CZ297981B6 - Substituované aza- a diazacykloheptanové a cyklooktanové slouceniny a jejich pouzití - Google Patents
Substituované aza- a diazacykloheptanové a cyklooktanové slouceniny a jejich pouzití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297981B6 CZ297981B6 CZ0215998A CZ215998A CZ297981B6 CZ 297981 B6 CZ297981 B6 CZ 297981B6 CZ 0215998 A CZ0215998 A CZ 0215998A CZ 215998 A CZ215998 A CZ 215998A CZ 297981 B6 CZ297981 B6 CZ 297981B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- group
- halogen
- phenyl
- Prior art date
Links
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 title abstract description 5
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical compound C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 24
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims abstract description 14
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 7
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 13
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 101100540618 Rattus norvegicus Vps52 gene Proteins 0.000 abstract 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 3
- ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N thiouracil Chemical compound O=C1C=CNC(=S)N1 ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical group C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSPBHCKOHOVORF-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonyl-4-phenylmethoxypyrimidine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=N1 ZSPBHCKOHOVORF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BWCVIEPXYZHDPL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,8-hexahydro-1,4-diazocine Chemical class C1CNCC=CCN1 BWCVIEPXYZHDPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical group C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical group CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVYIYAHNEKUDQA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-tert-butyl-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-4-(3-chloropropyl)-1,4-diazepane Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(C(C)(C)C)=NC(N2CCN(CCCCl)CCC2)=C1 YVYIYAHNEKUDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKMANOFZBAPKKC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-tert-butyl-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-4-[3-(4-phenylmethoxypyrimidin-2-yl)oxypropyl]-1,4-diazepane Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(C(C)(C)C)=NC(N2CCN(CCCOC=3N=C(OCC=4C=CC=CC=4)C=CN=3)CCC2)=C1 ZKMANOFZBAPKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,4-diazepane Chemical group CN1CCCNCC1 FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008081 1H-pyrimidin-4-ones Chemical class 0.000 description 1
- FNHMJTUQUPQWJN-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanimidamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=N FNHMJTUQUPQWJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCBr)C(=O)C2=C1 UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNCRODYPGOEFBC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[2-tert-butyl-6-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidin-2-yl]-1,4-diazepan-1-yl]propoxy]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound C1CCN(CCCOC=2N=C(O)C=CN=2)CCN1C1(C(C)(C)C)NC(C(F)(F)F)=CC=N1 CNCRODYPGOEFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZRVPKZBSLYBFY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[2-tert-butyl-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-1,4-diazepan-1-yl]butyl]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(C(C)(C)C)=NC(N2CCN(CCCCC=3N=C(O)C=CN=3)CCC2)=C1 GZRVPKZBSLYBFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBBUUEJEHZWLMW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[2-tert-butyl-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-1,4-diazepan-1-yl]butyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(C(C)(C)C)=NC(N2CCN(CCCCN3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)CCC2)=C1 WBBUUEJEHZWLMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUCIUSUGORCHDA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[2-tert-butyl-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-1,4-diazepan-1-yl]butylamino]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(C(C)(C)C)=NC(N2CCN(CCCCNC=3N=C(O)C=CN=3)CCC2)=C1 MUCIUSUGORCHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZSKEDYKQXHLRX-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-4-phenylmethoxypyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=N1 OZSKEDYKQXHLRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- SCNKFUNWPYDBQX-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanyl-3h-thiadiazol-5-amine Chemical compound NC1=CNN(S)S1 SCNKFUNWPYDBQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGGTXGJHVZKTKU-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanyltriazol-4-amine Chemical class NC=1C=NN(S)N=1 JGGTXGJHVZKTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSKVWYTUBVEFEC-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-6-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC(C)(C)C1=NC(O)=CC(C(F)(F)F)=N1 GSKVWYTUBVEFEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005717 4-chloropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JSAWFGSXRPCFSW-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentanenitrile Chemical compound ClCCCCC#N JSAWFGSXRPCFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N Allobarbital Chemical compound C=CCC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100042788 Caenorhabditis elegans him-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088353 Dopamine D3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000707174 Ipnops Species 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000986989 Naja kaouthia Acidic phospholipase A2 CM-II Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- VZMFBYNQELBKPM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxopropanoate;sodium Chemical compound [Na].CCOC(=O)CC=O VZMFBYNQELBKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJKUQIPRNZDTK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(F)(F)F OCJKUQIPRNZDTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N hydron;2,4,5,6-tetrafluorobenzene-1,3-diamine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=C(F)C(N)=C(F)C(F)=C1F QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- IGWIOEXXDKCNSR-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-[2-tert-butyl-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-1,4-diazepan-1-yl]butyl]-4-phenylmethoxypyrimidin-2-amine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.FC(F)(F)C1=NC(C(C)(C)C)=NC(N2CCN(CCCCNC=3N=C(OCC=4C=CC=CC=4)C=CN=3)CCC2)=C1 IGWIOEXXDKCNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical group C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGQMOFGZRJUORO-UHFFFAOYSA-M tetrapropylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCC[N+](CCC)(CCC)CCC BGQMOFGZRJUORO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229950000329 thiouracil Drugs 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Abstract
Resení se týká substituovaných aza- a diaza-cyklických sloucenin vzorce I, kde Ar.sup.1.n. predstavuje skupiny vzorce A1 nebo 5- nebo 6-clenný poprípade substituovaný heteroaromatický kruh, poprípadeobsahující az tri heteroatomy, zvolené nezávisle ze souboru, zahrnujícího kyslík, dusík a síru, R.sup.1.n. je H nebo poprípade substituovaný C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkyl; R.sup.2.n. je H, poprípade substituovaný C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkyl nebo COR.sup.1.n. nebo CO.sub.2.n.R.sup.1.n.; A je C.sub.3.n.-C.sub.15.n.-alkylenová nebo C.sub.4.n.-C.sub.15.n.-alkylenová skupina nebo skupina vzniklá z C.sub.3.n.-C.sub.15.n.-alkylenu, preruseného alespon jednou skupinou Z nebo je vázána prostrednictvím alespon jedné skupiny Z na skupinu Ar.sup.1.n., kde Zje zvoleno ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry, NR.sup.1.n., dvojnou a trojnou vazbu; B predstavuje skupiny vzorce VB; Ar.sup.2.n. je poprípade substituovaný fenyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo triazinyl nebo Ar.sup.2.n. muze být kondenzován k 5- nebo 6-clennému karbocyklickému poprípade substituovanému aromatickému nebo nearomatickému kruhu; a jejich solí s fyziologicky prijatelnými kyselinami, farmaceutických kompozic s jejich obsahem a jejich pouzití pro lécení poruch, které souvisejí s antagonisty nebo agonisty receptoru dopaminu D.sub.3.n., napr. poruch centrálního nervového systému.
Description
(57) Anotace:
Řešení se týká substituovaných aza- a diaza-cyklických sloučenin vzorce I, kde Ar1 představuje skupiny vzorce A1 nebo 5- nebo 6-členný popřípadě substituovaný heteroaromatický kruh, popřípadě obsahující až tři heteroatomy, zvolené nezávisle ze souboru, zahrnujícího kyslík, dusík a síru, R1 je H nebo popřípadě substituovaný Cr C6-alkyl; R2 je H, popřípadě substituovaný C i -C6-alky I nebo COR1 nebo CO2R ; A je C3-C15-alky lenová nebo C4-C15alkylenová skupina nebo skupina vzniklá z C3-Ci5-alkylenu, přerušeného alespoň jednou skupinou Z neboje vázána prostřednictvím alespoň jedné skupiny Z na skupinu Ar1, kde Z je zvoleno ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry, NR1, dvojnou a trojnou vazbu; B představuje skupiny vzorce VB; Ar2 je popřípadě substituovaný fenyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo triazinyl nebo Ar2 může být kondenzován k 5- nebo 6člennému karbocyklickému popřípadě substituovanému aromatickému nebo nearomatickému kruhu; a jejich solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, farmaceutických kompozic s jejich obsahem ajejich použití pro léčení poruch, které souvisejí s antagonisty nebo agonisty receptoru dopaminu D3, např. poruch centrálního nervového systému.
-<r. -cr_-cr_-Ok (VB)
Substituovaná aza- a diazacykloheptanové a cyklooktanové sloučeniny a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných aza- a diazacykloheptanových a cyklooktanových sloučenin a dále se týká použití těchto sloučenin. Uvedené sloučeniny mají cenné terapeutické vlastnosti a mohou být obzvláště použity pro léčení poruch, které souvisejí s ligandy dopaminu D3.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny typu uvedeného výše a mající fyziologickou aktivitu byly v některých případech popsány. Například DE 21 39 082 a DE 22 58 561 popisují pyrimidinové deriváty a pyrimidinonové deriváty s bazickými substituenty jako léčiva pro snižování krevního tlaku. Tyto pyrimidinové a pyrimidinonové deriváty mají obecné vzorce
(A),
(B), ve kterých v (A) skupina X je, mezi jiným, atom síry, A je alkylenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R1, R2, R3 a Z jsou různé substituenty. V obecném vzorci (B) jsou XaY kyslíkový nebo sírový atom, A je alkylenová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, W je vinylenová skupina a R a Z jsou různé substituenty.
EP-A-361 271 popisuje pyridylové a pyrimidinylové deriváty obecného vzorce
XCH2CH2CH2—N N—A ve kterém R] je halogen nebo vodík, R2 je halogen, X je kyslík, síra nebo methylen, R3 a R4, které jsou identické nebo různé, představují vodík nebo nižší alkyl, n je 2 nebo 3, A je 2-pyrimidinylová skupina nebo 2- nebo 3-pyridylová skupina a uvedené skupiny mohou být substituované.
Tyto sloučeniny mohou být použity pro léčení duševních poruch.
EP-A-454 498 popisuje sloučeniny obecného vzorce
R1 »— (CH2)oR2 I NR3 ve kterém A je mezi jiným -(CH2)m- nebo -B-(CH2)k- kde B je atom kyslíku, síry, nesubstituovaná nebo substituovaná amínoskupina, -CONH- nebo -COO-, R1 a R2 mohou mezi jiným dohromady vytvářet alkylenový řetězec, R3 a R4 představují vodíkový atom nebo nižší alkylovou skupinu a X1, X2 a X3 jsou různé substituenty. Tyto sloučeniny mohou být používány pro léčení srdečních arytmií.
EP-A—452 107 a EP-A-369 627 popisují strukturně podobné sloučeniny, které také mohou být použity pro léčení srdečních arytmií.
Kromě toho BE-A-628 766 popisuje sloučeniny obecného vzorce ve kterém X je atom halogenu nebo nižší alkylový radikál, T je piperazin, methylpiperazin, homopiperazin nebo methylhomopiperazin, Z je alkylen nebo alkenylen, A je atom kyslíku nebo síry a Y je naftyl, halogennaftyl nebo nesubstituovaný nebo mono- až trisubstituovaný fenylový radikál. Tyto sloučeniny mohou být použity pro léčení schistosomózy.
Neurony získávají svoji informaci mezi jiným prostřednictvím G-proteinově vázaných receptorů. Existují početné sloučeniny, které vykonávají svůj účinek prostřednictvím těchto receptorů. Jednou z těchto sloučenin je dopamin.
Jsou k dispozici potvrzené informace o přítomnosti dopaminu a jeho fyziologické funkci jako neurotransmiteru. Buňky reagující na dopamin jsou spojeny s etiologií schizofrenie a Parkinsonovy nemoci. Tyto a další poruchy jsou léčeny pomocí léčiv, které interagují s receptory dopaminu.
Až do roku 1990 byly jasně farmakologicky definovány dva podtypy receptorů dopaminu a to D] a D2 receptory.
Později byl zjištěn třetí podtyp, který je označován D3 receptor, který, jak se zdá, zprostředkuje některé účinky antipsychotik (J. C. Schwartz a kol., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, v Novel Antipsychotics Drugs, Η. Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, str. 135-144).
D3 receptory jsou exprimovány hlavně v limbickém systému. Předpokládá se proto, že selektivní D3 antagonista má pravděpodobně antipsychotické vlastnosti D2 antagonistů, ale nesdílí jejich neurologické vedlejší účinky (P. Sokoloff a kol., Localization a Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res., 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff a kol., Molecular Cloning ans Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nátuře, 347, 146(1990)).
P. J. Murray a kol., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Sv. 5, č. 3, 219-222 (1995) popsali arylpiperaziny obecného vzorce
Rl
R2 ve kterém R1 a R2 představují atom vodíku nebo CH3O a X je atom bromu, 4-acetylfenyl, 4-methylsulfonylfenyl nebo 4-aminofenyl, které mají vyšší afinitu a selektivitu pro receptor dopaminu D3.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že jisté aza- a diazacykloheptanové a cyklooktanové sloučeniny mají vysokou afinitu kreceptorům dopaminu D3 a nízkou afinitu kreceptorům dopaminu D2. Jedná se tedy o selektivní D3 ligandy.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká substituovaných aza- a diazacyklických sloučenin obecného vzorce I ve kterém
Ar’-A-B-Ar2 (I),
Ar1 představuje
nebo
CONHnebo 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy, které jsou zvoleny nezávisle jeden na druhém ze souboru, zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry, Ar1 může mít jeden, dva, tři nebo čtyři substituenty, které jsou zvoleny nezávisle jeden na druhém ze souboru, zahrnujícího OR1,
C]-C6 alkyl, který je nesubstituovaný nebo jej substituuje jedna ze tří následujících skupin OH, OCi-Cg-alkyl nebo halogen, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-cykloalkyl, halogen, CN, CO2R], NO2, NR^2, SR1, CF3, CHF2, fenyl který je nesubstituovaný nebo jej substituuje Cj-C6alkyl, OC]-C6-alkyl, HCO, Ci-C6-alkyl-CO, fenyl, skupina amino, nitro, kyano nebo halogen, fenoxy který je nesubstituovaný nebo jej substituuje Ci-C6-alkyl, OC]-C6-alkyl nebo halogen, nebo Ci~C6-alkanoyl nebo benzoyl;
R1 je atom vodíku nebo C|-Cf,-alkyl který je nesubstituovaný nebo jej substituuje skupina OH, OC]-C6-alkyl, fenyl nebo halogen;
R2 má význam, který byl určen pro R1 neboje to COR1 nebo CO2R‘;
A je C3-Ci5-alkylenová skupina když Ar1 je C6HCONH nebo benzothiofen-CONH nebo, když Ar1 je 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh, je to C4-Ci5-alky lenová skupina nebo skupina vzniklá z C3-Ci5-alkylenové skupiny, která je přerušena alespoň jednou skupinou Z nebo je vázána prostřednictvím alespoň jedné skupiny Z na skupinu Ar1, kde Z je zvoleno ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry, NR1, dvojnou a trojnou vazbu, kde R1 je jak bylo definováno výše,
B představuje
Ar2 je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo triazinyl, přitom je možné, aby Ar2 mělo 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které jsou zvoleny nezávisle jeden na druhém ze souboru, zahrnujícího OR1, Ci-C6alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C]A2g-alkoxy-C]-C8-alkyl, C]-C8-halogenalkyl, halogen, CN, CO2R], NO2, SO2R'j NR^2, SO2NR'R2, SR1, 5- nebo 6-členný karbocyklický, aromatický nebo nearomatický kruh a 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický nebo nearomatický kruh s 1 až 3 heteroatomy, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, karbocyklický nebo heterocyklický kruh je přitom nesubstituovaný nebo jej substituuje Ci-C8-alkyl, fenyl, fenoxy, atom halogen, OC]-C8-alkyl, skupina OH, skupina NO2 nebo CF3 a
Ar může také kondenzován k 5- nebo 6- člennému karbocyklickému aromatickému nebo nearomatickému kruhu, který může být popřípadě substituovaný Ci-C8-alkylem, fenylem, fenoxy, atomem halogenu, OC]-C8-alkylem, OH, NO2 nebo CF3 a kde
Ar2 nemůže být pyrimidinylový radikál substituovaný 2 hydroxylovými skupinami, a jejich solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami nebo sloučenin vybraných z následujícího souboru
- 4 CZ 297981 B6
Sloučeniny podle vynálezu jsou ligandy receptorů dopaminu D3, které zasahují místně selektivně v limbickém systému a díky jejich nízké afinitě k D2 receptorům mají méně vedlejších účinků než klasická neuroleptika, která jsou antagonisty receptorů D2. Sloučeniny proto mohou být použity pro léčbu poruch, které odpovídají antagonistům nebo agonistům receptorů dopaminu D3 nebo například pro léčbu poruch centrálního nervového systému, obzvláště schizofrenie, depresí, neuróz a psychóz.
Pro účely výkladu předloženého vynálezu jsou následující výrazy definovány takto:
alkyl (také v radikálech jako je alkoxy, alkylamino a podobně) je alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím od 1 do 8 uhlíkových atomů, výhodně od 1 do 6 uhlíkových atomů a obzvláště od 1 do 4 uhlíkových atomů. Alkylová skupina může nést jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle jeden na druhém zvoleny ze souboru, obsahujícího skupinu OH a OCi-C8-alkyl.
Příklady alkylových skupin jsou methyl, ethyl, n-propyl, ž-propyl, n-butyl, izobutyl, /-butyl a podobně.
Cykloalkyl je obzvláště C3-C6-cykloalkyl, jako je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Alkylen je radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem s výhodně 4 až 15 atomy uhlíku, obzvláště výhodně s 4 až 10, 15 atomy uhlíku nebo s 3 až 15, obzvláště výhodně 3 až 10, 15 atomy uhlíku, pokud alkylenová skupina zahrnuje jednu z uvedených skupin.
Alkylenové skupiny mohou obsahovat alespoň jednu ze skupin Z uvedených výše v definici A. Ty se mohou stejně tak jako dvojná nebo trojná vazba nalézat kdekoli v alkylenovém řetězci nebo v poloze 1 nebo 2 skupinu A (při pohledu od radikálu Ar1). A dává obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I pokud A je -Z-C3-C6-alkylen, obzvláště -Z-CH2CH2CHr-, -Z-CH2CH2CH2CHr-, -Z-CH2CH=CHCHr-, -Z-CH2C(CH3)=CHCH2-, -Z-CH2C(=CH2)CH2-, -Z-CH2CH(CH3)CH2- nebo lineární -Z-C7-Cio-alkylenová radikál.
V tomto případě, A je obzvláště výhodně -Z-C3-C6-alkylen pokud Ar1 je nesubstituované nebo substituované pyrimidinové nebo triazolové residuum a lineární -Z-C7-Ci0-alkylenová radikál pokud Ar1 je nesubstituované nebo substituované thiadiazolové residuum. V tomto případě Z také může být CH2 a je výhodně CH2, atom kyslíku a obzvláště atom síry.
Halogen je F, Cl, Br nebo I.
Halogenalkyl může obsahovat jeden nebo více, obzvláště 1, 2 nebo 3, halogenové atomy, které se mohou nacházet na jednom nebo více atomech uhlíku, výhodně v poloze a nebo ω. Obzvláště výhodné jsou CF3, CHF2, CF2C1 nebo CH2F.
Acyl je obzvláště skupina acetyl. Jestliže Ar1 je substituovaný, substituent se také může nacházet na dusíkovém heteroatomu.
Ar1 je výhodně reprezentován sloučeninami obecného vzorce I, kde Ar1 je
R’
R< R3
CONH-
r
—[4-^ 4j~ kde
R3 až R6 představují atom vodíku nebo jeden z výše uvedených substituentů radikálu Ar1,
R7 je H; C í-Ce-alkyl, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný alespoň jedním z následujících tří substituentů OH, OCi-C6-alkyl nebo atom halogenu; CO2R] nebo C3-C6cykloalkyl, a
X je atom dusíku nebo CH.
Pokud benzamidové residuum je substituované, substituenty jsou v poloze m nebo p.
Ar1 je obzvláště výhodně reprezentován sloučeninami obecného vzorce I, kde Ar1 je
R7
r3-hR4 R3
CONHN--X a kde
- 7 CZ 297981 B6
R3 až R5, R7 a X mají výše uvedené významy a obzvláště sloučeninami obecného vzorce I kde Ar1 je
a kde R3 až R5, R7 a X mají výše uvedený význam.
Radikály R3 až R6 jsou výhodně atom vodíku, Cj-Có-alkyl, OR1, NR^2, SR1, fenyl, který je substituovaný nebo nesubstituovaný skupinou C]-C6 alkyl, acylem nebo halogenem a nebo halogen, kde R1 a R2 mají výše uvedený význam.
Radikál Ar2 může mít jeden, dva, tři nebo čtyři substituenty, výhodně jeden nebo dva substituenty, které se nacházejí obzvláště v poloze m a/nebo p. Tyto substituenty jsou nezávisle jeden na druhém zvoleny ze souboru, zahrnujícího Ci-C6-alkyl, halogenalkyl, NO2, atom halogenu, obzvláště atom chloru, fenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Pokud je jeden ze substituentů C]-C8-alkyl, je výhodná skupina s rozvětveným řetězcem, obzvláště izopropyl nebo ř-butyl.
Ar2 je výhodně nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo 2-, 4(6)— nebo 5-pyrimidinyl.
Jestliže jeden ze substituentů radikálu Ar2 je 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, je to například pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový, piperazinový, pyridinový, 1,4-dihydropyridinové, pyrimidinový, triazinový, pyrrolový, thiofenový, thiazolový, imidazolový, oxazolový, izoxazolový, pyrazolový nebo thiadiazolový zbytek, přičemž výhodné jsou radikály pyrrolylu, imidazolu, pyrrazolu nebo thienyl.
Jestliže jeden ze substituentů radikálu Ar2 je karbocyklický radikál, je to obzvláště fenylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový radikál.
Jestliže Ar2 je kondenzován k karbocyklickému radikálu, je to obzvláště naftalenové, di- nebo tetrahydronaftalenové residuum.
Vynález také zahrnuje adiční soli sloučenin obecného vzorce I s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
Příklady vhodných fyziologicky přijatelných organických a anorganických kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina adipová nebo kyselina benzoová. Další kyseliny, které mohou být použity jsou popsány v Fortschritte der Arzneimittelforschung, svazek 10, strana 224 a následující, Birkhauser Verlag, Basel a Stuttgart, 1966.
- 8 CZ 297981 B6
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo více center asymetrie. Vynález proto zahrnuje nejenom racemáty, ale také odpovídající enantiomery a diastereomery. Konkrétní tautomerické formy jsou také zahrnuty do vynálezu.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I zahrnuje následující kroky
a) reakci sloučeniny obecného vzorce II
Ar1 - Z - A - Y1 (II), ve kterém Y1 je obvyklá oddělitelná skupina jako je halogen, alkansulfonyloxy, arylsulfonyloxy a podobně a Z má výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
H-B-Ar2 (III), nebo
b) reakci sloučeniny obecného vzorce IV
Αγ'-Α’-Ζ’Η (IV), kde
Z1 je atom kyslíku, NR1 nebo atom síry a
A1 je Ci-C]5-alkylen nebo vazba, se sloučeninou obecného vzorce V
Y1 - A1 - B - Ar2 (V) kde
Y1 má výše uvedený význam a
A2 je C2-Ci5-alkylen, kde A1 a A2 mají dohromady 3 až 15 uhlíkových atomů;
nebo
c) reakci sloučeniny obecného vzorce VI
Ar1 - Y1 (VI), kde Y1 má výše uvedený význam se sloučeninou obecného vzorce VII
Η-Ζ’-A-B-Ar2 (VII), kde Z1 má výše uvedený význam; nebo
d) konverzi sloučeniny obecného vzorce VIII
NC-A-B-Ar2 (VIII) na sloučeninu obecného vzorce IX
- 9 CZ 297981 B6 (IX)
a reakci posledně uvedené sloučeniny s dikarbonylovou sloučeninou obvyklým způsobem; nebo
e) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar1 je benzamidový zbytek;
reakci sloučeniny obecného vzorce X
O
(X), ve které kde Y2 je skupina OH, OC]-C4-alkyl, atom chloru nebo spolu s CO je aktivovanou esterovou skupinou, se sloučeninou obecného vzorce XI
Z2-A2-B-Ar2 (xi), kde A2 má výše uvedený význam a Z2 je OH nebo NH2.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou výchozími sloučeninami pro přípravu sloučenin obecného vzorce V, VII a VIII a jsou připraveny
a) reakcí sloučeniny obecného vzorce XII
HB1 kde B1 je (ΧΠ),
se sloučeninou obecného vzorce XIII
Y1 - Ar2 kde
Y1 je jedna z výše uvedených oddělitelných skupin a Ar2 má výše uvedený význam, konvenčním způsobem; nebo (XIII),
b) reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV kde B2je
H-B2 (XIV),
- 10 CZ 297981 B6
—N C-— SnBu3 nebo
SnBu3 ve kterém η = 1 nebo 2, se sloučeninou obecného vzorce XV
Y2 - Ar2 (XV), kde Y2 je atom Br, Cl nebo I a Ar2 má výše uvedený význam, známým způsobem, jak je opsán na příklad v S. C. Buchwald a kol., Angew. Chem. 1995, 107, 1456 nebo J. F. Hartweg a kol., Tetrahedron Letí. 1995, 36, 3604 a J. K. Stille a kol., Angew. Chem. 1986, 98, 504 nebo Pereyre M. a kol., v Organic Synthesis, Butterworth 1987; nebo
c) reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI
kde η = 1 nebo 2, se sloučeninou Μ-Ar2 kde M je kov jako je Li nebo MgY2.
Μ-Ar může být získán ze sloučeniny obecného vzorce XV způsobem známým z literatury.
Sloučeniny typu Ar1 a Ar2 jsou buďto známy nebo mohou být připraveny známými postupy jaké jsou popsány například v A. R. Katritzky, CW. Rees (ed.) „Comprehensive Heterocyklic Chemistry“, Pergamon Press, nebo „The Chemistry of Heterocyklic Compounds“, J. Wiley & ons lne. NY a v literatuře zde citované.
Sloučeniny typu B jsou buď známy nebo mohou být připraveny způsobem podobným známým způsobům, například
| 1,4- a 1,5-diazacykloalkany: | L. Bórjeson a kol., Acta Chem. Scand. 1991, 45, 621, Majahrzah a kol., Acta Pol. Pharm. 1975, 32, 145, |
| 1,4-diazacyklookt-6-eny: | W. Schroth a kol., Z. Chem. 1969, 9, 143, |
| 1 -azacyklooktanony: | N. J. Leonard a kol., J. Org. Chem. 1964, 34, 1066, |
| 1-azacyklo-heptanony: | A. Yokoo a kol., Bull Chem. Soc. Jpn. 1956, 29, 631. |
Nové sloučeniny a výchozí látky a meziprodukty mohou také být připraveny způsoby podobnými způsobům, popsaným v patentových publikacích, popsaných v popisu stavu techniky.
Reakce popsané výše obecně probíhají v rozpouštědle při teplotách v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla. Rozpouštědla, která mohou být použita, jsou například ethylacetát, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, dimethoxyethan, toluen, xylen, keton jako je aceton nebo methylethylketon nebo alkohol jako je ethanol nebo butanol.
Je-li to požadováno, je přítomno kyselost vázající činidlo. Vhodná kyselost vázající činidla jsou anorganické báze jako je uhličitan sodný nebo draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, hydrid
- 11 CZ 297981 B6 sodný nebo organokovové sloučeniny jako jsou butyllithiové nebo alkylhořčíkové sloučeniny nebo organické báze, jako je triethylamin nebo pyridin. Posledně uvedená látka může také vystupovat jako rozpouštědlo.
Pokud je to vhodné, reakce probíhají za použití katalyzátoru jako jsou přechodové kovy nebo jejich komplexy, například Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 nebo Pd(P(oTol)3)4 nebo za použití katalyzátoru přenosu fáze, například tetrabutylammonium chloridu nebo tetrapropylammonium bromidu.
Surový produkt je izolován obvyklým způsobem, například filtrací, odstraněním rozpouštědla destilací nebo extrakcí z reakční směsi a podobně. Výsledné sloučeniny mohou být čištěny obvyklým způsobem, například rekrystalizací z rozpouštědla, chromatografíi nebo přeměnou na adiční sloučeninu s kyselinou.
Adiční soli s kyselinou jsou připraveny obvyklým způsobem smícháním volné báze s vhodnou kyselinou, pokud je to vhodné v roztoku v organickém rozpouštědle, například v nižším alkoholu jako je methanol, ethanol nebo propanol, v etheru jako je methyl, /-butylether, v ketonu jako je aceton nebo methylethylketon nebo v esteru jako je ethylacetát.
Pro léčení výše uvedených poruch jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány orálně nebo parenterálně (subkutánně, intravenózně, intramuskulárně, intraperitoneálně) obvyklým způsobem. Podávání také může být provedeno pomocí par nebo sprejů do nasofaryngeálního prostoru.
Dávkování závisí na věku, stavu a hmotnosti pacienta a na způsobu podávání. Obvyklá denní dávka aktivní složky je okolo 10 až 1000 mg na pacienta a den při orálním podávání a okolo 1 až 500 mg na pacienta a den při parenterálním podávání.
Vynález se také týká farmaceutických kompozic, které obsahují sloučeniny podle předloženého vynálezu. Tyto kompozice jsou ve formě obvyklé pevné nebo tekuté farmaceutické látky, například jako nepotahované nebo (filmem) potahované tablety, kapsle, prášky, granule, čípky, roztoky nebo spreje. Aktivní složky pro tento účel mohou být zpracovány s využitím obvyklých farmaceutických pomocných látek jako jsou vazebná činidla tablet, plnidla, konzervační činidla, desintegranty, regulátory viskozity a plastifikanty, smáčedla, disperzní činidla, emulsifikátory, rozpouštědla, činidla pro zpožděné uvolňování, antioxidanty a/nebo hnací plyny (viz například. H. Sucker a kol., Farmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Farmaceutické podoby, získané tímto způsobem normálně obsahují od Ido 99% hmotnostních aktivní složky.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží pro ilustraci předmětu vynálezu, aniž by jej omezovaly.
Příklad 1
Fumarát l-[2-/-butyl-6-trifluoromethyl-pyrimidin—4~yl]^l-[3-[4-hydroxypyrimidin-2-ylmercapto)propyl]hexahydro-( 1 Hý-1,4-diazepinu
OH
HOOC
COOH
CF3
- 12 CZ 297981 B6
Příprava výchozího materiálu:
a) 2-/-butyl-4-hydroxy-6-trifluormethylpyrimidin.
Tento pyrimidin byl syntetizován obvyklým způsobem kondenzací 2,2-dimethylpropionamidinu s ethyltrifluoracetoacetátem a ethoxidem sodným v ethanolu, viz. Heterocyklic Compounds, svazek 52, The Pyrimidines, strana 189 a následující, D. J. Brown a kol. (editoři), John Wiley & Sons, 1994.
Teplota tání 187 až 188 °C
4-Hydroxypyrimidiny obecného vzorce
byly získány podobným způsobem.
| R | Teplota tání [°C] |
| i -C4H9 | 169 |
| «“C3H7 | 120 |
| CF2C1 | 135-136 |
b) 2-Z-butyW-chlor-6-trifluormethylpyrimidin
Hydroxypyrimidin z etapy a) byl pomocí fosforoxychloridu nebo thionylchloridu přeměněn obvyklým způsobem na chlorovanou sloučeninu, viz. Heterocyklic Compounds, Svazek 52, The Pyrimidines, strana 329 a následující, John Wiley & Sons, 1994. Tato sloučenina je žlutavý olej.
4-Chlorpyrimidiny obecného vzorce
byly získány obdobným způsobem:
| R | Teplota táni [°C] |
| Z“C4H9 | olej |
| n -C3H7 | olej |
| CF2C1 | olej |
c) 1 ~[2-/-buty 1-6-tri fl uormethy 1 pyri m idi n-4-y 1 ] hexahydro-( 1 Η)-1,4-diazepin g (0,18 mol) homopiperazinu bylo rozpuštěno v 25 ml ethanolu při zahřívání na teplotu zpětného toku byl po kapkách v průběhu jedné hodiny přidán roztok 7,2 g (0,03 mol) chloridu, získaného v bodě b), rozpuštěného v 10 ml ethanolu. Směs byla ponechána reagovat po dalších 30 min, ochlazená směs byla zpracována přidáním 200 ml vody a několikanásobnou extrakcí celkově 200 ml methylenchloridu. Organická fáze potom byla promývána vodou, sušena
- 13 CZ 297981 B6 bezvodým síranem sodným a koncentrována. Požadovaná sloučenina byla získána ve formě žlutavého oleje, který byl dále zpracováván bez čistění.
Výtěžek: 98% teoretického.
Podobným způsobem byly získány následující sloučeniny:
l-aryl-l,4-diazepin obecného vzorce:
HN N--Ar2
O
d) 1 -[2-/-butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl]-4-(3-chlorpropyl)hexahydro-( 1 H)-l ,4diazepin g (0,0165 mol) sloučeniny získané v bodě c) bylo zahříváno při teplotě zpětného toku s 2,5 g (0,025 mol) triethylaminu a 3,15 g (0,02 mol) l-brom-3-chlorpropanu v 50 ml tetrahydrofuranu po dobu 10 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací a residuum bylo promýváno vodou a extrahována methylenchloridem. Residuum získané po sušení a koncentraci potom bylo čištěno mžikovou chromatografíi (silikagel).
Výtěžek: 4,8 g žlutého oleje (77% teoretického)
Sloučeniny uvedené v níže podaném seznamu byly získány obdobným způsobem l-aryl-4-halogenalkyl-l,4-diazepiny obecného vzorce
- 14 CZ 297981 B6
Teplota tání
Γ\
Hal—alk—N N—Ar2
O
| Hal | alk | Ar2 | rc] |
| Cl | -ch2-ch-ch2- ch3 | X ^cf3 | olej |
| -CH2C-CHa- ch2 | 99 | olej | |
| w | -(CH2)3- | V N A | olej |
| n | 99 | X \ | olej |
| n | 99 | N— 4/ X'CF2C1 | olej |
| ft | -CH2-C=CH-CH3- ch3 | —\— N ^cf3 | olej |
| fr | -<CH2)3- | /CF3 | olej |
| 99 | w | ,cf3 ...........y7 y--N02 | olej |
- 15 CZ 297981 B6
Příprava konečného produktu g (0,013 mol) produktu získaného v bodě d) bylo rozpuštěno v 25 ml dimethylformamidu a po kapkách přidáno při teplotě 100 °C do míchaného roztoku 2,03 g (0,016 mol) 2-thiouracilu, 0,38 g (0,016 mol) 2-thiouracilu, 0,38 g (0,016 mol) hydroxidu lithného a 1 g jodidu sodného v 50 ml dimethylformamidu v průběhu 1 hodiny. Reakce byla ponechána probíhat 3 hodiny, rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a residuum bylo smícháno s 150 ml vody a dvakrát extrahována ethylacetátem. Získané residuum bylo promýváno vodou, sušeno nad síranem sodným a koncentrát byl čištěn chromatografíí. (Mžiková chromatografie, silikagel, mobilní fáze methylenchlorid s 2,5 až 5 % methanolem).
Výtěžek: 4 g světlého oleje
NMR: CDC13 . δ 1,3 (s, 9H); 1,85 - 2,25 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,8 (m, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,5 (m, 2H); 4,0 (m, 2H); 6,2 (d, 1H); 6,5 (s, 1H); 7,8 (d, 1H).
Látka byla získána jako fumarát přidáním ethanolového roztoku kyseliny fumarové.
C21H29F3N6OS . C4H4O4 molekulová hmotnost 586,6
Teplota tání: 188 až 189 °C
Sloučeniny uvedené v následující Tabulce 1 byly získány podobným způsobem použitím různých halogenalkyl-l,4-diazepiny (viz ld) a různých merkapto-substituovaných heterocyklů jako je thiouracil, 5-amino-2-merkaptotriazoly a 5-amino-2-merkaptothiadiazol.
Tabulka 1
Ar1—S—alk—N h—Ar2
| Př.č. | Ar1 | alk | Ar2 | T.t. [°C] |
| 2 | OH | -<CH2)3- | N— Ύ | 155-162 Oxalát |
| 3 | ff | H | Ν-Λ ^-cf2ci | 83-85 Oxalát |
| 4 | tr | ff | ,/CFJ -d | 177-182 Fumarát |
| 5 | rr | tt | cf3 —ó Λ—- no2 | 72-74 |
| 6 | ff | -ch2-ch-ch2- ch3 | N-d | 116-119 |
| 7 | -ch2-c-ch2II ch2 | n—d | 174-180 Oxalát | |
| 8 | rf | ff | 60-70 Oxalát | |
| 9 | N---N h2 i ch3 | _(CH2)3- | n—d V/ ^cf3 | 166-167 Fumarát |
| 10 | ff | ff | N—d | 55-60 |
| 11 | ff | ff | Aj '''CF2C1 | 110-115 Oxalát |
- 17 CZ 297981 B6
| Př.č. | Ar1 | alk | Ar2 | T.t. [°C] | |
| 12 | rt | n | ,CF3 | 136-140 Hydrochlorid | |
| 13 | ft | /CF3 —b p—no2 | 95-98 | ||
| 14 | N---N JI K | it | '^'CF3 | 142-144 | |
| 15 | N---N h2 1 ch3 | -ch2-ch-ch2- ch3 | -\— N | 125-128 | |
| 16 | tf | -CH2-C-CH2- II ch2 | N— | 113-119 Oxalát | |
| 17 | ft | tf | N—b_// 'Λ “V?1 '''-Cl·'3 | 230-232 Hydrochlorid | |
| 18 | N---N JI !L N «2 | -(CH2)3- | N=^ ^CFj | Olej | |
| 19 | rr | ^cf2ci | 109-110 | ||
| 20 | » | N—( | 60-67 | ||
| 21 | ft | -ch2-ch-ch21 ch3 | M | 180-190 Hydrochlorid | |
| 22 | tf | -CH2-C-CH2II ch2 | 9t | 119-122 | |
| 23 | ft | -ch2-ch-ch2- 1 ch3 | 'Ýj/ 1 | 92-97 Oxalát |
- 18 CZ 297981 B6
Příklad 24 l-(4-BiOmbenzamido)-4-[4-(2,6-bis-/“biityMl-pyrimidinyl)hexahydro-(IH)-l,4-diazepin-lyljbutan
Příprava výchozích materiálů
a) hexahydro-1 -[2-/-butyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyl]-4-(4-ftalimidobutyl)-( 1 H)-l ,4diazepin g (0,033 mol) diazepinu připraveného v příkladu lc) bylo zahříváno na teplotu zpětného toku s 9,8 g (0,035 mol) N-(4-brombutyl)ftalimidu a 9,1 g (0,066 mol) uhličitanu draselného v 120 ml acetonitrilu po dobu 8 hodin. Směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován. Residuum bylo dále zpracováváno bez čištění.
Výtěžek: 16,2 g (98% teoretického)
Vzorek byl rekrystalizován z ethanolu.
Teplota tání 97 až 99 °C
Podobným způsobem byly získány následující látky:
O
O
Teplota tání
| alk | Ar2 | [°C] |
| -(CH2)3“ | N—A // ^~ACF3 | 89-92 |
| -ch2-c=ch-ch2- ch3 | ft | 130-132 |
| -<CH2)3- | 119-121 | |
| -(CH2)4- | tf | 207-209 |
| -(CH2)4- | “A —V N ^CF2C1 | 190-192 |
- 19 CZ 297981 B6
b) hexahydro-ÍH-l-[2-C-butyl-6-trifluorrnethyl-4-pyrimidinyl]^l-(4-aminobutyl)-l,4diazepin g (0,03 mol) produktu popsaného výše v bodu a) bylo zahříváno na teplotu zpětného toku s 6 g hydrazinhydrátu v 200 ml ethanolu po dobu 2 hodin a potom byl precipitát odfiltrován s odsáváním a filtrát byl odpařen. Residuum bylo vyjmuto v ethylacetátu, znovu filtrován, promýván vodou a znovu odpařen.
Bylo získáno 9,2 g oleje (83% teoretického výtěžku).
Následující sloučeniny byly získány obdobným způsobem:
H2N--alk
Teplota tání
| alk | Ar2 | [°C] |
| -(CH2)4- | N—-Z* —c \ | Olej |
| -(CH2)3- | 99 | Olej |
| -(CHah- | ^cf2ci | Olej |
| -(CH2)3- | n-A — X ^cf3 | Di-Hydrochlorid : 241-245 |
Příprava konečného produktu:
g (0,0083 mol) produktu získaného v bodě b) bylo rozpuštěno s 0,9 g (0,009 mol) triethylaminu v 60 ml tetrahydrofuranu a byl přidán roztok 2 g (0,009 mol) 4-brombenzoylchloridu v 10 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti v průběhu 10 minut. Po uplynutí 1 hodiny bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku a residuum bylo smícháno s vodou a extrahováno dvakrát methylenchloridem. Vysušená a koncentrovaná fáze rozpouštědla byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, mobilní fáze methylenchlorid s 3% methanolu).
Výtěžek: 4,2 g (93% teoretického)
Teplota tání 125 až 127 °C (z diizopropyletheru/izopropanolu)
C28H42BrN5O (544,6)
- 20 CZ 297981 B6
Sloučeniny uvedené v Tabulce 2 podané níže byly získány použitím různých amino derivátů (podobných 24b) a známých benzoylchloridů.
Tabulka 2
(CH2)n--\--Ar2
| Př.č. | R | n | Ar2 | T.t. Í°C] |
| 25 | Br | 3 | ff | 169-171 |
| 26 | ff | 4 | —\_ N ^cf3 | 74-76 Oxalát |
| 27 | t-Butyl | 4 | 165-167 Oxalát | |
| 28 | 0 | 4 | u | 104-107 Oxalát |
| 29 | Br | 4 | A/ ^CF2C1 | 92-94 Oxalát |
| 30 | I | 4 | 9f | 110-115 Oxalát |
Příklad 31
Oxalát 4-[4-(4-benzyloxy-2-pyrimidinylamino)butyl]-l-[2-/-butyl-6-trifluormethyl-4pyrimidinyl]hexahydro-l H-l ,4-diazepinu
- 21 CZ 297981 B6
2,7 g (0,007 mol) aminosloučeniny připravené v Příkladu 24b) bylo vloženo spolu s 0,3 g hydridu sodného (0,009 mol) do 20 ml dimethylformamidu. Směs byla ponechána reagovat po dobu 1 hodiny a potom bylo přidáno 1,6 g (0,006 mol) 4-benzyloxy-2-methylsulfonylpyrimidinu (připraveného oxidací 4-benzyloxy-2-methylmerkaptopyrimidinu), rozpuštěného v 10 ml dimethylformamidu a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 72 hodin.
Následně byla přidána voda, směs byla extrahována ethylacetátem a roztok byl sušen a koncentrován. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií (silikagel, methylenchlorid s 4% methanolu)
Čistý výtěžek: 1,0 g (30% teoretického)
Oxalát: Teplota tání 145 - 150 °C
C29H38F3N7O. C2H2O4 (647,7)
Příklad 32 l-[2-t-Butyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyl]-4-[4-(4-hydroxy-2-pyrimidinylamino)butyl]hexahydro-(lH)-l ,4-diazepin
0,7 g (0,001 mol) sloučeniny popsané v předchozím příkladu bylo hydrogenováno v methanolu s katalyzátorem tvořeným paladiem na uhlíku (10% Pd) za normálních podmínek.
Výtěžek: 0,6 g (100% teoretického)
Teplota tání 111 až 115 °C
C22H32F3N7O . C2H4O4 (557,5)
Příklad 33 l-[2-/-Butyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyl]-4-[4-(4-hydroxy-2-pyrimidinyl)butyl]hexahydro-1 Η-1,4-diazepin
a) l-[2-/-butyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyl]Y-(4-kyanbutyl)hexahydro-l,4-diazepin
9,1 g (0,03 mol) diazepinu z Příkladu lc) bylo rozpuštěno s 3,5 g (0,03 mol) 5-chlorvaleronitrilu a 9,1 g triethylaminu (0,09 mol) v 100 ml dimethylformamidu a zahříváno na teplotu 100 °C po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo potom bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku, byla přidána
- 22 CZ 297981 B6 voda, směs byla extrahována ethylacetátem a tato fáze byla sušena se síranem sodným a koncentrována. Bylo dále zpracováno nečištěné.
Výtěžek: 9,1 g ve formě hnědého oleje
b) Hydrochlorid 1 -[2-/-butyl-6-trifluormethyl-4-pyrim idi nyl]^l-(4-am id inobutyljhexahydro1,4-diazepinu
9,1 g (0,024 mol) nitrilu popsaného výše bylo rozpuštěno v 2 ml ethanolu a 50 ml methylenchloridu (oba bezvodé) a za ochlazování na teplotu 0 až 10 °C byl ponechán procházet až do nasycení plynný chlorovodík. Po míchání přes noc byl precipitát odfiltrován s odsáváním a filtrát byl koncentrován.
Výtěžek: 7,6 g (58% teoretického)
Příprava konečného produktu
4.4 g (0,01 mol) amidinu popsaného výše bylo mícháno přes noc se sodnou sloučeninou ethylformylacetátu (příprava viz. J. Org. Chem. 35 (1970), str. 2515 a následující) (2,8 g (0,02 mol)) v 50 ml vody a 20 ml tetrahydrofuran. Reakční směs potom byla extrahována několikrát ethylacetátem a organická fáze byla sušena a koncentrována. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií (silikagel, vymývací rozpouštědlo methylenchlorid s 4 % methanolu).
Výtěžek: 1,9 g oleje (42%)
NMR: (CDC13) δ: 1,3 (s, 9H); 1,8 - 2,0 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,4 - 2,6 (m, br, 6H); 2,5 (t, 2H);
3.5 (m, 1H); 4,0 (m, 2H); 6,2 (d, 1H)
C22H31F3N6O (425,5)
Oxalát: C22H31F3N6O . C2H2O4 (542,5)
Teplota tání 173 až 177 °C (dekompozice)
Příklad 34 l-[2-í-Butyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyl]-4-[3-(4-benzyloxy-2-pyrimidinyloxy)propyl]hexahydro-( 1 H)-l ,4-diazepin
Výchozí materiál
8,9 g (64,5 mol) 3-brom-l-propanolu bylo vyjmuto v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu a postupně bylo přidáno 6,52 g (64,5 mmol) triethylaminu, katalytické množství jodidu sodného a 16,2 g (53,7 mmol) azepinu připraveného v příkladu lc) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 16 hodin. Pro dokončení byly precipitované soli odfiltrovány a matečná tekutina byla koncentrována za sníženého tlaku. Výsledný olej byl vyjmut v dichlormethanu a organická
- 23 CZ 297981 B6 fáze byla promývána vodou, sušena nad síranem sodným a potom čištěna sloupcovou chromatografií (SiO2, mobilní fáze CH2Cl2:MeOH = 98:2), což vedlo k získání bezbarvého oleje.
Výtěžek: 10,11 g (53 %)
b) Konečný produkt
0,26 g (8,52 mmol) hydridu sodného (80 %) bylo po částech přidáno do 2,45 g produktu popsaného výše, rozpuštěného v 25 ml absolutního DMF, za teploty místnosti a v ochranné plynové atmosféře a směs byla míchána po dobu 30 minut. Potom bylo po kapkách přidáno 1,5 g (5,68 mmol) 2-methanesulfonyl-4-benzyloxypyrimidinu (připraveného metodami podobnými způsobu z literatury: W. E. Bamett, R. F. Koebel, Tetrahedron Lett. 1971, 20, 2867), rozpuštěného v 15 ml absolutního DMF. Po 7 hodinách byla směs zpracována vlitím do vody a extrakcí fórc-butyl methyl etherem. Organická fáze byla promývána vodou, sušena nad síranem sodným a koncentrována za sníženého tlaku. Výsledný olej byl čištěn sloupcovou chromatografií (SiO2, mobilní fáze CH2Cl2:MeOH = 98:2) což dalo látku ve formě oleje.
Výtěžek: 1,6 g (2,9 mmol, 52 %)
Pro vytvoření hydrochloridu byl olej rozpuštěn v ethylacetátu/Et2O, éterická kyselina chlorovodíková byla přidána pod ochrannou atmosférou a výsledná sůl byla odfiltrována s odsáváním.
Teplota tání: 110 až 112 °C
C28H36C1F3N6O2 (581,1)
Příklad 35 l-[2-/-Butyl-6-trifluormethyl-2-pyrimidinyl]-4-[3-(4-hydroxy--2-pyrimidinyloxy)propyl]hexahydro-( 1 H)-l ,4-diazepin
OH
CF3
1,4 g (2,6 mmol) látky z Příkladu 34, rozpuštěné v 40 ml ethylacetátu, bylo smícháno při teplotě místnosti s 0,2 g Pd/C (10% Pd) a hydrogenováno s vodíkem při teplotě 40 až 50 °C za atmosférického tlaku. Po ukončení reakce byl katalyzátor odfiltrován s odsáváním a po promývání v ethylacetátu byl filtrát koncentrován za sníženého tlaku.
Výtěžek: 1,2 g (100 %)
Pro vytvoření hydrochloridu byl olej rozpuštěn v ethylacetátu/Et2O, byla přidána éterická kyselina chlorovodíková pod ochrannou atmosférou a výsledná sůl byla odfiltrována s odsáváním.
Teplota tání: 78 až 80 °C
C21H30ClF3N6O2 (491)
Sloučeniny uvedené v následujících Tabulkách 3 až 17 byly získány obdobným způsobem.
- 24 Tabulka 3 a>
NI >
X íí o
E
| J? cv | J? CN | » *?N | J? CN | * r> CN | • *<N | « o <«-«S CN | ř*> CM | < *CN | « 4? (N | jh *CN | t (N | t JS? CN | Λ CN |
| X | X | X | X | *r | -r | X | I | X | X | X | X | X | x* |
| o | o | o | o | o | o | o | o | o | 0 | o | o | u | o |
| ΊΓ | *T* | X*· | <· |
| Ňl X 9 | v> | CO | CO | ni X o | v> | cz> | Ňl X o | o | £ o | CO | Ňl X Q | w | « X 9 |
| <N X | «Ν X | X | o g | NI X | O g | <V X | NI I | x | NI X | 0 | <N X | X | |
| Q | o | o | X | o | X | O | o | 9 | 0 « | X | 0 | X | 0 |
| Ž | ó | ó | O | ž | o | ó | z | z | z | O | ž | 0 | ž |
| Ňi | 1 | v | £* | Ňl | Ňl | » | Ňl | Ňr | Ňr | Ňl | Ňl | Ňl | Ňl |
| X | X | X | X | ·*» U- | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| O | o | o | U | O | o | o | o | o | 0 | o | Q | O | 0 |
| NI | NI | NI | Cl | <v | NI | ||||||||
| X | X | X | X | X | X | ||||||||
| 0 | O | o | 9 | o | 0 | ||||||||
| ni | Ňl | NI | Ňl | NI | NI | NI | Ňl | NI | Ňl | Ňl | Ňl | NI | NI |
| r | X | X | X | X | X | -ί- | X | X | X | X | X | X | X |
| Q | 0 | o | u | 0 | Q | 6 | o | O | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| ® •ě | « | ||||||||||||
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | 2 O |
| w | <SZ | |
| 5* | it. | |
| Ct | Z | 5 |
| «Τ’» | Ki | 2 x |
| 3 | 3 | 3 | |
| x 2 i | ffl | 2 X X |
>ó
O,
| • | • | ||||||
| NI | 31 | CN | s | ||||
| x | 5 | *F | 5 | X | X | X | X |
| Z | o | Z | O | O | z | z | o |
XXXXXSXX
X2XXXXXX5XXXX «η
| Γ* | co | ch | O | *—< | <N | <n |
| o | o | ro | «e |
- 25 CZ 297981 B6
| ro | co | LO | o | co | CO | co |
| cm | J<M | CM | CM | CM | OJ | |
| T | -r | τ | ΊΤ | *v | •r | X |
| ó | o | o | o | o | o | o |
| ·»—* | ·*>* |
| CM | |||||||
| CM | CM | X | |||||
| CM | o | ||||||
| X | I | X | X o | ||||
| o « | o | o | |||||
| CM | *CM | Tm | v | ||||
| X | -r | *r | CO | ||||
| Q | 5 | ó | X | ||||
| It | 1 | o | |||||
| uo | ý | co | co | 9 CM | o | O <M | o <M |
| CM | CM | CM “V* | CM T | CM | |||
| o | o | CJ | o | Q | ó | X o | τ O |
| CM | Kj | 6j | CM | CM | |
| X | X | X | X | X | CM |
| O *ro | 9 *CM | o | o *CM | O •cm | X o |
| X | X | X | I | X | X |
| o | o | o | o | o | o |
| X | X | 1 | X | ||
| o | o | o | o | o | Q |
| CM | CM | cm | <M | CM | CM |
| X | X | X | I | -r | I |
| o | o | 9 | Q | o | Q |
| CO | Č*M X Q | O | ČM X O | <0 | CM X o | co | CM X o | CM X o | ω | CM I υ | í4 φ | co | <0 | ω | ČM I o | co | <A | CM X o | o |
| CM X | CM X | CM X | CM X | CM X | CM X | o | CM X | CM X | o | ΛΙ X | CM X | o | CM X | o | CM X | CM | O | CM X | CM I |
| «*» O | O | O | o | o | O | e X | O | O | T | o | O | I | O | β X | o | «1» o | * X | o | O |
| ó | ž | ž | ž | ó | ž | o | Z | ž | 9 | ž | Ž | o | Ó | o | ž | t o | Q | ž | Ž |
| a | ČM | CM | Čm | w | CM | ČM | CM | ČM | CM | CM | ČM | ČM | a | <M | ČM | * | CM | ČM | CM |
| ·* | X | X | T | X | M“ | -r | X | X | -r | *r* | X | X | X | X | X | X | I | ||
| O | O | o | o | o | O | o | O | O | o | o | 0 | □ | Q | <J | o | o | O | o | O |
| CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | |||||||||||
| X | X | X | ·** | I | X | X | X | ||||||||||||
| 9 | o | Q | O | o | Q | o | o | O | |||||||||||
| CM | CM | CM | CM | CM | ČM | CM | ČM | CM | CM | ČM | CM | CM | ČM | CM | CM | ČM | CM | CM | CM |
| -r | •v | T | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | I | X | X | X | X | X |
| O | O | Q | O | o | Q | O | o | o | O | o | o | o | o | o | o | O | o | o | o |
| Φ s | O | ||||||||||||||||||
| -r | X | - | X | X | X | r | o | X | X | X | X | X | X | I | X | X | X | X |
| X | « s o | X | X | X | X | X | X | Φ s o | X |
| a> | |||||||||
| CM | CM | s | |||||||
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| o | o | o | z | o | o | z | z | o | o |
| • s o | X | X | X | X | X | X | « s o | X | X | X |
| X | X | X | X | CM X | X | X | CM X | X | « 2 X | X |
| o | o | o | o | z | o | o | z | o | z | o |
| X | X | X | X | Φ s | |
| X | X | « 2 | X | X | |
| o »A | r-< uo | CM IA | cn iA | lA | |
| 5 |
| X | X | X | X | X | X | X | X |
| X | X | X | X | X | X | X | X |
| MO | \0 | r- | co | <A | o | r-C | CM |
| U0 | uo | «Α | in | lA | MO | M> | <0 |
| X | X | Φ 3E | X | X | X | X | X |
| « s | X | X | X | X | X | X | • 2 |
| tA | Ό | r- | co | o | |||
| «β | Μ» | M3 | MO | «a |
- 26 CZ 297981 B6
| CM | CM | ||||||
| X | CM | CM | X | ||||
| o X o JL | CM | cm | Kř X o • T | CM | O | ||
| X O Tm | X 9 To | X o n | X O Tm | X o Tm | X o #—<· | ||
| JO | X | Z | X | X | o | X | co |
| o | o | o | O | o | X | ||
| o | z | T. | • | X | t | O *W* | |
| 9 | 9 | o | o | o | 9 | 9 | 9 |
| CM | CM | CM | ČM | ČM | CM | CM | |
| -Ύ- | -Τ- | *r | X | Z | •r | X | |
| O | 9 | Ο ♦ | O | 9 | 9 | 9 | 9 |
| CM | « CM | čm | CM | ||||
| z | Z | Z | Z | ||||
| ω | o * | </) | 9 | tfi | 9 | O | O 1 |
| O | CM X | O | CM X | O | CM Z | CM X | <\ř X |
| JI | 9 | < X | 9 | 4 X | Q | o | <J |
| o | ž | o | ž | o | Z | Z | z |
| CM | ČM | CM | CM | CM | CM | CM | cm |
| X | -Τ- | X | X | •v | -r | X | |
| O | o | Ο | O | Q | o | Q | O |
| JM | CM | CM | CM | ||||
| X | V | X | |||||
| O | Q | 9 | o | ||||
| CM | CM | CM | CM | ČM | CM | CM | CM |
| -r | Z | X | X | Z | X | X | I |
| 6 | O | o | o | o | o | O | o |
| Φ | Φ | ||||||
| s | 2 | ||||||
| — | -ι- | o | O | X | T | ||
| 3 | Ι | 3 | i? | 3 | 3 | ||
| c. | -r | Z | 9 | O | CD | CD | |
| o | Z | ||||||
| U. | X | z | Z | I | X | O | |
| CM U. | co | g | |||||
| X | z | 3 CD | c a | X o | 3 m | LL O | ct c |
| φ | Φ | ||||||
| ZE | s | ||||||
| X | z | X | z | X | O | o | X |
| Φ | |||||||
| CM | 5 | CM | |||||
| X | X | X | X | X | X | X | X |
| o | z | z | o | o | o | o | z |
| Φ | |||||||
| X | 2 | z | X | X | X | X | X |
| 9 | |||||||
| X | X | X | X | X | X | 2 | X |
| *~4 | CM | co | «r | MO | ιο- | co | |
| r* | Γ | r- | r-~ | N | ρ» | r* |
| CM | |||
| Čm | CM | X O | |
| X | X | čm | |
| 9 | o | X | |
| Q | 9 | ||
| To | To | c | |
| X | X | *CO | Z |
| o | o | X | o |
| -τ’ | X | O | W Z |
| O | 9 | O | 9 |
| _ČM | _CM |
| & | r> | ||
| w Cl | á | -r | u. t \ |
| X | |||
| Z | o IK | Z | Z |
| O | o | O | o |
| co | |||
| u. | JC | 3 | 3 |
| o | Cl | CD | CD w |
nProp F tBul H CHj CHj-NCHj -CHj· ’CHj-CH(CHj)CHjPh CN tBul Me CH2CH2 CHj-CH-C S -CH2-C(CH3)-CH-CH2· tBul F Η H CH2 CH2-N-CH2 -CHj- -CHj-CC.CHjPCHjZ Z Z X Z X Z a>
| CM | ZE | |||||
| X | X | X | X | X | X | X |
| o | o | z | z | o | o | o |
Φ
| s | X | X | X | 1 | X | X |
| X | X | X | X | X | X | Z |
| cz> c-· | o a> | co | CM ao | co 00 | ΜΓ CO | <A CO |
- 27 CZ 297981 B6
Tabulka 4
co
| CM | X 0 | CM | CM | CM | CJ | I 0 | ||||
| X | X | CM | X | X | X | |||||
| 9 | 0 | 9 | X 0 | 9 | 9 | 9 | X 0 | |||
| CM X | co | co X | X | CO X | X* | *0 | ||||
| Q | X | 0 | 0 | o | 0 | Q | X | |||
| « | 0 | T | X | X | X | 1 | 0 | |||
| Q | 0 | CO | 0 | 0 | CO | Q | 0 | 0 | 0 | |
| CM | CM | •τ' | CM | CM | CM | CM | <M | CM -f | CM | |
| X | X | —L | X | T | L | X | X | «Α·» « X | X | X |
| 0 | 0 | Q | 0 | 0 | O | 0 | 0 | Χ-Λ | 0 | 0 |
C7 <0 c\ o oj n w » co cr> cr> ch at
| co | co | CM X O | co | Ol I O | CO | X z |
| 01 | OJ | CM | OJ | Ol | OJ | |
| X | X | X | X | X | JL | |
| 0 | 0 | O 1 0 | <-> | 0 | φ | Q |
| ž | ž | ž | ž | ž | 9 | |
| Ol | ÍM | Ol | <M | OJ | OJ | |
| I | X | X | X | X | X | X |
| 0 | 0 | 0 | Q | Q | 0 | Q |
| OJ | 01 | OJ | ||||
| X | I | X | ||||
| 0 | O | 9 | ||||
| OJ | Ol | CM | OJ | Ol | OJ | OJ |
| X | X | X | X | X | X | X |
| 0 | Q | 0 | Q | O | Q | O |
0 co 0 0 α q
| X 0 | X 0 | OJ X z | X 0 | Š | X 0 | OJ X z |
| X | X | X | X | X | Φ 2 | X |
| X | « s | X | X | X | X | X |
X X X X X X X
| 0 | co | co | U) | CM X 9 | <0 | CM X 9 |
| OJ X Q | OJ X O | CM X 0 | Ol I 0 | I 0 • | CM X 0 | 01 X 9 |
| ž | ó | ž | ž | 0 | » Q | z |
| CM | OJ | Ol | CM | 1 | OJ | |
| X | X | X | X | X | X | X |
| 0 | 0 | 0 | 0 | Q | O | Q |
| CM | Ol | CM | ||||
| X | X | X | ||||
| ϋ | 9 | Q | ||||
| OJ | CM | OJ | Ol | 01 | Kí | Ol |
| X | X | X | X | X | X | X |
| 0 | 0 | 0 | 0 | O | Q | O |
| n | • | |||||
| X | 2 | 9 | ® | |||
| X | 0 | 0 | X | 5 | Σ | 2 |
| 5» | ||||||
| g | ||||||
| w | Λ | |||||
| X a. | □ | ** 5 | 5 | |P | ||
| w· | X | E | g. | £ | S | 0 |
| ** | ||||||
| e> s | 5 | 5 | 3 | JC CL | <a Z | 3 |
| 0 | 0 | 0 | 0 | di | 0 | |
| X | X | X | X | CM X | X | X |
| O | 0 | 0 | 0 | Z | 0 | 0 |
| • | ||||||
| X | X | X | s e | X | X | I |
| ΙΑ | ř* | eo | <h | 0 | ||
| Ch | <h | Ch | Ch | 0 |
- 28 Tabulka 5
CD
< ω </>
X zn X
9w9</>zcoo«>9</>
NI >
X
| 04 -Τ- Ο | 04 •v 6 | 04 ~r <O | O u X | 04 X o | 04 X o |
| ž | ž | Ž | O | ž | ó |
| 04 | 04 | 04 | 04 | 04 | 1 |
| T | T | X | I | Τ- | X |
| O | O | o | o | Ο | O |
| 04 | 04 | ||||
| X | X | ||||
| O | o | ||||
| 04 | 04 | 04 | 04 | 04 | 04 |
| X | X | X | X | X | X |
| o | O | O | O | o | O |
| o ý | 04 X | 04 X | 04 X | CM *T | 04 X | 04 X |
| X | o | o | 9 | «*> O | o | o |
| P | ž | ž | z | a O | ž | ž |
| 04 | 04 | 04 | 04 | « | 04 | 04 |
| X | X | X | X | X | X | X |
| o | O | o | O | o | o | o |
| 04 | 04 | 04 | ||||
| X | X | T | ||||
| o | o | 9 | ||||
| 04 | 04 | 04 | 04 | C4 | 04 | 04 |
| X | X | X | X | X | X | X |
| O | o | O | O | o | o | o |
χχχχχχοχχχχχχ □ 3 9 3 3 5&
2X029919x6992 z zz z
XOIOXX X X O X O Xx žiSxglxSiijjgl δ i δ δ S δ δ δ § ž ξ Sξ
cc >ó
φ
XXX S X X X χ χ χ
X X x x x x ts x x
| <n | xr | 1Λ | Ό | θ' | co | Ch | o | «Μ | <N | 1*) | |
| O | o «at | O mi.a* | O | O | O | o | o | r-4 | r-4 | r-4 | r-< |
- 29 CZ 297981 B6
| « CM | Ki | h | Κι | cm | X o | |
| X | X | X | X | |||
| O | o | o ***· | 5 X | o | X o | |
| Ά X | X | r> X | Tm X | a | ||
| O | o | o | o g | O | X | |
| «r w·» | o i? Λί -N | Jn Tm | x | X | M | O |
| O Kí | o ΛΛ | o K* | O | O λ.» |
| Jy | CM | « .CM | |
| X ω <z> tr> z | X S? σ> | o X v ω z | w w |
| CM X | CM X | o £ | CM X | CM | CM X | o a | cí y | CM X | o |
| O | O | X | o | O | o | * X | «a··» O | o | β I |
| z | Z | o | ž | ó | z | o | ó | ž | o |
| <M | CM | CM | CM | » | Jm | CM | « | CM | |
| Τ- | X | X | X | X | X | «Τ- | |||
| Ο | o | O | o | o | O | O | Ο | o | O |
| CM X O | CM X o | o | CM X o | CM X O | ||||||
| CM | CM | CM | CM | Jy | CM | CM | CM | CM | CM | CM |
| X | X | *r | X | X | y «ΜΜ» | X | ~r | X | X | |
| o | O | O | o | o | o | O | o | Q | o | o |
| 4> s o | X | X | X | X | X |
| i | i | § | ·*» | «» | g |
| O. | 2 cg | 3 O | 0. c | ||
| *r | |||||
| Z | z | o | Z | ||
| T· | O | o | o | O | X |
| Φ | |||
| 2 | Φ | Φ | φ |
| O u. | 2 | 2 | X s |
Z β Z
X X U. O O Q
| X | X | 5 | CM X | X | X | X | X |
| o | o | o | z | O | o | O | O |
CM
X X
| X | X | X | x | X | X |
| X | X | X | Φ 2 | X | X |
| «r | <A | M> | r- | co | CN |
| *-4 | r·* | rM | r-4 | rM | |
| H | r**< | r-4 | rM | r-4 | r«4 |
Φ x s x x x x
| X | X | X | X | «Μ» J* | X |
| o CM r-4 | r-4 r-4 | CM CM »-< | m CM <rM | -r CM rM | «Λ CM |
- 30 CZ 297981 B6
Tabulka 6
CM > X
Φ *
CC
| X | |||
| CM | o | ||
| X | |||
| o | o | ||
| ím | M | ||
| I | 3 | ||
| o | X | ||
| 3? | » | o | |
| J? | o | o | |
| CM X o | CM X o W | CM X c | čm X o |
| _čm | CM | CM | ||
| X | X | |||
| Q | O | o | ||
| Tm | 7¾ | « | ||
| X | X | X | ||
| o | u | o | ||
| M <5 | r> | « o £ o | út | X 9 |
| čm X O | Třv X o *·» | X* o *w«» | CM § |
| v> | co | X Z | -L 9 | CO | X 9 | co | X z | CO | o | co | X o » | co | tn |
| JM «X O ž | cm T 9 | CM ·*» ó | τ’ o | Γ O | o • X | CM X 9 | CM τΟ | CM I o | CM X O | o » X | xN o | CM X Q | CM X o |
| ž | ž ČM | ó | Ž | Q | ó | Z | ž | ž | 9 | z | Ž | ž | |
| jM | F | 1 | čm | ČM | « | CM | CM | CM | CM | CM | CM | t CM X | |
| T* | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||||
| o | Q | o | o | O | o | o | Q | O | O | o | Q | O | O |
| CM | <M | |||||
| X | X | |||||
| Q | o | |||||
| CM | cv | CM | CM | CM | CM | Čm |
| X | X | X | X | I | X | X |
| O | o | o | o | O | O | o |
X Z X X X χχ iT 3 3 3 2£ o <2 ® ® ££
| X | X | X | z o | LL | o | X |
| • | e | » | ||||
| 2 | 2 | 2 | β | |||
| O | O | o | X | X | 2 | X |
| X | X | I | X | CM X | X | X |
| o | o | o | o | z . | O | o |
| CM | jy | CM | CM | |||
| X | X | X | X | |||
| 9 | Q | O | 9 | |||
| ČM | čm | <y | cm | ČM | CM | CM |
| X | X | X | X | X | X | X |
| o | O | o | o | u | o | o |
| Φ | & | |||||
| 2 | 2 | |||||
| O | X | O | a. | X | X | X |
| o | g | g | ||||
| á | u. o | X | á | 3 9 | 2 9 | a. |
| Z | z | |||||
| X | X | O | X | o | X | X |
| e | ||||||
| z | Φ | 2 | ||||
| X | o | X | X | X | 2 | O |
| φ | ||||||
| CM | X | |||||
| X | Z | X | X | X | X | X |
| O | O | Z | o | o | o | z |
<x z x x x
a>
ζχχχχχχχ cc
X X
X
XXXX2XXZ >d
Cu
| CO | 0* | O | r-4 | <M | v | Vl | l© | Γ** | CO | Ch | |||
| <m | CM | «Μ | CM | <*% | <n | <**> | |||||||
| <~4 | •M | r-4 | ·-< | r-4 | r-1 | r*4 | rM | r-< | r4 | r-4 | r>4 |
- 31 CZ 297981 B6
| řw X | Jm X | ||||
| δ | O • | o t | |||
| X o « | CM X o | X O | |||
| J? | n | X o | 1 O | J? | δ |
| *r5í X 9 • | Tm X O « | <v o | X o 1 | Tm X o | CM X o « |
<·>
«Μ· O
| </> | ω | X Z | X o | » δ | ||
| OJ X O ó | cm X 9 | CM X O | o « X | CM X o | X4 o | o t X |
| ž | ž | 9 | ž | ó | o | |
| » | CM | bt | CM | CM | 0 | CM |
| *·* | X | *9» | X | χ | X | X |
| Ó | o | o | o | O | o | o |
| CM | CM | |||||
| ·· «u | X | |||||
| o | o | |||||
| CM | cm | CM | CM | CM | <M | |
| •e | X | X | X | -r | X | •Λ· |
| o | Q | O | o | O | o | O |
φ φ Φ
X X X X 2 S 2
| 5 | 3 | *5 | 3 | 3 | |
| O W·» | CO | co «ΜΤ | © | O | CD |
t
G.
« «
2 « 0 0x2
| X | X | X | X | X | X | 9 s |
| X | X | 9 2 | X | X | X | X |
| o | w | CM | m | <<r | tn | M> |
| v | «r | MT | •r | «Τ | ||
| w | »“« | r-C |
- 32 Tabulka 7
tn Tm
| X o | CM | ČM | čm | X o | ČM | |||||
| X Q | X p | X p | § | X o | X 9 | |||||
| « | Tm | Tm | Ά | • | o | |||||
| Ά | X | X | X | X | ||||||
| X | Q | O | O. | X | O | |||||
| O •w* 0 | J? | P | J? | « o | v o | X o | o o | h | jo | X o |
| <M X o | I4 ΰ. | CM X 0 | '«Ní X o | ČM -r p | X o | CM X V | -Ň X 9 | Tm X 0 » | x4 o | £* o |
| to | w | X z | CM X p | 10 | ťV X O | to |
| Ol X | «ν X | Ol X | o | CM -r | <Ní *r | o |
| o | o | o | X | Q | •4» O ó | * X |
| ž | ž | ž | p | Ž | o | |
| CM | CM | ČM | CM | CM | < | ČM |
| ~r* | X | X | X | X | X | X |
| 6 | o | O | o | O | o | o |
| Ol | CM | CM | ||||
| X | X | X | ||||
| O | 0 | 0 | ||||
| <M | 01 | CM | ČM | 01 | ČM | CM |
| X | X | X | X | X | X | X |
| o | o | Q | o | 0 | Q | 0 |
| X | X | X | X | X | X | z |
| Si 'Š | ||||||
| c | ||||||
| 5 | X» | 0. | 3 | 3 | 3 | |
| co | a | Λ | 9 | 9 | 9 | X |
U? 0
| x | X | X | X | X | X | • s o |
| X | X | X | X | CM X | X | X |
| o | o | o | o | z | o | o |
cc x x X
XXX
| X z | 10 | O | X | |||
| to v | CO | co | ||||
| CM X | X* | CM X | Ol X | CM X | £ | |
| o | o | o | 0 | o | o | o |
| ž | ž | ž | 0 | ž | ž | ž |
| ČM | CM | CM | t | CM | CM | ČM |
| X | X | X | X | X | X | X |
| 0 | 0 | 0 | 0 | o | o | o |
| CM | CM | |||||
| X | X | |||||
| 9 | O | |||||
| (M | CM | CM | CM | ČM | CM | CM |
| X | X | X | X | X | X | X |
| 0 | 0 | O | 0 | 0 | 0 | 0 |
| ® | ® | |||||
| X | X | X | 5 | X | 3ě | X |
| co | CO | |||||
| u. | Cí, | □ | ||||
| X | 0 | X | X | X | 0 | CO ·* |
g s £ s ř ft X 9 & 9 X C
| Φ i | ® s o | X | X | z 0 | X | X |
| X | Ol X | X | X | X | ® X X | |
| o | o | z | o | o | o | z |
| r* | co | σ% | O | r< | <M | <n | iA | r* | 00 | Ol | O | ||
| •Φ r-t | w r-< | IA r-4 | lA r-4 | r-< | IA rH | ta ♦M | lA «*4 | IA r4 | IA r4 | lA r4 | m r-4 | r-4 |
- 33 CZ 297981 B6
| ím X o | ||
| X | ||
| o | ||
| • | ||
| * | i | X |
| X? | r> | O |
| *cv I | cm X | CM X |
| o «MK· | O | o |
| « | ||
| CM | ||
| CO | X z | X Q » |
| CM X O | X o ó | o • X |
| z | o | |
| řv | « | Kt |
| X | X | X |
| O | o | o |
| CM | CM | |
| X | X | |
| o | o | |
| CM | CM | <N |
| X | X | X |
| o | o | o |
| X | X | X |
| Kf | « CM | |
| X | X | |
| o • | O | |
| CM | CO | |
| X | X | |
| O | o | |
| • | X | |
| O CM | <*> | Q |
| τ' | CM | |
| X | t* | X |
| o | w %·* | o |
| • | « | ♦ |
| CM | ||
| X | ||
| y> | 9 | fň |
| CM X o | CM X o | O v |
| z | Q | O |
| řv | » | CM |
| X | X | X |
| o | o | Q |
| CM | ||
| X | ||
| o | ||
| ÍN | CM | CM |
| X | X | X |
| o | u | O |
| X | X | X |
- á á «*> «ΜΤ
| 3 2 | ,r> u. O | «Μ» f | 5 o «Μ» | «Μ» 3 O | <? o |
| ® | « | ||||
| s | Φ | Φ | • | ||
| o | o | 2 | s | X | s |
| X | X | X | X | CM X | X |
| O | o | o | O | z | o |
| X | X | X | X | X | X |
| X | X | « SE | X | X | X |
| r>f | CM | <n | ΙΛ | Μ» | |
| Μ» | |||||
| r^i | «Μ | r-< | •M | •M | w |
- 34 CZ 297981 B6
Tabulka 8 co
| j? | JO | JO | h | Jto | Óo | ó | j£? | n | Jb | Á? | J? | -£? | co | ||
| CM | 'CM | 'cm | ?V | čv | CM | Ti | Ti | Tm | cm | Tv | CM | CM | CM | (XI | cu |
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| 0 | O | Q | o | 0 | O | 0 | 0 | 0 | O | 0 | o | o | o | o | o |
| *·>* | w | W* | V | %-»· | *w<* |
| V) | co | X z | CM X 9 | co | bj X o | co | X z | co | o | co | £ 9 | <0 | ÍM x 0 » | co | x1 9 |
| x4 | CM X | CM X | o | CM X | CM X | o | CM X | CM I | o * | CM X | CM X | CM I | 0 | X* | CM T |
| o | o | o | X | o | o | X | o | U | X | o | o | o | X | 0 | θ |
| ž | ž | ž | 9 | ž | ó | 9 | z | ž | 0 | ó | ž | ó | 0 | ± | 0 |
| CM | CM | čv | CM | CM | « | CM | CM | ím | CM | 1 | ČM | « | CM | ist | 1 |
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| o | 0 | o | o | 0 | o | o | o | o | 0 | 0 | o | 0 | 0 | 0 | 0 |
| CM | CM | CM | CM | CM | CM | ||||||||||
| X | X | X | X | X | X | ||||||||||
| o | 0 | 0 | 0 | 9 | 9 | ||||||||||
| cm | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | 6» | CM | CM | N | CM | ki | CM | CM |
| X | X | I | X | I | X | X | X | X | X | X | X | X | i | X | X |
| o | 0 | 0 | 0 | o | o | o | 0 | 0 | 0 | 0 | o | 0 | O | 0 | 0 |
| ® | |||||||||||||||
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | i | X | X | X |
CO
| 3 | 3 | 3 | •μ» 3 | £ | 3 | £ | 3 |
| x 59 | S x | g | g | & X | 9 | tx | Cg |
I X X X X I I
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM |
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| z | Z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | Z |
| co X | x* | ť> T | o X | o X | <·> X | X | £ | £ | £* | £ | |||||
| O | o | 0 | 0 | 0 | o | o | 0 | o | o | O | |||||
| Z | co | z | z | co | co | z | z | z | z | <0 | z | z | co | z | z |
- 35 CZ 297981 B6
183 NCH3 NH2 OMe tBut CN H H CH2 CH2-CH.C S -(CH2)3·
184 S NH2 H tBut CN CF3 OMe CH2CH2 CH2N-CH2 NH •(CH2)3·
185 NCH3 NH2 H Ph CN !Dut Me CH2CH2 CH2-NCH2 O -(CH2)3·
186 NCH3 NH2 Me tBut F Η H CH2CH2 CH2CH-C S ·<ΟΗ2)3-
187 S NHg H iProp Η H OMe C«2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
| 0 | 0 | A. 0 |
| ž | ž | ó |
| CM | čm | |
| X | X | X |
| 0 | O | Q |
| CM | ||
| I | ||
| 0 | ||
| CM | ΛΙ | |
| X | X | X |
| 0 | 0 | 0 |
| I | X | X |
| CM | CM | CM |
| X | X | X |
| z | Z | z |
| ξ | 5 | |
| o a. | f | |
| 0. | ||
| z | z | tn |
| co | cn | 0 |
| co | co | o? |
én v io
IXX jí.
® JZ CL S CL ·*
XXX
| J? *04 X 0 | 2 ÍN δ | V 5 | CM X 0 |
| 04 | 04 | ||
| I 0 | tn | X 0 | I z |
| 04 | 04 | 04 | 04 χ |
| X | X | X | |
| <_> | o | 0 | 0 <> |
| ž | ž | ž | |
| ój | 04 | 04 | 1 |
| I | X | •r | X |
| 0 | 0 | o | 0 |
| 04 | 04 | 04 | |
| X | X | X | |
| 0 | Q | 0 | |
| 04 | OJ | ||
| 04 | OJ | ||
| X | X | X | X |
| 0 | Q | Q | 0 |
| *r· | X | X | X |
| d= | |||
| __ | |||
| Z Κ» | á | 3 cg | 3 cg |
| X | X | X | z 0 |
| £ <x | ** LU | d? O | X |
| X | X | X | X |
| <y | 04 | 04 | CM |
| X | X | X | |
| •m* | z | z | z |
| & | & | ||
| CL | & | <L | |
| z | co | z | Z |
| r-4 | 04 | <*> | |
| cn | CS | Ch | <Λ |
| J2 *Kf z 0 | *CN X O | co Tm X O | & *CV X £ | OJ X O |
| <0 | x1 0 | tn | «Μ X 0 | tn |
| OJ Z | OJ | 04 X | 0 | OJ Z |
| 0 | 0 | 0 | X | 0 |
| ž | ó | ž | u | ž |
| 04 | ff | CM | 04 | 0# |
| X | X | X | X | X |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 04 | 04 | CM X 0 CM | 04 | CM |
| X | X | X | X | X |
| o | 0 | 0 | 0 | 0 |
| X | X | « s 0 | X | X |
| 3 | £ | 3 | £ | |
| co | a. | X | Φ | a. |
| u. | 0 | X | z 0 | z 0 |
| X | X | ·* á | ř a. a | tf* 0 |
XXXIX
| CM | CM | OJ | CM | 04 |
| X | X | X | X | X |
| z | z | Z | z | Z |
| 5? | ||||
| 2 a. | I | |||
| Z | z | W | z | <0 |
| IA | Ad | 0* | 00 | |
| <Λ | cn | cn | cn |
200 N(iPfop) NH2 H Ph C-CH tBut H CH2-CH2 CH-C-CH2 -CH2- -<CH2)3.
201 N(iProp) NH2 H tBut CN CF3 OMe CH2 CH2-N-CH2 NH -<CH2)3.
202 N(IPfop) NHZ H Ph CN tBut Me CH2-CH2 CH2 NCH2 O -(CH2)3.
203 S NH2 H iProp Η H OMe CH2-CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)8-
204 N(iProp) ΝΗΜβ H tBut H Me H CH2 CHg-N-CHg S -CH2-C(-CH2)-CH2·
- 36 CZ 297981 B6
205 N(iProp) NHMe H tBut H Ph H CH2 CH2-CH.C -CU2· ·ΟΗ2·0(.ΟΗ2)·ΟΗ2·
206 s NHMe H tBut H 1 Pyrrotyl H CH2CH2 CH-C-CH2 S CH2CH=CHCH2-
207 N(iProp) NHMe H iProp H 2-Naft H CM2 CH2N-CH2 Nl4 -CH2CH(CM3).CH2·
208 N(iProp) NHMe H Et H tBut H CH2-CH2 CH2 N-CH2 S -CH2-C(CH3).CHCH2-
209 N(iPnop) OH H tBut H Cl H CH2CM2 CH2N-CH2 -CH2- CH2CH(CH3) CH2·
O
o X·» X
Q
CM
X
(V •v ΰ
Tm x o t <5
CM
| CM | CM | CM | ||||||||
| X z | <Λ | X o | X o | v> | o | X z | X z | (Λ | X 0 | X z |
| CM X Q | CM X u | _CJ ΰ | Q a X | o X | CM X Q | CM X o | CM X O | CM «r O | <M X 0 | o ( X |
| Ó | ž | Ó | o | o CM | Ó | Q | ž | ž | Ž | O |
| » | cm | CM | « | CM | CM | CM | CM | |||
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| o | Q | o | O | o | O | o | 0 | o | 0 | o |
| ÍM | CM | CM | CM | CM | ||||||
| X | Ύ· | X | X | X | ||||||
| ϋ | O | O | O | o | ||||||
| CM | <M | CM | cm | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM |
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| o | o | U | o | Q | o | Q | o | 0 | o | o |
| « | ||||||||||
| S | ||||||||||
| X | X | X | X | X | X | O | X | .X | X | X |
| •X» | § | ||||
| s | 3 | 3 | v «X· | ||
| q | cd | ti | CQ | ω | o. |
| z | Z | ||||
| X | X | o | o | u. | 5 |
| .<> | o | $ | |||
| u | u. | ||||
| o | 0 | tL | X | X | X |
| X | X | X | X | X | X |
| ® | Φ | « | |||
| X | X | X | s | z | 2 |
| o | o | o | o | o | O |
| í? | a | ||||
| s | 2 O. | f | 2 Q. | ||
| US* | US» | US» | |||
| z | Z | co | z | Z | <Λ |
| o | r-4 | tg | M· | ΙΛ | |
| r-4 | r-4 | rM | |||
| ΓΜ | fM | CM | CM | CM |
| I | 5 CD Z O | & ď z o | i X o | X z o |
| s | o | |||
| á | a. c | ti o | JC a | 3 co |
| X | X | X | X | « z o |
| e> Z | e> z X | « z -w- | X | X |
| O | z | * | o | o |
| £ | £ | % | £ | |
| a. | a. | CL | & | |
| Z | z | z | z | |
| M> | ca | Ov | o | |
| r-< | r-4 | r-4 | CM | |
| <N| | CM | CM | CM |
221 N(iProp) OH H tBut CN CFj OMe CH2 ΟΗ2·Ν·ΟΗ2 S -CH2-C(-CH2) CH2-
222 S OH H nProp F tBut Η CH2.CH2 CH-C-CH2 -CH2- -CHjrCfyCH^-CH^
223 S OMe H Ph CN tBut Me CH2 CH2CH-C -CH2- -CH2-C(-CH2)CH2-
224 N(iProp) OMe OMe tBut F Η H CHZ CH-C-CH2 S -CH2-CH(CH3)-CH2-
225 N(iProp) OMe H IPfOp Η H OMe CH2 CH2-CH-C S -CH2.C(CH3)-CK-CH2
- 37 CZ 297981 B6
Tabulka 9
o t
kf N
X -r X w Ž o 9
4N 4N O N
Qoq4QooJ 2ŽZQZZŽ3 φ1 žy ^y _*>· φ* n οδοοΰδυδ
x z x z £« * J £ í* £ } £ ουοοοουοοϋ
>.
| σ | f | X7 0 z | f z | |
| >ó | r* | CD | σ» | |
| >M | CM | CN | CM | CM |
| Oj | <N | CN | CM | CM |
| O m | |||||
| X | X | ||||
| 0 | Λ | ||||
| z | CO | co | CO | ω | |
| Q | CM | cn | 2T | ||
| m | cn | cn | cn | m | m |
| CM | CM | CM | CM | CM | CM |
236 S NHM· I8ut iPmp H CHg-Gl·^ CH2-N-CH2 S -CH^CH^-CH-CHj·
237 NCH3 NH2 (Bul tem H CH2 CHz-N-CH2 S CH^-CH^-Ct-fy
238 NCH3 Í-Naptt t&X M· CH^CHj CH-C-CH2 €Η2· -GH^CCHj) CW2·
239 S NH2 iBut CF3 H CH2-CH2 CH2CH-C S -{CH^
240 NCH3 NH2 IBU H CH3 CH2 CH^N-CHa S -(CH^5
- 38 CZ 297981 B6
m •IA <N
N(nProp) OMe 2-Napht t8ut Me CH2 CH-CCH2 -CH2· (CH2)3N(nProp) HCH2Ph tBcit CF3 OMe CH^Cf^ CHgN-CHg S
N(nProp) NHM· 1B«X H CH3 CHg CH-C-CH2 S -CHg-CHíCHjJ-CH^
| 0 | δ |
| .5* 6 N | N |
| T | X |
| 0 | 0 |
| X | |
| -c | « <9 Z |
| C. | <V |
| á | 1 |
- 39 CZ 297981 B6
Tabulka 10 £2
NI >
X
| CM | CM | ||||||||
| </> | X z | X 0 | X 0 | <Λ | X z | 0 | O | ||
| CM X | CM X | _CM | 0 | CM τ- | CM X | O | CM X | CM I | O |
| 0 ž | o ž | 0 | • T | ο | 0 | s | 0 | O | X |
| z | 0 | ž | <3 | p | ž | ž | 0 | ||
| CM | CM | CM | <v | CM | « | CM | CM | 04 | |
| X | T | X | -r | X | X | X | τ | I | |
| O | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | O | 0 | <č> | 0 |
| <M | CM | CM | CM | ||||||
| X | X | X | X | ||||||
| 0 | 0 | 0 | 0 | ||||||
| CM | cm | <M | CM | cm | čsi | CM | CM | Čm | CM |
| x | X | ΖΞ | I | X | X | X | X | X | X |
| 0 | 0 | 0 | 0 | o | Q | 0 | 0 | 0 | 0 |
t t 5
C5 <X 2 2 X X
N* cc
| 3 s | 3 cg | 3 2 | X | u o | «Μ CL c | X | 3 £ | 3 2 | ·* 2 |
| ® | 9 | ® | 9 | ||||||
| CM | s | CM | 5 | CM | CM | S | |||
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| z | 0 | z | z | z | z | z | Z | z | z |
| <7> | n | 0 | ? | <*> | f | ||||
| X | <x | X | X | CL | I | CL | X | ||
| u z | co | z | 0 Z | Ϊ | Z | <S> | o z | O Z | 0 z |
>ó
| Ν' | CO | CN | 0 | r-C | CM | <*> | m | ||
| m | «Λ | Wí | m | vo | so | M> | |||
| CM | CM | CN | CM | CM | CN | CN | CN | <N | CM |
266 NCHj OH H CN IBu H CH2 CH.CCH2 S -CH^CHCCHgJ-CH^
267 N& NH2 CF3 H tBut H CH2-CH2 CH2N-CH2 -CH2- *CH2-CH(CH3)CH2-
268 S NH2 nprop H iProp H CH2 CH2-NCH2 S -CH2C(«CH2)CH2·
269 NCH3 NH2 nPfop CN tBul H CH2 CH2-N-CH2 S -{CH2)4-
270 NCH3 OH CF3 CN iProp H CH2-CH2 CH-CCH2 S -(CH2)3.
- 40 CZ 297981 B6
| * CM | <v | ||
| X | X | ||
| O | q | ||
| <***. CM | #·»► cn | ||
| X | X | ||
| o | O | ||
| 1 Q | Z Q čw X q | cn <*1» | —-··» |
| <M X O | CM X q « | Ař I q « |
| cm | <N | ||
| X z | X q | tn | X q |
| <v X o | o * X | cn X o | CM X o |
| ž | o | ž | ó |
| CM | ČM | CM | » |
| I | X | X | z |
| Q | o | o | o |
| tn | X z | tn | CM X q |
| o • | cm X | CN X | í* |
| o | O | o | |
| q | ž | ó | ó |
| <M | CM | « | « |
| X | Z | X | X |
| o | o | o | Q |
cm X O
| cm’ | CN | CM | CM | CM | CM | CM | |
| X | X | X | X | X | X | X | χ |
| O | o | O | o | O | o | o | Q |
| e | φ | ||
| S | CM | S | CN |
| X | Z | X | Z |
| z | z | z | z |
| ? O. | n Z | 75» I | |
| O | o | ||
| z | tn | z | Z |
| -4 | <M | cn | Mř |
| r* | r- | r- | r* |
| CM | ΓΜ | CM | CM |
| φ | |||
| 2 | CM | CM | |
| X | X | X | X |
| z | z | z | o |
| n | cn | ||
| X | w wma> | ||
| Q | O | ||
| tn | Z | tn | •w~ eS» |
| tn | M> | c* | co |
| r* | r» | c* | r> |
| CM | CM | CM | CM |
279 N(iProp) OMe tBut CN Η H CM2 CH2-N CH2 S *(CH2)4.
280 NCH3 OMe Η H «Prop H CH2-CH2 CH2-N CH2 S -(CH2)3.
- 41 CZ 297981 B6
Tabulka 11 co
| CM | cm | CM | |||||
| *r | X | -w- | |||||
| o | o | Q | |||||
| íM | cn | *CM | |||||
| τ 0 | Ó | o | |||||
| i *w< Q | o | co | b ·— | X o | Jg | < o | |
| CM X | CM X | CM •v | CM X | J?M | X* | CM | |
| Ó | o | o | δ | o | o | o | o |
«
CM *r o
| CM X O Ά X o b τ | ||
| -S | X“ | <> |
| CM | CM | |
| X | X | τ’ |
| 9 | o | o |
O
CM ω O cz>
<z> ω
V>
Z
| CM X | CM X | o u | CM X | CM X | CM «r | CM X | |
| O | o | II T | O | o | 6 | O | Q |
| Ó | ž | O | Ó | ž | ž | ž | Ó |
| * | CM | cm | « | CM | CM | CM | » |
| X | X | X | X | X | X | I | |
| O | o | Q | o | o | o | Q | Q |
z
| CM X | o | CM X | CM X | CM X | X* | τ’ |
| O | X | O | Q | ϋ | 9 | o |
| Ž | o | ž | Ž | Ž | ó | ž |
| CM | CM | CM | CM | CM | 1 | CM |
| T | X | X | X | X | X | x |
| O | o | O | o | Q | O | o |
N >
X
r~ X
z
z
I O
>o
| y | s | X | X | o | X |
| φ | « | « | |||
| s | CM | s | CM | CM | s |
| x | X | X | X | X | I |
| z | z | z | z | z | z |
£
q. z
v>
| X | s | u | o | X | X | X |
| CM | CM | CM | CM | «1 s | CM | CM |
| X | X | X | X | X | X | X |
| z | z | z | z | z | z | z |
| CM | Cl | ΙΛ | KP | Γ* | a> | CK | O | *-« | CM | cn | «<· | 1Λ | |
| 00 | co | co | 00 | CO | 0» | CO | CO | cn | Λ | 01 | Ch | ch | Ok |
| <N | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | <M | CM | CM | CM | CM |
- 42 CZ 297981 B6
| Κι X O | ||
| Tm X Ο | CO | J? |
| ο | ||
| Τμ | Τμ | |
| <Μ “Γ | X | X |
| aaL* Ο | Ο | ο • |
| • <Μ X ο | (Λ | co |
| Ο | Ο | Μ X |
| • X | X | ο |
| Ο | Ο | Ž |
| ČM | <Μ | ΓΜ |
| X | X | X |
| Q | ο | ο |
| ΟΙ | Μ | ΟΙ |
| X | X | τ |
| ο | ο | 6 |
| φ S | φ S | X |
| □ | ř | t |
| ο | C. | (X |
| ** | ||
| X | ||
| ζ | ¥ | |
| ο | ο | X |
| X | X | Ο |
| φ S X | X | X |
| ζ | Ο | ο |
| ο X | ||
| ω | ο | |
| ζ | to | ζ |
| νχ> | f* | C0 |
| σ\ | Os | Ο\ |
| 04 | <Μ | <Ν |
- 43 Tabulka 12
o I <
IM > X
>Ó
co v>
X
Z V) o
| CM X | CM X | <M X | CM X | CM v | CM X | o | CM X |
| o | o | o | o | δ | o | I | o |
| ž | ž | ž | ó | ž | Q | O | ž |
| iv | CM | ÍM | > | cm | a | cm | Čw |
| X | X | I | X | X | X | *r | X |
| Q | o | o | Q | O | o | o | o |
| CM I o | CM ~r 6 | CM I Q | |||||
| CM | CM | CM | CM | CM | CM | ČM | CM |
| X | X | X | X | X | I | X | X |
| o | o | o | o | O | O | o | O |
| CM X o | o 1 -r | CM X O | CM X o | CM I Q | CM X Q | CM X O |
| z CM | δ | ó | ž | Ž | Ž | ό |
| CM | « | CM | CM | ČM | ||
| X | X | X | X | X | X | X |
| O | O | o | O | O | o | o |
| CM | <M | |||||
| X | X | |||||
| o | O | |||||
| cm | ČM | CM | CM | CM | CM | CM |
| X | X | X | I | X | X | X |
| O | O | Q | O | o | o | o |
| X | I | X | X | X | -r | X | X | X | u. | φ S | X | Φ s | X | X |
| x | ||||||||||||||
| 3 | ||||||||||||||
| w | CM | |||||||||||||
| 3 m | £ CL | X» CL v* | á | á | 3 ω | X | U. X o | u? o | X | X | X | o u. O | X | á |
| 5. | ||||||||||||||
| & | ¢5 | Cl | I | |||||||||||
| 3 m | 5 co | 3 CD | g 0. c | i? O | «0 Z CM | 3 CD | X | 5 o | i | 5 ffi | «X | ř « | <? o |
| X | X | X |
| CM | ® 2 | |
| X | X | X |
| z | o | z |
| X | X | X |
| CM | Φ 2 | CM |
| X | X | X |
| z | z | z |
| I | X | « s o |
| Φ | ||
| 2 | CM | CM |
| X | X | X |
| z | z | z |
| X | X | z o |
| « | ||
| 2 | N | |
| X | X | X |
| z | o | z |
| X | X | X |
| CM | ® 3 | |
| X | X | X |
| z | z | o |
CO
| f CX | ro X O | o X o | cx u. | Q | o α | X O | 4? X O | uJ | cn X O | X* o |
| Z | z | z | Z co | Z | z | z | z | Z | z <o | z |
| 0% | O | r-C | CM | m | CA | M> | r* | co | o* | o | rM | CM | ||
| 0* | O | o | O | o | O | O | O | o | o | o | <τ·{ | r-< | ||
| CM | m | m | #*% | ·** |
- 44 CZ 297981 B6
314 NEt NH2 Me 18uI nProp H CH2-CH2 CH2-CH-C -CH2- -CH2.CH(CHj) CH2-
315 NCH3 NH2 Me iBut Η H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)5-
n Tm Tm X z o o t
N X
CA <A
| CM X o | o a X | CM X O |
| ó | O | ž |
| « | CM | Jm |
| X | X | |
| o | o | ó |
| CM X o | ||
| CM | CM | CM |
| X | X | X |
| O | Q | o |
XXX
| 5 | 3 | 3 |
| co «>· | 2 | 2 |
| « | O | t |
| 3 2 | u? o | e. c |
| CM | CM | |
| X | X | X |
| z | Z | o |
| t | ||
| G- | X* | |
| o | ||
| z | z |
| r*· | <30 | |
| r*4 | r« | <•4 |
| r*t | <*» |
- 45 CZ 297981 B6
Tabulka 13
| a·“·. ÍM | 5 | s** ev |
| ZX | X | |
| o | υ | o *r |
ar '**
Q
| 3» | o | 3 | o | n |
| «Α» 9 | li Λ | o | « X | •v a» o |
| 9 04 | ž íy | 9 04 | ||
| X | X | X | X | <*· |
| o | O | o | Q | Q |
δ~
| w | Π | ||
| 3> | *Λ | oj | *N |
| X | X | X | |
| O | o | o | G |
| a«ar | |||
| £ | Q » | £ | JM «aU |
| 9 | X | 9 | O |
| Z | o | z | iS |
| ki | N | Jn | 9 |
| X | X | X | |
| ω | O | O | O |
.04 $ o
| .04 | 04 | (V | |||||
| I | X | ||||||
| O | O | o | |||||
| 04 | kl | rw | 04 | 04 | (M | řw | |
| **r | •r | «X· | X | X | -r | X | |
| 5 | O | O | Q | u | G | G | o |
| x1 | x* | 04 X | Ař X | ||
| „ % | o N | O bi | 04 | N | 9 04 |
| Š š | X | X | X | X | X |
| 3 <3 | O | o | o | u | o |
e
I
ZX
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | 5 5 | ® 2 | |
| Ca | O | t-4 | N | . ox | . | ΜΊ | c^ | 00 | eh | o | <-4 | CM | Cl | |
| r-| | CM | CM | 04 | 04 | CM | CM | CM | <N | CM | CM | n | O | Cl | Cl |
| n | cl | Cl | O» | on | ci | <*·> | cn | Cl | cl | Cl | Cl | Cl | Cl |
- 46 CZ 297981 B6
Ój
Q 'Ri
3* δ δ
O
cy jy
O
3*
p
CM
Jm **· O 3
**·» r> δ
«r v in ý jy 3^ JN 9. 5 §.
| JN | -í4 | jy | 9 | 4N | ||
| 6 | δ | 9 | o | O | , 1 | □ |
| ž | ž | z | ó | 2 | 5 | ž |
| <N | 04 | jy | 1 | Jy | M | K |
| w· | •M* | •r | *r | X | ||
| δ | δ | O | O | δ | o |
| £ | 9 X | x1 o |
| z | <5 | z |
| Áí | ΛΙ | év |
| δ | X o | X o |
Λ»
Q Z Jy δ
| o M | í* | CN T* | Q 1 τ |
| V -r 9 M | o ž jy | 9 9 | |
| X | X | M* | |
| o | o | O | δ |
| CM | M | (N ,·. |
| •r σ ž | 5 Z | x 9 9 í z δ |
| -£ | Ni ín X X | |
| 0 | o | o o |
| o Jy | •£9 | CM |
| ·*· | ||
| 0 | δ | O |
4S O
4N O
45*
-v O
«f» «γ» m^k «Μ i
CO **
·« á
o
t
R
XXX
IX
δ u. 5 u> x
| t | ||
| 5 ca | % έ | 5 3 co x Ml Μ» |
á
M*
I _
Ě: LU s>
ozxxxxxxxx
XXXXXIU.XXXX
u. s o
S u. X
ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ Ě
Μ·* jp fu, tli <9 1 Z f fc - O
X Η x Z O. ί ϋ 5 Q
u.5xxxxxxx<3x
| xr | lA | vo | Γ* | co | os | <3 | Ή | ΓΝ | <n |
| m | ro | <*l | m | NP | xr | xp | |||
| /Ά | m | <*» | m | 1*» | m | m | m | m |
| ««· | tA | r- | co | <Λ | o | r-4 | <N | xr | ||
| *<r | xqp | xp | XP | NP | m | tn | tn | m | <A | |
| r*> | m | m | m | m | m | m | m | m | m | m |
- 47 CZ 297981 B6
355 H OPh Η Η Η Cl iProp Η CH2-CH2 CH2 N-CH2 -CH2-C(-CH2) CH2-
356 Me Br Η H tOul W 14 OMe CH2 CH2-CH«C Ij)O*2·
357 Me I · Η H iProp l< H OMe Cl<2 CH2 N-CH2 CH2-CH(CM3) CH2
| Οι | ||
| 5 | Ni •ř | Jm |
| X | Q | o Ά |
| V | ||
| T | X | |
| X | Q | O |
| u | sr | |
| Q | 9 | 9 |
| «V» | ||
| 5 | V | 5 |
Ki
| 9 X | Ni «·* | □ |
| Q | <—· jo | |
| _n δ | □ | o. |
| σ | 9 | 9 |
| Ol | Ň | |
| X | -r | X |
| O • | 9 | 9 |
| 3 | JN ó | T Q | X 9 | o « X | 04 I o | X | £ o 1 z Ol | cv *r □ | X | jry O |
| i | ž 01 | z 04 | z _Ki | o Ol | ž | o Ol | -ž JM | 9 Ol | Ž £ | |
| X | •r | X | -Τ- | T | X | |||||
| o | O | Q | O | o | Ο | o | O | O | O | Ď |
| ,οι | 04 | Ol | 04 | Ol | ||||||
| J. | X | X | X | X | ||||||
| 9 Ol | 04 | Ol | o N | Ol | O N | Ol | O| | 9 Ol | 04 | |
| *RP | -ί- | X | X | T | X | X | T | X | ||
| O | O | ο | O | o | υ | Q | Q | O | o | o |
| o | ||||||||||
| 2 | o | |||||||||
| «*» | X | X | X | X | X | X | O | X | •A | X |
X
δ 5 u o u.
XXXI
XXX
XXX
οδιι.2χχχχχ
| co | Os | o | r-< | 04 | co | -•r | «Λ | so | r- | » |
| «Λ | vo | U> | SO | M9 | so | U> | so | SO | SO | |
| co | ro | <o | CO | m | co | co | CO | co | ro | co |
- 48 Tabulka 14
NI ><
| jy | _OJ | N X | -f4 |
| O | Q | δ | Q |
| Ž N | Z Ň | ž <v | 0 |
| X | X | X | MM |
| O | O | O | <5 |
| x4 | oj •V | 4N | X | £ | £ |
| 0 | 0 | 0 | 0 1 | 9 | 0 |
| Z | ž | z | O | Z | A |
| Ňí | N | Ň1 | ČM | Kj | 1 |
| X | T | X | X | v | X |
| o | <3 | 0 | O | 0 | 0 |
| £ | NI X | fy X | £ | |||
| 04 Ol | Ol | 0 n | β JM OJ | 9, | OJ | 9 OJ OJ |
| í | X | x | X X | mL | *·» «Μ | X X |
| 3 0 | 0 | Q | 0 0 | O | 0 | <3 0 |
s X O X
x i
X
at
I zr
X X X X I X
£ « £ t £ f g. u uh s
S. X ’U
I X
X X
X X X X X
| Ch | 0 | ·—< | <N | c-> | irr | 10 | h* | co | |
| r* | N- | n- | r* | r* | N | r* | r* | r* | |
| «*> | m | «*1 | CA | n | <*> |
379 H COOEt H (Sul Ι9υί OMe CH2-CM2 CH2-N-CH2 -(CH^-
380 H OPh H tBut iPajp H CH2 CH^N-C^ -CH2-C(-CH2)-CH2-
381 M0 Of H Ph (Bul Cl CH2 CM2C-CH -CH2-C(CM3)^I {CHr
382 CN I H 2-Naft lOut Me CHZCH2 CH-C-CH2 -{CH2)4.
383 M· Ph H tBul CF3 Me CH2 CH249CH2 -CH^-C^-CI^5
Tabulka 15 co
NI >X
| X 9 | Q | <v X 0 | 9 X | W X o | δ |
| z | Z | 9 | ž | t k | |
| Ňl | <v | Ňl | Ňl | _ŇI | Ύ |
| X | *»· | X | X | X | |
| 0 | o | o | Q | Q | 0 |
| NI | CM | Al | |||||||
| X | X | X | X | X | |||||
| O | 9 | 9 | 0 | 0 | |||||
| X* | M •v· | CM | J» | <M Ňl | CM CM | ||||
| 3 | 0 | 0 | δ | o | δ | δ | δ δ δ | δ u | δ δ |
v
X X X X X O «o
CZ
Z Z 3?
ϋχχιχοχδχχχ
X
X
X
X
X
X x
X
v*
K >0
| X | X | X | X | X | X | X | X |
| NF | ΙΛ | «a | N | co | os | o | |
| 00 | 00 | co | co | ·» | co | Λ | <x |
| <Ή | <*ϊ | cn | O | co | <n |
| X | X | X | X | v 3 | Z o |
| <N | **» | w | m | «> | r«. |
| ch | OS | Ch | <h> | Ch | os |
| <n | m | m | rn | m | o |
- 50 CZ 297981 B6
o xx xxxžusáxž iliilnui x
I í f i ž « nl t s
X £
| 2 | li. | 2 | X | X | X | X | X | X | X | □ |
| co <n «*> | <h <A **» | o o xr | w o | <N O V | C9 O | <» o w | «Λ O w» | M> O · M· | r* o | 00 o «Μ |
- 51 Tabulka 16
Ní ♦
<t>
CD
ΧΧΧΧΧΧΧΧχχχχΙχχ
C ξ ^•X XXXXXXXXX
O r-« C? <-C F—(
<n m> r- a> o\ o r) cm<*i
- d cn cm cmcm ·* ·* xr χτ χ® Μ* Ύ ·«ύ
- 52 CZ 297981 B6
i i i o §!
a § z o 5 1 « »
B x 2 z S a
Z z 2 U. á S
| u | 5 | X | X | X | |
| xr | tn | to | r- | co | 0t |
| CM | cm | cm | CM | CM | CM |
| *ar | *< | «r | <r |
- 53 CZ 297981 B6
Tabulka 17
ČM
| •Ρ4 | § | ||
| ο | ο | ||
| X | 9ί | ||
| ο I | 6 | ||
| MF | •V | <9 | ο Κι |
| Λ | δ *7* | X | X |
| \Λ Y* | 9 | 9 |
| <Μ X | (Μ (Μ X X | 44 | JSI | ο | £ | |
| ο | 9 9 | X | ο | Ο | X | 9 |
| ζ Ν | 1 % | Ž Ν | ό » | 9 «V | ζ hi | |
| X ο | δ δ | ΰ | δ | <3 | δ | δ |
| ř | £ | £* | £* f | $ | χ1 |
| 9 | 9 | 9 | 9 9 | ο | Ο |
| ζ ČM | ι | ο » | 1 ί | Š (V | Ž Jm |
| χ | X | X | X X | X | X* |
| Ο | ο | ο | ο ΰ | ο | ζ> |
| (Μ | Μ | Ν | (Μ | |||
| X | χ | X | X | |||
| ο | Ο | 0 | 9 | |||
| rc* ο | <Μ δ | δ δ- | ί £ | δ | *i «Μ δ δ | δΎ |
| Ε | X | X | X | X |
| >ό | ||||
| . | ο | ·*< | «Μ | !*> |
| 44 | <η | <*> | tn | |
| CU | ΜΤ | •*r | ΜΙ» | XF |
| X | X | X | X | X |
| tn | Γ* | α> | ||
| <Π | «η | tn | tn | |
| <* | ’Μ» | «· | ΜΤ |
<?* O <-< tM <n tn V ♦ ** η* μ» <e
- 54 CZ 297981 B6
445 F pfiProp)-Ph H OMe CF3 SDoí Η Ο<2-θΗ2 CM-COH2
446 Me pAcetyl-Ph H Mo lOut nProp H CH2 CH^CH-C -CH^UCHClfy-
447 H pBr-Ph Ue Me iBwt Η H CH2-N-CH2 -ΟΗ^-Οφ CH2-
φ» £ <5 δ z i
- 55 CZ 297981 B6
Příklady farmaceutických přípravků
A) Tablety
Na tabletovacím stroji byly obvyklým způsobem lisovány tablety o následujícím:
mg
120 mg
13,5 mg mg
2,25 mg
5,75 mg látky z příkladu 1 kukuřičného škrobu želatiny laktózy
Aerosil® (chemicky čistý oxid křemičitý s submikroskopicky jemným rozdělením) bramborový škrob (jako 6% pasta)
B) Potahované tablety mg mg mg látky z příkladu 4 vnitřní kompozice cukrové potahovací kompozice
Vnitřní kompozice sestávala z 9 dílů kukuřičného škrobu, 3 dílů laktózy a 1 dílu kopolymerů vinylpyrrolidon/vinylacetát 50:40. Cukrová potahovací kompozice sestávala z 5 dílů sacharózy, 2 dílů kukuřičného škrobu, 2 dílů uhličitanu vápenatého a 1 dílu talku. Potahované tablety, připravené tímto způsobem, byly následně opatřeny enterickým povlakem.
Biologické zkoumání - studie vazby receptorů
1) Test vazby D3
Pro studie vazby byly použity klonované CCL 1,3 myší fibroblasty, které exprimují lidský D3 receptor a které byly získány z Res. Biochemicals Internát., One Strathmore Rd., Natick, MA 01750-2418 USA.
Příprava buněk
Buňky exprimující D3 byly pěstovány vRPMI-1540 s 10% fetálního telecího séra (GIBCO No. 041-32400 N); 100 U/ml penicilín a 0,2% streptomycinu (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA). Po uplynutí 48 hodin byly tyto buňky promývány PBS a inkubovány s 0,05% PBS obsahujícího trypsin po dobu 5 minut. Po neutralizaci prostředí byly buňky odebrány centrifugací při 300 g. Pro lýzi buněk byla peletka rychle promyta lýzovým pufrem (5 mM Tris-HCl, pH 7,4 s 10% glycerolu) a potom inkubována při koncentraci 107 buněk/ml lýzového pufru při teplotě 4 °C po dobu 30 minut. Buňky byly centrifugovány při 200 g po dobu 10 min a peletka byla uchovávána v tekutém dusíku.
Vazebné testy
Pro provedení vazebných testů D3 byly membrány suspendovány v inkubačním pufru (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 s 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, lOpM chinolinolu, 0,1% kyseliny askorbové a 0,1% BSA) při koncentraci zhruba 106 buněk/250 μΐ testovací směsi a inkubovány s 0,1 nM 125I-sulpiridu v přítomnosti a v nepřítomnosti testované látky při teplotě 30 °C. Nespecifická vazba byla určována pomocí 10 6 M spiperonu.
Po uplynutí 60 minut filtrace přes GF/B filtr se skleněnými vlákny (Whatman, Anglie) v sběrači buněk Skatron (Skatron, Lier, Norsko) oddělila volný a vázaný radioligand a filtráty byly
- 56 CZ 297981 B6 promývány ledově studeným pufrem Tris-HCl, pH 7,4- Radioaktivita shromážděná na filtrech byla kvantifikována použitím tekutinového scintilačního počítače Packard 2200 CA.
Hodnoty K, byly určeny nelineární regresní analýzou použitím programu LIGAND.
2) Vazebné testy D2
Buněčné kultury
Buňky HEK-293 se stabilně exprimovanými lidskými dopaminovými receptoiy D2A byly kultivovány v RPMI 1640 s Glutamax I™ a 25 mM HEPES s 10% fetálního telecího sérového albuminu. Všechna média obsahovala 100 jednotek penicilinu na 1 ml a 100 pg/ml streptomycinu. Buňky byly udržovány při teplotě 37 °C ve vlhké atmosféře s 5% CO2.
Buňky byly připraveny pro vazebné studie trypsinizací (0,05% roztok trypsinu) při teplotě místnosti po dobu 3 až 5 minut. Buňky byly potom centrifugovány při 250 g po dobu 10 minut a ošetřeny lýzovým pufrem (5 mM Tris-HCl, 10% glycerolu, pH 7,4) při teplotě 4 °C po dobu 30 minut. Po centrifugaci při 250 g po dobu 10 minut byla residua uchovávána při teplotě -20 °C až do použití.
Receptorové vazebné testy
1) Dopaminový D2 receptor „low affinity statě“ s 125I-spiperonem (81 TBq/mmol, Du Pont de Nemours, Dreieich)
Směsi (1 ml) sestávaly z 1 x 105 buněk v inkubačním pufru (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM MgCl2 a 2 mM CaCl2, pH 7,4 s HC1) a 0,1 nM 125I-spiperonu (celková vazba) nebo s přidáním 1 μΜ haloperidolu (nespecifická vazba) nebo s testovanou látkou.
Po inkubaci při teplotě 25 °C po dobu 60 minut byly směsi filtrovány přes GF/B filtry se skleněnými vlákny (Whatman, Anglie) ve skatrovaném sběrači buněk (Zinsser, Frankfurt), a filtráty byly promývány ledovým pufrem 50 mM Tris-HCl, pH 7,4. Radioaktivita shromážděná na filtrech byla kvantifikována použitím kapalinového scintilačního počítače Packard 2200 CA.
Hodnocení probíhalo stejně jako v bodě a).
Hodnoty Kj byly určovány nelineární regresní analýzou s použitím ligandového programu nebo konverzí hodnot IC50 pomocí vzorce Chenga a Prusoffa.
V těchto testech sloučeniny podle předloženého vynálezu vykázaly velmi dobrou afinitu k D3 receptorům a vysokou selektivitu pro D3 receptor.
Následující sloučeniny byly získány obdobným způsobem
- 57 CZ 297981 B6
| 1 r···* I 1 0 Ή c 'te P i-4 0« Φ e·· | o <**· '« 1 H Φ O X CO Q *»* | 110 - 113 | 106 - 108 | 129 -131 |
| | CM | V | co | M δ iy | -v |
| Λ | 1 CM CM θ x 1 (JjssQ •<N X O 1 | L I o « 1 X X 1 CM I o 1 v> 1 | 1 CM O «Ο 1 X X 0—0 1 CM X o t | 1 CM X ? X _ ° x* II o—o l CM X o A 1 |
| *”4 | x 7/ o— | O^-C | hS | |
| >0 a. | o tn xr | r-t m <J» | CM m •v | m tn xr |
- 58 CZ 297981 B6
| O o | •ú r4 ·Η | z·*» TÍ to -H | CO | TJ H | ||||||||
| <n h | to U | r4 | r* h | |||||||||
| rH 0 | H 0 | r-4 -P | « O | |||||||||
| rH | i-H | '«J | r-4 | |||||||||
| C | 1 Jí | • *s | 1 r-4 | 1 Ji | ||||||||
| υ r* o | 0 m o | in x | o M· 0 | |||||||||
| • | CM H | Ό H | r4 O | <λ ň | ||||||||
| CM Ό | r-l TJ | íi | •9 | |||||||||
| £X | >1 | >1 | JK | |||||||||
| Φ | x: | 4= | ||||||||||
| \ | co | \ | CO | \ | CO | O | ||||||
| / | 11 | \ | LU | \ | u. | \ | / | CM | ||||
| \ — | o | o / | O | \ | / | LU | ||||||
| CM M | \ Z Y Ί | Vy | / | VZ; | O | |||||||
| 1 | I | |||||||||||
| L | L z—s x4 | Je CM | 1 | |||||||||
| r-5 CM | 1 | |||||||||||
| O | o | X | X | |||||||||
| T | T | o | o | |||||||||
| * 1 | ω 1 | 1 | 1 | |||||||||
| / | \ Z—X | V | -X | |||||||||
| OH 1 | 7 “A | X O— | / v | í*> | o= | =< | o= | =< | ||||
| X | \ | \ | ||||||||||
| O O | y , | \........ | ||||||||||
| * | \ | c | ||||||||||
| v | v | / | / | |||||||||
| \ u | L— | |||||||||||
| 00 | 00 | |||||||||||
| >6 | ||||||||||||
| «1· | in | to | r- | |||||||||
| 1 * | m | m | in | in | ||||||||
| >p | M* | M· | M· | |||||||||
| & |
- 59 CZ 297981 B6
| 1 r·^ O 1 o Ή 4J • •H £ Φ Em | to ‘ S cn I | 130 - 133 (íumarát) | Λ — <N Τ» 7'2 « i r4 4-. «Μ —' | 130 - 132 (oxalát) | ||||||
| « H | Λί | o LU O | Λ | A | <0 u, /Q | V' | cn U. O | 3 | / U? ÝY | |
| 4 | 1 J | z. | r | 1, | V | |||||
| —*(2ho)— | r i 0—0 f CO 'cn X O x~-z 1 | / □? 0 i Q / | u ”7^ 1 x | 0 1 cn 1 I X z 0—0 u ^CN z 0 T | |||||||
| Z—X o**Z | Z—X | Z—X | H 1 | |||||||
| o | o......~··^ | 0= | 0= | -< | ||||||
| \_/ | \____k | |||||||||
| a | Q | ( | /\ | / | Q | |||||
| 7> X | O | co | m | u· co | ||||||
| | .......................... 1 Př. č. | a m »* | cn tn xr | 0 <0 X» | •H M> | χ» 1 1 |
- 60 CZ 297981 B6
| 1 O 1 0 *H c •M r-4 £· φ | 144 - 150 (fumarát) | «* LO λ H +> 'Λ <* c rH *·** | U9 tMu- ***** £ X» 1 rí s **1 x. | xř £} 3 ·< >u 1 « CM § CM Ž w X | ||||||
| Λ-· | <*> IX O | 3 | «Ο IX O / | 3 | C=J | χ/ζ | ix? O | |||
| CM H | r | Ϊ | 1 | r | ||||||
| *5 | i | X | v | Z 1 | ||||||
| 1 CM | ||||||||||
| i □E4 £ | 1, Tm X O s-/ | CM X o m T X X 0—0 | X* o Τ' | |||||||
| 1 | 1 | CM X o 1 | 1 | |||||||
| ο=ς | -X | z | o= | z—X | \ o=\ | -X | ||||
| \ | 3 | |||||||||
| * | Z” | \ | rs X o | / \ | / | |||||
| \ | J | -co | “\ | |||||||
| U-. co | \ Lm> CQ | o co X O | ||||||||
| ►6 Λ | CM <£> xř | <n to <v | xř CO xf | tn vo x* |
- 61 CZ 297981 B6
| —— o o UJ Ή C 4J i—1 Pj ® Ei | 108 -112 (oxalat) | 140 - 142 (oxalát) | CM Λ “1 4Λ * S <Λ S ·«· | 147 - 149 (hydrochlorid) |
| CM % | ty | 1 o | X 1 o | |
| *4 | 1, í* o T | J, ^ÍM X o T | 1 cm X o | 1 •Mř o T |
| % | Z—X O==/ <O \ X \—Λ O / \ — o—/ y—o tv X | _τ °=z \ ) | —X o=/ o o <n X ω | \ Z—X ° \ Q co |
| >ó 0« | u> to •9 | Γ* u> M* | CD <X> M· | cn «j Ό· |
- 62 CZ 297981 B6
| f '» o 0 | 236 át) | co <h | O O | 115 át) | |||||||||
| c '«J +·» Ή D. g | to s cn <g CN | t CN cn | t ΓΟΟ | ‘ <β CN § H | |||||||||
| V | <n zZA | co X p | V | Z | ✓ | CO LL O / | |||||||
| | | -A | / | --Ά | ||||||||||
| Ό co X o | 1 | A | —A | Ϊ | 'Z*J | ||||||||
| J, CM o 1 | 1 x1 ď ? 0=0 1 I O 1 | 1 CM X O CO 1 X X 0—0 1 CM X o | jxf x1 o T | ||||||||||
| ω | ώ | ||||||||||||
| \ | —X | < | °Ί | z^ | X | ||||||||
| λ | A | ω f | 1 Z- | ω < | / | ||||||||
| z CM O | CN | CN X | \ | ) | |||||||||
| >ΰ | o r*. | η | CN | <*t | |||||||||
| >U Ců | MQ. | xř | •M· | r* |
- 63 CZ 297981 B6
- 64 CZ 297981 B6
Fenyl
- 65 CZ 297981 B6
| O o Ud Ή 1 • & á | oo 00 r4 4> '«J CO o rH **·* | Γ- ΟΟ -o. «Η 4> .'5 U) Κ 00 Ο | 127 | |
| CM a | “V | δρ | ||
| Jo :£ 9, o | 1» S1 2. J, 1 | L X CM 9 X | Ο==γ £ ο J, 1 | i1 _Γ4 -ΣΝ Ο 1 | |
| •4 | o-° CM X | η5 | 1 >-ο Ζ·^ CM X | |
| K) 1 L. | CM co | «η 00 <* | ΊΤ 00 Μ1 | ιη 00 |
- 66 CZ 297981 B6
| O o xr4 r* -M rH a Φ E-t | 128 | 123 | 120 | iH <71 -»·* r4 *í '10 ' «1 r* x co o r-J *** |
| CN a | Z.J | í z: | Ύ | cn LL. r7 |
| rt! | 1 CM X - ? X i 0=0 1 CM X O 1 T | i Tm X O t | CO Σ o Cj) | 1 A? CM O I 1 |
| 1 <-« a | ?X z? 1 z—o CM | a5 | X z—o z CM X | |
| >0 Cl. | 10 CO | ΓΟΟ | co co | <7t CO 1 |
- 67 CZ 297981 B6
- 68 CZ 297981 B6
- 69 CZ 297981 B6
- 70 CZ 297981 B6
| r·“·» u a Ή β '(β i P 1 1 & 1 ® 1 H | ||||
| Ar2 | cm U- O CM U. v O V | <*> u. o <M | CO li £ 'V? | |
| i * | 1 04 ru O <m i X 1 0=0 £* o J> | cm X 04 9 x 1 0=0 1 CM ! | 'cm cm φ x 1 0=0 I CM X o 1 ω 1 | 1 X o I 1 |
| B *”4 | z—/ x / X °A_y | 1 k-o JC CXa> | z^\ X z-o 2V z *CM | X f o—< z V_? |
| >ó >14 Oj | CM O in | cn o tn | 4ř O IX) | tn o tn |
- 71 CZ 297981 B6
| o | ||||
| o | ||||
| mH | ||||
| G | ||||
| 'rt | ||||
| P | ||||
| Γ—I | ||||
| a. | ||||
| <u | ||||
| Eh | ||||
| CO | CO | <o S | ||
| X | X | X | ||
| / | o | o | o \ | |
| .z | ) | ) | / | |
| <N | T | 5/ \ | \y \ | \/ \ |
| a | rÝ | r? | r? | |
| 2 T | τ | |||
| L | 1 CM | ! CM | ||
| | | I | X | I | X |
| 1 | CO | cm V | cm y | <M φ |
| i | CM | x 1 | x 1 | |
| 1 | ΣΕ | 0=0 | 0=0 | 0=0 |
| o | 1 | 1 | 1 | |
| **—** | CM | CM | CM | |
| I | X | X | X | |
| ώ | o | | o I | o | | |
| 1 | ω | T | 1 T | |
| / - | co | / | ||
| X | / | ZA 5 | X1 | |
| «Η | z—o | 1 x o | Z—O | |
| a | S-Z A | Ύ | ||
| \ z | \==/ | Z—X co | \ z | |
| CM X | X o | CM X | ||
| >6 | <0 | r- | 00 | Ch |
| ♦ | o | o | o | o |
| >Í4 | in | m | in | m |
| 01 |
- 72 CZ 297981 B6
- 73 CZ 297981 B6
- 74 CZ 297981 B6
| 1 r·”“* o 0 UU | o | *—»» | •o CM H rM M | ||
| » | Ή 0 | |||
| c | rH | |||
| MU | 1 | i ja | ||
| 4J | o | |||
| tn | o 0 | |||
| • | r- | rH H | ||
| i—1 | v4 XJ | |||
| α | >1 | |||
| « | Λ | |||
| EM | ||||
| w | Yy | vcP | <g | rď Y |
| & | Π | Y 1 | /γ^( | /γ*>Λ |
| v | Z.J | T | Z 1 | |
| 1 CM | ^cm | 1 CM | L | |
| X | X | X | ||
| CM ? | CM 9 | 9 | ||
| x 1 | x 1 | x 1 | x 1 | |
| 0=0 | 0=0 | o=o | 0=0 | |
| 'cm | 1 CM | *CM | 1 CM | |
| X | X | X | X | |
| o | | o 1 | o | | o | | |
| ω 1 | ώ 1 | CO | t | |
| zd X | zX z | Z^\ I7 | z^\ <? | |
| z | Z—o Y | | z.—o | z-o γ | | \ X z-o z-=V |
| \ Z—X | Z—X | \ | ||
| co | co | co | z | |
| X | X | X | CM | |
| o | o | o | X , | |
| >0 | ||||
| 00 | Ch | o | r-4 | |
| r-< | rl | CM | CM | |
| m | m | tn | m | |
| a. |
- 75 CZ 297981 B6
- 76 CZ 297981 B6
| o o uu mM c 13 ♦ a Φ H | oxalát | hydrochlorid | oxalát | dihydrochlorid |
| CM % | CN IX. X | <n X O Y | n X O | |
| 1 x4 <m φ x 1 0=0 1 <> X O J, 1 | i Yn X O i3 | Je? .£4 O t | Jk Yn 5 Ϊ ω 1 | |
| a | x5 I^7~° JZ Q_ | εΗ0 Yr?H N—N | I J' °-o | £ 1 z-o Z \ 04 X |
| >ó Oa | v> 04 in | r~ Ol m | co Ol in | <Λ Ol Lf> |
- 77 CZ 297981 B6
| V o UU Ή a * r-1 CU E-t | oxalát | |||
| CM a | V | V | V | v |
| A | | 1 CM X í4 Ť 0=0 1 X* o J, 1 | 1 CM X CM ? x 1 0=0 1 CM X o <!> 1 | 'cm X CM 9 x 1 0=0 1 CM X o ck | 1 x4 CM 9 x 1 0=0 1 CM O f |
| % | I fX | x T ,z-o ΖΎ X CM | ?**( X z-o X CM X | x _7~M °—\ /H| |
| >o PU | o m in | rH <*> U*> | CM <*» ul | <*> cn <n |
- 78 CZ 297981 B6
| r·“» O 0 (taxo! Ή c 'flj 4J r-1 Φ | 95 - 96 | <N Ol | o σι | r* Ol |
| <*> r> T Z v Ϋ | r> rt X X V X | X X o o o o | co 11 °Ύ^Ί z^r | |
| 1 CN X CM ? x 1 0=0 CN X o 1 | 1 _yn 'Tn X O f | L Q1 í | 1 í1 CN ? x 1 0=0 l CN X o cJ> | |
| rl | jJť °~Lz | Z O-Z \ \_y | εΗ0 Yr!H N—N | OH r^N sA- |
| >0 >M 04 | nF «1 | m <n m | UD cn in | r<n •n |
- 79 CZ 297981 B6
- 80 CZ 297981 B6
| υ 0 «—1 Ή β -U • rH CU φ Η | ||||
| CN a | CO LU Λτν | 3/ Λγ ζ 1 | ||
| «< | i ο | L X* ο >*-** c!> 1 | i CM ΖΣΖ Ο ck | <*> ο X |
| W i | —Ά Ο—( ζ | ζΧ £ Z-Q Ζ^/ ο X | Ζ-=Χ X ζ-ο Ζ—X η X Ο | Ζ*-\ X 1 7_ο X |
| >ό 1 >Μ 1 °* | <Ν Mř ιη | <η «Φ ιη | *© ιη | ιη •«τ ιη |
- 81 CZ 297981 B6
- 82 CZ 297981 B6
| Tepl. táni [°CJ | ||||
| 9 * | -Aa t | Αί t | ||
| 4Í | u Χ·Κ CM «MW O X | i ď o J, 1 | 1 CM X « φ x 1 o=o 1 CM X o X | 1 CM X Ϊ 0=0 1 CM X o 1 |
| *4 £ | x 1 z-o Y o | εΗ0 xVH N—N | OH A | X 1 Z“O z^Z o X |
| >ϋ >U Λ | o m m | r4 tn m | CM in m | cn m m |
- 83 CZ 297981 B6
| i u 1 ° | uu | ||||||||||||||
| tání | ||||||||||||||
| Tepl. | ||||||||||||||
| A | L Z | A | / | V | A | / | \ | A | / | / | CM U. X Q / | |||
| CM á | z | ΊΓ | z1 | Γ | r Ύ | í | v | 9 | ||||||
| rf | 1 X* 04 γ x 1 0=0 1 04 X o | 04 X O= | 1 CM X o 1 o 1 CM X O J, 1 | x1 O= | L X o 1 •o l CM X o 1 | 1 CM X X ? 0=0 1 CM X o i5 | ||||||||
| •4 a | z* Z-8 | X í | co X -o | X o- | z /z | sa Ze | Á < | •_____ | CO X o | z* 1 z< | X z— < | co X o | ||
| 04 X | z 04 | z CM X | ||||||||||||
| >6 *** | to to | to to to | to to to | to to |
- 84 CZ 297981 B6
| Γ1 υ ο U-1 Ή e χο 4J • Η CL Φ Η | 100 - 103 | 1 109 - 112 | ||||||||||
| » | U? 5 | —........< | CÍ τ | -........ | L· | (Μ u_ X Ο | Λ | |||||
| Μ | r | / | ys | / | ΓΊ | / | ο | |||||
| V | i J | |||||||||||
| L X -τ' V X 0=0 I | L Ο I | L ? Ο | i CN X ο | | |||||||||
| * | ο I | <ο | ώ | co | ||||||||
| C0 1 | 1 | 1 | 1 | |||||||||
| Η ϋ | ο— | -i | X ο— | c | 2^ | ζ< | X | <*> •Ο | X ο- | < ζ ./ | |||
| ζ CN X | ||||||||||||
| • >υ * >Μ | C0 ιη ιη | <Λ ιη ιη | ο Ό ιη | rd <Ο ιη | ||||||||
| CU |
- 85 CZ 297981 B6
- 86 CZ 297981 B6
- 87 CZ 297981 B6
| Q 0 c 'rtj 4J •H a φ 1 H | 185 - 190 | |||
| 04 a | An Z /Z T | Αν Ύ | An | co O °γ^> |
| i cy X o t | u § | CO **>> x1 o w Js | c*0 o t | |
| a | o-Aj2 | Ζ<=Χ_ ·£ 1 z-o o | «> Z'as^\ x | H—O Z CM X | Z*X X z—o ZA k CM X |
| >ó p | o Γιο | r4 γιο | CM ΓΙΟ | n ΓΙΟ |
- 88 CZ 297981 B6
| o 0 Ή C 'rt P fl '-i 1 ® H | 145 - 148 | 120 - 122 | 70 - 80 (oxalát) | 155 - 160 (hydrochlorid) |
| CM ΐ | v φ | V | co UL | |
| 1 CM X CM ? x 1 0=0 1 CM X o t | L X Ϋ X « o x II 0—0 t X* o <1, 1 | CN X CM ? x 1 0=0 1 CM X o i 1 | i o « 1 X X 0—0 1 f1 o A 1 | |
| εΗ0 N—N | x Z-Q z JCM | Cf-1 | ζ’Χ. x z—o CM X | |
| >0 >fci a | M· γιο | io Γιο | IO r~ in | O ΓΙΟ |
- 89 CZ 297981 B6
| 1 *-“1 | η | |||||||
| 1 θ 1 o | Ό | •d | •o | |||||
| Ή | <n | <0 rl | cn -d | |||||
| 03 M | * Λ3 | O M | Μ· M | |||||
| σ> o | W'g | r4 O | rd O | |||||
| c | r4 | r*t | rl | |||||
| '14 | 1 A | 1 2 | l X | i A | ||||
| P | O | a | o | 0 | ||||
| r* o | W S | un o | m o | |||||
| • | ch H | * <E | o ň | cn ň | ||||
| •8 | rH | W Ú | rd ·3 | |||||
| Λ | >1 | >1 | ÍH | |||||
| Φ | rC | A | rd | |||||
| EH | ||||||||
| <*> | ||||||||
| ΠΖ | ||||||||
| \ y | «*> | o | \ | o | ||||
| ÍLa | V \/ | \ | u. | |||||
| O | JZL / | v | O | |||||
| «Ν | ϋ | v | n | o | ||||
| T | ||||||||
| 1 <N X | L X | <M X | ||||||
| L | CM ? | o co 1 | o 1 | 1 | ||||
| *< | f5 o | Ó=o 1 CM | X X o—o 1 | řO 1 X X CJb***CL? 1 | ||||
| 1 | x o I | CM X | CM X | 1 | ||||
| 1 | o | | o I | I | |||||
| 1 | ck 1 | T | ω 1 | |||||
| 1 | / | |||||||
| / | \ / | zX | jr> | / | ||||
| w | 1 zZ“ | -< | I X—\ | z—o | 1 | X— | < | |
| £ | Z-Sssajy^ | \ | ZV \ | z·^/ | **jp | \ | ||
| \ o | \ o | \ | o | |||||
| c*> | m | CM | co | |||||
| X | X | |||||||
| >ó | <Λ | |||||||
| oo | o | r-4 | ||||||
| r- | r- | co | 00 | |||||
| >14 | in | in | m | uf) | ||||
- 90 CZ 297981 B6
| r—» O o | tn | tn MJ | Ό | Ok xr | ||||||
| Ή | 06 | r4 4J | <43 | r-t | ||||||
| tí | '<β | |||||||||
| Μβ | I | 1 | 1 | 1 | ||||||
| P | Ok | Λ | ||||||||
| O X | CN | 00 | ||||||||
| • | «0 | Μ» © | to | xr | ||||||
| rN x— | rM | |||||||||
| Λ | ||||||||||
| Φ | ||||||||||
| E-* | ||||||||||
| <*> | ||||||||||
| X | ||||||||||
| \ / | σ> | o | \ | CO | \ | ✓ <*5 | ||||
| \ / | 11 | \ | / | u_ | \ | |||||
| o | \ — | O | ( o | |||||||
| / | \ | |||||||||
| w á | u | — | X | i | Q | |||||
| T | ± | T | T | |||||||
| u | ||||||||||
| o | l | l | ||||||||
| CM X | <Hjf» ^CM | A? CM | ||||||||
| o | O | X | X | |||||||
| co I | t | o | o | |||||||
| 0—0 | ω I | 1 | 1 | |||||||
| co 1 | 1 | |||||||||
| / | / | / | ||||||||
| ?A | <*> z | <*> z | Z? | A | <n | SíX \ c*~ | ||||
| 1 | o | Γ z< | -o | 1 | -o | I | z—CL | |||
| a | 2-¾¾^ | z^ | z^ | v | ||||||
| \ z OJ | CM | Λ | \ CD | |||||||
| X | X | X | ||||||||
| >ó | CN | m | X* | tn | ||||||
| CD | 00 | co | 00 | |||||||
| tn | tn | in | m | |||||||
| “· |
- 91 CZ 297981 B6
- 92 CZ 297981 B6
| O o Ή C '(β 4J r-4 a. Φ H | 75 - 78 (fumarát) | •m Φ r*f O | •tí m ·η <n M H 0 <H i Λ O O 0 m á | olej | |||||||
| \ | <o | \ | CO | \ | CO | ||||||
| X | >z | u. | \ | Z | u. | \ | z | u. | \ | / \ / | |
| O | f - | O | < | O | ' ML | ||||||
| —Ά | \ JZ. /\ | ||||||||||
| CN a | I | Y Ί z | o | ||||||||
| I | 1 CM X cm φ — I | I | I | ||||||||
| Je? | co | i? | |||||||||
| ±* | JL 1 0=0 | í1 | |||||||||
| A I | 1 CM | & | θ | ||||||||
| □L o | | ck | A | |||||||||
| 1 | w 1 | 1 | 1 | ||||||||
| CO | z^ | X | X | Z' | X | ||||||
| f | \ X z— | T | ω | 1 z~ | ω | 1 | ω | ||||
| r-< | z- | v | ;HOO | Z^ | í | ) | v | ) | Z- | O | |
| »0 | o | r4 | CM | <O | |||||||
| i | 01 | 01 | 01 | Ol | |||||||
| m | in | in | tn | ||||||||
| CU |
- 93 CZ 297981 B6
- 94 CZ 297981 B6
| u o | ·«*% •ú | Ό | TI | •o | |||||
| i—i | •H | •rl | «Λ -rl | ΙΟ H | |||||
| M | <n m | rH M | |||||||
| 0 | 0 | tH o | r-< O | ||||||
| c | IO r-l | 00 H | H | rH | |||||
| NQ | O 45 | M· 45 | 1 45 | 1 45 | |||||
| 4J | rí υ | rí 0 | U | 0 | |||||
| O | O | r* o | <λ o | ||||||
| • | H | H | on h | o ň | |||||
| •o | •p | r-« ’ϋ | •-i d | ||||||
| 0. | >1 | >1 | >1 | >1 | |||||
| Φ | 45 | »X» | 45 | 45 | |||||
| w | |||||||||
| X | ✓ | r> | \ | / 00 | \ > | co | |||
| \ | ./ | Ll_ | \ | / u. | \ | / \ / | \ / | u. | |
| χ _ | O | \ _ Cj | 1 | x V | —--Ά | O / | |||
| \ /z. / | ^-***· | \ Z2/ | |||||||
| CM M | Y | Y i | r Ύ | Y ý | |||||
| 4 .. | II Ύ | i J | |||||||
| u | |||||||||
| I | I | I | X | ||||||
| co | 1 co | co | CN | I | |||||
| 5 | X***. CN X | CN T | x 1 0=0 | ||||||
| < | o | o | o | 1 04 X | | | ||||
| l | T | T | | | ||||||
| to | | to | ώ | o 1 | ||||||
| 1 | 1 | 1 | to 1 | ||||||
| / | co | / | / | ||||||
| Z- 1 | CO X -o | E | \_ x z—o | Z' 1 | -ssA <n \ χ z—o | rvs | |||
| H 1 M | z< | y | |||||||
| { ) | \k | C\ | |||||||
| \ o | <Λ- | ||||||||
| CO | |||||||||
| X | |||||||||
| >O | ca | «Λ | o | ||||||
| • | cn | σι | o | o | |||||
| CU | tn | vx> | to |
- 95 CZ 297981 B6
- 96 CZ 297981 B6
- 97 CZ 297981 B6
| O o C 13 u o «—i g. Φ | 00 A s 1 <h γ | CM 7? F- «« *1 00 S <o sj; w* | •e •H O O r4 3-5 | ··*% 3 M o 3 M i. X! |
| «Μ | 'V | v | ||
| 1 f4 - ? X 0=0 X o i 1 | 1 3? Y 0=0 1 X O | | L ř o X 1 | 1 CM I δ 0=0 1 CN X o f | |
| -4 Z | T^^:—x« ZLssss./ X o \ o | 1 «ΜΜΟ «·Μ> I 4Κμμ· έ<=^/ x \ o | --esX JE? Z--^\ X Z—o z^/ | Z*=Á_ x z—o |
| ) o <n | ) o co X | |||
| >6 >u Oa | o r< u> | r-l w ÚO | CM r-4 U> | <n I r4 I «> |
- 98 CZ 297981 B6
- 99 CZ 297981 B6
| Teplota tání [°C] | 152 (hydrochlorid) | ΓΊ Φ r-1 O | olej | 152 (hydrochlorid) |
| CM a | V | v | V | V |
| A | 1 x1 ? 0=0 1 CM X o J, 1 | 1 ¢0 o X 1 | L CM X o Jj | 1 - ? x 1 0=0 1 CM X Ϊ ω 1 |
| N—N | z z—o A | i z-o Ý | zT. X* 1 Ý—O ZV X | |
| >0 | co r4 CO | <Λ r*4 CO | o CM CO | rH CM CO |
-100CZ 297981 B6
| υ | 4**» | |||||||||||
| o | •e | u | •ο | |||||||||
| •H | r-i H | •Η | ο | |||||||||
| M O | m i* rM 0 | Μ Ο | <Ν Μ | |||||||||
| '(Ú | S *§ r4 v | H 1 4S □ | Η «Η Α <Λ Ο | Η ’ ·§ | ||||||||
| o | CD 0 | Ο | Ν> Ο | |||||||||
| 23 | CN Λ | 23 | rM $ί | |||||||||
| o | £ | * >1 | w >1 | rM C. >1 | ||||||||
| Λ <B | X | X | X | X | ||||||||
| W | ||||||||||||
| Η | ||||||||||||
| \ | co | <ο | ||||||||||
| \ | / ' | \ / | \ | ix | \ζ | IX | \ | / \ | / | |||
| -A | X | <x | o | ο / | CO | A | ||||||
| CM M | ( | 1 | Υ | 11 | ||||||||
| ο | =ψ | |||||||||||
| T | τ | |||||||||||
| L> | L. | 1 ÍO | L | |||||||||
| CN «X* | x* | 5 | ||||||||||
| o | o | q 'Τ | ο | |||||||||
| Τ' | T | |||||||||||
| 1 | 1 | ω 1 | ω | |||||||||
| / | Z5 | co X | μ | <η X | -βΖ «η \ X | |||||||
| | | / | I | z— | o | 1 Ζ— | ο | Ζ—Ο | |||||
| Á | co X | z< | ||||||||||
| | | z- | -Ο | \_ | cn X | \ . | |||||||
| <2 | o | ο / | X | ο | / \ | |||||||
| X | Ο—ζ | Ν | > | ο- | Λ_/ | > | ||||||
| u | ||||||||||||
| □_ | V=5a^ j/ | Ο | O | |||||||||
| <η | cn | |||||||||||
| χ | X | |||||||||||
| — | ο | |||||||||||
| >Ó | CN | <n | Ό* | «η | ||||||||
| cu | CN | CN | CN | CN | ||||||||
| CO | tO | U3 | to | ,„ 1 | ||||||||
-101CZ 297981 B6
| Teplota táni [’C] | 103 (hydrochlorid ) | 150 (hydrochlorid·) | 140 (hydrochlorid) | 130 (hydrochlorid) |
| CM | V | V | ;V | '¥ |
| 1 <\| X CN ? x 1 0=0 1 X* O J) 1 | 1 <n 'Tn X o X 1 | 1 x4 - 9 x 1 0=0 1 CN X o X 1 | 1 £ X | |
| rH | x o «·> X o | X | 4-0 o n X | N—N |
| >0 | tO CN «0 | r<N CO | <n CN co | Ch CN to |
-102CZ 297981 B6
-103CZ 297981 B6
| υ ο Η 1 c ρ 1 λ 1 ο 1 1 λ φ Η | 132 (hydrochlorid) | ·$ •Η Μ 8Í ο i .g-1 | «0 Η Μ 0 « á Λ Ο 1 > *·«* | Ό •Η Μ ο «μ rá 1 ° «S Μ 0 1 Ο 1 , C* W | ||||
| «η | \ ζ | <ο | \ | > CO | \ ✓ | <ο | ||
| \7 | IX | IX | \ | / IX | IX | |||
| Ο | Ο | \ Ο | ο / | |||||
| —Λ \ /2^ | \ ^ζ^ | |||||||
| CM Η | 11 | Υ γ | i 1 | Υ Υ | ||||
| V | V | |||||||
| 4· | I CM X | 1 π* | 1 «Μ X | |||||
| φ | CM ? | χ4 Υ | cn φ | |||||
| X 1 | χ 1 | χ 1 | ||||||
| ο=ο <Ν X | 0=0 I | 0=0 | ο==ο I ^£4 | |||||
| χ* | CM X | |||||||
| ο | | Ο | | ο | | Ο 1 | |||||
| ω 1 | Τ | C0 1 | ω 1 | |||||
| .....<*> | ||||||||
| χ | J | / | ||||||
| Γ ρ—ω | Γζ-/ | Λ | sSSS\ <*> | / | ||||
| =y | •jjr-s 4ΜΜ» | X | ζ·^\ Ζ~ | |||||
| ΛΛ | Λ8**© ο | ζ< | -Ζϋ | Ρ< | ) | |||
| Α <*> | \ X | \ X | ||||||
| X | ||||||||
| >ο | 10 | <0 | Γ~ | |||||
| • | m | <η | η | <η | ||||
| | >Μ Λ | 10 | ιο | ίο | 10 |
-104CZ 297981 B6
| Teplota tání [°C] 1 | 214 - 216 (hydrochlorid) | Ti CN ‘r! UO M Zj 0 K H ' *0 o θ 10 H t-4 ►« rQ | «** in Jj I M <*) i r- <2 | 178 | |||||||
| M | 3 | n U_ O ť | Λ | (O LL. O | 3 | Ϋ | CO P Ύ | co δ | |||
| & | ζγ | J | _υ | s | J | v | |||||
| I | | | 1 x1 | |||||||||
| o | o | i? x4 o | J? Ť 0=0 t CN X O | ||||||||
| <L | | c | 2 | i | ||||||||
| 1 | 1 | ώ 1 | |||||||||
| 1 a | Á v | co X -o | 4 | <1 I :—o | X X | CO X —o | Z<SSSA. -£* I O ζγ | ||||
| A | \ TZr- | -X | oz-° | ||||||||
| > | Λ | m X O | <o co X | ||||||||
| >ó >M 04 | 00 cn UJ | 01 cn u> | o nř UJ | rH «ο· 1 u> 1 |
-105CZ 297981 B6
| O o W·* MT< c »rt | 1Λ | 128 lorid) | T> •rl M <m d | - Ό •H 0 rN | |||
| 4J | tn w | • o | § g | 00 Λ co o | |||
| flS | Λ p | p | |||||
| 4-» | CM £ | Λ | |||||
| 0 | r-f P | Έ | Ό | ||||
| r-4 | >1 | >1 | >1 | ||||
| a | JS | ríuu | X | ||||
| 0) | Mm* | ** | Vn* | ||||
| (O | co | \ ✓ <O | \ z | co | |||
| IX | IX | \/ u. | \z | ld_ | |||
| -*-**^\ —» | O | ^\\z | o | Αχ _ o | CJ / | ||
| / | / | ||||||
| CM | r Z T | Ύ | Ϊ | φ | Ύ | ||
| ***** | i jg9 | Je | 1 | ||||
| X4 | CM X | -í4 X | |||||
| o | o | o | o | ||||
| I co 1 | T | I | | | ||||
| 1 | co 1 | ω 1 | |||||
| / | |||||||
| z-A | co X | / | |||||
| 1 >-O | z- | o | ? \, | z**\ 7 | Λ | ||
| ZV | ρ-C | _) | |||||
| w | \ | ||||||
| o | o | Γ~\ θ \ Z x X—/ o | Λ*ο o co X | ||||
| co | |||||||
| T* | |||||||
| >ó | CM | <n | ff | m | |||
| • | XT | xr | X» | Mj» | 1 | ||
| >u Oj | to | to | to | to |
-106CZ 297981 B6
-107CZ 297981 B6
| Teplota táni [°C] | 115 (hydrochlorid) | Ό rl M 0 r- « w o i x w | 151 - 155 | - I •o r-ι »«4 to M © 1 <43 CD O 2 3 ÍH *w- | ||||||
| H | Δ | Λ | W | 3 | ÝY | |||||
| 4 | 1 | r | J | y | Y | O | ||||
| 4 | u f o | u S5 o | 1 x1 x 1 0=0 1 CM X o | | X4 CM ? x 1 0=0 1 <N o I | ||||||
| c | > | J, | ||||||||
| 1 | ω 1 | 1 | ||||||||
| i | / | / | / | |||||||
| w a | Z*88 1 z5 | v / | <r> 32 -O | z | ·—p z | ^ssÁ <*> z—-o «ssaZ | T | ZX | ||
| co X o | I | TZ—X n X O | Z—X co X o | \ Z—X CQ O | ||||||
| >0 >lí & | o in to | r-C to to | CM to to | <n to to | ||||||
-108CZ 297981 B6
| r—» O | ||||||||
| •e | •d | •0 | ||||||
| U1 *J | ιη ή | •H | ||||||
| xr4 | 00 M | Λ u | M | |||||
| β | <H o | r4 O | O | |||||
| Μβ | W | H | ·* *á | |||||
| X | i A | l A | ř-Č *51 | |||||
| fí | O * 2 | 0 0 | W g | |||||
| 4J | a> | cn δ | 4j | |||||
| O | r-l P | w ό | p | |||||
| r~4 | J>1 | >1 | ||||||
| Λ | X | X | X | |||||
| <D | **** | M*·*' | ||||||
| \ | c*> | \ y | Λ | \ | ||||
| ./ | UL | \z | u. | \ | / | U. | ||
| O | íl^\ □ | o | ( | O | ||||
| CM ϋ | Va | / | íA | Ύ | ||||
| 1 | ||||||||
| I | 1 ,CM | JcM | ||||||
| Je? □? | f Ť 0=0 | _ O ^CM | 0=0 | ||||||
| *< | O | 1 CM | 'cm | |||||
| I | X | |||||||
| <p | o | | o | ||||||
| 1 | ώ | ck 1 | ||||||
| Z' | CO X | A | co | J | CO X | |||
| 1 | CJl | O | A | |||||
| w | 2-48¾^ | 1 | «Μ· Λ, už*·—xy | |||||
| Č/ | o | Z<8 | A | |||||
| A | ||||||||
| >o | Mř | tn | ||||||
| ♦ | m | m | Ifí | |||||
| MO | u> | \O | ||||||
| Ců |
-109CZ 297981 B6
Sloučeniny uvedené výše, které nejsou charakterizovány teplotami tání, mají následující NMR spektra (d6-DMSO):
Př. č.
| 476 | 1,8 - 2,1 (m, 4H); 2,6 - 2,7 (m, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,5 - 3,7 (b, 2H); 3,7- 3,9 (b, 2H); 4,5 (d, 2H); 5,1 (t, IH); 5,2 (s, IH); 6,1 (d, IH); 6,2 (m, 2H); 7,3 (m, 5H); 7,7 (m, 2H); 7,8 (d, IH) |
| 477 | 1,8-1,9 (m, 4H); 2,5 - 2,6 (m, 4H); 2,7 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,3 (s, 3H); 3,5 - 3,8 (b, 4H); 4,2 (s, 2H); 4,5 (d, 2H); 5,1 (t, IH); 5,2 (s, IH); 6,2 (m, 2H); 7,3 - 7,4 (m, 5H); 7,7 (m, 2H) |
| 481 | oxalát 2,1 (b, 4H); 3,2 - 3,4 (m, 8H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (b, 2H); 6,6 - 6,8 (m, 3H); 7,2 (t, IH); 7,6 (m, 3H); Ί,Ί (m, 2H) |
| 484 | oxalát 2,0 (b, 2H); 2,8 - 3,0 (b, 4H); 3,4 - 3,5 (m, 4H); 3,6 - 3,7 (b, 2H); 3,9 (s, 2H); 5,3 (d, 2H); 6,1 (d, IH); 6,5 - 6,8 (m, 3H); 7,21 (t, IH); 7,9 (d, IH); |
| 491 | oxalát 2,0 - 2,3 (b, 4H); 3,0 - 3,4 (b, 8H); 3,6 (s, 3H); 3,9 (b, 2H); 4,1 (b, 2H); 7,1 7,3 (b, IH); 7,5 (m, 3H); 7,6 (m, 2H); 8,6 (s, IH); |
| 492 | 1,7 - 1,9 (m, 4H); 2,6 (b, 2H); 2,8 (b, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,6 - 3,9 (b, 4H); 6,1 (d, IH); 7,0 (d, IH); 7,8 (d, IH); 8,5 (s, IH); |
| 493 | oxalát 1,9-2,1 (b, 4H); 2,7 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,0 - 3,3 (b, 6H); 3,3 (s, 3H); 3,4 (t, 2H); 3,7 (b, 2H); 6,3 (b, IH); 6,4 - 6,5 (m, 3H); 7,0 (m, IH); |
| 495 | fumarát 1,6 - 1,8 (b, 4H); 2,6 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,3 - 3,5 (m, 4H); 5,9 (s, 2H); 6,2 - 6,5 (m, 3H); 7,0 (m, IH); |
| 497 | fumarát 1,6 - 1,8 (m, 2H); 1,8 - 2,0 (b, 2H); 2,5 - 2,7 (b, 4H); 2,8 - 2,9 (m, 4H); 3,2 (s, 3H); 3,7 - 3,9 (m, 4H); 5,9 (b, 2H); 6,5 (s, 2H); 7,4 (d, IH); |
| 498 | fumarát 1,3 (s, 9H); 1,8 - 2,1 (b, 4H); 2,7 - 3,0 (b, 6H); 3,3 (s, 3H); 3,5 - 3,8 (b, 6H); 6,1 (b, 2H); 6,6 (s, 2H); 6,7 (s, IH); |
| 499 | hydro- 1,3 (s, 9H); 1,9 (b, 2H); 2,2 (s, 2H); 2,5 (b, 2H); 2,7 (b, 2H); 3,1 (s, 2H); 3,4 chlorid (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 5,0 (d, 2H); 6,5 (s, IH); 6,9 (d, IH); 7,5 (d, IH); 7,7 (s, IH); 11,3 (b, IH); |
| 500 | fumarát 1,3 (s, 9H); 1,7-1,9 (b, 4H); 2,5 - 2,7 (b, 4H); 2,8 - 2,9 (b, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,6 - 3,7 (b, 2H); 3,8 - 4,0 (b, 2H); 6,1 (d, IH); 6,6 (s, 2H); 6,9 (d, IH); 7,8 (d, IH) |
| 501 | 1,3 (s, 9H); 1,8 - 2,0 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,8 (b, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,4 (s, 3H); 3,5 (b, 2H); 3,9 - 4,1 (b, 2H); 4,4 (b, 2H); 6,5 (s, IH) |
| 502 | fumarát 1,3 (s, 9H); 1,8 - 1,9 (b, 2H); 2,5 - 2,6 (b, 2H); 2,7 (b, 2H); 3,1 (s, 2H); 3,6 - 3,7 (b, 2H); 3,7 - 4,0 (m, 4H); 5,1 (s, IH); 5,2 (s, IH); 6,1 (d, IH); 6,6 (s, 2H); 6,9 (d, IH); 7,8 (d, IH) |
| 503 | fumarát 1,3 (s, 9H); 1,8-1,9 (b, 2H); 2,5 - 2,6 (b, 2H); 2,7 - 2,8 (b, 2H); 3,2 (s, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,6 - 3,7 (b, 2H); 3,7 (s, 2H); 3,8 - 4,0 (b, 2H); 5,0 (s, IH); 5,1 |
-110CZ 297981 B6
| (s, 1H); 6,6 (s, 2H); 6,9 (d, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,7 (m, 2H) | |
| 504 | fumarát 1,3 (s, 9H); 1,8-1,9 (b, 2H); 2,5 (b, 2H); 2,6 - 2,7 (b, 2H); 3,1 (s, 2H); 3,3 (s, 3H); 3,4 (s, 2H); 3,5 - 3,7 (b, 2H); 3,8 - 4,0 (b, 2H); 4,9 (d, 2H); 6,0 (s, 2H); 6,6 (s, 2H); 6,9 (d, 1H) |
| 505 | fumarát 1,3 (s, 9H); 1,7 - 1,9 (b, 4H); 2,5 - 2,7 (b, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,4 - 4,0 (b, 4H); 6,1 (d, 1H); 6,5 (d, 1H); 6,6 (s, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,2 (d, 1H) |
| 506 | 1.4 (s, 9H); 1,8 (m, 2H); 2,1 - 2,2 (b, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,7 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 3.4 (s, 3H); 3,5 - 4,0 (b, 4H); 4,6 (b, 2H); 6,2 (d, 1H); 8,2 (d, 1H) |
| 507 | 0,9 (t, 3H); 1,3 (s, 9H); 1,4 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 2,1 (b, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (s, 2H); 3,6 - 3,7 (b, 2H); 3,8 (s, 2H); 3,9 - 4,0 (b, 2H); 5,1 (s, 1H); 5,2 (s, 1H); 6,1 (s, 1H); 6,2 (d, 1H); 7,8 (d, 1H) |
| 508 | 0,9 (t, 3H); 1,3 (s, 9H); 1,4 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 1,9 (m, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,7 (t, 2H); 3,1 (d, 3H); 3,2 (s, 2H); 3,3 (s, 3H); 3,6 (m, 1H); 3,7 (s, 2H); 3,6 - 3,8 (b, 4H); 5,0 (d, 2H); 6,0 (s, 1H) |
| 509 | dihydro- 0,9 (t, 3H); 1,3 (m, 2H); 1,4 (s, 9H); 1,7 (m, 2H); 2,4 - 2,5 (b, 2H); 2,9 (t, 2H); chlorid 3,2 - 3,4 (b, 4H); 3,5 (s, 3H); 3,7 - 3,8 (b, 2H); 3,9 (s, 2H); 3,9 - 4,2 (b, 2H); 4,1 (s, 2H); 5,4 (s, 2H); 6,9 (s, 1H); 8,5 (s, 2H); 11,7 (b, 1H); 14,0 (b, 1H) |
| 510 | 1,3 (s, 9H); 2,0- 2,1 (b, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (s, 2H); 3,5- 3,8 (b, 2H); 3,8 (s, 2H); 3,8-4,1 (b, 2H); 5,1 (s, 1H); 5,2 (s, 1H); 6,2 (m, 2); 7,8 (d, 1H); 8,2 (d, 1H) |
| 511 | 1,3 (s, 18H); 1,6-1,9 (b, 4H); 2,4 (b, 2H); 2,7 (b, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,7 (m, 4H); 5,8 (s, 1H); |
| 512 | 1,3 (s, 18H); 1,7-1,8 (m, 4H); 2,5 (b, 2H); 2,7 (b, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,7 - 3,8 (m, 4H); 6,0 (d, 1H); 7,8 (d, 1H); |
| 513 | 1,6 - 2,1 (m, 17H); 2,7 (s, 2H); 3,1 (s, 2H); 3,3 - 3,6 (b, 6H); 3,4 (s, 3H); 3,8 - 3,9 (b, 2H); 4,8 (b, 2H); 6,0 (b, 2H); 6,8 (s, 1H); |
| 514 | 1,6-2,0 (m, 17H); 2,5 (s, 2H); 2,6 (s, 2H); 3,0 (s, 2H); 3,5 - 3,9 (b, 6H); 5,0 (d, 2H); 6,0 (d, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,8 (d, 1H); |
| 515 | 1,7 - 2,0 (m, 19H); 2,5 (b, 2H); 2,7 (s, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,5 - 3,8 (b, 4H); 6,0 (d, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,8 (d, 1H); |
| 517 | dihydro- 1,4 (s, 9H); 2,4 - 2,5 (b, 2H); 3,3 - 3,6 (b, 4H); 3,5 (s, 3H); 3,7 - 3,8 (b, 2H); chlorid 3,8 - 3,9 (b, 2H); 3,9 - 4,2 (b, 4H); 5,4 (s, 2H); 7,1 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,5 (s, 2H); 11,7 (b, 1H); 14,5 (b, 1H) |
| 518 | 1.3 (s, 9H); 1,8 - 2,0 (b, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 3,0 (d, 3H); 3,2 (s, 2H); 3.3 (s, 3H); 3,6 (s, 2H); 3,6 - 3,9 (b, 5H); 5,0 (d, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,8 (m, 2H) |
| 519 | 1,4 (s, 9H); 1,9 (m, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 3,0 (d, 3H); 3,2 (s, 2H); 3,3 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 3,6 - 3,9 (b, 5H); 5,0 (d, 2H); 6,1 (s, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,6 (m, 2H) |
-111CZ 297981 B6
| 527 | hydro- 1,2 - 1,5 (b, 10H); 1,5-1,8 (b, 4H); 3,1 (m, 4H); 3,5 (m, 4H); 3,8 - 4,0 (b, 4H); chlorid 6,8 (t, 1H); 6,9 (b, 3H); 7,1 (t, 1H); 10,5 (b, 1H); |
| 526 | oxalát 1,3 (s, 9H); 1,9 - 2,1 (b, 2H); 2,7 - 3,0 (b, 4H); 3,4 (b, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,6 - 3,8 (b, 2H); 3,8 (s, 2H); 3,9 - 4,1 (b, 2H); 5,2 (d, 2H); 6,2 (m, 2H); 6,4 (s, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,7 (m, 4H) |
| 528 | oxalát 0,9 (t, 3H); 1,3 (s, 9H); 1,4 (m, 2H); 1,6 (m, 2H); 1,9 - 2,2 (b, 4H); 2,5 (m, 2H); 3,0 - 3,2 (b, 4H); 3,2 - 3,4 (b. 4H); 3,5 - 3,7 (b, 2H); 3,9 - 4,1 (b, 2H); 6,1 (d, 1H); 6,4 (s, 1H); 7,8 (d, 1H) |
| 529 | dihydro-0,9 (t, 3H); 1,3 (m, 2H); 1,4 (s, 9H); 1,7 (m, 2H); 2,2 (b, 3H); 3,0 (t, 2H); 3,2 chlorid (b, 5H); 3,5 (s, 3H); 3,5 - 4,2 (b, 7H); 4,5 - 4,7 (b, 1H); 7,0 (d, 1H); 8,6 (s, 2H); ll,7(b, 1H); 14,2 (b, 1H) |
| 530 | oxalát 1,3 (s, 9H); 1,9-2,1 (b, 2H); 2,7 - 3,0 (b, 4H); 2,3 - 2,4 (b, 2H); 2,6 - 4,1 (b, 4H); 3,9 (s, 2H); 5,2 (s, 1H); 5,3 (s, 1H); 6,1 (d, 1H); 6,2 (m, 2H); 6,4 (s, 1H); 7,7 (m, 2H); 7,8 (d, 1H) |
| 531 | 1,3 (s, 9H); 1,9 (m, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 3,2 (s, 2H); 3,3 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 3,6 - 3,9 (b, 4H); 4,3 (s, 2H); 5,0 (d, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,8 (m, 2H) |
| 533 | 1,3 (s, 9H); 2,1 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 2,9 (m, 2H); 3,3 (s, 2H); 3,6 - 3,8 (b, 2H); 3,8 (s, 2H); 3,9-4,1 (b, 2H); 5,1 (s, 1H); 5,2 (s, 1H); 6,1 (s, 1H); 6,2 (d, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,5 (m, 2H); 7,8 (d, 1H) |
| 532 | 1,3 (s, 9H); 1,9 (m, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 3,2 (s, 2H); 3,3 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 3,6 - 3,6 (b, 4H); 4,3 (s, 2H); 5,0 (s, 2H); 6,1 (s, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,6 (m, 2H) |
| 539 | hydro- 2,2 - 2,3 (b, 2H); 3,0 - 3,2 (b, 2H); 3,5 - 4,0 (b, 8H); 4,2 (s, 2H); 5,5 (d, 2H); chlorid 6,2 (d, 1H); 6,9 - 7,0 (m, 3H); 7,0 (t, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 1H); 10,9 (b, 1H); |
| 540 | hydro- 2,4 (b, 2H); 3,2 (b, 4H); 3,4 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 3,7 (b, 4H); 4,0 (s, 2H); 5,3 (d, chlorid 2H); 6,8 - 7,1 (m, 4H); 7,2 - 7,4 (m, 3H); |
| 542 | 1,3 (s, 9H); 1,9 (m, 2H); 1,9 - 2,1 (b, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,8 (b, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,5 - 3,7 (b, 2H); 3,9 - 4,2 (b, 2H); 6,2 (d, 1H); 6,5 (s, 1H); 6,8 (d, 1H) |
| 543 | 1,3 (s, 9H); 1,9 (m, 2H); 1,9 - 2,0 (b, 2H); 2,6 - 2,7 (b, 4H); 2,8 (b, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,5-3,6 (b, 2H); 3,9-4,1 (b, 2H); 6,5 (s, 1H); 10,8 (b, 1H) |
| 544 | 1,3 (s, 9H); 1,8 - 2,0 (b, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,7 - 2,8 (b, 2H); 3,0 (m, 5H); 3,3 (s, 3H); 3,5-3,6 (b, 2H); 3,9-4,1 (b, 3H); 6,5 (s, 1H) |
| 545 | hydro- 1,3 (s, 9H); 2,1 - 2,2 (b, 3H); 2,5 - 2,6 (b, 1H); 3,1 - 3,3 (b, 6H); 3,4 (s, 3H); chlorid 3,4 - 3,8 (b, 4H); 4,0 - 4,1 (b, 1H); 4,6 - 4,7 (b, 1H); 7,0 (s, 1H); 8,6 (s, 2H); 11,3 (b, 1H) |
| 546 | 1,3 (s, 9H); 1,9 (m, 2H); 2,1 (m, 2H); 2,7 (m, 4H); 2,9 (m, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,8 - 3,9 (b, 2H); 3,9 - 4,0 (b, 2H); 6,2 (d, 2H); 6,3 (m, 2H); 7,8 (m, 3H) |
| 547 | 1,3 (s, 9H); 1,9 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,6 4,0 (b, 4H); 6,2 (s, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,8 (m, 2H); 9,2 (s, 1H) |
-112CZ 297981 B6
| 548 | 1,3 (s, 9H); 1,9 (m, 4H); 2,6 (t, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,3 (s, 3H); 3,5 - 3,9 (b, 4H); 4,1 (s, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,8 (m, 2H) |
| 549 | 1,4 (s, 9H); 1,9 (m, 2H); 2,0 - 2,1 (b, 2H); 2,7 (m, 4H); 2,9 (m, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,6 - 3,8 (b, 2H); 3,8 - 4,1 (b, 2H); 6,1 (s, 1H); 6,2 (d, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,6 (m, 2H); 7,8 (d, 1H) |
| 550 | 1,4 (s, 9H); 1,9 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,8 (b, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,6 4,0 (b, 4H); 6,1 (s, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,5 (m, 2H); 10,0 (b, 1H) |
| 551 | 1,4 (s, 9H); 1,9 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,8 (b, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,4 (s, 3H); 3,5 4,0 (b, 4H); 4,3 (s, 2H); 6,1 (s, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,5 (m, 2H) |
| 552 | 1,3 (s, 9H); 2,1 (m, 2H); 2,8 (m, 2H); 2,9 (m, 2H); 3,3 (s, 2H); 3,8 (s, 2H); 3,9 (t, 2H); 4,1 (b, 2H); 5,1 (s, 1H); 5,2 (s, 1H); 6,2 (d, 1H); 6,5 (d, 1H); 7,8 (d, 1H); 8,2 (d, 1H) |
| 553 | hydro- 1,3 (s, 9H); 2,2 - 2,3 (b, 1H); 2,5 - 2,7 (b, 1H); 3,1 (s, 3H); 3,0 - 3,2 (b, 2H); chlorid 3,5 - 3,7 (b, 3H); 3,8 - 4,1 (m, 6H); 4,4 - 4,5 (b, 1H); 5,4 (d, 2H); 6,8 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 11,2 (b, 1H); 11,9 (s, 1H) |
| 554 | 1,3 (s, 9H); 1,9 (m, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 3,2 (s, 2H); 3,4 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 3,8 (m, 4H); 4,4 (s, 2H); 5,0 (s, 2H); 6,5 (d, 1H); 8,2 (d, 1H) |
| 555 | 1,3 (s, 18H); 2,1 (m, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,3 (s, 2H); 3,8 (s, 2H); 3,9 (t, 2H); 4,1 (t, 2H); 5,1 (s, 1H); 5,2 (s, 1H); 6,2 (d, 1H); 6,5 (s, 1H); 7,8 (d, 1H) |
| 556 | 1,3 (s, 18H); 1,9 (m, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 3,2 (s, 2H); 3,4 (s, 3H); 3,6 (s, 2H); 3,9 (m, 4H); 4,2 (s, 2H); 5,0 (s, 2H); 6,5 (s, 1H) |
| 557 | hydro- 1,3 (d, 6H); 2,2 (b, 1H); 2,6 (b, 1H); 3,0 (b, 4H); 3,4 (s, 3H); 3,5 - 3,7 (b, 4H); chlorid 3,8 (s, 2H); 4,1 (s, 2H); 5,4 (s, 2H); 6,8 (t, 1H); 6,9 (s, 1H); 8,5 (b, 2H); 11,6 (b, 1H); |
| 559 | hydro- 1,2 (d, 6H); 2,1 (b, 4H); 3,0 - 3,2 (b, 8H); 3,5 - 4,2 (b, 4H); 6,1 (d, 1H); 6,8 chlorid (t, 1H); 6,9 (b, 1H); 7,8 (d, 1H); 11,3 (b, 1H); |
| 561 | 1,3 (s, 18H); 1,9 (m, 2H); 2,0 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,9 (t, 2H); 4,0 (t, 2H); 6,1 (d, 1H); 6,5 (s, 1H); 7,8 (d, 1H) |
| 562 | 1,3 (s, 18H); 1,9 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,4 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 3,9 (t, 2H); 4,3 (s, 2H); 6,5 (s, 1H) |
| 564 | oxalát 1,3 (s, 9H); 2,0 (b, 2H); 2,2 (b, 2H); 3,1 - 3,4 (b, 8H); 3,3 (b, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,0 (b, 2H); 6,1 (d, 2H); 6,9 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,8 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); |
| 563 | oxalát 1,3 (s, 9H); 1,9 (b, 2H); 2,2 (b, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,3 (b, 4H); 3,4 (s, 3H); 3,7 (b, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,0 (b, 2H); 5,3 (b, 2H); 6,8 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 8,0 (d, 1H); |
| 566 | 1,4 (s, 9H); 1,9 (b, 2H); 2,5 (b, 2H); 2,8 (b, 2H); 3,2 (s, 2H); 3,3 (s, 3H); 3,6 (s, 2H); 3,6 - 3,8 (b, 4H); 3,8 (s, 3H); 4,8 (b, 2H); 5,0 (s, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 8,0 (d,lH); |
-113CZ 297981 B6
567 oxalát 2,0 (b, 2H); 2,8 (b, 2H); 3,0 (b, 2H); 3,3 (s, 3H); 3,4 (s, 2H); 3,6 (b, 4H); 3,8 (b,
2H); 5,1 (s, 2H); 5,5 (b, 2H); 7,0 (m, 2H); 7,7 (t, 1H);
568 oxalát 2,0 (b, 2H); 2,2 (b, 4H); 3,0 (t, 2H); 3,1 (m, 2H); 3,2 (b, 4H); 3,4 (s, 3H); 3,6 (m,
2H); 3,9 (b, 2H); 6,7 (b, 2H); 7,0 (t, 2H); 7,7 (t, 1H);
569 oxalát 2,0 - 2,2 (b, 4H); 3,0 - 3,4 (m, 8H); 3,5 (m, 2H);3,9 (b, 2H); 6,1 (d, 1H); 6,5 (b,
2H); 7,0 (t, 2H); 7,7 (t, 1H); 7,8 (d, 1H);
570 hydro- 1,3 (s, 9H); 2,0 - 2,2 (b, 3H); 2,3 - 2,4 (b, 1H); 3,2 (m, 6H); 3,4 - 4,0 (b, 5H);
chlorid 4,3-4,5 (b, 1H); 6,2 (d, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,9 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 10,8 (b, 1H)
571 hydro- 1,3 (s, 9H); 2,0 - 2,2 (b, 3H); 2,3 - 2,4 (b, 1H); 3,1 (s, 3H); 3,0 - 3,2 (m, 6H);
chlorid 3,4 - 4,0 (b, 5H); 4,3 - 4,5 (b, 1H); 6,8 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 10,9 (b, 1H); 11,9 (s, 1H)
572 1,3 (s, 9H); 1,9 - 2,0 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,4 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 3,9 (b, 2H); 4,6 (b, 2H); 6,5 (d, 1H); 8,2 (d, 1H)
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Substituované aza- a diaza-cyklické sloučeniny obecného vzorce IAr'-A-B-Ar2 (I), ve kterémAr1 představujeCONH neboCONHnebo 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy, které jsou zvoleny nezávisle jeden na druhém ze souboru, zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry,Ar1 může mít jeden, dva, tři nebo čtyři substituenty, které jsou zvoleny nezávisle jeden na druhém ze souboru, zahrnujícího OR1,Ci-Có alkyl, který je nesubstituovaný nebo jej substituuje jedna ze tří následujících skupin OH, OCi-Cs-alkyl nebo halogen,C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-cykloalkyl, halogen, CN, CO2R!, NO2, NR!R2, SR1, CF3, CHF2, fenyl který je nesubstituovaný nebo jej substituuje Ci-C6-alkyl, OC]-C6-alkyl, HCO, C]-C6alkyl-CO, fenyl, skupina amino, nitro, kyano nebo halogen, fenoxy který je nesubstituovaný nebo jej substituuje C]-C6-alkyl, OCi-C6-alkyl nebo halogen, nebo Ci-Cé-alkanoyl nebo benzoyl;R1 je atom vodíku nebo C]-C6-alkyl, který je nesubstituovaný nebo jej substituuje skupina OH, OC]-C6-alkyl, fenyl nebo halogen;-114CZ 297981 B6R2 má význam, který byl určen pro R1 neboje to COR1 nebo CO2R!;A je C3-Ci5-alkylenová skupina když Ar1 je C6HCONH nebo benzothiofen-CONH nebo, když Ar1 je 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh, je to C4-Ci5~alkylenová skupina nebo skupina vzniklá z C3-Ci5-alky lenové skupiny, která je přerušena alespoň jednou skupinou Z nebo je vázána prostřednictvím alespoň jedné skupiny Z na skupinu Ar1, kde Z je zvoleno ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry, NR1, dvojnou a trojnou vazbu, kde R1 je jak bylo definováno výše,B představujeAr2 je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo triazinyl, přitom je možné, aby Ar2 mělo 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které jsou zvoleny nezávisle jeden na druhém ze souboru, zahrnujícího OR1, Cj-C6alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, Ci-Cs-alkoxy-C|-C8-alkyl, Cj-Cs-halogenalkyl, halogen, CN, CChR1, NO2, SO2R1, NR^2, SO2NR'R2, SR1, 5- nebo 6-členný karbocyklický, aromatický nebo nearomatický kruh a 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický nebo nearomatický kruh s 1 až 3 heteroatomy, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, karbocyklický nebo heterocyklický kruh je přitom nesubstituovaný nebo jej substituuje Ci-Cs-alkyl, fenyl, fenoxy, atom halogenu, OCi-C8-alkyl, skupina OH, skupina NO2 nebo CF3 aAr2 může také být kondenzován k 5- nebo 6-člennému karbocyklickému aromatickému nebo nearomatickému kruhu, který může být popřípadě substituovaný C]-C8-alkylem, fenylem, fenoxy, atomem halogenu, OC]-C8-alkylem, OH, NO2 nebo CF3 a kdeAr2 nemůže být pyrimidinylový radikál substituovaný 2 hydroxylovými skupinami, a jejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami nebo sloučeniny vybrané z následujícího souboru-115CZ 297981 B6-116CZ 297981 B6-117CZ 297981 B6
- 2. Substituované aza- a diaza-cyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Ar1 jeR3R3ZL -N kdeR3 až R6 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo jeden z v nároku 1 uvedených substituentů radikálu Ar1,R7 je H; C i-C6-alkyl, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný alespoň jedním z následujících tří substituentů OH, OCi-C6-alkyl nebo atom halogenu; CO2R1 nebo C3-C6cykloalkyl aX je atom dusíku nebo CH.
- 3. Substituované aza- a diaza-cyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Ar1 jeN--XN--N r3_A.s^-118CZ 297981 B6 a kde R3 až R5, R7 a X mají významy uvedené v nároku 2.
- 4. Substituované aza- a diaza-cyklické sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde Ar’ jeR3CONH-R7CONH a kde R3 až R5, R7 a X mají významy uvedené v nároku 2.
- 5. Substituované aza- a diaza-cyklické sloučeniny podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R3, R4 a R5 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, skupina OR1, Ci-C6-alkyl, NR^2, halogen, fenoxy, CN, COOR1, nebo fenyl, který je nesubstituovaný nebo jej substituuje Ci-C6-alkyl, HCO, CiC6-alkyl-CO nebo halogen;R1 a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, Ci-C6-alkyl nebo benzyl;R7 je atom vodíku, C|-C6-alkyl nebo C3-C6-cykloalkyl; aX je atom dusíku nebo CH.
- 6. Substituované aza- a diaza-cyklické sloučeniny podle nároku 5 obecného vzorce I, kde R3 až R6 jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, Ci-C6-alkyl, OR1, NR^2, fenyl, který je nesubstituovaný nebo jej substituuje C|-C6-alkyl, HCO, Ci-C6-alkyl-CO nebo halogen, a halogen,R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 5,R7 je atom vodíku nebo C]-C6-alkyl aX je atom dusíku.
- 7. Substituované aza- a diaza-cyklické sloučeniny podle nároku 6 obecného vzorce I, kde Ar1 je pyrimidinyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou OH, O-Ci-C8-alkyl nebo benzyloxy.
- 8. Substituované aza- a diaza-cyklické sloučeniny podle nároku 6 obecného vzorce I, kde Ar1 jeR3 a R7 mají význam uvedený v nároku 6.
- 9. Substituované aza- a diaza-cyklické sloučeniny podle nároku 6 obecného vzorce I, kde Ar1 je thiadiazol, který je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou NR]R2, kde R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 5.-119CZ 297981 B6
- 10. Substituované aza- a diaza-cyklické sloučeniny podle nároku 6 obecného vzorce 1, kde Ar1
je C0NH” y r3 „AJ nebo S^'VY0NH- kde R3 a R5 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo halogenu, Ci-C6-alkyl nebo fenyl. - 11. Substituované aza- a diaza-cyklické sloučeniny podle kteréhokoli z předcházejících nároků obecného vzorce I, kde A je -Z-C3-C6-alkylen, obzvláště -Z-CH2CH2CH2- -Z-CH2CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH=CHCH2-, -Z-CH2C(CH3)=CHCH2-, -Z-CH2C(=CH2)CH2-, -Z-CH2CH(CH3)CH2- nebo lineární -Z-Cv-Cjo-alkylenový radikál, kde Z je vázán k Ar1 a je to CH2, O nebo S.
- 12. Substituované aza- a diaza-cyklické sloučeniny podle kteréhokoli z předcházejících nároků obecného vzorce I, kde B je
- 13. Substituované aza- a diaza-cyklické sloučeniny podle kteréhokoli z předcházejících nároků obecného vzorce I, kde Ar2 je fenyl, pyridyl nebo pyrimidinyl, které mohou mít jeden nebo dva substituenty, které jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru, obsahujícího Ci-C6-alkyl, C2-C6alkynyl, halogen, CN, halogen-C]-C6-alkyl, O-C|-C8-alkyl, NO2, fenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
- 14. Substituované aza- a diaza-cyklické sloučeniny podle nároku 13 obecného vzorce I, kde substituent nebo substituenty jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru, obsahujícího Ci-C6-alkyl, NO2 a halogen-Ci-C6-alkyl, obzvláště CF3, CHF2 a CF2C1.
- 15. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje alespoň jednu sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 s nebo bez fyziologicky přijatelného vehikula a/nebo pomocných látek.
- 16. Použití alespoň jedné ze sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení poruch, které souvisejí s antagonisty nebo agonisty receptorů dopaminu D3.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19600934A DE19600934A1 (de) | 1996-01-12 | 1996-01-12 | Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ215998A3 CZ215998A3 (cs) | 1999-05-12 |
| CZ297981B6 true CZ297981B6 (cs) | 2007-05-16 |
Family
ID=7782613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0215998A CZ297981B6 (cs) | 1996-01-12 | 1997-01-10 | Substituované aza- a diazacykloheptanové a cyklooktanové slouceniny a jejich pouzití |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6214822B1 (cs) |
| EP (1) | EP0877744B1 (cs) |
| JP (1) | JP4349657B2 (cs) |
| KR (1) | KR100441073B1 (cs) |
| CN (2) | CN1075070C (cs) |
| AR (1) | AR005868A1 (cs) |
| AT (1) | ATE273301T1 (cs) |
| AU (1) | AU717726B2 (cs) |
| BG (1) | BG64098B1 (cs) |
| CA (1) | CA2241787C (cs) |
| CO (1) | CO4790173A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ297981B6 (cs) |
| DE (2) | DE19600934A1 (cs) |
| ES (1) | ES2225947T3 (cs) |
| HR (1) | HRP970021A2 (cs) |
| HU (1) | HU228457B1 (cs) |
| IL (1) | IL125076A (cs) |
| MX (1) | MX9805499A (cs) |
| NO (1) | NO316753B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ326332A (cs) |
| PL (1) | PL327692A1 (cs) |
| SK (1) | SK284987B6 (cs) |
| TR (1) | TR199801302T2 (cs) |
| TW (1) | TW475929B (cs) |
| WO (1) | WO1997025324A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA97209B (cs) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19728996A1 (de) * | 1997-07-07 | 1999-01-14 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
| GB9810876D0 (en) | 1998-05-20 | 1998-07-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| CA2346689A1 (en) | 1998-10-08 | 2000-04-20 | Gregor James Macdonald | Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents) |
| TWI274750B (en) * | 1999-01-12 | 2007-03-01 | Abbott Gmbh & Co Kg | Triazole compounds showing high affinity to dopamine D3 receptor and pharmaceutical composition comprising the same |
| DE19922443A1 (de) * | 1999-05-07 | 2000-11-09 | Basf Ag | Verwendung von Dopamin-D3-Rezeptorliganden zur Herstellung von Arzneimittel für die Behandlung von Nierenfunktionsstörungen |
| US7037916B2 (en) | 1999-07-15 | 2006-05-02 | Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. | Pyrimidine derivatives as IL-8 receptor antagonists |
| EP1272187B1 (de) * | 2000-03-27 | 2008-07-30 | Abbott GmbH & Co. KG | Dopamin-d3-rezeptor-liganden zur behandlung von sucht |
| ATE455108T1 (de) | 2001-02-16 | 2010-01-15 | Aventis Pharma Inc | Heterocyclische substituierte carbonyl derivate und ihre verwendung als dopamin d3 rezeptor liganden |
| DE10109866A1 (de) * | 2001-03-01 | 2002-09-05 | Abbott Gmbh & Co Kg | Triazolverbindungen und deren Verwendung zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie |
| DE10131543A1 (de) * | 2001-06-29 | 2003-01-16 | Abbott Lab | Pyrimidinoxyalkylpiperazine und ihre therapeutische Verwendung |
| AU2002361345B8 (en) * | 2001-11-28 | 2008-06-26 | Ipsen Pharma S.A.S. | 5-sulphanyl-4H-1,2,4-triazole derivatives and their use as medicine |
| AU2003214110A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-09-29 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | 4-aminopyrimidines and their use for the antimicrobial treatment of surfaces |
| DE10304870A1 (de) * | 2003-02-06 | 2004-08-19 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Triazolverbindungen und ihre therapeutische Verwendung |
| TW200507841A (en) * | 2003-03-27 | 2005-03-01 | Glaxo Group Ltd | Antibacterial agents |
| DE10358004A1 (de) * | 2003-12-11 | 2005-07-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung |
| DE102004027358A1 (de) * | 2004-06-04 | 2005-12-29 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung |
| FR2877005A1 (fr) * | 2004-10-22 | 2006-04-28 | Bioprojet Soc Civ Ile | Nouveaux derives d'arylpiperazine |
| JP2008528604A (ja) * | 2005-01-25 | 2008-07-31 | グラクソ グループ リミテッド | 抗菌剤 |
| JP2007106746A (ja) * | 2005-09-13 | 2007-04-26 | Tosoh Corp | 新規アリールホモピペラジン類、またはその塩と製造方法 |
| EP2520567A3 (en) * | 2006-02-23 | 2012-12-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocycle derivatives substituted with cyclic group |
| US20070293548A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-12-20 | Wang Eric Y | Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) and VAP-1 mediated adhesion useful for treatment and prevention of diseases |
| EP1882688A1 (en) | 2006-07-25 | 2008-01-30 | EPFL Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne | Labelling of fusion proteins with synthetic probes |
| JP4840440B2 (ja) * | 2008-12-24 | 2011-12-21 | ソニー株式会社 | 画像処理装置およびその方法、並びにプログラム |
| GB0908394D0 (en) | 2009-05-15 | 2009-06-24 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
| GB0913636D0 (en) | 2009-08-05 | 2009-09-16 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
| NZ601547A (en) * | 2010-01-25 | 2014-04-30 | Chdi Foundation Inc | Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
| US9156822B2 (en) * | 2010-07-02 | 2015-10-13 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Functionally selective ligands of dopamine D2 receptors |
| KR20140003438A (ko) | 2010-11-15 | 2014-01-09 | 카톨리에케 유니버시테이트 루벤 | 항바이러스성 축합 헤테로사이클릭 화합물 |
| SG2014012926A (en) | 2011-08-30 | 2014-06-27 | Chdi Foundation Inc | Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
| WO2013033068A1 (en) | 2011-08-30 | 2013-03-07 | Stephen Martin Courtney | Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
| EA032355B1 (ru) | 2013-12-24 | 2019-05-31 | Онкотартис, Инк. | Бензамидные и никотинамидные соединения и способы их применения |
| MX372995B (es) | 2014-07-17 | 2020-04-13 | Chdi Foundation Inc | Metodos y composiciones para el tratamiento de trastornos relacionados con vih. |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5034390A (en) * | 1988-09-28 | 1991-07-23 | Pharmacia Ab | Pyridyl-and pyrmidyl-piperazines useful for the treatment of mental disorders |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE628766A (cs) | 1962-12-26 | |||
| BE792206A (cs) | 1971-12-02 | 1973-06-01 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | |
| US5139998A (en) | 1988-08-31 | 1992-08-18 | Superconductor Technologies, Inc. | Controlled thallous oxide evaporation for thallium superconductor films and reactor design |
| US5008267A (en) | 1988-10-29 | 1991-04-16 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Pyrimidinedione compounds, method of producing the same and antiarrythmic agents containing the same |
| JP2815218B2 (ja) | 1990-04-13 | 1998-10-27 | 三井化学株式会社 | ピリミジンジオン誘導体、およびそれを含有する抗不整脈剤 |
| FR2663638B2 (fr) | 1990-04-06 | 1995-02-10 | Institut Nal Sante Recherc Medic | Polypeptides ayant une activite de recepteur dopaminergique, acides nucleiques codant pour ces polypeptides et utilisation de ces polypeptides pour le criblage de substances actives sur ces polypeptides. |
| JP2518965B2 (ja) | 1990-09-21 | 1996-07-31 | 三井東圧化学株式会社 | 新規ピリジン誘導体及びそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤 |
| FR2668771B1 (fr) | 1990-11-06 | 1995-03-17 | Inst Nat Sante Rech Med | Acides nucleiques codant pour des polypeptides ayant une activite de recepteur dopaminergique humain et utilisation de ces polypeptides pour le criblage de substances actives sur ces polypeptides. |
| DE4425144A1 (de) | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
| DE4425145A1 (de) | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Verwendung von Thiazol- und Thiadiazolverbindungen |
| DE4425143A1 (de) | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung |
| DE4425146A1 (de) | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Verwendung heterocyclischer Verbindungen |
| US5635503A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives |
| FR2742149B1 (fr) | 1995-12-11 | 1998-02-13 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux derives de 2-naphtamides et leurs applications therapeutiques |
-
1996
- 1996-01-12 DE DE19600934A patent/DE19600934A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-01-10 ZA ZA97209A patent/ZA97209B/xx unknown
- 1997-01-10 WO PCT/EP1997/000106 patent/WO1997025324A1/de not_active Ceased
- 1997-01-10 CN CN97192755A patent/CN1075070C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-10 TR TR1998/01302T patent/TR199801302T2/xx unknown
- 1997-01-10 ES ES97901000T patent/ES2225947T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-10 NZ NZ326332A patent/NZ326332A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-01-10 JP JP52486997A patent/JP4349657B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-10 EP EP97901000A patent/EP0877744B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-10 CO CO97000912A patent/CO4790173A1/es unknown
- 1997-01-10 US US09/101,265 patent/US6214822B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-10 IL IL12507697A patent/IL125076A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-01-10 HU HU9901590A patent/HU228457B1/hu unknown
- 1997-01-10 CZ CZ0215998A patent/CZ297981B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-10 DE DE59711847T patent/DE59711847D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-10 PL PL97327692A patent/PL327692A1/xx unknown
- 1997-01-10 AT AT97901000T patent/ATE273301T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-10 CA CA002241787A patent/CA2241787C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-10 HR HRP19600934.0A patent/HRP970021A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-01-10 SK SK941-98A patent/SK284987B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-01-10 KR KR10-1998-0705263A patent/KR100441073B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-10 AU AU14407/97A patent/AU717726B2/en not_active Expired
- 1997-01-13 AR ARP970100120A patent/AR005868A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-01-13 TW TW086100296A patent/TW475929B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-07-07 MX MX9805499A patent/MX9805499A/es unknown
- 1998-07-09 BG BG102616A patent/BG64098B1/bg unknown
- 1998-07-10 NO NO19983187A patent/NO316753B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-27 US US09/696,941 patent/US6352981B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-04-20 CN CNB011170697A patent/CN1146551C/zh not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5034390A (en) * | 1988-09-28 | 1991-07-23 | Pharmacia Ab | Pyridyl-and pyrmidyl-piperazines useful for the treatment of mental disorders |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6214822B1 (en) | Substituted aza and diazacycloheptane and cyclooctane compounds and their use | |
| KR101441781B1 (ko) | 4―아미노피리미딘 유도체 및 아데노신 ａ2ａ 수용체 안타고니스트로서의 이들의 용도 | |
| CA2534921C (en) | Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases | |
| US6472392B1 (en) | Triazole compounds and the use thereof as dopamine-D3 -ligands | |
| JP3819024B2 (ja) | 置換ピリミジン化合物およびその使用 | |
| US20070232632A1 (en) | Sulfoximine-substituted pyrimidines, processes for production thereof and use thereof as drugs | |
| CA2463823A1 (en) | Aminobenzamide derivatives as glycogen synthase kinase 3.beta. inhibitors | |
| CA2463821A1 (en) | Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors | |
| CZ9797A3 (en) | Triazole derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| US20120095015A1 (en) | Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor | |
| WO1998032739A1 (en) | Pyrazole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170110 |