nebo směsný anhydrid nebo aktivací peptidovým reakčním činidlem, za vzniku tricyklických diazepinových derivátů obecného vzorce I.

-61 CZ 297797 B6

Příklady provedení vynálezu

Pro lepší porozumění předloženému vynálezu jsou dále uvedeny následující příklady, které demonstrují různé aspekty předloženého vynálezu, a nejsou chápány tak, že by limitovaly jakýmkoliv způsobem patentové nároky.

Referenční příklad 1

Příprava l-(2-nitrofenyl)-lH-pyrrol-2-karboxaldehydu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 3,76 g l-(2-nitrofenyl)-pyrrolu; ve 20,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, se za stálého míchání přidá po kapkách; a při teplotě 0 °C; 3,0 ml oxychloridu fosforečného.

Vzniklá reakční směs se míchá dále po dobu 30,0 minut; a poté se zahřívá při teplotě 90,0 °C po dobu 1,0 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti, se směs smíchá s drceným ledem; a pH se upraví pomocí 2N roztoku hydroxidu sodného na pH 12.

Výsledná suspenze se zfiltruje; promyje se s vodou; a vysuší. Získá se 5,81 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 119,0 až 122,0 °C

Referenční příklad 2

Příprava 4,5-dihydro-pyrrol-/l ,2-a/-chinoxalinu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 1,00 g l-(2-nitrofenyl)-lH-pyrrol-2-karboxaldehydu; ve 40,0 ml ethylalkoholu, a ve 40,0 ml ethylacetátu, se přidá v atmosféře argonu, 40,0 mg 10% palladia na aktivním uhlí.

Vzniklá směs se hydrogenuje při tlaku 0,28 MPa po dobu 2,0 hodin; a poté se zfiltruje přes křemelinu (infuzóriová hlinka). Získaný filtrát se za vakua zahustí; a zbytek se rozpustí v etheru.

Po zpracování s hexanem se získá 0,35 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě béžové zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 108,0 až 110,0 °C

Referenční příklad 3

Příprava N-(2-nitrobenzoyl)-pyrrol-2-karboxaldehydu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 5,60 g 2-pyrrolkarboxaldehydu; ve 40,0 ml tetrahydrofuranu, a vychlazeného v ledem chlazené lázni, se přidá 2,40 g 60% hydridu sodného v minerálním oleji. Teplota této reakční směsi vystoupí na 40 °C.

Poté, co je směs míchána po dobu 20,0 minut, přidá se k ní po kapkách, během 20 minut, roztok, připravený rozpuštěním 11,0 g 2-nitrobenzoylchloridu; ve 20,0 ml tetrahydrofuranu.

Poté, co je reakční směs míchána bez zahřívání po dobu 45,0 minut, nalije se do ledem vychlazené vody a etheru, a poté se zfiltruje. Vzniklý koláč se promyje s dalším podílem etheru.

-62CZ 297797 B6

Ze získaného, dvoufázového filtrátu, se po oddělení etherové a vodné fáze; etherová vrstva vysuší, a za vakua se zahustí. Získá se 10,0 g zbytku ve formě tmavě zbarveného sirupu, ze kterého se škrábáním a třením s ethanolem vytvoří krystaly, které se izolují pomocí filtrace; poté se promyjí s etherem, a následně se vysuší.

Získá se 3,20 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné látky.

Teplota tání: 95,0 až 99,0 °C

Referenční příklad 4

Příprava 10,1 l-dihydro-5H-pyrrol-/2,l-c//l,4/-benzodiazepin-5-onu

Směs, připravená smícháním 1,50 g N-(2-nitrobenzoyl)-pyrrol-2-karboxaldehydu v 50,0 ml ethylacetátu; 2 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové; a 0,30 g 10% palladia na aktivním uhlí, se míchá v Parrově aparatuře, za tlaku vodíku, po dobu 1,75 hodiny.

Poté se reakční směs zfíltruje, přidají se 0,40 g 10% palladia na aktivním uhlí, a vzniklá směs se hydrogenuje za tlaku vodíku po dobu 2,0 hodin.

Poté se reakční směs zfíltruje přes infuzóriovou hlinku, a získaný filtrát se za vakua zahustí. Získá se 1,0 g zbytku ve formě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence, která se přečistí na destičkách chromatografíe na silné vrstvě, za použití směsi ethylacetát: hexan (4 : 1), jako elučního činidla.

Získá se 107,0 mg žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné látky, olejovité konzistence.

Referenční příklad 5

Příprava 1 -(2-nitrobenzy l)-2-pyrrolkarboxaldehydu

K 5,56 g 60% hydridu sodného v minerálním oleji, promytého 3x s hexanem, se přidá v atmosféře argonu 300,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Vzniklá reakční směs se poté ochladí v ledem chlazené lázni; a poté se pomalu přidá 13,20 g pyrrol-2-karboxaldehydu. Reakční směs přejde zcela do roztoku, a poté se míchá ještě 10,0 minut. Během této operace se přidá pomalu 30,0 g 2nitrobenzylbromidu.

Po skončení výše zmíněné operace se reakční směs míchá 30,0 minut, a po následném odstavení ledem chlazené lázně, se směs míchá při teplotě místnosti po dobu 24,0 hodin.

Po zahuštění Ν,Ν-dimethylformamidu za vakua, se získaný zbytek míchá v ledem chlazené vodě po dobu 1,0 hodiny. Výsledná, pevná látka se izoluje, a poté se vysuší, nejprve na vzduchu, a poté ještě ve vakuu.

Získá se 30,40 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě slabě hnědě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 128,0 až 132,0 °C

-63CZ 297797 B6

Referenční příklad 6

Příprava 10,1 l-dihydro-5H-pyrrol-/2,l-c//l,4/-benzodiazepinu

Směs, připravená smícháním 30,60 g l-(2-nitrobenzyl)-2-pyrrolkarboxaldehydu; a 3,06 g 10% palladia na aktivním uhlí; ve 400,0 ml ethylacetátu; a 400,0 ml ethylalkoholu, se hydrogenuje po dobu 18,0 hodin.

Poté se reakční směs zfíltruje přes infuzóriovou hlinku, a filtrát se zpracuje s aktivním uhlím, a opět se zfíltruje přes infuzóriovou hlinku, a poté se za vakua zahustí. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, obsahujícím ethylalkoholu. Vzniklý roztok se prolije přes vrstvu silikagelu; a filtrační vrstva se promyje se směsí hexan : ethylacetát (7:1); jako elučního činidla.

Získá se 16,31 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné látky.

Teplota tání: 145,0 až 148,0 °C.

Referenční příklad 7

Příprava 3-methylbenz-/b/-thiofen-2-acetylchloridu

Směs, připravená smícháním 2,0 g kyseliny 3-methylbenz-/b/-thiofen-2-octové; a 19,40 ml thionylchloridu, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny.

Po odpaření těkavých složek za vakua, se získá zbytek, který se zahustí 3x z toluenu; a poté se za vakua vysuší. Získaný zbytek představuje 2,25 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu.

Referenční příklad 8

Příprava 4-chlor-2-methoxybenzoylchloridu

Roztok, připravený rozpuštěním 2,0 g kyseliny 4-chlor-o-anisové; t.j. kyselina 2,3,4-methoxybenzoová; ve 22,0 ml thionylchloridu, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny. Po odpaření těkavých látek za vakua, se získá zbytek, který se zahustí 3x z toluenu; a poté se za vakua vysuší.

Získají se 2,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu; ve formě zbytku.

Referenční příklad 9

Příprava 2-(trifluormethyl)-benzoylchloridu

Roztok, připravený rozpuštěním 2,0 g kyseliny o-trifluormethylbenzoové, ve 21,0 ml thionylchloridu, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny. Po odpaření těkavých složek ze směsi za vakua, se získaný zbytek zahustí 3x z toluenu, a poté se za vakua vysuší.

Získají se 2,1 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě zbytku.

-64CZ 297797 B6

Referenční příklad 10

Příprava 2-methylfenylacetylchloridu

Roztok, připravený rozpuštěním 2,0 g kyseliny o-tolyloctové ve 27,0 ml thionylchloridu; se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny. Po odpaření těkavých složek za vakua, se získá zbytek, který se zahustí 3x z toluenu, a poté se za vakua vysuší.

Získá se 2,10 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě slabě hnědě zbarvené látky, olejovité konzistence.

Referenční příklad 11

Příprava 3-methyl-4-nitrobenzoylchloridu

Směs, připravená smícháním 1,81 g kyseliny 3-methyl-4-nitrobenzoové; a 1,25 g thionylchloridu, ve 75,0 ml chloroformu, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem, v atmosféře argonu, po dobu 48,0 hodin.

Po odstranění těkavých složek za vakua, se získaný zbytek několikráte odpaří za vakua s toluenem. Zbytek se částečně rozpustí v dichlormethanu, a poté se z něho odfiltrují pevné částice. Filtrát se za vakua odpaří.

Získá se 1,47 g žádaného, v nadpise uvedeného chloridu zmíněné kyseliny.

Referenční příklad 12

Příprava 1 -(o-nitrobenzyl)-imidazol-2-karboxaldehydu

Dávka, 2,0 g hydridu sodného (60% v oleji); se promyje 2x s pentanem. Ku zbytku se přidá v atmosféře argonu 110,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu; a poté se za stálého míchání a vnějšího chlazení přidá ku směsi 4,80 g 2-imidazolkarboxaldehydu. Poté se chladicí lázeň odstaví.

Po mírném vnějším zahřátí vznikne žlutě zbarvený roztok. Tato reakční směs se ochladí ledem; a přidá se k ní 10,80 g 2-nitrobenzylbromidu; a vzniklá směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 18,0 hodin.

Po odstranění těkavých složek za vakua, se získaný zbytek rozmíchá v ledem vychlazené vodě; zfíltruje se; a filtrační koláč se důkladně promyje s vodou, a poté se odsaje do sucha.

Získá se 10,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné látky.

Teplota tání: 141,0 až 144,0 °C

MH⁺ = 232,0;

(hmotnostní spektroskopie)

-65CZ 297797 B6

Referenční příklad 13

Příprava 10,1 l-dihydro-5H-imidazol-/2,1 —c//1,4/-benzodiazepinu

Dávka 5,0 g l-(o-nitrobenzyl)-imÍdazol-2-karboxaldehydu; se rozpustí ve 150,0 ml horkého ethylalkoholu. Vzniklý roztok se poté ochladí na teplotu místnosti; a následně se zfíltruje. K získanému filtrátu se přidá 0,50 g 10% palladia na aktivním uhlí; a vzniklá směs se hydrogenuje při tlaku 0,336 MPa, po dobu 4,0 hodin.

Po přidání dalších 0,50 g 10% palladia na aktivním uhlí, se vhydrogenaci pokračuje při tlaku 0,441 MPa. Poté se směs zfíltruje přes infuzóriovou hlinku; a filtrační koláč se promyje s ethylacetátem.

Po odpaření filtrátu za vakua se získaný zbytek rozpustí v dichlormethanu; a vzniklý roztok se zpracuje s aktivním uhlí. Poté se opět zfíltruje přes infuzóriovou hlinku. Ku získanému filtrátu se přidá vroucí hexan.

Získá se 1,86 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě krystalické, pevné látky.

Teplota tání: 164,0 až 170,0 °C.

Referenční příklad 14

Příprava 10,1 l-dihydro-5H-imidazo-/2,l-c//l,4/-benzodiazepinu

K suspenzi, připravené ze 4,0 mmol hydridu hlinitolithného; ve 20,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu, se přidá 1,0 mmol roztoku 10,11-dihydro-l l-oxo-5H-imidazo-/2,l-c//l,4/-benzodiazepinu; a vzniklá reakční směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24,0 hodin; a poté se ochladí na teplotu 0 °C.

Poté se k reakční směsi přidá po kapkách 0,12 ml vody; a 6,0 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Poté se směs vytřepe s ethylacetátem; a rozpouštědlo se odstraní.

Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky. Rekrystalizací se získá ze směsi dichlormethan-hexan, krystalická látka.

Teplota tání: 164,0 až 170,0 °C

Referenční příklad 15

Příprava 9,10-dihydro-4H-furo-/2,3-e/-pyrrol-/l,2-a//l,4/-diazepinu

K suspenzi, připravené ze 4,0 mmol hydridu hlinito-lithného, ve 25,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu, se přidá 1,0 mmol 9,10-dihydro-4H-furo-/2,3-e/-pyrrol-/l,2-a//l,4/-diazepin-9-onu.

Vzniklá reakční směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 12,0 hodin; a poté se ponechá stát v klidu přes noc. Poté se ku směsi přidá po kapkách 0,12 ml vody; a následně ještě 6,0 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Poté se směs vytřepe s ethylacetátem; a získaný extrakt se vysuší se síranem sodným.

Po odstranění těkavých složek za vakua, se získá žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky.

-66CZ 297797 B6

Referenční příklad 16

Příprava 9,10-dihydro-4H-furo-/2,3-e/-pyrrol-/1,2-a//1,4/-diazepinu

Roztok připravený z 1,0 mmol 4H-furo-/2,3-e/-pyrrol-/l,2-a//l,4/-diazepinu a 0,20 g 10% palladia na aktivním uhlí; v 10,0 ml ethanolu, se hydrogenuje po dobu 18,0 hodin.

Poté se reakční směs zfíltruje přes infuzóriovou hlinku, a získaný filtrát se za vakua odpaří.

Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky.

Referenční příklad 17

Příprava 9,10-dihydro-4H-pyrrol-/1,2-a/-thieno-/2,3-e//1,4/-diazepinu

Ke směsi, připravené ze 7,0 g 9-oxo-9,10-dihydro-4H-pyrrol-/l,2-a/-thieno-/2,3-e//l,4/-diazepinu; ve 25,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu, se přidá 9,0 ml lOmolámího borondimethylsulfidu v tetrahydrofuranu.

Vzniklá reakční směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 6,0 hodin; a poté se ochladí na teplotu místnosti. Následně se ku směsi přidá po kapkách 25,0 ml methanolu; a po odstranění těkavých složek za vakua, se ku získanému zbytku přidá 100,0 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Tato reakční směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 5,0 hodin, poté se zfíltruje, a pevné složky se vytřepou s dichlormethanem.

Získaný extrakt se promyje s 2N roztokem kyseliny citrónové; poté s vodou; a nakonec se vysuší se síranem sodným.

Po odstranění rozpouštědla za vakua se získá žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky.

Referenční příklad 18

Příprava 4,10-dihydro-5 H-pyrrol-/1,2-a/-thieno-/3,2-e//1,4/-diazepinu

K suspenzi, připravené ze 7,0 g 5-oxo-4,5-dihydro-pyrrol-/l,2-a/-thieno-/3,2-e//l,4/-diazepinu; ve 25,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu, se přidá 9,0 ml 10M roztoku borandimethylsulfidu v tetrahydrofuranu. Vzniklá reakční směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 6,0 hodin; a poté se ochladí na teplotu místnosti, a přidá se k ní po kapkách 25,0 ml methanolu.

Po odstranění těkavých složek za vakua, se ku zbylému zbytku přidá 100,0 ml 2N roztoku hydroxidu sodného; a tato reakční směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 5,0 hodin, a poté se zfíltruje. Pevná složka se vytřepe s dichlormethanem; a získaný extrakt se promyje s 2N roztokem kyseliny citrónové; poté s vodou, a nakonec se vysuší se síranem sodným.

Po odstranění rozpouštědla se získá žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky.

-67CZ 297797 B6

Referenční příklad 19

Příprava 5,6-dihydro-4H-/l,2,4/-triazol-/4,3-a//l,5/-benzodiazepinu

Ke směsi, připravené ze 7,0 g 5,6-dihydro-4H-/l,2,4/-triazol-/4,3-a//l,5/-benzodiazepin-5onu; ve 25,0 ml tetrahydrofuranu, se přidá 9,0 ml 10M roztoku borandimethylsulfídu v tetrahydrofuranu. Vzniklá reakční směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 6,0 hodin; a po ochlazení na teplotu místnosti se ke směsi přidá po kapkách 25,0 ml methanolu.

Po odstranění těkavých složek za vakua, se k získanému zbytku přidá 100,0 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Tato reakční směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 5,0 hodin; poté se ochladí a následně se vytřepe s dichlormethanem. Získaný extrakt se promyje s 2N roztokem kyseliny citrónové; poté s vodou, a následně se vysuší se síranem sodným.

Po odstranění těkavých složek za vakua, (rozpouštědla) se získá pevná látka, která po přečištění chromatografií na silikagelu poskytne žádaný, v nadpise uvedený produkt.

Referenční příklad 20

Příprava 1 -(2-nitrofeny 1)-1 H-pyrrol-2-karboxaldehydu

K dávce 4,70 g hydridu sodného (60% v oleji), promytému v atmosféře argonu s hexanem; se přidá 200,0 ml vysušeného Ν,Ν-dimethylformamidu, a vzniklá směs se ochladí na teplotu 0 °C.

Poté se k výše zmíněné směsi přidá po malých částech 10,11 g pyrrol-2-karboxaldehydu, a tato reakční směs se míchá po dobu 10,0 minut. Po skončení zmíněné operace se ke směsi přidá po kapkách 15,0 g l-fluor-2-nitrobenzenu; a poté se směs míchá při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin; a následně se při teplotě 65,0 °C za vysokého vakua zahustí.

K získanému zbytku se přidá 400,0 ml dichlormethanu; a tato směs se promyje postupně se 150,0 ml vody; poté se 150,0 ml solanky; a nakonec se vysuší se síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla za vakua, se získá žlutě zbarvená, pevná látka, která se překrystalizuje ze směsi ethylacetát: hexan (9 : 1).

Získá se 17,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě slabě žlutě zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 119,0 až 122,0 °C

Referenční příklad 21

Příprava 4,10-dihydro-5H-pyrrol-/1,2-a/-thien-/3,2-e/-/1,4/-diazepinu

Ke směsi, připravené z 2,10 g kyseliny pyrrol-2-karboxylové; a 2,30 g 3-aminothiofen-2-karboxylátu; ve 40,0 ml vysušeného dichlormethanu; chlazené ledem; se přidají 4,0 g N,N-dicyklohexylkarbodiimidu. Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin; a poté se zfiltruje.

Získaný filtrační koláč se promyje s dichlormethanem a poté se vytřepe 2x se 60,0 ml acetonu. Acetonový extrakt se zahustí do sucha; a získá se 0,80 g pevného produktu.

Teplota tání: 214,0 až 218,0 °C

-68CZ 297797 B6

Z výše zmíněného produktu (1,19 g) se připraví ve 20,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu suspenze, ke které se přidá 0,20 g hydridu sodného (60% v oleji). Poté, co se začne vyvíjet vodík; se reakční směs míchá a zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,5 hodiny. Poté se reakční směs ochladí, a nalije se do směsi ledu a vody.

Získaná sraženina, ve formě pevné látky, se zfiltruje, s dále se mechanicky zpracuje a vyjme s petroletherem (teplota varu 30,0 až 60 °C); a získá se:

0,75 g 4,10-dihydro-4,10-dioxo-5H-pyrrol-/l,2-a/-thien-/3,2-e//l,4/-diazepinu, ve formě pevné látky.

Teplota tání: 280,0 až 290,0 °C

Část, výše zmíněného produktu (0,362 g) se přidá do roztoku 1M diboranu v tetrahydrofuranu; chlazeného směsí vody a ledu; a vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 65,0 hodin. Poté se směs zahustí do sucha, a ku získanému zbytku se přidá směs vody a ledu. Poté se směs okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou; zamíchá se; a poté se zalkalizuje s pevným hydrogenuhličitanem sodným. Poté se směs zfiltruje.

Získá se 0,223 g žádané; v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky, pěnovitého charakteru.

Teplota tání: 80,0 až 85,0 °C

Referenční příklad 22

Příprava 10,1 l-dihydro-5H-l ,2,4-triazol-/3,4-c/-/1,4/-benzodiazepinu

Směs, připravená smícháním 2,20 g 2-kyananilinu; 2,0 g methylbromacetátu; a 1,30 g uhličitanu draselného; ve 12,0 ml vysušeného Ν,Ν-dimethylformamidu, se zahřívá při teplotě 150,0 až 155,0 °C po dobu 40,0 minut. Po ochlazení je směs nalita do směsi vody a ledu; a tato reakční směs se zfiltruje, a získá se 2,0 g methyl-/N-(2-kyanfenyl)-amino/-acetátu, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 70,0 až 78,0 °C

Výše zmíněná sloučenina (2,0 g) se přidá do roztoku, připraveného z 0,50 g methoxidu sodného ve 50,0 ml methanolu; a tato směs se třepe v atmosféře vodíku; za přítomnosti katalyzátoru Raney-Ni, po dobu 19,0 hodin. Poté se tato reakční směs zfiltruje přes infuzóriovou hlinku; a filtrát se odpaří. Ku získanému zbytku se přidá voda; a tato směs se zfiltruje.

Získá se 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-3-on, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 167,0 až 170,0 °C

Směs, připravená ze 1,60 g výše zmíněné sloučeniny; a 0,84 g sulfidu fosforečného; ve 10,0 ml vysušeného pyridinu (vysušeného nad hydroxidem draselným); se míchá a zahřívá na teplotu 80,0 až 85,0 °C po dobu 15,0 minut. Poté se reakční směs nalije do vody, a míchá se po dobu 30,0 minut; a následně se zfiltruje.

Získá se 1,0 g l,2,4,5-tetrahydro-3H-l,4-benzodiazepin-3-thionu; ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 150,0 až 153,0 °C

-69CZ 297797 B6

Směs, připravené z 0,50 g výše zmíněné sloučeniny; a 0,50 g N-formylhydrazinu v 6,0 ml vysušeného n-butanolu; se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 16,0 hodin; a po skončení této operace se rozpouštědlo odstraní.

Získá se zbytek gumovité konzistence, který se mechanicky zpracuje s vychlazenou vodou; a tato směs se zfíltruje. Pevný zbytek se mechanicky zpracuje a vyjme s acetonem.

Získá se 0,19 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 232,0 až 237,0 °C

Referenční příklad 23

Příprava 4,5-dihydro-6H-/l,2,4/-triazol-/4,3-a/ /l,5/-benzodiazepinu

Směs, připravená smícháním 0,80 g 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-2-thionu; a 0,80 g N-formylhydrazinu, ve 8,0 ml n-butanolu, se míchá a zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18,0 hodin; a poté se rozpouštědlo za vakua odstraní. Ku získanému zbytku se přidá ledem vychlazená voda; a tato směs se zfíltruje.

Získá se 0,312 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě šedě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 162,0 až 165,0 °C

Referenční příklad 24

Příprava 4,5-dihydro-5H-imidazo-/l ,2-a//l ,5/-benzodiazepinu

Směs, připravená smícháním 30,0 g kyseliny akrylové; a 33,0 g o-fenylendiaminu, se zahřívá na parní lázni po dobu 1,50 hodiny. Poté se černě zbarvená reakční směs ochladí, a mechanicky se zpracuje se směsí ledu a vody. Po oddekantování vodné fáze a ledu, se ku zbytku přidá vodný hydroxid amonný; a tato směs se vytřepe s dichlormethanem. Získaný extrakt se poté zahustí do sucha.

Zbytek se mechanicky zpracuje s tetrachlormethanem; a poté se zfíltruje. Získaná pevná látka, olejovité konzistence, se mechanicky zpracuje s malým množstvím ethanolu, a získá se 9,70 g sloučeniny, ve formě pevné látky, která se dále mechanicky zpracuje s ethylacetátem.

Získá se 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on, ve formě nečisté, pevné látky.

Teplota tání: 75,0 až 107,0 °C

Směs, připravená ze 11,30 g výše zmíněné sloučeniny; a 5,90 g sulfidu fosforečného; ve 70,0 ml vysušeného pyridinu, se míchá a zahřívá při cca 80 °C po dobu 20,0 minut. Poté se reakční směs naleje do vody, a tato směs se míchá po dobu 30,0 minut. Poté se zfíltruje.

Získá se 8,60 g 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-2-thionu, ve formě pevné látky.

Teplota tání: 154,0 až 157,0 °C

Směs, připravená ze 0,70 g výše zmíněné sloučeniny; 1,0 g aminoacetaldehydu dimethylacetálu; a 15,0 mg monohydrátu kyseliny 4-methylbenzensulfonové; v 6,0 ml vysušeného n-butanolu, se

-70CZ 297797 B6 zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin, a poté se rozpouštědlo za vakua odstraní.

Získaný zbytek se zahřívá (za refluxu) s 10,0 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové po dobu 55,0 minut. Poté se k této, předem vychlazené směsi, přidá led, a směs se zalkalizuje s pevným hydrogenuhličitanem sodným. Poté se reakční směs vytřepe s dichlormethanem; a získaný extrakt se vysuší se síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla se získá produkt ve formě oranžově zbarveného sirupu, který při stání v klidu tuhne. Pevná látka olejovité konzistence se zpracuje mechanicky s acetonem.

Získá se 0,185 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 119,0 až 122,0 °C

Referenční příklad 25

Příprava ethylesteru kyseliny l-(2-nitrofenyl)-2-pyrroloctové

K směsi, připravené smícháním 1,88 g l-(2-nitrofenyl)pyrrolu; 4,80 g ethyljodacetátu; a 2,22 g heptahydrátu síranu železnatého; ve 40,0 ml dimethylsulfoxidu, se přidá za stálého chlazení na teplotu místnosti, pomocí chladicí lázně se studenou vodou, a míchání po kapkách; 10,0 ml 30% hydroperoxidu. Tato reakční se míchá při teplotě místnosti po dobu jednoho dne.

Poté se ku reakční směsi přidá dalších 2,40 g ethyljodacetátu; 1,10 g heptahydrátu síranu železnatého; a 5,0 ml 30% hydroperoxidu; a tato reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jednoho dne. Poté se směs naředí s vodou a vytřepe se diethyletherem a extrakt se promyje postupně s vodou a se solankou; a poté se vysuší se síranem sodným.

Po odstranění rozpouštědla se získaný zbytek (2,12 g) chromatografuje na silikagelu, za použití směsi ethylacetát: hexan (1 : 4); jako elučního činidla.

Získá se 0,30 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené látky, gumovité konzistence.

Referenční příklad 26

Příprava 6,7-dihydro-5H-pyrrol-/l ,2-a//l,5/-benzodiazepin-6-onu

K roztoku, připravenému rozpuštěním ethylesteru kyseliny l-(2-nitrofenyl)-2-pyrroloctové ve 3,0 ml ethanolu (0,80 molámí roztok), se přidá za stálého chlazení vodní lázní; dihydrát chloridu cínatého ve 2,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5,0 hodin; a poté se ochladí v ledem chlazené lázni. Poté se ku zmíněné směsi přidá pomalu nasycený vodný roztok uhličitanu sodného.

Vzniklá sraženina, ve formě pevné látky, se odfiltruje, a pevný produkt se promyje s vodou, a poté se vytřepe s ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se vysuší se síranem sodným, a rozpouštědlo se odstraní.

Získá se 0,16 g pevného produktu, který se zpracuje mechanicky s etherem.

Získá se 0,11 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky.

-71 CZ 297797 B6

Referenční příklad 27

Příprava 6,7-dihydro-5H-pyrrol-/l ,2-a//l ,5/-benzodiazepinu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 0,070 g 6,7-dihydro-5H-pyrrol-/l,2-a//l,5/-benzodiazepin-6-onu; ve 2,0 ml tetrahydrofuranu; se přidá 0,45 ml 2M roztoku diborandimethylsulfídu, v tetrahydrofuranu. Vzniklá reakční směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin; poté se nalije do vody, a zalkalizuje se s 2N roztokem hydroxidu sodného.

Po odstranění tetrahydrofuranu za vakua, se zbylá vodná směs vytřepe do diethyletheru. Získaný extrakt se promyje se solankou; vysuší se se síranem sodným, a rozpouštědlo se odstraní.

Získá se 0,065 g bezbarvé látky olejovitého charakteru, která vykazuje při chromatografii na tenké vrstvě (silikagel); za použití směsi ethylacetát : hexan (1 : 2), jako elučního činidla, jednu skvrnu.

Rf=0,81;

Referenční příklad 28

Příprava l-/2-nitro-5-(ethoxykarbonyl)-benzyl/-pyrrol-2-karboxaldehydu

Ke kašovité směsi, připravené ze 2,20 g hydridu sodného (60%ní v oleji; promytý s hexanem), v tetrahydrofuranu, se přidá při teplotě 0 °C roztok 4,50 g pyrrol-2-karboxaldehydu, ve 25,0 ml tetrahydrofuranu. Poté, co je zmíněná operace zcela dokončena, přidá se ktéto reakční směsi pomalu, v atmosféře dusíku, roztok, připravený rozpuštěním 15,0 g ethyl-4-nitro-3-bromethylbenzoátu, ve 30,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu.

Poté je reakční směs míchána při teplotě 20 °C po dobu 8,0 hodin, a poté je opatrně smíchána s vodou, a následně je vytřepána s chloroformem. Chloroformový extrakt je promyt s vodou, vysušen se síranem sodným, a za vakua je zahuštěn.

Získá se 12,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné látky.

Hmotnostní spektroskopie (M⁺H): 349,0;

Referenční příklad 29

Příprava l-/2-nitro-4-(ethoxykarbonyl)-benzyl/-pyrrol-2-karboxaldehydu

Analogickým postupem, popsaným výše v předcházejícím příkladě 28, se za použití 3-nitro-4bromethylbenzoátu, získá 13,0 g v nadpise uvedeného, žádaného produktu, ve formě pevné látky.

Hmotnostní spektroskopie (M⁺H): 349,0;

-72CZ 297797 B6

Referenční příklad 30

Příprava ethyl-10,11 -dihydro-5H-pyrrol-/2, l-c//l ,4/-benzodiazepin-7-karboxylátu

Roztok, připravený rozpuštěním 10,0 g l-/2-nitro-5-(ethoxykarbonyl)-benzyl/-pyrrol-2karboxaldehydu; ve 150,0 ml absolutního ethanolu, obsahující 1,0 g 10% palladia na aktivním uhlí, se hydrogenuje v Parrově aparatuře po dobu 16,0 hodin, za tlaku 0,28 MPa vodíku.

Po skončení této operace se reakční směs zfiltruje přes vrstvu infuzóriové hlinky; a filtrát se za vakua zahustí.

Získá se 5,50 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné látky.

Hmotnostní spektroskopie (M⁺H): 255,0;

Referenční příklad 31

Příprava ethyl-10,1 l-dihydro-5H-pyrrol-/2, l-c//l ,4/-benzodiazepin-8-karboxylátu

Za použití analogických podmínek hydrogenace, jako při přípravě ethyl-10,ll-dihydro-5Hpyrrol-/2,l-c//l,4/-benzodiazepin-7-karboxylátu, popsaných výše v rámci Příkladu 30; se za použití l-/2-nitro-4-(ethoxykarbonyl)-benzyl/-pynOl-2-karboxaldehydu; získá 5,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné látky.

Hmotnostní spektroskopie (M⁺H): 255,0;

Referenční příklad 32

Příprava 2-methylfuran-3-karbonylchloridu

Směs, připravená za 4,0 g methyl-2-methylfuran-3-karboxylátu; 30,0 ml 2N roztoku hydroxidu sodného; a 15,0 ml methanolu, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 1,50 hodiny.

Po odstranění rozpouštědel za vakua, se získá pevná látka, která se vytřepe s dichlormethanem, který se likviduje. Poté se pevná látka rozpustí ve vodě; a vzniklý roztok se okyselí s 2N roztokem kyseliny citrónové (kyselina 2-hydroxypropan-l,2,3-trikarboxylová); a získá se pevná látka, která se promyje s vodou a vysuší.

Získá se 1,05 g kyseliny 2-methylfuran-3-karboxylové, ve formě krystalické látky.

Výše zmíněná kyselina (0,95 g) se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem, se 3,0 ml thionylchloridu, po dobu 1,0 hodiny. Po odstranění rozpouštědla, se přidá po 3x; vždy 20,0 ml toluenu, a rozpouštědlo se odstraní.

Získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě látky olejovité konzistence.

-73 CZ 297797 B6

Referenční příklad 33

Příprava 2-/2-(tributylstannyl)-3-thienyl/-l ,3-dioxolanu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 15,60 g (0,10 mol) 2-(3-thienyl)-l,3-dioxolanu, ve 100,0 ml bezvodého etheru, se přidá v atmosféře dusíku, po kapkách, a za stálého míchání a při teplotě místnosti; n-butyllithium (1,48N, v hexanu; 74,30 ml).

Poté, co je vzniklá reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 15,0 minut, se směs ochladí na teplotu minus 78 °C; a poté se přidá po kapkách roztok, připravený ze 34,18 g (0,105 mol) tri-n-butylstannanchloridu, ve 100,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu.

Po dokončení výše zmíněné operace, se reakční směs vytemperuje na teplotu místnosti; a rozpouštědlo se odpaří. Ke zbytku, olejovité konzistence, se přidá 100,0 ml hexanu, a výsledná sraženina (chlorid lithný) se odfiltruje.

Po odpaření filtrátu, se zbytek za sníženého tlaku předestiluje.

Získají se 34,16 g (výtěžek 77%); žádaného, v nadpise uvedeného produktu.

Referenční příklad 34

Příprava methyl-6-aminopyridin-3-karboxylátu

Do 400,0 ml vysušeného methanolu, vychlazeného v ledem chlazené lázni, se probublává po dobu 25,0 minut plynný chlorovodík. Ku zmíněné směsi methanol-chlorovodík, se přidá 30,0 g kyseliny 6-aminopyridin-3-karboxylové; a vzniklá reakční směs se za stálého míchání zahřívá na teplotu 90,0 °C po dobu 2,0 hodin, až se všechny pevné částice rozpustí.

Po odstranění rozpouštědla za vakua, se zbytek, ve formě pevné látky rozpustí ve 100,0 ml vody. Tento kyselý roztok se zneutralizuje s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (pevné částice se odstraní); a reakční směs se po ochlazení zfiltruje.

Získá se 30,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 150,0 až 154,0 °C

Referenční příklad 35

Příprava kyseliny 6-/(5-fluor-2-methylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Ke směsi 4,50 g methyl-6-aminopyridin-3-karboxylátu; a 5,53 ml triethylaminu, ve 40,0 ml dichlormethanu (vychlazeného v ledem chlazené lázni); se přidá 6,38 g 5-fluor-2-methylbenzoylchloridu, ve 10,0 ml dichlormethanu.

Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti, a v atmosféře argonu po dobu 18,0 hodin, a poté se ku směsi přidají ještě další 3,40 g 5-fluor-2-methylbenzoylchloridu. Poté je reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin; a následně je zfiltrována.

Získají se 3,0 g methyl-6-//bis-(5-fluor-2-methylbenzoyl)/-amino/-pyridin-3-karboxylátu.

Filtrát je poté zahuštěn do sucha; a získaný zbytek je poté mechanicky zpracován s hexanem a ethylacetátem; a získá se dalších 9,0 g bis-acetylovaného produktu.

-74CZ 297797 B6

Směs 12,0 g methyl-6-//bis-(5-fluor-2-methylbenzoyl)/-amino/-pyridin-3-karboxylátu; 60,0 ml směsi methanol: tetrahydrofuran (1 : 1); a 23,0 ml 5N roztoku hydroxidu sodného, se míchá při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin. Poté se směs za vakua zahustí, zředí se s 25,0 ml vody, a po následném ochlazení se okyselí s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové. Poté se směs zfiltruje, a pevná látka se promyje s vodou.

Získá se 6,30 g produktu, ve formě bíle zbarvené pevné látky.

Analogickým postupem, popsaným výše v předcházejícím Referenčním příkladě 35; lze za použití příslušného aroylchloridu; heteroaroylchloridu; cykloalkanoylchloridů; fenylacetylchloridů; a příbuzných chloridů kyselin, připravit následující /(aroylamino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny; 6-/(heteroaroyl)-amino-pyridin-3-karboxylové kyseliny; a příbuzné 6-/(acylovanéýamino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny.

Referenční příklad 36

Příprava kyseliny 6-/(3-methyl-2-thienylkarbonyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 37

Příprava kyseliny 6-/(2-methyl-3-thienylkarbonyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 38

Příprava kyseliny 6-/(3-methyl-2-furanylkarbonyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 39

Příprava kyseliny 6-/(2-methyl-3-furanylkarbonyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 40

Příprava kyseliny 6-/(3-fluor-2-methylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 41

Příprava kyseliny 6-/(2-methylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 42

Příprava kyseliny 6-/(2-chlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 43

Příprava kyseliny 6—/(2—fluorbenzoyl)—amino/—pyridin—3—karboxylové

-75 CZ 297797 B6

Referenční příklad 44

Příprava kyseliny 6-/(2-chlor-4-fluorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 45

Příprava kyseliny 6-/(2,4-dichlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 46

Příprava kyseliny 6-/(4-chlor-2-fluorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 47

Příprava kyseliny 6-/(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 48

Příprava kyseliny 6-/(2,4-difluorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 49

Příprava kyseliny 6-/(2-brombenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 50

Příprava kyseliny 6-/(2-chlor-4-nitrobenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 51

Příprava kyseliny 6-/(tetrahydrofuranyl-2-karbonyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 52

Příprava kyseliny 6-/(tetrahydrothienyl-2-karbonyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 53

Příprava kyseliny 6-/(cyklohexylkarbonyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 54

Příprava kyseliny 6-/(cyklohex-3-en-karbonyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

-76CZ 297797 B6

Referenční příklad 55

Příprava kyseliny 6-/(5-fluor-2-methylbenzenacetyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 56

Příprava kyseliny 6-/(2-chlorbenzenacetyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 57

Příprava kyseliny 6-/(cyklopentylkarbonyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 58

Příprava kyseliny 6-/(cyklohexylacetyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 59

Příprava kyseliny 6-/(3-methyl-2-thienylacetyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 60

Příprava kyseliny 6-/(2-methyl-3-thienylacetyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 61

Příprava kyseliny 6-/(3-methyl-2-furanacetyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 62

Příprava kyseliny 6-/(2-methyl-3-furanacetyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 63

Příprava kyseliny 6—/(3—methyl—2—tetrahydrothienylacetyl)—amino/—pyridin—3—karboxylové

Referenční příklad 64

Příprava kyseliny 6-/(2-methyl-3-tetrahydrothienylacetyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 65

Příprava kyseliny 6-/(2,5-dichlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxyIové

-77 CZ 297797 B6

Referenční příklad 66

Příprava kyseliny 6-/(3,5-dichlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 67

Příprava kyseliny 6-/(2-methyM-chlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 68

Příprava kyseliny 6-/(2,3-dimethylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 69

Příprava kyseliny 6-/(2-methoxybenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 70

Příprava kyseliny 6-/(2-trifluormethoxybenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 71

Příprava kyseliny 6-/(4-chlor-2-methoxybenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 72

Příprava kyseliny 6-//2-(trifluormetyl)-benzoyl/-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 73

Příprava kyseliny 6-/(2,6-dichlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 74

Příprava kyseliny 6-/(2,6-dimethylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 75

Příprava kyseliny 6-/(2-methylthiobenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 76

Příprava kyseliny 6-/(4-fluor-2-(trifluormethyl)-benzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

-78CZ 297797 B6

Referenční příklad 77

Příprava kyseliny 6-7(2,3-dichlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 78

Příprava kyseliny 6-7(4-fluor-2-methylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 79

Příprava kyseliny 6-7(2,3,5-trichlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 80

Příprava kyseliny 6-/(5-fluor-2-chlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 81

Příprava kyseliny 6-/(2-fluor-5-(trifluormethyl)-benzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Referenční příklad 82

Příprava 6-/(5-fluor-2-methylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Směs, připravená smícháním 6,20 g kyseliny 6-/(5-fluor-2-methylbenzyl)-amino/-pyridm-3karboxylové; a 23,0 ml thionylchloridu; se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny. Poté se přidá ku směsi dalších 12,0 ml thionylchloridu, a reakční směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem ještě 0,50 hodiny. Poté se reakční směs zahustí za vakua do sucha; a ku získanému zbytku se přidá 30,0 ml toluenu. Poté se toluen za vakua odstraní, a zmíněná operace s toluenem, tj. přidání toluenu a jeho odpaření, se opakuje ještě jednou.

Získá se 7,70 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě pevného, surového produktu.

Analogickým postupem, popsaným výše v předcházejícím Referenčním příkladu 82; lze připravit dále uvedené 6-(acyl)amino)-pyridin-3-karbonylchloridy.

Referenční příklad 83

Příprava 6-/(3-methyl-2-thienylkarbonyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 84

Příprava 6-7(2-methyl-3-thienylkarbonyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

-79CZ 297797 B6

Referenční příklad 85

Příprava 6-/(3-methyl-2-furanylkarbonyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 86

Příprava 6-/(2-methyl-3-furanylkarbonyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 87

Příprava 6-/(3-fluor-2-methylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 88

Příprava 6-/(2-methylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 89

Příprava 6-/(2-chlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Výše zmíněná sloučenina byla získána ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Referenční příklad 90

Příprava 6-/(2-fluorbenzoyl)-amino/pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 91

Příprava 6-/(2-chlor-A-fluorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 92

Příprava 6-/(2,4-dichlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 93

Příprava 6-/(4-chlor-2-fluorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 94

Příprava 6-/(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

-80CZ 297797 B6

Referenční příklad 95

Příprava 6-/(2,4-difluorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 96

Příprava 6-/(2-brombenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 97

Příprava 6-/(2-chlor-4-nitrobenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 98

Příprava 6-/(tetrahydrofuranyl-2-karbonyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 99

Příprava 6-/(tetrahydrothienyl-2-karbonyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 100

Příprava 6-/(cyklohexylkarbonyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 101

Příprava 6-/(cyklohex-3-en-karbonyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 102

Příprava 6-/(2-methylbenzenacetyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 103

Příprava 6-/(2-chlorbenzenacetyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 104

Příprava 6-/(cyklopentylkarbonyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 105

Příprava 6-/(cyklopentylacetyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

-81 CZ 297797 B6

Referenční příklad 106

Příprava 6-/(3-methyl-2-thienylacetyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 107

Příprava 6-/(2-methyl-3-thienylacetyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 108

Příprava 6-/(3-methyl-2-furanylacetyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 109

Příprava 6-/(2-methyl-3-furanylacetyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 110

Příprava 6-/(2-methyl-5-fluorbenzenacetyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 111

Příprava 6-/(3-methyl-2-tetrahydrothienylacetyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 112

Příprava 6-/(2-methyl-3-tetrahydrothienylacetyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 113

Příprava 6-/(2,5-dichlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 114

Příprava 6-/(3,5-dichlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 115

Příprava 6-/(2-methyl-4-chlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 116

Příprava 6-/(2,3-dimethylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

-82CZ 297797 B6

Referenční příklad 117

Příprava 6-/(2-methoxybenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 118

Příprava 6-/(2-trifluormethoxybenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 119

Příprava 6-/(4-chlor-2-methoxybenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 120

Příprava 6-//2-(trifluormethyl)-benzoyl/-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 121

Příprava 6-/(2,6-dichlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 122

Příprava 6-/(2,6-dimethylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonyIchloridu

Referenční příklad 123

Příprava 6-/(2-methylthiobenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 124

Příprava 6-/(4-fluor-2-(trifluormethyl)-benzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 125

Příprava 6-/(2,3-dichlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 126

Příprava 6-/(4-fluor-2-methylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 127

Příprava 6-/(2,3,5-trichlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

-83CZ 297797 B6

Referenční příklad 128

Příprava 6-/(5-fluor-2-chlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 129

Příprava 6-/(2-fluor-5-(trifluonnethyl)-benzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Referenční příklad 130

Příprava l-(3-nitro-2-pyridinyl)-lH-pynOl-2-karboxaldehydu

Dávka 3,60 g hydridu sodného (60% v oleji), se promyje v atmosféře argonu hexanem. K hydridu sodnému se přidá 100,0 ml vysušeného Ν,Ν-dimethylformamidu; a ke vzniklé reakční směsi, vychlazené v lázni chlazené ledem, se přidá po malých částech 7,80 g 1 H-pyrrol-2-karboxaldehydu.

Po skončení výše popsané operace se chlazená směs míchá po dobu 15,0 minut; a poté se kní přidá 13,0 g 2-chlor-3-nitropyridinu. Tato reakční směs se poté zahřívá při teplotě 120,0 °C po dobu 16,0 hodin.

Po odstranění rozpouštědla za vakua, a při teplotě 80,0 °C, se ku zbylému, tmavě zbarvenému zbytku přidá 200,0 ml ethylacetátu. Poté se reakční směs zfíltruje, a ku filtrátu se přidá 100,0 ml vody.

Poté se reakční směs přefiltruje přes infuzóriovou hlinku; a poté se ještě filtruje přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého, obsahujícího vodu. Získaný filtrát se naředí s vodou; a po oddělení organické a vodné fáze, se organická vrstva promyje 2x se 100,0 ml vody; a lx se 100,0 ml solanky, a následně se vysuší se síranem sodným.

Po odstranění rozpouštědla za vakua se získá 16,0 g pevného produktu, který se chromatografuje na sloupci se silikagelem, za použití směsi hexan : ethylacetát (2 : 1), jako elučního činidla.

Získaná krystalická látka se překrystalizuje ze směsi ethylacetát: hexan (97 : 3,0).

Získá se 8,50 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě krystalické látky.

Teplota tání: 122,0 až 125,0 °C

Referenční příklad 131

Příprava 5,6-dihydropyrido-/3,2-e/-pyrrol-/l,2-a/-pyrazinu

K suspenzi, připravené z 8,0 g l-(3-nitro-2-pyridinyl)-lH-pyrrol-2-karboxaldehydu; ve 150,0 ml ethylacetátu, se přidá 800,0 mg 10% palladia na aktivním uhlí. Vzniklá reakční směs se poté třepe na Parrově hydrogenační aparatuře po dobu 3,0 hodin; a poté se zfíltruje přes infuzóriovou hlinku. Po zahuštění filtrátu za vakua, se získá 8,50 g pevné látky, která se přečistí chromatografíí na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát (2 : 1), jako elučního činidla.

Získá se 2,60 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

-84CZ 297797 B6

Teplota tání: 92,0 až 94,0 °C

1,60 g pyrido-/3,2-a/-pyrrol-71,2-a/-pyrazinu, ve formě hnědě zbarvených j ehliček.

Teplota tání: 88,0 až 90,0 °C

Analogickým postupem, popsaným v Referenčním příkladě 35; lze připravit a přečištěním io chromatografíi na silikagelu získat, následující bis-acetylované produkty, uvedené v Tabulce A, publikované na dalších stranách.

Výše zmíněné produkty jsou poté hydro lyžovány na kyseliny analogickým postupem, popsaným v Příkladě 35 (viz Tabulka B), publikovaná na dalších stranách.

TABULKA A

L Ref· př.5.	te-Wsž
132	0-3	H				398 1
133	CHj			=·		424 I
134		-			-	4 29
- 35		CCH j	CCHj	OCH3		= 40 1
13 6	Cl	U-	£	H		430 i
			=	U	ř-	396 i
138						520
13 9	r*’	H	r			412 !
140			-		’4	Ξ12
CN r 1	Cl·			Br		474
14 3	CHj	Λ	Ξ	—	I Br
144	' CHj	1 .	?:		-	4 63

M' je molekulární ion v hmotovém spektru FAB

-85CZ 297797 B6

TABULKA 3

□ o r* př.č.		·. - *2.				Ϊ ·. «Τ' í.
145					H	256
14 5	C33	H		F	H	274
147	CH3	T	g	Η 1 ?:	274
148	-♦	CCH'	CCHt	0C«3		332
149	CL			W		276
150	T		5-			278
t =:	3r	-	W		ři	322
- Ξ Σ	Cl		F	H	! ·-·	294
L z				1 r.	1 5	318
					1 .	Ίξ £

< * -	CH3	--		I =·	<“· ¹

155	CH₃	1 H	H	H	I	336

M⁺ je molekulární ion v hmotovém spektru FAB

Referenční příklad 157

Příprava kyseliny 6-amino-5-brompyridin-3-karboxylové

K roztoku, připravenému rozpuštěním 13,80 g (0,10 mol) kyseliny 6-aminonikotinové, ve 100,0 ml ledové kyseliny octové, se za míchání pomalu přidá 16,0 g (5,0 ml; 0,10 mol) bromu, ve 20,0 ml kyseliny octové. Vzniklá reakční směs se poté míchá při teplotě místnosti po dobu ío 8,0 hodin; a poté se kyselina octová za sníženého tlaku odstraní.

Získaný, žlutě zbarvený zbytek, se rozpustí ve vodě, a poté se opatrně zneutralizuje s 30% hydroxidem amonným.

-86CZ 297797 B6

Izolovaná, pevná látka se získá filtrací. Poté se promyje s vodou.

Získá se 18,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné látky.

Hmotnostní spektroskopie (M+): 218,0;

Referenční příklad 158

Příprava methyl-6-amino-5-brompyridin-3-karboxylátu

V nasyceném methanolickém roztoku chlorovodíku (100,0 ml), se rozpustí 10,0g (50,0 mmol) kyseliny 6-amino-5-brompyridin-3-karboxylové; a vzniklá reakční směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24,0 hodin.

Poté se rozpouštědlo, (methanol), odstraní za sníženého tlaku, a získaný zbytek se rozpustí ve ledem vychlazené vodě. Vodný roztok se zneutralizuje 0,10 N roztokem hydroxidu sodného; a pevná látka se oddělí filtrací. Poté se důkladně promyje s vodou, a vysuší se na vzduchu.

Hmotnostní spektroskopie (M⁺): 231,0;

Referenční příklad 159

Příprava 1 Q-//6-chlor-3-pyridinyl/-karbonyl/-l 0,1 l-dihydro-5H-pyrrol-/2,1 —c//1,4/-benzodiazepinu

K směsi, připravené smícháním 1,84 g 10,1 l-dihydro-5H-pyrrol-/2,l-c//l,4/-benzodiazepinu; a 1,52 g triethylaminu; ve 20,0 ml dichlormethanu, se přidá roztok, připravený rozpuštěním 2,11 g 6-chlomikotinylchloridu; v 5,0 ml dichlormethanu.

Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin; a poté se rychle smíchá se 30,0 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Poté se reakční směs naředí s 20,0 ml dichlormethanu; a po oddělení organické a vodné vrstvy, se organická fáze promyje 2x s 20,0 ml IN roztoku hydroxidu sodného; poté se promyje se solankou; a vysuší se se síranem sodným.

Po odstranění rozpouštědla za vakua; se získaný zbytek mechanicky zpracuje, a vyjme s etherem.

Získá se 3,22 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektroskopie (Cl): 324,0 (M+H).

Referenční příklad 160

Příprava 10-//6-/(2-dimethylaminoethyl)-amino/-3-pyridinyl/karbonyl/-10,11 -dihydro-5Hpyrrol-/2,1 -c//1,4/-benzodiazepinu

Směs, připravená smícháním 3,20 gl0-//6-chlor-3-pyridinyl/-karbonyl/-10,ll-dihydro-5Hpyrrol-/2,l-c//l,4/-benzodiazepinu; 5,0 g uhličitanu draselného; a 5,0 ml 2-dimethylaminoethylaminu, se zahřívá za stálého míchání v 80,0 ml dimethylsulfoxidu, při teplotě 100,0 °C; po dobu 6,0 hodin.

-87CZ 297797 B6

Poté se reakční směs smíchá rychle s vodou; a pevná látka, která se oddělí, se odfiltruje a promyje se důkladně s vodou.

Analytickou kontrolou s chromatografií na tenké vrstvě (TLC), za použití směsi chloroform : methanol (3 : 1), jako elučního činidla, bylo prokázáno, že získaný, v nadpise uvedený produkt (3,20 g; výtěžek 85%); je dostatečně čistý, aby mohl být použit do dalších reakcí bez jakéhokoliv čištění.

Hmotnostní spektroskopie (Cl): 376,0; (M+l)

Referenční příklad 161

Příprava kyseliny 6-/(2-methylbenzenacetyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Ke směsi 5,0 g methyl 6-aminopyridin-3-karboxylátu; 12,60 ml Ν,Ν-diizopropylethylaminu, ve 40,0 ml dichlormethanu, vychlazené na teplotu 0 °C, se přidá roztok, připravený rozpuštěním 12,20 g 2-methylbenzenacetylchloridu; v 10,0 ml dichlormethanu.

Vzniklá reakční směs se míchá v atmosféře argonu při teplotě místnosti přes noc. Poté se směs naředí se 200,0 ml dichlormethanu; a s 50,0 ml vody; a po oddělení organické a vodné fáze, se organická vrstva promyje postupně vždy s 50,0 ml 1M roztoku hydrogenuhličitanu sodného; solanky; a poté se vysuší se síranem sodným.

Poté se roztok zfiltruje přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého, obsahujícího vodu, a filtrát se zahustí do sucha. Získaný zbytek se (9,0 g) se poté chromatografuje na sloupci silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát (3 : 1), jako elučního činidla.

Získá se 8,60 pevné látky, převážně methyl-6-//bis-(2-methylbenzenacetyl)/-amino/-pyridin-3karboxylátu; který se rozpustí v 60,0 ml směsi tetrahydrofuran : methanol (1 : 1); a ku vzniklému roztoku se přidá 23,0 ml 5N roztoku hydroxidu sodného.

Poté je reakční směs míchána při teplotě místnosti přes noc; a poté je za vakua zahuštěna. Po přidání 25,0 ml vody, se směs míchá a okyselí se s vychlazeným IN roztokem kyseliny chlorovodíkové. Poté se směs ochladí, pevná látka se odfiltruje, a promyje se s vodou.

Získá se 5,90 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky.

Referenční příklad 162

Příprava 6-/(2-methylbenzenacetyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Směs, připravená smícháním 4,50 g kyseliny 6-/(2-methylbenzenacetyl)-amino/-pyridin-3karboxylové; a 25,0 ml thionylchloridu; se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny; a poté se za vakua zahustí do sucha.

K získanému zbytku se přidá 20,0 ml toluenu; a rozpouštědlo se za vakua odstraní. Zmíněná operace s toluenem se opakuje ještě jednou; a zbytek, ve formě pevné látky, se při teplotě místnosti vysuší za vakua.

Získá se 5,30 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě tmavě hnědě zbarvené pevné látky.

-88CZ 297797 B6

Referenční příklad 163

Příprava kyseliny 6-/(2-methylbenzenacetyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Ke směsi, připravené ze 5,0 g methyl 6-aminopyridin-3-karboxylátu; a 12,60 ml diizopropylethylaminu; ve 40,0 ml dichlormethanu; a vychlazené na teplotu 0 °C, se přidá v atmosféře argonu 12,20 g 2-methylbenzenacetylchloridu, v 10,0 ml dichlormethanu.

Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin; a poté se naředí s 200,0 ml dichlormethanu; a s 50,0 ml vody. Po oddělení organické a vodné fáze, se organická vrstva promyje postupně vždy s 50,0 ml 1M roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a poté solanky, a následně se vysuší se síranem sodným. Poté se reakční směs zfiltruje přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého, obsahujícího vodu, a získaný filtrát se odpaří do sucha.

Získaný zbytek (9,0 g) se přečistí chromatografii na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát (3 : 1), jako elučního činidla.

Získá se 0,70 g methyl-6-//bis-(2-methylbenzenacetyl)/-amino/-pyridin-3-karboxylátu; a 8,60 g směsi methyl-6-/(2-methyl-benzenacetyl)-amino/-pyridin-3-karboxylátu; a bis-acetylovaného produktu.

Výše zmíněná směs (8,60 g) mono-, a bis-acetylovaného produktu, se rozpustí v 60,0 ml směsi tetrahydrofuran : methanol (1 : 1), ku které se poté přidá 23,0 ml 5N roztoku hydroxidu sodného. Tato reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin; poté se za vakua zahustí; naředí se s 25,0 ml vody, a okyselí se s vychlazeným IN roztokem kyseliny chlorovodíkové.

Vzniklá pevná sraženina se odfiltruje, a vysuší. Získá se 5,90 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Referenční příklad 164

Příprava 6-/(2-methylbenzenacetyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Směs, připravená smícháním 4,50 g kyseliny 6-/(2-methylbenzenacetyl)-amino/-pyridin-3karboxylové; a 17,0 ml thionylchloridu, se zahřívá na parní lázni po dobu 30,0 minut. Poté se k reakční směsi přidá dalších 815,0 ml thionylchloridu, a tato směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 30,0 minut.

Po odstranění těkavých složek za vakua, přidá se ke zbytku 20,0 ml toluenu, který se za vakua odpaří, a tato operace se opakuje ještě jednou s dalšími 20,0 ml toluenu.

Získá se 5,30 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě tmavě zbarvené, pevné látky.

Referenční příklad 165

Příprava 2-bifenylkarbonylchloridu

Směs, připravená smícháním 5,60 g kyseliny 2-bifenylkarboxylové; a 29,0 ml thionylchloridu; se zahřívá na parní lázni po dobu 30,0 minut. Poté se těkavé složky za vakua odstraní.

Poté se přidají (ku zbytku) 40,0 ml toluenu, který se za vakua odpaří. Tato operace se opakuje ještě jednou se 40,0 ml toluenu.

-89CZ 297797 B6

Získá se 6,80 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, olej ovité konzistence.

Referenční příklad 166

Příprava methyl-6-//bis-(2-bifenylkarbonyl)/-amino/-pyridin-3-karboxylátu

Ke směsi, připravené smícháním 2,64 g methyl-6-aminopyridin-3-karboxylátu; a 5,50 ml diizopropylethylaminu, ve 30,0 ml dichlormethanu, vychlazené na teplotu 0 °C; se přidá v atmosféře argonu 6,80 g 2-bifenylkarbonylchloridu, ve 10,0 ml dichlormethanu.

Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 dní; a poté se naředí se 120,0 ml dichlormethanu, a s 50,0 ml vody. Po oddělení organické a vodné fáze, se organická vrstva promyje postupně vždy s 50,0 ml 1M roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a solanky, a poté se vysuší se síranem sodným.

Poté se roztok zfiltruje přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého, obsahujícího vodu, a získaný filtrát se za vakua zahustí. Získá se pevná látka, která se překrystalizuje z ethylacetátu.

Získá se 6,20 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 180,0 až 188,0 °C

Referenční příklad 167

Příprava kyseliny 6-/(2-bifenylkarbonyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Ke směsi, připravené smícháním 6,0 g methyl-6-//bis-(2-bifenylkarbonyl)/-amino/-pyridin-3karboxylátu; ve 40,0 ml methanolu; a 30,0 ml tetrahydrofuranu, vychlazené na teplotu 0 °C, se přidá pomalu 18,0 ml 2N roztoku hydroxidu sodného.

Vzniklá reakční směs se poté míchá při teplotě místnosti přes noc; a poté se upraví pH směsi s ledovou kyselinou octovou na pH 5,0. Po zahuštění směsi, se směs okyselí na pH 2,0 až 3,0 pomocí IN roztoku kyseliny chlorovodíkové; a poté se vytřepe s 250,0 ml ethylacetátu.

Získaný extrakt se promyje s 50,0 ml solanky; vysuší se se síranem sodným; a poté se rozpouštědlo za vakua odstraní. Zbytek, ve formě bíle zbarvené pevné látky, se mechanicky zpracuje a vyjme s 15,0 ml ethylacetátu.

Získá se 3,35 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.

Teplota tání: 215,0 až 217,0 °C

Referenční příklad 168

Příprava 6-/(2-bifenylkarbonyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu

Směs, připravená smícháním 1,90 g kyseliny 6-/(2-bifenylkarbonyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové; a 9,0 ml thionylchloridu; se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny; a poté se ve vakuu zahustí do sucha.

-90CZ 297797 B6

Poté se ku zbytku přidá 15,0 ml toluenu, který se za vakua odpaří. Tato operace se opakuje ještě jednou s dalšími 15,0 ml toluenu.

Referenční příklad 169

Příprava kyseliny 6-/(cyklohexylkarbonyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

Ke směsi, připravené smícháním 5,0 g methyl-6-aminopyridin-3-karboxylátu; a 12,60 ml diizopropylethylaminu, v 50,0 ml dichlormethanu, vychlazené na teplotu 0 °C, přidá se v atmosféře argonu roztok, připravený rozpuštěním 9,70 ml cyklohexylkarbonylchloridu, v 10,0 ml dichlormethanu.

Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, a poté se naředí s 200,0 ml dichlormethanu; a se 60,0 ml vody. Po oddělení organické a vodné fáze, se organická vrstva promyje se 60,0 ml solanky, a poté se vysuší se síranem sodným. Roztok se zfiltruje přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého, obsahujícího vodu, a filtrát se za vakua zahustí.

Získá se 12,80 g pevné látky, ze které se 12,0 g vnese do směsi (150,0 ml) tetrahydrofuran : methanol (1 : 1), vychlazené na teplotu 0 °C. K této reakční směsi se přidají 62,0 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Poté se reakční směs míchá při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin; a následně se zneutralizuje s 10,0 ml ledové kyseliny octové; a za vakua se zahustí.

Směs, obsahující pevnou látku, se okyselí na pH 1,0 pomocí IN roztoku kyseliny chlorovodíkové; a následně se vytřepe s 250,0 ml ethylacetátu a poté ještě s 2 x 100,0 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí se 100,0 ml solanky, vysuší se se síranem sodným; a za vakua se zahustí, až na pevnou, bíle zbarvenou látku, která se poté mechanicky zpracuje a vyjme s hexanem.

Získá se 6,50 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Referenční příklad 170

Příprava 5-/(6-chlor-3-pyridinyl)-karbonyl/-5,10-dihydro-4H-pyrazol-/5,l-c//l,4/-benzodiazepinu

K roztoku (10 molámí) 5,10-dihydro-4H-pyrazol-/5,l-c//l,4/-benzodiazepinu; a 1,50 g triethylaminu; ve 20,0 ml dichlormethanu, se přidá roztok, připravený rozpuštěním 2,11 g 6-chlorpyridin-3-karbonylchloridu, v 5,0 ml dichlormethanu.

Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin (po naředění s 20,0 ml dichlormethanu); a poté se promyje se 30,0 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Oddělená organická vrstva se promyje s 2 x 20,0 ml IN roztokem hydroxidu sodného; poté se vysuší se síranem sodným, a rozpouštědlo se odpaří.

Zbytek se mechanicky zpracuje a vyjme s etherem. Získá se 3,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné látky.

-91 CZ 297797 B6

Referenční příklad 171

Příprava methy 1-4-/(/1,1 '-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/-3-methoxybenzoátu

Směs, připravená smícháním 10,0 g kyseliny /l,l'-bifenyl/-2-karboxylové; v 75,0 ml dichlormethanu; a 12,52 g oxalylchloridu, se míchá při teplotě místnosti po dobu 15,0 hodin. Poté se z reakční směsi odpaří za vakua těkavé složky; a získá se 11,06 g látky olejovité konzistence, ze které se oddělí 2,16 g, které se reagují v 25,0 ml dichlormethanu, s 1,81 g methyl-4-amino-3methoxybenzoátu, a 1,30 g Ν,Ν-diizopropylaminu, za stálého míchání, a při teplotě místnosti, po dobu 18,0 hodin.

Poté se reakční směs promyje s vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a po oddělení organické a vodné fáze se organická vrstva vysuší se síranem sodným.

Poté se organická vrstva nechá protéci křemičitanem hořečnatým, s obsahem vody; a k filtrátu se přidá za varu hexan.

Získá se 3,20 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, krystalické látky.

Teplota tání: 115,0 až 117,0 °C

Referenční příklad 172

Příprava methy 1-4-/(/1,1 '-bifenyl/-2-karbony l)-amino/-2-ch lorbenzoátu

K roztoku připraveného rozpuštěním 2,73 g /l,l'-bifenyl/-2-karbonylchloridu; v 10,0 ml dichlormethanu, se přidá po kapkách, ledem chlazený roztok 1,84 g methyl-4-amino-2-chlorbenzoátu; a 1,49 g Ν,Ν-diizopropylethylaminu; v 50,0 ml dichlormethanu. Tato reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin; a poté se promyje s vodou; a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a oddělená organická vrstva se vysuší se síranem sodným.

Poté se organická vrstva nechá protéci vrstvou křemičitanů hořečnatého, obsahujícího vodu, a k filtrátu se přidá za varu hexan.

Získá se 1,10 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, krystalické látky.

Teplota tání: 132,0 až 134,0 °C

Hmotnostní spektroskopie (M+H): 365,0;

Referenční příklad 173

Příprava kyseliny 4-/(/l,l'-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/-2-chlorbenzoové

Směs, připravená smícháním 3,0 g methyM-/(/l,T-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/-2-chlorbenzoátu; v 75,0 ml absolutního ethanolu; a 2,0 ml 1 ON roztoku hydroxidu sodného, se zahřívá na parní lázni po dobu 3,0 hodin. Po přidání vody se získá roztok, který se vytřepe s dichlormethanem. Po oddělení vodné a organické fáze, se vodná fáze okyselí s kyselinou octovou, a výsledný pevný produkt se izoluje, a vysuší se za vakua při teplotě 80,0 °C.

-92CZ 297797 B6

Získá se 0,10 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, krystalické látky.

Teplota tání: 217,0 až 219,0 °C

Referenční příklad 174

Příprava 4-/(/1,1 '-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/-3-methoxybenzoylchloridu

Roztok, připravený rozpuštěním 2,69 g kyseliny 4-/(/1, l'-bifeny l/-2-karbonyl/-amino/-3methoxybenzoové; v 5,0 ml thionylchloridu; se zahřívá na parní lázni v atmosféře argonu po dobu 1,0 hodiny. Po odstranění těkavých složek za vakua, se získá zbytek, který se rozmíchá s hexanem.

Získá se 2,58 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě krystalické, pevné látky.

Teplota tání: 121,0 až 123,0 °C

Hmotnostní spektroskopie (M+): 361,0;

Referenční příklad 175

Příprava methyl-4-/(/1,1 '-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/-benzoátu

Směs, připravená smícháním 10,0 g kyseliny /l,l'-bifenyl/-2-karboxylové; v 75,0 ml dichlormethanu; a 12,52 g oxalylchloridu, se míchá při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.

Po odpaření těkavých složek za vakua, se získá 11,66 g látky olejovité konzistence, ze které se přidá podíl 7,50 g ve 25,0 ml dichlormethanu, po kapkách ku roztoku 4,53 g methyW-aminobenzoátu; a 4,30 g Ν,Ν-diizopropylethylaminu; ve 100,0 ml dichlormethanu, při teplotě 0 °C.

Poté se reakční směs míchá při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin; a poté se promyje s vodou; a s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení vodné a organické fáze, se organická vrstva vysuší se síranem sodným, a nechá se protéci přes vrstvu křemičitanu hořečnatého, s obsahem vody; a ku získanému filtrátu se přidá za varu hexan.

Získá se 8,38 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě krystalické, pevné látky.

Teplota tání: 163,0 až 165,0 °C

Referenční příklad 176

Příprava kyseliny 4-/(/1, l'-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/-benzoové

Dávka 3,15 g methyl-4-/(/l,l'-bifenyl/-2-karbonyl)-ammo/-benzoátu; se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem ve směsi 100,0 ml ethylalkoholu; a 2,50 ml 10N roztoku hydroxidu sodného. Poté se zchlazená reakční směs okyselí s kyselinou chlorovodíkovou, a žádaný produkt se poté izoluje a vysuší.

Získá se 2,90 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné látky.

-93CZ 297797 B6

Teplota tání: 246,0 až 249,0 °C

Hmotnostní spektroskopie (M+H): 318,0;

Referenční příklad 177

Příprava 4-/(/1,1 '-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/-benzoylchloridu

Směs, připravená smícháním 1,39 g kyseliny 4-/(/l,l'-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/-benzoové, ve 2,0 ml thionylchloridu; se zahřívá na parní lázni po dobu 1,0 hodiny.

Poté se k reakční směsi přidá vychlazený hexan; a získaná krystalická, pevná látka se izoluje, a vysuší.

Získá se 1,34 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu.

Teplota tání: 118,0 až 120,0 °C

Referenční příklad 178

Příprava 2-(fenylmethyl)-benzoylchloridu

Směs, připravená smícháním 5,0 g kyseliny 2-(fenylmethyl)benzoové; ve 5,0 ml thionylchloridu, se zahřívá na parní lázni, po dobu 1,0 hodiny. Poté se odpaří těkavé složky za vakua.

Získá se 5,74 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě látky olejovité konzistence.

Hmotnostní spektroskopie (M+): 227,0; jako methylester

Referenční příklad 179

Příprava 4-//2-(fenylmethyl)-benzoyl/-amino/-benzoátu

Ke 3,03 g methyl-4-aminobenzoátu; a 3,12 g Ν,Ν-diizopropylethylaminu; ve 75,0 ml dichlormethanu, se přidá 5,54 g 2-(fenylmethyl)-benzoylchloridu; a vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.

Poté se reakční směs promyje postupně s vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a po oddělení organické a vodné fáze; se organická fáze vysuší se síranem sodným.

Poté se organická vrstva přelije 2x přes křemičitan hořečnatý, s obsahem vody; a ku filtrátu se přidá za varu hexan.

Získá se 5,04 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě krystalické, pevné látky.

Teplota tání: 138,0 až 139,0 °C

-94CZ 297797 B6

Referenční příklad 180

Příprava natrium-4-//2-(fenylmethyl)-benzoyl/-amino/-benzoátu

Směs, připravená smícháním 4,90 g methyi-4-//2-(fenylmethyl)-benzoyl/-amino/-benzoátu, ve 100,0 ml absolutního ethanolu; a 3,50 ml ION roztoku hydroxidu sodného; se zahřívá na parní lázni po dobu 3,0 hodin. Poté je vodná fáze zfíltrována, a výsledná pevná látka se izoluje a vysuší.

Získá se 4,25 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu.

Teplota tání: 340,0 až 346,0 °C

Referenční příklad 181

Příprava kyseliny 4-//2-(fenylmethyl)-benzoyl/-amino/-benzoové

Směs, připravená nasuspendováním 4,0 g natrium 4-//2-(fenylmethyl)-benzoyl/-amino/-benzoátu do vody; se přidáním kyseliny octové upraví na pH 5,0. Pevná látka se odfiltruje; a vysuší se při teplotě 80 °C, a za vakua do sucha.

Získá se 3,75 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu.

Teplota tání: 246,0 až 247,0 °C

Hmotnostní spektroskopie (M+): 332,0;

Referenční příklad 182

Příprava 4-//2-(fenylmethyl)-benzoyl/-amino/-benzoylchloridu

Směs, připravená ze 2,0 g kyseliny-4-//2-(fenylmethyl)-benzoyl/-amino/-benzoové; ve 2,0 ml thionylchloridu, se zahřívá na parní lázni po dobu 1,0 hodiny. Poté se odpaří těkavé látky za vakua.

Získá se 1,53 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě látky olejovité konzistence.

Hmotnostní spektroskopie (M+): 346,0; jako methylester

Referenční příklad 183

Příprava methyl-A-//2-(fenylmethyl)-benzoyl/-amino/-2-chlorbenzoátu

Směs, připravená z 5,0 g kyseliny 2-(fenylmethyl)-benzoové v 5,0 ml thionylchloridu; se zahřívá na parní lázni po dobu 1,0 hodiny. Po odpaření těkavých složek za vakua, se získá 5,70 g látky, olejovité konzistence, ze které se podíl (2,85 g); ve 25,0 ml dichlormethanu; přidá ku roztoku 50,0 ml dichlormethanu, obsahujícího 1,85 g methyM-amino-2-chlorbenzoátu; a 1,65 g N,Ndiizopropylethylaminu; a vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin. Poté se reakční směs promyje postupně s vodou, a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a organická fáze se po oddělení vysuší se síranem sodným.

-95CZ 297797 B6

Poté se organická vrstva prolije 2x přes křemičitan hořečnatý, s obsahem vody, a ku filtrátu se přidá za varu hexan.

Získá se 2,96 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě krystalické, pevné látky.

Teplota tání: 133,0 až 135,0 °C

Hmotnostní spektroskopie (M+): 380,0;

Referenční příklad 184

Příprava methyM-//(2-fenylmethyl)-benzoyl/-amino/-3-methoxybenzoátu

Roztok, připravený rozpuštěním 2,85 g 2-(fenylmethyl)benzoylchloridu; ve 25,0 ml dichlormethanu, se přidá po kapkách ku ledem vychlazenému roztoku 1,84 g methyl-4-amino-3methoxybenzoátu; a 1,61 g Ν,Ν-diizopropylethylaminu; v 50,0 ml dichlormethanu.

Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin; a poté se promyje postupně s vodou; a s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a po oddělení organické a vodné fáze se organická vrstva vysuší se síranem sodným. Poté se nechá organická fáze protéci přes vrstvu křemičitanu hořečnatého; s obsahem vody; a ku filtrátu se přidá za varu hexan.

Získá se 2,20 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě krystalické, pevné látky.

Teplota tání: 129,0 až 131,0 °C

Hmotnostní spektroskopie (M+): 376,0;

Referenční příklad 185

Příprava kyseliny 2-chlor-4-//(2-fenylmethyl)-benzoyl/-amino/benzoové

Směs, připravená smícháním 2,80 g methyl-2-chlor-4-//(2-fenylmethyl)-benzoyl/-aminobenzoátu; ve 75,0 ml absolutního ethanolu; a 1,84 ml 10N roztoku hydroxidu sodného; se zahřívá na parní lázni po dobu 3,0 hodin. Po přidání vody k této reakční směsi se získá roztok, který se vytřepe s dichlormethanem.

Po oddělení vodné a organické fáze, se vodná fáze okyselí s kyselinou octovou; a výsledná pevná látka se izoluje, a za vakua se vysuší při teplotě 80,0 °C.

Získá se 2,60 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, krystalické látky.

Teplota tání: 184,0 až 187,0 °C

Hmotnostní spektroskopie (M+H): 366,0;

-96CZ 297797 B6

Referenční příklad 186

Příprava 3-methoxy-4-//(2-fenylmethyl)-benzoyl/-amino/-benzoátu

Směs, připravená smícháním 2,05 g methyl-4-//(2-fenylmethyl)-benzoyl/-amino/-3-methoxybenzoátu; ve 75,0 ml absolutního ethanolu; a 1,40 ml ION roztoku hydroxidu sodného, se zahřívá na parní lázni po dobu 3,0 hodin. Po přidání vody ktéto reakční směsi se získá roztok, který se vytřepe s díchlormethanem. Po oddělení vodné a organické fáze, se vodná fáze okyselí s kyselinou octovou, a výsledná pevná látka se izoluje, a za vakua se vysuší při teplotě 80 °C.

Získá se 1,87 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě krystalické, pevné látky.

Teplota tání: 176,0 až 178,0 °C

Hmotnostní spektroskopie (M+H): 362,0;

Referenční příklad 187

Příprava 3-methoxy-4-//(2-fenylmethyl)-benzoyl/-amino/-benzoylchloridu

Směs, připravená smícháním 1,71 g kyseliny 3-methoxy-4-//(2-feny 1 methyl)-benzoyl/-amino/~ benzoové; ve 2,0 ml thionylchloridu; se zahřívá na parní lázni v atmosféře argonu, po dobu 1,0 hodiny. Poté je k reakční směsi přidán hexan. Výsledná pevná látka se izoluje a vysuší.

Získá se 1,71 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, krystalické látky.

Teplota tání: 130,0 až 135,0 °C

Hmotnostní spektroskopie (M+): 376,0; jako methylester

Referenční příklad 188

Příprava /4'-(trifluormethyl)-( 1,1 '-bifenyl/-2-karbonylchloridu

Směs, připravená smícháním 5,0 g kyseliny 4'-(trifluormethyl)-/l,l'-bifenyl/-2-karboxylové; v 5,0 ml thionylchloridu, se zahřívá na parní lázni v atmosféře argonu, po dobu 1,0 hodiny. Poté se k reakční směsi přidá hexan. Výsledná pevná látka se izoluje a vysuší.

Získá se 5,36 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence.

Hmotnostní spektroskopie (M+): 280,0; jako methylester

Referenční příklad 189

Příprava methyl-2-chlor-4-/(/4'-(trifluormethyl)-/l, 1 '-bifenyl/-karbonyl)-amino/-benzoátu

Roztok, připravený ze 3,13 g /4'-(trifluormethyl)-/l,l'-bifenyl/-2-karbonylchloridu; ve 25,0 ml dichlormethanu, se přidá po kapkách k ledem chlazenému roztoku 1,84 g methyl-4-aminobenzoátu; a 1,43 g Ν,Ν-diizopropylethylaminu; v 50,0 ml dichlormethanu. Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin; a poté se promyje postupně s vodou, a s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.

-97CZ 297797 B6

Organická vrstva se vysuší se síranem sodným, a ponechá se protéci přes vrstvu křemičitanu hořečnatého, s obsahem vody, a poté se ku filtrátu přidá za varu hexan.

Získá se 3,36 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě krystalické pevné látky.

Teplota tání: 164,0 až 165,0 °C

Hmotnostní spektroskopie (M+): 396,0;

Referenční příklad 190

Příprava 3-methoxy^f-/(/4'-(t^r'fluormethyl)-/1, 1 '-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/-benzoylchloridu

Směs, připravená smícháním 2,0 g kyseliny 3-methoxy^l-/(/4'-(t^rifluormethyl)-/l,r-bifenyl/2-karbonyl)-amino/-benzoové; ve 20,0 ml thionylchloridu, se zahřívá na parní lázni v atmosféře argonu, po dobu 1,0 hodiny. Poté se ku reakční směsi přidá hexan. Výsledná pevná látka se izoluje a vysuší.

Získá se 1,92 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě krystalické, pevné látky.

Teplota tání: 136,0 až 138,0 °C

Referenční příklad 191

Příprava kyseliny 3-methoxy-4-/(/4'-trifluormethyl)-/l ,1 '-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/benzoové

Směs, připravená smícháním 3,78 g methyl-3-methoxy-4-/(/4'-trifluormethyl)-/l,1'-bifenyl/2-karbonyl)-amino/-benzoátu; ve 75,0 ml absolutního ethanolu; a 2,20 ml 10N roztoku hydroxidu sodného, se zahřívá na parní lázni po dobu 3,0 hodin.

Po přidání vody se vzniklý roztok vytřepe s dichlormethanem. Po oddělení organické a vodné fáze, se vodná vrstva okyselí s kyselinou octovou; a výsledná pevná látka se izoluje, a za vakua se vysuší při teplotě 80,0 °C.

Získá se 3,49 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, krystalické látky.

Teplota tání: 213,0 až 215,0 °C

Referenční příklad 192

Příprava methyl-3-methoxy-4-/(/4 -trifluormethyl)-/1,1 '-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/benzoátu

Roztok, připravený rozpuštěním 3,56 g /4'-(trifluormethyl)-/l,r-bifenyl/-2-karbonylchloridu; ve 25,0 ml dichlormethanu, se přidá po kapkách k ledem vychlazenému roztoku 1,81 g methyl4-amino-3-methoxybenzoátu; a 1,62 g Ν,Ν-diizopropylethylaminu; v 50,0 ml dichlormethanu.

-98CZ 297797 B6

Vzniklá reakční směs se poté míchá při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin; a poté se promyje postupně s vodou; a s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.

Organická vrstva se vysuší se síranem sodným; a ponechá se protéci přes vrstvu křemičitanu hořečnatého, s obsahem vody; a poté se k filtrátu přidá za varu hexan.

Získá se 3,90 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, krystalické látky.

Teplota tání: 112,0 až 113,0 °C

Referenční příklad 193

Příprava 2-chlor-4-/(/4'-(trifluormethyl)-/l, 1 '-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/-benzoylchloridu

Směs, připravená smícháním 1,39 g kyseliny 2-chlor-4-/(/4'-(trifluormethyl)-/l,r-bifenyl/-2karbonyl)-amino/-benzoové; ve 2,0 ml thionylchloridu; se zahřívá na parní lázni po dobu 1,0 hodiny. Poté se reakční směs zahustí za vakua, až se získá pevný zbytek, ku kterému se přidá vychlazený hexan, a zbytek, ve formě pevné látky, se izoluje a vysuší.

Získá se 1,39 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu.

Referenční příklad 194

Příprava kyseliny 2-chlor-4-/(/4'-(trifluormethyl)-/l, 1 '-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/-benzoové

Směs, připravená ze 3,83 g methyl-2-chlor-4-/(/4'-(trifluormethyl)-/l,T-bifenyl/-2-karbonyl)amino/-benzoátu, v 75,0 ml absolutního ethanolu; a 2,20 ml 10N roztoku hydroxidu sodného, se zahřívá na parní lázni po dobu 3,0 hodin. Po přidání vody ku směsi, se získá roztok, který se vytřepe s dichlormethanem. Po oddělení vodné a organické fáze se vodná fáze okyselí s kyselinou octovou; a výsledná pevná látka se izoluje, a poté se vysuší za vakua při teplotě 80,0 °C.

Získá se 3,42 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu; ve formě pevné, krystalické látky.

Teplota tání: 187,0 až 189,0 °C

Referenční příklad 195

Příprava methyl-2-ch lor-4-/(/4'-(trifluormethyl)-/1,1 '-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/-benzoátu

Roztok, připravený rozpuštěním 3,56 g /4'-(trifluormethyl)-/l,l'-bifenyl/-2-karbonylchloridu; v 10,0 ml dichlormethanu, se přidá po kapkách k vychlazenému (ledem), roztoku 1,86 g methyl2-chlor-M-aminobenzoátu; a 1,60 g Ν,Ν-diizopropylethylaminu; v 50,0 ml dichlormethanu.

Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin; a poté se promyje postupně s vodou; a s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.

Organická fáze se vysuší se síranem sodným; a ponechá se protéci 3x přes vrstvu křemičitanu hořečnatého; s obsahem vody, a poté se k filtrátu přidá za varu hexan.

-99CZ 297797 B6

Získá se 4,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, krystalické látky.

Teplota tání: 130,0 až 132,0 °C

Referenční příklad 196

Příprava kyseliny 4-/(/4'-(trifluormethyl)-/1,1 '-bifenyl/-karbonyl)-amino/-benzoové

Směs, připravená smícháním 3,0 g methyl-4-/(/4'-(trifluormethyl)-/l,l'-bifenyl/-2-karbonyl)amino/-benzoátu; ve 75,0 ml absolutního ethanolu; a 2,0 ml 10N roztoku hydroxidu sodného, se zahřívá na parní lázni po dobu 3,0 hodin.

Po přidání vody k této reakční směsi, se získá roztok, který se vytřepe s dichlormethanem. Po oddělení vodné a organické fáze se vodná fáze okyselí s kyselinou octovou; a výsledná pevná látka se izoluje; a za vakua se při teplotě 80,0 °C vysuší.

Získá se 2,93 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, krystalické látky.

Teplota tání: 243,0 až 245,0 °C

Hmotnostní spektroskopie (M+): 385,0;

Referenční příklad 197

Příprava methyl-6-//3-(2-methylpyridinyl)-karbonyl)-amino/pyridin-3-karboxylátu

Ke směsi, připravené smícháním 3,0 g methyl-6-aminopyridin-3-karboxylátu; a 4,0 ml N,N-diizopropylethylaminu; ve 100,0 ml dichlormethanu, se přidá za stálého míchání, po kapkách, roztok 6,40 g 2-methylpyridin-3-karbonylchloridu, ve 25,0 ml dichlormethanu.

Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin; a poté se rychle přidá voda. Po oddělení organické a vodné fáze, se organická fáze promyje s vodou, poté se vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje, a za vakua se odpaří.

Získaný zbytek se rozmíchá s etherem; a výsledná pevná látka se vysuší na vzduchu (po izolaci).

Získá se 6,80 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu.

Hmotnostní spektroskopie (M+): 390,0;

Referenční příklad 198

Příprava kyseliny 6-//3-(2-methylpyridinyl)-karbonyl/-amino/-pyridin-3-karboxylové

K roztoku, připraveného rozpuštěním 6,50 g methyl-6-//3-(2-methylpyridinyl)-karbonyl/amino/-pyridin-3-karboxylátu; ve 100,0 ml směsi tetrahydrofuran : methanol (1 : 1); se přidá 20,0 ml 5N roztoku hydroxidu sodného.

Vzniklá reakční směs se míchá přes noc; a poté se za vakua odpaří, až se získá příslušný zbytek, který se rozpustí ve vodě, a poté se zneutralizuje s kyselinou octovou.

Oddělená pevná látka se odfiltruje, a vysuší se na vzduchu.

-100CZ 297797 B6

Získá se 3,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu.

Hmotnostní spektroskopie (M+): 257,0;

Referenční příklad 199

Příprava methyl-6-/(/l, 1 '-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/-pyridin-3-karboxylátu

K roztoku, připraveného rozpuštěním 1,50 g methyl-6-aminopyridin-3-karboxylátu; ve 100,0 ml dichlormethanu; se přidají při teplotě místnosti 3,0 ml N,N-diizopropylethylaminu.

Ke vzniklé reakční směsi se přidá pomalu, za stálého míchání, roztok 2,50 g /1,1'-bifenyl/-2karbonylchloridu. Poté se reakční směs míchá při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin; a poté se k ní přidá rychle voda. Oddělená organická fáze se promyje důkladně s vodou, a vysuší se se síranem hořečnatým, poté se zfíltruje; a za vakua se odpaří, až se získá pevný zbytek, který se rozmíchá s etherem, zfíltruje, a vysuší.

Získají se 3,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu.

Hmotnostní spektroskopie (M+): 332,0;

Referenční příklad 200

Příprava kyseliny 6-/(/1,1 '-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové

K roztoku, připravenému rozpuštěním 2,50 g methy 1-6-/(/1,1 '-bifenyl/-2-karbonyl)-amino/pyridin-3-karboxylátu; v 50,0 ml směsi, tetrahydrofuran : methanol (1 : 1), se přidá za stálého míchání 10,0 ml 5N roztoku hydroxidu sodného; a tato reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin. Poté se reakční směs za vakua zahustí; a získaný zbytek se rozpustí ve vodě; a poté se zneutralizuje s kyselinou octovou.

Oddělená bezbarvá pevná látka se odfiltruje, a vysuší se na vzduchu.

Získá se 2,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu.

Hmotnostní spektroskopie (M+): 318,0;

Referenční příklad 201

Příprava methyl-2-(2-pyridinyl)-benzoátu

Směs, připravená smícháním 12,0 g methyl-2-(jodmethyl)benzoátu; 20,0 g n-butylstannanu; a 2,0 g tetrakis-(trifenylfosfm)-palladia (0); se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem, v odplyněném toluenu, po dobu 48,0 hodin.

Reakční směs se poté za vakua zahustí; a získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu; za použití směsi ethylacetát: hexan (1 : 1); jako elučního činidla.

Získá se 5,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě látky olejovité konzistence.

Hmotnostní spektroskopie (M+): 213,0;

-101 CZ 297797 B6

Referenční příklad 202

Příprava kyseliny 2-(2-pyridinyl)-benzoové

Směs, připravená smícháním 3,0 g methyl-2-(2-pyridinyl)-benzoátu; a 600,0 mg hydroxidu sodného; v 50,0 ml směsi methanolu a vody (9 : 1); se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 4,0 hodin.

Poté se reakční směs za vakua zahustí; a získaný zbytek se rozpustí v 50,0 ml vychlazené vody. Vzniklý roztok se zneutralizuje s ledovou kyselinou octovou; a výsledný produkt se odfiltruje, promyje s vodou, a vysuší.

Získá se 2,50 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu.

Hmotnostní spektroskopie (M+l): 200,0;

Příklad 1

Příprava N-/5-(5H-pyrrol-/2,l-c//l,4/-benzodiazepin-10(l lH)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl/-5fluor-2-methylbenzamidu

Směs, připravená smícháním 100,0 ml thionylchloridu; a 2,70 g (10,0 mmol) kyseliny 6-/(5— fluor-2-methylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové; se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 5,0 hodin. V závěru této operace se přebytek thionylchloridu odstraní, a chlorid kyseliny se rozpustí ve 100,0 ml dichlormethanu. Poté se přidá k reakční směsi pomalu, při teplotě místnosti, roztok 6-/(5-fluor-2-methylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu v dichlormethanu.

Tato reakční směs se poté míchá při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin; a poté se k ní rychle přidá ledem vychlazená voda. Následně je reakční směs promyta s 0,lN roztokem hydroxidu sodného; a poté ještě s vodou. Po oddělení organické a vodné fáze, je vrstva s dichlormethanem vysušena se síranem hořečnatým, zfiltrována a zahuštěna.

Získaný produkt, ve formě zbytku, je přečištěn sloupcovou chromatografií v hexanu (1,0 litr); a poté s 30% směsí ethylacetátu v hexanu.

Získá se 1,0 g (46,0 %), žádaného; v nadpise uvedeného produktu.

Hmotnostní spektroskopie (FAB) = ionizace rychlými atomy:

M+l =441; M+Na= 462,0;

Analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 1; lze připravit i následující sloučeniny, uvedená v Tabulce C.

- 102CZ 297797 B6

TABULKA C

? Př. č	..Rť	í R2	R3	Oi		$< xr -	' m+x'
2	CH3	ri	u	u	H	H	423
3	CH3	W	H	4	w	y
4	CH3	-	H	H	u	H	441
5	u	OCH3	OCH3	OCH3	H	H	4 99
5	CL	F*	u llA	n	y	y	443
7	f	M	7	H	H	H	445
8	3r	M	w	H	H	y	489
<3	Cl		-	s	u k 4	» * F^	4 61
10	Ph	H	u		s	pí
1 1	Cl	H	H	Br	H	K
12	CH3	’J	y	r*	Br	502
13	CH3	H	H	-	H	Cl
14	Cl	u	pí	Cl	y	M
15	CH₃	CH₃	H	n	H	H
15	Cl	u	_H	T	H	w
-7	CL		u	3	H	y
18	Cl	W	u	«	·»	U
19	Cl	?:	H	u	Cl	H

- 103 CZ 297797 B6

< Př. č.	ÍBrI®	B»2í®		.: h₄	»5	' X	.·-W+l

20	Cl	_u	H	t	-	K
r 1 i	n N	·“	H	H	·	n
22	s	H	H	• 4		j{
23	CH3		H	fj	CH3	H
24	Nz —	Π	H	F		Cl
25	/-·»	£	ϊΓ		1:	ri —
25	Cl	Cl	w	“í	H	*4
27	Cl		w			H
29	-OCH3	-	H	E	j	H
29	CCF3	H	H	í		*4
30	J		H	n		H
31	Cl	Cl	H	Cl		M
32	-3CH3	pí	H	H	•J	u
33	Cl		NO₂	H		H
34	CH3		w	CH?	a	£4
35		H	w	Cl
36	Cl		u	NH2		*4
	-	C~2	»R	H	•4	H
39	-OCH3	u	H	Cl	M	r*
IQ -Z		J	* A	-SCH3	u	H
40	3·		«		C?i	E
41	?	r.	3	Ξ		H
42	3		r	Ρ»	L.’	H
43	NO?		• » M			w
44	-	H				ti
45	T	H	NH?	H	ři	w

-104CZ 297797 B6

Příklad 46

N-/5-(5H-pyrrolo/2, 1 —c//1 ,4/-benzodiazepin-l 0( 11 H)-yl-karbonyl)-2-pyridinyl/-2-methylbenzenacetamid

Směs 2,0 mmol 10,ll-dihydro-10-(6-amino-3-pyridinylkarbonyl)-5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepinu, 2,1 mmol 2-methylbenzenacetylchloridu a 5 mmol triethylaminu v 10 ml dichlormethanu se míchá pod argonem 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi 50 ml ethylacetátu a 25 ml vody. Organická vrstva se oddělí, pro10 myje se vodou, IN hydrogenuhličitanem sodným, nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu jako rozpouštědla, čímž se získá výsledný produkt jako pevná látka.

Způsobem, popsaným v příkladu 46 je možno připravit také sloučeniny z tabulky D.

NH

- 105CZ 297797 B6

^: Př. Č ..		- ,	C a * -l R 2			X->ií y X '
47	CH3	u	a	CH3	H	n
48	CH3	H	·£	H	a bA	3r
49	CH3	H	a	H	H	Cl
50	Cl	M	u	H	H	u
51	Cl	H	a	H	H	3 T- w ·»
52	Cl H	5-·	H	a	Cl
53	ri >4	H	z·¹	H	H
54	Cl	i> -			T* ΓΧ	3r
?	Cl	u	1	H	C2	Cl
56	-OCH3	a		H	H	i;
57	-OCH3	H	a	c	H	3r
58	-OCH3	tx	a	H	a	Cl
59	-CCS3	w	-	-OCH3	H
60	-OCH3	H	’4	-OCH3	H	3r
61	-OCH3	ti	*4	-OCH3	a	Cl
62	a	-OCH3	-CCH3	H	H	• 4
63	H	-OCH3	-CCH3	H	Π	3r
64	v	-OCH3	-CCH3	H	n	r· <
65	a	r 1 'w* —	H	a	tj	μ
66	H	Cl	a	H	a	3r
67	H	Cl	H	rt	u	f *
68	u	r ♦ w	r· ?	a
69	H		Cl	H	a	a-
70		M	Cl	a	li	r* ·*
7 ··	r	M	jí	H	K
72	T		*·	4	í·	Ξ*
73	-		a	H	μ
74	H	J·	a	H	c
75	*♦	r	a	a	Jí	3r
76	^4	4	a	a	tj
77	a	* *	-	H	v
78			-	a	4	3x

- 106CZ 297797 B6

í Př.Č. ;' R.Y'

7 9	»0		r	I-i		Cl
30		CH3		H		a
32		CH3	*«£	H
92		CH3		H	-

Příklad 83

10,11-dihydro-l 0-//6-//(2-methylfenyl)amino/karbonyl/amino/-3-pyridinyl/karbonyl)-5Hpyrrolo/2,1 -cil 1,4/benzodiazepin

Směs 2,0 mmol 10,11-dihydro-l 0-(6-amino-3-pyridinylkarbonyl)-5H-pyrrolo/2,1 -cil 1,41benzodiazepinu a 4,0 mmol (2-methylfenyl)izokyanátu ve 12 mol tetrahydrofuranu se 16 hodin 10 vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu jako rozpouštědla, čímž se získá výsledný produkt jako pevná látka.

Způsobem podle příkladu 83 je možno připravit také sloučeniny z tabulky E.

-107CZ 297797 B6

TABULKA E

NH

Pr.č. .		: R2	R₃	: R4		X '♦
94	H	CH3	u	y	H	u
35		C.«3	u	μ	u	3r
36		CH₃	4	μ	H	Cl
97	μ	ř<	CH3	μ	r<	μ
88	μ	H	CH3	•M	•n
89	H		CH3	• -	u . 1	r**
	ri	tJ		ř *	,,	,,
					* ·
Q1	r'				* _T
					• *	_— «·
92	Cl	u		H	μ
93	ř«*	r* 7			y	μ
94	u	r* i	4	’-T	u	Ξχ
95	H	Cl	4	-	ί-Γ	<· ··
96	H		Cl	μ	4	♦«
	u		/· ?

-108CZ 297797 B6

rpř.č.
98	H	H	Cl	H	ň 1	Cl
99	Cl	Cl	Η 1	»		H
LCO	CL	Cl	>·	ti	4»	3r
101	Cl	Cl			H	Cl
102	rt w·*	·· <4	Cl	M		w
- .*» 3	Cl	• 4				3r
104	Cl	á A	Cl	*-í		Cl
7 ní	fi	··				4
		··	• ·
10 5	Cl			H	<4» T S4 š	3r
						C’
— ·*
138	a	Cl			•J
139	w	Cl	Cl			3r
• * n « —		Cl			•4	Cl
				..	..

- ·“
• - 9						-r

113	r		T			Cl

	4
	—

		«4	w	··
« « w	*	•
' 1 £		1 -		1 =·		c
• ·	—		• ’		··


· —	•
* · 3		*		M		ar

- - a	1 -		J	1 ·-’	\| r	Γ'

Příklad 120

N-/5-//3-/ (dimethylamino)methyl/-/5H-pyrrolo/2,1 -c//1,4/benzodiazepin-10( 11 Η) 1 -y 1/karbonyl/-2-pyridinyl/-5-fluor-2-benzamid

Směs 0,44 g N-/5-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)-2-pyridinyl/-5fluor-2-methylbenzamidu, 5 ml 40% vodného roztoku dimethylaminu a 5 ml vodného roztoku 10 formaldehydu v 50 ml tetrahydrofuranu a methanolu v poměru 1 : 1 se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem v přítomnosti jedné kapky ledové kyseliny octové. Pak se směs odpaří ve vakuu a odparek se extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se čistí na sloupci silikagelu při použití 5% methanolu v chloroformu jako elučního činidla, čímž se získá 0,45 g výsledného produktu ve formě pevné látky.

Hmotové spektrum (Cl) 499 (M+l).

Způsobem podle příkladu 120 je možno při použití formaldehydu a příslušného amidu získat také sloučeniny z následujících příkladů.

- 109CZ 297797 B6

Příklad 121

N-/5-//3-/(dimethylamino)methy 1/-/5 H-pyrrolo/2,1 -c//1,4/benzodiazepin-10(11 Η)-1 -y 1/karbonyl/-2-pyridinyl/-5-chlor-2-methylbenzamid

Příklad 122

N-/5-//3-/(dimethylamino)methyl/-/5H-pyrrolo/2,1—c//1,4/benzodiazepin-l 0( 11 H)-l-yl/karbonyl/-2-pyridinyl/-3-fluor-2-methylbenzamid

Příklad 123

N-/5-//3-/(dimethylamino)methyl/-/5H-pyrrolo/2,1 —c//1,4/benzodiazepin-l 0( 11 H)-l -yl/karbonyl/“2-pyridinyl/-2-chlor-4-fluorbenzamid

Příklad 124

N-/5-//3-/(dimethylamino)methyl/-/5H-pyrrolo/2,1 -c//1,4/benzodiazepin-10(11 Η)-1 —y 1/karbonyl/-2-pyridinyl/-2-chlor-5-fluorbenzamid

Příklad 125

N-/5-//3-/(dimethylamino)methyl/-/5H-pyrrolo/2,1 —c//l ,4/benzodiazepin-l 0( 11 H)-l—yl/karbonyl/-2-pyridinyl/-2-chlorbenzamid

Příklad 126

N-/5-//3-/(dimethylamino)methyl/-/5 H-pyrrolo/2,1-c//1,4/benzodiazepin-10( 11H)-1-yl/karbonyl/-2-pyridinyl/-2-fluor-5-chlorbenzamid

Příklad 127

N-/5-//3-/(dimethylamino)methyl/-/5H-pyrrolo/2,1 -c//l ,4/benzodiazepin-l 0( 11 H)-l-yl/karbonyl/-2-pyridinyl/-2,4-dichlobenzamid

Příklad 128

N-/5-//3-( l-pyrrolidinylmethyl)-5H-pyrrolo/2, l-c//l,4/benzodiazepin-l 0(11 H)-l-yl/karbonyl/-2-pyridinyl/-2-chlor-4-fluorbenzamid

Příklad 129

N-/5-//3-(dimethylamino)methyl/-5 H-pyrrolo/2,1—c//1,4/benzodiazepin-l 0( 11 H)-l—yl/karbonyl/-2-pyridinyl/-2-chlorbenzenacetamid

-110CZ 297797 B6

Příklad 130

N-/2-(dimethylamino)ethyl/-N-/5-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepin-10(l lH)-l-ylkarbonyl)-2-pyridinyl/-5-fluor-2-methylbenzamid

K roztoku 0,75 g 10-//6-/2-(dimethylamino)ethylamino/-3-pyridinyl/karbonyl/-10,ll-dihydro5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepinu a 5 ml diizopropylethylaminu v 75 ml dichlormethanu se pomalu přidá roztok 0,35 g 5-fluor-2-methylbenzoylchloridu v 10 ml dichlormethanu. Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a roztok se dobře promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se čistí chromatografíí na sloupci silikagelu při použití 30% methanolu v chloroformu jako elučního činidla, čímž se získá 0,80 g žluté pevné látky.

Hmotové spektrum (Cl), 511 (M+l).

Příklad 131

N-/3-(dimethylamino)propyl/-N-/5-(5H-pynOlo/2,1 —c//1,4/-benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-pyridinyl/5-fluor-2-methylbenzamid

Roztok 6,35 g 5-fluor-2-methylbenzoylchloridu v 10 ml dichlormethanu se přidá k roztoku 2 mmol 10-//6-/3-(dimethylamino)propylamino/-3-pyridinyl/karbony 1/-10,1 l-dihydro-5Hpyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepinu a 5 ml diizopropylethylaminu v 75 ml dichlormethanu. Roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, promyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se čistí chromatografíí na sloupci silikagelu při použití 30% methanolu v chloroformu jako elučního činidla, čímž se získá 0,75 g pevného produktu.

Hmotové spektrum (Cl), 525 (M+l).

Příklad 132

N-/2-(dimethylamino)methyl/-N-5-(5H-pyrrolo/2,1 -cil 1,4/-benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-pyridinyl/-5-fluor-3-methylbenzamid

Způsobem podle příkladu 130 se roztok 2 mmol 10-//6-/2-(dimethylamino)methylamino/-3pyridinyl/karbonyl/-10,ll-dihydro-5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepinu, 8 ml diizopropylethylaminu a 2,2 mmol 5-fluor-2-methylbenzoylchloridu ve 100 ml dichlormethanu míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří a produkt se čistí chromatografíí na silikagelu, čímž se získá pevný produkt.

Příklad 133

N-/5-//3-/(dimethylamino)methyl/-/5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/-benzodiazepin-10(l lH)-yl/karbonyl/-2-pyridinyl/-3,4,5-trimethoxybenzamid

Směs 1,0 g N-/5-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/-benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)-2-pyridinyl/3,4,5-trimethoxybenzamidu, 10 ml 40% vodného dimethylaminu, 10 ml 35% vodného formaldehydu se v 50 ml směsi tetrahydrofuranu a methanolu v poměru 1 : 1 v přítomnosti jedné kapky kyseliny octové vaří 16 hodin pod zpětným chladičem. Pak se směs odpaří a odparek se extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým, odpaří a odparek se

-111 CZ 297797 B6 čistí chromatografií na sloupci silikagelu při použití 5% methanolu v chloroformu jako elučního činidla. Frakce s obsahem produktu se spojí, čímž se získá 0,80 g pevného produktu.

Hmotové spektrum (Cl) 556 (M+l).

Příklad 134

N-/5-(pyrido/3,2-e/-pyrrolo/1,2-a/-pyrazin-5 (6H)-y lkarbonyl)-2-pyridinyl/-5-fluor-2methylbenzamid

K roztoku 0,343 g 5,6-dihydropyridin/3,2-e/-pyrrolo/l,2-a/-pyrazinol a 1,1 ml triethylaminu v 5 ml dichlormethanu, zchlazenému na 0 °C se přidá 1,17 g 6-(5-fluor-2-methylbenzoyl)aminopyridin-3-karbonylchloridu. Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se ke směsi přidá 50 ml dichlormethanu a 20 ml vody. Organická vrstva se oddělí a promyje se 20 ml 1M hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a nechá se projít tenkou vrstvou hydratovaného křemičitanu hořečnatého, pak se vrstva promyje dichlormethanem. Filtrát se odpaří a odparek se chromatografuje preparativní chromatografií na silikagelových deskách při použití směsi ethylacetátu a hexanu 1 : 1 jako elučního činidla. Produkt se nechá krystalizovat z ethylacetátu, čímž se získá 0,38 g bílého krystalického produktu s teplotou tání 226 až 234 °C.

Způsobem podle příkladu 134 je také možno získat sloučeniny z tabulky F.

-112CZ 297797 B6

TABULKA F

• P ř. δ£	l·· RT ·	3.2	5 <·»ν.....	X :	r₅····	χ·
-35	'4	γ·~->		H
.. 135		C«3	LT			Br
337	-	CHj	u	a		r* *
,138 J	H		CH3			ií
139		H	CH3	s I	M	3 «·
140	5	-	^w· - J			Cl
141	Cl	·?		H	=
142	Cl		’-5	H	a	Ξτ
143	Cl	£		H	:-:	Cl
144	H	r i —		u
145	·«	Cl	u	a		Βΐ
14 6	a	Cl	jí	-		r»’
14 7	«·	I íí	Γ*			55
i ag	«5		r'		*	□ «.
	· ^Λ
14 9	«·	i «·:	Cl	jí	zs	Cl
150	Γ1	I ci	a		w

-113CZ 297797 B6

	,.		;s®í«;		* J' ''‘Vfp	^,J-
151	Cl	Cl	ΐΐ	«	Zí	Οτ-
152	r*1			4· 4	ři	H	Cl
153	Cl			Cl	H	H	u
154	Cl	H	Cl	·-·	Jí	3r
155	Cl	H		Cl	:,	_’	r*7
155	Cl			H	ri —	a
15	Cl	«	F	u	Cl	3r
	7	fj			..	·_-		/*·
		• “			' ·
159	»♦ <	f!	CL	-	H	IX
150		Cl	r* ·	*	-	o-
151	í	Cl		Λ 4	w	-	f* 4
4 «4
-04	•					n	71	H
’ ** <	T				P*	—
5⁴					—		• 4	/**
							» 4
		..
- OO							_u	H
		..
-OO						7	π
157	r	u	H	-	i:	<*·'
163	r	-		H	:-:	r	u
159	r	H	-		-	s-»-
170	r	?:	:-:	H	s·	r·*

-114CZ 297797 B6

Příklad 171

N-/5-(pyrrolo/l,2-a/-chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)-2-pyridinyl/-5-fluor-2-methylbenzamid

K roztoku 0,341 g 4,5-dihydropyrrolo/l,2-a/-chinoxalinu a 1,11 ml triethylaminu v 5 ml dichlormethanu, zchlazenému na 0 °C se přidá 1,17 g 6-/(5-fluor-2-methylbenzoyl)amino/pyridin-3karbonylchloridu. Směs se míchá 16 hodin pod argonem při teplotě místnosti. Pak se směs zředí 50 ml dichlormethanu a 20 ml vody a organická vrstva se oddělí. Organická vrstva se pak promy10 je 20 ml 1M hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Pak se roztok zfíltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého a vrstva se promyje dichlormethanem. Filtrát se odpaří a odparek se čistí na deskách silikagelu preparativní chromatografií při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako rozpouštědla, čímž se získá pevná látka, která se nechá krystalizovat z ethylacetátu, čímž se získá 15 0,38 g pevného krystalického výsledného produktu s teplotou tání 190 až 196 °C.

Způsobem podle příkladu 171 je možno získat také sloučeniny z tabulky G.

TABULKA G

-115CZ 297797 B6

<>-···· ’ ó’ W f P r. c -	< Rl '	• Ή2' '	? a₃ . r	_: ^:EH4	R5	7'
172	4	CH3	H	H	y	H
173	FR	CH3	H	H	M	Br
174	4	CH3	H	ří	H	Cl
175	H	y	CH₃	y	H	4
176	4	4	CH₃	4	4	3-
177	u	4	CH3	4	4	Cl
178	/*1	»* .1	F* n	H	ur 4. Λ	'4
179	Cl 1	y		·♦	4	3r
’ 180	Cl		H	r^_	r·	r·?
1 Q 1		r* τ			4
	-			- *·		CL
182	y	Cl	4	y	4	3r
193	u	Cl	4	y	K	Cl
184	H	R	Cl	u	H	4
185	4	4	<-» ·» k-. Λ	4	H	Br
186	H	ri	Cl	H	H	Cl
187	Cl	Cl	• y	H	H	4
188	ri X* R·	Cl	4	H	4	Br
18 9	Γ*¹	ri	4	y	H	Cl
190	Cl	FJ	Cl	4	y	4
1 cn	Cl	4	c·	-j.	w	a>-

¹ 92	r i	y	ri	..	u	r* “
		··			* “	—
193	Cl	FR	4	y	Cl	4
194	Cl	4	4	4	r·’ <-r
195	r'	H	H	H	—	<»⁵
196	h-í	1 Cl	Cl	4	4	4
1 Q1	u	/-1	c	,,		3>-
— '	*			'*
198	4	C¹	Γ ’	4	4	r* 7
199	-	4	r	4	4	u
200	-	H	=·	H	4	3r
201		u	-	4	»	r ’
202	-	H	y		4	4
203	-			T	y	Br

-116CZ 297797 B6

ÍPř.č. ?
204	č	H	r	V	Cl
205	F· f*			-
206	R		• · w	R
207	R*		··	T	Cl

Příklad 208

N-/5-(4H-pyrrolo/5,1—c//l ,4/-benzodiazepin-5( 10H)-ylkarbonyl)-2-pyridinyl/-5-fluor-2methylbenzamíd

K roztoku 0,37 g 5,10-dihydro-4H-pyrazolo/5,l-c//l,4/-benzodiazepinu a 836 mikrolitrů triethylaminu v 5 ml dichlormethanu, zchlazenému na 0 °C se přidá 0,761 g 6-/(5-fluor-2-methylío benzoyl)-amino/pyridin-3-karbonylchIoridu. Směs se míchá pod argonem 5 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá ještě 420 mikrolitrů triethylaminu a 0,38 g 6-/(5-fluor-2-methylbenzoyl)amino/pyridin-3-karbonylchloridu a směs se míchá ještě 16 hodin. Pak se směs zředí 60 ml dichlormethanu a promyje se 25 ml vody, 25 ml 1M hydrogenuhličitanu sodného a 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší síranem sodným. Pak se roztok dvakrát 15 zfíltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého a vrstva se promyje dichlormethanem. Filtrát se odpaří na 0,68 g žluté sklovité látky, která se nechá krystalizovat z ethylacetátu, čímž se získá 0,38 g bílého krystalického produktu s teplotou tání 250 až 260 °C.

Hmotové spektrum (FABL) 442,4 (M+H).

-117CZ 297797 B6

TABULKA H

i -^p . č.	Bl	R2. '	'B3	: R4; \\|		mý ' i··
209	H	CH₃	u	H	jí	ρ?
210	H	CH₃		jí	H	Br
211	H	CH3	Jí	jí	•J	Cl
212	H	w	C*⁴7	H	»í	jí
213	H	Jí	CH3	k A	H	Ξτ
214	u	ri	CH3	w	Éí	Cl
215	Cl	>»	n	Jí	rí	Jí
215	Cl	H	v	B	Jí	3_?
7 * 7		_TT			u	Cl
4-- í		·«	* ·		*·	w *
213	H		H	H	j;	Jí
219	H	Cl	'-Ϊ	Jí	u	3r
220	w	Cl	H	Jí	H	c*
221	H	CJ	Γ* 1	Jí	Jí	Jí
222	H	-*	Cl		•J	2r
223	jí	Jí	r· 7	Jí	Jí	r»*
224	Cl	/-· 1 >w —	H		**	u
225	Cl	f 1		Jí	J	Br
225	¹	Cl		H	H	C’

- 118CZ 297797 B6

^J Pr.c. ' j	'B.T' '
227	Cl	v	CL	Η 1		-
229	Cl					3r
229	Cl	>·	CL	H		r*3
230	Cl	H	£	s 1	Nr —	»*
231	CL		cr u	H	z*·’	3r
'Ji	Cl				Γ* 3 w —	CL
T		r ?	r'		-4	..	..
£ w							•
z j 4	H	CL	Z' ’	taj	'ž	ar •ť*·
233		CL	CL
mí	=		—				··

M·							3 T·
Z J	··		-
228	-	i:	-	H
”5 Q		1 -					...

04 Π		1 1 · ·
	*·
241	-	w		T	H.	z*’
Od z		1	..		r-	*
	··		• ·				* “
243	r	•a	•4		T	3r
244	r				1	-	CL

Příklad 245

N-/5-(4H-pyrazolo/5,1 —c//l ,4/benzodiazepin-5( 10H)-ylkarbonyl)-2-pyridinyl/-/l ,l'-bifenyl/2-karboxamid

K roztoku 0,185 g 5,10-dihydro-4H-pyrazolo/5,l-c//l,4/benzodiazepinu a 417 mikrolitrů triethylaminu ve 3,5 ml dichlormethanu, zchlazenému na 0 °C se přidá 6-(2-bifenylkarbonyl)10 aminopyridin-3-karbonylchloridu v 1,5 ml dichlormethanu. Směs se míchá 16 hodin pod argonem při teplotě místnosti a pak se zředí 40 ml dichlormethanu a 20 ml vody. Organická vrstva se oddělí, promyje se 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a pak se vysuší síranem sodným. Roztok se zfiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se odpaří do sucha ve vakuu, čímž se získá 0,4 g pevné látky, která se čistí preparativní chromatografii na 15 deskách silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu 3 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 170 mg sklovitého materiálu s teplotou tání 110 až 150 °C.

Způsobe podle příkladu 245 je možno získat také sloučeniny z tabulky H.

-119CZ 297797 B6

TABULKA H

.......· ·-. . .... *··'··' y nx X :·'·- c. £ · V · ··. .	‘.....
245		Cl	o
247	H	«
248	·*·	«·	fy
249	H	• «
250	*	4

- 120CZ 297797 B6

251	Γ' w -·	Cl	< 1
252		u
253	Γ.	Cl
254	E
255	»	H	rr N
256	H	Cl
257	H	fc
258	r.
255		H
260		H

Příklad 261

10-//6-/(2-methylpropyl)amino/-3-pyridinyl/karbonyl/-10,l l-dihydro-5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepin

Směs 0,16 g 10-/(6-chlor-3-pyridinyl)-karbonyl/-10,ll-dihydro-5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepinu, 40 mg pyridinu a 2 ml 2-methylpropylaminu se míchá a současně zahřívá 1 hodinu na 100 °C v uzavřené nádobě. Pak se ke směsi přidá 0,2 ml Ν,Ν-dimethylpropylenmočoviny a směs se zahřívá 7 hodin na teplotu 110 °C. Pak se těkavé látky odpaří ve vakuu a k odparku se přidá 10 ml 0,5N hydroxidu sodného. Směs se zfíltruje a pevný podíl se promyje vodou a pak ještě hexanem. Pak se pevný podíl rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje 0,5N hydroxidem sodným a pak nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší síranem sodným. Pak se roztok zfíltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého a filtrát se odpaří do sucha. Odparek se rozetře se směsí diizopropyletheru a hexanu, čímž se získá 0,18 g bílé pevné látky.

Hmotové spektrum (Cl) 361 (M+H).

Způsobem podle příkladu 261 je možno připravit také sloučeniny z tabulky I

- 121 CZ 297797 B6

TABULKA I

Př.č. ‘ '
’252 '	c	-CH2CH2C (CH3) 3
”253
254	c
255	No	-CH2CH2C(CH3)?- CH2CH3
256	c	-CH7(CH?)4CH3
257	c	^CH ₂~O
25a	r	-chpchpc?: (ch?) 2
Λ <· x /»-»·«*	N	-C-pCr.PC (C:-.3) 3
n 4 i V	N	-CH₂—O
271	N	-O
z ‘ /	N	I ~~?.7 (CH?) 4CH3

* Hmotové spektrum (Cl) 389 (M+l).

** Hmotové spektrum (Cl) 401 (M+l).

- 122CZ 297797 B6

Příklad 273

10-//6-/(fenylmethyl)amino-/3-pyridinyl/karbonyl/-l 0,1 l-dihydro-5H-pyrrolo-/2,1-c//1,4/benzodiazepin

Směs 0,16 g 10-/(6-chlor-3-pyridinyl)karbonyl/-10,l l-dihydro-5H-pyrrolo-/2,l-c//l,4/benzodiazepinu, 0,5 ml benzylaminu a 0,2 ml Ν,Ν'-dimethylpropylenmočoviny se míchá 7 hodin a současně zahřívá na teplotu 110°C. Po zchlazení na teplotu místnosti se směs promyje 3x 10 ml hexanu. Odparek se rozpustí ve vodě a pak se alkalizuje přidáním IN hydroxidu sodné10 ho. Suspenze se promyje vodou a pak se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zfiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se odpaří a odparek se rozetře se směsí diethyletheru a hexanu, čímž se získá 0,20 g bílé pevné látky.

Hmotové spektrum (Cl) 395 (M+H).

Způsobem podle příkladu 273 je možno získat také sloučeniny z tabulky J

Tabulka J

NHE

Α;Υ:·Υ·· Př.Č. 'ΒλΜ	D, -^: ’	v ‘ ^v
274	C	CH —
275	C
276	Í-*	Cl
277	c	-ch₂-O □

- 123 CZ 297797 B6

278		•CH,C!-L—< > S
279	r*	.ch₂_<^ N=·
290	r* L»	- CH,—
29 l·	M	^CHr^O
o 2.-3 Z. f	N	<^Z 7 ² ‘ ²
i 233	N	•'Ίά
294	N	-CH,— s
29S	N	- CH.CH,—
236	N
237	N

Příklad 288

10,11-dihydro-l 0-//6-(cyklohexylthio)-3-pyridinyl/karbonyl/-5H-pyrrolo-/2,1 —c//l ,4/benzodiazepin

K suspenzi 35 mg hydridu sodíku (60% suspenze v oleji) ve 3 ml tetrahydrofuranu se pod argonem přidá 0,10 g cyklohexylmerkaptanu. Vytvoří se bílá sraženina, po 0,5 hodině při teplotě místnosti se přidá ještě 1 ml Ν,Ν'-dimethylpropylenmočoviny. Pak se ke směsi přidá 0,13 g 10/(6-chlor-3-pyridinyl)karbonyl/-10,l l-dihydro-5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/-benzodiazepinu ve 2 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, pak se reakce zastaví přidáním vody a chloridu amonného a směs se zahustí ve vakuu. Vodná suspenze se zfíltruje a pevný podíl se promyje vodou a hexanem. Pak se pevná látka čistí preparativní chromatografií na deskách silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 4 jako elučního činidla, čímž se získá 0,13 g produktu ve formě bílé pevné látky.

Hmotové spektrum (Cl) 404 (M+H).

Způsobem podle příkladu 288 je možno připravit také sloučeniny z tabulky K.

- 124CZ 297797 B6

0 *· .
299	r w	•MD
290	r·	.°η₂£^

291 I C I ~CH2CH2C(CH3)3

292	C	-ch,o₂—θ
293	c	-0Η₂0Η₂-Ο ^{4 2} s
294	N	MD
29Ξ	N	“=^O
296	N	-CH2CH2C(CH3)3
297	N
298	Ν	- CH,Crl,—^3 \| ‘ ⁴ s
299	N	0 - CH.—s^n
300	C	-cUÚ

- 125 CZ 297797 B6

Příklad 301

10,1 l-dihydro-10-//6-/(2-methylfenyl)amino/3-pyridinyl/karbonyl/-5H-pyrrolo-/2,l-c//l,4/5 benzodiazepin

Směs 0,5 g 10-/(6-chlor-3-pyridinyl)karbonyl/-10,l l-dihydro-5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepinu a 0,36 g O-toluidinu v 60 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se směs vlije do 200 ml směsi vody a ledu a extrahuje se 3 x 100 ml chloroformu. 10 Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se čistí preparativní chromatografií na deskách silikagelu při použití hexanu a ethylacetátu 5:1 jako rozpouštědla, čímž se získá 0,56 g žluté pevné látky.

Hmotové spektrum (Cl) 395,2 (M+H).

Způsobem podle příkladu 301 je možno připravit také sloučeniny z tabulky L.

- 126CZ 297797 B6

TABULKA L

R.

^;·' ? ř. č ;	' D 1	p	R;	Λ2	*3
302	C	5 1	/-* *	y	:-: 1	Γ
303	, )	Η 1	r*¹ x —		Cl 1	-_-	-
304	z*		ci	*	y 1	r
305	r·	H			T	u
306		?:	CH3			r
307	r	u	C”3	H	H	‘J	U- 1 Γ. i
303		CH3	^r-3				l:
309	/*	y		H	-<	Z2
310	N		...	'4	-	W	- 1
Ί 7 ·	M	CHi	H			X	:-: 1
3' ?	M	.J	C“3		f”	y

313	M		CH3		u	Γ	í:
			-	1 ..

						•	•
Ή ’	M	,,	/** 1	1	1 ·-·
		•	~ —			•	-
31 6	1	..	y ·		<-·, *
		*				**	- »
3*7	'1	1 .	r ’	•2

-127 CZ 297797 B6

Příklad 318

N-/4-(5H-pyrrolo/2,1—c//1,4/benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-methoxyfenyl//1,1 '-bifenyl/-2-karboxamid

K roztoku 0,70 g 10,1 l-dihydro-5H-pyrrolo/2,lc//l,4/benzodiazepinu a 0,56 g N,N-diizopropylethylaminu v 50 ml methylenchloridu se přidá 1,35 g 4-/(/1,1'-bifeny l/-2-karbonyl)amino/-3-methoxybenzoylchloridu a pak se směs 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Pak se reakční směs promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se vysuší síranem sodným. Pak se organická vrstva nechá projít vrstvou hydratovaného křemičitanu hořečnatého a filtrát se odpaří ve vakuu na odparek, který se rozpustí v methylenchloridu a roztok se nechá projít ještě dvakrát vrstvou hydratovaného křemičitanu hořečnatého a pak se odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,5 g amorfního pevného produktu. M+ = 512.

Příklad 319

N-/4-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepin-10(l 1 H)-ylkarbony l)-3-chlorfeny 1//1,1'-bifeny 1/2-karboxamid

K roztoku 0,52 g 10,1 l-dihydro-5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/-benzodiazepinu a 0,39 g N,N-diizopropylethylaminu ve 25 ml methylenchloridu se přidá 1,1 g 4-/(/1,1'-bifeny l/-2-karbonyl)amino/-2-chlorbenzoylchloridu a pak se směs 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se vysuší síranem sodným. Pak se organická vrstva nechá projít vrstvou hydratovaného křemičitanu hořečnatého a fdtrát se odpaří ve vakuu na odparek, který se rozpustí v methylenchloridu a filtrát se nechá ještě dvakrát projít vrstvou hydratovaného křemičitanu hořečnatého a pak se odpaří ve vakuu, jako odparek se získá 1,10 g požadovaného výsledného produktu. M⁺ = 516, 518, 520.

Příklad 320

N-/4-5H-pyrrolo/2, l-c//l,4/benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl//l, 1 '-bifenyl/-2-karboxamid

K roztoku 0,65 g 10,ll-dihydro-5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepinu a 0,52 g N,N-diizopropylethylaminu ve 25 ml methylenchloridu se přidá 1,34 g 4-/(/1,1-bifenyl/-2-karbonyl)amino/benzoylchloridu a pak se směs ještě 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Pak se reakční směs promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se vysuší síranem sodným. Pak se organická vrstva nechá projít vrstvou hydratovaného křemičitanu hořečnatého a filtrát se odpaří ve vakuu na odparek, který se rozpustí v methylenchloridu a roztok se nechá ještě dvakrát projít vrstvou hydratovaného křemičitanu hořečnatého a pak se odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,02 g požadovaného produktu. M⁺ = 482.

Příklad 321

N-/4-5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)fenyl/-2-(fenylmethyl)benzamid

K roztoku 0,75 g 10,ll-dihydro-5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepinu a 0,57 g N,N-diizopropylethylaminu v 50 ml methylenchloridu se přidá 1,53 g 4—//2—(fenylmethyl)benzoyl/amino/-128CZ 297797 B6 benzoylchloridu a pak se směs míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se vysuší síranem sodným. Pak se organická vrstva nechá projít hydratovaným křemičitanu hořečnatým a filtrát se odpaří ve vakuu na odparek, který se rozpustí v methylenchloridu a nechá se ještě dvakrát projít hydratovaným křemičitanem hořečnatým, čímž se po odpaření ve vakuu získá 1,97 g výsledného produktu ve formě amorfní pevné látky.

Příklad 322

N-/4-(5H-pyrrolo/2,1 —c//1,4/benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-3-chlorfenyl/-2-(fenylmethyl)benzamid

K roztoku 0,92 g 10,1 l-dihydro-5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepinu a 0,72 g N,N-diizopropylethylaminu v 50 ml methylenchloridu se přidá 2,4 g 2-chlor-4-//(2-fenylmethyl)benzoyl/amino/benzoylchloridu a pak se směs míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se vysuší síranem sodným. Pak se organická vrstva nechá projít hydratovaným křemičitanem hořečnatým a filtrát se odpaří ve vakuu na odparek, který se rozpustí v methylenchloridu a nechá se projít ještě dvakrát hydratovaným křemičitanem hořečnatým, načež se odpaří ve vakuu, čímž se získá 2,87 g výsledného produktu jako amorfní pevné látky.

Příklad 323

N-/4-(5H-pyrrolo/2,1—c//l ,4/benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-methoxyfenyl/-2-(fenylmethyl)benzamid

K roztoku 0,75 g 10,1 l-dihydro-5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepinu a 0,58 g N,N-diizopropylethylaminu v 50 ml methylenchloridu se přidá 1,69 g 3-methoxy-4-//(2-fenylmethyl)benzoyl/amino/benzoylchloridu a pak se směs 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Pak se reakční směs promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se vysuší síranem sodným. Pak se organická vrstva nechá projít vrstvou hydratovaného křemičitanu hořečnatého a pak se odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,92 g výsledného produktu jako amorfní pevná látka.

Příklad 324

N-/4-(5H-pyrrolo/2,1 —c//1,4/benzodiazepin-l 0( 11 H)ylkarbonyl)fenyl//4'-(trifluormethyl) 1,1'bifenyl/-2-karboxamid

Roztok 1,14 g /4'-(trifluormethyl)-/l,l'-bifenyl/-2-karbonylchloridu v 10 ml methylenchloridu se po kapkách přidá k roztoku 1,0 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo/2,l-c//1,4/benzodiazepinu a 0,52 g Ν,Ν-diizopropylethylaminu ve 25 ml methylenchloridu, chlazenému ledem. Pak se reakční směs 18 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se vysuší síranem sodným. Pak se organická vrstva nechá dvakrát projít vrstvou hydratovaného křemičitanu hořečnatého, čímž se získá 1,70 g produktu ve formě amorfní látky.

- 129CZ 297797 B6

Příklad 325

N-/4-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)-3-methoxyfenyl//4'-(trifluormethy 1)/1,1 '-bifenyl/-2-karboxamid

Roztok 1,87 g /4'-(trifluonnethyl)-/l,l'-bifenyl/-2-karbonylchloridu v 10 ml methylenchloridu se po kapkách přidá za chlazení ledem k roztoku 0,74 g 10,1 l-dihydro-10-(4-aminobenzoyl)5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepinu a 0,56 g Ν,Ν-diizopropylethylaminu v 50 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a pak se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se vysuší síranem sodným. Pak se organická vrstva nechá dvakrát projít vrstvou hydratovaného křemičitanů hořečnatého a odpaří se, čímž se po krystalizaci z ethylacetátu získá 2,33 g produktu s teplotou tání 211 až212°C.

Příklad 326

N-/4-(5H-pyrrolo/2,1-c//1,4/benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-chlorfenyl//4 '-(trifluormethyl)/ 1,1 '-bifenyl/-2-karboxamid

Roztok 1,35 g 2-chlor-4-/(/4'-(trifluormethyl)/l,l'-bifenyl/-2-karbonyl)amino/benzoylchloridu v 10 ml methylenchloridu se přidá po kapkách za chlazení ledem k roztoku 0,63 g 10,11— dihydro-10-5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepinu a 0,48 g Ν,Ν-diizopropylethylaminu v 50 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, pak se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se vysuší síranem sodným. Pak se organická vrstva nechá projít dvakrát vrstvou hydratovaného křemičitanů hořečnatého, čímž se získá 1,63 g požadovaného produktu jako nekrystalická pevná látka.

Příklad 327

N-/4-(5H-pyrrolo/2,1 —c//1,4/benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl/-2-methylpyridin-3karboxamid

K míchanému roztoku 1,0 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-5H-pynOlo/2,l-c//l,4/benzodiazepinu a 3 ml Ν,Ν-diizopropylethylaminu ve 100 ml methylenchloridu se pomalu přidá 600 mg 2-methylpyridin-3-karbonylchloridu, rozpuštěného v 15 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakce zastaví přidáním vody a organická vrstva se důkladně promyje vodou. Pak se organická vrstva vysuší síranem hořečnatým, zfíltruje a odpaří ve vakuu na odparek, který se čistí chromatografii na sloupci silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu 1:1, čímž se získá 800 mg výsledného produktu ve formě bleděžluté pevné látky. M⁺ = 422.

Příklad 328

N-/4-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)fenyl/-3-chlorfenyl/-2methylpyridin-3-karboxamid

Směs 1,1 g 10,ll-dihydro-10-(4-amino-2-chlorbenzoyl)-5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepinu a 3 ml Ν,Ν-diizopropylethylaminu ve 100 ml methylenchloridu se míchá a současně se pomalu přidává roztok 600 mg 2-methylpyridin-3-karbonylchloridu v 15 ml methylenchloridu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se reakce zastaví přidáním vody a organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfíltruje a odpaří ve vakuu na

-130CZ 297797 B6 odparek. Tento produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1, čímž se získá výsledný produkt jako bleděžlutá pevná látka. Vf = 456.

Příklad 329

N-/5-(5H-pyrrolo/2,1 —c//l ,4/benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl/-2-pyridinyl/-2-methylpyridin-3-karboxamid

Směs 2,5 g 6-///3-(2-methylpyridinyl)karbonyl/amino/pyridin-3-karboxylové kyseliny a 25 ml thionylchloridu se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem a pak se směs odpaří do sucha ve vakuu na pevnou látku. Tato látka se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a roztok se přidá k roztoku 2 g 10,1 l-dihydro-5H-pyrrolo-/2,l-c//l,4/benzodiazepinu v 50 ml dichlormethanu s obsahem 3 ml Ν,Ν-diizopropylethylaminu při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, pak se přidá voda, směs se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří do sucha. Odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a hexanu 1:1, čímž se získá 2,0 g požadovaného produktu ve formě pevné látky. M⁺ = 423.

Příklad 330

N-/ 5-(5H-pyrrolo/2,1 -c//l ,4/benzodiazepin-l 0(11 H)-ylkarbonyl)fenyl/-2-pyridinyl/-2methylpyridin-3-karboxamidhydrochlorid

K roztoku 1,0 g N-/5-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepin-l0(1 lH)-ylkarbonyl)-2-pyridinyl/-2-methylpyridin-3-karboxamidu v 50 ml methanolu se přidá plynný chlorovodík. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Odparek se rozetře s etherem, čímž se získá 1,0 g požadovaného produktu ve formě pevné látky. Hmotové spektrum (CC1), 459 (M⁺).

Příklad 331

N-/4-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)fenyl/-2-/N-methylpiperazinyl/pyridin-3-karboxamidhydrochlorid

Způsobem podle příkladu 330 se připraví svrchu uvedený produkt jako pevná látka. M⁺ = 543.

Příklad 332

N-/4-(5H-pyrrolo-/2,l-c//l,4/benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)fenyl/-2-(dimethylamino)pyridin-3-karboxamidhydrochlorid

Výsledný produkt se jako výsledná látka připraví způsobem podle příkladu 330, M⁺ = 487.

-131 CZ 297797 B6

Příklad 333

N-/4-(5H-pyrrolo/2,1-c//1,4/benzodiazepin-l 0(11 H)-ylkarbonyl)fenyl/-2-chlorpyridin-3karboxamid

K míchanému roztoku 6,06 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepinu a 10 ml Ν,Ν-diizopropylethylaminu se přidá roztok 4,0 g 2-chlorpyridin-3karbonylchloridu se přidá roztok 4,0 g 2-chlorpyridin-3-karbonylchloridu ve 25 ml methylenchloridu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá voda a organická vrstva se důkladně promyje vodou. Pak se organická vrstva vysuší, zfíltruje a odpaří ve vakuu na bleděžlutý produkt, který se nechá krystalizovat ze směsi ethylacetátu a hexanu 1:1, čímž se získá 7,0 g požadovaného produktu. M⁺ = 442.

Příklad 334

N-/4-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)fenyl/-2-(methylamino)pyridin-3-karboxamid

Směs 1 g N-/4-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)fenyl/-2-chlorpyridin-3-karboxamidu, 1 g uhličitanu draselného a 10 ml 40% roztoku monomethylaminu se zahřívá 8 hodin ve 25 ml dimethylsulfoxidu na teplotu 100 °C. Pak se reakční směs nalije na vodu, čímž dojde k vyloučení bleděžluté pevné látky. Reakční směs se zfíltruje a oddělená pevná látka se důkladně promyje vodou. Po usušení se pevný podíl čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a methanolu 9 : 1, čímž se získá 850 mg požadovaného produktu jako bleděžlutá pevná látka. M⁺ = 437.

Příklad 335

N-/4-{5H-pyrrolo/2,1 -ο//1,4/benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl/-2-/3-dimethylaminopropyl)amino/pyridin-3-karboxamid

V případě, že se postupuje podle příkladu 334, avšak užije se N-/4-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)fenyl/-2-chlorpyridin-3-karboxamid a 3-(dimethylamino)propylamin, získá se 900 mg výsledného produktu. M⁺ = 508.

Příklad 336

N-/4-(5H-pyrrolo/2,1 —c//1,4/benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl/-2-( 1 —piperidiny 1)pyridin-3-karboxamid

V případě, že se postupuje podle příkladu 334, avšak užije se 1 g N-/4-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)fenyl/-2-chlorpyridin-3-karboxamidu a 5 ml piperidinu, získá se 700 mg požadovaného výsledného produktu. M⁺ = 491.

- 132CZ 297797 B6

Příklad 337

N-/4-(5H-pyrrolo/2,1 -cil 1,4/benzodiazepin-10(11 H)-y lkarbonyl)fenyl/-2-(4-methyl-1 piperazinyl)pyridin-3-karboxamid

V případě, že se postupuje podle příkladu 334, avšak užije se 1 g N-/4-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)fenyl/-2-chlorpyridin-3-karboxamidu a 5 ml Nmethylpiperazinu, získá se 1 g požadovaného výsledného produktu. M⁺ = 500.

Příklad 338

N-/4-(5H-pyrrolo/2,1 —c//1,4/benzodiazepin-10( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl/-2-(dimethylamino)pyridin-3-karboxamid

V případě, že se postupuje podle příkladu 334, avšak užije se 1 g N-/4-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)fenyl/-2-chlorpyridin-3-karboxamidu a 10 ml 40% N,Ndimethylaminu, získá se 700 mg výsledného produktu. M⁺ = 451.

Příklad 339

N-/4-(5H-pyrrolo/2,1 —c//1,4/benzodiazepin-10( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl/-2-(morfolino)pyridin3-karboxamid

V případě, že se postupuje podle příkladu 334, avšak užije se 1 g N-/4-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)fenyl/-2-chlorpyridin-3-karboxamidu a 5 ml morfolinu, získá se 800 g výsledného produktu. M⁺ = 493.

Příklad 340

N-/4-(5H-pyrrolo/2,1-c//1,4/benzodiazepin-10( 11 H)-ylkarbonyl)-2-pyridinyl//1,1 '-bifenyl/2-karboxamid

Směs 2,0 g kyseliny 6-/(/1, l'-bifenyl/-2-karbonyl)amino/pyridin-3-karboxylové a 20 ml thionylchloridu se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Přebytek thionylchloridu se odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí v 50 ml methylenchloridu. Roztok se po kapkách přidá k míchanému roztoku 2,0 g 10,ll-dihydro-5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepinu v 50 ml methylenchloridu a 5 ml Ν,Ν-diizopropylethylaminu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se k ní přidá voda. Organická vrstva se důkladně promyje vodou a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Pak se organická vrstva odpaří ve vakuu a odparek se čistí chromatografíí na sloupci silikagelu, k eluci se užije 40% ethylacetát v hexanu, čímž se získá 1,2 g produktu ve formě bezbarvé pevné látky. M⁺ = 484.

Příklad 341

N-/4-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)fenyl/-2-(2-pyridinyl)benzamid

Směs 1,94 g N-/4-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/-benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)fenyl/-2-brombenzamidu, 2,95 g 2-pyridyl-tri-n-butylcínu a 400 mg tetrakis(trifenylfosfín)paladia (0) se vaří 24 hodin pod zpětným chladičem v toluenu, zbaveném plynů. Pak se reakční směs odpaří ve

- 133CZ 297797 B6 vakuu a odparek se čistí na sloupci silikagelu, k eluci se užije 70% ethylacetát v hexanu, čímž se získá 900 mg produktu jako bleděžlutá pevná látka. M⁺1 = 485.

Příklad 342

N-/4-(5H-pyrrolo/2,1 —c//1,4/benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl/-2-pyridinyl/-2-(pyridinyl)benzamid

Směs 484 mg N-/5-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/-benzodiazepin-10(l 1 H)-ylkarbonyl)-2-pyridinyl/2-brombenzamidu, 814 mg 4-(N,N-dimethyl)anilino-tri-n-butylcínanu a 100 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) se vaří 24 hodin pod zpětným chladičem v toluenu, zbaveném plynů. Reakční směs se pak odpaří ve vakuu a odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu při eluci ethylacetátem, čímž se získá 200 mg produktu. M⁺1 = 528.

Příklad 343

10,1 l-dihydro-10-(4-(4-butyloxy)benzoyl)-5H-pyrrolo/2,1 —c//1,4-benzodiazepin

K roztoku 10,1 l-dihydro-5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepinu ve 2 ml methylenchloridu se přidá 100 mg triethylaminu a pak ještě 130 mg 4-(n-butyloxy)benzoylchloridu. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a pak se přidají 4 ml IN hydroxidu sodného. Směs se extrahuje 10 ml ethylacetátu a extrakt se promyje IN hydroxidem sodným a 5 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a zfíltruje přes vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se odpaří ve vakuu a odparek se míchá se směsí etheru a hexanů, čímž se získá 160 mg výsledného produktu ve formě bílé pevné látky. Hmotové spektrum (Cl) 361 (MH⁺).

Příklad 344

5,10-dihydro-2-hydroxymethyl-5-(4-(4-butyloxy)benzoyl)-4H-pyrazolo/5,1 -cil 1,4/benzodiazepin

Postupuje se způsobem podle příkladu 343 tak, že se 4-(n-butyloxy)benzoylchlorid nechá reagovat s 5,10-dihydro-4H-pyrrazolo/5,10-c//l,4/benzodiazepinem, čímž se získá pevný produkt. Hmotové spektrum (Cl) 392 (MH^4-).

Příklad 345

10,11-dihydro-l 0-(4-(5-pentyloxy)benzoyl)-5H-pyrrolo/2,1 -cil 1,4/benzodiazepin

Postupuje se způsobem podle příkladu 343 tak, že se 4-(n-pentyloxy)benzoylchlorid nechá reagovat s 10,ll-dihydro-5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepinem, čímž se získá požadovaný pevný produkt. Hmotové spektrum (Cl) 375 (MH⁺).

-134CZ 297797 B6

Příklad 346

N-/4-(5H-pyrrolo/2,1—c//1,4/benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl/-2-(4-chlorfenyloxy)pyridin-3-karboxamíd

Postupuje se způsobem podle příkladu 325 při použití 2-(4-chlorfenyloxy)pyridin-3-karbonylchloridu, čímž se získá výsledný produkt jako krystalická pevná látka s teplotou tání 211 až 212 °C. (M+Na) = 557,3.

Příklad 347

N-/4-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)fenyl/-2-methyl-2-(4-chlorfenyloxy)propionamid

Postupuje se způsobem podle příkladu 325 při použití 2-(4-chlorfenyloxy)-2-methylpropionylchloridu, čímž se získá výsledný pevný produkt. M = 499.

Příklad 348

10-//6-( 1, l-dimethylethyl)amino/-3-pyridinyl)karbonyl/-l 0,11 -dihydro-5H-pyrrolo/2,1 -c//1,4/benzodiazepin

Postupuje se způsobem podle příkladu 273 při použití terc.butylaminu, čímž se získá produkt jako béžová pevná látka. MS (Cl) 361 (M+H).

Příklad 349

10-//6-(l-methylethyl)amino)-3-pyridinyl)karbonyl/-l 0,1 l-dihydro-5H-pyrrolo/2,1 —c//l ,4/benzodiazepin

Postupuje se způsobem podle příkladu 273 při použití izopropylaminu, čímž se získá výsledný produkt jako bílá pevná látka. MS (Cl) 347 (M+H).

Příklad 350

10-//6-( 1 -indanylamino)-3-pyridiny l)karbonyl/-10,11 -dihydro-5 H-pyrrolo/2,1 -c//1,4/benzodíazepin

Postupuje se způsobem podle příkladu 273 při použití 1-aminoindanu, čímž se získá výsledný produkt jako béžová pevná látka. MS (Cl) 421 (M+H).

Příklad 351

10-//6-(2,4-dimethoxyfenylamino/-3-pyridinyl/karbonyl/-l 0,1 l-dihydro-5H-pyrrolo/2,1—c//1,4/benzodiazepin

Postupuje se způsobem podle příkladu 273 při použití 2,4-dimethoxybenzylaminu, čímž se získá výsledný produkt jako světležlutá pevná látka. MS (Cl) 455 (M+H).

-135CZ 297797 B6

Příklad 352

10-//6-(2-bromfenylamino)-3-pyridinyl/karbonyl/-10,11 -dihydro-5H-pyrrolo/2,1 -cil 1,4/benzodiazepin

Postupuje se způsobem podle příkladu 273 při použití 2-brombenzylaminu, čímž se získá výsledný produkt jako špinavě-bílá pevná látka. MS (Cl) 474 (M+H).

Příklad 353

N-/5-(5H-pyrrolo/2,1 —c//1,4/benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-pyridinyl/-2-methylfuran-3-karboxamid

Postupuje se podle příkladu 1 a referenčního příkladu 39 za vzniku produktu z referenčního příkladu 86, po míchání přes se získá požadovaný produkt po chromatografií na silikagelu při eluci směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 a po krystalizaci z ethylacetátu jako bílá krystalická pevná látka s teplotou tání 210až212°C.

Příklad 354

N-/5-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)-2-pyridinyl/-2-aminobenzamid

Roztok 1,0 g N-/5-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)-2-pyridinyl/2-nitrobenzamidu ve 100 ml ethylalkoholu se při teplotě místnosti hydrogenuje 2 hodiny v přítomnosti 200 mg 10% paladia na aktivním uhlí v Parrově přístroji při tlaku vodíku 0,28 MPa. Pak se reakční směs zfiltruje při tlaku vodíku 0,28 MPa. Pak se reakční směs zfiltruje přes infuzoriovou hlinku a filtrační koláč se promyje ethylalkoholem. Filtráty se spojí a odpaří ve vakuu a odparek se čistí krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 2:1, čímž se získá požadovaný produkt ve formě bleděžlutých krystalů. M + Na 445:M⁺ 423.

Zkouška na vazbu na receptory V] v játrech krysy

Plazmatické membrány jatemích buněk krysy, u nichž dochází k expresi podtypu V] receptoru vasopressinu se izolují pomocí sacharózového gradientu způsobem podle publikace Lesko a další, 1973. Membrány se pak rychle uvedou do suspenze v 50,0 mM tris.HCl pufru o pH 7,4 s obsahem 0,2 % sérového albuminu skotu BSA a 0,1 mM fenylmethylsulfonylfluoridu PMSF a uchovávají se ve zmrazeném stavu při teplotě -70 °C až do pokusů na vazbu. Při těchto zkouškách se do vyhloubení mikrotitračních ploten s 96 vyhloubeními přidají následující složky: 100 mikrolitrů 100,0 mM tris.HCl pufru, obsahujícího 10,0 mM chloridu hořečnatého, 0,2 % BSA, inaktivovaného teplem a následující směs inhibitorů proteázy: 1,0 mg % leupeptinu, 1,0 mg % aprotininu, 2,0 mg % 1,10-fenanthrolinu, 10,0 mg % inhibitoru trypsinu a 0,1 mM PMSF, 20,0 mikrolitrů /fenylalanyl-3,4,5-³H/vasopressinu (S. A. 45,1 Ci/mmol), 0,8 nM a reakce se zahájí přidáním 80 mikrolitrů membrán s obsahem 20 mikrogramů tkáňových bílkovin. Plotny se ponechají v klidu při teplotě místnosti 120 minut k dosažení rovnovážného stavu. Nespecifické vzorky se podrobí zkoušce v přítomnosti 0,1 mikroM neznačeného antagonisty fenylalanylvasopressinu, který se přidá v objemu 20,0 mikrolitrů. Zkoumané látky se rozpustí v 50% dimethylsulfoxidu DMSO a přidají se v objemu 20,0 mikrolitrů, takže konečný inkubační objem je 200 mikrolitrů. Po ukončení vazby se obsah každého vyhloubení zfiltruje při použití Brandel^R cell Harveste (Gaithersburg, MD). Radioaktivita, zachycená na filtračním kotouči komplexem vazné látky a receptoru se stanoví kapalinovým scintilačním počítačem při použití počítače Packard LS s účinností pro tritium 65 %. Údaje se analyzují pro vypočítání hodnot IC₅₀ při použití programu LUNDON-2 pro kompetici (LUNDON SOFTWARE, OH).

- 136CZ 297797 B6

Zkouška na vazbu na receptory V₂ z dřeně krysích ledvin

Dřeň z krysích ledvin se rozřeže na malé kousky a uloží do 0,154 mM roztoku chloridu sodného s obsahem 1,0 mM EDTA, kapalná fáze se mění tak dlouho až je roztok čirý a nejsou vněm zřejmé stopy krve. Tkáň se pak homogenizuje v 0,25 M roztoku sacharózy s obsahem 1,0 mM EDTA a 0,1 mM PMSF při použití homogenizátoru Potter-Elvehjem s teflonovým pístem. Homogenát se zfiltruje přes čtyři vrstvy mulu. Filtrát se znovu homogenizuje homogenizátorem s velmi těsně upraveným pístem. Konečný homogenát se odstředí 15 minut při 1500 g. Usazenina jader se odloží a supematant se znovu odstředí 30 minut při 40 000 g. Výsledná usazenina obsahuje tmavší vnitřní část a bleděrůžovou zevní část. Tato zevní část se uvede do suspenze v malém množství 50,0 mM tris.HCl pufru o pH 7,4. Obsah bílkoviny se stanoví Lowryho metodou (Lowry a další, J. Biol. Chem., 1953). Suspenze membrán se uloží při teplotě -70 °C v 50,0 mM tris.HCl s obsahem 0,2 % inaktivovaného BSA a 0,1 mM PMSF po podílech 1,0 ml s obsahem 10,0 mg bílkoviny na 1 ml suspenze až do použití.

Při stanovení vazby se do vyhloubení mikrotitrační plotny s 96 vyhloubeními přidají následující složky: 100,0 mikrolitrů 100,0 mM tris.HCl pufru s obsahem 0,2 % BSA, inaktivovaného teplem, 10,0 mM chloridu hořečnatého a následující směs inhibitorů proteázy: 1,0 mg % leupeptinu, 1,0 mg % aprotininu, 2,0 mg % 1,10-fenanthrolinu, 10,0 mg % inhibitoru trypsinu a 0,1 mM PMSF, 20,0 mikrolitrů ³H Argininu. 0,8 nM vasopressinu (S. A. 75,0 Ci/mmol) a reakce se zahájí přidáním 80,0 mikrolitrů membrán s obsahem 200,0 mikrogramů tkáňové bílkoviny. Plotny se nechají stát v klidu 120 minut k dosažení rovnovážného stavu. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti 1,0 mikromol neznačené vazné látky, která se přidá v objemu 20 mikrolitrů. Zkoumané látky se rozpustí v 50% dimethylsulfoxidu DMSO a přidají se v objemu 20,0 mikrolitrů, takže konečný inkubační objem je 200 mikrolitrů. Po ukončení vazby se obsah každého vyhloubení zfiltruje při použití BrandeÚ cell Harvester (Gaithesburg, MD). Radioaktivita, zachycená na filtračním kotouči komplexem vazné látky a receptoru se stanoví kapalinovou scintilací pomocí počítače Packard LS s účinností pro tritium 65 %. Údaje se analyzují k získání hodnoty IC50 pomocí programu LUNDON-2 pro kompetici (LUNDON SOFTWARE, OH). Výsledky těchto zkoušek jsou pro sloučeniny podle vynálezu uvedeny v tabulkách 1, 2 a 3.

Pokusy na vazbu radioaktivně značených vazných látek při použití membrán lidských destiček

Zdroj destiček: Hudson Valley Blood Services, Westchester Medical Center, Valhalla, NY.

Příprava membrán krevních destiček

Zmrazená krevní plazma, bohatá na destičky (PRP) z Hudson Valley Blood Services se nechá roztát při teplotě místnosti. Zkumavky s obsahem PRP se odstředí 10 minut při 16 000g při teplotě 4 °C a supematant se odloží. Destičky se znovu uvedou do suspenze ve stejném objemu 50,0 mM tris.HCl o pH 7,5 s obsahem 120 mM chloridu sodného a 20,0 mM EDTA. Suspenze se znovu odstředí 10 minut při 16 000 g a toto promytí se ještě jednou opakuje. Promývací kapalina se odloží a usazenina se homogenizuje v pufru s nízkou iontovou silou 5,0 mM tris.HCl o pH 7,5 s obsahem 5,0 mM EDTA. Homogenát se odstředí 10 minut při 39 000 g. Výsledná usazenina se znovu uvede do suspenze v 70,0 mM tris.HCl o pH 7,5 a pak se ještě jednou odstředí 10 minut při 39 000 g. Výsledná usazenina se znovu uvede do suspenze v 50,0 mM tris.HCl pufru o pH 7,4 s obsahem 120 mM NaCl a 5,0 mM KC1, čímž se získá suspenze s obsahem 1,0 až 2,0 mg bílkoviny/ml.

Vazba na podtyp V] receptoru pro vasopressin z membrán lidských destiček

Do vyhloubení mikrotitrační plotny s 96 vyhloubeními se vloží 100 mikrolitrů 50,0 mM tris.HCl pufru s obsahem 0,2 % BSA a svrchu uvedená směs inhibitorů proteáz, obsahující aprotinin, leupeptin a další uvedené složky. Pak se přidá 20 mikrolitrů ³H-vazné látky (Manning nebo

- 137CZ 297797 B6

Arg⁸Vasopressin) do konečné koncentrace 0,01 až 10,0 nM. Vazba se zahájí přidáním 80,0 mikrolitrů suspenze destiček s obsahem přibližně 100 mikrogramů bílkoviny. Reakční složky se promísí pomocí pipety. Nespecifickou vazbu je možno měřit v přítomnosti 1,0 mikromol neznačené vazné látky (Manning nebo Arg⁸Vasopressin). Směs se nechá stát v klidu při teplotě místnosti 90 minut, po této době se rychle zfiltruje za odsávání přes filtry GF/B při použití Brandel^R Harvester. Radioaktivita, zachycená na filtračních kotoučích se měří přidáním scintilační kapaliny a počítáním impulsů scintilačním počítačem.

Vazba na membrány buněčné linie myších fibroblastů LV-2 po transfekci cDNA, v jejímž důsledku dochází k expresi receptoru V₂ pro lidský vasopressin

Příprava membrán

Z lahví s objemem 175 ml, které obsahují buněčný materiál, tvořící souvislou vrstvu se odsaje živné prostředí. Lahve, které obsahují buňky, lnoucí ke stěně, se propláchnou 2 x 5 ml fyziologického roztoku chloridu sodného s fosfátovým pufrem PBS a kapalina se pokaždé odsaje. Pak se přidá 5 ml Hankova roztoku pro disociaci, prostého enzymu (Specialty Media, lne., Lafayette, NJ) a láhev se nechá 2 minuty v klidu stát. Obsah všech lahví se vlije do zkumavek do odstředivky a materiál se odstředí 15 minut při 300 g. Pak se Hankův roztok odsaje a buněčný materiál se homogenizuje 10 sekund pomocí polytronu s nastavením 6 v 10,0 mM tris.HCl pufru o pH 7,4 s obsahem 0,25 M sacharózy a 1,0 mM EDTA. Homogenát se odstředí 10 minut při 1500g k odstranění malých zlomků. Supematant se odstředí 60 minut při 100 000 g k usazení bílkoviny receptoru. Usazenina se pak znovu uvede do suspenze v malém objemu 50,0 mM tris.HCl pufru o pH 7,4. Obsah bílkoviny se stanoví Lowryho metodou a bílkoviny receptoru se znovu uvedou do suspenze v 50,0 mM tris.HCl pufru s obsahem 0,1 mM PMSF a 0,2 % BSA, čímž se získá

2,5 g bílkovin receptorů v 1 ml suspenze.

Vazba na receptor

Při pokusech na vazbu se do vyhloubení ploten s 96 vyhloubeními přidají následující složky: 100,0 mikrolitrů 100,0 mM tris.HCl pufru s obsahem 0,2 % BSA, inaktivovaného teplem, 10,0 mM chloridu hořečnatého a následující směs inhibitorů proteázy: 1,0 mg % leupeptinu, 1,0 mg % aprotininu, 2,0 mg % 1,10-fenanthrolinu, 10,0 mg % inhibitoru trypsinu a 0,1 mM PMSF, 20,0 mikrolitrů ³H-arginin⁸ vasopressinu (S. A. 75,0 Ci/mmol) v koncentraci 0,8 nM a reakce se zahájí přidáním 80,0 mikrolitrů membrán s obsahem 200,0 mikrogramů tkáňové bílkoviny. Plotny se nechají v klidu stát 120 minut k dosažení rovnovážného stavu. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti 1,0 mikromol neznačené vazné látky, která se přidá k objemu 20 mikrolitrů. Zkoumané látky se rozpustí v 50% dimethylsulfoxidu DMSO a přidají se v objemu 20,0 mikrolitrů, konečný inkubační objem je 200 mikrolitrů. Po ukončení vazby se obsah každého vyhloubení zfiltruje při použití Brandel^R cell Harvester (Gaithersburg, MD). Radioaktivita, zachycená na filtračním disku jako komplex vazné látky a receptoru se stanoví kapalinovou scintilací při použití počítače Packard LS s účinností pro tritium 65 %. Údaje se analyzují k vypočítání hodnot IC50 pro jednotlivé látky při použití programu LUNDON-2 pro kompetici (LUNDON SOFTWARE, OH).

Vazba na receptory oxytocinu

a) Příprava membrán

Krysím samicím kmene Sprague-Dawley s hmotností přibližně 200 až 250 g se nitrosvalově vstřikne diethylstilbestrol DES, v dávce 0,3 mg/kg. Po 18 hodinách se pak krysy usmrtí pentobarbitalovou narkózou. Dělohy se vyjmou, očistí se od tuku a pojivové tkáně a promyjí v 50 ml IN chloridu sodného. Děložní tkáně ze šesti krys se spojí a homogenizují v 50 ml 0,01 mM tris.HCl s obsahem 0,5 mM dithiothreitolu a 1,0 mM EDTA po úpravě pHna 7,4 při použití polytronu, nastaveného na hodnotu 6, tkáně se nechají projít třikrát vždy po dobu 10 sekund.

-138CZ 297797 B6

Homogenát se nechá projít dvěma vrstvami mulu a filtrát se odstředí 10 minut při 1000 g. Čirý supematant se oddělí a znovu se odstředí 30 minut při 165 000 g. Výsledná usazenina, která obsahuje receptory oxytocinu se znovu uvede do suspenze v 50,0 mM tris.HCl s obsahem 5,0 mM chloridu hořečnatého při pH 7,4, čímž se získá suspenze s koncentrací bílkoviny

2,5 mg/ml. Takto získaný materiál se použije při následných zkouškách na vazbu na ³H-Oxytocin.

b) Vazba na radioaktivně značenou vaznou látku

Zkoušky na vazbu 3,5-³H-oxytocinu (³HOT) na jeho receptory se provádí při použití mikrotitračních ploten a ³H OT v různé koncentraci v pufru pro provádění zkoušek, 50,0 mM tris-HCl o pH 7,4 s obsahem 5,0 mM chloridu hořečnatého a následující směsi inhibitorů proteázy: 0,1 mg BSA, 1,0 mg aprotininu, 2,0 mg 1,10-fenanthrolinu, 10,0 mg trypsinu a 0,3 mg PMSF na 100 ml roztoku pufru. Nespecifická vazba se stanoví při teplotě 22 °C po 60 minutách tak, že se materiál rychle zfíltruje přes filtr ze skelných vláken při použití Brandel^R cell Harvester (Biomedical Rasearch and Development Laboratories, lne., Gaithersburg, MD). Zkoušky na kompetici se provádějí při použití 1,0 mM ³H OT a látky, která je s oxytocinem v kompetici po dosažení rovnovážného stavu. Koncentrace zkoumané látky, která na receptoru nahradí 50 % ³H OT, to znamená hodnota IC₅₀ se vypočítá při použití programu LUNDON-2 (LUNDON SOFTWARE INC., Ohio, USA).

Výsledky uvedených zkoušek pro sloučeniny podle vynálezu jsou shrnuty v tabulce 4.

-139CZ 297797 B6

Tabulka 1

Zkoušky na vazbu na receptojy V] z krysích jater, receptoiy V₂ z kiysích ledvin nebo ‘receptory V] z lidských destiček nebo * membrány myších fibroblastů LV-2 po jejich transfekci pomocí 5 cDNA, po níž dochází k expresi lidského receptorů V₂

X

NH-R

Př. č .	D	X	R	Vl IC50 (μΜ)	V₂ IC50 (UM)
	C	w	CH -co^>	0.033 Ό.020	0.004 0.005
5	r	H	co^2$-o>í₃	'51% při 10 μΜ	47%při 10 μΜ
4	C	n	CH _F .00-^5	'0.044	0.001
261	c	H	-C?12CH(CH3) 2	65% Ρ-ři 1 μΜ	32% při 1 μΜ
20a	N			0.087	0.011

- 140CZ 297797 B6

Př.č.	D	X	R	^vl IC50(μΜ)	V2 IC50 <PM)
273	C	4	-^cy-O	0.190	0.082
262	ť·	A*	-CH2CH2C(CH3)2	64% při 1 μΜ	50% při 1 μΜ
263	c	H	-^CHrO	0 .200	0.360
12	Z'	Ώ r·	CH, -CO—	0.210	0.024
/	r*		-CO—<^J/—^F	_32%při 1 UM	58% Při 10 μΜ
6	c	Γ*	Cl -CO—	0.011	0.0018
8	c	w	Br -CC^}	0.007	0.0015
301	c	* ·	-¾	94%při 10 μΜ	91% při 10 μΜ
33	r*	H	Cl -CO-<^2~^NO:	0.450	0.030
9	c	• ·	Cl CO-^-F	0.006	0.0011 **0.0009
261	c		-CH2CH(CH3)2	89% Při 10 μΜ	55%Při 10 μΜ

- 141 CZ 297797 B6

v ·\ v při-C.	D	X	a	V1 TCJO (μΜ)	v₂ IC50(UM)
274	C	£*	^CH3 <b>	90% při 1 UM	97% při 10 μΜ
10	C	H	O«Q> 0	96% při 1 μΜ	95% při 1 μΜ
	C	V	a \r	100%_při 1 μΜ	93% při 1 μΜ
342	c	H
352	c	Λ	Br	0.088	0.059
343	c	H	-C(CH3) 3	0.08	43% při 1 μΜ
350	r*	H		0.015	0.034
245	N	H	o W ¹¹ Jh '^c”\_y	0.019	0.001
329	C	H	0 b '-b	0.31	0.07

-142CZ 297797 B6

Př. č.	D	X	R	Vi_ rcso(hm)	v₂ IC50 (μΜ)
330	C	y	0¾ II \“N -C-# -HO	89% Při 1 μΜ	79% P^ři 1 μΜ
353	C	H	0 'X? CH, 0	93% při 1 μΜ	86% Při 1 μΜ
43	c		-tp ro₂	93% při 1 μΜ
351	c	·*	OCH,	73% při 1 μΜ	56% Při 1 μΜ
354	c	n	o nh₂ -úb	29% při 1 μΜ	86% při 1 μΜ
14	c	4	-¾ ^Cl	100% při 1 μΜ	99% při 1 μΜ
18	c	4	0 F Cl	98% P^ři 1 μΜ	94% P^ři 1 μΜ

-143 CZ 297797 B6

Tabulka IA

Zkoušky na vazbu na receptory Vi z krysích jater, receptory V₂ z krysích ledvin nebo ‘receptory

Vi z lidských destiček nebo * membrány myších fibroblastů LV-2 po jejich transfekci pomocí 5 cDNA, po níž dochází k expresi lidského receptorů V₂

Př . o.	X	R	^V1 IC50 (JIM)	1 ^v2 1C50(UM)
341	w • A	0 -c /	0.02	0.004
		1 \|^N
327	H	0	0.35	0.028
347	H	0 1 q ch.) ₂-ο-<θ)-α	0.13	0.42
328	Cl	0 ^c5 -O	3.3	0.019

- 144CZ 297797 B6

Př.Č.	X	R	V1 IC50 (μΜ)	^v2 XC5Q (UM)
324	fí	0=0 l	0.42	0.12
333	H	o a 11 Vn	0.25	0.41
338	H	0 N(^cK)₂	0.037	0.0048
332	y	ⁿ<ch>)₂ -ÝJ.«	0.031	0.0034
337	H	τ- 0 ^{0 N}\ Oj	I · J	0.65
331	H	0 Ck *^c \_ý '^hci	37% při 10 μΜ	43% při 1 UM

-145CZ 297797 B6

Pr.S.	X	R	^vi IC50 (UM)	V2 IC50 (UM)
336	H	0	99% při 1 UM	69% při 1 UM
334	H	NH •CHL	15% při 1 UM	79% při 1 μΜ
339	H	-čp 0 0	41% při 1 μΜ	55% při 1 UM
346	H	0 0 Cl	44% při 10 UM	7 6% při 10 μΜ ,

- 146CZ 297797 B6

Pr.c.	X	R	V1 IC50 (μΜ)	V2 IC50(μΜ)
326	Cl	0 '^c \ / ^CF3	41% při 10 μΜ	91% při 10 μΜ
319	Cl	0 0	0.015	0.0015
320	H	0	0.0034	0.0025
321	H	<MD	0.018	0.0051
322	Cl	-J-p	0.67	0.011
335	H	0 >N NHCH^NtCH^	*100% při 1 μΜ	50% Při 1 μΜ

-147CZ 297797 B6

Tabulka 2

Zkoušky na vazbu na receptory Vi z krysích jater, receptory V₂ z krysích ledvin nebo *receptory V] z lidských destiček nebo ‘ membrány myších fíbroblastů LV-2 po jejich transfekci pomocí 5 cDNA, po níž dochází k expresi lidského receptorů V₂

Př.č		Vzorec	Ví	V2
				IC50 (μΜ)	IC50(μΜ)
171				0.630	0.031

	s.	J N XX	L X
	(X
		\i^z	NHCO—C 7
		N
			F
288				83% při	54% při
	!			10 μΜ	10 μΜ
			49% at
	(J			1 μΜ

131				66% při	82% při
	l xx .A			10 μΜ	1 μΜ
	N-
	0^		(CH₂)₃N(CH₃)₂
	—N F
		N		f
			CH,
	I		3

-148CZ 297797 B6

Př.č	Vzorec	V1 IC50 (UM)	v₂ 1C50(μΜ)
130	onp CH,	98% při 10 UM	92% při 10 UM
134	,ΝγΝ^ Έ	23% při 10 UM	94% při 10 UM

- 149CZ 297797 B6

Tabulka 3

Zkoušky na vazbu na receptor/ V; z krysích jater, receptory V₂ z krysích ledvin nebo *receptory Vi z lidských destiček nebo membrány myších fibroblastů LV-2 po jejich transfekci pomocí 5 cDNA, po níž dochází k expresi lidského receptorů V₂

Př.č	. X	R	V1 IC50 (UM)	V2 ZC50 (UM)
133	H	CCH, -CO-^A-CCHj CCH.	*11% při 10 JJLM	21% při 10 JIM
120		^CH3 F	0.099	0.033

-150CZ 297797 B6

TABULKA 4

Zkouška na vazbu cxytočinu

Ό Λ	Dávka (μΜ)	% inhibice	IC50 (μΜ)
3	10	92	0,20
5	10	93
344	i	58	3,8
A	10	100	1 0.67
123	10	59
Z z **			0.15
120		8
208	10	95	0,73
7-7	Λ —	95	0,056
262	/ 1 Π 4. 'sZ	76	1 ..... 1.6
263	10	98	1 0,38
1 “?*	10	73	.......... i..... i_ri
12	10	98	0,8
7	10	66	1
5		90	0,14
3		89	0,15
301	10	89	i............ 0,86
23 8	10	94	1 1,36
33	10	95	0,51
M	.... 2.5	96	0.17
- 1	1 10	60	1 —
130	10	5
134		63
341		74
32“?	7	56
347	10	86
329	^? 0	85	0,57
324	3	45	l - -- ¹¹
333	10	98	0.88
338	10	98	0.72

- 151 CZ 297797 B6

Př.č.,	DávkcígM)	% inhibice	IC50 (UM)
332	10	98	0,83
337	1	16
331	1	13
336	10	94	1,63
334	1	5	1
339	10	48	8,56
346	1	0	1
326	1	0
352	1,25.....	96	0,105
348	10	95	1 0,71
350	10	95	0.205
240	10	98	1 0.61
329	10	91	1 0,19
330	10	93	1 0,99
353	1 A U	83	2, OS
43	10	99	i ...................... 0,92
351		0	1
354	•	7
14	10	96	0,58
18	c	97	1 0.31

Sloučeniny podle vynálezu je možno užít ve formě solí, odvozených od farmaceuticky nebo fyziologicky přijatelných kyselin nebo bází. Tyto soli zahrnují například soli s anorganickými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou fosforečnou a také soli s některými organickými kyselinami, například s kyselinou octovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou jantarovou a kyselinou maleinovou. Z dalších solí je možno uvést soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, například soli sodné, vápenaté, draselné nebo hořečnaté a také soli s organickými bázemi. Mimoto mohou být sloučeniny podle vynálezu užity také ve formě esterů, karbamátů a dalších běžných prekurzorových forem, které se po podání mění in vivo na účinné látky.

V případě, že se sloučeniny podle vynálezu použijí ke svrchu uvedeným účelům, je možno je použít spolu s jedním nebo s větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů, jako jsou například rozpouštědla, ředidla a podobně aje možno je podávat ve formách, které jsou vhodné pro perorální podání, jako jsou například tablety, kapsle, dispergovatelné prášky, granuláty nebo také suspenze, které obsahují například 0,05 až 5 % suspenzního činidla, dále sirupy, které obsahují například 10 až 50 % cukru, elixíry, které mohou obsahovat například 20 až 50 % ethanolu a podobně. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat také parenterálně ve formě sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí, které v isotonickém prostředí obsahují 0,05 až 5 % suspenzního činidla. Farmaceutické prostředky uvedeného typu mohou obsahovat například 25 až 90 % hmotnostních účinné složky spolu s farmaceutickým nosičem, s výhodou obsahují 5 až 60 % hmotnostních účinné složky.

- 152CZ 297797 B6

Léčebná dávka použité účinné látky se může měnit v závislosti na zvolené sloučenině, na způsobu jejího podání a na závažnosti léčeného onemocnění. Obecně lze uvést, že je možno dosáhnout uspokojivých výsledků v případě, že sloučeniny podle vynálezu jsou podávány v denních dávkách v rozmezí 0,5 až 500 mg/kg tělesné hmotnosti, toto množství se s výhodou podává rozděleně ve 2 až 4 dávkách denně, podávaných ve vhodných časových intervalech, nebo je možno užít lékovou formu s řízeným uvolněním účinné látky. Pro většinu velkých savců se bude denní dávka pohybovat v rozmezí 1 až 100, s výhodou 2 až 80 mg. Lékové formy, vhodné pro vnitřní podání budou obsahovat 0,5 až 500 mg účinné látky v homogenní směsi s pevným nebo kapalným nosičem, přijatelným z farmaceutického hlediska. Schéma podávání jednotlivých dávek je možno upravit tak, aby bylo možno dosáhnout optimálního léčebného účinku. Je například možno podávat několik dílčích dávek denně nebo je možno v průběhu léčení postupně dávku snižovat podle zlepšení situace.

Účinné sloučeniny podle vynálezu je možno podávat perorálně, nitrožilně, nitrosvalově nebo podkožně. Z pevných nosičů je možno uvést škroby, laktózu, hydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokrystalickou celulózu, sacharózu a také kaolin, kdežto z kapalných nosičů je možno použít například sterilní vodu, polyethylenglykoly, neiontová smáčedla a poživatelné oleje, jako jsou kukuřičný olej, podzemnicový olej nebo sezamový olej tak, aby kapalný nosič byl kompatibilní se zvolenou účinnou látkou a zejména také v závislosti na předpokládaném způsobu podání této látky. Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat také pomocné látky, obvykle užívané při výrobě farmaceutických prostředků, jako jsou například látky pro úpravu chuti, barviva, konzervační prostředky nebo antioxidační látky, jako jsou například vitamin E, kyselina askorbová, BHT nebo BHA.

Výhodnými farmaceutickými prostředky z hlediska snadnosti výroby a výhodnosti pro nemocného při způsobu podávání jsou pevné prostředky, zvláště tablety nebo kapsle, plněné práškovým materiálem nebo kapalným prostředkem. Výhodné je zejména perorální podání účinných látek.

Uvedené účinné látky je možno podávat také parenterálně nebo intraperitoneálně. Roztoky nebo suspenze sloučenin podle vynálezu ve volné formě nebo ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí mohou být připraveny ve vodě, popřípadě ve směsi se smáčedlem, například hydroxypropylcelulózou. Mimoto je možno připravit také disperze, například v glycerolu, polyethylenglykolu nebo ve směsi těchto látek s různými oleji. Za běžných podmínek skladování a použití budou prostředky tohoto typu obvykle obsahovat konzervační prostředek k zábraně růstu mikroorganismu.

Farmaceutické lékové formy, vhodné pro injekční použití zahrnují například sterilní vodné roztoky nebo disperze a také sterilní prášky, které jsou určeny pro přípravu sterilních injekčních roztoků nebo disperzí těsně před jejich použitím. Ve všech případech musí být tyto lékové formy sterilní a musí být kapalné do té míry, aby je bylo možno snadno podávat pomocí injekční stříkačky. Mimoto musí být prostředky tohoto typu stálé za podmínek výroby i skladování a musí být chráněny proti možné kontaminaci působením mikroorganismů, například bakterií nebo plísní. Nosičem pro tyto prostředky může být rozpouštědlo nebo dispergační prostředí, které obsahuje například vodu, ethanol nebo jiný alkohol, jako glycerol, propylenglykol nebo kapalný polyethylenglykol, dále je možno použít vhodné směsi těchto látek a také rostlinné oleje.

Nové tricyklické látky nepeptidové povahy, antagonizující účinek vasopressinu je možno použít k léčení stavů, při nichž je žádoucí snížit koncentraci vasopressinu, jako jsou městnavé srdeční selhání a také v případě onemocnění, při nichž dochází k příliš vysoké zpětné absorpci vody v ledvinách a také u stavů se zvýšeným cévním odporem a s vasokonstrikcí koronárních cév.

Zejména jsou tedy uvedené látky vhodné pro použití při léčení a/nebo prevenci zvýšeného krevního tlaku, srdeční nedostatečnosti, křečí koronárních cév, ischemii srdečního svalu, křečí ledvinových cév, jatemí cirhózy, městnavého srdečního selhání, nefritického syndromu, otoku mozku,

-153 CZ 297797 B6 mozkové ischemie, krvácení do mozku, například v případě mozkové mrtvice, u trombózy nebo krvácení a u všech abnormálních stavů retence vody.

Zvláště jsou látky, antagonizující oxytocin použitelné při prevenci předčasného porodu, který je příčinou častých zdravotních problémů u novorozenců a příčinou úmrtnosti novorozenců.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1.

Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce I kde Y znamená skupinu -(CH₂)_n-, kde n znamená celé číslo 0 až 2, (alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) a

A-B znamená skupinu kde m znamená 1 a skupina znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, v němž substituentem jsou 1 až 2 substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

skupina μ/

znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh s obsahem dusíku, v němž E a F znamenají skupinu CH a D znamená atom uhlíku nebo dusíku a uhlíkový atom je popřípadě

- 154CZ 297797 B6 substituován substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, COC1₃, -COCF3,

-(CH_z)_q -O-(C_rC₃)-al-c/l·

CH,

O

II

-C- -alkyl

-CHO, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, alkylaminoskupina o 1 až 3 ato5 mech uhlíku, CONH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo -CON-(alkyl)2 o 1 až 3 atomech uhlíku v každé alkylové části, q znamená celé číslo 1 nebo 2,

10 Rb se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, methyl nebo ethyl,

R⁴ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -CO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

15 R³ znamená skupinu obecného vzorce

O

II

-C-Ar ¹ kde Ar znamená některou ze skupin

- 155 CZ 297797 B6 kde

R¹ a R² znamenají atom vodíku nebo atom halogenu,

R⁶ znamená

a) některou ze skupin

-NCOAr’,

-NCCCKAr’,

-NCCNAr', o

II

10 -NH-C-0-al.<y 1 _s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

O ir -ΝΗ-C-alky 1 _s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-156CZ 297797 B6

-NHSO₂-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku, tt

-NH-C-O-alkeny 1 _s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

O ri

-NH-C-alkenyl _s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-NHSO₂-alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku, kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopentenyl, R_a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, methyl, ethyl, p

. 'WO .

-(CH₂)_q-O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo -CH₂CH₂OH, q znamená celé číslo 1 nebo 2 a

R¹, R² a R_b mají svrchu uvedený význam,

Ar' znamená

- 157CZ 297797 B6 kde

W' znamená O, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo NSO₂-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R⁸ a R⁹ nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl)₂ o 1 až 3 atomech uhlíku v každé alkylové části, -OCF₃, -OH, -CN, -S-CF₃, -NO₂, -NH₂, O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, skupinu

O

II

-O-C-(C,-C.) ,

-N(Rb)(CH₂)_vN(Rb)₂ nebo CF₃, kde v znamená celé číslo 1 až 3 a

R¹⁰ znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku

b) některou ze skupin kde

R⁷ znamená alkyl nebo alkenyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, -(CH₂)_p-cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylové části,

- 158CZ 297797 B6 kde p znamená celé číslo 1 až 5,

X znamená O, S, NH nebo NCH₃ a

R¹ a R² mají svrchu uvedený význam,

c) skupinu obecného vzorce

-N-COJ kde

J znamená skupinu R_a, alkyl nebo alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, O-alkyl nebo O-alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, některou ze skupin nebo skupinu -CH₂-K', kde K' znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo skupinu

G==r

- 159CZ 297797 B6 kde E a F mají svrchu uvedený význam,

D a G znamenají atom uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, -CO-alkenyl o 1 až 3 atomech uhlíku, CHO, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -CO₂-alkylem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a

Ra a Rb mají svrchu uvedený význam,

d) skupinu obecného vzorce

-N-CCCHAr'

R ^c , kde

Rc znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, OH,

II

-O-C -alkyl ₀ ] 3 atomech uhlíku v alkylové části,

-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R_a a R_b mají svrchu uvedený význam a

Ar' má svrchu uvedený význam,

R¹⁴ znamená -O-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-160CZ 297797 B6

-NH-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-161 CZ 297797 B6 n znamená celé číslo 0 nebo 1,

R_a znamená vodík, methyl nebo ethyl,

R' znamená vodík alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

R²⁰ znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, NH₂, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl)₂ o 1 až 3 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo některou ze skupin

-N ΓΨ( alkyl o 1 až \___Z atomech uhlíku),

-NH-(CH₂)_p-NH(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),

-NH-(CH₂)p-N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)₂,

- 162CZ 297797 B6 jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
2. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R³ znamená skupinu

II f* 4 I kde Ar znamená některou ze skupin kde R⁶ znamená některou ze skupin

-NCCAr', -NCCCHjAr',

-NCCNAr',

R¹ t

R²

- NCO- (CHj)^ cykloalkyl. - |ψ sq- CH₂ ^Ra

-x-r’ i

10 R kde R¹, R², R⁷, R¹⁴, R_a, R_b, η, X a Ar' mají význam, uvedený v nároku 1.

- 163 CZ 297797 B6
3. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku skupinu obecného vzorce I, kde R³ znamená

5 kde Ar znamená některou ze skupin kde R⁶ znamená některou ze skupin

-NCQAr', -NCCCb^Ar',

-NCCNAr',

-NCCXCHj)^ cykloalkyl,-N-SO₂-CH kde R¹, R², R_a a Rb, R⁷, R¹⁴, X a cykloalkyl mají význam uvedený v nároku 1 a

Ar' znamená některou ze skupin

- 164CZ 297797 B6
4. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

Y znamená -(CH₂)_n- kde n = 0 nebo 1,

A-B znamená skupinu

J

R-N-ioy,,- , kde R³ znamená skupinu vzorce

O

II

-C-Ar >

kde Ar, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹⁴ mají význam, uvedený v nároku 1, a m znamená celé číslo 1.
5. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde

Y znamená -(CH₂)_n-, kde n = 1,

A-B znamená skupinu kde R³ znamená skupinu vzorce tf-N-CHgO

-C- Ar

Ar znamená některou ze skupin vzorce

-165CZ 297797 B6

R⁶ znamená

a) skupinu obecného vzorce

-NH-C-O-alkyL s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku, ινπ-%, λ; - _s přf_mý_{m ne}bo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-NHSO₂-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

O —NH—-0-alkeny 1. _s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-NH-C-alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-NHSO2-alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku, kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexyl nebo cyklopentenyl,

-166CZ 297797 B6

R_a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, methyl, ethyl,

-(CH₂)q-O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo -CH₂CH₂OH,

5 q znamená celé číslo 1 nebo 2 a

Rb nezávisle znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl nebo

b) skupinu obecného vzorce w -N-COJ , kde

J znamená skupinu R_a, alkyl nebo alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, O-alkyl nebo alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem 15 vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, některou ze skupin

- 167CZ 297797 B6 nebo skupinu -CH2-K', kde K' znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo skupinu kde E a F mají význam, uvedený v nároku 1,

D a G znamenají atom uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, -CO-alkylem o 1 až 3 atomech uhlíku, CHO, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -CO₂-alkylem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a

R_a, Rb a R⁸ mají svrchu uvedený význam,

c) skupinu obecného vzorce kde

Rc znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, OH,

II

-alky 1 ₀ 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, kde

R_a a R_b mají svrchu uvedený význam a

-168CZ 297797 B6

Ar' znamená některou ze skupin kde R¹, R², R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁴ a X mají význam, uvedený v nároku 1.
6. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

Y znamená -(CH₂)n-, kde n = 0 nebo 1, skupina

Q znamená fenylový kruh, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku,

A-B znamená skupinu

R³.N-(Cl-y_mkde m = 1,

R³ znamená skupinu

O II -C-Ar kde Ar znamená skupinu

- 169CZ 297797 B6 £

R znamená

a) skupinu obecného vzorce tt

C-O-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

II —- -a1ky1 _s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-NHSC>2-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

II

-NK-C -o-alkeny 1 _s pf{_mý_{m ne}b₀ rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku, i Λ v alkenyl _s pff_mý_{m ne}|j₀ rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-NHSO₂-alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku, kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopentenyl,

- 170CZ 297797 B6

Ra se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, methyl, ethyl,

-(CH2)_q-O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo -CH2CH2OH, q znamená celé číslo 1 nebo 2 a

Rb znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl, nebo

b) skupinu obecného vzorce

C β kde

J znamená skupinu R_a, alkyl nebo alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, O-alkyl nebo O-alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, některou ze skupin

- 171 CZ 297797 B6 nebo skupinu -CH₂-K', kde K' znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo skupinu kde E a F mají význam, uvedený v nároku 1,

D a G znamenají atom uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, -CO-alkylem o 1 až 3 atomech uhlíku, CHO, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -CO₂-alkylem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a

R_a, Rb a R⁸ mají svrchu uvedený význam,

c) skupinu obecného vzorce kde

Rc znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, OH, o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

-S- alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, kde

R_a a R_b mají svrchu uvedený význam a

Ar' znamená některou ze skupin

- 172CZ 297797 B6 kde D, E, F, R_a, Rb, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹⁴, X, cykloalkyl a W' mají význam, uvedený v nároku 1.

5
7. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce

R³ kde skupina zO o znamená fenylový kruh, R³ znamená skupinu 0

-CAr kde Ar znamená některou ze skupin

- 173CZ 297797 B6

R⁶ znamená

a) některou ze skupin

-NCOAr’,

R a

I

-NCCCrUAr',

-NCCNAr', π

_s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

II

-NH-u -alky - _s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

10 -NHSO₂-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku, ti

-NH-v, -0-alkeny1 _s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-NH-C -alkeny x _s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-NHSO₂-alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-174CZ 297797 B6 kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopentenyl,

R_a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, methyl, ethyl,

-ýCH₂)_q-O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo -CH2CH2OH, q znamená celé číslo 1 nebo 2 a

Rb znamená vodík, methyl nebo ethyl,

b) skupinu obecného vzorce

-N-COJ kde

J znamená skupinu R_a, alkyl nebo alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, O—alkyl nebo alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, některou ze skupin

- 175CZ 297797 B6 nebo skupinu -CH₂-K', kde K' znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo skupinu kde E a F mají význam, uvedený v nároku 1,

D a G znamená atom uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, -CO-alkylem o 1 až 3 atomech uhlíku, CHO, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -CO₂-alkylem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a

Ra, Rb a R⁸ mají svrchu uvedený význam,

c) skupinu obecného vzorce kde

Rc znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, OH,

II

- alky i ₀ i _a£ 3 atomech uhlíku v alkylové části,

-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, kde

R_a a Rb mají svrchu uvedený význam a

Ar' znamená některou ze skupin

-176CZ 297797 B6 kde X znamená O, S, NH a NCH3,

R⁵ znamená vodík, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

R¹ a R² znamenají atom vodíku nebo halogenu,

R⁷ znamená alkyl nebo alkenyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, -(CH₂)_p-cykloalkyl o 3 až

6 atomech uhlíku v cykloalkylové části,

I t

r' kde znamená celé číslo 1 až 5,

R⁸ a R⁹ nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl)₂ o 1 až 3 atomech uhlíku v každé alkylové části, -OCF₃, -OH, -CN -S-CF3, -NO₂, -NH₂, O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, skupinu

O

II

-0-0-(0,-c.) .

-N(Rb)(CH₂)vN(R_b)₂ nebo CF₃, kde v znamená celé číslo 1 až 3 a

R¹¹ znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, COCI3, COCF3, některou ze skupin

- 177CZ 297797 B6

O

-C-O- 'alkyl *

- (CHj)_q -O- (C^J-alkyl - (CH.)qCH,

O

II

-o (c^)-alkyl

CHO nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, q znamená celé číslo 1 nebo 2,

R¹² znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku,

W' znamená O, S, NH, -N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo NSCf-alkyl o 1 až 3 atomech uhlík,

R¹⁴ znamená -O-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

15 -NH-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-178CZ 297797 B6

- 179kde znamená celé číslo 0 nebo 1,

Ra

R'

R²⁰ znamená vodík, methyl nebo ethyl, znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, NH₂, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl)₂ o 1 až 3 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo některou ze skupin

-N O

X____f ’ /-y

-/N»(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),

-NH-(CH2)pNH(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),

-NH-(CH2)p-N(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)₂, atomech uhlíku), ί

t o 1 až jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
8. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce kde m znamená 1,

- 180CZ 297797 B6 skupina znamená fenylový kruh,

5 R³ znamená skupinu

-CAr kde Ar znamená některou ze skupin

R⁶ znamená

a) některou ze skupin

R 11 R a I í‘ ř -NCOAr', -NCCCH/r', -NCCNAr'

• NCO- (CH^- cykloalkyl,

-181 CZ 297797 B6

O

-NH—* -O-aikyi _s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

II -NH-C-alky i _s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-NHSO2-alkyl s přímý nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

M

-NH-^ -0-alkeny 1 _s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

O

II

-NH-C-alkenyj. _s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-NHSO₂-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku, kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopentenyl,

R_a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, methyl, ethyl, —(CH₂)q -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo -CH₂CH₂OH, q znamená celé číslo 1 nebo 2 a

Rb se nezávisle volí ze skupiny methyl, ethyl nebo atom vodíku,

b) skupinu obecného vzorce

R»

I

-N-COJ kde

J znamená skupinu R_a, alkyl nebo alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, O-alkyl nebo O-alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, některou ze skupin

-182CZ 297797 B6 nebo skupinu -CH₂-K', kde K' znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo skupinu /°

- N

G=F kde E a F mají význam, uvedený v nároku 1,

D a G znamená atom uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, -CO-alkylem o 1 až 3 atomech uhlíku, CHO, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -CO₂-alkylem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a

R_a· Rb a R⁸ mají svrchu uvedený význam,

R¹ a R² nezávisle znamenají atom vodíku, nebo atom halogenu,

c) skupinu obecného vzorce

-N-CCCHAr'

R c kde

Rc znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, OH,

-183CZ 297797 B6

O

-C-G-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

-S- alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, ♦ O- (CH.) kde

R_a a Rb mají svrchu uvedený význam a

Ar' kde znamená O, S, NH nebo NCH₃,

R⁵ znamená vodík, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

R¹ a R² znamenají atom vodíku nebo halogenu,

R⁷ znamená alkyl nebo alkenyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, -(CHjp-cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylové části,

R¹

I ?

R’

- 184CZ 297797 B6 kde p znamená celé číslo 1 až 5,

R⁸ a R⁹ nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl)₂ o 1 až 3 atomech uhlíku v každé alkylové části, -OCF₃, -OH, -CN, -S-CF₃, -NO₂, -NH₂, O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, skupinu

O

II

-C-O(C.’C₂) ,

-N(R_b)(CH₂)_vN(R_b)₂ nebo CF₃, kde v znamená celé číslo 1 až 3 a

R¹¹ znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, COC1₃, COCF₃,

O

II

-alkyl

- (G4J_q -O- (C_x-C₃) -alkyl - (€Η_χ)_cCH,

O

II

-C- (C-1.-C3)-alkyl

CHO nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, q znamená 1 nebo 2,

R¹² znamená vodík, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

W' znamená O, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo NSO₂-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

- 185CZ 297797 B6

R¹⁴ znamená -O-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-NH-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-186CZ 297797 B6 kde n znamená celé číslo 0 nebo 1,

R_a znamená vodík, methyl nebo ethyl,

R' znamená vodík, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

R²⁰ znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, NH₂, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl)₂ o 1 až 3 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo některou ze skupin /~\

-N N»(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), \___/

-NH-(CH2)p-NH(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),

-NH-(CH₂)p-N(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)₂, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

-187CZ 297797 B6
9. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce kde

R³ znamená skupinu

-CAr kde Ar znamená některou ze skupin kde R⁶ znamená

10 a) některou ze skupin ^Ra -NCCAr¹, MCCC-

R a

R ^R,

I I

-NCCNAr', * NCO- cykloalkyl,

- 188CZ 297797 B6

O

II

-NH-C-O-al.<y L _s pfí_mý_{m ne}b₀ rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

O

II

-NH-C-alky i _s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku, -NHSO₂-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

O tf

-NH-C-O-alkenyl _s přf_mý_m nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

O

II

-NH-C-alkenyl _s přf_mý_{m ne}b₀ rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-NHSO2~alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku, kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopentenyl, R_a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, methyl, ethyl, p

-(CH_z)_q-<p , .

b

-(CH₂)q-O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo -CH₂CH₂OH, q znamená celé číslo 1 nebo 2 a

R_b nezávisle znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,

b) skupinu obecného vzorce v

-N-COJ kde

J znamená skupinu R_a, alkyl nebo alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, O-alkyl nebo O-alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, některou ze skupin

-189CZ 297797 B6 nebo skupinu -CH₂-K', kde K' znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo skupinu

5 kde E a F mají význam, uvedený v nároku 1,

D a G znamenají atom uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, -CO-alkylem o 1 až 3 atomem uhlíku CHO, alkoxyskupinou o 1 až 3 io atomech uhlíku nebo -CO₂-alkylem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a

R_a, Rb o R⁸ mají svrchu uvedený význam,

R a R nezávisle znamenají atom vodíku nebo atom halogenu,

c) skupinu obecného vzorce

-N-CCCHAr’

R c

- 190CZ 297797 B6 kde

Rc znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, OH,

II

-Q-v -alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, kde

R_a a Rb mají svrchu uvedený význam a

Ar' znamená některou ze skupin kde

X znamená O, S, NH nebo NCH₃,

R⁵ znamená vodík, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

R¹ a R² znamená atom vodíku nebo halogenu,

R⁷ znamená alkyl nebo alkenyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, -(CH₂)_p-cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylové části,

-191 CZ 297797 B6 kde p znamená celé číslo 1 až 5,

R⁸ a R⁹ nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl)₂ o 1 až 3 atomech uhlíku v každé alkylové části, -OCF₃, -OH, -CN, -S-CF₃, -NO₂, -NH₂, O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, skupinu

O

-N(Rb)(CH₂)_vN(Rb)₂ nebo CF₃, kde v znamená celé číslo 1 až 3 a

R¹¹ znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, COC1₃, COCF₃,

- 192CZ 297797 B6

O

II

-C’C-(C₁-C₃i -alkyl.

-(Cry_q -C-ÍC^J-alkyl -(CK)qCH,

O

II

-C-(C_L-C₃)-alkyl * CHj- N ,, ' C~-* N l

•(CHJq-

5 CHO nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, q znamená 1 nebo 2,

R¹² a R¹³ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom io halogenu a alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

W' znamená O, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo NSO₂-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, ¹⁵

15 R¹⁴ znamená -O-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-NH-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-193 CZ 297797 B6

- 194CZ 297797 B6 kde n znamená celé číslo 0 nebo 1,

R_a znamená vodík, methyl nebo ethyl,

R' znamená vodík, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

20 r

R znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, NH₂, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl)₂ o 1 až 3 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo některou ze skupin

Ν·( alkyl o 1 až atomech uhlíku),

-NH-(CH2)p-NH(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),

-NH-(CH₂)p-N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)?'

-NH.(CK)₅-N 'g jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

-195CZ 297797 B6
10. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce kde m znamená 1,

5 R³ znamená skupinu

II kde Ar znamená některou ze skupin

-196CZ 297797 B6

R⁶ znamená

a) skupinu obecného vzorce

R r

- NCCAr',

R a

I

-NCCCrLAr’,

R c

Γ r •NCCNAf, »

o

II ₅ -NH-C-O-al-<y 1 _s pří_mý_m nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

II -NH-C-alky1 _s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-NHSO₂-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku, tf

-Nh-C-0-alkenyl _s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

O

H -NH-C-alkenyl _s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

15 -NHSO₂-alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku, kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopentenyl,

-197CZ 297797 B6

-(CH₂)_q-O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo -CH₂CH₂OH, q znamená celé číslo 1 nebo 2 a

Rb se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, methyl nebo ethyl,

b) skupinu obecného vzorce kde

J znamená skupinu R_a· alkyl nebo alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, O-alkyl nebo O-alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofenyl, některou ze skupin

-198CZ 297797 B6 nebo skupinu -CH₂-K', kde K' znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo skupinu kde E a F mají význam uvedený v nároku 1,

D a G znamenají atom uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, -CO-alkylem o 1 až 3 atomech uhlíku, CHO, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -CO₂-alkylem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a

R* aR² se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo atom halogenu,

c) skupinu obecného vzorce kde

Rc znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, OH,

I*

0-C alkyl _o ] _až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

-S- alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

-199CZ 297797 B6 kde

R_a a R_b mají svrchu uvedený význam a

Ar' znamená některou ze skupin

X znamená O, S, NH nebo NCH₃,

R⁵ znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, kde

R⁷ znamená alkyl nebo alkenyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, -(CH₂)_p-cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylové části,

R I r’ 1 1 s 0 kde p znamená celé číslo 1 až 5,

R⁸ a R⁹ nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl)₂ o 1 až 3 atomech uhlíku v každé alkylové části, -OCF₃, -OH, -CN, -S-CF₃, -NO₂, -NH₂, O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, skupinu

-200CZ 297797 B6

-N(Rb)(CH₂)_vN(R_b)2 nebo CF₃, kde v znamená celé číslo 1 až 3 a

O

II

-O-C-(C.-Cj)

R¹⁰ znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R¹¹ znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, COC1₃, -COCF₃,

- (G-iJq -O· (C₁qC₃)-alkyl · (Crí.)_qGi

O ___

-CHj-Νχ^Ν , •'-'Ý N-.^

I

CHO nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, q znamená 1 nebo 2,

15 R a R se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo aminoalkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

W' znamená O, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo NSO₂-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

-201 CZ 297797 B6

R¹⁴ znamená -O-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-NH-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-202CZ 297797 B6 kde n znamená celé číslo 0 nebo 1,

R_a znamená vodík, methyl nebo ethyl,

R' znamená vodík, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

R²⁰ znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, NH₂, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl)₂ o 1 až 3 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo některou ze skupin / \

-^N»(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),

-NH-(CH₂)p-NH(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),

-NH-(CH₂)p-N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)₂,

/—\

-203 CZ 297797 B6
11. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce kde Ar znamená některou ze skupin

-204CL 297797 B6

R⁶ znamená

a) skupinu obecného vzorce

R

I

-NCQAr',

- NCCCHjAr',

I’ I*

-NCCNAr

I

I

R

Γ

- NCO- (Oy - cykloalkyl

II

5 -NH-C-O-alxy 1 _s pf[_mým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

II

-NH-C-alkyl _s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku, -NHSCý-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku, ti

-Nh-C-O-alkeny 1 _s pfí_mý_{m ne}bo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku, ri

-NH-C-alkenyl _s přf_mý_{m ne}bo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

15 -NHSO2-alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku, kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopentenyl,

-205 CZ 297797 B6

R_a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, methyl, ethyl,

-(CH₂)_q-O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo -CH₂CH₂OH, q znamená celé číslo 1 nebo 2 a

Rb se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, methyl, nebo ethyl,

b) skupinu obecného vzorce

I • N-CCJ kde

J znamená skupinu R_a, alkyl nebo alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, O-alkyl nebo O-alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, některou ze skupin

-206CZ 297797 B6 nebo skupinu -CH₂-K', kde K' znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo skupinu

G=r kde E a F mají význam, uvedený v nároku 1,

D a G znamená atom uhlíku nebo dusíku, přičemž atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány atom halogenu, alkoylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, -CO-alkylem o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -CO₂-alkylem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a

R_aaR_bmají svrchu uvedený význam,

R¹ a R² nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku,

c) skupinu obecného vzorce kde

Rc znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, OH,

-0-v -alky 1 ₀ ] _až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

-207CZ 297797 B6 kde

R_a a Rb mají svrchu uvedený význam a

R⁵ znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, kde

R⁷ znamená alkyl nebo alkenyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, -(CH₂)_p-cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylová části,

R' kde p znamená celé číslo 1 až 5,

R⁸ a R⁹ nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl)₂ o 1 až 3 atomech uhlíku v každé alkylové části, -OCF₃, -OH, -CN, -S-CF₃, -NO₂, -NH₂, O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, skupinu

O

II

-a-c-(c,-c₅) ,

-NfRbXCHjKNÍR,,^ nebo CF₃, kde v znamená celé číslo 1 až 3 a

R¹¹ znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, COC1₃, COCF₃,

-208CZ 297797 B6

- (CH_z)q -O- (C₁₇C₃)-alkyl - (CH.J_qCH,

O

II

-C-CCj/y-alkyl

CHO nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, q znamená 1 nebo 2,

R¹² a R¹³ nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, io W' znamená O, S, NH, N—alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO—alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a NSO₂-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R¹⁴ znamená -O-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

15 -NH-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 8 atomech uhlíku,

-209CZ 297797 B6

-210CZ 297797 B6 kde n znamená celé číslo 0 nebo 1,

R_a znamená vodík, methyl nebo ethyl,

R' znamená vodík, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

R²⁰ znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, NH₂, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl)₂ o 1 až 3 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo některou ze skupin

ÍM*( alkyl o 1 až atomech uhlíku),

-NH-(CH₂)p-NH(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),

-NH-(CH₂)p-N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)₂, . -ΝΗ-Ι^,-Ν^ , jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
12. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, kterým je N-/5-//3-/(dimethylamino)methyl/-/5H-pyrrolo/2,1—c//1,4/benzodiazepin-l 0( 11 H)/-yl/karbonyl/-2-pyridinyl/-5-fluor-2methylbenzamid.
13. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-//6-/(2-methylpropyl)amino/-pyridinyl/karbonyl/10,1 l-dihydro-5H-pyrrolo-/2,1 —c//1,4/benzodiazepin.
14. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-//6-/(fenylmethyl)amino/-3pyridinyl/karbonyl/-! 0,1 l-dihydro-5H-pyrrolo/2,1—c//l ,4/benzodiazepin.

-211 CZ 297797 B6
15. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, kterým je N-/4-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4benzodiazepin-10( 11 H)-ylkarbonyl)-2-methoxyfenyl/-/1,1 '-bifenyl/2-karboxamid.
16. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, kterým je N-/4-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4benzodiazepin-10(1 lH)-ylkarbonyl)-3-methoxyfenyl/-/l, 1 '-bifenyl/2-karboxamid.
17. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, kteiým je N-/4-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4benzodiazepin-10(11 H)-ylkarbony l)feny 1/-/1,1 '-bifeny 1/2-karboxamid.
18. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, kteiým je N-/4-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4benzodiazepin-10( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl/-2-(fenylmethyl)benzamid.
19. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, kterým je N-/4-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4benzodiazepin-10( 11 H)-ylkarbonyl)-3-chlorfenyl/-2-(fenylmethyl)benzamid.
20. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, kterým je N-/4-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4benzodiazepin-10( 11 H)-ylkarbonyl)2-methoxyfenyl/-2-(fenylmethyl)benzamid.
21. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, kterým je N-/4-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4benzodiazepin-10(11 H)-ylkarbonyl)fenyl/-2-methylpyridin-3-karboxamid.
22. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, kterým je N-/4-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4benzodiazepin-10( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl/-3-chlorfenyl)-2-methylpyridin-3-karboxamid.
23. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, kteiým je N-/5-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4benzodiazepin-10(11 H)-ylkarbonyl)-2-pyridinyl/-2-methylpyridin-3-karboxamid.
24. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, kterým je N-/5-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4benzodiazepin-10( 11 H)-ylkarbonyl)-2-pyridinyl/-2-methylpyridin-3-karboxamidhydrochlorid.
25. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, kterým je N-/4-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4benzodiazepin-10( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl/-2-(dimethylamino)pyridin-3-karboxamidhydrochlorid.
26. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, kterým je N-/4-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4benzodiazepin-10( 11 H)-ylkarbonyl)-fenyl/-2-chlorpyridin-3-karboxamid.
27. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, kterým je N-/4-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4benzodiazepin-10( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl/-2-(methylamino)pyridin-3-karboxamid.
28. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, kterým je N-/4-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4benzodiazepin-10(11 H)-ylkarbonyl)fenyl/-2/-3-(dimethylaminopropyl)amino/pyridin-3karboxamid.
29. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, kterým je N-/4-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4benzodiazepin-10(11 H)-ylkarbonyl)-2-( l-piperidinyl)pyridin—3-karboxamid.
30. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, kterým je N-/4-(5H-pyrrolo/2,l-e//l,4benzodiazepin-10( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl/-2-(dimethylamino)pyridin-3-karboxamid.
31. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, kterým je N-/5-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4benzodiazepin-10( 11 H)-ylkarbonyl)-2-pyridinyl/-/1,1 '-bifenyl/-2-karboxamid.
32. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, kterým je N-/4-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4benzodiazepin-10( 1 lH)-ylkarbonyl)fenyl/-2-(2-pyridinyl)benzimid.

-212CZ 297797 B6
33. Tricyklický diazepinový derivát podle nároku 1, kterým je N-/5-(5H-pyrrolo/2,l-c//l,4benzodiazepin-10( 11 H)-ylkarbonyl)-2-pyridinyl/-2-(2-pyridinyl)benzamid.
34. Farmaceutický prostředek pro léčení chorob, při nichž dochází k příliš velkému zpětnému vstřebávání vody v ledvinách a k léčení kongestivního srdečního selhání, cirhózy jater, nefrotického syndromu, poranění centrálního nervového systému, plicních onemocnění a hyponatremie u savců, vyznačujících se tím, že jako účinnou složku obsahuje tricyklický diazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 spolu s farmaceutickým nosičem.
35. Způsob výroby tricyklických diazepinových derivátů obecného vzorce I (I), kde jednotlivé obecné symboly mají význam, uvedený v nároku 1, vyznačujících se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce kde

Q znamená atom halogenu nebo aktivační skupinu, vzniklou přeměnou 6—substituované kyseliny pyridin-3-karboxylové nebo 6-substituované kyseliny benzoové na chlorid, bromid, nebo směsný anhydrid nebo aktivací peptidových reakčních činidel, a

Ri.2,6,14 mají výše uvedený význam, za vzniku tricyklických diazepinových derivátů obecného vzorce I.