ES2225947T3 - Ompuestos de azacicloheptano y ciclooctano substituidos y su empleo. - Google Patents

Ompuestos de azacicloheptano y ciclooctano substituidos y su empleo.

Info

Publication number
ES2225947T3
ES2225947T3 ES97901000T ES97901000T ES2225947T3 ES 2225947 T3 ES2225947 T3 ES 2225947T3 ES 97901000 T ES97901000 T ES 97901000T ES 97901000 T ES97901000 T ES 97901000T ES 2225947 T3 ES2225947 T3 ES 2225947T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
baselineskip
atoms
carbon
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES97901000T
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Jorg Treiber
Stefan Blank
Dorothea Starck
Liliane Unger
Hans-Jurgen Teschendorf
Karsten Wicke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott GmbH and Co KG
Original Assignee
Abbott GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott GmbH and Co KG filed Critical Abbott GmbH and Co KG
Application granted granted Critical
Publication of ES2225947T3 publication Critical patent/ES2225947T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS DE AZA- Y DIAZACICLOHEPTANO Y CICLOOCTANO DE LA FORMULA (I) AR 1 A - B - AR S UP,2 , EN DONDE AR 1 , A, B Y AR 2 POSEEN EL SIGNIFICADO DETALLADO EN LA DESCRIPCION. LOS COMPUESTOS RECOGIDOS EN LA INVENCION PRESENTAN UNA GRAN AFINIDAD CON EL RECEPTOR DOPAMINA - D 3 Y, POR CONSIGUIENTE, PUEDEN SER UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES SENSIBLES A LOS LIGANDOS DE DOPAMINA - D 3 .

Description

Compuestos de aza- y diazacicloheptano y ciclooctano substituidos y su empleo.
La invención se refiere a compuestos de aza- y diazacicloheptanos y ciclooctanos substituidos, y al empleo de tales compuestos. Los compuestos mencionados poseen valiosas propiedades terapéuticas, y son útiles en especial para el tratamiento de enfermedades que responden a ligandos dopamina-D_{3}.
Los compuestos del tipo aquí tratado, con actividad fisiológica, son ya conocidos parcialmente. De este modo, la DE 21 39 082 y la DE 22 58 561 describen derivados de pirimidina, o bien derivados de pirimidona con substituyentes básicos, como medicamentos para la reducción de la presión sanguínea. Estos derivados de pirimidina o bien pirimidona poseen las fórmulas:
1 
\vskip1.000000\baselineskip
2
donde X en (A) significa, entre otros, un átomo de azufre, A significa un grupo alquileno con 1 a 6 átomos de carbono y R^{1}, R^{2}, R^{3} y Z representa diversos substituyentes. En (B), X e Y representan un átomo de oxígeno o azufre, A representa un grupo alquileno con 2 a 6 átomos de carbono, W representa un grupo vinileno, y R y Z representan diversos substituyentes.
La EP-A-361271 describe derivados de piridilo y pirimidilo de la fórmula:
3
donde R_{1} representa halógeno o hidrógeno, y R_{2} representa halógeno; X representa oxígeno, azufre o metileno; R_{3} y R_{4}, son iguales o diferentes, representan hidrógeno o alquilo inferior; n representa 2 o 3; A representa un grupo 2-pirimidilo o un grupo 2- o 3-piridilo, pudiendo estar substituidos estos grupos.
Estos compuestos son útiles para el tratamiento de trastornos mentales.
La EP-A-454498 describe compuestos de la fórmula
4
donde A, entre otros, representa -(CH_{2})_{m} o -B-(CH_{2})_{k}-, representando B O, S, un grupo amino, en caso dado substituido, -CONH- o -COO-, pudiendo formar R^{1} y R^{2} conjuntamente, entre otras, una cadena de alquileno, significando R^{3} y R^{4} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, y significando X^{1}, X^{2} y X^{3} diversos substituyentes. Estos compuestos son útiles para el tratamiento de arritmias cardiacas.
La EP-A-452107 y la EP-A-369627 describen compuestos similares estructuralmente, que son útiles igualmente para el tratamiento de arritmias cardiacas.
Además, la BE-A-628 766 describe compuestos de la fórmula
5
donde X significa un átomo de halógeno o un resto alquilo inferior, T representa piperazina, metilpiperazina, homopiperazina o metilhomopiperazina; Z representa alquileno o alquenileno; A representa O o S; e Y representa naftilo, halógenonaftilo, o un resto fenilo, en caso dado, substituido con 1 a 3 restos. Estos compuestos son útiles para el tratamiento de esquistosomiasis.
Las neuronas reciben sus informaciones, entre otros, a través de receptores acoplados con la proteína G. Existen numerosas substancias que ejercen su acción sobre estos receptores. Una de ellas es dopamina.
Existen conocimientos asegurados sobre la presencia de dopamina y su función fisiológica como neurotransmisor. Las células que responden a dopamina están relacionadas con la etiología de esquizofrenia y de enfermedad de parkinson. El tratamiento de estas y otras enfermedades se efectúa con medicamentos que interaccionan con los receptores de dopamina.
Hasta 1990 estaban claramente definidos desde el punto de vista farmacológico dos subtipos de receptores de dopamina. Esto es, los receptores D_{1} y D_{2}.
Recientemente se encontró un tercer subtipo, esto es, el receptor D_{3}, que parece ocasionar algunos efectos de antipsicóticos. (J. C. Schwatz et al., The Dopamine D_{3} Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H. Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, páginas 135 - 144).
Los receptores D_{3} se exprimen principalmente en el sistema límbico. Por lo tanto, se supone que un antagonista de D_{3} selectivo tendrá las propiedades antipsicóticas de los antagonistas de D_{2}, pero no sus efectos secundarios neurológicos. (P. Solokoff et al., Localization and Function of the D_{3} Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42 (1), 224 (1992); p. Solokoff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D_{3}) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)).
P. J. Murray et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 5, Nº 3, 219 - 222 (1995), describen ya arilpiperazinas de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
6
donde R^{1} y R^{2} representan H o CH_{3}O, y X representa Br, 4-acetilfenilo, 4-metilsulfonilfenilo o 4-aminofenilo, con afinidad elevada y selectividad frente al receptor de dopamina D_{3}.
Sorprendentemente, ahora se descubrió que determinados compuestos de aza- y diazacicloheptano y ciclooctano presentan una afinidad elevada respecto al receptor de dopamina-D_{3}, y una afinidad reducida respecto al receptor de D_{2}. Por consiguiente, se trata de ligandos D_{3} selectivos.
Por lo tanto, son objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula general I:
(I)Ar^{1}-A-B-Ar^{2}
donde
Ar^{1}
representa
7
\quad
o un heteromonociclo aromático de 5 o 6 eslabones, con 1, 2 o 3 heteroátomos, que son seleccionados, independientemente entre sí, entre O, N y S, presentando Ar^{1}, en caso dado, 1, 2, 4 o 4 substituyentes, que son seleccionados, independientemente entre sí, entre OR^{1}, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, que está substituido, en caso dado, por OH, O-alquilo con 1 a 8 átomos de carbono o halógeno, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, CO_{2}R^{1}, NO_{2}, NR^{1}R^{2}, SR^{1}, CF_{3}, CHF_{2}, fenilo, que está substituido, en caso dado, por alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, O-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, HCO, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono-CO, fenilo, amino, nitro, ciano o halógeno, fenoxi que está substituido, en caso dado, por alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, O-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o halógeno, alcanoilo con 1 a 6 átomos de carbono o benzoilo;
R^{1}
representa H, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, que está substituido, en caso dado, por OH, O-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o halógeno;
R^{2}
posee los significados indicados para R^{1}, o representa COR^{1} o CO_{2}R^{1};
A
representa un grupo alquileno con 3 a 15 átomos de carbono, si Ar^{1} representa C_{6}C_{5}CONH, si Ar^{1} significa un heteromonociclo aromático de 5 o 6 eslabones, representa un grupo alquileno con 4 a 15 átomos de carbono, o un grupo alquileno con 3 a 15 átomos de carbono, que comprende al menos un grupo Z, que es seleccionado entre O, S, NR^{1}, un doble y un triple enlace, estando definido R^{1} como anteriormente,
B
representa un anillo saturado de 7 u 8 eslabones con 1 o 2 heteroátomos de nitrógeno, encontrándose los heteroátomos de nitrógeno en posición 1,4- o 1,5-, y estando unido el anillo en posición 1 al resto A y en posición 4 o 5 al resto Ar^{2}, y pudiendo presentar el anillo además un doble enlace en posición 3 o 4 en el monoazaciclo, y en posición 6 en el 1,4-diazaciclo;
Ar^{2}
representa fenilo, piridilo, pirimidinilo o triazinilo, pudiendo presentar Ar^{2}, en caso dado, 1, 2, 3 o 4 substituyentes, que son seleccionados, independientemente entre sí, entre OR^{1}, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 8 átomos de carbono-alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado con 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, CN, CO_{2}R^{1}, NO_{2}, SO_{2}R^{1}, NR^{1}R^{2}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, SR^{1}, un anillo carbocíclico, aromático o no aromático de 5 o 6 eslabones, y un anillo heterocíclico aromático o no aromático con 5 o 6 eslabones, con 1 as 3 heteroátomos, que son seleccionados entre O, S y N, estando substituido el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico, en caso dado, por alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, fenoxi, halógeno, O-alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, OH, NO_{2} o CF_{3}, poseyendo R^{1} y R^{2} los significados indicados anteriormente, y pudiendo estar condensado Ar^{2}, en caso dado, también con un anillo carbocíclico del tipo definido anteriormente, y no pudiendo representar Ar^{2} un resto pirimidinilo, que está substituido con 2 grupos hidroxi, y las sales de los mismos con ácidos compatibles desde el punto de vista fisiológico.
En el caso de los compuestos según la invención se trata de ligandos del receptor de dopamina D_{3} selectivos, que atacan de manera regioselectiva en el sistema límbico, y son más pobres en efecto secundarios que los neurolépticos clásicos debido a su baja afinidad respecto al receptor D_{2}, en cuyo caso se trata de antagonistas del receptor D_{2}. Por consiguiente, los compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades que responden a antagonistas, o bien agonistas del receptor de dopamina-D_{3}, por ejemplo para tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, en especial esquizofrenia, depresiones, neurosis y psicosis.
En el ámbito de la presente invención, las siguientes expresiones poseen los significados indicados a continuación:
alquilo con 1 a 8 átomos de carbono (también en restos como alcoxi, alquilamino, etc.), significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 8 átomos de carbono, preferentemente 1 a 6 átomos de carbono, y en especial 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo con 1 a 8 átomos de carbono puede presentar uno o varios substituyentes, que son seleccionados, independientemente entre sí, entre OH y O-alquilo con 1 a 8 átomos de carbono.
Los ejemplos de un grupo alquilo con 1 a 8 átomos de carbono metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, etc.
Cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Alquileno representa restos de cadena lineal o ramificados, preferentemente con 4 a 15 átomos de carbono, de modo especialmente preferente de 4 a 10 átomos de carbono, o bien con 3 a 15, en especial 3 a 10 átomos de carbono, si el grupo alquileno comprende uno de los citados grupos.
En caso dado, los grupos alquileno pueden comprender al menos uno de los grupos Z indicados anteriormente en la definición de A -al igual que el mencionado doble o triple enlace-, este puede estar dispuesto en la cadena de alquileno en cualquier punto, o en posición 1 o 2 del grupo A (considerado desde el resto Ar^{1}). De modo especialmente preferente, A representa compuestos según la fórmula I, donde A representa -Z-alquileno con 3 a 6 átomos de carbono, en especial -Z-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -Z CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -Z-CH_{2}CH=CHCH_{2}-, -Z-CH_{2}C(CH_{3})=CHCH_{2}-, -Z-CH_{2}C(=CH_{2})CH_{2}-, -Z-CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-, o un resto -Z-alquileno con 7 a 10 átomos de carbono lineal. En este caso, de modo especialmente preferente, A representa -Z-alquileno con 3 a 6 átomos de carbono, si Ar^{1} representa un resto pirimidina o triazol, en caso dado substituido, representa un resto -Z-alquileno con 7 a 10 átomos de carbono lineal, si Ar^{1} representa un resto tiadiazol, en caso dado substituido. En este caso, Z puede significar también CH_{2}, y representa de modo preferente CH_{2}, O y en especial S.
Halógeno significa F, Cl, Br o I.
Alquilo halogenado con 1 a 8 átomos de carbono puede comprender uno o varios, en especial 1, 2 o 3 átomos de halógeno, que se encuentran en uno o varios átomos de carbono, preferentemente en la posición \alpha- o \omega. Son especialmente preferentes CF_{3}, CHF_{2}, CF_{2}Cl o CH_{2}F.
Alquilo con 1 a 6 átomos de carbono-CO, representa en especial acetilo.
Si Ar^{1} está substituido, el substituyente se puede encontrar también en el heteroátomo de nitrógeno.
Ar^{1} representa preferentemente
8
donde
R^{3} a R^{6}
representan H o los substituyentes del resto Ar^{1} citados anteriormente,
R^{7}
posee los significados indicados anteriormente para R^{2} y X representa N o CH. Si el resto benzamida está substituido, los substituyentes están preferentemente en posición m o p.
De modo especialmente preferente, Ar^{1} representa
9
donde R^{3} a R^{5}, R^{7} y X poseen los significados indicados anteriormente, y en especial representan
10
donde R^{3} a R^{5}, R^{7} y X poseen los significados indicados anteriormente. Preferentemente, R^{3}, R^{4} y R^{5}, de modo independiente entre sí, representan entonces H, OR^{1}, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, NR^{1}R^{2}, halógeno, fenoxi, CN, fenilo, que puede estar substituido, en caso dado, por alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, HCO, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono-CO o halógeno, o COOR^{1}; R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono o bencilo; R^{7} representa H, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono; y X representa N o CH.
Los restos R^{3} a R^{6} representan preferentemente H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, HCO, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono-CO, OR^{1}, NR^{1}R^{2}, SR^{1}, fenilo, que está substituido, en caso dado, por alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o halógeno, y halógeno, poseyendo R^{1} y R^{2} los significados indicados anteriormente.
En una forma preferente de ejecución de la invención, R^{3} a R^{5}, independientemente entre sí, son seleccionados entre H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, OR^{1}, NR^{1}R^{2}, fenilo, que está substituido, en caso dado, por alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, HCO, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono-CO o halógeno, y halógeno, poseyendo R^{1} y R^{2} los significados indicados anteriormente, representando R^{7} H o alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, y representando X N.
En otra forma preferente de ejecución de la invención, Ar^{1} representa pirimidinilo, que está substituido, en caso dado, por OH, O-alquilo con 1 a 8 átomos de carbono u O-bencilo.
En otra forma preferente de ejecución de la invención, Ar^{1} representa
11
donde R^{3} representa NR^{1}R^{2}, representando R^{1} y R^{2}, independientemente entre sí, H, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono o bencilo, y representando R^{7} H o alquilo con 1 a 8 átomos de carbono.
En otra forma preferente de ejecución de la invención Ar^{1} representa tiadiazol, que está substituido, en caso dado, por NR^{1}R^{2}, representando R^{1} y R^{2}, independientemente entre sí, H, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono o bencilo.
En otra forma preferente de ejecución de la invención, Ar^{1} representa
12
donde R^{3} y R^{5}, independientemente entre sí, representan H o halógeno, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono o fenilo.
En otra forma preferente de ejecución de la invención, A representa -Z-alquileno con 3 a 6 átomos de carbono, en especial -Z-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -Z-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -Z-CH_{2}CH=CHCH_{2}-, -Z-CH_{2}C(CH_{3})=CHCH_{2}-, -Z-CH_{2}C(=CH_{2})CH_{2}-, -Z-CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-, o un resto -Z-alquileno con 7 a 10 átomos de carbono lineal, estando unido Z a Ar^{1}, y representando CH_{2}, O o S.
El resto B representa preferentemente
13
El resto Ar^{2} puede presentar uno, dos, tres o cuatro substituyentes, preferentemente uno o dos substituyentes, que se encuentran especialmente en posición m y/o en posición p. Preferentemente estos son seleccionados, de modo independiente entres sí, entre alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquilo halogenado con 1 a 8 átomos de carbono, NO_{2}, halógeno, en especial cloro, fenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Si uno de los substituyentes representa alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, es preferente un grupo ramificado, y en especial isopropilo o t-butilo.
En otra forma preferente de ejecución de la invención, B representa
14
En otra forma de ejecución de la invención, Ar^{2} representa fenilo, piridinilo o pirimidinilo, que presenta, en caso dado, uno o dos substituyentes, que son seleccionados, independientemente entre sí, entre alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, alquilo halogenado con 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, NO_{2}, fenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El substituyente o los substituyentes son seleccionados, de modo independiente entre sí, entre alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, NO_{2}, y alquilo halogenado con 1 a 8 átomos de carbono, en especial CF_{3}, CHF_{2} y CF_{2}Cl.
Ar^{2} representa fenilo, en caso dado substituido, 2-, 3- o 4-piridinilo o 2-, 4(6)- o 5-pirimidinilo.
Si uno de los substituyentes del resto Ar^{2} representa un anillo heterocíclico de 5 o 6 eslabones, de este modo se trata, a modo de ejemplo, de un resto pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, piridina, 1,4-dihidropiridina, pirimidina, triazina, pirrol, tiofeno, tiazol, imidazol, oxazol, isoxazol, pirazol o tiadiazol, siendo preferente un resto pirrol, imidazol, pirazol o tienilo.
Si uno de los substituyentes del resto Ar^{2} representa un resto carbocíclico, se trata en especial de un resto fenilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Si Ar^{2} está condensado con un resto carbocíclico, se trata en especial de un resto naftalina, di- o tetrahidronafatalina.
La invención comprende también las sales de adición de ácido de compuestos según la invención con ácidos compatibles desde el punto de vista fisiológico. Como ácidos orgánicos e inorgánicos compatibles desde el punto de vista fisiológico entran en consideración, a modo de ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido adípico o ácido benzoico. Otros ácidos útiles se describen en Fortschritte der Arzneimittelforschung, tomo 10, páginas 224 y siguientes, editorial Birkhäusser, Basel y Stuttgart, 1966.
Los compuestos de la fórmula I pueden presentar uno o varios centros de asimetría. Por lo tanto, pertenecen a la invención no sólo los racematos, sino también los correspondientes enantiómeros y diastereómeros. También pertenecen a la invención las respectivas formas tautómeras.
El procedimiento para la obtención de compuestos (I) consiste en
a)
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II
(II),Ar^{1} - Z - A - Y^{1}
donde Y^{1} representa un grupo saliente habitual, como por ejemplo halógeno, alcanosulfoniloxi, arilsulfoniloxi etc., y Z posee los significados citados anteriormente, con un compuesto de la fórmula general (III)
(III),H - B - Ar^{2}
o
b)
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (IV)
(IV),Ar^{1} - A^{1} - Z^{1}H
donde Z^{1} representa O, NR^{1} o S y A^{1} representa alquileno con 1 a 15 átomos de carbono, o un enlace, con un compuesto de la fórmula general V
(V),Y^{1} - A^{2} - B - Ar^{2}
poseyendo Y^{1} el significado indicado anteriormente, y A^{2} representa alquileno con 2 a 15 átomos de carbono, presentando A^{1} y A^{2} conjuntamente 3 a 15 átomos de carbono;
o
c)
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (VI)
(VI),Ar^{1} - Y^{1}
Y^{1} posee el significado indicado anteriormente, con un compuesto de la fórmula general VII
(VII),H - Z^{1} - A - B - Ar^{2}
donde Z^{1} posee los significados indicados anteriormente;
o
d)
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (VIII)
\newpage
(VIII),NC - A - B - Ar^{2}
en un compuesto de tipo (IX)
15
y haciéndose reaccionar esta con un compuesto dicarbonílico de modo conocido;
o
e)
para la obtención de un compuesto de la fórmula I, donde Ar^{1} representa un resto benzamida:
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general (X)
16
donde Y^{2} representa OH, O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, Cl, o junto con CO, un grupo éster activado, con un compuesto de la fórmula (XI)
(XI),Z^{2} - A^{2} - B - Ar^{2}
donde A^{2} posee los significados indicados anteriormente, y Z^{2} representa OH o NH_{2}.
Los compuestos de la fórmula III son compuestos de partida para la obtención de compuestos de las fórmulas V, VII, VIII y IX,
a)
haciéndose reaccionar un compuesto de la fórmula general (XII)
(XII),HB^{1}
donde B^{1} representa
17
con un compuesto de la fórmula general (XIII)
(XIII),Y^{1} - Ar^{2}
donde Y^{1} representa uno de los grupos salientes mencionados anteriormente, y Ar^{2} posee el significado indicado anteriormente, de modo conocido; o
b)
haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general (XIV)
H - B^{2},
donde B^{2}
18
con n = 1 o 2,
con un compuesto de la fórmula general (XV)
Y^{2} - Ar^{2},
donde Y^{2} representa Br, Cl, I, y Ar^{2} posee los significados anteriores, según procedimientos conocidos, como se describen, por ejemplo, por S. C. Buchwald et al., Angew. Chem. 1995, 107, 1456 o J. F. Hartweg et al., Tetrahedron Lett 1995, 36, 3604, o bien, J. K. Stille et al,, Angew. Chem. 1986, 98, 504 o Pereyre M. et al., Tin en Organic Synthesis, Butteworth 1987; o
c)
haciéndose reaccionar un compuesto de la fórmula general (XVI)
19
siendo n = 1 o 2,
con un compuesto M-Ar^{2}, donde M representa un metal, como por ejemplo Li, MgY^{2}. MAr^{2} se puede obtener a partir de compuestos de la fórmula XV según métodos conocidos por la literatura.
Los compuestos del tipo Ar^{1}, así como Ar^{2} son conocidos, o bien se pueden obtener según procedimientos conocidos, como se describen, por ejemplo, en A. R. Katritzky, CW. Rees (ed.) "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press, o "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", J. Wiley & Sons Inc. NY, y la literatura citada en la misma.
Los compuestos del tipo B son conocidos, o bien se pueden obtener de modo análogo a procedimientos conocidos, como por ejemplo
1,4- y 1,5-diazacicloalcanos: L. Böjerson et al. Acta Chem. Scand. 1991, 45, 621.
Majahrzah et al Acta Pol. Pharm., 1975, 32, 145.
1,4-diazaciclooct-6-enos: W. Schroth et al. Z. Chem. 1969, 9, 143.
1-azaciclooctanonas: N. J. Leonard et al. J. Org. Chem. 1964, 34, 1066.
1-azaciclo-heptanonas: A. Yokoo et al. Bull Chem. Soc. Jpn. 1956, 29, 631.
La obtención de los compuestos según la invención y los materiales de partida y productos intermedios se puede efectuar de modo análogo a los métodos descritos en las publicaciones de patentes citadas al inicio.
Las reacciones descritas anteriormente se efectúan en general en un disolvente a temperaturas entre temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente empleado. Los disolventes útiles son, a modo de ejemplo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetoxietano, tolueno, xileno, una cetona, como acetona o metiletilcetona, o un alcohol, como etanol o butanol.
En caso deseado se trabaja en presencia de un enlazante de ácido. Los agentes enlazantes de ácido apropiados son bases inorgánicas, como carbonato sódico o potásico, metilato sódico, etilato sódico, hidruro sódico, o compuestos organometálicos, como butillitio o alquilmagnesio, o bases orgánicas, como trietilamina o piridina. Estas últimas pueden servir también como disolvente.
Las reacciones se efectúan en caso dado, bajo empleo de un catalizador, como por ejemplo metales de transición y sus complejos, por ejemplo Pd (PPh_{3})_{4}, Pd (OAc)_{2} o Pd (P(oTol)_{3})_{4}, o un catalizador de transferencia de fases, por ejemplo cloruro de tetrabutilamonio o bromuro de tetrapropilamonio.
El aislamiento del producto crudo se efectúa del modo habitual, a modo de ejemplo mediante filtración, separación por destilación del disolvente, o extracción a partir de la mezcla de reacción, etc. La purificación del compuesto obtenido se puede efectuar del modo habitual, a modo de ejemplo mediante recristalización a partir de un disolvente, cromatografía, o transformación en un compuesto de adición de ácido.
Las sales de adición de ácido se obtienen del modo habitual, mediante mezclado de las bases libres con el correspondiente ácido, en caso dado en disolución en un disolvente orgánico, a modo de ejemplo un alcohol inferior, como metanol, etanol o propanol, un éter, como metil-t-butiléter, una cetona, como acetona o metiletilcetona, o un éster, como acetato de etilo.
Para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente se administran los compuestos según la invención de modo habitual, por vía oral o parenteral (subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal). La aplicación se puede efectuar también con vapores o sprays, a través de cavidad nasofaringea.
La dosificación depende de la edad, estado y peso del paciente, así como del tipo de aplicación. Por regla general, la dosis diaria de principio activo asciende aproximadamente a 10 hasta 1000 mg por paciente y día en el caso de administración oral, y aproximadamente a 1 hasta 500 mg por paciente y día en el caso de administración parenteral.
La invención se refiere también a preparados farmacéuticos que contienen los compuestos según la invención. Estos agentes se presentan en las habituales formas galénicas de aplicación, en forma sólida o líquida, a modo de ejemplo como comprimidos, comprimidos peliculados, cápsulas, polvos, granulados, grageas, supositorios, disoluciones o sprays. En este caso, los principios activos se pueden elaborar en este caso con los demás agentes auxiliares galénicos, como agentes aglutinantes de comprimidos, cargas, agentes conservantes, agentes explosivos de comprimidos, agentes reguladores de la fluidez, plastificantes, agentes humectantes, agentes dispersantes, emulsionantes, disolventes, agentes retardantes, antioxidantes y/o gases propulsores (véase H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, editorial Thieme, Stuttgart, 1978). Las formas de aplicación obtenidas de esta manera contienen el principio activo normalmente en una cantidad de un 1 a un 99% en peso.
Los siguientes ejemplos sirven para la explicación de la invención, sin limitarla.
Ejemplo 1 Fumarato de 1-[2-t-butil-6-trifluormetil-pirimidin-4-il]-4-[3-[4-hidroxipirimidin-2-il]-mercapto-propil]-hexahidro- (1H)-1,4-diazepina 
\vskip1.000000\baselineskip
20
Obtención de productos de partida a) 2-t-butil-4-hidroxi-6-trifluormetil-pirimidina
La síntesis de la anterior pirimidina se efectuó de modo conocido en sí mediante condensación de 2,2-dimetilpropion-amidina con trifluoracetato de etilo y etilato sódico en etanol, véase Hetrocyclic Compounds, Vol. 52, The Pyrimidines, páginas 189 y siguientes, D. J. Brown et al. (Eds.) John Wiley and Sons, 1994.
p.f. 187 - 188ºC.
De modo análogo se obtuvieron las 4-hidroxipirimidinas de la fórmula.
\vskip1.000000\baselineskip
21
b) 2-t-butil-4-cloro-6-trifluormetilpirimidina
Se transformó la hidroxipirimidina de la etapa a) en el compuesto de cloro con oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo, de modo conocido en sí, véase Heterocyclic Compounds, Vol. 52, The Pyrimidines, páginas 329 y siguientes, John Wiley and Sons, 1994. El compuesto se presenta como aceite amarillento.
De modo análogo se obtuvieron las 4-cloropirimidinas de la fórmula.
22
c) 1-[2-t-butil-6-trifluormetilpirimidin-4-il]-hexahidro-(1H)-1,4-diazepina
Se disolvieron 18 g (0,18 moles) de homopiperazina en 25 ml de etanol, y se añadió, a temperatura de reflujo, una disolución de 7,2 g (0,03 moles) del cloruro obtenido según b), disuelto en 10 ml de etanol, en el intervalo de 1 h. Después de 30 minutos de reacción subsiguiente se mezcló la carga enfriada con 200 ml de agua para la elaboración, y se extrajo varias veces con un total de 200 ml de cloruro de metileno. A continuación se lavó la fase orgánica con agua, se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró por evaporación. Se obtuvo el compuesto deseado como aceite amarillento, que se elaboró adicionalmente en forma cruda.
Rendimiento: 98% de la teoría.
Se obtuvieron los siguientes compuestos de modo correspondiente:
1-aril-1,4-diazepinas de la fórmula:
23 
\vskip1.000000\baselineskip
24
d) 1-[2-t-butil-6-trifluormetilpirimidin-4-il]-4-(3-cloropropil)hexahidro-(1H)-1,4-diazepina
Se calentaron 5 g (0,0165 moles) del compuesto obtenido anteriormente bajo c) junto con 2,5 g (0,025 moles) de trietilamina y 3,15 g (0,02 moles) de 1-bromo-3-cloropropano en 50 ml de tetrahidrofurano 10 h a ebullición bajo reflujo. A continuación se separó por destilación el disolvente, se mezcló el residuo con agua, y se extrajo con cloruro de metileno. A continuación se purificó el residuo obtenido tras el secado y concentración por evaporación por medio de cromatografía flash (gel de sílice).
Rendimiento: 4,8 g (77% de la teoría) de aceite amarillo.
Se obtuvieron los compuestos indicados a continuación de modo análogo:
1-aril-4-halógenoalquil-1,4-diazepinas de la fórmula
25 
\vskip1.000000\baselineskip
26
Obtención del producto final
Se disolvieron 5 g (0,013 moles) de producto obtenido según d) en 25 ml de dimetilformamida, y se añadieron gota a gota a 100ºC bajo agitación a una disolución de 2,03 g (0,016 moles) de 2-tio-uracilo, 0,38 g (0,016 moles) de hidróxido de litio y 1 g de yoduro sódico en 50 ml de dimetilformamida. Tras reacción de 3 horas se separó por destilación el disolvente en vacío, se mezcló el residuo con 150 ml de agua, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se purificó mediante cromatografía el residuo remanente tras lavado con agua, secado con sulfato sódico y concentración por evaporación. (Cromatografía flash, gel de sílice, agente eluyente cloruro de metileno con 2,5 - 5% de metanol).
Rendimiento: 4 g de aceite claro.
NMR: CDCl_{3}. 
\;
\delta 1,3 (s, 9H); 1,85 - 2,25 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,8 (m, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,5 (m, 2H); 4,0 (m, 2H); 6,2 {}\hskip0.7cm (d, 1H); 6,5 (s, 1H); 7,8 (d, 1H)
Mediante mezclado de una disolución etanólica con ácido fumárico se obtuvo la substancia como fumarato.
C_{21}H_{29}F_{3}N_{6}OS \cdot C_{4}H_{4}O_{4} 
\;
MG 586,6
p.f. 188 - 189ºC.
Bajo empleo de diversas alquil-1,4-diazepinas halogenadas (como por ejemplo 1d) y diversos heterociclos mercaptosubstituidos, como tiouracilo, 5-amino-2-mercapto-triazoles y 5-amino-2-mercapto-tiadiazol, se obtuvieron de modo análogo los compuestos indicados a continuación en la tabla 1:
TABLA 1
27 
\vskip1.000000\baselineskip
28
29
30 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 [4-{-4-(2,6-bis-t-butil-pirimidin-4-il)}-(hexahidro-(1H)-1,4-diazepin-1-il)butil]amida de ácido 4-bromobenzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
Obtención de productos de partida a) Hexahidro-1H-1-[2-t-butil-6-trifluormetil-pirimidin-4-il]-4-(4-ftalimido-butil)-(1H)-1,4-diazepina
Se calentaron 10 g (0,033 moles) de diazepina obtenida según el ejemplo 1c) con 9,8 g (0,035 moles) de N-(4-bromobutil)-ftalimida y 9,1 g (0,066 moles) de carbonato potásico en 120 ml de acetonitrilo durante 8 h a ebullición bajo reflujo. A continuación se filtró y se concentró por evaporación el filtrado. Se elaboró adicionalmente el residuo en forma cruda.
Rendimiento: 16,2 g (98% de la teoría)
Se recristalizó una muestra a partir de etanol.
p.f. 97 - 99ºC.
De modo análogo se obtuvieron:
\vskip1.000000\baselineskip
32
33
b) Hexahidro-1H-1-[2-t-butil-6-trifluormetilpirimidin-4-il]-4-(4-aminobutil)-1,4-diazepina
Se calentaron 15 g (0,03 moles) del producto descrito anteriormente bajo a) con 6 g de hidrato de hidrazina en 200 ml de etanol, 2 h bajo agitación a ebullición; a continuación se separó el precipitado mediante filtración por succión, y se concentró por evaporación el filtrado. Se absorbió el residuo con acetato de etilo, se filtró de nuevo, se lavó con agua, se secó, y se concentró de nuevo por evaporación.
Se obtuvieron:
9,2 g (83% de la teoría) como aceite.
De modo análogo se obtuvieron:
34 
\vskip1.000000\baselineskip
35
Obtención de productos finales
Se disolvieron 3 g (0,0083 moles) del producto obtenido anteriormente bajo b) con 0,9 g (0,009 moles) de trietilamina en 60 ml de tetrahidrofurano, y se añadió gota a gota una disolución de 2 g (0,009 moles) de cloruro de 4-bromobenzoilo en 10 ml de tetrahidrofurano en el intervalo de 10 minutos a temperatura ambiente. Después de 1 h se separó el disolvente por destilación en vacío, se mezcló el residuo con agua, y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Se purificó la fase de disolvente desecada y concentrada por evaporación por medio de cromatografía flash (gel de sílice, agente eluyente, cloruro de metileno con un 3% de metanol).
Rendimiento: 4,2 g (93% de la teoría).
p.f. 125 - 127ºC (a partir de diisopropiléter/isopropanol)
C_{28}H_{42}BrN_{5}O 
\;
(544, 6)
Bajo empleo de diversos aminoderivados (análogamente a 24b) y cloruros de benzoilo conocidos, se obtuvieron los compuestos indicados a continuación en la tabla 2.
TABLA 2
36 
\vskip1.000000\baselineskip
37
Ejemplo 31 4-[4-{4-benziloxi-pirimidin-2-il}aminobutil]-1-[2-t-butil-6-trifluormetil-pirimidin-4-il]hexa-hidro-1H-1,4-diazepin- oxalato 
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
Se dispusieron 2,7 g (0,007 moles) de aminocompuesto obtenido según el ejemplo 24b) con 0,3 g de hidruro sódico (0,009 moles) en 20 ml de dimetilformamida. Después de 1 h de tiempo de reacción se añadieron 1,6 g (0,006 moles) de 4-benciloxi-2-metilsulfonilpirimidina (obtenida mediante oxidación de 4-benciloxi-2-metilmercapto-pirimidina), disuelta en 10 ml de dimetilformamida y se agitó 72 h a temperatura ambiente.
A continuación se mezcló con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó, y se concentró por evaporación la disolución. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, cloruro de metileno con 4% de metanol).
Rendimiento puro: 1,0 g (30% de la teoría).
Oxalato: 145 - 150ºC.
C_{29}H_{38}F_{3}N_{7}O \cdot C_{2}H_{2}O_{4} 
\;
(647,7). Ejemplo 32 1-[2-t-butil-6-trifluormetil-pirimidin-4-il]-4-[4-{4-hidroxi-pirimidin-2-il}aminobutil]hexahidro-(1H)-1,4-diazepina 
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenaron 0,7 g (0,001 moles) del compuesto descrito en el anterior ejemplo en metanol, bajo condiciones normales, con paladio sobre catalizador de carbón (10% de Pd).
Rendimiento: 0,6 g (100% de la teoría).
p.f. 111 - 115ºC.
C_{22}H_{32}F_{3}N_{7}O\cdotC_{2}H_{4}O_{4} 
\;
(557,5) Ejemplo 33 1-[2-t-butil-6-trifluormetil-pirimidin-4-il]4-[4-(4-hidroxipirimidin-2-il)butil-hexahidro-1H-1,4-diazepina 
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
a) 1-[2-t-butil-6-trifluormetil-pirimidin-4-il]-4-(4-cianobutil)-hexahidro-1,4-diazepina
Se disolvieron 9,1 g (0,03 moles) de la diazepina del ejemplo 1c) con 3,5 g (0,03 moles) de 5-clorovaleronitrilo, 9,1 g de trietilamina (0,09 moles) en 100 ml de dimetilformamida, y se calentaron 24 h a 100ºC.
A continuación se separó el disolvente por destilación en vacío, se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó esta fase con sulfato sódico, y se concentró por evaporación. El residuo se elaboró de modo subsiguiente en forma cruda.
Rendimiento: 9,1 g como aceite marrón.
b) Hidrocloruro de 1-[2-t-butil-6-trifluormetil-pirimidin-4-il]-4-(4-amidinobutil)-hexa-hidro-1,4-diazepina
Se disolvieron 9,1 g (0,024 moles) del nitrilo descrito anteriormente en 2 ml de etanol y 50 ml de cloruro de metileno (ambos anhidros), y se introdujo a 0 - 10º bajo refrigeración un gas de cloruro de hidrógeno anhidro hasta saturación. Tras agitación durante la noche se separó el precipitado mediante filtración por succión, y se concentró el filtrado por evaporación.
Rendimiento: 7,6 g (58% de la teoría).
Obtención del producto final
Se agitaron durante la noche 4,4 g (0,01 moles) de la amidina descrita anteriormente con el compuesto sódico de formiato de etilo (obtención J. Org. Chem. 35, (1970), 2515 y siguientes) (2,8 g (0,02 moles)) en 50 ml de agua y 20 ml de tetrahidrofurano. Después se extrajo la carga de reacción varias veces con acetato de etilo, se secó la fase orgánica y se concentró por evaporación. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, agente eluyente cloruro de metileno con 4% de metanol).
Rendimiento: 1,9 g (42% de aceite).
NMR: (CDCl_{3}) 
\;
\delta: 1,3 (s, 9H); 1,8 - 2,0 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,4 - 2,6 (m/br, 6H); 2,5 (t, 2H); 3,5 (m, 1H); 4,0 (m, {}\hskip0.9cm 2H); 6,2 (d, 1H); 6,5 (s, 1H); 7,8 (d, 1H)
C_{22}H_{31}F_{3}N_{6}O 
\;
(425,5)
Oxalato: C_{22}H_{31}F_{3}N_{6}O \cdot C_{2}H_{2}O_{4} (542,5)
p.f. 173 - 177º (Z)
Ejemplo 34 1-[2-t-butil-6-trifluormetil-pirimidin-4-il]-4-[3-{4-benciloxipirimidin-2-il}oxipropil]-hexahidro-(1H)-1,4-diazepina 
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
a) Producto de partida
Se absorbió 8,9 g (64,5 moles) de 3-bromo-1-propanol en 50 ml de THF_{abs}, y se mezclaron sucesivamente con 6,52 g (64,5 mmoles) de trietilamina, una cantidad catalítica de yoduro sódico, así como 16,2 g (53,7 mmoles) de la acetina obtenida bajo el ejemplo 1c), y se calentaron 16 h bajo reflujo. Para la elaboración se separó por filtración de las sales precipitadas, y se concentraron por evaporación las aguas madre en vacío. Se absorbió el aceite obtenido en diclorometano, se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato sódico, y se purificó entonces por medio de cromatografía en columna (SiO_{2}, agente eluyente CH_{2}Cl_{2} : MeOH = 98 : 2) y se obtuvo un aceite incoloro.
Rendimiento: 10,11 g (53%).
b) Producto final
Se mezclaron 2,45 g del producto descrito anteriormente, disuelto en 25 ml de DMF_{abs}, a temperatura ambiente bajo atmósfera de gas de protección, con 0,26 g (8,52 mmoles) de hidruro sódico (80%) en porciones, y se agitó de modo subsiguiente 30 minutos. Después se añadió gota a gota 1,5 g (5,68 mmoles) de 2-metanosulfonil-4-benciloxi-pirimidina (se obtuvo de modo análogo a la literatura: W. E. Barnett, R. F. Koebel Tetrahedron Lett. 1971, 20, 2867), disuelta en 15 ml de DMF_{abs}. Después de 7 h se vertió sobre agua para la elaboración, se extrajo con terc-butil-metiléter, se lavó la fase orgánica con agua y se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró por evaporación en vacío. La purificación del aceite obtenido por medio de cromatografía en columna (SiO_{2}, agente eluyente CH_{2}Cl_{2} : MeOH = 98 : 2) dio por resultado la substancia como aceite.
Rendimiento: 1,6 g (2,9 mmoles, 52%).
Para la formación de hidrocloruro se mezcló el aceite disuelto en acetato de etilo/Et_{2}O bajo gas de protección con ácido clorhídrico etérico, y se separó la sal producida mediante filtración por succión.
p.f. 110 - 112ºC.
C_{28}H_{36}ClF_{3}N_{6}O_{2} 
\;
(581,1) Ejemplo 35 1-[2-t-butil-6-trifluormetil-pirimidin-2-il]-4-[3-(4-hidroxipirimidin-2-il)oxipropil]hexahidro-(1H)-1,4-diazepina 
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 1,4 g (2,6 mmoles) de la substancia del ejemplo 34, disuelta en 40 ml de acetato de etilo, a temperatura ambiente con 0,2 g de Pd/C (10% de Pd), y se hidrogenaron a 40 - 50ºC con hidrógeno bajo presión atmosférica. Una vez concluida la reacción se separó el catalizador mediante filtración por succión, se lavó de modo subsiguiente con acetato de etilo, y se concentró por evaporación en vacío.
Rendimiento: 1,2 g (100%)
Para la formación de hidrocloruro se mezcló el aceite disuelto en acetato de etilo/Et_{2}O bajo gas de protección con ácido clorhídrico etérico, y se separó la sal producida mediante filtración por succión.
p.f.: 78 - 80ºC.
C_{21}H_{30}ClF_{3}N_{6}O_{2} 
\;
(491).
De modo análogo se obtiene los compuestos citados en las siguientes tablas 3 a 17.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
Ejemplos de formas galénicas de aplicación A) Comprimidos
En una prensa para comprimidos se prensaron del modo habitual comprimidos de la siguiente composición:
40 mg de substancia del ejemplo 1,
120 mg de almidón de maíz,
13,5 mg de gelatina,
45 mg de lactosa,
2,25 mg de Aerosil® (ácido silícico químicamente puro en distribución fina submicroscópicamente),
6,75 mg de almidón de patata (como engrudo al 6%).
B) Grageas
20 mg de substancia del ejemplo 4,
60 mg de masa de núcleo,
70 mg de masa de sacarificado.
La masa de núcleo está constituida por 9 partes de almidón de maíz, 3 partes de lactosa, y 1 parte de polímero mixto de vinilpirrolidona-acetato de vinilo 60 : 40. La masa de sacarificado está constituida por 5 partes de azúcar de caña, partes de almidón de maíz, 2 partes de carbonato de calcio, y 1 parte de talco. Las grageas obtenidas de este modo se dotan a continuación de un revestimiento resistente a los jugos gástricos.
Investigaciones biológicas Estudios de enlace del receptor 1) Ensayo de enlace de D_{3}
Para los estudios de enlace se emplearon fibroblastos de ratón clonados humanos, que exprimían el receptor D_{3}, CCL 1,3, obtenibles en Res. Biochemicals Internat. One Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2418 USA.
Preparación celular
Se reprodujeron las células que exprimían D_{3} en RPMI-1640 con un 10% de suero de becerro fetal (GIBCO nº 041-32400 N); 100 E/ml de penicilina, y un 0,2% de estreptomicina (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA). Después de 48 horas se lavaron las células con PBS, y se incubaron 5 minutos con un 0,05% de PBS que contenía tripsina. Después se neutralizó con medio, y se reunieron las células mediante centrifugado a 300 xg. Para la lisis de las células se lavó el comprimido brevemente con tampón de lisis (tris-HCl 5 mM, pH 7,4, con un 10% de glicerina), y después se incubó 30 minutos a 4ºC en una concentración de 10^{7} células/ml de tampón de lisis. Se centrifugaron las células 10 minutos a 200 g, y se almacenó el comprimido en nitrógeno líquido.
Ensayos de enlace
Para el ensayo de enlace de D_{3} se suspendieron las membranas en tampón de incubación (tris-HCl 50 mM, pH 7,4 con NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM, MgCl_{2} 2 mM, quinolinol 10 \muM, un 0,1% de ácido ascórbico, y un 0,1% de BSA) en una concentración de aproximadamente 10^{6} células/250 \mul de carga de ensayo, y se incubaron a 30ºC con ^{125}yodosulpirida 0,1 nM, en presencia y ausencia de substancia de ensayo. Se determinó el enlace inespecífico con Spiperon 10^{-6} M.
Después de 60 minutos se separó el radioligando libre y enlazado mediante filtración a través de filtros de fibra de vidrio GF/B (Whatman, England), en un colector celular Skatron (Skatron, Lier, Noruega), y se lavaron los filtros con tampón tris-HCl refrigerado con hielo, pH 7,4. Se cuantificó la radioactividad reunida en los filtros con un contador de escintilación de líquidos Packard 2200 CA.
La determinación de los valores de K_{i} se efectuó a través de análisis de regresión no lineal con el programa LIGAND.
2) Ensayo de enlace de D_{2} Cultivo celular
Se cultivaron células HEK-293, con receptores de dopamina D2A humanos exprimidos de manera estable, en RMPI 1640 con Glutamax I^{TM} y 25 mM HEPES con un 10% de albúmina de suero de ternero fetal. Todos los medios contenían 100 unidades por ml de penicilina y 100 \mug/ml de estreptomicina. Se mantuvieron las células en atmósfera húmeda con un 5% de CO_{2} a 37ºC.
La preparación celular para estudios de enlaces se efectuó mediante tripsinado (0,05% de disolución de tripsinado) durante 3 - 5 minutos a temperatura ambiente. Después se centrifugaron las células a 250 g 10 minutos, y se trataron 30 minutos a 4ºC con tampón de lisis (5 mM Tris-HCl, 10% de glicerol, pH 7,4). Tras centrifugado a 250 g durante 10 minutos se almacenó el residuo a -20ºC hasta empleo.
Ensayos de enlace de receptor
1) Receptor de dopamina-D_{2} "low affinity state" con ^{125}I-Spiperon (81 TBq/mmol, Du Pont de Nemours, Dreieich)
Las cargas (1 ml) se componen de 1 x 10^{5} células en tampón de incubación (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl_{2} y 2 mM CaCl_{2}, pH 7,4 con HCl) y 0,1 nM ^{125}I-Spiperon (enlace total), o adicionalmente haloperidol 1 \muM (enlace inespecífico) substancia de ensayo.
Una vez efectuada la incubación a 25ºC durante 60 minutos se filtraron las cargas a través de filtros de fibra de vidrio GF/B (Whatman, England) en un colector celular Skatron (firma Zinsser, Frankfurt), y se lavaron los filtros con tampón tris-HCl 50 mM refrigerado con hielo, pH 7,4. Se cuantificó la radioactividad reunida en los filtros con un contador de escintilación de líquidos Packard 2200 CA.
La valoración se efectuó como en a).
La determinación de los valores de K_{i} se efectuó a través de análisis de regresión no lineal con el programa LIGAND, o mediante conversión de los valores de IC_{50} con ayuda de la fórmula de Cheng y Prusoff.
Los compuestos según la invención muestran en estos ensayos muy buenas afinidades en el receptor D_{3}, y selectividades elevadas frente al receptor D_{3}.
Se obtuvieron los siguientes compuestos mediante los procedimientos descritos anteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125
Los anteriores compuestos, que no están caracterizados por el punto de fusión, poseen los siguientes espectros de NMR (d_{6}-DMSO):
Ejemplo Nº
476 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,8-2,1 (m, 4H); 2,6-2,7 (m, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,5-3,7 (b, 2H); 3,7-3,9 (b, 2H); 4,5 (d, 2H); 5,1 (t, 1H); 5,2 (s, 1H); 6,1 (d, 1H); 6,2 (m, 2H); 7,3 (m, 5H); 7,7 (m, 2H); 7,8 (d, 1H)\end{minipage}
477 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,8-1,9 (m, 4H); 2,5-2,6 (m, 4H); 2,7 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,3 (s, 3H); 3,5-3,8 (b, 4H); 4,2 (s, 2H); 4,5 (d, 2H); 5,1 (t, 1H); 5,2 (s, 1H); 6,2 (m, 2H); 7,3-7,4 (m, 5H); 7,7 (m, 2H)\end{minipage}
481 Oxalato \begin{minipage}[t]{110mm} 2,1 (b, 4H); 3,2-3,4 (m, 8H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (b, 2H); 6,6-6,8 (m, 3H); 7,2 (t, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,7 (m, 2H)\end{minipage}
484 Oxalato \begin{minipage}[t]{110mm} 2,0 (b, 2H); 2,8-3,0 (b, 4H); 3,4-3,5 (m, 4H); 3,6-3,7 (b, 2H); 3,9 (s, 2H); 5,3 (d, 2H); 6,1 (d, 1H); 6,5-6,8 (m, 3H); 7,21 (t, 1H); 7,9 (d, 1H);\end{minipage}
491 Oxalato \begin{minipage}[t]{110mm} 2,0-2,3 (b, 4H); 3,0-3,4 (b, 8H); 3,6 (s, 3H); 3,9 (b, 2H); 4,1 (b, 2H); 7,1-7,3 (b, 1H); 7,5 (m, 3H); 7,6 (m, 2H); 8,6 (s, 1H);\end{minipage}
492 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,7-1,9 (m, 4H); 2,6 (b, 2H); 2,8 (b, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,6-3,9 (b, 4H); 6,1 (d, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,8 (d, 1H); 8,5 (s, 1H);\end{minipage}
493 Oxalato \begin{minipage}[t]{110mm} 1,9-2,1 (b, 4H); 2,7 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,0-3,3 (b, 6H); 3,3 (s, 3H); 3,4 (t, 2H); 3,7 (b, 2H); 6,3 (b, 1H); 6,4-6,5 (m, 3H); 7,0 (m, 1H);\end{minipage}
495 Fumarato \begin{minipage}[t]{110mm} 1,6-1,8 (b, 4H); 2,6 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,3-3,5 (m, 4H); 5,9 (s, 2H); 6,2-6,5 (m, 3H); 7,0 (m, 1H);\end{minipage}
497 Fumarato \begin{minipage}[t]{110mm} 1,6-1,8 (m, 2H); 1,8-2,0 (b, 2H); 2,5-2,7 (b, 4H); 2,8-2,9 (m, 4H); 3,2 (s, 3H); 3,7-3,9 (m, 4H); 5,9 (b, 2H); 6,5 (s, 2H); 7,4 (d, 1H);\end{minipage}
498 Fumarato \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s, 9H); 1,8-2,1 (b, 4H); 2,7-3,0 (b, 6H), 3,3 (s, 3H); 3,5-3,8 (b, 6H); 6,1 (b, 2H); 6,6 (s, 2H); 6,7 (s, 1H);\end{minipage}
499 Hidrocloruro \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s, 9H); 1,9 (b2H); 2,2 (s, 2H); 2,5 (b, 2H), 2,7 (b, 2H); 3,1 (s, 2H); 3,4 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 5,0 (d, 2H); 6,5 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,7 (s, 1H); 11,3 (b, 1H);\end{minipage}
500 Fumarato \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s, 9H); 1,7-1,9 (b, 4H); 2,5-2,7 (b, 4H); 2,8-2,9 (b, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,6-3,7 (b, 2H); 3,8-4,0 (b, 2H); 6,1 (d, 1H); 6,6 (s, 2H); 6,9 (d, 1H); 7,8 (d, 1H)\end{minipage}
501 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s, 9H); 1,8-2,0 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,8 (b, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,4 (s, 3H); 3,5 (b, 2H); 3,9-4,1 (b, 2H); 4,4 (b, 2H); 6,5 (s, 1H)\end{minipage}
502 Fumarato \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s, 9H); 1,8-1,9 (b, 2H); 2,5-2,6 (b, 2H); 2,7 (b, 2H); 3,1 (s, 2H); 3,6-3,7 (b, 2H); 3,7-4,0 (m, 4H); 5,1 (s, 1H); 5,2 (s, 1H); 6,1 (d, 1H); 6,6 (s, 2H); 6,9 (d, 1H); 7,8 (d, 1H)\end{minipage}
503 Fumarato \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s, 9H); 1,8-1,9 (b, 2H); 2,5-2,6 (b, 2H); 2,7-2,8 (b, 2H); 3,2 (s, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,6-3,7 (b, 2H); 3,7 (s, 2H); 3,8-4,0 (b, 2H); 5,0 (s, 1H); 5,1 (s, 1H); 6,6 (s, 2H); 6,9 (d, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,7 (m, 2H)\end{minipage}
504 Fumarato \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s, 9H); 1,8-1,9 (b, 2H); 2,5 (b, 2H); 2,6-2,7 (b, 2H); 3,1 (s, 2H); 3,3 (s, 3H); 3,4 (s, 2H); 3,5-3,7 (b, 2H); 3,8-4,0 (b, 2H); 4,9 (d, 2H); 6,0 (s, 2H); 6,6 (s, 2H); 6,9 (d, 1H)\end{minipage}
505 Fumarato \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s, 9H); 1,7-1,9 (b, 4H); 2,5-2,7 (b, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,4-4,0 (b, 4H); 6,1 (d, 1H); 6,5 (d, 1H); 6,6 (s, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,2 (d, 1H)\end{minipage}
506 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,4 (s, 9H); 1,8 (m, 2H); 2,1-2,2 (b, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,7 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,4 (s, 3H); 3,5-4,0 (b, 4H); 4,6 (b, 2H); 6,2 (d, 1H); 8,2 (d, 1H)\end{minipage}
507 \begin{minipage}[t]{110mm} 0,9 (t, 3H); 1,3 (s, 9H); 1,4 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 2,1 (b, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (s, 2H); 3,6-3,7 (b, 2H); 3,8 (s, 2H); 3,9-4,0 (b, 2H); 5,1 (s, 1H); 5,2 (s, 1H); 6,1 (s, 1H); 6,2 (d, 1H); 7,8 (d, 1H)\end{minipage}
508 \begin{minipage}[t]{110mm} 0,9 (t, 3H); 1,3 (s, 9H); 1,4 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 1,9 (m, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,7 (t, 2H); 3,1 (d, 3H); 3,2 (s, 2H); 3,3 (s, 3H); 3,6 (m, 1H); 3,7 (s, 2H); 3,6-3,8 (b, 4H); 5,0 (d, 2H); 6,0 (s, 1H)\end{minipage}
509 Dihidrocloruro \begin{minipage}[t]{110mm} 0,9 (t, 3H); 1,3 (m, 2H); 1,4 (s, 9H); 1,7 (m, 2H); 2,4-2,5 (b, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,2-3,4 (b, 4H); 3,5 (s, 3H); 3,7-3,8 (b, 2H); 3,9 (s, 2H); 3,9-4,2 (b, 2H); 4,1 (s, 2H); 5,4 (s, 2H); 6,9 (s, 1H); 8,5 (s, 2H); 11,7 (b, 1H); 14,0 (b, 1H)\end{minipage}
510 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s, 9H): 2,0-2,1 (b, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (s, 2H); 3,5-3,8 (b, 2H); 3,8 (s, 2H); 3,8-4,1 (b, 2H); 5,1 (s, 1H); 5,2 (s, 1H); 6,2 (m, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,2 (d, 1H)\end{minipage}
511 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s,18H); 1,6-1,9 (b, 4H); 2,4 (b, 2H); 2,7 (b, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,7 (m, 4H); 5,8 (s, 1H);\end{minipage}
512 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s,18H); 1,7-1,8 (m, 4H); 2,5 (b, 2H); 2,7 (b, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,7-3,8 (m, 4H); 6,0 (d, 1H); 7,8 (d, 1H);\end{minipage}
513 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,6-2,1 (m,17H); 2,7 (s, 2H); 3,1 (s, 2H); 3,3-3,6 (b, 6H); 3,4 (s, 3H); 3,8-3,9 (b, 2H); 4,8 (b, 2H); 6,0 (b, 2H); 6,8 (s, 1H);\end{minipage}
514 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,6-2,0 (m,17H); 2,5 (s, 2H); 2,6 (s, 2H); 3,0 (s, 2H); 3,5-3,9 (b, 6H); 5,0 (d, 2H); 6,0 (d, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,8 (d, 1H);\end{minipage}
515 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,7-2,0 (m,19H); 2,5 (b, 2H); 2,7 (s, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,5-3,8 (b, 4H); 6,0 (d, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,8 (d, 1H);\end{minipage}
517 Dihidrocloruro \begin{minipage}[t]{110mm} 1,4 (s, 9H); 2,4-2,5 (b, 2H); 3,3-3,6 (b, 4H); 3,5 (s, 3H); 3,7-3,8 (b, 2H); 3,8-3,9 (b, 2H); 3,9-4,2 (b, 4H); 5,4 (s, 2H); 7,1 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,5 (s, 2H); 11,7 (b, 1H); 14,5 (b, 1H)\end{minipage}
518 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s, 9H); 1,8-2,0 (b, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 3,0 (d, 3H); 3,2 (s, 2H); 3,3 (s, 3H); 3,6 (s, 2H); 3,6-3,9 (b, 5H); 5,0 (d, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,8 (m, 2H)\end{minipage}
519 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,4 (s, 9H); 1,9 (m, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 3,0 (d, 3H); 3,2 (s, 2H); 3,3 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 3,6-3,9 (b, 5H); 5,0 (d, 2H); 6,1 (s, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,6 (m, 2H)\end{minipage}
527 Hidrocloruro \begin{minipage}[t]{110mm} 1,2-1,5 (b,10H); 1,5-1,8 (b, 4H); 3,1 (m, 4H); 3,5 (m, 4H); 3,8-4,0 (b, 4H); 6,8 (t, 1H); 6,9 (b, 3H); 7,1 (t, 1H); 10,5 (b, 1H);\end{minipage}
526 Oxalato \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s, 9H); 1,9-2,1 (b, 2H); 2,7-3,0 (b, 4H); 3,4 (b, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,6-3,8 (b, 2H); 3,8 (s, 2H); 3,9-4,1 (b, 2H); 5,2 (d, 2H); 6,2 (m, 2H); 6,4 (s, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,7 (m, 4H)\end{minipage}
528 Oxalato \begin{minipage}[t]{110mm} 0,9 (t, 3H); 1,3 (s, 9H); 1,4 (m, 2H); 1,6 (m, 2H); 1,9-2,2 (b, 4H); 2,5 (m, 2H); 3,0-3,2 (b, 4H); 3,2-3,4 (b, 4H); 3,5-3,7 (b, 2H); 3,9-4,1 (b, 2H); 6,1 (d, 1H); 6,4 (s, 1H); 7,8 (d, 1H)\end{minipage}
529 Dihidrocloruro \begin{minipage}[t]{110mm} 0,9 (t, 3H); 1,3 (m, 2H); 1,4 (s, 9H); 1,7 (m, 2H); 2,2 (b, 3H); 3,0 (t, 2H); 3,2 (b, 5H); 3,5 (s, 3H); 3,5-4,2 (b, 7H); 4,5-4,7 (b, 1H); 7,0 (d, 1H); 8,6 (s, 2H); 11,7 (b, 1H); 14,2 (b, 1H)\end{minipage}
530 Oxalato \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s, 9H); 1,9-2,1 (b, 2H); 2,7-3,0 (b, 4H); 2,3-2,4 (b, 2H); 2,6-4,1 (b, 4H); 3,9 (s, 2H); 5,2 (s, 1H); 5,3 (s, 1H); 6,1 (d, 1H); 6,2 (m, 2H); 6,4 (s, 1H); 7,7 (m, 2H); 7,8 (d, 1H)\end{minipage}
531 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s, 9H); 1,9 (m, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 3,2 (s, 2H); 3,3 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 3,6-3,9 (b, 4H); 4,3 (s, 2H); 5,0 (d, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,8 (m, 2H)\end{minipage}
533 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s, 9H); 2,1 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 2,9 (m, 2H); 3,3 (s, 2H); 3,6-3,8 (b, 2H); 3,8 (s, 2H); 3,9-4,1 (b, 2H); 5,1 (s, 1H); 5,2 (s, 1H); 6,1 (s, 1H); 6,2 (d, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,5 (m, 2H); 7,8 (d, 1H)\end{minipage}
532 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s, 9H); 1,9 (m, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 3,2 (s, 2H); 3,3 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 3,6-3,6 (b, 4H); 4,3 (s, 2H); 5,0 (s, 2H); 6,1 (s, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,6 (m, 2H)\end{minipage}
539 Hidrocloruro \begin{minipage}[t]{110mm} 2,2-2,3 (b, 2H); 3,0-3,2 (b, 2H); 3,5-4,0 (b, 8H), 4,2 (s, 2H); 5,5 (d, 2H); 6,2 (d, 1H); 6,9-7,0 (m, 3H); 7,0 (t, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 1H); 10,9 (b, 1H);\end{minipage}
540 Hidrocloruro \begin{minipage}[t]{110mm} 2,4 (b, 2H); 3,2 (b, 4H); 3,4 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 3,7 (b, 4H); 4,0 (s, 2H); 5,3 (d, 2H); 6,8-7,1 (m, 4H); 7,2-7,4 (m, 3H);\end{minipage}
542 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s, 9H); 1,9 (m, 2H); 1,9-2,1 (b, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,8 (b, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,5-3,7 (b, 2H); 3,9-4,2 (b, 2H); 6,2 (d, 1H); 6,5 (s, 1H); 6,8 (d, 1H)\end{minipage}
543 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s, 9H); 1,9 (m, 2H); 1,9-2,0 (b, 2H); 2,6-2,7 (b, 4H); 2,8 (b, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,5-3,6 (b, 2H); 3,9-4,1 (b, 2H); 6,5 (s, 1H) ; 10,8 (b, 1H)\end{minipage}
544 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s, 9H); 1,8-2,0 (b, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,7-2,8 (b, 2H); 3,0 (m, 5H); 3,3 (s, 3H); 3,5-3,6 (b, 2H); 3,9-4,1 (b, 3H); 6,5 (s, 1H)\end{minipage}
545 Hidrocloruro \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s, 9H); 2,1-2,2 (b, 3H); 2,5-2,6 (b, 1H); 3,1-3,3 (b, 6H); 3,4 (s, 3H); 3,4-3,8 (b, 4H); 4,0-4,1 (b, 1H); 4,6-4,7 (b, 1H); 7,0 (s, 1H); 8,6 (s, 2H); 11,3 (b, 1H)\end{minipage}
546 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s, 9H); 1,9 (m, 2H); 2,1 (m, 2H); 2,7 (m, 4H); 2,9 (m, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,8-3,9 (b, 2H); 3,9-4,0 (b, 2H); 6,2 (d, 2H); 6,3 (m, 2H); 7,8 (m, 3H)\end{minipage}
547 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s, 9H); 1,9 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,6-4,0 (b, 4H); 6,2 (s, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,8 (m, 2H); 9,2 (s, 1H)\end{minipage}
548 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s, 9H); 1,9 (m, 4H); 2,6 (t, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,3 (s, 3H); 3,5-3,9 (b, 4H); 4,1 (s, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,8 (m, 2H)\end{minipage}
549 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,4 (s, 9H); 1,9 (m, 2H); 2,0-2,1 (b, 2H); 2,7 (m, 4H); 2,9 (m, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,6-3,8 (b, 2H); 3,8-4,1 (b, 2H); 6,1 (s, 1H); 6,2 (d, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,6 (m, 2H), 7,8 (d, 1H)\end{minipage}
550 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,4 (s, 9H); 1,9 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,8 (b, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,6-4,0 (b, 4H); 6,1 (s, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,5 (m, 2H); 10,0 (b, 1H)\end{minipage}
551 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,4 (s, 9H); 1,9 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,8 (b, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,4 (s, 3H); 3,5-4,0 (b, 4H); 4,3 (s, 2H); 6,1 (s, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,5 (m, 2H)\end{minipage}
552 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s, 9H); 2,1 (m, 2H); 2,8 (m, 2H); 2,9 (m, 2H); 3,3 (s, 2H); 3,8 (s, 2H); 3,9 (t, 2H); 4,1 (b, 2H); 5,1 (s, 1H); 5,2 (s, 1H); 6,2 (d, 1H); 6,5 (d, 1H); 7,8 (d, 1H); 8,2 (d, 1H)\end{minipage}
553 Hidrocloruro \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s, 9H); 2,2-2,3 (b, 1H); 2,5-2,7 (b, 1H); 3,1 (s, 3H); 3,0-3,2 (b, 2H); 3,5-3,7 (b, 3H); 3,8-4,1 (m, 6H); 4,4-4,5 (b, 1H); 5,4 (d, 2H); 6,8 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 11,2 (b, 1H); 11,9 (s, 1H)\end{minipage}
554 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s, 9H); 1,9 (m, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 3,2 (s, 2H); 3,4 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 3,8 (m, 4H); 4,4 (s, 2H); 5,0 (s, 2H); 6,5 (d, 1H); 8,2 (d, 1H)\end{minipage}
555 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s,18H); 2,1 (m, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,3 (s, 2H); 3,8 (s, 2H); 3,9 (t, 2H); 4,1 (t, 2H); 5,1 (s, 1H); 5,2 (s, 1H); 6,2 (d, 1H); 6,5 (s, 1H); 7,8 (d, 1H)\end{minipage}
556 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s,18H); 1,9 (m, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 3,2 (s, 2H); 3,4 (s, 3H); 3,6 (s, 2H); 3,9 (m, 4H); 4,2 (s, 2H); 5,0 (s, 2H); 6,5 (s, 1H)\end{minipage}
557 Hidrocloruro \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (d, 6H); 2,2 (b, 1H); 2,6 (b, 1H); 3,0 (b, 4H); 3,4 (s, 3H); 3,5-3,7 (b, 4H); 3,8 (s, 2H); 4,1 (s, 2H); 5,4 (s, 2H); 6,8 (t, 1H); 6,9 (s, 1H); 8,5 (b, 2H); 11,6 (b, 1H);\end{minipage}
559 Hidrocloruro \begin{minipage}[t]{110mm} 1,2 (d, 6H); 2,1 (b, 4H); 3,0-3,2 (b, 8H); 3,5-4,2 (b, 4H); 6,1 (d, 1H); 6,8 (t, 1H); 6,9 (b, 1H); 7,8 (d, 1H); 11,3 (b, 1H);\end{minipage}
561 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s,18H); 1,9 (m, 2H): 2,0 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,9 (t, 2H); 4,0 (t, 2H); 6,1 (d, 1H); 6,5 (s, 1H); 7,8 (d, 1H)\end{minipage}
562 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s,18H); 1,9 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,4 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 3,9 (t, 2H); 4,3 (s, 2H); 6,5 (s, 1H)\end{minipage}
564 Oxalato \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s, 9H); 2,0 (b, 2H); 2,2 (b, 2H); 3,1-3,4 (b, 8H); 3,3 (b, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,0 (b, 2H); 6,1 (d, 2H); 6,9 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,8 (d, 1H); 8,1 (d, 1H);\end{minipage}
563 Oxalato \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s, 9H); 1,9 (b, 2H); 2,2 (b, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,3 (b, 4H); 3,4 (s, 3H); 3,7 (b, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,0 (b, 2H); 5,3 (b, 2H); 6,8 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 8,0 (d, 1H);\end{minipage}
566 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,4 (s, 9H); 1,9 (b, 2H); 2,5 (b, 2H); 2,8 (b, 2H); 3,2 (s, 2H); 3,3 (s, 3H); 3,6 (s, 2H); 3,6-3,8 (b, 4H); 3,8 (s, 3H); 4,8 (b, 2H); 5,0 (s, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 8,0 (d, 1H);\end{minipage}
567 Oxalato \begin{minipage}[t]{110mm} 2,0 (b, 2H); 2,8 (b, 2H); 3,0 (b, 2H); 3,3 (s, 3H); 3,4 (s, 2H); 3,6 (b, 4H); 3,8 (b, 2H); 5,1 (s, 2H); 5,5 (b, 2H); 7,0 (m, 2H); 7,7 (t, 1H);\end{minipage}
568 Oxalato \begin{minipage}[t]{110mm} 2,0 (b, 2H); 2,2 (b, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,1 (m, 2H); 3,2 (b, 4H); 3,4 (s, 3H); 3,6 (m, 2H); 3,9 (b, 2H); 6,7 (b, 2H); 7,0 (t, 2H); 7,7 (t, 1H);\end{minipage}
569 Oxalato \begin{minipage}[t]{110mm} 2,0-2,2 (b, 4H); 3,0-3,4 (m, 8H); 3,5 (m, 2H); 3,9 (b, 2H); 6,1 (d, 1H); 6,5 (b, 2H); 7,0 (t, 2H); 7,7 (t, 1H); 7,8 (d, 1H);\end{minipage}
570 Hidrocloruro \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s, 9H); 2,0-2,2 (b, 3H); 2,3-2,4 (b, 1H); 3,2 (m, 6H); 3,4-4,0 (b, 5H); 4,3-4,5 (b, 1H); 6,2 (d, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,9 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 10,8 (b, 1H)\end{minipage}
571 Hidrocloruro \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s, 9H); 2,0–2,2 (b,313); 2,3–2,4 (b, 1H); 3,1 (s, 3H); 3,0-3,2 (m, 6H); 3,4-4,0 (b, 5H); 4,3-4,5 (b, 1H); 6,8 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 10,9 (b, 1H); 11,9 (s, 1H)\end{minipage}
572 \begin{minipage}[t]{110mm} 1,3 (s, 9H); 1,9-2,0 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,4 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 3,9 (b, 2H); 4,6 (b, 2H); 6,5 (d, 1H); 8,2 (d, 1H)\end{minipage}

Claims (18)

1. Compuestos de la fórmula general I
(I)Ar^{1}-A-B-Ar^{2}
donde
Ar^{1}
representa
\vskip1.000000\baselineskip
126 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
o un heteromonociclo aromático de 5 o 6 eslabones, con 1, 2 o 3 heteroátomos, que son seleccionados, independientemente entre sí, entre O, N y S, presentando Ar^{1}, en caso dado, 1, 2, 4 o 4 substituyentes, que son seleccionados, independientemente entre sí, entre OR^{1}, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, que está substituido, en caso dado, por OH, O-alquilo con 1 a 8 átomos de carbono o halógeno, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, CO_{2}R^{1}, NO_{2}, NR^{1}R^{2}, SR^{1}, CF_{3}, CHF_{2}, fenilo, que está substituido, en caso dado, por alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, O-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, HCO, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono-CO, fenilo, amino, nitro, ciano o halógeno, fenoxi que está substituido, en caso dado, por alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, O-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o halógeno, alcanoilo con 1 a 6 átomos de carbono o benzoilo;
R^{1}
representa H, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, que está substituido, en caso dado, por OH, O-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o halógeno;
R^{2}
posee los significados indicados para R^{1}, o representa COR^{1} o CO_{2}R^{1};
A
representa un grupo alquileno con 3 a 15 átomos de carbono, si Ar^{1} representa C_{6}C_{5}CONH, si Ar^{1} significa un heteromonociclo aromático de 5 o 6 eslabones, representa un grupo alquileno con 4 a 15 átomos de carbono, o un grupo alquileno con 3 a 15 átomos de carbono, que comprende al menos un grupo Z, que es seleccionado entre O, S, NR^{1}, un doble y un triple enlace, estando definido R^{1} como anteriormente,
B
representa un anillo saturado de 7 u 8 eslabones con 1 o 2 heteroátomos de nitrógeno, encontrándose los heteroátomos de nitrógeno en posición 1,4- o 1,5-, y estando unido el anillo en posición 1 al resto A y en posición 4 o 5 al resto Ar^{2}, y pudiendo presentar el anillo además un doble enlace en posición 3 o 4;
Ar^{2}
representa fenilo, piridilo, pirimidinilo o triazinilo, pudiendo presentar Ar^{2}, en caso dado, 1, 2, 3 o 4 substituyentes, que son seleccionados, independientemente entre sí, entre OR^{1}, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 8 átomos de carbono-alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado con 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, CN, CO_{2}R^{1}, NO_{2}, SO_{2}R^{1}, NR^{1}R^{2}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, SR^{1}, un anillo carbocíclico, aromático o no aromático de 5 o 6 eslabones, y un anillo heterocíclico aromático o no aromático con 5 o 6 eslabones, con 1 a 3 heteroátomos, que son seleccionados entre O, S y N, estando substituido el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico, en caso dado, por alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, fenoxi, halógeno, O-alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, OH, NO_{2} o CF_{3}, poseyendo R^{1} y R^{2} los significados indicados anteriormente, y pudiendo estar condensado Ar^{2}, en caso dado, también con un anillo carbocíclico del tipo definido anteriormente, y no pudiendo representar Ar^{2} un resto pirimidinilo, que está substituido con 2 grupos hidroxi,
y las sales de los mismos con ácidos compatibles desde el punto de vista fisiológico.
2. Compuestos según la reivindicación 1 de la fórmula I, donde Ar^{1} representa
\vskip1.000000\baselineskip
127
1270 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{3} a R^{6}
independientemente entre sí, representan H o los substituyentes del resto Ar^{1} citados en la reivindicación 1,
R^{7}
posee los significados indicados en la reivindicación 1, para R^{2} o representa cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, y
X
representa N o CH.
3. Compuestos según la reivindicación 1 de la fórmula I, donde Ar^{1} representa
\vskip1.000000\baselineskip
128 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{3} a R^{5}, R^{7} y X poseen los significados indicados en la reivindicación 2.
4. Compuestos según la reivindicación 3 de la fórmula I, donde Ar^{1} representa
\vskip1.000000\baselineskip
129 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{3} a R^{5}, R^{7} y X poseen los significados indicados en la reivindicación 2.
5. Compuestos según la reivindicación 4 de la fórmula I, donde R^{3}, R^{4} y R^{5}, independientemente entre sí, representan H, OR^{1}, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, NR^{1}R^{2}, halógeno, fenoxi, CN, fenilo, que puede estar substituido, en caso dado, por alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, HCO, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono-CO o halógeno, o COOR^{1}; R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono o bencilo; R^{7} representa H, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono; y X representa N o CH.
6. Compuestos según la reivindicación 5, seleccionándose R^{3} a R^{5}, de modo independiente entre sí, entre H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, OR^{1}, NR^{1}R^{2}, fenilo, que está substituido, en caso dado, por alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, HCO, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono-CO o halógeno, y halógeno, poseyendo R^{1} y R^{2} los significados indicados anteriormente, representando R^{7} H o alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, y representando X N.
7. Compuestos según la reivindicación 6, representando Ar^{1} pirimidinilo, que está substituido, en caso dado, por OH, O-alquilo con 1 a 8 átomos de carbono u O-bencilo.
8. Compuestos según la reivindicación 6, representando Ar^{1}
\vskip1.000000\baselineskip
130 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{3} representa NR^{1}R^{2}, poseyendo R^{1} y R^{2}, los significados indicados en la reivindicación 5, y representando R^{7} H o alquilo con 1 a 8 átomos de carbono.
9. Compuestos según la reivindicación 6, representando Ar^{1} tiadiazol, que está substituido, en caso dado, por NR^{1}R^{2}, poseyendo R^{1} y R^{2} los significados indicados en la reivindicación 5.
10. Compuestos según la reivindicación 6, representando Ar^{1}
\vskip1.000000\baselineskip
131 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{3} y R^{5}, independientemente entre sí, representan H o halógeno, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono o fenilo.
11. Compuestos según una de las reivindicaciones precedentes de la fórmula I, donde A representa -Z-alquileno con 3 a 6 átomos de carbono, en especial -Z-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -Z-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -Z-CH_{2}CH=CHCH_{2}-, -Z-CH_{2}C(CH_{3})=CHCH_{2}-, -Z-CH_{2}C(=CH_{2})CH_{2}-, -Z-CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-, o un resto -Z-alquileno con 7 a 10 átomos de carbono lineal, estando unido Z a Ar^{1}, y representando CH_{2}, O o S.
12. Compuestos según una de las reivindicaciones precedentes de la fórmula I, donde B representa
\vskip1.000000\baselineskip
132 
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuestos según una de las reivindicaciones precedentes de la fórmula I, donde Ar^{2} representa fenilo, piridinilo o pirimidinilo, que presenta, en caso dado, uno o dos substituyentes, que son seleccionados, independientemente entre sí, entre alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, alquilo halogenado con 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, NO_{2}, fenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
14. Compuestos según la reivindicación 13 de la fórmula I, donde los substituyentes son seleccionados, independientemente entre sí, entre alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, NO_{2}, y alquilo halogenado con 1 a 8 átomos de carbono, en especial CF_{3}, CHF_{2} y CF_{2}Cl.
15. Compuesto seleccionado entre
\vskip1.000000\baselineskip
133 
\vskip1.000000\baselineskip
134 
\vskip1.000000\baselineskip
135 
\vskip1.000000\baselineskip
136 
\vskip1.000000\baselineskip
137 
\vskip1.000000\baselineskip
138 
\vskip1.000000\baselineskip
139 
\vskip1.000000\baselineskip
140 
\vskip1.000000\baselineskip
141 
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales de los mismos con ácidos compatibles desde el punto de vista fisiológico.
16. Compuesto seleccionado entre
\vskip1.000000\baselineskip
142 
\vskip1.000000\baselineskip
143 
\vskip1.000000\baselineskip
144 
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales de los mismos con ácidos compatibles desde el punto de vista fisiológico.
17. Agente farmacéutico que contiene al menos un compuesto de las reivindicaciones 1 a 16, en caso dado junto con soportes y/o substancias auxiliares aceptables desde el punto de vista fisiológico.
18. Empleo de al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 16 para la obtención de un agente farmacéutico para el tratamiento de enfermedades que responden a antagonistas, o bien agonistas del receptor de dopamina D_{3}.
ES97901000T 1996-01-12 1997-01-10 Ompuestos de azacicloheptano y ciclooctano substituidos y su empleo. Expired - Lifetime ES2225947T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19600934A DE19600934A1 (de) 1996-01-12 1996-01-12 Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung
DE19600934 1996-01-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2225947T3 true ES2225947T3 (es) 2005-03-16

Family

ID=7782613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES97901000T Expired - Lifetime ES2225947T3 (es) 1996-01-12 1997-01-10 Ompuestos de azacicloheptano y ciclooctano substituidos y su empleo.

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6214822B1 (es)
EP (1) EP0877744B1 (es)
JP (1) JP4349657B2 (es)
KR (1) KR100441073B1 (es)
CN (2) CN1075070C (es)
AR (1) AR005868A1 (es)
AT (1) ATE273301T1 (es)
AU (1) AU717726B2 (es)
BG (1) BG64098B1 (es)
CA (1) CA2241787C (es)
CO (1) CO4790173A1 (es)
CZ (1) CZ297981B6 (es)
DE (2) DE19600934A1 (es)
ES (1) ES2225947T3 (es)
HR (1) HRP970021A2 (es)
HU (1) HU228457B1 (es)
IL (1) IL125076A (es)
MX (1) MX9805499A (es)
NO (1) NO316753B1 (es)
NZ (1) NZ326332A (es)
PL (1) PL327692A1 (es)
SK (1) SK284987B6 (es)
TR (1) TR199801302T2 (es)
TW (1) TW475929B (es)
WO (1) WO1997025324A1 (es)
ZA (1) ZA97209B (es)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19728996A1 (de) * 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
SK4782001A3 (en) 1998-10-08 2001-11-06 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
TWI274750B (en) 1999-01-12 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co Kg Triazole compounds showing high affinity to dopamine D3 receptor and pharmaceutical composition comprising the same
DE19922443A1 (de) * 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Verwendung von Dopamin-D3-Rezeptorliganden zur Herstellung von Arzneimittel für die Behandlung von Nierenfunktionsstörungen
US7037916B2 (en) 1999-07-15 2006-05-02 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Pyrimidine derivatives as IL-8 receptor antagonists
ES2311012T3 (es) * 2000-03-27 2009-02-01 ABBOTT GMBH & CO. KG Ligandos del receptor d3 de la dopamina para el tratamiento de la adiccion.
ATE412638T1 (de) 2001-02-16 2008-11-15 Aventis Pharma Inc Heterocyclische substituierte carbonyl derivate und ihre verwendung als dopamin d3 rezeptor liganden
DE10109866A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Triazolverbindungen und deren Verwendung zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
DE10131543A1 (de) * 2001-06-29 2003-01-16 Abbott Lab Pyrimidinoxyalkylpiperazine und ihre therapeutische Verwendung
CA2468184A1 (fr) * 2001-11-28 2003-06-05 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R A.S.) Derives de 5-sulfanyl-4h-1,2,4-triazoles et leur utilisation en tant que medicament
AU2003214110A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-29 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. 4-aminopyrimidines and their use for the antimicrobial treatment of surfaces
DE10304870A1 (de) * 2003-02-06 2004-08-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazolverbindungen und ihre therapeutische Verwendung
TW200507841A (en) * 2003-03-27 2005-03-01 Glaxo Group Ltd Antibacterial agents
DE10358004A1 (de) * 2003-12-11 2005-07-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102004027358A1 (de) * 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
FR2877005A1 (fr) * 2004-10-22 2006-04-28 Bioprojet Soc Civ Ile Nouveaux derives d'arylpiperazine
EP1846411A4 (en) * 2005-01-25 2010-08-04 Glaxo Group Ltd ANTIBACTERIAL ACTIVE SUBSTANCES
JP2007106746A (ja) * 2005-09-13 2007-04-26 Tosoh Corp 新規アリールホモピペラジン類、またはその塩と製造方法
WO2007099828A1 (ja) * 2006-02-23 2007-09-07 Shionogi & Co., Ltd. 環式基で置換された含窒素複素環誘導体
WO2007120528A2 (en) * 2006-03-31 2007-10-25 La Jolla Pharmaceutical Company Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (ssao) and vap-1 mediated adhesion useful for treatment and prevention of diseases
EP1882688A1 (en) 2006-07-25 2008-01-30 EPFL Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne Labelling of fusion proteins with synthetic probes
JP4840440B2 (ja) * 2008-12-24 2011-12-21 ソニー株式会社 画像処理装置およびその方法、並びにプログラム
GB0908394D0 (en) 2009-05-15 2009-06-24 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
GB0913636D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
CN102811620B (zh) * 2010-01-25 2015-03-25 Chdi基金会股份有限公司 一些犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、药物组合物及其使用方法
WO2012003418A2 (en) * 2010-07-02 2012-01-05 The University Of North Carolina At Chapel Hill Functionally selective ligands of dopamine d2 receptors
BR112013011737A2 (pt) 2010-11-15 2016-08-09 Univ Leuven Kath composto, uso de um composto composição farmacêutica, e, método de tratamento ou prevenção de uma infecção por hiv
AU2012300246A1 (en) 2011-08-30 2014-03-06 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
BR112014004741B1 (pt) 2011-08-30 2021-10-13 Chdi Foundation, Inc Entidade química, seu uso e composição farmacêutica compreendendo a mesma
WO2015100322A1 (en) 2013-12-24 2015-07-02 Oncotartis, Inc. Benzamide and nicotinamide compounds and methods of using same
AU2015289492B2 (en) 2014-07-17 2020-02-20 Chdi Foundation, Inc. Methods and compositions for treating HIV-related disorders

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE628766A (es) 1962-12-26
BE792206A (es) 1971-12-02 1973-06-01 Byk Gulden Lomberg Chem Fab
US5139998A (en) 1988-08-31 1992-08-18 Superconductor Technologies, Inc. Controlled thallous oxide evaporation for thallium superconductor films and reactor design
SE8803429D0 (sv) * 1988-09-28 1988-09-28 Pharmacia Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
US5008267A (en) 1988-10-29 1991-04-16 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Pyrimidinedione compounds, method of producing the same and antiarrythmic agents containing the same
JP2815218B2 (ja) 1990-04-13 1998-10-27 三井化学株式会社 ピリミジンジオン誘導体、およびそれを含有する抗不整脈剤
FR2663638B2 (fr) 1990-04-06 1995-02-10 Institut Nal Sante Recherc Medic Polypeptides ayant une activite de recepteur dopaminergique, acides nucleiques codant pour ces polypeptides et utilisation de ces polypeptides pour le criblage de substances actives sur ces polypeptides.
JP2518965B2 (ja) 1990-09-21 1996-07-31 三井東圧化学株式会社 新規ピリジン誘導体及びそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤
FR2668771B1 (fr) 1990-11-06 1995-03-17 Inst Nat Sante Rech Med Acides nucleiques codant pour des polypeptides ayant une activite de recepteur dopaminergique humain et utilisation de ces polypeptides pour le criblage de substances actives sur ces polypeptides.
DE4425144A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
DE4425143A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung
DE4425145A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung von Thiazol- und Thiadiazolverbindungen
DE4425146A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
US5635503A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives
FR2742149B1 (fr) 1995-12-11 1998-02-13 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives de 2-naphtamides et leurs applications therapeutiques

Also Published As

Publication number Publication date
BG102616A (en) 1999-04-30
CO4790173A1 (es) 1999-05-31
US6214822B1 (en) 2001-04-10
IL125076A0 (en) 1999-01-26
HUP9901590A2 (hu) 1999-08-30
NZ326332A (en) 1999-04-29
PL327692A1 (en) 1998-12-21
MX9805499A (es) 1998-11-30
SK284987B6 (sk) 2006-04-06
DE19600934A1 (de) 1997-07-17
WO1997025324A1 (de) 1997-07-17
SK94198A3 (en) 1999-03-12
CN1146551C (zh) 2004-04-21
AR005868A1 (es) 1999-07-21
KR19990077127A (ko) 1999-10-25
CN1348956A (zh) 2002-05-15
TW475929B (en) 2002-02-11
JP2000505072A (ja) 2000-04-25
KR100441073B1 (ko) 2004-11-16
DE59711847D1 (de) 2004-09-16
BG64098B1 (bg) 2003-12-31
HU228457B1 (en) 2013-03-28
CA2241787C (en) 2006-04-04
CN1212692A (zh) 1999-03-31
CZ215998A3 (cs) 1999-05-12
HRP970021A2 (en) 1998-04-30
ATE273301T1 (de) 2004-08-15
NO316753B1 (no) 2004-04-26
IL125076A (en) 2001-05-20
ZA97209B (en) 1998-07-10
TR199801302T2 (xx) 1998-11-23
CZ297981B6 (cs) 2007-05-16
AU1440797A (en) 1997-08-01
JP4349657B2 (ja) 2009-10-21
US6352981B1 (en) 2002-03-05
EP0877744B1 (de) 2004-08-11
CN1075070C (zh) 2001-11-21
AU717726B2 (en) 2000-03-30
NO983187L (no) 1998-09-09
CA2241787A1 (en) 1997-07-17
EP0877744A1 (de) 1998-11-18
HUP9901590A3 (en) 2002-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100441073B1 (ko) 치환된아자-및디아자시클로헵탄및시클로옥탄화합물및그의용도
ES2334326T3 (es) Compuestos de triazol con afinidad al receptor de pomada d3.
KR100395394B1 (ko) 치환된피리미딘화합물및그의용도
US7173028B2 (en) Pyrimidine derivatives
US6472392B1 (en) Triazole compounds and the use thereof as dopamine-D3 -ligands
CA2471059C (en) Pyrimidine a2b selective antagonist compounds, their synthesis and use
AU693114B2 (en) Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
ES2298820T3 (es) Derivados de arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con los mismos.
AU768720B2 (en) Aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors
US6124294A (en) Triazole compounds and the use thereof
KR20000029984A (ko) 치환된피리미딘유도체및이의약학적용도
ES2351393T3 (es) Sulfopirroles.
HU221009B1 (hu) Piridazinonszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
SK283489B6 (sk) Piperazinylalkyltiopyrimidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie
US6403593B1 (en) Triazole compounds and the use thereof
CA2149147C (en) Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
RU2172736C2 (ru) Соединение пиримидина(варианты) и фармацевтическая композиция, обладающая сродством к допамин d3-рецепторам
JPH07179456A (ja) アルキルベンゾフラン誘導体及びアンジオテンシンｉｉ拮抗剤