CZ297987B6 - Zpusob prípravy substituovaných sulfoxidu - Google Patents
Zpusob prípravy substituovaných sulfoxidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297987B6 CZ297987B6 CZ0006497A CZ6497A CZ297987B6 CZ 297987 B6 CZ297987 B6 CZ 297987B6 CZ 0006497 A CZ0006497 A CZ 0006497A CZ 6497 A CZ6497 A CZ 6497A CZ 297987 B6 CZ297987 B6 CZ 297987B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- chiral
- mmol
- sulfoxide
- Prior art date
Links
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 title claims abstract description 90
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 90
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims abstract description 51
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 50
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 49
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 49
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- -1 piperidino, morpholino Chemical group 0.000 claims description 48
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- YSAVZVORKRDODB-PHDIDXHHSA-N diethyl (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical group CCOC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-PHDIDXHHSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 18
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 17
- YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N diethyl tartrate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 10
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 150000003609 titanium compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinylmethyl)-n-methyl-n-(2-methylpropyl)aniline Chemical compound CC(C)CN(C)C1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical class OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 16
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- BHVRHDLXKLRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-sulfinyl-1,3-dihydrobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(=S=O)NC2=C1 BHVRHDLXKLRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 abstract description 13
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 106
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 33
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 29
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 19
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sulfide Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=C(C)C(OC)=C1C XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 15
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 15
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- DIUOJMLXZJHNDR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(cyclopropylmethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-6-fluoro-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1S(=O)CC(N=CC=1)=CC=1OCC1CC1 DIUOJMLXZJHNDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GFDHSPQGYGSEBJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-6-methyl-1h-benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound N1C=2C=C(C)C(C(=O)OC)=CC=2N=C1SCC1=NC=CC(OC)=C1OC GFDHSPQGYGSEBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RFJGNWGMCBFYTP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-methyl-1h-benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound N1C=2C=C(C)C(C(=O)OC)=CC=2N=C1S(=O)CC1=NC=CC(OC)=C1OC RFJGNWGMCBFYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 150000003608 titanium Chemical class 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KTXVWWXXGRAFKB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(cyclopropylmethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfanyl]-6-fluoro-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1SCC(N=CC=1)=CC=1OCC1CC1 KTXVWWXXGRAFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- JSSNZRRZJATBLR-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfanylmethyl)-n-methyl-n-(2-methylpropyl)aniline Chemical compound CC(C)CN(C)C1=CC=CC=C1CSC1=NC2=CC=CC=C2N1 JSSNZRRZJATBLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSXAHDOWMOSVAP-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C BSXAHDOWMOSVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKILEIRWOYBGEJ-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC(OC(F)F)=CC=C3N=2)=C1OC UKILEIRWOYBGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical class [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sodium Chemical compound [Na+].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940063517 omeprazole sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXOSPTBRSOYXGC-UHFFFAOYSA-N 1-Chloro-4-iodobutane Chemical compound ClCCCCI JXOSPTBRSOYXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUPITLNVYVCTFW-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[(4,5-diphenyl-1h-imidazol-2-yl)sulfanyl]pentyl]-3,5-dimethylpyrazole Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1CCCCCSC1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CC=CC=2)N1 UUPITLNVYVCTFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCMADTQZCBWKAB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylsulfanyl-4-methylbenzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SCC1=CC=CC=C1 VCMADTQZCBWKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQZKJXSQHLOQRF-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-5-(5-chloropentylsulfinyl)pentane Chemical class ClCCCCCS(=O)CCCCCCl PQZKJXSQHLOQRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIABEETXTKSDLE-UHFFFAOYSA-J 2,3-dihydroxybutanedioate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O.[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O AIABEETXTKSDLE-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- CCHLMSUZHFPSFC-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CSC1=NC2=CC=CC=C2N1 CCHLMSUZHFPSFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIFPIAKBYOIOCS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(trioxidanyl)propane Chemical compound CC(C)(C)OOO KIFPIAKBYOIOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMTAWLUJHGIUPU-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound N1C(S)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 GMTAWLUJHGIUPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057234 Acyl transferases Human genes 0.000 description 1
- 108700016155 Acyl transferases Proteins 0.000 description 1
- GDVPKQONYOBALE-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C=1N=C(NC=1C1=CC=CC=C1)CSCC=1NC(=C(N=1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C=1N=C(NC=1C1=CC=CC=C1)CSCC=1NC(=C(N=1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 GDVPKQONYOBALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSAVZVORKRDODB-UHFFFAOYSA-N Diethyl tartrate Chemical compound CCOC(=O)C(O)C(O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229950007395 leminoprazole Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- VHILIAIEEYLJNA-UHFFFAOYSA-N methyl p-tolyl sulfide Chemical compound CSC1=CC=C(C)C=C1 VHILIAIEEYLJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- HKJYVRJHDIPMQB-UHFFFAOYSA-N propan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound CCCO[Ti](OCCC)(OCCC)OCCC HKJYVRJHDIPMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Zpusob enantioselektivní prípravy substituovanýchsulfoxidu Het.sub.1.n.X S (=O) - Het.sub.2.n. a jejich alkalických solí asymetrickou oxidací pro-chirálních sulfidu Het.sub.1 .n.X S Het.sub.2.n. v prítomnosti chirálního titanového komplexu a báze. Enantiomerní sulfoxidy takto získané.
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká způsobů enantioselektivní přípravy derivátů sulfoxidu, jakož i jejich alkalických solí, buď ve formě jednotlivého enantiomeru nebo v enantiomemě obohacené formě.
Dosavadní stav techniky
Existuje velké množství patentů a patentových přihlášek, které popisují různé substituované 2(2-pyridylmethylsulfinyl)-l/f-benzimidazoly. Tato třída sloučenin má vlastnosti způsobující, že tyto sloučeniny jsou vhodné jako inhibitory sekrece žaludečních kyselin. Například sloučenina 5methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-l/7-benzimidazol, která má obecný název omeprazol, popsaná v EP 5129, je vhodná jako sloučenina s protivředovým účinkem. Další zajímavé sloučeniny jsou například sloučeniny, které mají obecné názvy lansoprazol, pantoprazol, pariprazol a leminoprazol.
Tyto sloučeniny jsou také strukturálně příbuzné sulfoxidům, které mají stereogenní střed na atomu síry a tak existují jako dva optické izomery, to jest enantiomery. Jestliže se nachází jiný stereogenní střed v molekule, tyto sloučeniny mohou existovat jako páry enantiomerů. Odpovídající sulfidy takových sloučenin, které vždy obsahují stereogenní střed, nejsou pro-chirální sloučeniny, ale sloučeniny chirální. Atom síry v těchto sloučeninách však nemá asymetrii, a tudíž tyto sloučeniny nejsou uváděny jako pro-chirální sulfidy s ohledem na tento vynález.
Ačkoliv byla dokonce tato třída chirálních sulfoxidů diskutována ve vědecké literatuře koncem sedmdesátých let dvacátého století, nikde v této literatuře nebyl dosud popsán jakýkoli dobře fungující způsob pro asymetrickou syntézu těchto jednotlivých enantiomerů. Jednotlivé enantiomery farmaceuticky účinných sloučenin se setkávají se zvýšeným zájmem v posledních letech pro své lepší farmakokinetické a biologické vlastnosti. Z tohoto důvodu existuje požadavek a potřeba enantioselektivního způsobu výroby, který může být použit v průmyslovém měřítku pro přípravu jednotlivých enantiomerů farmakologicky účinných sloučenin, jako jsou například opticky čisté, substituované 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-l //-benzimidazoly.
Existují způsoby pro štěpení různých substituovaných 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-l//-benzimidazolů, které jsou popsané v dosavadním stavu techniky. Takovéto způsoby štěpení jsou například popsány v DE 4 035 455 a WO 94/27988. Tyto způsoby zahrnují krok syntézy, ve kterém je diastereomemí směs syntetizována zracemátu odpovídajících substituovaných 2-(2-pyridylmethyl-sulfinyl)-l//-benzimidazolů. Poté jsou odděleny diastereomery a nakonec je jeden z těchto oddělených diastereomerů převeden na opticky čistý sulfoxid v hydrolytickém kroku.
Tyto metody štěpení zahrnují také diastereomemí meziprodukty, které trpí alespoň třemi základními nedostatky, a to:
1) Substituované 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-l//-benzimidazoly jako racemické meziprodukty, musejí byly dále zpracovávány ve spojených reakčních krocích ještě před tím, než se mohou dostat jednotlivé enantiomery.
2) Popsaný postup štěpení zahrnuje komplikované separační kroky.
3) Existuje veliké plýtvání vysoce čistým materiálem, když je oddělován a odkládán nežádoucí stereoizomer, ve formě opačného diastereomerů.
-1 CZ 297987 B6
Dosavadní stav techniky popisuje dále například enantioselektivní syntézu jednotlivých enantiomerů sulfoxidového prostředku Ro 18-5364 (5,7-dihydro-2-[[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetramethylindeno[5,6-d]imidazol-6-(12/)-on), viz Euro. J. Biochem. 166, 453 (1987). Popsaný postup je založen na enantioselektivní oxidaci odpovídajících prochirálních sulfidů na uvedený sulfoxid. Experimentální podmínky používané během oxidace jsou stanoveny v souladu se způsobem oxidace asymetrických sulfoxidů, který vyvinul Kagan a spolupracovníci (Pichen, P.; Deshmukh, M.; Dunách, E.; Kagan, Η. B.; J. Am. Chem. Soc. 106, 8188 (1984)). Autoři uvádějí, že získaný surový produkt sulfoxidu, který má enantiomemí přebytek (e. e.) okolo 30 %, může být čištěn v podstatě na opticky čistý sulfoxid [(e. e.) >95 %], za pomoci několika krystalizačních kroků. Výtěžky a počet krystalizačních kroků nejsou však uvedeny.
Je zajímavé poznamenat, že pokusy přihlašovatele opakovat experimentální podmínky, které jsou popsané a uvedené výše, pro přípravu jednotlivých enantiomerů Ro 18-5364 poskytují surový sulfoxid s enantiomemím přebytkem pouze 16 %.
Za účelem získání zajímavých opticky čistých 2-(2-pyridylmethylsulfmyl)-177-benzimidazolů, například jednoho z jednotlivých enantiomerů omeprazolu, přihlašovatel výše popsaným způsobem obdržel surové sulfoxidy s typickým enantiomemím přebytkem okolo 5 % nebo dokonce nižším; viz srovnávací příklad A uvedený dále.
Ve výše zmíněném postupu pro asymetrickou oxidaci sulfidů na sulfoxidy, který byl vyvinut Kaganem a spolupracovníky (J. Am. Chem. Soc. (1984), citováno výše), oxidace je prováděna za použití terc-butylhydroxyperoxidu jako oxidačního činidla za přítomnosti jednoho ekvivalentu chirálního komplexu získaného z Ti(OiPr)4/(+)- nebo (-)-diethyltartarát/voda v molámím poměru 1 :2: 1.
Kagan a spolupracovníci uvádějí, že sulfoxidové produkty s nejvyšší enantioselektivitou mohou být získány, jestliže sulfidy nesoucí dva substituenty velmi odlišné velikosti se podrobí asymetrické oxidaci. Například jestliže arylmethylsulfidy byly podrobeny oxidaci, bylo možné obdržet arylmethylsulfoxidy v enantiomemím přebytku (e. e.), který byl vyšší než 90 %.
Avšak pokud substituenty připojené k atomu síry pro-chirálního sulfidu mají velikosti, které si více odpovídají, byla dosažena střední nebo bezvýznamná enantioselektivita. Například, jestliže benzyl-p-tolylsulfid se podrobí oxidaci za podmínek navržených Kaganerem a spolupracovníky, pozoruje se pouze 7% e. e.
Byly učiněny pokusy zlepšit podmínky pro asymetrickou oxidaci sulfoxidů. Například Kagan a spolupracovníci (Zhao, S.; Samuel O.; Kagan, Η. B.; Tetrahedron 43, 5135 (1987)) nalezli, že vyšší enantioselektivita by se obecně dosáhla, pokud by se nahradil Zerc-butylhydroperoxid v systému, který je uveden výše, kumenhydroperoxidem při oxidaxi sulfidu. Například při asymetrické oxidaci methyl-p-tolylsulfidu lze dosáhnou enantiomemího přebytku 96 %.
Tak v navržené metodě pro asymetrickou oxidaci sulfidů. Kagan používá kumenhydroperoxidu, se systémem Tí(0-iPr)4/diethyltartarát/voda v poměru (1 : 2 : 1) v methylenchloridu při -23 °C. Autoři uvádějí, že enantioselektivita se snižuje, jestliže množství titanového činidla je nižší než 0,5 ekvivalentu (viz Tetrahedron (1987), citováno výše).
Při použití tohoto zlepšeného způsobu asymetrické oxidace s jedním ekvivalentem titanového činidla pro získání opticky čistého 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-l77-benzirmdazolu, například jednoho z jednotlivých enantiomerů omeprazolu, přihlašovatel obdržel typický enantiomemí přebytek okolo 10 %; viz srovnávací příklad B, uvedeno dále.
Reakční podmínky a jejich relevance s ohledem na enantiomemí přebytek získaný obecně pro chirální sulfoxidy, byly také diskutovány Kaganem a spolupracovníky, viz Synlett 643 (1990).
-2CZ 297987 B6
Například bylo zjištěno, že teplota -20 °C je potřebná pro vysokou enantioselektivitu a v některých případech teplota nízká jako -40 °C použitá Kaganem a spolupracovníky vede k dosažení nejvyšší enantioselektivity. Dále autoři uvádějí, že enantioselektivita bude snížena, jestliže se zamění organické rozpouštědlo použité při oxidaci z methylenchloridu například na toluen. Methylenchlorid a 1,2-dichlorethan jsou uvažovány jako výhodná rozpouštědla pro oxidaci. Je třeba poznamenat, že ani nízké teploty, ani navrhovaná rozpouštědla nejsou vyhovující z průmyslového hlediska.
V poslední době byla vyvinuta asymetrická syntéza acyl-cholesterol acyltransferázového (ACAT) inhibitoru pro provádění v průmyslovém měřítku Pitchenem a spolupracovníky (Pitchen, P; France, C. J.; McFarlane, I. M.; Newton, C. G; Thompson, D. M.; Tetrahedron Letters 35, 485 (1994)). Uvedený ACAT inhibitor, obecně nazvaný „sloučenina RP 73163“, je chirální sulfoxid obsahující jednu 4,5-difenyl-2-imidazolylovou skupinu a jednu 5-(3,5-dimethyl-lpyrazolyl)-l-pentylovou skupinu na stereogenním středu, to znamená na atomu síry. Avšak tato sloučenina, která není typem substituované 2-(2-pyridylmethylsulfmyl)-177-benzimidazolové sloučeniny podle tohoto vynálezu, má dvě velké substituované skupiny vázané na stereogenní střed, právě jako sloučeniny získané podle tohoto vynálezu.
Nejprve byl odpovídající pro-chirální sulfid RP 73163, obsahující tyto dva velké substituenty na atomu síry, oxidován za použití výše zmíněné asymetrické oxidační metody navržené Kaganem (viz Tetrahedron (1987), citováno výše). Je uvedeno, že připravované sulfoxidy se získaly s dobrým chemickým výtěžkem, ale enantiomemí přebytek sulfoxidu byl 0 % (racemická směs). Avšak tyto výsledky nepřinášející uspokojení nejsou překvapující pro chemiky, protože v literatuře jsou vždy uváděny nejvyšší enantioselektivity pro reakce zprostředkované tartarátem titanu, v případě oxidace rigidních (například cyklických) sulfidů nebo sulfidů obsahujících dva substituenty velmi odlišné velikosti. Autoři vyvozují, že enantioselektivita pro tento typ oxidací je hlavně ovládaná sterickými jevy.
S ohledem na informace popsané v publikované literatuře a za účelem dosažení vhodných prochirálních substrátů pro asymetrickou oxidaci, Pitchen a spolupracovníci (viz Tetrahedron Letters (1994), citováno výše) se rozhodli snížit velikost jednoho ze substituentů připojených k atomu síry v sulfidech. Meziprodukty vybranými pro takovéto způsoby mohou být TV-chráněný 4,5—difenyl-2-imidazolylmethylsulfid, který se dostane po oxidaci jako odpovídající sulfoxid. Enantiomemí přebytek vzniklého sulfoxidu je v rozmezí od 98 do 99 %. Nicméně cesta syntézy se stane komplikovanější za použití meziproduktu než v případě původní metody navržené pro asymetrickou oxidaci 2-[5-(3,5-dimethylpyrazol-l-yl)pentylthio]-4,5-difenylimidazolu. Vychází-li se z 4,5-difenyl-2-imidazolthiolu, cesta syntézy zahrnuje následující kroky syntézy:
1. Methylace merkaptoskupiny.
2. Připojení chránící skupiny najeden z atomů dusíku v imidazolové části.
3. Asymetrická oxidace sulfidu na sulfoxid.
4. Reakce získaného methylsulfoxidového derivátu se silnou bází, jako je lithiumdiizopropylamid (LDA), za účelem odejmutí protonu z methylové skupiny.
5. Alkylace lithné soli methylsulfoxidového derivátu 4-chlor-l-jodbutanem, která poskytuje 5chlorpentylsulfoxidové deriváty.
6. Připojení pyrazolylové skupiny k n-pentylovému řetězci.
7. Odstranění chránící skupiny.
-3 CZ 297987 B6
Je zřejmé, že navržený složitý postup pomocí optimalizace velikosti substituentů není vhodný pro přípravu, zvláště ne pro výrobu v průmyslovém měřítku.
Může se uvést, že způsob podle tohoto vynálezu použitý pro pro-chirální sulfid RP 73163, poskytuje s překvapením RP 73163 v enantiomemím přebytku více než 85 až 90 %, viz srovnávací příklady E a F uvedené dále.
Dosavadní stav techniky v literatuře nepopisuje ani jinak neposkytuje vhodný enantiomemí způsob, který může být použit ve velkém měřítku pro získávání jednotlivých enantiomerů 2-(2pyridylmethylsulfínyl)-l//-benzimidazolu. Proto trvá dlouhodobá potřeba takového enantioselektivního způsobu přípravy opticky čistých substituentů 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-l//benzimidazolů, stejně jako jiných strukturně příbuzných sulfoxidů.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob enantioselektivní přípravy derivátu sulfoxidu obecného vzorce I ve kterém
Heti znamená
O II
Hetr~X-S“Ket2
nebo
Het2 znamená
X znamená
nebo
CHI nebo
-4CZ 297987 B6 kde
N uvnitř benzenového kruhu benzimidazolové části znamená, že jeden z atomů uhlíku substituovaných substituenty Re až R9, může být nahrazen atomem dusíku prostým substituentů,
Rj až R3 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, alkylthioskupinu a alkoxyskupinu, které jsou popřípadě substituovány atomem fluoru, alkoxyalkoxyskupinu, dialkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, atom halogenu, fenylalkylovou skupinu a fenylalkoxyskupinu,
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylovou skupinu,
R'é je atom vodíku, atom halogenu, skupina trifluormethylová, alkylová nebo alkoxyskupina,
Ré až R9 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu, halogenalkoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, oxazolylovou skupinu a trifluoralkylovou skupinu,
R10 je atom vodíku nebo tvoří alkylenový řetězec společně s R3,
Rn a Rj2 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu a alkylovou skupinu, přičemž alkylové skupiny a alkoxyskupiny nebo části mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec s 1 až 9 atomy uhlíku nebojsou modifikovány na cykloalkylovou skupinu s až 9 atomy uhlíku, nebo jeho alkalické soli, buď ve formě jednotlivého enantiomeru nebo v enantiomemě obohacené formě, jehož podstata spočívá v tom, že se oxiduje pro-chirální sulfid obecného vzorce II
Het, - X - S - Het2 (II), kde
Heti a Het2 mají shora uvedený význam, v organickém rozpouštědle derivátem peroxidu vodíku a v přítomnosti chirálního komplexu titanu, který je připraven z titaničité sloučeniny, jako alkoxidu titaničitého, chirálního rozvětveného nebo nerozvětveného alkyldiolu nebo aromatického diolu a organické báze, a získaný derivát sulfoxidu se popřípadě převádí na farmaceuticky vhodnou alkalickou sůl.
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob enantioselektivní přípravy svrchu uvedeného derivátu sulfoxidu obecného vzorce I, kde substituenty a další symbol mají význam uvedený výše, nebo jeho alkalické soli, buď ve formě jednotlivého enantiomeru nebo v enantiomemě obohacené formě, jehož podstata spočívá v tom, že se oxiduje svrchu uvedený pro-chirální sulfid obecného vzorce II, kde substituenty mají význam uvedený výše, v organickém rozpouštědle derivátem peroxidu vodíku a v přítomnosti chirálního komplexu titanu, který je připraven z titaničité sloučeniny, jako alkoxidu titaničitého, chirálního rozvětveného nebo nerozvětveného alkyldiolu nebo aromatického diolu, a popřípadě v přítomnosti organické báze, přičemž chirální komplex titanu byl připraven v přítomnosti uvedeného pro-chirálního sulfidu, a získaný derivát sulfoxidu se popřípadě převádí na farmaceuticky vhodnou alkalickou sůl.
-5CZ 297987 B6
Předmětem tohoto vynálezu je dále způsob enantioselektivní přípravy svrchu uvedeného derivátu sulfoxidu obecného vzorce I, kde substituenty a další symbol mají význam uvedený výše, nebo jeho alkalické soli, buď ve formě jednotlivého enantiomeru nebo v enantiomemě obohacené formě, jehož podstata spočívá v tom, že se oxiduje svrchu uvedený pro-chirální sulfid obecného vzorce II, kde substituenty mají význam uvedený výše, v organickém rozpouštědle oxidačním činidlem a v přítomnosti chirálního komplexu titanu a popřípadě v přítomnosti organické báze, přičemž komplex titanu je připraven za zvýšené teploty a/nebo prodloužené doby přípravy předtím, než se pro-chirální sulfid obecného vzorce II vnese do reakční nádoby, a získaný derivát sulfoxidu se popřípadě převádí na farmaceuticky vhodnou alkalickou sůl. Při tomto provedení vynálezu se účelně chirální komplex titanu připravuje při teplotě 30 až 70 °C.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž způsob enantioselektivní přípravy derivátu sulfoxidu obecného vzorce I, kde substituenty a další symbol mají význam uvedený výše, nebo jeho alkalické soli, buď ve formě jednotlivého enantiomeru nebo v enantiomemě obohacené formě, jehož podstata spočívá vtom, že se oxiduje pro-chirální sulfid obecného vzorce II, kde substituenty mají význam uvedený výše, v organickém rozpouštědle oxidačním činidlem a v přítomnosti chirálního komplexu titanu a popřípadě v přítomnosti organické báze, přičemž pro-chirální sulfid obecného vzorce II se vnese do reakční nádoby a komplex titanu se připraví v přítomnosti uvedeného prochirálního sulfidu při zvýšené teplotě a/nebo prodloužené doby přípravy, a získaný derivát sulfoxidu se popřípadě převádí na farmaceuticky vhodnou alkalickou sůl. Při tomto provedení vynálezu se účelně chirální komplex titanu připravuje při teplotě 30 až 70 °C.
Výhodné provedení předmětného vynálezu spočívá v tom, že se za použití příslušných výchozích látek připravuje derivát sulfoxidu obecného vzorce Γ
ve kterém
Ar znamená
Ri až R10 mají svrchu uvedený význam, ve formě jednotlivého enantiomeru nebo v enantiomemě obohacené formě.
Jiné výhodné provedení předmětného vynálezu spočívá v tom, že se za použití příslušných výchozích látek připravuje jedna z následujících sloučenin vzorce Ia až Ih
-6CZ 297987 B6
(Ie)
OCHgGHjCHgOCHa
CK>
(Ig)
(W buď jako jednotlivý enantiomer nebo v enantiomemě obohacené formě.
Další výhodné provedení předmětného vynálezu spočívá v tom, že se oxiduje svrchu uvedený 5 pro-chirální sulfid obecného vzorce II, kde jednotlivé substituenty mají svrchu uvedený význam, oxidačním činidlem ve formě kumenhydroperoxidu.
Ještě jiné výhodné provedení předmětného vynálezu spočívá ve způsobu, při kterém se komplex titanu připravuje z titaničité sloučeniny, účelně z alkoxidu titaničitého nebo z izopropoxidu titani10 čitého.
Ještě další výhodné provedení předmětného vynálezu spočívá ve způsobu, při kterém chirální ligand v komplexu titanu je chirální rozvětvený nebo nerozvětvený alkyldiol nebo aromatický
-8CZ 297987 B6 diol, přičemž účelně chirálním diolem je chirální ester kyseliny vinné, například (+)-diethyl-Ltartarát nebo (-)-diethyl-D-tartarát.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je také způsob, při kterém chirální komplex titanu je obsažen v množství 0,05 až 0,50 ekvivalentu.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je rovněž způsob, při kterém se oxidace provádí při teplotě 20 až 40 °C, s výhodou při teplotě místnosti.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je též způsob, při kterém se jako organického rozpouštědla používá toluenu nebo ethylacetátu.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je také způsob, při kterém se oxidace provádí v přítomnosti organické báze, přičemž s výhodou bází je amin. Podle tohoto vynálezu je amin účelně zvolen ze skupiny sestávající z triethylaminu a W-diizopropylethylaminu.
Dalším výhodným provedením tohoto vynálezu je způsob, při kterém se chirální komplex titanu připravuje po dobu 1 až 5 hodin.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá ve způsobu, při kterém se vytvořený produkt přídavně zpracovává vodným roztokem amoniaku.
Ještě jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá ve způsobu, při kterém se vytvořený surový produkt nechává krystalovat.
Podle výhodného provedení tohoto vynálezu připravovaným sulfoxidem je (+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfínyl]-177-benzimidazol nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfínyl]-177-benzimidazol nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, jeden z jednotlivých enantiomerů 2-[[(4-(3-methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-l/7~benzimidazolu nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, jeden zjednotlivých enantiomerů 2-[2-(N-izobutyl-/V-methylamino)benzylsulfmyl]benzimidazolu nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, jeden zjednotlivých enantiomerů více lipofílního diastereomerů 2-[(4-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5ZZ-cyklohepta(b)pyridin-9-yl)sulfmyl]-177-benzimidazolu nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo jeden zjednotlivých enantiomerů méně lipofílního diastereomerů 2-[(4-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5/Z-cyklohepta(b)pyridin-9-yl)sulfinyl]-l/Z-benzimidazolu nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
Dále se uvádějí podrobnější údaje související s předmětným vynálezem.
Tento vynález poskytuje nový způsob enantioselektivní syntézy jednotlivých enantiomerů omeprazolu a jiných derivátů sulfoxidu s překvapivě vysokou enantioselektivitou. Nový způsob je charakterizován asymetrickou oxidací pro-chirálního sulfidu. Předmětný způsob je jednoduchý s jedním reakčním krokem aje vhodný pro velkoobjemovou výrobu, s dosažením vysokého enantiomemího přebytku.
-9CZ 297987 B6
Termín „pro-chirální sulfid“ je používán pro sulfidy odpovídajících sulfoxidů, vhodných pro přípravu pomocí nového způsobu podle tohoto vynálezu. Pokud odpovídající sulfid již obsahuje stereogenní střed v molekule, není pro-chirální sloučeninou (je sloučeninou chirální). Jestliže atom síry sulfidu nevykazuje asymetrii, taková sloučenina se označuje jako pro-chirální sulfid jak v popise, tak v patentových nárocích.
Předmětný způsob poskytuje opticky čisté sloučeniny.
Sloučeniny připravené syntézou podle tohoto vynálezu se mohou převádět na své farmaceuticky vhodné alkalické soli pomocí obvyklých způsobů.
Oxidace se provádí v organickém rozpouštědle. Je překvapující, že rozpouštědlo není podstatné pro enantioselektivní oxidaci, jak uvedl Kagan a kol. Rozpouštědlo může být vybráno s ohledem na vhodné podmínky z průmyslového hlediska, stejně jako z hlediska ochrany životního prostředí. Vhodnými organickými rozpouštědly jsou například toluen, ethylacetát, methylethylketon, methylizobutylketon, diethylkarbonát, Zerc-butylmethylether, tetrahydrofuran, methylenchlorid a podobně. S ohledem na životní prostředí jsou výhodná nechlorovaná rozpouštědla.
Oxidace je s výhodou prováděna v organickém rozpouštědle, při teplotě místnosti nebo při teplotě bezprostředně nad teplotou místnosti, například mezi 20 a 40 °C. Je překvapující., že způsob nevyžaduje teplotu nižší než -20 °C, jak popisuje Kagan a spolupracovníci, která je nezbytná pro dobrou enantoselektivitu. Takovéto nízké teploty způsobují dlouhé reakční doby. Jestliže se však mění reakční doby, potom reakční teploty mohou být vybrány jak nižší, tak vyšší než je výhodná teplota 20 až 40 °C. Vhodné teplotní rozmezí je omezeno pouze závislostí na rozkladu sloučenin, a reakční doba je výrazně kratší při teplotě místnosti než při -20 °C, protože zajímavé sulfidy jsou oxidovány velmi pomalu při takovéto nízké teplotě.
Oxidačním činidlem vhodným pro novou asymetrickou oxidaci může být hydrochlorid, jako je například /erc-butylhydroperoxid nebo kumenhydroperoxid, výhodně posledně zmiňovaný kumenhydroperoxid.
Komplex titanu, vhodný pro katalytický způsob podle tohoto vynálezu je připraven zchirálního ligandu a sloučeniny čtyřmocného titanu, jako je výhodně alkoxid titaničitý, a popřípadě za přítomnosti vody. Zvláště výhodným alkoxidem titaničitým je izopropoxid titaničitý nebo propoxid titaničitý. Množství chirálního komplexu titanu není kritické. Množství menší než přibližně 0,50 ekvivalentu je výhodné a zvláště výhodné je množství 0,05 až 0,30 ekvivalentu. Je překvapující, že dokonce velmi malé množství komplexu, jako například 0,04 ekvivalentu, může být použito při způsobu podle tohoto vynálezu s vynikajícím výsledkem.
Titanový komplex může být také připraven reakcí chloridu titaničitého s chirálním ligandem v přítomnosti báze.
Chirálním ligandem používaným pro přípravu komplexu titanu je výhodně chirální alkohol, jako je chirální diol. Diolem může být rozvětvený, nebo nerozvětvený alkyldiol nebo aromatický diol. Výhodnými chirálními dioly jsou stery kyseliny vinné, zvláště výhodné jsou (+)-diethyl-Ltartarát nebo (-)-diethyl-D-tartarát.
Jak je diskutováno výše a podrobněji popsáno dále, chirální komplex titanu může být připraven za přítomnosti pro-chirálního sulfidu nebo předem je pro-chirální sulfid přidán do reakční nádoby.
Jak je uvedeno výše, podle jednoho aspektu tohoto vynálezu se oxidace provádí za přítomnosti báze. Překvapivě vysoká enantioselektivita se pozoruje, jestliže během oxidace je přítomna báze. Tato pozoruhodně vysoká enantioselektivita je dokonce pozorována, i kdyby substráty byly prochirální sulfidy se substituenty na atomu síry, které mají přibližně stejnou velikost.
-10CZ 297987 B6
Bází může být anorganická nebo organická báze, jakou je například uhlovodík, amid nebo amin. Mezi aminy se zahrnuje guanidin a amidin.
Organické báze jsou výhodné a zvláště výhodnými bázemi jsou aminy, výhodně triethylamin nebo 7V,7V-diizopropylethylamin. Množství báze přidané k reakční směsi není kritické, ale může být upraveno s ohledem na reakční směs.
Tento specifický znak přidávání báze k reakční směsi za účelem zvyšování enantioselektivity pomocí oxidace je uveden formou příkladů pomocí dvou pokusů s 5-methoxy-2-[[(4-methoxy3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]-lH-benzimidazolem použitým jako pro-chirální sulfid pro reakci, viz srovnávací příklady D a E. Reakční podmínky jsou stejné v obou experimentech, vyjma přidávání báze k reakční směsi v jednom z experimentů. Srovnávací příklad D je prováděn v souladu s příkladem 1 podle tohoto vynálezu, to znamená, že asymetrická oxidace je prováděna za přítomnosti báze. Srovnávací příklad C se provádí v nepřítomnosti báze bez jakékoliv změny výrobních parametrů. Výsledky ukazují, že oxidace bez jakéhokoliv přídavku báze podle srovnávacího příkladu C poskytuje sulfoxidový produkt s enantiomemím přebytkem (e. e.) 23 %, zatímco oxidace v přítomnosti báze jako je diizopropylethylamin, podle srovnávacího příkladu D skýtá sulfoxidový produkt s enantiomemím přebytkem 78 %.
Alternativně může být způsob podle tohoto vynálezu prováděn za nepřítomnosti báze. Za takovýchto podmínek je způsob pro přípravu chirálního titanového komplexu podstatný.
Příprava chirálního titanového komplexu je s výhodou prováděna za přítomnosti pro-chirálního sulfidu. Pomocí změny pořadí přidávání ve srovnání se způsoby popsanými v dosavadním stavu techniky je enantioselektivita oxidace překvapuj ícně zlepšena.
Další podstatné znaky pro přípravu chirálního titanového komplexu spočívají v tom, že příprava komplexu je prováděna za zvýšené teploty a/nebo během prodloužené reakční doby. Zvýšenou teplotou se rozumí teplota nad teplotou místnosti, jako je například 30 až 70 °C, výhodně 40 až 60 °C. Prodlouženou reakční dobou se rozumí reakční perioda delší než přibližně 20 minut, s výhodou 1 až 5 hodin. Vhodná reakční doba pro reakční krok závisí na teplotě pro přípravu a na pro-chirálním sulfidu, popřípadě přítomném během, přípravy chirálního titanového komplexu.
Produkty vytvořené během oxidační reakce mohou být extrahovány vodným roztokem amoniaku nebo jiné báze obsahující dusík, aby bylo zabráněno srážení a/nebo tvorbě nerozpustných solí titanu. Vodná fáze je oddělena z organické fáze získané směsi a izolovaná vodná fáze je neutralizována přidáním neutralizačního činidla, při dosažení protonace opticky aktivního sulfoxidu.
Dalším výhodným znakem způsobem podle tohoto vynálezu je to, že titanové soli, které se mohou tvořit během způsobu, mohou být udržovány v roztoku pomocí přídavku vodného roztoku amoniaku. Obvyklým způsobem, který je popsán v literatuře pro vymývání solí titanu, je zpracování reakční směsi vodou nebo vodnými roztoky hydroxidu sodného, s výslednou tvorbou gelu, který je velmi těžké odfiltrovat. Jiný způsob promývání solí titanu je popsán v dosavadním stavu techniky a jde například o použití 1M HC1, který navrhnul ve své práci Pitchen a spolupracovníci (Tetrahedron Letters (1994), citováno výše). Tento způsob nemůže být použit pro produkty, které jsou nestálé vůči kyselinám, jako jsou například 2-(2-pyridylmethylsulfínyl)-l//-benzimidazoly, které se rozkládají takřka okamžitě v kyselých roztocích.
Získaný surový produkt může být extrahován do organického rozpouštědla. Může být také krystalován v organickém nebo vodném rozpouštědle za zisku opticky čistého produktu, jako je například jeden z jednotlivých enantiomerů 2-(2-pyridylmethylsulfínyl)-lJ7-benzimidazolu v neutrální formě. Kyselý proton v benzimidazolové části může být abstrahován zpracováním surového produktu s bází, jako je NaOH, s následující krystalizací utvořené soli v rozpouštědle, co může mít za výsledek produkt se zlepšenou optickou čistotou.
-11 CZ 297987 B6
Vynález je podrobněji ilustrován následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Asymetrická syntéza sodné soli (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfmyl]-177-benzimidazolu, (-)-(Ia)-Na g (180 mmol) 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]-177-benzimidazolu bylo rozpuštěno v 200 ml ethylacetátu. K tomuto roztoku bylo přidáno 0,3 ml (17 mmol) vody. Ktéto směsi bylo přidáno 37 g (180 mmol) (+)-diethyl-L-tartarátu, 25 g (90 mmol) izopropoxidu titaničitého a 16 ml (90 mmol) diizopropylethylaminu při teplotě místnosti. Dále bylo přidáno 30 ml (160 mmol) kumenhydroperoxidu (80%), které bylo prováděno po dobu 90 minut při teplotě 34 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti během 120 minut byl malý vzorek směsi podroben chirální a achirální chromatografické analýze. Směs sestávala z 82 % sulfoxidu s enantiomemím přebytkem (e. e.) 87 %. Směs byla zředěna 60 ml izooktanu a 40 ml ethylacetátu a poté byl produkt extrahován třikrát vodným roztokem amoniaku (12%) o celkovém objemu 480 ml. Spojené vodné fáze byly neutralizovány pomocí přídavku 50 ml koncentrované kyseliny octové. Po pracovní proceduře používající extrakci, odpaření, přidání hydroxidu sodného a krystalizaci se získalo 32,7 g titulní sloučeniny s čistotou 95,2 % (achirální analýza) a s enantiomemím přebytkem (e. e.) 99,8 % (chirální analýza). Celkový výtěžek činil 47,2 %.
Příklad 2
Asymetrická syntéza (+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-l H-benzimidazolu, (+)-(la)
Izopropoxid titaničitý (1,3 ml, 4,5 mmol) a voda (41 μΐ, 2,3 mmol) byly přidány za míchání do roztoku (+)-diethyl-L-tartarátu (1,5 ml, 9,0 mmol) rozpuštěného v toluenu (10 ml). Směs byla míchána za teploty místnosti po dobu 20 minut a potom byl zaveden 5-methoxy-2-[[(4methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]-lH-benzimidazol (3,0 g, 9 mmol) a diizopropylethylamin (0,45 ml, 2,6 mmol). Dále byl přidán kumenhydroperoxid (techn., 80%, 1,8 ml,
9,9 mmol) za teploty 30 °C. Po třech hodinách při 30 °C sestávala směs z 2,1 % sulfidu, 8,8 % sulfonu a 86,8 % sulfoxidu s enantiomemím přebytkem 74 %.
Příklad 3
Asymetrická syntéza (+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-l H-benzimidazolu, (+)-(la)
Ke směsi (+)-diethyl-L-tartarátu (4,2 g, 20 mmol), izopropoxidu titaničitého (2,9 g, 10 mmol) a ethylacetátu byla přidána voda (0,18 ml, 10 mmol). Směs byla míchána po dobu 20 minut a potom byl přidán 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]-177benzimidazol (3,4 g, 10 mmol) společně s ním KHCO3 (0,31 g, 3,1 mmol) a kumenhydroperoxid (1,8 ml, 10 mmol). Toto přidání bylo prováděno za teploty místnosti. Po 1,5 hodině byla provedena HPLC analýza, která ukázala 63,3 % sulfoxidu v enantiomemím přebytku 38,9 %.
- 12CZ 297987 B6
Příklad 4
Asymetrická syntéza sodné soli (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-l//-benzimidazolu, (-)-(Ia)-Na
K roztoku (+)-diethyl-L-tartarátu (8,5 g, 50 mmol) a izopropoxidu titaničitého (7,4 ml, 25 mmol) ve 250 ml methylenchloridu byla přidána voda (0,45 ml, 25 mmol) při teplotě místnosti. Po 20 minutách byl přidán 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]-l//-benzimidazol (8,2 g, 25 mmol) a diizopropylethylamin (1,3 ml, 7 mmol) a roztok byl ochlazen na -20 °C. Poté byl přidán kumenhydroperoxid (5,1 ml, 80% roztok, 28 mmol) a reakční směs byla udržována za teploty +2 °C po dobu 66 hodin. Dále bylo provedeno zpracování s 2 x 125 ml roztoku hydroxidu sodného s následnou neutralizací vodné fáze chloridem amonným. Po pracovní proceduře používající extrakci, odpaření, mžikovou chromatografií, přidávání hydroxidu sodného a krystalizaci se získalo 1,23 g (13,4 %) titulní sloučeniny s enantiomemím přebytkem 99,8 % (chirální analýza).
Příklad 5
Asymetrická syntéza (-)-5-methoxy-2-[ [(4-methoxy-3,5-dimethy l-2-pyridyl)methy 1] sulfinyl]-l//-benzimidazolu, (—)—(Ia)
5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]-l//-benzimidazol (4,0 g, 12,1 mmol) byl suspendován v toluenu (12 ml). (-)-Diethyl-D-tartarát (0,17 ml, 1,0 mmol) a izopropoxid titaničitý (0,15 ml, 0,50 mmol) byly přidány za míchání při 50 °C. Směs byla míchána při 50 °C po dobu 50 minut a poté byl přidán MM-diizopropylethylamin (0,085 ml, 0,50 mmol) při teplotě asi 30 °C. Poté byl přidán kumenhydroperoxid (83%, 2,1 ml, 11,9 mmol) a směs byla míchána 15 minut při 30 °C. Ukázalo se, že surová směs sestávala z 3,6 % sulfidu,
2,7 % sulfonu a 93 % sulfoxidu s optickou čistotou 91 % e. e. Tento produkt nebyl izolován.
Příklad 6
Asymetrická syntéza (+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-l//-benzimidazolu, (+)-(Ia) (+)-Diethyl-L-tartarát (1,71 ml, 10 mmol) a izopropoxid titaničitý (1,5 ml, 5 mmol) byly rozpuštěny v methylenchloridu (50 ml). Za míchání byla přidána voda (90 μΐ, 5 mmol) a výsledná směs byla zahřívána pod refluxem po dobu jedné hodiny. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti. Poté byl přidán 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]-lH-benzimidazol (1,65 g, 5,0 mmol) a kumenhydroperoxid (80%, 1,05 g, 5,5 mmol) za teploty místnosti. Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 90 minut. Ukázalo se, že surová směs sestávala z 42,8 % sulfidu, 4,1 % sulfonu a 48,3 % sulfoxidu s optickou čistotou 43 % e. e. Produkt nebyl izolován.
Příklad 7
Asymetrická syntéza (+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinylj-127-benzimidazolu, (+)—(Ia)
5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]-177-benzimidazol (1,65 g, 5 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (50 ml). Za míchání byl přidán (+)-diethyl-L-tartarát (1,71 ml, 10 mmol), izopropoxid titaničitý (1,5 ml, 5 mmol) a voda (90 μΐ, 5 mmol). Výsledná směs byla míchána za teploty místnosti během 20 minut. Poté byl přidán kumenhydroperoxid
-13CZ 297987 B6 (80%, 1,05 ml, 5,5 mmol) za teploty místnosti a roztok byl míchán za teploty místnosti 90 minut. Ukázalo se, že surová směs sestávala z 38,9 % sulfidu, 8,4 % sulfonu a 47,6 % sulfoxidu s optickou čistotou 32 % e. e. Tento produkt nebyl izolován.
Příklad 8
Asymetrická syntéza (+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-l//-benzimidazolu, (+)-(Ia)
5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]-l//-benzimidazol (0,5 g,
1.5 mmol) byl suspendován v toluenu (2,5 ml). Byla přidána voda (9,2 μΐ, 0,5 mmol), (+)diethyl-L-tartarát (0,39 ml, 2,3 mmol) a izopropoxid titaničitý (0,27 ml, 0,91 mmol) při 50 °C. Směs byla ohřívána na 50 °C po dobu 90 minut, načež bylo 0,25 ml roztoku přeneseno do zkumavky. Do této zkumavky bylo poté přidáno 25 μΐ kumenhydroperoxidu (80%) a takřka bezprostředně poté směs sestávala z 41 % požadovaného sulfoxidu s optickou čistotou 69,5 % e. e. Produkt nebyl izolován.
Příklad 9
Asymetrická syntéza sodné soli (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methy 1] sulfíny 1]-177-benzi m idazo I u, (-)-(Ia)-Na
1.6 kg (5,0 mmol) 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]-17f-benzimidazolu bylo rozpuštěno v 7,5 litrech ethylacetátu. K tomuto roztoku bylo přidáno 31 ml (1,7 mmol) vody. Do této směsi bylo přidáno 860 ml (5,0 mol) (+)-diethyl-L-tartarátu, 740 ml (2,5 mol) izopropoxidu titaničitého a 430 ml (2,5 mol) diizopropylethylaminu za teploty místnosti. Dále bylo přidáno 830 ml (4,5 mol) kumenhydroperoxidu (80%) při teplotě 30 °C během 50 minut. Po další hodině při 30 °C byla reakce dokončena. Chirální a achirální chromatografická analýza ukázala, že směs sestává z 75 % sulfoxidu s enantiomemím přebytkem (e. e.) 80 %, 19 % nezreagovaného sulfidu a 3,8 % sulfonu. Směs byla ochlazena na 10 °C a po přidání 1,5 litru izooktanu a 0,5 litru ethylacetátu byl produkt extrahován třikrát vodným roztokem amoniaku (12%) o celkovém objemu 14 litrů. Spojené vodné fáze byly neutralizovány pomocí přídavku
1.5 litru koncentrované kyseliny octové. Po pracovní proceduře používající extrakci, odpařování, přidání hydroxidu sodného a krystalizací se získalo 0,80 kg titulní sloučeniny s čistotou 99,3 % (achirální analýza) a s enantiomemím přebytkem (e. e.) 99,8 % (chirální analýza). Celkový výtěžek byl 44 %.
Příklad 10
Asymetrická syntéza sodné soli (+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfínyl]-lJ7-benzimidazolu, (+)-(Ia)-Na
1.6 kg (5,0 mmol) 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]-177-benzimidazolu bylo rozpuštěno v 6,1 litru ethylacetátu. Do tohoto roztoku bylo přidáno 31 ml vody (1,7 mol) vody. Do této směsi bylo přidáno 860 ml (5,0 mol) (-)-diethyl-D-tartatáru, 740 ml (2,5 mol) izopropoxidu titaničitého a 430 ml (2,5 mol) diizopropylethylaminu za teploty místnosti. Přidávání 830 ml (4,5 mol) kumenhydroperoxidu (80%) bylo prováděno po dobu 25 minut za teploty 30 °C. Po třiceti minutých při 30 °C byla reakce dokončena. Chirální a achirální chromatografická analýza ukázala, že směs sestává z 71 % sulfoxidu s enantiomemím přebytkem (e. e.) 73 %. Směs byla ochlazena na 10 °C a po přidání 1,7 litru izooktanu byl produkt extrahován třikrát vodným roztokem amoniaku (12%) o celkovém objemu 14 litrů. Spojené vodné fáze byly neutralizovány pomocí přídavku 1,5 litru koncentrované kyseliny octové. Po pracovní
-14CZ 297987 B6 proceduře používající extrakci, odpaření, přidání hydroxidu sodného a krystalizaci se získalo 0,45 kg titulní sloučeniny s čistotou 99,9 % (achirální analýza) a s enantiomemím přebytkem (e. e.) 99,8 % (chirální analýza). Celkový výtěžek byl 24,6 %.
Příklad 11
Asymetrická syntéza sodné soli (+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl] sulfíny 1]-1 H-benzim idazol u, (+)-(Ia)
6,2 kg (18,8 mol) methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]-17f-benzimidazolu v toluenové suspenzi (25 litrů) bylo zahřáto na 54 °C. Byla přidána voda (44 ml,
2.4 mmol), (-)-diethyl-D-tartarát (2,35 kg, 11,4 mol), izopropoxid titaničitý (1,60 kg, 5,6 mol) za míchání a poté byla směs míchána během 50 minut při 54 °C. Teplota byla upravena na 30 °C a nato byl přidán do roztoku Λζ A-diizopropylethylamin (720 g, 5,6 mol). Poté byl přidán kumenhydroperoxid (83,5%, 3,30 kg, 18,2 mol) a směs byla míchána po dobu jedné hodiny při 30 °C. Ukázalo se, že surová směs sestávala ze 7 % sulfidu, 1,2 % sulfonu a 90,6 % sulfoxidu s optickou čistotou 94,3 % e. e. Byl přidán vodný amoniak (12,5%, 20 litrů). Roztok byl extrahován třikrát vodným amoniakem (3 x 20 litrů). Ke spojeným vodným vrstvám byl přidán methylizobutylketon (9 litrů). pH vodné vrstvy bylo upraveno kyselinou octovou a potom byly vrstvy odděleny. Vodná vrstva byla extrahována dalším podílem methylizobutylketonu (9 litrů). K přípravě sodné soli byl k roztoku přidán vodný roztok NaOH (49,6%, 1,07 kg, 13,2 mol) a acetonitril (70 litrů). Roztok byl odpařen a produkt začal krystalovat. Bylo izolováno 3,83 kg (+)-enantiomeru sodné soli omeprazolu s optickou čistotou 99,6 % e. e.
Příklad 12
Asymetrická syntéza (+)-5-fluor-2-[[(4-cyklopropylmethoxy-2-pyridyl)methy 1] sulfíny 1]-1Hbenzimidazolu, (+)—(Ib)
Izopropoxid titaničitý (8,9 ml, 30 mmol) a voda (0,54 ml, 30 mmol) byly přidány za míchání do směsi (+)-diethyl-L-tartarátu (10,3 ml, 60 mmol) a methylenchloridu (60 ml). Roztok byl míchán za teploty místnosti po dobu 30 minut a potom byl vnesen 5-fluor-2-[[(4-cyklopropylmethoxy-2-pyridyl)methythio]-l/Z-benzimidazol (9,9 g, 30 mmol) a diizopropylethylamin (1,5 ml, 8,7 mmol). Za teploty místnosti byl přidán kumenhydroperoxid (techn., 80%, 6,0 ml, 33 mmol). Po třech hodinách za teploty místnosti byla získána směs obsahující surový sulfoxid s enantiomemím přebytkem (e. e.) 60 %. Po čištění na silikagelu s methanolem a methylenchloridem jako elučním činidlem a opakovaných krystalizacích z ethanolu bylo získáno 1,1 g (11 %) titulní sloučeniny s enantiomemím přebytkem 98,6 %.
Příklad 13
Asymetrická syntéza (-)-5-fluor-2-[[(4-cyklopropylmethoxy-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lHbenzimidazolu, (—)—(Ib)
5-Fluor-2-[[(4-cyklopropylmethoxy-2-pyridyl)methyl]thio]-l //-benzimidazol (15,0 g, mmol) byl suspendován v toluenu (60 ml). Byla přidána za míchání při teplotě 50 °C voda (34 μΐ, 1,9 mmol), (-J-diethyl-D-tartarát (1,60 ml, 9,3 mmol) a izopropoxid titaničitý (1,3 ml,
4.5 mmol). Směs byla míchána při 40 °C 50 minut a potom byl přidán N,jV-diizopropylethylamin (0,79 ml, 4,5 mmol). Teplota byla upravena na 35 °C a potom byl přidán kumenhydroperoxid (83%, 8,1 ml, 45 mmol). Směs byla míchána při 35 °C po dobu 30 minut. Ukázalo se, že surová směs obsahovala 6,5 % sulfidu, 2,7 % sulfonu a 90 % sulfoxidu s optickou čistotou 87,7 % e. e. Produkt začal krystalizovat během oxidace a byl izolován z reakční směsi filtrací. Bylo získáno
- 15CZ 297987 B6
11,7 g požadovaného produktu s optickou čistotou 98,8 % e. e. Ukázalo se, že materiál také obsahoval 2,2 % sulfidu a 0,9 % sulfonu. Výtěžek byl 71,2 %.
Příklad 14
Asymetrická syntéza (-)-5-fluor-2-[[(4-cykIopropylmethoxy-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-177benzimidazolu, (—)—(lb)
5,0 (15 mmol) 5-fluor-2-[[(4-cyklopropylmethoxy-2-pyridyl)methyl]thio]-l/ř-benzimidazolu bylo smícháno s toluenem (30 ml). Ke směsi bylo přidáno 32 μΐ (1,8 mmol) vody, 1,3 ml (7,6 mmol) (-)-diethyl-D-tartarátu a 0,90 ml (3,0 mmol) izopropoxidu titaničitého. Směs byla míchána při 50 °C po dobu 60 minut a potom ochlazena na 30 °C. Poté do roztoku bylo přidáno 2,8 ml (15 mmol) kumenhydroperoxidu (80%). Směs byla míchána jednu hodinu při 30 °C a poté ochlazena na 0 °C. Ke směsi byl přidán ethylacetát (20 ml) a výsledný roztok byl extrahován třikrát vodným roztokem amoniaku (12%) s celkovým objemem 60 ml. Spojené vodné vrstvy byly neutralizovány přídavkem 17 ml koncentrované kyseliny octové a poté extrahovány ethylacetátem (4 x 60 ml). Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a poté byl odstraněn surový produkt s optickou čistotou 59 % e. e. Zbytek, jako olej (3,2 g) byl rozpuštěn v acetonu (8 ml). Vytvořená sraženina byla odfiltrována. Bylo získáno 1,6 g surového produktu požadované sloučeniny jako bílé pevné látky. Optická čistota byla 87 % e. e.
Příklad 15
Asymetrická syntéza (+)-5-fluor-2-[[(4-cyklopropylmethoxy-2-pyridyl)methy 1] sulfinyl]-1Hbenzimidazolu, (+)—(lb)
5-Fluor-2-[[(4-cyklopropylmethoxy-2-pyridyl)methyl]thio]-l//-benzimidazol (3,6 kg,
10,9 mol) byl suspendován v toluenu (15 litrů). Byla přidána za míchání při teplotě 40 °C voda (8,9 ml, 0,49 mol), (+)-diethyl-L-tartarát (460 g, 2,2 mmol) a izopropoxid titaničitý (310 g, 1,09 mol). Směs byla míchána při 40 °C po dobu 50 minut a potom byl přidán ΛξΑ-diizopropylethylamin (190 ml, 1,09 mol). Teplota byla upravena na 30 °C, potom byl přidán kumenhydroperoxid (83%, 2,0 kg, 11 mol) a oxidace byla dokončena během 30 minut. Ukázalo se, že surová směs sestávala z 8,9 % sulfidu, 3,3 % sulfonu a 87 % sulfoxidu, s optickou čistotou 86 % e. e. Produkt začal krystalizovat během oxidace a byl izolován z reakční směsi pomocí filtrace. Bylo získáno 2,68 kg požadovaného produktu s optickou čistotou 96 % e.e. Ukázalo se, že materiál také obsahoval 2,3 % sulfidu a 1,7 % sulfonu. Produkt byl rekrystalován z methanolu a toluenu. Získalo se 1,66 kg (výtěžek: 44 %) požadovaného produktu s optickou čistotou 99,7 %. Obsah sulfidu a sulfonu byl menší než 0,1 % a 0,3 % v tom kterém případě.
Příklad 16
Asymetrická syntéza (-)-5-fluor-2-[[(4-cyklopropylmethoxy-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-17Zbenzimidazolu, (—)—(lb)
5-Fluor-2-[[(4-cyklopropylmethoxy-2-pyridyl)methyl]thio]-lZ7-benzimidazol (3,5 kg,
10,9 mmol) byl suspendován v toluenu (14,4 litrů). Byla přidána za míchání při teplotě 40 °C voda (10 ml, 0,55 mol), (-)-diethyl-D-tartarát (460 g, 2,2 mol) a izopropoxid titaničitý (310 g, 1,10 mol). Směs byla míchána při 40 °C po dobu 50 minut a potom byl přidán A/TV-diizopropylethylaminu (190 ml, 1,1 mol). Teplota byla upravena na 30 °C a potom byl přidán kumenhydroperoxid (83%, 2,0 kg, 11 mol). Směs byla míchána při 35 °C po dobu jedné hodiny. Surová směs obsahovala 8,7 % sulfidu, 4,8 % sulfonu a 85 % sulfoxidu s optickou čistotou 78 % e. e. Produkt začal krystalovat během oxidace a poté byl izolován z reakční směsi filtrací. Bylo získáno
-16CZ 297987 B6
2,78 kg produktu s optickou čistotou 97 % e. e. Ukázalo se, že materiál také obsahoval 1,9 % sulfidu a 2,5 % sulfonu. Produkt byl rekrystalizován z methanolu a toluenu. Získalo se 1,67 kg (výtěžek 44 %) požadovaného produktu ve formě bělavých krystalů; 99,8 % (e. e.). Obsah sulfidu a sulfonu byl menší než 0,1 % a 0,6 % v tom kterém případě.
Příklad 17
Asymetrická syntéza (+)-5-karbomethoxy-6-methy 1—2—[[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methy 1] sulfinylj-l/ř-benzimidazolu, (+)-(Ic)
3,4 g (9,1 mmol) 5-karbomethoxy-6-methyl-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl]thio]-l//benzimidazolu bylo suspendováno v toluenu (20 ml). Ke směsi bylo přidáno 41 μΐ (2,3 mmol) vody, 1,7 ml (10 mmol) (+)-diethyl-L-tartarátu a 1,3 g (4,6 mmol) izopropoxidu titaničitého. Směs byla míchána při 50 °C po dobu 60 minut a potom bylo přidáno 0,78 ml (4,5 mmol) N,Ndiizopropylethylaminu. Směs byla ochlazena na 30 °C, a byl přidán toluen (10 ml). Potom bylo ke směsi přidáno 1,7 ml (80%, 9,2 mmol) kumenhydroperoxidu. O několik minut později byl přidán další toluen (70 ml) a po jedné hodině při 30 °C směs sestávala z 12,5 % sulfidu, 3,5 % sulfonu a 84 % sulfoxidu s optickou čistotou 95,6 % e. e. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a vzniklá sraženina byla odfiltrována. Získalo se 2,5 g surového produktu požadované sloučeniny jako pevné látky, která jak se ukázalo, měla optickou čistotu 98,2 % e. e.
Příklad 18
Asymetrická syntéza (-)-5-karbomethoxy-6-methyl-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl]sulfinyI]-1//-benzimidazo 1 u, (—)—(Ic)
Izopropoxid titaničitý (7,5 ml, 25 mmol) a voda (0,45 ml, 25 mmol) byly přidány za míchání ke směsi (-)-diethyl-D-tartarátu (8,6 ml, 50 mmol) a methylenchloridu (50 ml). Směs byla míchána za teploty místnosti během 30 minut a potom byl zaveden 5-karbomethoxy-6-methyl-2-[[(3,4dimethoxy-2-pyridyl)methyl]thio]-l//-benzimidazol (9,3 g, 25 mmol) a diizopropylethylamin (1,25 ml, 7,2 mmol). Za teploty místnosti byl přidán kumenhydroperoxid (techn., 80%, 5,1 ml, 27 mmol) a nechala se probíhat reakce při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Surový produkt sestával ze surového sulfoxidu s enantiomemím přebytkem (e. e.) 71 %. Po čištění na silikagelu s methanolem a methylenchloridem jako eluentem a opakované krystalizaci z ethanolu bylo získáno 2,9 g (30 %) titulní sloučeniny s enantiomemím přebytkem 99,4 %.
Příklad 19
Asymetrická syntéza (-)-5-karbomethoxy-6-methyl-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl]sulfíny 1]-1 //-benzimidazolu, (—)—(Ic)
4,7 g (12,5 mmol) 5-karbomethoxy-6-methyl-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl]thio]-l//benzimidazolu bylo rozpuštěno v methylenchloridu (100 ml). K roztoku bylo přidáno 80 μΙ (4,5 mmol) vody, 3,2 ml (19 mmol) (-)-diethyl-D-tartarátu a 2,2 ml (7,5 mmol) izopropoxidu titaničitého. Směs byla míchána pod refluxem po dobu 60 minut a potom byla ochlazena na teplotu místnosti. Přidalo se 0,88 ml (5,0 mmol) ΛζΑ-diizopropylethylaminu a směs byla potom míchána po dobu 30 minut. Bylo přidáno 2,15 ml (12 mmol) kumenhydroperoxidu (80%) a po dvou hodinách za teploty místnosti směs sestávala z 23 % sulfidu a 72 % sulfoxidu s optickou čistotou 88 % e. e. Ke směsi byl přidán methylenchlorid (100 ml) a výsledný roztok byl třikrát extrahován vodným roztokem amoniaku (12%) o celkovém objemu 300 ml. Spojené vodné vrstvy byly neutralizovány přídavkem 50 ml koncentrované kyseliny octové, poté se začaly srážet bílé krystaly. Krystaly byly odfiltrovány, promyty diethyletherem a vysušeny, aby se získalo
- 17CZ 297987 B6
2,34 g (48 %) bílých krystalů titulní sloučeniny, která obsahovala 1,5 % sulfidu a 1,8 % sulfonu s optickou čistotou 92 % e. e.
Příklad 20
Asymetrická syntéza (+)-5-karbomethoxy-6-methyl-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl]sulfiny 1]-1//-benzimidazolu, (+)-(Ic)
4,7 g (12,5 mmol) 5-karbomethoxy-6-methyl-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl]thio]-l//benzimidazolu bylo rozpuštěno v methylenchloridu (100 ml). K tomuto roztoku bylo přidáno 80 μΐ (4,5 mmol) vody, 3,2 ml (19 mmol) (+)-diethyl-L-tartarátu a 2,2 ml (7,5 mmol) izopropoxidu titaničitého. Směs byla míchána pod refluxem po dobu 60 minut a potom byla ochlazena na teplotu místnosti. Bylo přidáno 1,1 ml (6,3 mmol) /V./V-diizopropylethylaminu a směs byla potom míchána po dobu 30 minut. Bylo přidáno 2,15 ml (12 mmol) kumenhydroperoxidu (80%) a po dvou hodinách za teploty místnosti směs obsahovala 19 % sulfidu a 77 % sulfoxidu s optickou čistotou 90 % e. e. Ke směsi byl přidán methylenchlorid (100 ml) a výsledný roztok byl třikrát extrahován vodným roztokem amoniaku (12%) o celkovém objemu 300 ml. Spojené vodné vrstvy byly neutralizovány přídavkem koncentrované kyseliny octové (50 ml), což poskytlo bílé krystaly. Krystaly byly odfiltrovány, promyty diethyletherem a vysušeny k získání 3,29 g (68 %) bílých krystalů titulní sloučeniny s optickou čistotou 93 % e. e. Materiál obsahoval také
2,2 % sulfidu a 0,9 % sulfonu.
Příklad 21
Asymetrická syntéza (-)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]1//-benzimidazolu, (—)—(Id)
2,1 g (6,0 mmol) 2-[[[3-methyM-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]thio]-l//-benzimidazolu bylo rozpuštěno v toluenu (50 ml). K tomuto roztoku bylo přidáno 65 μΐ (3,6 mmol) vody,
2,6 ml (15,0 mmol) (-)-diethyl-D-tartarátu a 1,8 ml (6,0 mmol) izopropoxidu titaničitého. Směs byla míchána při 50 °C po dobu 60 minut a potom byla ochlazena na teplotu místnosti. Bylo přidáno 1,05 ml (6,0 mmol) /V,/V-diizopropylethylaminu a 1,1 ml (6,0 mmol) kumenhydroperoxidu (80%). Po míchání během 16 hodin za teploty místnosti směs obsahovala 11 % sulfidu, 7 % sulfonu a 78 % sulfoxidu, podle stanovení achirální HPLC. Ke směsi bylo přidáno 50 ml toluenu a výsledný roztok byl třikrát extrahován vodným roztokem amoniaku (12%) o celkovém objemu 150 ml. Spojené vodné vrstvy byly neutralizovány přídavkem koncentrované kyseliny octové (30 ml). Poté se při pracovní proceduře použila extrakce, odpaření a velmi rychlá chromatografie, za zisku 1,2 g titulní sloučeniny o čistotě 99,9 % (achirální analýza). Po zpracování zbytku s acetonitrilem se získala sraženina, která byla odstraněna filtrací. Odpaření filtrátu poskytlo olej se zvýšenou optickou čistotou. Několikerým opakováním této procedury se dostalo 0,63 g (29 %) požadované sloučeniny, jako oleje s optickou čistotou 99,5 % e. e.
Příklad 22
Asymetrická syntéza (+)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]1//-benzimidazolu, (+)-(Id)
2,1 g (6,0 mmol) 2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]thio]-l//-benzimidazolu bylo rozpuštěno v 50 ml toluenu. K tomuto roztoku bylo přidáno 65 μΐ (3,6 mmol) vody,
2,6 ml (15,0 mmol) (+)-diethyl-D-tartarátu a 1,8 ml (6,0 mmol) izopropoxidu titaničitého Směs byla míchána při 50 °C po dobu 60 minut a potom byla ochlazena na teplotu místnosti. Bylo přidáno 1,05 ml (6,0 mmol) ΛζΑ-diizopropylethylaminu a 1,1 ml (6,0 mmol) kumenhydro
-18CZ 297987 B6 peroxidu (80%). Po míchání během 16 hodin za teploty místnosti směs obsahovala 13 % sulfidu, 8 % sulfonu a 76 % sulfoxidu, stanoveno achirální HPLC. Ke směsi byl přidán toluen (50 ml) a výsledný roztok byl extrahován třikrát vodným roztokem amoniaku (12%) o celkovém objemu 150 ml. Spojené vodné vrstvy byly neutralizovány přídavkem koncentrované kyseliny octové (30 ml). Poté se při pracovní proceduře používající extrakci, odpaření a velmi rychlou chromatografií, získalo 0,85 g titulní sloučeniny o čistotě 99,9 % (achirální analýza) a s enantiomemím přebytkem (e. e.) 46 % (chirální analýza). Po zpracování zbytku s acetonitrilem se získala sraženina, která byla odstraněna filtrací. Odpaření filtrátu poskytlo olej se zvýšenou optickou čistotou. Několikerým opakováním této procedury se dostalo 0,31 g (14 %) požadované sloučeniny, jako oleje s optickou čistotou 99,6 % e. e.
Příklad 23
Asymetrická syntéza (-)-5-difluormethoxy-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]177-benzimidazolu, (—)—(Ie)
1,1 g (3,0 mmol) 5-difluormethoxy-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl]methyl]thioJ-l/7-benzimidazolu bylo rozpuštěno v methylenchloridu (25 ml). K tomuto roztoku bylo přidáno 20 μΐ (1,1 mmol) vody, 0,81 ml (4,7 mmol) (-)-diethyl-D-tartarátu a 0,56 ml (1,9 mmol) izopropoxidu titaničitého. Směs byla míchána pod refluxem po dobu 60 minut a potom byla ochlazena na teplotu místnosti. Potom bylo přidáno 0,22 ml (1,3 mmol) A A-diizopropylethy laminu a dále bylo přidáno 0,57 ml (80%, 1,3 mmol) kumenhydroperoxidu (80%). Po 21 hodině za teploty místnosti směs obsahovala 10 % sulfidu a 89 % sulfoxidu s optickou čistotou 86 % e. e. Ke směsi byl přidán methylenchlorid (25 ml) a výsledný roztok byl extrahován třikrát vodným roztokem amoniaku (12%) o celkovém objemu 300 ml. Spojené vodné vrstvy byly neutralizovány přídavkem 25 ml koncentrované kyseliny octové a poté extrahovány methylenchloridem (3 x 100 ml). Zbytek, jako olej (1,16 g), byl rozpuštěn v horkém acetonitrilu (20 ml). Když byl roztok ochlazen na teplotu místnosti, vznikla bílá sraženina a bylo získáno 0,35 g (29 %) požadované sloučeniny pomocí filtrace. Bylo také získáno 0,71 g požadované sloučeniny s nižší optickou čistotou z filtrátu jeho odpařením. Ukázalo se, že optická čistota krystalů a filtrátu byla 97,4 % e. e. a 75 % e. e., v tom kterém případě.
Příklad 24
Asymetrická syntéza (+)-5-difluormethoxy-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]1/7-benzimidazolu, (+)-(Ie)
1,1 g (3,0 mmol) 5-difluormethoxy-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl]methyl]thio]-l//-benzinůdazolu bylo rozpuštěno v methylenchloridu (25 ml). K tomuto roztoku bylo přidáno 20 μΐ (1,1 mmol) vody, 0,81 ml (4,7 mmol) (+)-diethyl-D-tartarátu a 0,56 ml (1,9 mmol) izopropoxidu titaničitého. Směs byla míchána pod refluxem po dobu 60 minut a potom byla ochlazena na teplotu místnosti. Potom bylo přidáno 0,22 ml (1,3 mmol) Α,Α-diizopropylethylaminu a nato bylo přidáno 0,57 ml (80%, 3,1 mmol) kumenhydroperoxidu (80%). Po 21 hodině za teploty místnosti směs sestávala z 8 % sulfidu a 92 % sulfoxidu s optickou čistotou 87 % e. e. Ke směsi byl přidán methylenchlorid (25 ml) a výsledný roztok byl extrahován třikrát vodným roztokem amoniaku (12%) o celkovém objemu 300 ml. Spojené vodné vrstvy byly neutralizovány přídavkem 25 ml koncentrované kyseliny octové a poté extrahovány methylenchloridem (3 x 100 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek, jako olej (0,86 g), byl rozpuštěn v horkém acetonitrilu (20 ml). Když byl roztok ochlazen na teplotu místnosti, vznikla sraženina a bylo získáno 0,36 g (30 %) požadované sloučeniny pomocí filtrace. Bylo také získáno 0,48 g požadované sloučeniny s nižší optickou čistotou z filtrátu jeho odpařením. Ukázalo se, že optická čistota krystalů a filtrátu byla 97,4 % e.e. a 78 % e.e., v tom kterém případě.
-19CZ 297987 B6
Příklad 25
Asymetrická syntéza (-)-2-[[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridyl]methyl]sulfmyl]lH-benzimidazolu, (-)-(If)
2,1 g (6,3 mmol) 2-[[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridyl]methy!]thio]-l//-benzimidazolu bylo rozpuštěno v 50 ml toluenu. K tomuto roztoku bylo přidáno 40 μΐ (2,2 mmol) vody,
1,6 ml (9,4 mmol) (-)-diethyl-D-tartarátu a 1,1 ml (3,8 mmol) izopropoxidu titaničitého. Směs byla míchána při 50 °C po dobu 60 minut a potom byla ochlazena na teplotu místnosti. Potom bylo přidáno 0,44 ml (2,6 mmol) VV-diizopropylethylaminu a 1,1 ml (6,0 mmol) kumenhydroperoxidu (80%). Po 2 hodinách míchání za teploty místnosti směs sestávala z 9 % sulfidu, 4 % sulfonu a 86 % sulfoxidu, stanoveno podle achirální HPLC. Ke směsi byl přidán toluen (5 ml) a výsledný roztok byl třikrát extrahován vodným roztokem amoniaku (12%) o celkovém objemu 150 ml. Spojené vodné vrstvy byly neutralizovány přídavkem koncentrované kyseliny octové (30 ml). Po pracovní proceduře používající extrakci, odpařování a velmi rychlou chromatografií se získalo 1,62 g titulní sloučeniny o čistotě 99,9 % (achirální analýza). Po zpracování materiálu s acetonitrilem se dostala sraženina, kterou lze odstranit filtrací. Odpařením filtrátu se dostalo 1,36 g (60 %) titulní sloučeniny, jako oleje s optickou čistotou 91,5 % e. e.
Příklad 26
Asymetrická syntéza (+)-2-[[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]1/7-benzimidazolu, (+)—(If)
2,1 g (6,3 mmol) 2-[[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridyl]methyl]thio]-l//-benzimidazolu bylo rozpuštěno v 50 ml toluenu. K tomuto roztoku bylo přidáno 40 μΐ (2,2 mmol) vody,
1,6 ml (9,4 mmol) (+)-diethyl-D-tartarátu a 1,1 ml (3,8 mmol) izopropoxidu titaničitého. Směs byla míchána při 50 °C po dobu 60 minut a potom byla ochlazena na teplotu místnosti. Potom bylo přidáno 0,44 ml (2,6 mmol) Λζ/V-diizopropylethylaminu a 1,1 ml (6,0 mmol) kumenhydroperoxidu (80%). Po 2 hodinách míchání za teploty místnosti směs obsahovala 9 % sulfidu, 4 % sulfonu a 85 % sulfoxidu, stanoveno podle HPLC. Ke směsi byl přidán toluen (50 ml) a výsledný roztok byl extrahován třikrát vodným roztokem amoniaku (12%) o celkovém objemu 150 ml. Spojené vodné vrstvy byly neutralizovány přídavkem koncentrované kyseliny octové (30 ml). Po pracovní proceduře používající extrakci, odpařování a velmi rychlou chromatografií se získalo 1,63 g titulní sloučeniny o čistotě 99,9 % (achirální analýza) a s enantiomemím přebytkem (e. e.) 91 % (chirální analýza). Po zpracování materiálu s acetonitrilem se dostala sraženina, kterou lze odstranit filtrací. Odpařením filtrátu se dostalo 1,1 g (49 %) titulní sloučeniny, jako oleje s optickou čistotou (96,0 %) e. e.
Příklad 27
Asymetrická syntéza (-)-2-[2-(iV-izobutyl-AL-methylamino)benzylsulfinyl]benzimidazolu, (-)(Ig)
2,0 (6,1 mmol) 2-[2-(7V-izobutyl-/V-methylamino)benzylthio]benzimidazolu bylo rozpuštěno v toluenu (6 ml). Za míchání bylo přidáno 40 μΐ (2,2 mmol) vody, 1,6 ml (9,3 mmol) (+)diethyl-D-tartarátu a 1,1 ml (3,7 mmol) izopropoxidu titaničitého při 50 °C. Výsledná směs byla míchána při 50 °C během 1 hodiny a potom bylo přidáno 0,53 ml (3,0 mmol) MvV-diizopropylethylaminu. Poté byla reakční směs ochlazena na 30 °C a nato bylo přidáno 1,1 ml (6,1 mmol) kumenhydroperoxidu (80%). Směs byla míchána po dobu 50 minut při 30 °C. Analýza reakční směsi ukázala, že optická čistota vzniklého sulfoxidu byla 92 % e. e. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a zředěna malým množstvím methylenchloridu. Sloupcová chromatografie [silikagel, eluováno s 4% MeOH v CH2C12 (nasycen NH3)] poskytla olej, který byl podroben znovu
-20CZ 297987 B6 chromatografii (silikagel, eluováno s 20% EtOAc v hexanu). Získaný surový produkt (1,6 g), jako olej, by zpracován malým množstvím acetonitrilu za účelem zvýšení optické čistoty. Vzniklá sraženina (270 mg) byla odstraněna filtrací. Rozpouštědlo z filtrátu bylo odpařeno za zisku
1,2 g požadované sloučeniny jako oleje. Optická čistota tohoto materiálu byla 96 % e. e.
Příklad 28
Asymetrická syntéza (+)-2-[2-(A-izobutyl-V-methylamino)benzylsulfinyl]benzimidazolu, (+)(Ig)
2,0 g (6,1 mmol) 2-[2-(A-izobutyl-jV-methylamino)benzylthio]benzimidazolu bylo rozpuštěno v toluenu (6 ml). Za míchání bylo přidáno 40 μΐ (2,2 mmol) vody, 1,6 ml (9,3 mmol) (-)diethyl-D-tartarátu a 1,1 ml (3,7 mmol) izopropoxidu titaničitého při 50 °C. Výsledná směs byla míchána při 50 °C během 1 hodiny a potom bylo přidáno 0,53 ml (3,0 mmol) ΛζΑ-diizopropylethylaminu. Poté byla reakční směs ochlazena na 30 °C a nato bylo přidáno 1,1 ml (6,1 mmol) kumenhydroperoxidu (80%). Směs byla míchána po dobu 50 minut při 30 °C. Analýza reakční směsi ukázala, že optická čistota vzniklého sulfoxidu byla 91 % e. e. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a zředěna malým množstvím methylenchloridu. Sloupcová chromatografíe [silikagel, eluováno s 4% MeOH v CH2CI2 (nasycen NH3)] poskytla surový produkt jako olej. Na tento materiál se působilo směsí ethylacetátu a hexanu (10% EtOAc). Vytvořená sraženina (140 mg) byla odstraněna filtrací. Rozpouštědlo z filtrátu bylo odpařeno za zisku 0,95 g požadované sloučeniny jako oleje. Optická čistota materiálu byla 96 % e. e.
Příklad 29
Asymetrická syntéza dvou stereoizomerů 2-[(4-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-9-yl]sulfínyl]-l/7-benzimidazolu, (Ih)
V dále popsaném příkladu, první diastereomer titulní sloučeniny eluovaný na normální fázi (straight phase) (silikagel) je nazýván diastereomer A a druhý je označován jako diastereomer B.
Syntéza: 0,51 g (1,57 mmol) racemátu 2-[(4-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)thio]-l//-benzimidazolu bylo suspendováno ve 20 ml toluenu. Za míchání při teplotě místnosti bylo přidáno 0,34 g (1,6 mmol) (+)-diethyl-L-tartarátu, 7 μΐ (0,4 mmol) vody a 0,22 g (0,78 mmol) izopropoxidu titaničitého. Směs byla míchána při 50 °C po dobu 50 minut a potom bylo přidáno 100 mg (0,78 mmol) VV-diizopropylethylaminu za teploty místnosti. Přidání 0,33 g (160 mmol) kumenhydroperoxidu (80%) bylo provedeno během 5 minut za teploty místnosti a poté byl roztok míchán po dobu 24 hodin za teploty místnosti. Stereoizomemí složení titulní sloučeniny v surové směsi bylo toto: poměr diastereomerů byl 4 : 3 ve prospěch diastereomeru A. Optická čistota (-)-enantiomeru diastereomerů A byla 76 % e. e. a optická čistota (+)enantiomeru diastereomerů B byla 68 % e. e. Směs produktů byla promyta vodou (3 x 25 ml), vysušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Velmi rychlou chromatografii zbytku (methanol - methylenchlorid, od 0 do 5 %) se získalo 0,25 g (47 %) enantiomemě obohaceného diastereomemího sulfoxidu jako sirupu.
Dělení diastereomerů: Opakovaná chromatografícká příprava (methanol - methylenchlorid, od 0 do 5 %) dovolila oddělení dvou diastereomerů. Tak (-)-enantiomer diastereomerů A byl získán jako sirup (0,14 g) s optickou čistotou 77 % e. e. (+)-Enantiomer diastereomerů B byl také získán jako sirup (0,085 g) s optickou čistotou 68 % e. e., avšak diastereomer B byl kontaminován asi 10 % diastereomerů A.
Optické čištění: Optická čistota (-)-enantiomeru diastereomerů A byla zvýšena přidáním asi 2 ml acetonitrilu k enantiomemě obohacenému přípravku diastereomerů A (0,14 g). Po míchání přes
-21 CZ 297987 B6 noc se vytvořená sraženina (takřka výlučně racemický diastereomer A) odfiltrovala a rozpouštědlo z filtrátu bylo odpařeno filmovým odpařováním. Takto bylo získáno 85 mg (-)enantiomeru diastereomeru A, jako sirupu s optickou čistotou 88 % e. e. Optická čistota (+)enantiomeru diastereomeru B byla zvýšena podobnou cestou. Tak přidání acetonitrilu (2 ml) k enantiomemě obohacenému přípravku diastereomeru B (0,085 g) s následným mícháním přes noc mělo za výsledek sraženinu, která byla odfiltrována. Tak se získalo 0,050 g (+)-enantiomeru diastereomeru B s optickou čistotou 95 % e. e.
Nej lepší provedení přítomného vynálezu známé v současnosti je popsáno v příkladu 11.
Srovnávací příklad A
Oxidace 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]-l//-benzimidazolu za použití Zerc-butylhydroperoxidu za neutrálních podmínek. (Použitá metoda je ve shodě s metodou použitou vEuro. J. Biochem. 166, 453 až 459 (1987) a je popsaná v J. Am. Chem. Soc. 106, 8188(1984).)
Voda (90 μΐ, 5 mmol) byla přidána za teploty místnosti do roztoku (+)-diethyl-L-tartarátu (1,7 ml, 5 mmol) a izopropoxidu titaničitého (1,5 ml, 5 mmol) v 50 ml methylenchloridu. Po 20 minutách byl 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]-17/-benzimidazol (6,6 g, 5 mmol) rozpuštěn v reakční směsi a roztok byl ochlazen na -20 °C. Byl přidán 3M roztok Zerc-butylhydroperoxidu v toluenu (1,8 ml, 5,5 mmol) a směs byla udržována při -20 °C po dobu 120 hodin. Po této době směs obsahovala 28 % sulfidu (výchozí materiál, 8,6 % sulfonu, 30,6 % (-)-enantiomeru sulfoxidu a 28,1 % (+)-enantiomeru sulfoxidu (to znamená, že e. e. odpovídá 4 %). Při podobném experimentu probíhajícím při +8 °C po dobu 7 hodin směs obsahovala 32,4 % sulfidu, 8,7 % sulfonu, 24,6 % (-)-enantiomemího sulfoxidu a 26,7 % (+)enantiomeru sulfoxidu (to znamená, že e. e. odpovídá 4 %).
Srovnávací příklad B
Oxidace 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]-l/7-benzimidazolu za použití kumenhydroperoxidu při -22 °C bez přídavku báze. (Použitá oxidační metoda je popsaná v Tetrahedron 43, 5135 (1987).)
Experiment byl prováděn za použití stejných podmínek jako ve srovnávacím příkladě A s tím rozdílem, že kumenhydroperoxid byl použit na místo /erc-butyIhydroperoxidu. Po 120 hodinách při -22 °C směs obsahovala 29 % sulfidu, 3,8% sulfonu, 29,1 % (-)-enantiomeru sulfoxidu a 35,5 % (+)-enantiomeru sulfoxidu (to znamená, že e. e. odpovídá 10 %).
Srovnávací příklad C
Oxidace 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]-l//-benzimidazolu za použití kumenhydroperoxidu za neutrálních podmínek
Voda (450 μΐ, 25 mmol) byla přidána za teploty místnosti do roztoku (+)-diethyl-L-tartarátu (8,5 ml, 50 mmol) a izopropoxidu titaničitého (7,4 ml, 25 mmol) v 50 ml methylenchloridu. Po 20 minutách byl přidán 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]177-benzimidazol (8,2 g, 25 mmol) a směs byla rozdělena na tři části. K první části byl přidán kumenhydroperoxid (1,7 ml, 80% roztok, 9,2 mmol) za teploty místnosti a vzorek byl odebrán po 3 hodinách a 20 minutách. Směs obsahovala 29,4 % sulfidu, 6,3 % sulfonu, 22,0 % (-)-enantiomeru sulfoxidu a 35 % (+)-enantiomeru sulfoxidu (to znamená, že e. e. odpovídá 23 %).
-22CZ 297987 B6
Srovnávací příklad D
Oxidace 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5—dimethyl—2-pyridyl)methyl]thio]-l//—benzimidazolu za použití kumenhydroperoxidu s přídavkem báze podle jednoho z aspektů tohoto vynálezu
Experiment byl prováděn za použití stejných podmínek, jako jsou uvedeny ve srovnávacím příkladu C s přídavným znakem, kterým je přidání jednoho ekvivalentu diizopropylethylaminu společně s kumenhydroperoxidem. Po 3 hodinách a 20 minutách směs obsahovala 17,2 % sulfidu, 3,5 % sulfonu, 8,7 % (-)-enantiomeru sulfoxidu a 69,3 % (+)-enantiomeru sulfoxidu (to znamená, že e. e. odpovídá 78 %).
Srovnávací příklad E
Asymetrická syntéza (+)-2-( 5-(3,5-dimethylpyrazol-l-yl)pentylsulfinyl]-4,5-difenylimidazolu
0,8 g (1,9 mmol) 2-(5-(3,5-dimethylpyrazol-l-yl)pentylthio]-4,5-difenylimidazolu bylo rozpuštěno v toluenu (20 ml). Roztok byl odpařován na rotační odparce až došlo k odpaření polovičního množství. Ke směsi bylo přidáno 20 μ] (1,1 mmol) vody, 1,0 g (4,8 mmol) (+)—diethyl—L— tartarátu a 0,54 g (1,9 mmol) izopropoxidu titaničitého. Směs byla míchána při 50 °C po dobu 60 minut a potom bylo přidáno 0,25 g (1,9 mmol) ΛζΑ-diizopropylethylaminu. Směs byla potom míchána za teploty místnosti po dobu 30 minut, načež bylo přidáno 0,36 g (80%, 1,9 mmol) kumenhydroperoxidu. Směs byla míchána po dobu čtyř hodin za teploty místnosti a poté se ukázalo, že reakce proběhla kvantitativně. Roztok byl promyt vodou (2 ml) a poté byla organická vrstva odpařena. Olejový odparek byl čištěn chromatografícky na silikagelu (methanol methylenchlorid, od 0 do 5 %). Bylo získáno 0,7 g požadovaného produktu, jako oleje, který, jak se ukázalo, měl optickou čistotu 87 % e. e.
Srovnávací příklad F
Asymetrická syntéza (-)-2-(5-(3,5-dimethylpyrazol-l-yl)pentyIsulfinyl]-4,5-difenylimidazolu
1,5 g (3,6 mmol) 2-(5-(3,5-dimethylpyrazol-l-yl)pentylthio]-4,5-difenylimidazolu bylo rozpuštěno v toluenu (40 ml). Roztok byl odpařován na rotační odparce až se odpařil poloviční objem. Ke směsi bylo přidáno 38 μΐ (2,1 mmol) vody, 1,85 g (9,0 mmol) (-)-diethyl-D-tartarátu a 1,01 g (3,6 mmol) izopropoxidu titaničitého. Směs byla míchána při 50 °C po dobu 60 minut. Směs byla rozdělena na dvě části a potom k jedné polovině směsi bylo přidáno 0,23 g (1,9 mmol) W-diizopropylethylaminu. Směs byla potom míchána za teploty místnosti po dobu 15 minut, načež bylo přidáno 0,35 g (80%, 1,8 mmol) kumenhydroperoxidu. Směs byla míchána po dobu 4 hodin za teploty místnosti a poté se ukázalo, že reakce proběhla kvantitativně. Roztok byl míchán s vodou (2 ml) a poté byla organická vrstva odpařena. Olejový odparek byl čištěn chromatograficky na silikagelu (methanol - methylenchlorid, od 0 do 5 %). Bylo získáno 0,65 g požadovaného produktu jako oleje, který měl optickou čistotu 92 % e. e.
Závěry
Příklady ukazují, že nejvyšší enantiomemí přebytek se dostane, jestliže jsou brány v úvahu všechny aspekty tohoto vynálezu. Přídavek báze během oxidace je nezbytný pro vysokou enantioselektivitu podle jednoho aspektu tohoto vynálezu. Vysoký enantioselektivní přebytek může být však také dosažen podle jiných aspektů podle tohoto vynálezu, jestliže pořadí přidávání komponent do reakční nádoby je pozměněno a alternativně se bere v úvahu čas a/nebo teplota během přípravy chirálního titanového komplexu. Příprava chirálního titanového komplexu je
-23 CZ 297987 B6 s výhodou prováděna v přítomnosti pro-chirálního sulfidu a za zvýšené teploty a prodloužené reakční doby.
Stanovení enantiomemího přebytku v příkladech a ve srovnávacích příkladech
Hodnota enantiomemího přebytku v každém příkladu, které jsou uvedeny výše, poskytuje údaj o relativním množství každého získaného enantiomeru. Hodnota je definována jako rozdíl mezi relativním procentovým zastoupením pro dva enantiomery. Tak například, jestliže procento (-)enantiomeru vzniklého sulfoxidu odpovídá 97,5 % a procento pro (+)-enantiomer je 2,5 %, enantiomemí přebytek pro (-)-enantiomer je 95 %.
Enantiomemí složení získaného sulfoxidu bylo určeno pomocí chirální vysoce účinné kapalinové chromatografie (HPLC) buď na koloně Chiralpak AD Column® nebo na koloně Chiral AGP Column® za dále uvedených podmínek, stanovených pro každou sloučeninu:
Sloučenina vzorce (la)
| Kolona | Chiralpak AD 50 x 4,6 mm |
| Eluent Průtok | izohexan (100 ml), ethanol (100 ml) a kyselina octová (10 μΐ) 0,5 ml/min |
| Inj. objem Vlnová délka | 50 μΐ 302 nm |
Retenční doba pro (-)-enantiomer 4,0 min
Retenční doba pro (+)-enantiomer 5,8 min
Sloučenina vzorce (lb)
| Kolona Eluent | Chiralpak AD 50 x 4,6 mm izohexan (125 ml), 2-propanol (25 ml), ethanol (50 ml) a kyselina octová (30 μΐ) |
| Průtok | 0,4 ml/min |
| Inj. objem Vlnová délka | 50 μΐ 287 nm |
Retenční doba pro (+)-enantiomer 6,5 min
Retenční doba pro (+)-enantiomer 13,8 min
Sloučenina vzorce (lc)
| Kolona | Chiralpak AD 50 x 4,6 mm |
| Eluent Průtok | izohexan (100 ml), ethanol (100 ml) a kyselina octová (10 μΐ) 0,4 ml/min |
| Inj. objem Vlnová délka | 50 μΐ 300 nm |
Retenční doba pro (+)-enantiomer 6,4 min
Retenční doba pro (-)-enantiomer 9,4 min
-24CZ 297987 B6
Sloučenina vzorce (Id)
| Kolona Eluent | Chiralpak AGP 100 x 4,0 mm roztok natriumfosfátového pufru (pH 7,0) I = 0,025 (500 ml) a acetonitril (70 ml) |
| Průtok | 0,5 ml/min |
| Inj. objem Vlnová délka | 20 μΐ 210 nm |
Retenční doba pro (+)-enantiomer 6,2 min
Retenční doba pro (-)-enantiomer 7,2 min
Sloučenina vzorce (Ie)
| Kolona | Chiralpak AD 50 x 4,6 mm |
| Eluent Průtok | izohexan (150 ml), ethanol (50 ml) a kyselina octová (10 μΐ) 0,5 ml/min |
| Inj. objem Vlnová délka | 50 μΐ 290 nm |
Retenční doba pro (-)-enantiomer 9,5 min
Retenční doba pro (+)-enantiomer 13,3 min
Sloučenina vzorce (If)
| Kolona Eluent | Chiralpak AGP 100 x 4,0 mm roztok natriumfosfátového pufru (pH 7,0) I = 0,025 (430 ml) a acetonitril (70 ml) |
| Průtok | 0,5 ml/min |
| Inj. objem Vlnová délka | 20 μΐ 210 nm |
Retenční doba pro (+)-enantiomer 4,1 min
Retenční doba pro (-)-enantiomer 6,8 min
Sloučenina vzorce (lg)
| Kolona Eluent Průtok | Chiralpak AD 50 x 4,6 mm izohexan (200 ml), ethanol (10 ml) 0,5 ml/min |
| Inj. objem Vlnová délka | 50 μΐ 285 nm |
Retenční doba pro (-)-enantiomer 9,0 min
Retenční doba pro (+)-enantiomer 9,8 min
Sloučenina vzorce (Ih)
| Kolona Eluent | Chiralpak AD 50 x 4,6 mm izohexan (150 ml) a 2-propanol (50 ml) -25- |
6,9 min
8,1 min
8,8 min
11,0 min
Průtok
Inj. objem
Vlnová délka
Retenční doba pro Retenční doba pro Retenční doba pro Retenční doba pro
0,4 ml/min μΙ
285 nm (-)-enantiomer (+)-enantiomer (+)-enantiomer (+)-enantiomer diastereomeru A diastereomeru A diastereomeru B diastereomeru B
První diastereomer sloučeniny (Ih) eluován na normální fázi (achirální silikagel, viz dále) je označen jako diastereomer A druhý jako diastereomer B.
Srovnávací příklady E a F
Ve srovnávacích příkladech E a F je enantiomemí složení produktů stanoveno chirální HPLC za použití těchto podmínek:
| Kolona | Chiralpak AD 50 x 4,6 mm |
| Eluent Průtok | izohexan (200 ml), ethanol (5 ml) a kyselina octová (10 μΐ) 1 ml/min |
| Inj. objem Vlnová délka | 50 μΐ 280 nm |
Retenční doba pro (+)-enantiomer 13,5 min
Retenční doba pro (+)-enantiomer 17,3 min
Je nutno poznamenat, že v příkladech, pokud jde o jednotlivé enantiomery omeprazolu nebo jeho alkalické soli, znaménko optické rotace jednotlivé enantiomemí formy sodné soli omeprazolu měřené ve vodě je opačné než znaménko, pokud se měří u uvedené sloučeniny v neutrální formě v chloroformu.
Claims (29)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob enantioselektivní přípravy derivátu sulfoxidu obecného vzorce I ve kterémHeti znamenáHet neboX znamená nebo neboR kdeN uvnitř benzenového kruhu benzimidazolové části znamená, že jeden z atomů uhlíku substituovaných substituenty Re až R9, může být nahrazen atomem dusíku prostým substituentů,Ri až R3 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, alkylthioskupinu a alkoxyskupinu, které jsou popřípadě substituovány atomem fluoru, alkoxyalkoxyskupinu, dialkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, atom halogenu, fenylalkylovou skupinu a fenylalkoxyskupinu,R4 a R5 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylovou skupinu,R'6 je atom vodíku, atom halogenu, skupina trifluormethylová, alkylová nebo alkoxyskupina,-27CZ 297987 B6Re až R9 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu, halogenalkoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, oxazolylovou skupinu a trifluoralkylovou skupinu,Rio je atom vodíku nebo tvoří alkylenový řetězec společně s R3,Rn a Rj2 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu a alkylovou skupinu, přičemž ve výše uvedených definicích alkylové skupiny a alkoxyskupiny nebo části mají přímý nebo rozvětvený řetězec s 1 až 9 atomy uhlíku nebojsou modifikovány na cykloalkylovou skupinu s až 9 atomy uhlíku, nebo alkalické soli, buď ve formě jednotlivého enantiomerů nebo v enantioměmě obohacené formě, vyznačující se tím, že se oxiduje pro-chirální sulfid obecného vzorce IIHet]-X-S-Het2 (II), kdeHeti a Het2 mají shora uvedený význam, v organickém rozpouštědle derivátem peroxidu vodíku a v přítomnosti chirálního komplexu titanu, který je připraven ztitaničité sloučeniny, jako alkoxidu titaničitého, chirálního rozvětveného nebo nerozvětveného alkyldiolu nebo aromatického diolu a organické báze, a získaný derivát sulfoxidu se popřípadě převádí na farmaceuticky vhodnou alkalickou sůl.
- 2. Způsob enantioselektivní přípravy derivátů sulfoxidu obecného vzorce I ve kterémHet] znamenáO IIHeti—X-S—Het2 nebo-28CZ 297987 B6X znamená nebo —CHI «10 nebo kdeN uvnitř benzenového kruhu benzimidazolové části znamená, že jeden z atomů uhlíku substituovaných substituenty R, až R9, může být nahrazen atomem dusíku prostým substituentů,Ri až R3 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, alkylthioskupinu a alkoxyskupinu, které jsou popřípadě substituovány atomem fluoru, alkoxyalkoxyskupinu, dialkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, atom halogenu, fenylalkylovou skupinu a fenylalkoxyskupinu,Rt a R5 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylovou skupinu,R'é je atom vodíku, atom halogenu, skupina trifluormethylová, alkylová nebo alkoxyskupina,R až R9 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu, halogenalkoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, oxazolylovou skupinu a trifluoralkylovou skupinu,Rio je atom vodíku nebo tvoří alkylenový řetězec společně s R3,Rii a Ri2 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu a alkylovou skupinu, přičemž ve výše uvedených definicích alkylové skupiny a alkoxyskupiny nebo části mají přímý nebo rozvětvený řetězec s 1 až 9 atomy uhlíku nebojsou modifikovány na cykloalkylovou skupinu s až 9 atomy uhlíku, nebo jeho alkalické soli, buď ve formě jednotlivého enantiomeru nebo v enantiomemě obohacené formě, vyznačující se tím, že se oxiduje pro-chirální sulfid obecného vzorce IIHeti - X - S - Het2 (II),-29CZ 297987 B6 kdeHetj a Het2 mají shora uvedený význam, v organickém rozpouštědle derivátem peroxidu vodíku a v přítomnosti chirálního komplexu titanu, který je připraven ztitaničité sloučeniny, jako alkoxidu titaničitého, chirálního rozvětveného nebo nerozvětveného alkyldiolu nebo aromatického diolu, a popřípadě v přítomnosti organické báze, přičemž chirální komplex titanu byl připraven v přítomnosti uvedeného pro-chirálního sulfidu, a získaný derivát sulfoxidu se popřípadě převádí na farmaceuticky vhodnou alkalickou sůl.
- 3. Způsob enantioselektivní přípravy derivátu sulfoxidu obecného vzorce I ve kterémHeti znamenáOHeti—X-S—Het2 neboX znamená nebo nebo kdeN uvnitř benzenového kruhu benzimidazolové části znamená, že jeden z atomů uhlíku substituovaných substituenty R$ až R9, může být nahrazen atomem dusíku prostým substituentů,Ri až R3 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, alkylthioskupinu a alkoxyskupinu, které jsou popřípadě substituovány atomem-30CZ 297987 B6 fluoru, alkoxyalkoxyskupinu, dialkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, atom halogenu, fenylalkylovou skupinu a fenylalkoxyskupinu,R4 a R5 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylovou skupinu,R'6 je atom vodíku, atom halogenu, skupina trifluormethylová, alkylová nebo alkoxyskupina,Ré až Rg jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu, halogenalkoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, oxazolylovou skupinu a trifluoralkylovou skupinu,R10 je atom vodíku nebo tvoří alkylenový řetězec společně s R3,Rn a R12 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu a alkylovou skupinu, přičemž ve výše uvedených definicích alkylové skupiny a alkoxyskupiny nebo části mají přímý nebo rozvětvený řetězec s 1 až 9 atomy uhlíku nebojsou modifikovány na cykloalkylovou skupinu s až 9 atomy uhlíku, jako je například cykloalkylalkyl, nebo jeho alkalické soli, buď ve formě jednotlivého enantiomeru nebo v enantiomemě obohacené formě, vyznačující se tím, že se oxiduje pro-chirální sulfid obecného vzorce IIHetj-X-S-Het2 (II), kdeHet, a Het2 mají shora uvedený význam, v organickém rozpouštědle oxidačním činidlem a v přítomnosti chirálního komplexu titanu a popřípadě v přítomnosti organické báze, přičemž komplex titanu je připraven za zvýšené teploty a/nebo prodloužené doby přípravy před tím, než se pro-chirální sulfid obecného vzorce II vnese do reakční nádoby, a získaný derivát sulfoxidu se popřípadě převádí na farmaceuticky vhodnou alkalickou sůl.
- 4. Způsob enantioselektivní přípravy derivátu sulfoxidu obecného vzorce I
0 Heú—X-S~Het2 (i), ve kterém Heti znamená R4 r2 A I I A .A nebo Re -31 CZ 297987 B6X znamená —CH—IR10 nebo kdeN uvnitř benzenového kruhu benzimidazolové části znamená, že jeden z atomů uhlíku substituovaných substituenty Rň až R9, může být nahrazen atomem dusíku prostým substituentů,Ri až R3 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, alkylthioskupinu a alkoxyskupinu, které jsou popřípadě substituovány atomem fluoru, alkoxyalkoxyskupinu, dialkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, atom halogenu, fenylalkylovou skupinu a fenylalkoxyskupinu,R4 a R5 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylovou skupinu,R'6 je atom vodíku, atom halogenu, skupina trifluormethylová, alkylová nebo alkoxyskupina,Re až R9 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu, halogenalkoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, oxazolylovou skupinu a trifluoralkylovou skupinu,R10 je atom vodíku nebo tvoří alkylenový řetězec společně s R3,Rii a R]2 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu a alkylovou skupinu, přičemž ve výše uvedených definicích alkylové skupiny a alkoxyskupiny nebo části mají přímý nebo rozvětvený řetězec s 1 až 9 atomy uhlíku nebojsou modifikovány na cykloalkylovou skupinu s až 9 atomy uhlíku, jako je například cykloalkylalkyl, nebo jeho alkalické soli, buď ve formě jednotlivého enantiomerů nebo v enantiomemě obohacené formě, vyznačující se tím, že se oxiduje pro-chirální sulfid obecného vzorce IIHet, - X - S - Het2 (II),-32CZ 297987 B6 kdeHeti a Het2 mají shora uvedený význam, v organickém rozpouštědle oxidačním činidlem a v přítomnosti chirálního komplexu titanu a popřípadě v přítomnosti organické báze, přičemž pro-chirální sulfid obecného vzorce II se vnese do reakční nádoby a komplex titanu se připraví v přítomnosti uvedeného pro-chirálního sulfidu při zvýšené teplotě a/nebo prodloužené době přípravy, a získaný derivát sulfoxidu se popřípadě převádí na farmaceuticky vhodnou alkalickou sůl. - 5. Způsob podle některého z nároků laž4, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích látek připravuje derivát sulfoxidu obecného vzorce Γ ve kterémAr znamenáRi až Rio mají v nároku 1 až 4 uvedený význam, ve formě jednotlivého enantiomeru nebo v enantiomemě obohacené formě.-33 CZ 297987 B6
- 6. Způsob podle některého z nároků laž4, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích látek připravuje jedna z následujících sloučenin vzorce Ia až Ih-34CZ 297987 B6 (XHaCHjCHíOCHaGg) buď jako jednotlivý enantiomer nebo v enantiomemě obohacené formě.
- 7. Způsob podle jakéhokoli z nároků laž4, vyznačující se tím, že se oxiduje prochirální sulfid obecného vzorce II, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 až 4 uvedený význam, oxidačním činidlem ve formě kumenhydroperoxidu.10
- 8. Způsob podle jakéhokoli z nároků 1 až 4, vy z n a č uj í c í se t í m , že se komplex titanu připravuje z titaničité sloučeniny.-35 CZ 297987 B6
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se komplex titanu připravuje z alkoxidu titaničitého.
- 10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se komplex titanu připravuje z izopropoxidu titaničitého.
- 11. Způsob podle jakéhokoli z nároků laž4, vyznačující se tím, že chirální ligand v komplexu titanu je chirální rozvětvený nebo nerozvětvený alkyldiol nebo aromatický diol.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že chirálním diolem je chirální ester kyseliny vinné.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že chirálním esterem je (+)diethyl-L-tartarát nebo (-)-diethyl-D-tartarát.
- 14. Způsob podle jakéhokoli z nároků laž4, vyznačující se tím, že chirální komplex titanu je obsažen v množství 0,05 až 0,50 ekvivalentu.
- 15. Způsob podle jakéhokoli z nároků laž4, vyznačující se tím, že se oxidace provádí při teplotě 20 až 40 °C, s výhodou při teplotě místnosti.
- 16. Způsob podle jakéhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako organického rozpouštědla používá toluenu nebo ethylacetátu.
- 17. Způsob podle jakéhokoli z nároků laž4, vyznačující se tím, že se oxidace provádí v přítomnosti organické báze.
- 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že bází je amin.
- 19. Způsob podle nároku 18, v y z n a č u j í c í se t í m , že amin je zvolen ze skupiny sestávající z triethylaminu a Λζ/V-diizopropylethylaminu.
- 20. Způsob podle jakéhokoli z nároků 3 a 4, vyznačující se t í m , že se chirální komplex titanu připravuje po dobu 1 až 5 hodin.
- 21. Způsob podle jakéhokoli z nároků 3 a 4, vyznačující se t í m , že se chirální komplex titanu připravuje při teplotě 30 až 70 °C.
- 22. Způsob podle jakéhokoli z nároků laž4, vyznačující se tím, že se vytvořený produkt přídavně zpracovává vodným roztokem amoniaku.
- 23. Způsob podle jakéhokoli z nároků laž4, vyznačující se tím, že se vytvořený surový produkt nechává krystalovat.
- 24. Způsob podle jakéhokoli z nároků laž4, vyznačující se tím, že připraveným sulfoxidem je (+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-17/benzimidazol nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
- 25. Způsob podle jakéhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tí m , že připraveným sulfoxidem je (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-l/7benzimidazol nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
- 26. Způsob podle jakéhokoli z nároků laž4, vyznačující se tím, že připraveným sulfoxidem je jeden z jednotlivých enantiomerů 2-[[(4-(3-methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridyl)methyl]sulfínyl]-17/-benzimidazolu nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.-36CZ 297987 B6
- 27. Způsob podle jakéhokoli z nároků laž4, vyznačující se tím, že připraveným sulfoxidem je jeden z jednotlivých enantiomerů 2-[2-(jV— izobutyl-7V—methylamino)benzylsulfínyljbenzimidazolu nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
- 28. Způsob podle jakéhokoli z nároků laž4, vyznačující se tím, že připraveným sulfoxidem je jeden z jednotlivých enantiomerů více lipofilního diastereomeru 2-[(4-methoxy-6.7.8.9- tetrahydro-5/f-cyklohepta(b)pyridin-9-yl)sulfinyl]-l//-benzimidazolu nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
- 29. Způsob podle jakéhokoli z nároků laž4, vyznačující se tím, že připraveným sulfoxidem je jeden z jednotlivých enantiomerů méně lipofilního diastereomeru 2-[(4-methoxy-6.7.8.9- tetrahydro-5//-cyklohepta(b)pyridin-9-yl)sulfinyl]-l //-benzimidazolu nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9402510A SE504459C2 (sv) | 1994-07-15 | 1994-07-15 | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ6497A3 CZ6497A3 (en) | 1997-06-11 |
| CZ297987B6 true CZ297987B6 (cs) | 2007-05-16 |
Family
ID=20394753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0006497A CZ297987B6 (cs) | 1994-07-15 | 1995-07-05 | Zpusob prípravy substituovaných sulfoxidu |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5948789A (cs) |
| EP (1) | EP0773940B2 (cs) |
| JP (1) | JP3795917B2 (cs) |
| KR (1) | KR100356252B1 (cs) |
| CN (1) | CN1070489C (cs) |
| AR (1) | AR003443A1 (cs) |
| AT (1) | ATE242233T1 (cs) |
| AU (1) | AU688074B2 (cs) |
| BR (1) | BR9508292A (cs) |
| CA (1) | CA2193994C (cs) |
| CZ (1) | CZ297987B6 (cs) |
| DE (1) | DE69530987T3 (cs) |
| DK (1) | DK0773940T4 (cs) |
| DZ (1) | DZ1911A1 (cs) |
| EE (1) | EE03354B1 (cs) |
| EG (1) | EG24534A (cs) |
| ES (1) | ES2199998T5 (cs) |
| FI (2) | FI117672B (cs) |
| HR (1) | HRP950401B1 (cs) |
| HU (1) | HU226361B1 (cs) |
| IL (1) | IL114477A (cs) |
| IS (1) | IS1772B (cs) |
| MA (1) | MA23611A1 (cs) |
| MX (1) | MX9700358A (cs) |
| MY (1) | MY113180A (cs) |
| NO (1) | NO312101B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ289959A (cs) |
| PL (1) | PL186342B1 (cs) |
| PT (1) | PT773940E (cs) |
| RU (1) | RU2157806C2 (cs) |
| SA (1) | SA95160294B1 (cs) |
| SE (1) | SE504459C2 (cs) |
| SI (1) | SI0773940T2 (cs) |
| SK (1) | SK284059B6 (cs) |
| TN (1) | TNSN95081A1 (cs) |
| TR (1) | TR199500861A2 (cs) |
| TW (1) | TW372971B (cs) |
| UA (1) | UA47409C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996002535A1 (cs) |
| YU (1) | YU49475B (cs) |
| ZA (1) | ZA955724B (cs) |
Families Citing this family (156)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| US6875872B1 (en) | 1993-05-28 | 2005-04-05 | Astrazeneca | Compounds |
| SE504459C2 (sv) * | 1994-07-15 | 1997-02-17 | Astra Ab | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
| US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| SE510650C2 (sv) | 1997-05-30 | 1999-06-14 | Astra Ab | Ny förening |
| US6747155B2 (en) | 1997-05-30 | 2004-06-08 | Astrazeneca Ab | Process |
| SE510643C2 (sv) * | 1997-06-27 | 1999-06-14 | Astra Ab | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
| PL337888A1 (en) | 1997-07-03 | 2000-09-11 | Du Pont Pharm Co | Imidazoprimidines and imidazopyridines for use in treating neurological disorders |
| US6174548B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| SE9704183D0 (sv) * | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New process |
| US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| WO1999038513A1 (en) * | 1998-01-30 | 1999-08-05 | Sepracor Inc. | R-lansoprazole compositions and methods |
| WO1999055157A1 (en) * | 1998-04-30 | 1999-11-04 | Sepracor Inc. | R-rabeprazole compositions and methods |
| WO1999055158A1 (en) * | 1998-04-30 | 1999-11-04 | Sepracor Inc. | S-rabeprazole compositions and methods |
| US6365589B1 (en) | 1998-07-02 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists |
| US6733778B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| CN1087739C (zh) * | 1998-12-28 | 2002-07-17 | 中国科学院成都有机化学研究所 | 光学纯的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物的包结拆分制备法 |
| SE9900274D0 (sv) * | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
| TWI289557B (en) | 1999-06-17 | 2007-11-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole |
| PT1191025E (pt) | 1999-06-30 | 2005-09-30 | Takeda Pharmaceutical | Cristais de lansoprazol |
| WO2001014366A1 (en) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Process for the preparation of optically active sulfoxide derivatives |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| KR100775802B1 (ko) * | 2000-04-28 | 2007-11-12 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 광학 활성 술폭시드 유도체의 제조 방법 |
| CN100562318C (zh) * | 2000-05-15 | 2009-11-25 | 武田药品工业株式会社 | 晶体的制备方法 |
| KR100869677B1 (ko) | 2000-05-15 | 2008-11-21 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 결정의 제조방법 |
| JP5412023B2 (ja) | 2000-08-04 | 2014-02-12 | 武田薬品工業株式会社 | ベンズイミダゾール化合物の塩およびその用途 |
| ATE511508T1 (de) * | 2000-12-01 | 2011-06-15 | Takeda Pharmaceutical | Verfahren zur kristallisation von (r)- oder (s)- lansoprazol |
| WO2002083608A2 (en) * | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Apsinterm Llc | Methods of preparing sulfinamide and sulfoxides |
| GB2376231A (en) * | 2001-06-06 | 2002-12-11 | Cipla Ltd | Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex |
| US20040006111A1 (en) * | 2002-01-25 | 2004-01-08 | Kenneth Widder | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| ES2286408T3 (es) | 2002-03-05 | 2007-12-01 | Astrazeneca Ab | Sales de alquilamonio de omeprazol e esomeprazol. |
| AU2003262375A1 (en) * | 2002-04-22 | 2003-11-03 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Optically active substituted pyridinylmethyl-sulphinyl-benzimidazole and salts |
| US7169793B2 (en) | 2002-06-27 | 2007-01-30 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof |
| MY148805A (en) | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| EP2596791B1 (en) | 2002-10-16 | 2015-04-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stable solid preparations |
| BR0315574A (pt) | 2002-10-22 | 2005-09-20 | Ranbaxy Lab Ltd | Forma amorfa de esomeprazol, composição farmacêutica contendo o mesmo e processo para sua preparação |
| DE10254167A1 (de) | 2002-11-20 | 2004-06-09 | Icon Genetics Ag | Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen |
| CN100500660C (zh) * | 2002-12-06 | 2009-06-17 | 尼可姆公司 | 用于制备泮托拉唑(pantoprazole)的方法 |
| ES2383679T3 (es) * | 2002-12-06 | 2012-06-25 | Nycomed Gmbh | Procedimiento para la preparación de (S)-pantoprazol |
| ES2397380T3 (es) * | 2002-12-06 | 2013-03-06 | Takeda Gmbh | Procedimiento para preparar compuestos activos ópticamente puros |
| FR2848555B1 (fr) | 2002-12-16 | 2006-07-28 | Negma Gild | Enantiomere(-)du tenatoprazole et son application en therapeutique |
| AU2003288576A1 (en) * | 2002-12-16 | 2004-07-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Rabeprazole calcium |
| US7507829B2 (en) | 2002-12-19 | 2009-03-24 | Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd | Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates |
| WO2004060263A2 (en) * | 2003-01-07 | 2004-07-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Magnesium salt of imidazole derivative |
| US20040248942A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-12-09 | Bonnie Hepburn | Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
| BRPI0407906A (pt) * | 2003-02-28 | 2006-02-14 | Ranbaxy Lab Ltd | polimorfos de s-omeprazol |
| WO2004080961A2 (en) * | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation |
| JP4355703B2 (ja) * | 2003-03-13 | 2009-11-04 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 歯ぎしりの予防剤または治療剤 |
| FR2852956B1 (fr) * | 2003-03-28 | 2006-08-04 | Negma Gild | Procede de preparation enantioselective de derives de sulfoxydes |
| EP1608649A2 (fr) * | 2003-03-28 | 2005-12-28 | Sidem Pharma SA | Procede de preparation enantioselective de derives de sulfoxydes. |
| EP1633736A1 (en) * | 2003-05-05 | 2006-03-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Barium salt of benzimidazole derivative |
| US7683177B2 (en) | 2003-06-10 | 2010-03-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for preparing 2-[(pyridinyl)methyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles and novel chlorinated derivatives of pantoprazole |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| SE0302382D0 (sv) | 2003-09-04 | 2003-09-04 | Astrazeneca Ab | New salts II |
| SE0302381D0 (sv) | 2003-09-04 | 2003-09-04 | Astrazeneca Ab | New salts I |
| WO2005054228A1 (en) * | 2003-12-05 | 2005-06-16 | Hetero Drugs Limited | A process for the preparation of substitited pyridinylmethylsulfinyl- benzimidazole enantiomers |
| SE0400410D0 (sv) | 2004-02-20 | 2004-02-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| EP1740571B1 (en) * | 2004-04-28 | 2009-07-29 | Hetero Drugs Limited | A process for preparing pyridinylmethyl-1h- benzimidazole compounds in enantiomerically enriched form or as single enantiomers |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| ATE456566T1 (de) * | 2004-05-28 | 2010-02-15 | Hetero Drugs Ltd | Neue stereoselektive synthese von benzimidazolsulfoxiden |
| MXPA06013623A (es) * | 2004-06-02 | 2007-02-28 | Altana Pharma Ag | Procedimiento para la preparacion de compuestos piridin-2-ilmetilsulfinil-1h-benzimidazol. |
| US8461187B2 (en) | 2004-06-16 | 2013-06-11 | Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Multiple PPI dosage form |
| US20080249134A1 (en) * | 2004-06-24 | 2008-10-09 | Ursula Hohlneicher | New Esomeprazole Sodium Salt Crystal Modification |
| CN103121992A (zh) * | 2004-06-24 | 2013-05-29 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 制备用于制备艾美拉唑钠盐的结晶修饰物的新方法 |
| FR2876101B1 (fr) * | 2004-10-05 | 2007-03-02 | Sidem Pharma Sa Sa | Procede de preparation enantioselective de derives de sulfoxydes |
| US7915422B2 (en) * | 2004-10-11 | 2011-03-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of substituted sulfoxides |
| US7592111B2 (en) * | 2004-11-05 | 2009-09-22 | Xerox Corporation | Imaging member |
| WO2006099810A1 (en) | 2005-03-25 | 2006-09-28 | Livzon Pharmaceutical Group Inc. | Substituted sulfoxide compounds, methods for preparing the same and use thereof |
| CN101098867B (zh) * | 2005-03-25 | 2010-08-11 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 取代的亚砜类化合物和其制备方法及用途 |
| US20090298884A1 (en) * | 2005-05-06 | 2009-12-03 | Glenmark Generics Ltd. | Esomeprazole Strontium Salt, Process For Its Preparation and Pharmaceutical Compositions Containing Same |
| WO2006131338A2 (en) * | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Crystalline solvate of omeprazole sodium |
| US20070043085A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of amorphous form of neutral esomeprazole |
| WO2007067128A1 (en) | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Astrazeneca Ab | New process for the preparation of esomeprazole non-salt form |
| EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
| DE102005061720B3 (de) * | 2005-12-22 | 2006-10-19 | Ratiopharm Gmbh | Enantioselektive Herstellung von Benzimidazolderivaten und ihren Salzen |
| US7553857B2 (en) | 2005-12-23 | 2009-06-30 | Lek Pharmaceuticals D.D. | S-omeprazole magnesium |
| ATE428707T1 (de) | 2005-12-28 | 2009-05-15 | Union Quimico Farma | Verfahren zur herstellung des (s)-enantiomers von omeprazol |
| CN1810803B (zh) * | 2006-02-17 | 2010-11-17 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 高对映体选择性制备(s)-奥美拉唑的方法 |
| US7579476B2 (en) * | 2006-02-24 | 2009-08-25 | Praktikatalyst Pharma, Llc | Transition metal mediated oxidation of hetero atoms in organic molecules coordinated to transition metals |
| US8063074B2 (en) * | 2006-05-04 | 2011-11-22 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of esomeprazole sodium |
| US7786309B2 (en) * | 2006-06-09 | 2010-08-31 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of esomeprazole and salts thereof |
| WO2008004245A1 (en) | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Lupin Limited | Process for the preparation of optically pure or optically enriched enantiomers of sulphoxide compounds |
| US8173818B2 (en) | 2006-08-08 | 2012-05-08 | Jubilant Organosys Limited | Process for producing sulphoxide compounds |
| WO2008047681A1 (en) | 2006-10-13 | 2008-04-24 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Benzimidazole compound having gastric acid secretion inhibitory activity |
| JP2009196894A (ja) * | 2006-10-13 | 2009-09-03 | Eisai R & D Management Co Ltd | スルフィニルベンズイミダゾール化合物またはその塩の製造方法 |
| EP1947099A1 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-23 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for solvent removal from omeprazole salts |
| WO2008102145A2 (en) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Cipla Limited | Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate |
| RU2341524C1 (ru) * | 2007-05-02 | 2008-12-20 | Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН (НИОХ СО РАН) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОГО 5-МЕТОКСИ-2-((4-МЕТОКСИ-3,5-ДИМЕТИЛПИРИДИН-2-ИЛ)МЕТИЛСУЛЬФИНИЛ)-1Н-БЕНЗО[d]ИМИДАЗОЛА |
| US8492551B2 (en) * | 2007-06-07 | 2013-07-23 | Aurobindo Pharma. Ltd. | Process for preparing an optically active proton pump inhibitor |
| CN101323609B (zh) * | 2007-06-15 | 2013-05-01 | 成都福瑞生物工程有限公司 | 不对称氧化硫醚成亚砜合成对映体含量高的苯并咪唑衍生物的方法 |
| WO2009066321A2 (en) * | 2007-10-03 | 2009-05-28 | Ipca Laboratories Limited | Process for optically active sulfoxide compounds |
| WO2009047775A2 (en) | 2007-10-08 | 2009-04-16 | Hetero Drugs Limited | Polymorphs of esomeprazole salts |
| SG185296A1 (en) | 2007-10-12 | 2012-11-29 | Takeda Pharmaceuticals Usa Inc | Methods of treating gastrointestinal disorders independent of the intake of food |
| FR2925899B1 (fr) * | 2007-12-27 | 2012-12-21 | Sidem Pharma Sa | Procede de preparation enantioselective de sulfoxydes. |
| CN101492459B (zh) * | 2008-01-25 | 2011-04-27 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含烷氧乙酰基二氢异噁唑并吡啶化合物 |
| CN101497603B (zh) * | 2008-01-30 | 2012-11-07 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有被烷氧烷胺氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物 |
| JP2011513202A (ja) | 2008-03-10 | 2011-04-28 | 武田薬品工業株式会社 | ベンズイミダゾール化合物の結晶 |
| US20110028518A1 (en) * | 2008-03-18 | 2011-02-03 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Dexlansoprazole process and polymorphs |
| CN101538264A (zh) * | 2008-03-19 | 2009-09-23 | 中国科学院成都有机化学有限公司 | 手性亚砜类化合物的制备新方法 |
| WO2009145368A1 (en) * | 2008-05-27 | 2009-12-03 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Improved preparing method of (s)-omeprazole from omeprazole racemate using optical resolution agent |
| EP2143722A1 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-13 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for preparation of esomeprazole sodium of high chemical purity and new forms of esomeprazole sodium |
| WO2010039885A2 (en) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of dexlansoprazole |
| EP2264024A1 (en) | 2008-10-14 | 2010-12-22 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of enantiomerically enriched proton pump inhibitors |
| IT1391776B1 (it) | 2008-11-18 | 2012-01-27 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo |
| CZ200990A3 (cs) * | 2009-02-16 | 2010-08-25 | Zentiva, K.S. | Zpusob výroby (S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu |
| WO2010097583A1 (en) | 2009-02-24 | 2010-09-02 | Cipla Limited | Esomeprazole potassium polymorph and its preparation |
| CZ2009172A3 (cs) * | 2009-03-17 | 2010-09-29 | Zentiva, K.S. | Zpusob výroby (S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu |
| US20130030186A1 (en) * | 2009-06-02 | 2013-01-31 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparing sulphoxide compounds |
| IT1395118B1 (it) | 2009-07-29 | 2012-09-05 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo cristallino |
| EP2499125B1 (en) | 2009-11-12 | 2016-01-27 | Hetero Research Foundation | Process for the resolution of omeprazole |
| CA2788147A1 (en) | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline forms of dexlansoprazole |
| CA2803673A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Cipla Limited | Salts and polymorphs of dexrabeprazole |
| CN101914090B (zh) * | 2010-08-13 | 2013-03-20 | 埃斯特维华义制药有限公司 | 左旋奥美拉唑的制备方法 |
| CN102558150B (zh) * | 2010-12-31 | 2014-03-12 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 取代亚砜化合物的合成方法 |
| CN102321071B (zh) * | 2011-07-20 | 2013-01-23 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种高纯度埃索美拉唑钠的工业化生产方法 |
| CN102977076A (zh) * | 2011-09-02 | 2013-03-20 | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 | 一种右兰索拉唑的制备方法 |
| CN102329302A (zh) * | 2011-10-22 | 2012-01-25 | 刘强 | 一种埃索美拉唑及其盐的制备方法 |
| CN102408412A (zh) * | 2011-10-25 | 2012-04-11 | 广东华南药业集团有限公司 | 高对映体选择性制备（s）- 奥美拉唑的方法 |
| CN102432412A (zh) * | 2011-10-28 | 2012-05-02 | 成都欣捷高新技术开发有限公司 | 一种手性亚砜类质子泵抑制剂或其可药用盐的制备方法 |
| KR101300950B1 (ko) * | 2011-10-31 | 2013-08-27 | 르노삼성자동차 주식회사 | 전기자동차의 공기 흡입 장치 |
| WO2013140120A1 (en) | 2012-03-22 | 2013-09-26 | Cipla Limited | Glycerol solvate forms of (r) - 2 - [ [ [3 -methyl -4 (2,2, 2 - trifluoroethoxy) pyridin- 2 - yl] methyl] sulphinyl] - 1h - ben zimidazole |
| CN102633776B (zh) * | 2012-03-28 | 2014-06-18 | 中山市仁合药业有限公司 | 一种埃索美拉唑及其钠盐的制备方法 |
| CN102659763B (zh) * | 2012-04-27 | 2014-01-22 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 一种右旋兰索拉唑合成与纯化的方法 |
| CN103044402B (zh) * | 2012-12-31 | 2015-01-14 | 康普药业股份有限公司 | 埃索美拉唑钠合成生产方法 |
| CN103113351B (zh) * | 2013-03-08 | 2015-01-21 | 苏州特瑞药业有限公司 | 一种光学纯手性亚砜类化合物的制备方法 |
| CN104177336A (zh) * | 2013-05-28 | 2014-12-03 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 一种对映选择性合成右兰索拉唑的方法 |
| US10130618B2 (en) | 2014-04-11 | 2018-11-20 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors |
| WO2015155307A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors |
| EP2980086B1 (en) | 2014-07-29 | 2016-06-15 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Efficient process for the preparation of esomeprazole (S)-binol complex |
| WO2016104668A1 (ja) * | 2014-12-26 | 2016-06-30 | 国立大学法人 東京大学 | 光学活性のプロトンポンプ阻害化合物の製造方法 |
| CN104610226A (zh) * | 2014-12-31 | 2015-05-13 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种右兰索拉唑的不对称氧化方法 |
| EP3064495B1 (en) | 2015-03-06 | 2016-12-14 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Improved process for the preparation of optically pure esomeprazole |
| CN105218392B (zh) * | 2015-07-09 | 2017-11-21 | 天津青松华药医药有限公司 | D‑酒石酸单酯单酰胺类化合物 |
| CN105218391B (zh) * | 2015-07-09 | 2017-11-21 | 天津青松华药医药有限公司 | L‑酒石酸单酯单酰胺类化合物 |
| CN105968097B (zh) * | 2016-05-17 | 2019-05-03 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 左旋泮托拉唑的工业化生产方法 |
| CN106083818A (zh) * | 2016-06-08 | 2016-11-09 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法 |
| CN106366070B (zh) * | 2016-08-10 | 2019-06-11 | 上海万巷制药有限公司 | 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法 |
| EP3512840B1 (en) * | 2016-09-14 | 2024-03-06 | Yufeng Jane Tseng | Novel substituted benzimidazole derivatives as d-amino acid oxidase (daao) inhibitors |
| CN106632248A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-05-10 | 青岛云天生物技术有限公司 | 一种左旋泮托拉唑钠的制备工艺 |
| CN106632249A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-05-10 | 青岛云天生物技术有限公司 | 一种制备(s)‑泮托拉唑钠的方法 |
| CN106866630B (zh) * | 2017-04-01 | 2018-08-07 | 上海华源医药科技发展有限公司 | 一种右兰索拉唑的制备方法 |
| CN110746428A (zh) * | 2019-10-29 | 2020-02-04 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种r型手性亚砜类化合物的制备方法 |
| CN110698482A (zh) * | 2019-10-29 | 2020-01-17 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种s型手性亚砜类化合物的制备方法 |
| CN113845510B (zh) * | 2020-06-27 | 2025-02-18 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种埃索美拉唑的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4035455A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Enantiomerentrennung |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| SE9002206D0 (sv) * | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Haessle Ab | New compounds |
| WO1993006037A1 (en) * | 1991-09-16 | 1993-04-01 | Catalytica, Inc. | Process and catalyst for producing bromine |
| KR950701921A (ko) * | 1992-06-01 | 1995-05-17 | 고야 다다시 | 피리딘 화합물 및 이의 제약학적 용도(pyridine compound and medicinal use thereof) |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| SE504459C2 (sv) * | 1994-07-15 | 1997-02-17 | Astra Ab | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
| GB9423968D0 (en) * | 1994-11-28 | 1995-01-11 | Astra Ab | Resolution |
| GB9423970D0 (en) * | 1994-11-28 | 1995-01-11 | Astra Ab | Oxidation |
-
1994
- 1994-07-15 SE SE9402510A patent/SE504459C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-07-03 EE EE9700006A patent/EE03354B1/xx unknown
- 1995-07-03 EP EP95926068A patent/EP0773940B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 AT AT95926068T patent/ATE242233T1/de active
- 1995-07-03 DE DE69530987T patent/DE69530987T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 RU RU97102162/04A patent/RU2157806C2/ru active
- 1995-07-03 DK DK95926068.8T patent/DK0773940T4/da active
- 1995-07-03 MX MX9700358D patent/MX9700358A/es unknown
- 1995-07-03 CA CA002193994A patent/CA2193994C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 JP JP50493896A patent/JP3795917B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-03 SI SI9530676T patent/SI0773940T2/sl unknown
- 1995-07-03 PT PT95926068T patent/PT773940E/pt unknown
- 1995-07-03 UA UA97020638A patent/UA47409C2/uk unknown
- 1995-07-03 WO PCT/SE1995/000818 patent/WO1996002535A1/en not_active Ceased
- 1995-07-03 US US08/492,087 patent/US5948789A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 ES ES95926068T patent/ES2199998T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 KR KR1019970700221A patent/KR100356252B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 SK SK48-97A patent/SK284059B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-07-03 AU AU29948/95A patent/AU688074B2/en not_active Expired
- 1995-07-03 BR BR9508292A patent/BR9508292A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-07-04 TW TW084106875A patent/TW372971B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-07-05 NZ NZ289959A patent/NZ289959A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-07-05 HU HU9700108A patent/HU226361B1/hu unknown
- 1995-07-05 PL PL95318165A patent/PL186342B1/pl unknown
- 1995-07-05 CZ CZ0006497A patent/CZ297987B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-05 CN CN95194956.XA patent/CN1070489C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-06 IL IL11447795A patent/IL114477A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-07-10 ZA ZA955724A patent/ZA955724B/xx unknown
- 1995-07-10 MA MA23950A patent/MA23611A1/fr unknown
- 1995-07-11 DZ DZ950088A patent/DZ1911A1/fr active
- 1995-07-11 EG EG57195A patent/EG24534A/xx active
- 1995-07-12 HR HR950401A patent/HRP950401B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-07-13 TN TNTNSN95081A patent/TNSN95081A1/fr unknown
- 1995-07-14 YU YU47695A patent/YU49475B/sh unknown
- 1995-07-14 MY MYPI95001998A patent/MY113180A/en unknown
- 1995-07-14 TR TR95/00861A patent/TR199500861A2/xx unknown
- 1995-10-07 SA SA95160294A patent/SA95160294B1/ar unknown
-
1996
- 1996-06-28 AR ARP960103398A patent/AR003443A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-27 IS IS4406A patent/IS1772B/is unknown
-
1997
- 1997-01-10 FI FI970102A patent/FI117672B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-01-10 FI FI970102D patent/FI117830B/fi active
- 1997-01-14 NO NO19970153A patent/NO312101B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4035455A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Enantiomerentrennung |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ297987B6 (cs) | Zpusob prípravy substituovaných sulfoxidu | |
| EP0836601B1 (en) | A process for the optical purification of enantiomerically enriched benzimidazole derivatives | |
| CA2553877C (en) | Compounds useful for the synthesis of s- and r-omeprazole and a process for their preparation | |
| HK1008331B (en) | Process for synthesis of substituted sulphoxides | |
| MXPA98000160A (en) | A process for the optic purification of derivatives of benzimidazol enriquecidos enantiomericame | |
| HK1010193B (en) | A process for the optical purification of enantiomerically enriched benzimidazole derivatives | |
| HK1098474B (en) | New compounds useful for the synthesis of s-and r-omeprazole and a process for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20150703 |