ES2199998T3 - Proceso para la sintesis de sulfoxidos sustituidos. - Google Patents

Proceso para la sintesis de sulfoxidos sustituidos.

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ES2199998T3 ES95926068T ES95926068T ES2199998T3 ES 2199998 T3 ES2199998 T3 ES 2199998T3 ES 95926068 T ES95926068 T ES 95926068T ES 95926068 T ES95926068 T ES 95926068T ES 2199998 T3 ES2199998 T3 ES 2199998T3
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Abstract

UN NUEVO PROCEDIMIENTO DE SINTESIS ENANTIOSELECTIVA DE ENANTIOMEROS UNICOS DE OMEPRAZOL O SUS SALES ALCALINAS, DE OTROS 2-(()2-PIRIDINILMETIL-SULFINIL())-1H-BENZIMIDAZOLES SUSTITUIDOS OPTICAMENTE PUROS ASI COMO DE OTROS SULFOXIDOS ESTRUCTURALMENTE RELACIONADOS O SUS SALES ALCALINAS. EL PROCEDIMIENTO REIVINDICADO ES UNA OXIDACION ASIMETRICA DE UN SULFURO PRO-QUIRAL PARA LOS ENANTIOMEROS UNICOS O UNA FORMA ENANTIOMERICAMENTE ENRIQUECIDA DEL SULFOXIDO CORRESPONDIENTE. LA APLICACION TAMBIEN REIVINDICA LOS PRODUCTOS DE SULFOXIDO ENANTIOMERICO PRODUCIDOS MEDIANTE EL PROCEDIMIENTO Y SU USO EN MEDICINA.

Description

Proceso para la síntesis de sulfóxidos sustituidos.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un proceso para la síntesis enantioselectiva de los enantiómeros individuales de sulfóxidos sustituidos o dichos compuestos en una forma enantioméricamente enriquecida. Tales sulfóxidos sustituidos que son adecuados para su preparación por el nuevo proceso son, por ejemplo, los enantiómeros individuales de omeprazol así como los enantiómeros individuales de otros sulfóxidos estructuralmente afines. Los productos obtenidos pueden convertirse después de ello en sus sales farmacéuticamente aceptables por procesos convencionales. Adicionalmente, la invención se refiere también a algunos compuestos enantioméricos individuales que se pueden preparar por el nuevo proceso y su uso en medicina.
Antecedentes de la invención y técnica anterior
Existen gran número de patentes y solicitudes de patente que describen diferentes 2-(2-piridinilmetil-sulfinil)-1H-bencimidazoles sustituidos. Esta clase de compuestos tiene propiedades que hacen que los compuestos sean útiles como inhibidores de la secreción de ácido gástrico. Por ejemplo, el compuesto (5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil]-1H-benc-imidazol), con el nombre genérico omeprazol, descrito a saber en el documento EP 5129, es útil como agente antiúlcera. Otros compuestos de interés son, por ejemplo, los compuestos con los nombres genéricos lansoprazol, pantoprazol, pariprazol y leminoprazol.
Estos compuestos, así como sulfóxidos estructuralmente afines, tienen un centro estereogénico en el átomo de azufre y existen por tanto como dos isómeros ópticos, es decir enantiómeros. Si existe otro centro estereogénico en la molécula, estos compuestos pueden existir como pares de enantiómeros. Los sulfuros correspondientes de tales compuestos que contienen ya un centro estereogénico no son compuestos pro-quirales, sino compuestos quirales. Sin embargo, el átomo de azufre en estos compuestos no tiene asimetría, y por consiguiente se hace referencia a dichos compuestos como sulfuros pro-quirales en lo que respecta a esta invención.
Aun cuando esta clase de sulfóxidos quirales se ha expuesto en la bibliografía científica desde finales de los años 70, no se ha dado a conocer todavía ningún proceso asimétrico eficiente para la síntesis de los enantiómeros individuales de los mismos. Los enantiómeros individuales de compuestos farmacológicamente activos han recibido un interés incrementado en los últimos años debido a propiedades farmacocinéticas y biológicas mejoradas. Por esta razón, existe demanda y necesidad de un proceso enantioselectivo que pueda utilizarse en gran escala para la fabricación de los enantiómeros individuales de compuestos farmacológicamente activos, tales como por ejemplo 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-bencimidazoles sustituidos ópticamente puros.
Existen procesos para la resolución de diferentes 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-bencimidazoles sustituidos descritos en la técnica anterior. Tales procesos de resolución se describen por ejemplo en los documentos DE 4035455 y WO 94/27988. Estos procesos implican pasos de síntesis en los cuales una mezcla de diastereoisómeros se sintetiza a partir del racemato de los 2-(2- piridinilmetilsulfinil)-1H- bencimidazoles sustituidos correspondientes. Los diastereoisómeros se separan luego y finalmente uno de los diastereoisómeros separados se convierte en el sulfóxido ópticamente puro en un paso de hidrólisis.
Estos métodos de resolución que implican compuestos intermedios diastereoisómeros, adolecen de al menos tres desventajas fundamentales, a saber:
1)
El 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-bencimidazol sustituido, como compuesto intermedio racémico, tiene que procesarse ulteriormente en un par de pasos de reacción antes que puedan obtenerse los enantiómeros individuales.
2)
Los procesos de resolución descritos implican pasos de separación complicados.
3)
Existe una gran cantidad de residuos de material altamente refinado cuando se separa y se desecha el estereoisómero no deseado, en la forma del diastereoisómero opuesto.
Adicionalmente, la técnica anterior describe por ejemplo la síntesis enantioselectiva de los enantiómeros individuales de un agente sulfóxido Ro 18-5364 (5,7-dihidro-2-[[(4-metoxi-3-metil-2-piridinil)metil] sulfinil]-5,5,7,7-tetrametilindeno-[5,6-d]-imidazol-6-(1H)-ona), véase el documento Euro. J. Biochem. 166 (1987) 453. El proceso descrito está basado en una oxidación enantioselectiva del sulfuro pro-quiral correspondiente para dar dicho sulfóxido. Se afirma que las condiciones experimentales utilizadas durante la oxidación están de acuerdo con el proceso de oxidación asimétrica de sulfuros desarrollado por Kagan y colaboradores (Pitchen, P.; Deshmukh, M.; Dunach, E.; Kagan, H.B. J. Am. Chem. Soc. 106 (1984), 8188). Los autores informan que el producto bruto del sulfóxido obtenido, que exhibe un exceso enantiomérico (e.e.) de aproximadamente 30%, puede purificarse para dar un sulfóxido que es en esencia ópticamente puro [(e.e.) > 95%] por varios pasos de cristalización. Sin embargo, no se indican los rendimientos ni el número de pasos de cristalización.
\newpage
Es interesante observar que los intentos de la Solicitante para repetir las condiciones experimentales descritas y consignadas anteriormente, en la preparación de los enantiómeros individuales de Ro 18-5364 proporcionaron el sulfóxido bruto con un exceso enantiomérico de sólo 16%.
Con objeto de obtener los 2-(2-piridinilmetil-sulfinil)-1H-bencimidazoles ópticamente puros de interés, v.g. uno de los enantiómeros individuales de omeprazol, la Solicitante obtuvo sulfóxidos brutos con un exceso enantiomérico típico de aproximadamente 5% o incluso menor con el método descrito anteriormente; véase el Ejemplo de Referencia A, más adelante.
En el proceso mencionado anteriormente para oxidaciones asimétricas de sulfuros a sulfóxidos desarrollado por Kagan y colaboradores (J. Am. Chem. Soc. (1984) citado anteriormente), la oxidación se efectúa utilizando hidroperóxido de terc.butilo como agente oxidante en presencia de un equivalente de un complejo quiral obtenido a partir de Ti(OiPr)_{4}/(+) o (-)-tartrato de dietilo/agua en la relación molar de 1:2:1.
Kagan y colaboradores comunicaron que los productos sulfóxido con la enantioselectividad máxima pudieron obtenerse cuando se sometieron a oxidación asimétrica sulfuros que llevaban dos sustituyentes de tamaño muy diferente. Por ejemplo, cuando se sometieron a oxidación sulfuros de aril-metilo, fue posible obtener los sulfóxidos de aril-metilo con un exceso enantiomérico (e.e.) mayor que 90%.
En cambio, cuando los sustituyentes unidos al átomo de azufre del sulfuro pro-quiral tienen un tamaño más igualado, se obtuvo una enantioselectividad moderada o pobre. Por ejemplo, cuando se somete sulfuro de bencil-p-tolilo a oxidación en las condiciones propuestas por Kagan y colaboradores, el e.e. observado es sólo 7%.
Se han realizado intentos para mejorar las condiciones de oxidación asimétrica de sulfuros. Por ejemplo, Kagan y colaboradores (Zhao, S.; Samuel, O.; Kagan, H.B. Tetrahedron (1987), 43, 5135) encontraron que podía obtenerse por regla general una enantioselectividad mayor si el hidroperóxido de terc.butilo en el sistema expuesto anteriormente se reemplazaba por hidroperóxido de cumeno en la oxidación del sulfuro. Por ejemplo, pudo obtenerse un exceso enantiomérico de 96% en la oxidación asimétrica de sulfuro de metil-p-tolilo.
Así, como un método propuesto para oxidación asimétrica de sulfuros, Kagan utilizó hidroperóxido de cumeno con el sistema Ti(O-iPr)_{4}/tartrato de dietilo/agua (1:2:1) en cloruro de metileno a -23ºC. Los autores consignaron una enantioselectividad reducida cuando la cantidad del reactivo de titanio era menor que 0,5 equivalentes. (Véase Tetrahedron (1987) citado anteriormente).
Utilizando este proceso de oxidación asimétrica mejorado con un equivalente del reactivo de titanio a fin de obtener los 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-bencimidazoles ópticamente puros, v.g. uno de los enantiómeros individuales de omeprazol, la Solicitante obtuvo un exceso enantiomérico típico de aproximadamente 10%; véase el Ejemplo de Referencia B, más adelante.
Las condiciones de reacción y su relevancia en lo referente al exceso enantiomérico obtenido en general para los sulfóxidos quirales, han sido expuestas también por Kagan y colaboradores, véase Synlett (1990), 643. Por ejemplo, se encontró que se requería una temperatura de -20ºC para una enantioselectividad elevada, y en algunos casos se utilizó una temperatura tan baja como -40ºC por Kagan y colaboradores para obtener la enantioselectividad máxima. Adicionalmente, los autores indican que la enantioselectividad se reducirá cuando se cambia el disolvente orgánico utilizado en la oxidación de cloruro de metileno a, por ejemplo, tolueno. Cloruro de metileno y 1,2-dicloroetano se exponen como disolventes preferidos para la oxidación. Debe indicarse que ni las bajas temperaturas ni los disolventes propuestos son satisfactorios desde un punto de vista industrial.
Recientemente, ha sido desarrollada una síntesis asimétrica en gran escala de un inhibidor de acilcolesterol-aciltransferasa (ACAT) por Pitchen y colaboradores (Pitchen, P.; France, C.J.; McFarlane, I.M.; Newton, C.G.; Thompson, D.M. Tetrahedron Letters (1994), 35, 485). El inhibidor de la ACAT expuesto, denominado generalmente "compuesto RP 73163", es un sulfóxido quiral que lleva un grupo 4,5-difenil-2-imidazolilo y un grupo 5-(3,5-dimetil-1-pirazolil)-1-pentilo en el centro estereogénico, es decir el átomo de azufre. Sin embargo, el compuesto, que no es un compuesto de tipo 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-bencimidazol sustituido de acuerdo con la presente invención, tiene dos grandes grupos sustituyentes unidos al centro estereogénico del mismo modo que los compuestos obtenidos en la presente invención.
Inicialmente, el sulfuro pro-quiral correspondiente de RP 73163, que lleva estos dos grandes sustituyentes en el átomo de azufre, se oxidó utilizando el método de oxidación asimétrica mencionado anteriormente, propuesto por Kagan (véase Tetrahedron (1987), citado anteriormente). Se indica que el sulfóxido preparado se obtiene con un rendimiento químico satisfactorio, pero el exceso enantiomérico del sulfóxido era 0% (mezcla racémica). Sin embargo, estos resultados desalentadores no son sorprendentes para un químico, dado que en la bibliografía las enantioselectividades más altas para las reacciones mediadas por tartrato de titanio han sido consignadas siempre en el caso de la oxidación de sulfuros rígidos (v.g. cíclicos) o sulfuros que lleven dos sustituyentes de tamaño muy diferente. Los autores llegan a la conclusión de la enantioselectividad para este tipo de oxidaciones está gobernada principalmente por efectos estéricos.
\newpage
Con respecto a la información expuesta en la bibliografía publicada y con objeto de disponer de un sustrato pro-quiral adecuado para una oxidación asimétrica, Pitchen y colaboradores (véase Tetrahedron Letters (1994), citado anteriormente) han decidido reducir el tamaño de uno de los sustituyentes unidos al átomo de azufre en el sulfuro. Un compuesto intermedio de elección para un proceso de este tipo puede ser un sulfuro de 4,5-difenil-2-imidazolil-metilo protegido en N que, después de la oxidación, se obtiene como el sulfóxido correspondiente. El exceso enantiomérico de los sulfóxidos formados está comprendido en el intervalo de 98-99%. Sin embargo, la vía de síntesis se vuelve más complicada utilizando un compuesto intermedio que el método propuesto originalmente para la oxidación asimétrica de 2-[5-(3,5-dimetilpirazol-1-il)pentiltio]-4,5- difenil-imidazol. Partiendo de 4,5-difenil-2-imidazoltiol, la vía de síntesis tiene que incluir los pasos de síntesis siguientes:
1)
Metilación del grupo mercapto.
2)
Unión de un grupo protector a uno de los átomos de nitrógeno en el resto de imidazol.
3)
Oxidación asimétrica del sulfuro para dar un sulfóxido.
4)
Reacción del derivado de sulfóxido de metilo obtenido con una base fuerte, tal como diisopropil-amiduro de litio (LDA), con objeto de sustraer un protón del grupo metilo.
5)
Alquilación de la sal de litio del derivado de sulfóxido de metilo con 4-cloro-1-yodobutano, dando un derivado de sulfóxido de 5-cloropentilo.
6)
Unión del grupo pirazolilo a la cadena de n-pentilo.
7)
Eliminación del grupo protector.
Es evidente que el enfoque complicado propuesto por optimización del tamaño de los sustituyentes no es adecuado para preparación, especialmente no en gran escala.
Debe indicarse que el proceso de acuerdo con la presente invención aplicado al sulfuro pro-quiral de RP 73163, da sorprendentemente RP 73163 en un exceso enantiomérico > 85-90%, véanse los Ejemplos de Referencia E y F, más adelante.
La bibliografía de la técnica anterior no describe ni propone un proceso enantioselectivo adecuado que pueda ser utilizado en gran escala para obtener los enantiómeros individuales de 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-bencimidazoles. Por esta razón, existe todavía una demanda fuertemente sentida de un proceso enantioselectivo de este tipo para la fabricación de 2-(2- piridinilmetil-sulfinil)-1H-bencimidazoles sustituidos ópticamente puros, así como otros sulfóxidos estructuralmente afines.
Breve descripción de la invención
La presente invención proporciona un nuevo proceso para síntesis enantioselectiva de los enantiómeros individuales de omeprazol, u otros 2-(2-piridinilmetil-sulfinil)-1H-bencimidazoles sustituidos ópticamente puros así como de otros sulfóxidos estructuralmente afines, en cuyo proceso se obtiene una enantioselectividad sorprendentemente alta. El nuevo proceso se caracteriza porque un sulfuro pro-quiral se oxida asimétricamente para dar un enantiómero individual o una forma enantioméricamente enriquecida del sulfóxido correspondiente. Esta nueva oxidación asimétrica hace sorprendentemente posible obtener los compuestos de interés con un exceso enantiomérico extremadamente alto, aun cuando el sulfuro pro- quiral correspondiente tenga sustituyentes en el átomo de azufre de aproximadamente el mismo tamaño. El proceso es simple, con un solo paso de reacción, lo cual hace que el proceso resulte adecuado para la producción en gran escala de compuestos enantioméricos con alto rendimiento y con un exceso enantiomérico alto.
Se utilizan las expresiones "sulfuro(s) pro-quiral(es)" tal como para los sulfuros de los sulfóxidos correspondientes adecuados para ser preparados por el nuevo proceso de acuerdo con la presente invención. Si el sulfuro correspondiente contiene ya un centro estereogénico en la molécula, un sulfuro de este tipo no es un compuesto pro-quiral, sino un compuesto quiral. Dado que el átomo de azufre de los sulfuros no tiene asimetría, se hace referencia a un compuesto de este tipo como un sulfuro pro-quiral en la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención proporciona también compuestos ópticamente puros preparados de acuerdo con el proceso reivindicado, y algunos compuestos enantioméricos individuales nuevos.
El proceso de la invención se define en la reivindicación 1, y algunos procesos alternativos se describen en las reivindicaciones 2-4 independientes. Las subreivindicaciones 5-25 definen algunas realizaciones preferidas de la invención.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un nuevo método de preparación de un sulfóxido de fórmula I sea como un enantiómero individual o en una forma enantioméricamente enriquecida:
IHet_{1}-X-
\uelm{S}{\uelm{\dpara}{O}}
-Het_{2}
en la cual
Het_{1} es
2
Het_{2} es
3
y X es
4
en las cuales
N dentro del anillo de benceno del resto bencimidazol significa que uno de los átomos de carbono sustituidos con R_{6}-R_{9} puede estar intercambiado opcionalmente por un átomo de nitrógeno sin sustituyente alguno;
R_{1}, R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi sustituido opcionalmente con flúor, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilalquilo y fenilalcoxi;
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo y aralquilo;
R_{6}' es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo o alcoxi;
R_{6}-R_{9} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, halo-alcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo, trifluoroalquilo, o grupos R_{6}-R_{9} adyacentes forman estructuras de anillo que pueden estar sustituidas adicionalmente;
R_{10} es hidrógeno o forma una cadena de alquileno junto con R_{3} y
R_{11} y R_{12} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno y alquilo.
\newpage
En las definiciones anteriores, los grupos alquilo, grupos alcoxi y sus restos pueden ser cadenas C_{1}-C_{9} lineales o ramificadas o comprender grupos alquilo cíclicos, por ejemplo cicloalquilalquilo.
Preferiblemente, los sulfóxidos preparados por el nuevo método son sulfóxidos de fórmula I', sea como enantiómero individual o en una forma enantioméricamente enriquecida:
5
en la cual
Ar es
6
y R_{1}-R_{10} son como se define anteriormente en conexión con la fórmula I.
Muy preferiblemente, los sulfóxidos preparados por el nuevo proceso son sulfóxidos de cualquiera de las fórmulas Ia a Ih, sea como enantiómero individual o en una forma enantioméricamente enriquecida:
7
8
9
10
11
12
13
14
Los compuestos definidos por las fórmulas anteriores I, I' y Ia-Ih se pueden convertir en sus sales farmacéuticamente aceptables por métodos convencionales.
El proceso de la presente invención se caracteriza por una oxidación asimétrica en un disolvente orgánico de un sulfuro pro-quiral de acuerdo con la fórmula II
IIHet_{1}-X-S-Het_{2}
en la cual Het_{1} y Het_{2} son como se define anteriormente
con un agente oxidante y un complejo quiral de titanio opcionalmente en presencia de una base.
De acuerdo con un aspecto de la invención, la oxidación asimétrica se lleva a cabo en presencia de una base.
Alternativamente, la oxidación puede llevarse a cabo en la presencia de una base si la preparación del complejo quiral de titanio se realiza de una manera específica con respecto al orden de adición, la temperatura de preparación y/o el tiempo de preparación.
Así, de acuerdo con un aspecto preferido de la invención, la preparación del complejo quiral de titanio se realiza en presencia del sulfuro pro-quiral, es decir el sulfuro pro- quiral se carga en el recipiente de reacción antes de cargar los componentes utilizados para la preparación del complejo quiral de titanio.
De acuerdo con otro aspecto preferido de la invención, la preparación del complejo quiral de titanio se realiza a una temperatura elevada y/o durante un tiempo de preparación prolongado.
De acuerdo con otro aspecto preferido adicional de la invención, la preparación del complejo quiral de titanio se realiza a una temperatura elevada y/o durante un tiempo de preparación prolongado y en presencia del sulfuro pro-quiral.
De acuerdo con el aspecto más preferido de la invención, la oxidación asimétrica se realiza en presencia de una base y la preparación del complejo quiral de titanio se realiza a una temperatura elevada y/o durante un tiempo de preparación prolongado y en presencia del sulfuro pro-quiral.
La oxidación se lleva a cabo en un disolvente orgánico. Sorprendentemente, el disolvente no es tan esencial para la enantioselectividad de la oxidación, como ha sido considerado por Kagan y colaboradores. El disolvente puede seleccionarse con respecto a condiciones adecuadas desde un punto de vista industrial, así como desde aspectos ambientales. Disolventes orgánicos adecuados son, por ejemplo, tolueno, acetato de etilo, metil- etil-cetona, metil-isobutil-cetona, carbonato de dietilo, éter terc.butil- metílico, tetrahidrofurano, cloruro de metileno y análogos. Desde un punto de vista ambiental, se prefieren disolventes no clorados.
La oxidación se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico a la temperatura ambiente o inmediatamente por encima de la temperatura ambiente, v.g. entre 20 y 40ºC. Sorprendentemente, el proceso no requiere una temperatura inferior a -20ºC, como ha sido descrito por Kagan y colaboradores como esencial para una enantioselectividad satisfactoria. Una baja temperatura de este tipo da como resultado largos tiempos de reacción. No obstante, si el tiempo de reacción se modifica, puede seleccionarse una temperatura de reacción inferior o superior a las temperaturas preferidas de 20-40ºC. Un intervalo de temperatura adecuado está limitado únicamente dependiendo de la descomposición de los compuestos, y del hecho de que el tiempo de reacción es espectacularmente más corto a la temperatura ambiente que a -20ºC, dado que los sulfuros de interés se oxidan muy lentamente a dicha temperatura baja.
Un agente oxidante adecuado para la nueva oxidación asimétrica puede ser un hidroperóxido, tal como por ejemplo hidroperóxido de terc.butilo o hidroperóxido de cumeno, preferiblemente el último.
El complejo de titanio adecuado para catalizar el proceso de la invención se prepara a partir de un ligando quiral y un compuesto de titanio(IV) tal como preferiblemente alcóxido de titanio(IV), y opcionalmente en presencia de agua. Un alcóxido de titanio(IV) especialmente preferido es isopropóxido o propóxido de titanio(IV). La cantidad de complejo quiral de titanio no es crítica. Se prefiere una cantidad menor que aproximadamente 0,50 equivalentes y una cantidad especialmente preferida es 0,05-0,30 equivalentes. Sorprendentemente, incluso cantidades muy bajas de complejo, tales como por ejemplo 0,04 equivalentes, pueden ser utilizadas en los procesos de acuerdo con la presente invención con resultado excelente.
El complejo de titanio puede prepararse también por reacción de tetracloruro de titanio con un ligando quiral en presencia de una base.
El ligando quiral utilizado en la preparación del complejo de titanio es preferiblemente un alcohol quiral tal como un diol quiral. El diol puede ser un alquil-diol ramificado o no ramificado, o un diol aromático. Dioles quirales preferidos son ésteres de ácido tartárico, siendo especialmente preferidos (+)-L-tartrato de dietilo o (-)-D-tartrato de dietilo.
Como se ha expuesto anteriormente y como se expone con mayor detalle más adelante, el complejo quiral de titanio se puede preparar en presencia del sulfuro pro-quiral o antes de la adición del sulfuro pro-quiral al recipiente de reacción.
Como se ha mencionado anteriormente, de acuerdo con un aspecto de la invención, la oxidación se lleva a cabo en presencia de una base. Se observa una enantioselectividad sorprendentemente alta cuando está presente una base durante la oxidación. Esta alta enantioselectividad digna de mención se observa incluso cuando los sustratos son sulfuros pro-quirales con sustituyentes en el átomo de azufre que tienen aproximadamente el mismo tamaño.
La base puede ser una base inorgánica u orgánica, tal como por ejemplo un hidrogenocarbonato, una amida o una amina. El término amina incluye una guanidina o una amidina.
Se prefieren bases orgánicas, y bases especialmente adecuadas son aminas, preferiblemente trietilamina o N,N-diisopropiletilamina. La cantidad de base añadida a la mezcla de reacción no es crítica, pero debería ajustarse con respecto a la mezcla de reacción.
Esta característica específica de añadir una base a la mezcla de reacción con objeto de mejorar la enantioselectividad de la oxidación se ilustra por dos experimentos con 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]tio]-1H-bencimidazol utilizado como el sulfuro pro-quiral para la reacción. Véanse los Ejemplos de Referencia D y E. Las condiciones de reacción son las mismas en ambos experimentos, excepto en lo que se refiere a la adición de una base a la mezcla de reacción en uno de los experimentos. El Ejemplo de Referencia D se efectúa de acuerdo con la reivindicación 1 de la presente invención, es decir que la oxidación asimétrica se efectúa en presencia de una base. El Ejemplo de Referencia C se realiza en ausencia de una base sin alteración alguna de los parámetros del proceso. Los resultados muestran que la oxidación sin adición alguna de una base de acuerdo con el Ejemplo de Referencia C proporciona un producto sulfóxido con un exceso enantiomérico (e.e.) de 23%, mientras que la oxidación en presencia de una base, tal como diisopropiletilamina, de acuerdo con el Ejemplo de Referencia D proporciona un producto sulfóxido con un exceso enantiomérico de 78%.
Alternativamente, el proceso de la invención se puede llevar a cabo en ausencia de una base. En tales condiciones, los procesos para preparación del complejo quiral de titanio son esenciales.
La preparación del complejo quiral de titanio se lleva a cabo preferiblemente en presencia del sulfuro pro-quiral. Por alteración del orden de adición en comparación con los procesos descritos en la técnica anterior, la enantioselectividad de la oxidación se mejora sorprendentemente.
Otra característica esencial en la preparación del complejo quiral de titanio es que la preparación del complejo se realiza a una temperatura elevada y/o durante un tiempo prolongado. Con la expresión una temperatura elevada se entiende una temperatura superior a la temperatura ambiente, tal como por ejemplo 30-70ºC, preferiblemente
40-60ºC. Un tiempo de preparación prolongado es un periodo de tiempo más largo que aproximadamente 20 minutos, preferiblemente 1-5 horas. Un periodo de tiempo adecuado para el paso de preparación depende de la temperatura de preparación y del sulfuro pro-quiral, presente opcionalmente durante la preparación del complejo quiral de titanio.
Los productos formados durante la reacción de oxidación pueden extraerse con una solución acuosa de amoniaco u otra base que contenga N para evitar la precipitación y/o formación de sales de titanio insolubles. La fase acuosa se separa de la fase orgánica de la mezcla obtenida, y la fase acuosa aislada se neutraliza por adición de un agente neutralizante, dando como resultado una protonización del sulfóxido ópticamente activo.
Así pues, otra característica preferida del proceso de la invención es que las sales de titanio que se pueden formar durante el proceso pueden mantenerse en solución por adición de una solución acuosa de amoniaco. El procedimiento convencional descrito en la bibliografía para eliminación por lavado de las sales de titanio es un tratamiento de la mezcla de reacción con agua o soluciones acuosas de hidróxido de sodio, dando como resultado la formación de un gel que es muy difícil de separar por filtración. Otro procedimiento para eliminación por lavado de las sales de titanio descrito en la técnica anterior es por ejemplo la utilización de HCl 1M, propuesto en el trabajo de Pitchen y colaboradores (Tetrahedron Letters (1994) citado anteriormente). Este procedimiento no puede utilizarse para productos que sean lábiles en medio ácido, tales como por ejemplo 2-(2-piridinil-metilsulfinil)-1H-bencimidazoles que se destruyen casi inmediatamente en soluciones ácidas.
El producto bruto obtenido puede extraerse en un disolvente orgánico. El mismo se puede cristalizar también en un disolvente orgánico o acuoso, dando como resultado un producto ópticamente puro, tal como por ejemplo uno de los enantiómeros individuales de un 2-(2-piridinil-metilsulfinil)-1H-bencimidazol en forma neutra. El protón ácido en el resto bencimidazol puede sustraerse por tratamiento del producto bruto con una base tal como NaOH, seguido por cristalización de la sal formada en un disolvente, lo cual puede dar como resultado un producto con una pureza óptica mejorada.
La invención se ilustra con mayor detalle por los ejemplos siguientes.
Ejemplos Ejemplo 1 Síntesis asimétrica de la sal de sodio de (-)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-bencimi-dazol, (-)-(Ia)-Na
Se disolvieron 59 g (180 mmol) de 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]tio]-1H-bencimidazol en 200 ml de acetato de etilo. Se añadieron a la solución 0,3 ml (17 mmol) de agua. Se añadieron a la mezcla 37 g (180 mmol) de (+)-L-tartrato de dietilo, 25 g (90 mmol) de isopropóxido de titanio(IV) y 16 ml (90 mmol) de diisopropiletilamina a la temperatura ambiente. La adición de 30 ml (160 mmol) de hidroperóxido de cumeno (80%) se realizó luego durante un periodo de 90 minutos a 34ºC. Después de enfriar a la temperatura ambiente durante 120 minutos, se tomó una pequeña muestra de la mezcla para análisis cromatográficos quiral y aquiral. La mezcla estaba constituida por 82% de sulfóxido con un exceso enantiomérico (e.e.) de 87%. La mezcla se diluyó con 60 ml de isooctano y 40 ml de acetato de etilo, después de lo cual el producto se extrajo 3 veces con una solución acuosa de amoniaco (12%), con un volumen total de 480 ml. Las fases acuosas reunidas se neutralizaron por adición de 50 ml de ácido acético concentrado. Después de ello, el procedimiento de acabado empleó procedimientos de extracción, evaporación, adición de hidróxido de sodio y cristalización, obteniéndose 32,7 g del compuesto del título con una pureza de 95,2% (análisis aquiral) y con un exceso enantiomérico (e.e.) de 99,8% (análisis quiral). El rendimiento global fue 47,2%.
Ejemplo 2 Síntesis asimétrica de (+)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-bencimidazol, (+)-(Ia)
Se añadieron isopropóxido de titanio(IV) (1,3 ml, 4,5 mmol) y agua (41 \mul, 2,3 mmol) con agitación a una solución de (+)-L-tartrato de dietilo (1,5 ml, 9,0 mmol) disuelto en tolueno (10 ml). La mezcla se agitó durante 20 minutos a la temperatura ambiente y se introdujeron luego 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]-tio]-1H-bencimidazol (3,0 g, 9 mmol) y diisopropiletil-amina (0,45 ml, 2,6 mmol). A 30ºC se añadió hidroperóxido de cumeno (técnico, 80%, 1,8 ml, 9,9 mmol). Después de 3 h a 30ºC, la mezcla estaba constituida por 2,1% de sulfuro, 8,8% de sulfona y 86,8% de sulfóxido con un exceso enantiomérico de 74%.
Ejemplo 3 Síntesis asimétrica de (+)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-bencimidazol, (+)-(Ia)
A una mezcla de (+)-L-tartrato de dietilo (4,2 g, 20 mmol), isopropóxido de titanio(IV) (2,9 g, 10 mmol) y acetato de etilo se añadió agua (0,18 ml, 10 mmol). La solución se agitó durante 20 minutos, después de lo cual se añadió 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]tio]-1H-bencimidazol (3,4 g, 10 mmol) junto con KHCO_{3} (0,31 g, 3,1 mmol) e hidroperóxido de cumeno (1,8 ml, 10 mmol). La adición se efectuó a la temperatura ambiente. El análisis por HPLC se realizó después de 1,5 horas, indicando 63,6% de sulfóxido con un exceso enantiomérico de 38,9%.
Ejemplo 4 Síntesis asimétrica de la sal de sodio de (-)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-benci- midazol, (-)-(Ia)-Na
Se añadió agua (0,45 ml, 25 mmol) a la temperatura ambiente a una solución de (+)-L-tartrato de dietilo (8,5 ml, 50 mmol) e isopropóxido de titanio(IV) (7,4 ml, 25 mmol) en 250 ml de cloruro de metileno. Después de 20 minutos se añadieron 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]tio]-1H-bencimidazol (8,2 g, 25 mmol) y diisopropiletilamina (1,3 ml, 7 mmol) y la solución se enfrió a -20ºC. Después de adición de hidroperóxido de cumeno (5,1 ml, solución al 80%, 28 mmol) la mezcla de reacción se mantuvo a +2ºC durante 66 h. El acabado por adición de 2 x 125 ml de solución de hidróxido de sodio fue seguido por neutralización de la fase acuosa con cloruro de amonio. Después de ello, el procedimiento de acabado empleó extracción, evaporación, cromatografía súbita, adición de hidróxido de sodio y procedimientos de cristalización, obteniéndose 1,23 g (13,4%) del compuesto del título con exceso enantiomérico (e.e.) de 99,8% (análisis quiral).
Ejemplo 5 Síntesis asimétrica de (-)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil] sulfinil]-1H-bencimidazol, (-)-(Ia)
Se suspendió 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimidazol (4,0 g, 12,1 mmol) en tolueno (12 ml). Se añadieron (-)-D-tartrato de dietilo (0,17 ml, 1,0 mmol) e isopropóxido de titanio(IV) (0,15 ml, 0,50 mmol) con agitación a 50ºC. La mezcla se agitó a 50ºC durante 50 minutos y se añadió luego N,N- diisopropiletilamina (0,085 ml, 0,50 mmol) a aprox. 30ºC. Se añadió después hidroperóxido de cumeno (83%, 2,1 ml, 11,9 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos a 30ºC. Se demostró que la mezcla bruta estaba constituida por 3,6% de sulfuro, 2,7% de sulfona y 93% de sulfóxido, con una pureza óptica de 91% (e.e.) El producto no se aisló.
Ejemplo 6 Síntesis asimétrica de (+)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil] sulfinil]-1H-bencimidazol, (+)-(Ia)
Se disolvieron (+)-L-tartrato de dietilo (1,71 ml, 10 mmol) e isopropóxido de titanio(IV) (1,5 ml, 5 mmol) en cloruro de metileno (50 ml). Se añadió agua (90 \mul, 5 mmol) con agitación, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente. Después de ello, se añadieron 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]tio]-1H-bencimidazol (1,65 g, 5 mmol) e hidroperóxido de cumeno (80%, 1,05 g, 5,5 mmol) a la temperatura ambiente. La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 90 minutos. Se demostró que la mezcla bruta estaba constituida por 42,8% de sulfuro, 4,1% de sulfona y 48,3% de sulfóxido, con una pureza óptica de 43% e.e. El producto no se aisló.
Ejemplo 7 Síntesis asimétrica de (+)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil] sulfinil]-1H-bencimidazol, (+)-(Ia)
Se disolvió 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]tio]-1H-bencimidazol (1,65 g, 5 mmol) en cloruro de metileno (50 ml). Se añadieron (+)-L-tartrato de dietilo (1,71 ml, 10 mmol), isopropóxido de titanio(IV) (1,5 ml, 5 mmol) y agua (90 \mul, 5 mmol), con agitación. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 20 minutos. Después de ello, se añadió hidroperóxido de cumeno (80%, 1,05 g, 5,5 mmol) a la temperatura ambiente y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 90 minutos. Se demostró que la mezcla bruta estaba constituida por 38,9% de sulfuro, 8,4% de sulfona y 47,6% de sulfóxido con una pureza óptica de 32% e.e. El producto no se aisló.
Ejemplo 8 Síntesis asimétrica de (+)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil] sulfinil]-1H-bencimidazol, (+)-(Ia)
Se suspendió 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]tio]-1H-bencimidazol (0,5 g, 1,5 mmol) en tolueno (2,5 ml). Se añadieron agua, 9,2 \mul (0,5 mmol), (+)-L-tartrato de dietilo (0,39 ml, 2,3 mmol) e isopropóxido de titanio(IV) (0,27 ml, 0,91 mmol) a 50ºC. La mezcla se calentó a 50ºC durante 90 minutos, después de lo cual se transfirieron 0,25 ml de la solución a un tubo de ensayo. Se añadieron luego a este tubo 25 \mul de hidroperóxido de cumeno (80%) y, casi inmediatamente después, esta mezcla estaba constituida por 41% del sulfóxido deseado con una pureza óptica de 69,5% e.e. El producto no se aisló.
Ejemplo 9 Síntesis asimétrica de la sal de sodio de(-)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil] sulfinil]-1H-benci-midazol, (-)-(Ia)-Na
Se disolvieron 1,6 kg (5,0 mol) de 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]tio]-1H-bencimidazol en 7,5 l de acetato de etilo. Se añadieron a la solución 31 ml (1,7 mol) de agua. Se añadieron a la mezcla 860 ml (5,0 mol) de (+)-L-tartrato de dietilo, 740 ml (2,5 mol) de isopropóxido de titanio(IV) y 430 ml (2,5 mol) de diisopropiletilamina a la temperatura ambiente. La adición de 830 ml (4,5 mol) de hidroperóxido de cumeno (80%) se realizó luego durante un periodo de 50 minutos a 30ºC. Después de una hora más a 30ºC, se había completado la reacción. Los análisis por cromatografía quiral y aquiral demuestran que la mezcla está constituida por 75% de sulfóxido con un exceso enantiomérico (e.e.) de 80%, 19% de sulfuro sin reaccionar y 3,8% de sulfona. La mezcla se enfrió a 10ºC y, después de la adición de 1,5 l de isooctano y 0,5 l de acetato de etilo, el producto se extrajo 3 veces con una solución acuosa de amoniaco (12%), con un volumen total de 14 l. Las fases acuosas reunidas se neutralizaron por adición de 1,5 l de ácido acético concentrado. Después de ello, el procedimiento de acabado empleó procedimientos de extracción, evaporación, adición de hidróxido de sodio y cristalización, obteniéndose 0,80 kg del compuesto del título con una pureza de 99,3% (análisis aquiral) y con un exceso enantiomérico (e.e.) de 99,8% (análisis quiral). El rendimiento global fue 44%.
Ejemplo 10 Síntesis asimétrica de la sal de sodio de (+)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5- dimetil-2-piridinil)-metil] sulfinil]-1H-benci-midazol, (+)-(Ia)-Na
Se disolvieron 1,6 kg (5,0 mol) de 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]tio]-1H-bencimidazol en 6,1 l de acetato de etilo. Se añadieron a la solución 31 ml (1,7 mol) de agua. Se añadieron a la mezcla 860 ml (5,0 mol) de (-)-L-tartrato de dietilo, 740 ml (2,5 mol) de isopropóxido de titanio(IV) y 430 ml (2,5 mol) de diisopropiletilamina a la temperatura ambiente. La adición de 830 ml (4,5 mol) de hidroperóxido de cumeno (80%) se realizó luego durante un periodo de 25 minutos a 30ºC. Después de 30 minutos más a 30ºC, se había completado la reacción. Los análisis por cromatografía quiral y aquiral demuestran que la mezcla está constituida por 71% de sulfóxido con un exceso enantiomérico (e.e.) de 73%. La mezcla se enfrió a 10ºC y, después de la adición de 1,71 de isooctano, el producto se extrajo 3 veces con una solución acuosa de amoniaco (12%), con un volumen total de 14 l. Las fases acuosas reunidas se neutralizaron por adición de 1,5 l de ácido acético concentrado. Después de ello, el procedimiento de acabado empleó procedimientos de extracción, evaporación, adición de hidróxido de sodio y cristalización, obteniéndose 0,45 kg del compuesto del título con una pureza de 99,9% (análisis aquiral) y con un exceso enantiomérico (e.e.) de 99,8% (análisis quiral). El rendimiento global fue 24,6%.
Ejemplo 11 Síntesis asimétrica de la sal de sodio de (+)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5- dimetil-2-piridinil)-metil] sulfinil]-1H-benci-midazol, (+)-(Ia)
6,2 kg (18,8 mol) de metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimidazol en suspensión en tolueno (25 l) se calentaron a 54ºC. Se añadieron agua (44 ml, 2,4 mmol), (-)-D- tartrato de dietilo (2,35 kg, 11,4 mol) e isopropóxido de titanio(IV) (1,60 kg, 5,6 mol) con agitación, y se agitó luego la mezcla a 54ºC durante 50 minutos. La temperatura se ajustó a 30ºC, después de lo cual se añadió a la solución N,N-diisopropiletilamina (720 g, 5,6 mol). A continuación, se añadió hidroperóxido de cumeno (83,5%, 3,30 kg, 18,2 mol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a 30ºC. Se demostró que la mezcla bruta estaba constituida por 7% de sulfuro, 1,2% de sulfona y 90,6% de sulfóxido con una pureza óptica de 94,3% e.e. Se añadió amoniaco acuoso (12,5%, 20l). La solución se extrajo 3 veces con amoniaco acuoso (3 x 20l). Se añadió metil-isobutil-cetona (9 l) a las capas acuosas reunidas. La capa acuosa se ajustó en pH con ácido acético y se separaron luego las capas. La capa acuosa se extrajo con una porción adicional de metil-isobutil-cetona (9 l). Para producir la sal de sodio, se añadió a la solución una solución acuosa de NaOH (49,6%, 1,07 kg, 13,2 mol) y acetonitrilo (70 l). La solución se concentró y se inició la cristalización del producto. Se aislaron 3,83 kg del enantiómero(+) de la sal de sodio de omeprazol con una pureza óptica de 99,6% e.e.
Ejemplo 12 Síntesis asimétrica de (+)-5-fluoro-2-[[(4-ciclopropil-metoxi-2-piridinil)metil] sulfinil]-1H-bencimidazol, (+)-(Ib)
Se añadieron isopropóxido de titanio(IV) (8,9 ml, 30 mmol) y agua (0,54 ml, 30 mmol) se añadieron con agitación a una mezcla de (+)-L-tartrato de dietilo (10,3 ml, 60 mmol) y cloruro de metileno (60 ml). Se agitó la solución durante 30 minutos a la temperatura ambiente y se introdujeron luego 5-fluoro-2-[[(4-ciclopropilmetoxi-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimidazol (9,9 g, 30 mmol) y diisopropiletilamina (1,50 ml, 8,7 mmol). Se añadió a la temperatura ambiente hidroperóxido de cumeno (técnico, 80%, 6,0 ml, 33 mmol). Después de 3 h a la temperatura ambiente, la mezcla estaba constituida por un sulfóxido bruto con un exceso enantiomérico (e.e.) de 60%. Después de purificación sobre gel de sílice con metanol/cloruro de metileno como eluyente, seguido por cristalizaciones repetidas en etanol, se obtuvieron 1,1 g (11%) del compuesto del título con un exceso enantiomérico de 98,6%.
Ejemplo 13 Síntesis asimétrica de (-)-5-fluoro-2-[[(4-ciclopropil-metoxi-2-piridinil)metil] sulfinil]-1H-bencimidazol, (-)-(Ib)
Se suspendió 5-fluoro-2-[[(4-ciclopropilmetoxi-2-piridinil)metil]tiol]-1H-bencimidazol (15,0 g, 45 mmol) en tolueno (60 ml). Se añadieron, con agitación a 50ºC, agua (34 \mul, 1,9 mmol), (-)-D-tartrato de dietilo (1,60 ml, 9,3 mmol) e isopropóxido de titanio(IV) (1,3 ml, 4,5 mmol). La mezcla se agitó a 40ºC durante 50 minutos y se añadieron luego N,N- diisopropiletilamina (0,79 ml, 4,5 mmol). La temperatura se ajustó a 35ºC y se añadió luego hidroperóxido de cumeno (83%, 8,1 ml, 45 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos a 35ºC. Se demostró que la mezcla bruta estaba constituida por 6,5% de sulfuro, 2,7% de sulfona y 90% de sulfóxido con una pureza óptica de 87,7% e.e. El producto comenzó a cristalizar durante la oxidación, y se aisló de la mezcla de reacción por filtración. Se obtuvieron 11,7 g del producto deseado con una pureza óptica de 98,8% e.e. Se demostró también que el material contenía 2,2% de sulfuro y 0,9% de sulfona. Rendimiento: 71,2%.
Ejemplo 14 Síntesis asimétrica de (-)-5-fluoro-2-[[(4-ciclopropil-metoxi-2-piridinil)metil] sulfinil]-1H-bencimidazol, (-)-(Ib)
Se mezclaron 5,0 g (15 mmol) de 5-fluoro-2-[[(4-ciclopropilmetoxi-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimidazol con tolueno (30 ml). Se añadieron a la mezcla 32 \mul (1,8 mmol) de agua, 1,3 ml (7,6 mmol) de (-)- D-tartrato de dietilo y 0,90 ml (3,0 mmol) de isopropóxido de titanio(IV). La mezcla se agitó durante 60 minutos a 50ºC, y se enfrió luego a 30ºC. Después de ello, se añadieron a la solución 2,8 ml (15 mmol) de hidroperóxido de cumeno (80%). La mezcla se agitó durante una hora a 30ºC y se enfrió después a 0ºC. Se añadió a la mezcla acetato de etilo (20 ml) y la solución resultante se extrajo 3 veces con una solución acuosa de amoniaco (12%) con un volumen total de 60 ml. Las capas acuosas reunidas se neutralizaron por adición de 17 ml de ácido acético concentrado y se extrajeron después con acetato de etilo (4 x 60 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se separó luego para dar un producto bruto con una pureza óptica de 59% e.e. El residuo, como un aceite (3,2 g), se disolvió en acetona (8 ml). Se separó por filtración un precipitado formado. Se obtuvieron así 1,6 g de un producto bruto del compuesto deseado como un sólido blanco. Se demostró que la pureza óptica era 87% e.e.
Ejemplo 15 Síntesis asimétrica de (+)-5-fluoro-2-[[(4-ciclopropil-metoxi-2-piridinil)metil] sulfinil]-1H-bencimidazol, (+)-(Ib)
Se suspendió 5-fluoro-2-[[(4-ciclopropilmetoxi-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimidazol (3,6 kg, 10,9 mol) en tolueno (151). Se añadieron agua (8,9 ml, 0,49 mol), (+)-L-tartrato de dietilo (460 g, 22 mol) e isopropóxido de titanio(IV) (310 g, 1,09 mol) con agitación a 40ºC. La mezcla se agitó a 40ºC durante 50 minutos, y se añadió luego N,N-diisopropil-etilamina (190 ml, 1,09 mol). La temperatura se ajustó a 30ºC y se añadió luego hidroperóxido de cumeno (83%, 2,0 kg, 11 mol), después de lo cual se completó la oxidación en el transcurso de 30 minutos. Se demostró que la mezcla bruta estaba constituida por 8,9% de sulfuro, 3,3% de sulfona y 87% de sulfóxido con una pureza óptica de 86% e.e. El producto comenzó a cristalizar durante la oxidación y se aisló de la mezcla de reacción por filtración. Se obtuvieron 2,68 kg del producto con una pureza óptica de 96% e.e. Se demostró también que el material contenía 2,3% de sulfuro y 1,7% de sulfona. El producto se recristalizó en metanol/tolueno. Se obtuvieron así 1,66 kg (rendimiento 44%) del producto deseado con una pureza óptica de 99,7%. El contenido de sulfuro y sulfona era menor que 0,1% y 0,3%, respectivamente.
Ejemplo 16 Síntesis asimétrica de (-)-5-fluoro-2-[[(4-ciclopropil-metoxi-2-piridinil)metil] sulfinil]-1H-bencimidazol, (-)-(Ib)
Se suspendió 5-fluoro-2-[[(4-ciclopropilmetoxi-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimidazol (3,6 kg, 10,9 mol) en tolueno (14,4 l). Se añadieron agua (10 ml, 0,55 mol), (-)-D-tartrato de dietilo (460 g, 2,2 mol) e isopropóxido de titanio(IV) (310 g, 1,10 mol) con agitación a 40ºC. La mezcla se agitó a 40ºC durante 50 minutos, y se añadió luego N,N-diisopropil-etilamina (190 ml, 1,1 mol). La temperatura se ajustó a 35ºC y se añadió luego hidroperóxido de cumeno (83%, 2,0 kg, 11 mol). La mezcla se agitó durante 1 hora a 35ºC. Se demostró que la mezcla bruta estaba constituida por 8,7% de sulfuro, 4,8% de sulfona y 85% de sulfóxido con una pureza óptica de 78% e.e. El producto comenzó a cristalizar durante la oxidación y se aisló de la mezcla de reacción por filtración. Se obtuvieron 2,78 kg del producto con una pureza óptica de 97% e.e. Se demostró también que el material contenía 1,9% de sulfuro y 2,5% de sulfona. El producto se recristalizó en metanol/tolueno. Se obtuvieron así 1,67 kg (rendimiento 44%) del producto deseado como cristales blanquecinos, 99,8% (e.e.). El contenido de sulfuro y sulfona era menor que 0,1% y 0,6%, respectivamente.
Ejemplo 17 Síntesis asimétrica de (+)-5-carbometoxi-6-metil-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil] sulfinil]-1H-bencimid-azol, (+)-(Ic)
Se suspendieron en tolueno (20 ml) 3,4 g (9,1 mmol) de 5-carbometoxi-6-metil-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil] tio]-1H-bencimidazol. Se añadieron a la mezcla 41 \mul (2,3 mmol) de agua, 1,7 ml (10 mmol) de (+)-L-tartrato de dietilo y 1,3 g (4,6 mmol) de isopropóxido de titanio(IV). La mezcla se agitó durante 60 minutos a 50ºC, y se añadieron luego 0,78 ml (4,5 mmol) de N,N- diisopropiletilamina. La mezcla se enfrió a 30ºC y se añadió tolueno (10 ml). Se añadieron luego a la mezcla 1,7 ml (80%, 9,2 mmol) de hidroperóxido de cumeno. Después de unos cuantos minutos, se añadió más tolueno (70 ml) y, después de una hora a 30ºC, la mezcla estaba constituida por 12,5% de sulfuro, 3,5% de sulfona y 84% de sulfóxido con una pureza óptica de 95,6% e.e. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se separó por filtración un precipitado formado. Se obtuvieron 2,5 g de un producto bruto del compuesto deseado con un sólido, que se demostró tenía una pureza óptica de 98,2% e.e.
Ejemplo 18 Síntesis asimétrica de (-)-5-carbometoxi-6-metil-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-bencimidazol, (-)-(Ic)
Se añadieron isopropóxido de titanio(IV) (7,5 ml, 25 mmol) y agua (0,45 ml, 25 mmol) con agitación a una mezcla de (-)-D-tartrato de dietilo (8,6 ml, 50 mmol) y cloruro de metileno (50 ml). La solución se agitó durante 30 minutos a la temperatura ambiente y se introdujeron luego 5-carbometóxi-6-metil-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil] tio]-1H-bencimidazol (9,3 g, 25 mmol) y diisopropiletilamina (1,25 ml, 7,2 mmol). Se añadió a la temperatura ambiente hidroperóxido de cumeno (técnico, 80%, 5,1 ml, 27 mmol) y se dejó reaccionar durante 3 h a la temperatura ambiente. El producto bruto estaba constituido por un sulfóxido bruto con un exceso enantiomérico (e.e.) de 71%. Después de purificación sobre gel de sílice con metanol:cloruro de metileno como eluyente, seguido por cristalizaciones repetidas en etanol, se obtuvieron 2,9 g (30%) del compuesto del título con un exceso enantiomérico de 99,4%.
Ejemplo 19 Síntesis asimétrica de (-)-5-carbometoxi-6-metil-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-bencimidazol, (-)-(Ic)
Se disolvieron 4,7 g (12,5 mmol) de 5-carbometoxi-6-metil-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimi-
dazol en cloruro de metileno (100 ml). Se añadieron a la solución 80 \mul (4,5 mmol) de agua, 3,2 ml (19 mmol) de (-)-D-tartrato de dietilo y 2,2 ml (7,5 mmol) de isopropóxido de titanio(IV). La mezcla se agitó durante 60 minutos a reflujo y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Se añadieron 0,88 ml de (5,0 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y la mezcla se agitó luego durante 30 minutos. Se añadieron 2,15 ml (12 mmol) de hidroperóxido de cumeno (80%) y, después de 2 h a la temperatura ambiente, la mezcla estaba constituida por 23% de sulfuro y 72% de sulfóxido con una pureza óptica de 88% e.e. Se añadió a la mezcla cloruro de metileno (100 ml) y la solución resultante se extrajo 3 veces con una solución acuosa de amoniaco (12%) con un volumen total de 300 ml. Las capas acuosas reunidas se neutralizaron por adición de 50 ml de ácido acético concentrado, después de lo cual comenzaron a precipitar cristales blancos. Los cristales se separaron por filtración, se lavaron con éter dietílico y se secaron para dar 2,34 g (48%) de cristales blancos del compuesto del título constituido por 1,5% de sulfuro y 1,8% de sulfona con una pureza óptica de 92% e.e.
Ejemplo 20 Síntesis asimétrica de (+)-5-carbometoxi-6-metil-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-bencimidazol, (+)-(Ic)
Se disolvieron 4,7 g (12,5 mmol) de 5-carbometoxi-6-metil-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimi-
dazol en cloruro de metileno (100 ml). Se añadieron a la solución 80 \mul (4,5 mmol) de agua, 3,2 ml (19 mmol) de (+)-L-tartrato de dietilo y 2,2 ml (7,5 mmol) de isopropóxido de titanio(IV). La mezcla se agitó durante 60 minutos a reflujo y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Se añadieron 1,1 ml (6,3 mmol) de N,N-diisopropiletilamina, y la mezcla se agitó luego durante 30 minutos. Se añadieron 2,15 ml (12 mmol) de hidroperóxido de cumeno (80%) y, después de 2 h a la temperatura ambiente, la mezcla estaba constituida por 19% de sulfuro y 77% de sulfóxido con una pureza óptica de 90% e.e. Se añadió a la mezcla cloruro de metileno (100 ml) y la solución resultante se extrajo 3 veces con una solución acuosa de amoniaco (12%) con un volumen total de 300 ml. Las capas acuosas reunidas se neutralizaron por adición de ácido acético concentrado (50 ml), lo que proporcionó cristales blancos. Los cristales se separaron por filtración, se lavaron con dietil-éter y se secaron para dar 3,29 g (68%) de cristales blancos del compuesto del titulo con una pureza óptica de 93% e.e. El material contenía también 2,2% de sulfuro y 0,9% de sulfona.
Ejemplo 21 Síntesis asimétrica de (-)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-tri-fluoroetoxi)-2-piridinil]metil] sulfinil]-1H-bencimidazol, (-)-(Id)
Se disolvieron 2,1 g (6,0 mmol) de 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]-metil]tio]-1H- bencimidazol en tolueno (50 ml). Se añadieron a la solución 65 \mul (3,6 mmol) de agua, 2,6 ml (15,0 mmol) de (-)-D-tartrato de dietilo y 1,8 ml (6,0 mmol) de isopropóxido de titanio(IV). La mezcla se agitó durante 60 minutos a 50ºC y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Se añadieron 1,05 ml (6,0 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 1,1 ml (6,0 mmol) de hidroperóxido de cumeno (80%). Después de agitar durante 16 h a la temperatura ambiente, la mezcla estaba constituida por 11% de sulfuro, 7% de sulfona y 78% de sulfóxido de acuerdo con la HPLC aquiral. Se añadieron a la mezcla 50 ml de tolueno y la solución resultante se extrajo 3 veces con una solución acuosa de amoniaco (12%) con un volumen total de 150 ml. Las capas acuosas reunidas se neutralizaron por la adición de ácido acético concentrado (30 ml). Después de ello, el procedimiento de acabado empleó extracción, evaporación y cromatografía súbita, obteniéndose 1,2 g del compuesto del título con una pureza de 99,9% (análisis aquiral) y con un exceso enantiomérico (e.e.) de 55% (análisis quiral). Después de tratamiento del residuo con acetonitrilo, se obtuvo un precipitado que se separó por filtración. La evaporación del filtrado proporcionó un aceite con pureza óptica incrementada. La repetición de este procedimiento un par de veces proporcionó 0,63 g (29%) del compuesto deseado como un aceite con una pureza óptica de 99,5% e.e.
Ejemplo 22 Síntesis asimétrica de (+)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-tri-fluoroetoxi)-2-piridinil]metil] sulfinil]-1H-bencimidazol, (+)-(Id)
Se disolvieron 2,1 g (6,0 mmol) de 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]-metil] tio]-1H-bencimidazol en 50 ml de tolueno. Se añadieron a la solución 65 \mul (3,6 mmol) de agua, 2,6 ml (15,0 mmol) de (+)-L-tartrato de dietilo y 1,8 ml (6,0 mmol) de isopropóxido de titanio(IV). La mezcla se agitó durante 60 minutos a 50ºC y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Se añadieron 1,05 ml (6,0 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 1,1 ml (6,0 mmol) de hidroperóxido de cumeno (80%). Después de agitar durante 16 h a la temperatura ambiente, la mezcla estaba constituida por 13% de sulfuro, 8% de sulfona y 76% de sulfóxido de acuerdo con la HPLC aquiral. Se añadió a la mezcla tolueno (50 ml) y la solución resultante se extrajo 3 veces con una solución acuosa de amoniaco (12%) con un volumen total de 150 ml. Las capas acuosas reunidas se neutralizaron por adición de ácido acético concentrado (30 ml). Después de ello, el procedimiento de acabado empleó extracción, evaporación y cromatografía súbita, obteniéndose 0,85 g del compuesto del título con una pureza de 99,9% (análisis aquiral) y con un exceso enantiomérico (e.e.) de 46% (análisis quiral). Después de tratar el residuo con acetonitrilo, se obtuvo un precipitado que se separó por filtración. La evaporación del filtrado proporcionó un aceite con pureza óptica incrementada. La repetición de este procedimiento un par de veces proporcionó 0,31 g (14%) del compuesto deseado, como un aceite con una pureza óptica de 99,6% e.e.
Ejemplo 23 Síntesis asimétrica de (-)-5-difluorometoxi-2-[[(3,4-di-metoxi-2-piridinil)metil] sulfinil]-1H-bencimidazol, (-)-(Ie)
Se disolvieron 1,1 g (3,0 mmol) de 5-difluorometoxi-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimidazol en cloruro de metileno (25 ml). Se añadieron a la solución 20 \mul (1,1 mmol) de agua, 0,81 ml (4,7 mmol) de (- )-D-tartrato de dietilo y 0,56 ml (1,9 mmol) de isopropóxido de titanio(IV). La mezcla se agitó durante 60 minutos a temperatura de reflujo y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Después de ello, se añadieron 0,22 ml (1,3 mmol) de N,N-diisopropiletilamina, seguido por la adición de 0,57 ml (80%, 3,1 mmol) de hidroperóxido de cumeno (80%). Después de 21 h a la temperatura ambiente, la mezcla estaba constituida por 10% de sulfuro y 89% de sulfóxido con una pureza óptica del 86% e.e. Se añadió a la mezcla cloruro de metileno (25 ml) y la solución resultante se extrajo 3 veces con una solución acuosa de amoniaco (12%) con un volumen total de 300 ml. Las capas acuosas reunidas se neutralizaron por la adición de 25 ml de ácido acético concentrado y se extrajeron después de ello con cloruro de metileno
(3 x 100 ml). El residuo, como un aceite, (1,16 g) se disolvió en acetonitrilo caliente (20 ml). Se formó un precipitado blanco cuando la solución se enfrió a la temperatura ambiente, y se obtuvieron 0,35 g (29%) del compuesto deseado por filtración. Se obtuvieron también 0,71 g del compuesto deseado con una pureza óptica inferior a partir del filtrado por evaporación del mismo. Se demostró que La pureza óptica de los cristales y el filtrado era 97,4% e.e. y 75% e.e., respectivamente.
Ejemplo 24 Síntesis asimétrica de (+)-5-difluorometoxi-2-[[(3,4-di-metoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-bencimidazol, (+)-(Ie)
Se disolvieron 1,1 g (3,0 mmol) de 5-difluorometoxi-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimidazol en cloruro de metileno (25 ml). Se añadieron a la solución 20 \mul (1,1 mmol) de agua, 0,81 ml (4,7 mmol) de (+)-L-tartrato de dietilo y 0,56 ml (1,9 mmol) de isopropóxido de titanio(IV). La mezcla se agitó durante 60 minutos a reflujo y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Después de ello, se añadieron 0,22 ml (1,3 mmol) de N,N-diisopropiletilamina, seguido por la adición 0,57 ml (80%, 3,1 mmol) de hidroperóxido de cumeno (80%). Después de 21 h a la temperatura ambiente, la mezcla estaba constituida por 8% de sulfuro y 92% de sulfóxido, con una pureza óptica de 87% e.e. Se añadió a la mezcla cloruro de metileno (25 ml) y la solución resultante se extrajo 3 veces con una solución acuosa de amoniaco (12%) con un volumen total de 300 ml. Las capas acuosas reunidas se neutralizaron por adición de 25 ml de ácido acético concentrado y se extrajeron después de ello con cloruro de metileno (3 x 100 ml). Se eliminó el disolvente y el residuo, como un aceite (0,86 g), se disolvió en acetonitrilo caliente (20 ml). Se formó un precipitado blanco cuando la solución se enfrió a la temperatura ambiente, y se obtuvieron 0,36 g (30%) del compuesto deseado por filtración. Se obtuvieron también 0,48 g del compuesto deseado con una pureza óptica inferior a partir del filtrado por evaporación del mismo. Se demostró que la pureza óptica de los cristales y el filtrado era 97,4% e.e. y 78% e.e. respectivamente.
Ejemplo 25 Síntesis asimétrica de (-)-2-[[(4-(3-metoxipropoxi)-3-metil-2-piridinil)metil] sulfinil]-1H-bencimidazol, (-)-(If)
Se disolvieron 2,1 g (6,3 mmol) de 2-[[[4-(3-metoxipropoxi)-3-metil-2-piridinil]metil]tio]-1H-bencimidazol en 50 ml de tolueno. Se añadieron a la solución 40 \mul (2,2 mmol) de agua, 1,6 ml (9,4 mmol) de (-)-D-tartrato de dietilo y 1,1 ml (3,8 mmol) de isopropóxido de titanio(IV). La mezcla se agitó durante 60 minutos a 50ºC y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Se añadieron 0,44 ml (2,6 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 1,1 ml (6,0 mmol) de hidroperóxido de cumeno (80%). Después de agitar durante 2 h a la temperatura ambiente, la mezcla estaba constituida por 9% de sulfuro, 4% de sulfona y 86% de sulfóxido de acuerdo con la HPLC aquiral. Se añadió a la mezcla tolueno (50 ml) y la solución resultante se extrajo 3 veces con una solución acuosa de amoniaco (12%) con un volumen total de 150 ml. Las capas acuosas reunidas se neutralizaron por adición de ácido acético concentrado (30 ml). Después de ello, el procedimiento de acabado empleó extracción, evaporación y cromatografía súbita, obteniéndose 1,62 g del compuesto del título con una pureza de 99,9% (análisis aquiral) y con un exceso enantiomérico (e.e.) de 90% (análisis quiral). Después de tratar el material con acetonitrilo, se formó un precipitado que pudo separarse por filtración. La concentración del filtrado proporcionó 1,36 g (60%) del compuesto del título como un aceite que tenía una pureza óptica de 91,5% e.e.
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Ejemplo 26 Síntesis asimétrica de (+)-2-[[(4-(3-metoxipropoxi)-3-metil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-bencimidazol, (+)-(If)
Se disolvieron 2,1 g (6,3 mmol) de 2-[[[4-(3-metoxipropoxi)-3-metil-2-piridinil]metil]tio]-1H-bencimidazol en 50 ml de tolueno. Se añadieron a la solución 40 \mul (2,2 mmol) de agua, 1,6 ml (9,4 mmol) de (+)-L-tartrato de dietilo y 1,1 ml (3,8 mmol) de isopropóxido de titanio(IV). La mezcla se agitó durante 60 minutos a 50ºC y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Se añadieron a la solución 0,44 ml (2,6 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 1,1 ml (6,0 mmol) de hidroperóxido de cumeno (80%). Después de agitar durante 2 h a la temperatura ambiente, la mezcla estaba constituida por 9% de sulfuro, 4% de sulfona y 85% de sulfóxido de acuerdo con la HPLC. Se añadió a la mezcla tolueno (50 ml) y la solución resultante se extrajo 3 veces con una solución acuosa de amoniaco (12%) con un volumen total de 150 ml. Las capas acuosas reunidas se neutralizaron por adición de ácido acético concentrado (30 ml). Después de ello, el procedimiento de acabado empleó extracción, evaporación y cromatografía súbita, obteniéndose 1,63 g del compuesto del título con una pureza de 99,9% (análisis aquiral) y con un exceso enantiomérico (e.e.) de 91% (análisis quiral). Después de tratamiento del material con acetonitrilo, se formó un precipitado que pudo separarse por filtración. La concentración del filtrado proporcionó 1,1 g (49%) del compuesto del título como un aceite con una pureza óptica de 96,0% e.e.
Ejemplo 27 Síntesis asimétrica de (-)-2-[2-(N-isobutil-N-metilamino)bencilsulfinil]bencimidazol, (-)-(Ig)
Se disolvieron 2,0 g (6,1 mmol) de 2-[2-(N-isobutil-N-metilamino)benciltio]-bencimidazol en tolueno (6 ml). Mientras se agitaba, se añadieron a 50ºC 40 \mul (2,2 mmol) de agua, 1,6 ml (9,3 mmol) de (+)-L- tartrato de dietilo y 1,1 ml (3,7 mmol) de isopropóxido de titanio(IV). La mezcla resultante se agitó a 50ºC durante una hora y se añadieron luego 0,53 ml (3,0 mmol) de N,N-diisopropil-etilamina. La mezcla de reacción se enfrió luego a 30ºC, después de lo cual se añadieron 1,1 ml (6,1 mmol) de hidroperóxido de cumeno (80%). La mezcla se agitó a 30ºC durante 50 min. El análisis de la mezcla de reacción indicó que la pureza óptica del sulfóxido formado era 92% e.e. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con una pequeña cantidad de cloruro de metileno. La cromatografía en columna [gel de sílice, eluído con 4% MeOH/CH_{2}Cl_{2}(saturado con NH_{3})] proporcionó un aceite que se cromatografió de nuevo (gel de sílice, eluído con 20% EtOAc/hexano). El producto bruto obtenido (1,6 g), como un aceite, se trató con una pequeña cantidad de acetonitrilo a fin de mejorar la pureza óptica. Un precipitado formado (270 mg) se separó por filtración. Se eliminó el disolvente del filtrado, obteniéndose 1,2 g del compuesto deseado como un aceite. La pureza óptica del material era 96% e.e.
Ejemplo 28 Síntesis asimétrica de (+)-2-[2-(N-isobutil-N-metilamino)bencilsulfinil]bencimidazol, (+)-(Ig)
Se disolvieron 2,0 g (6,1 mmol) de 2-[2-(N-isobutil-N-metilamino)benciltio]-bencimidazol en tolueno (6 ml). Mientras se agitaba, se añadieron a 50ºC 40 \mul (2,2 mmol) de agua, 1,6 ml (9,3 mmol) de (-)-D- tartrato de dietilo y 1,1 ml (3,7 mmol) de isopropóxido de titanio(IV). La mezcla resultante se agitó a 50ºC durante una hora y se añadieron luego 0,53 ml (3,0 mmol) de N,N-diisopropil-etilamina. La mezcla de reacción se enfrió luego a 30ºC, después de lo cual se añadieron 1,1 ml (6,1 mmol) de hidroperóxido de cumeno (80%). La mezcla se agitó a 30ºC durante 50 min. El análisis de la mezcla de reacción indicó que la pureza óptica del sulfóxido formado era 91% e.e. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con una pequeña cantidad de cloruro de metileno. La cromatografía en columna [gel de sílice, eluído con 4% MeOH/CH_{2}Cl_{2}(saturado con NH_{3})] proporcionó un producto bruto como un aceite. Este material se trató con una mezcla de acetato de etilo y hexano (10%, EtOAc). Un precipitado formado (140 mg) se separó por filtración. Se eliminó el disolvente del filtrado, obteniéndose 0,95 g del compuesto deseado como un aceite. La pureza óptica del material era 96% e.e.
Ejemplo 29 Síntesis asimétrica de dos estereoisómeros de 2-[(4-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b] piridin-9-il)-sulfinil]-1H-bencimidazol, (Ih)
En el ejemplo que sigue, el primer diastereoisómero del compuesto del título eluído en la fase directa (gel de sílice) se denomina diastereoisómero A, y el segundo diastereoisómero B.
Síntesis
Se suspendieron 0,51 g (1,57 mmol) del racemato de 2-[(4-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b] piridin-9-il)tio]-1H-bencimidazol en 20 ml de tolueno. Bajo agitación a la temperatura ambiente, se añadieron 0,34 g (1,6 mmol) de (+)-L-tartrato de dietilo, 7 \mul (0,4 mmol) de agua y 0,22 g (0,78 mmol) de isopropóxido de titanio(IV). La mezcla se agitó a 50ºC durante 50 minutos y se añadieron luego 100 mg (0,78 mmol) de N,N-diisopropiletilamina a la temperatura ambiente. Se efectuó luego la adición de 0,33 g (160 mmol) de hidroperóxido de cumeno (80%) durante un periodo de 5 minutos a la temperatura ambiente, después de lo cual la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. La composición de estereoisómeros del compuesto del título y la mezcla bruta era como sigue: la relación de estereoisómeros era 4:3 a favor del diastereoisómero A. La pureza óptica del enantiómero(-) del diastereoisómero A era 76% e.e. y la pureza óptica del enantiómero(+) del diastereoisómero B era 68% e.e. La mezcla de productos se lavó con agua (3 x 25 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente. La cromatografía súbita del residuo (metanol/cloruro de metileno 0 a 5%) proporcionó 0,25 g (47%) del sulfóxido diastereoisómero enantioméricamente enriquecido como un jarabe.
Separación de los diastereoisómeros
Una preparación cromatográfica repetida (metanol-cloruro de metileno 0 a 5%) proporcionó una separación de los dos diastereoisómeros. Así, el enantiómero(-) del diastereoisómero A se obtuvo como un jarabe (0,14 g) con una pureza óptica de 77% e.e. El enantiómero(+) del diastereoisómero B se obtuvo también como un jarabe (0,085 g) con una pureza óptica de 68% e.e., sin embargo, el diastereoisómero B estaba contaminado con aprox. 10% de diastereoisómero A.
Purificación óptica
La pureza óptica del enantiómero(-) del diastereoisómero A se mejoró por la adición de aprox. 2 ml de acetonitrilo a la preparación enantioméricamente enriquecida de diastereoisómero A (0,14 g). Después de agitar durante una noche, el precipitado formado (diastereoisómero A prácticamente racémico) se separó por filtración y el disolvente se eliminó del filtrado por evaporación en película. De este modo se obtuvieron 85 mg del enantiómero(-) del diastereoisómero A como un jarabe con una pureza óptica de 88% e.e. La pureza óptica del enantiómero(+) del diastereoisómero B se incrementó de manera similar. Así, por adición de acetonitrilo (2 ml) a la preparación enantioméricamente enriquecida de diastereoisómero B (0,085 g), seguido por agitación durante una noche, se obtuvo como resultado un precipitado que se separó por filtración. Se obtuvieron 0,050 g del enantiómero(+) del diastereoisómero B con una pureza óptica de 95% e.e.
El modo óptimo conocido actualmente para realizar la presente invención es como se describe en el Ejemplo 11.
Ejemplo de referencia A
Oxidación de 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimidazol utilizando hidroperóxido de terc.butilo en condiciones neutras
(El método utilizado está de acuerdo con el método empleado en el documento Euro. J. Biochem. 166 (1987) 453-459 y descrito en J. Am. Chem. Soc. 106 (1984) 8188).
Se añadió agua (90 \mul, 5 mmol) a la temperatura ambiente a una solución de (+)-L-tartrato de dietilo (1,7 ml, 10 mmol) e isopropóxido de titanio(IV) (1,5 ml, 5 mmol) en 50 ml de cloruro de metilo. Después de 20 minutos, se disolvió 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimidazol (6,6 g, 5 mmol) en la mezcla de reacción y la solución se enfrió a -20ºC. Se añadió una solución 3M de hidroperóxido de terc.butilo en tolueno (1,8 ml, 5,5 mmol) y la mezcla se mantuvo a -20ºC durante 120 h. Pasado este tiempo, la mezcla estaba constituida por 28% de sulfuro (material de partida), 8,6% de sulfona, 30,6% de enantiómero(-) del sulfóxido y 28,1% de enantiómero(+) del sulfóxido (es decir, e.e. = 4%). En un experimento similar realizado a +8ºC durante 7 h, la mezcla estaba constituida por 32,4% de sulfuro, 8,7% de sulfona, 24,6% de enantiómero(-) del sulfóxido y 26,7% de enantiómero(+) del sulfóxido (es decir, e.e. = 4%).
Ejemplo de referencia B
Oxidación de 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimidazol utilizando hidroperóxido de cumeno a -22ºC sin adición de una base. (El método de oxidación utilizado se describe en Tetrahedron (1987), 43, 5135)
El experimento se realizó utilizando las mismas condiciones que en la Referencia A, con la excepción de que se utilizó hidroperóxido de cumeno en lugar de hidroperóxido de terc.butilo. Después de 120 a -22ºC, la mezcla estaba constituida por 29% de sulfuro, 3,8% de sulfona, 29,1% de enantiómero(-) del sulfóxido y 35,5% de enantiómero del sulfóxido (+) es decir e.e. = 10%.
Ejemplo de referencia C
Oxidación de 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimidazol utilizando hidroperóxido de cumeno en condiciones neutras
Se añadió agua (450 \mul, 25 mmol) a la temperatura ambiente a una solución de (+)-L-tartrato de dietilo (8,5 ml, 50 mmol) e isopropóxido de titanio(IV) (7,4 ml, 25 mmol) en 50 ml de cloruro de metileno. Después de 20 minutos, se añadió 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimidazol (8,2 g, 25 mmol), y la mezcla se dividió en 3 porciones. A una de las porciones se añadió hidroperóxido de cumeno (1,7 ml de solución al 80%, 9,2 mmol) a la temperatura ambiente, y se separó una muestra al cabo de 3 h y 20 minutos. La mezcla estaba constituida por 29,4% de sulfuro, 6,3% de sulfona, 22,0% de enantiómero(-) del sulfóxido y 35% de enantiómero(+) del sulfóxido (es decir, e.e. = 23%).
Ejemplo de referencia D
Oxidación de 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]tio]-1H-imidazol utilizando hidroperóxido de cumeno con la adición de una base, de acuerdo con un aspecto de la presente invención
El experimento se realizó utilizando las mismas condiciones que en el Ejemplo de Referencia C, con la característica adicional de que se añadió un equivalente de diisopropiletilamina junto con el hidroperóxido de cumeno. Después de 3 h y 20 minutos, la mezcla estaba constituida por 17,2% de sulfuro, 3,5% de sulfona, 8,7% de enantiómero(-) del sulfóxido y 69,3% de enantiómero(+) del sulfóxido (es decir, e.e. = 78%).
Ejemplo de referencia E
Síntesis asimétrica de (+)-2-[5-(3,5-dimetilpirazol-1-il)pentilsulfinil]-4,5-difenilimidazol
Se disolvieron 0,8 g (1,9 mmol) de 2-[5-(3,5-dimetilpirazol-1-il)pentiltio]-4,5-difenilimidazol en tolueno (20 ml). La solución se concentró en un evaporador rotativo hasta que se eliminó la mitad del volumen. Se añadieron a la mezcla 20 \mul (1,1 mmol) de agua, 1,0 g (4,8 mmol) de (+)-L-tartrato de dietilo y 0,54 g (1,9 mmol) de isopropóxido de titanio(IV) en el orden dado. La mezcla se agitó durante 60 minutos a 50ºC y se añadieron luego 0,25 g (1,9 mmol) de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó luego a la temperatura ambiente durante 30 minutos, después de lo cual se añadieron 0,36 g (80%, 1,9 mmol) de hidroperóxido de cumeno. La mezcla se agitó durante 4 horas a la temperatura ambiente y se demostró luego que la reacción se había completado. La solución se lavó con agua (2 ml) y se separó luego la capa orgánica. El residuo aceitoso se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol- cloruro de metileno 0 a 5%). Se obtuvieron 0,7 g del producto deseado como un aceite que se demostró tenía una pureza óptica de 87% e.e.
Ejemplo de referencia F
Síntesis asimétrica de (-)-2-[5-(3,5-dimetilpirazol-1-il)pentilsulfinil]-4,5-difenilimidazol.
Se disolvieron 1,5 g (3,6 mmol) de 2-[5-(3,5-dimetilpirazol-1-il)pentiltio]-4,5-difenilimidazol en tolueno (40 ml). La solución se concentró en un evaporador rotativo hasta que se eliminó la mitad del volumen. Se añadieron a la mezcla 38 \mul (2,1 mmol) de agua, 1,85 g (9,0 mmol) de (-)-D-tartrato de dietilo y 1,01 g (3,6 mmol) de isopropóxido de titanio(IV) en el orden dado. La mezcla se agitó durante 60 minutos a 50ºC. La mezcla se dividió en dos partes y se añadieron luego a la mitad de la mezcla 0,23 g (1,9 mmol) de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó luego a la temperatura ambiente durante 15 minutos, después de lo cual se añadieron 0,35 g (80%, 1,8 mmol) de hidroperóxido de cumeno. La mezcla se agitó durante 4 horas a la temperatura ambiente y se encontró luego que la reacción se había completado. La solución se agitó con agua (2 ml) y se separó luego la capa orgánica. El residuo aceitoso se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol-cloruro de metileno 0 a 5%). Se obtuvieron 0,65 g del producto deseado como un aceite que se encontró tenía una pureza óptica de 92% e.e.
Conclusión
Los ejemplos muestran que se obtiene el exceso enantiomérico máximo si se toman en consideración todos los aspectos de la invención. La adición de una base durante la oxidación es esencial para una enantioselectividad alta de acuerdo con un aspecto de la invención. Pero puede obtenerse también un exceso enantiomérico alto de acuerdo con otros aspectos de la invención si se altera el orden de adición de los componentes al recipiente de reacción, y alternativamente se toman en consideración el tiempo y/o la temperatura durante la preparación del complejo quiral de titanio. La preparación del complejo quiral de titanio se realiza preferiblemente en presencia del sulfuro pro-quiral y a una temperatura elevada y durante un tiempo prolongado.
Determinación del exceso enantiomérico en los Ejemplos y Ejemplos de Referencia
El valor de exceso enantiomérico en cada ejemplo dado anteriormente da una indicación de las cantidades relativas de cada enantiómero obtenido. El valor se define como la diferencia entre los porcentajes relativos para los dos enantiómeros. Así, por ejemplo, cuando el porcentaje del enantiómero(-) del sulfóxido formado es 97,5% y el porcentaje del enantiómero(+) es 2,5%, el exceso enantiomérico para el enantiómero(-) es 95%.
La composición enantiomérica del sulfóxido obtenido se ha determinado por Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC) quiral en una columna Chiralpak AD® o una columna Chiral AGP® en las condiciones siguientes, especificadas para cada compuesto:
\newpage
Compuesto de fórmula (Ia)
Columna Chiralpak AD 50 x 4,6 mm
Eluyente Iso-hexano (100 ml), etanol (100 ml)
y ácido acético (10 \mul)
Caudal 0,5 ml/min
Vol. de inyección 50 \mul
Longitud de onda 302 nm
Tiempo de retención para el enantiómero(-) 4,0 min
Tiempo de retención para el enantiómero(+) 5,8 min
Compuesto de fórmula (Ib)
Columna Chiralpak AD 50 x 4,6 mm
Eluyente Iso-hexano (125 ml), 2-propanol
(25 ml), etanol (50 ml) y ácido
acético (30 \mul)
Caudal 0,4 ml/min
Vol. de inyección 50 \mul
Longitud de onda 287 nm
Tiempo de retención para el enantiómero(+) 65 min
Tiempo de retención para el enantiómero(+) 13,8 min
Compuesto de fórmula (Ic)
Columna Chiralpak AD 50 x 4,6 mm
Eluyente Iso-hexano (100 ml), etanol (100 ml)
y ácido acético (10 \mul)
Caudal 0,4 ml/min
Vol. de inyección 50 \mul
Longitud de onda 300 nm
Tiempo de retención para el enantiómero(+) 6,4 min
Tiempo de retención para el enantiómero(-) 9,4 min
Compuesto de fórmula (Id)
Columna AGP Chiral 100 x 4,0 mm
Eluyente Solución tampón de fosfato de sodio
(pH 7,0), I = 0,025 (500 ml)
y acetonitrilo (70 ml)
Caudal 0,5 ml/min
Vol. de inyección 20 \mul
Longitud de onda 210 nm
Tiempo de retención para el enantiómero(+) 6,2 min
Tiempo de retención para el enantiómero(-) 7,2 min
Compuesto de fórmula (Ie)
Columna Chiralpak AD 50 x 4,6 mm
Eluyente Iso-hexano (150 ml), etanol (50 ml)
y ácido acético (10 \mul)
Caudal 0,5 ml/min
Vol. de inyección 50 \mul
Longitud de onda 290 nm
Tiempo de retención para el enantiómero(-) 9,5 min
Tiempo de retención para el enantiómero(+) 13,3 min
Compuesto de fórmula (If)
Columna Chiral AGP 100 x 4,0 mm
Eluyente Solución tampón de fosfato de sodio
(pH 7,0), I = 0,025 (430 ml)
y acetonitrilo (70 ml)
Caudal 0,5 ml/min
Vol. de inyección 20 \mul
Longitud de onda 210 nm
Tiempo de retención para el enantiómero(+) 4,1 min
Tiempo de retención para el enantiómero(-) 6,8 min
Compuesto de fórmula (Ig)
Columna Chiralpak AD 50 x 4,6 mm
Eluyente Iso-hexano (200 ml) y
etanol (10 ml)
Caudal 0,5 ml/min
Vol. de inyección 50 \mul
Longitud de onda 285 nm
Tiempo de retención para el enantiómero(-) 9,0 min
Tiempo de retención para el enantiómero(+) 9,8 min
Compuesto de fórmula (Ih)
Columna Chiralpak AD 50 x 4,6 mm
Eluyente Iso-hexano (150 ml) y
2-propanol (50 ml)
Caudal 0,4 ml/min
Vol. de inyección 50 \mul
Longitud de onda 285 nm
Tiempo de retención para el enantiómero (-) del diastereoisómero A 6,9 min
Tiempo de retención para el enantiómero (+) del diastereoisómero A 8,1 min
Tiempo de retención para el enantiómero (+) del diastereoisómero B 8,8 min
Tiempo de retención para el enantiómero (-) del diastereoisómero B 11,0 min
El primer diastereoisómero del compuesto (Ih) eluído en la fase directa (gel de sílice aquiral, véase más adelante) se denomina diastereoisómero A y el segundo diastereoisómero B.
Ejemplos de referencia E y F
En los Ejemplos de Referencia E y F, la composición enantiomérica de los productos se determinó por HPLC quiral utilizando las condiciones siguientes:
Columna Chiralpak AD 50 x 4,6 mm
Eluyente Iso-hexano (200 ml), etanol (5 ml)
y ácido acético (10 \mul)
Caudal 1 ml/min
Vol. de inyección 50 \mul
Longitud de onda 280 nm
Tiempo de retención para el enantiómero(+) 13,5 min
Tiempo de retención para el enantiómero(-) 17,3 min
Debe indicarse que en los ejemplos que se refieren a los enantiómeros individuales de omeprazol o sus sales alcalinas, el signo de la rotación óptica de la forma enantiómera individual de la sal de sodio de omeprazol medida en agua es el opuesto al del signo cuando se mide dicho compuesto en su forma neutra en cloroformo.

Claims (25)

1. Un proceso para la síntesis enantioselectiva de un compuesto sulfóxido de fórmula I o una sal alcalina del mismo, sea como enantiómero individual o en una forma enantioméricamente enriquecida
IHet_{1}-X-
\uelm{S}{\uelm{\dpara}{O}}
-Het_{2}
en la cual
Het_{1} es
16
Het_{2} es
17
y X es
18
en las cuales
N dentro del anillo de benceno del resto bencimidazol significa que uno de los átomos de carbono sustituidos con R_{6}-R_{9} puede estar intercambiado opcionalmente por un átomo de nitrógeno sin sustituyente alguno;
R_{1}, R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi sustituido opcionalmente con flúor, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilalquilo y fenilalcoxi;
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo y aralquilo;
R_{6}' es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo y alcoxi;
R_{6}-R_{9} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, halo-alcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo, trifluoroalquilo, o grupos R_{6}-R_{9} adyacentes forman estructuras de anillo que pueden estar sustituidas adicionalmente;
R_{10} es hidrógeno o forma una cadena de alquileno junto con R_{3};
R_{11} y R_{12} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno o alquilo
y en las definiciones anteriores, los grupos alquilo, grupos alcoxi y sus restos pueden ser cadenas C_{1}-C_{9} ramificadas o lineales o comprender grupos alquilo cíclicos, por ejemplo cicloalquilalquilo,
caracterizado porque un sulfuro pro-quiral de la fórmula II
IIHet_{1}-X-S-Het_{2}
en la cual Het_{1} y Het_{2} son como se define anteriormente,
se oxida en un disolvente orgánico con un agente oxidante y en presencia de un complejo quiral de titanio y una base, y el sulfóxido obtenido se convierte opcionalmente en una sal farmacéuticamente aceptable por procesos convencionales.
2. Un proceso para la síntesis enantioselectiva de un sulfóxido de fórmula I sea como enantiómero individual o en una forma enantioméricamente enriquecida
en la cual
IHet_{1}-X-
\uelm{S}{\uelm{\dpara}{O}}
-Het_{2}
en la cual
Het_{1} es
20
Het_{2} es
21
y X es
22 
\newpage
en las cuales
N dentro del anillo de benceno del resto bencimidazol significa que uno de los átomos de carbono sustituidos con R_{6}-R_{9} puede estar intercambiado opcionalmente por un átomo de nitrógeno sin sustituyente alguno;
R_{1}, R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi sustituido opcionalmente con flúor, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilalquilo y fenilalcoxi;
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo y aralquilo;
R_{6'} es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo y alcoxi;
R_{6}-R_{9} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, halo-alcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo, trifluoroalquilo, o grupos R_{6}-R_{9} adyacentes forman estructuras de anillo que pueden estar sustituidas adicionalmente;
R_{10} es hidrógeno o forma una cadena de alquileno junto con R_{3};
R_{11} y R_{12} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno o alquilo
y en las definiciones anteriores, los grupos alquilo, grupos alcoxi y sus restos pueden ser cadenas C_{1}-C_{9} ramificadas o lineales o comprender grupos alquilo cíclicos, por ejemplo cicloalquilalquilo,
caracterizado porque un sulfuro pro-quiral de la fórmula II
IIHet_{1}-X-S-Het_{2}
en la cual Het_{1} y Het_{2} son como se define anteriormente,
se oxida en un disolvente orgánico con un agente oxidante y en presencia de un complejo quiral de titanio, opcionalmente en presencia de una base, en el cual el complejo de titanio se ha preparado en presencia del sulfuro pro-quiral, y el sulfóxido obtenido se convierte opcionalmente en una sal farmacéuticamente aceptable por procesos convencionales.
3. Un proceso para la síntesis enantioselectiva de un sulfóxido de fórmula I sea como enantiómero individual o en una forma enantioméricamente enriquecida
IHet_{1}-X-
\uelm{S}{\uelm{\dpara}{O}}
-Het_{2}
en la cual
Het_{1} es
24 
\newpage
Het_{2} es
25
y X es
26
en las cuales
en las cuales
N dentro del anillo de benceno del resto bencimidazol significa que uno de los átomos de carbono sustituidos con R_{6}-R_{9} puede estar intercambiado opcionalmente por un átomo de nitrógeno sin sustituyente alguno;
R_{1}, R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi sustituido opcionalmente con flúor, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilalquilo y fenilalcoxi;
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo y aralquilo;
R_{6'} es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo y alcoxi;
R_{6}-R_{9} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, halo-alcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo, trifluoroalquilo, o grupos R_{6}-R_{9} adyacentes forman estructuras de anillo que pueden estar sustituidas adicionalmente;
R_{10} es hidrógeno o forma una cadena de alquileno junto con R_{3};
R_{11} y R_{12} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno o alquilo
y en las definiciones anteriores, los grupos alquilo, grupos alcoxi y sus restos pueden ser cadenas C_{1}-C_{9} ramificadas o lineales o comprender grupos alquilo cíclicos, por ejemplo cicloalquilalquilo,
caracterizado porque un sulfuro pro-quiral de la fórmula II
IIHet_{1}-X-S-Het_{2}
en la cual Het_{1} y Het_{2} son como se define anteriormente,
se oxida en un disolvente orgánico con un agente oxidante y en presencia de un complejo quiral de titanio, opcionalmente en presencia de una base, en el cual el complejo de titanio se ha preparado a una temperatura elevada y/o durante un tiempo de preparación prolongado, y el sulfóxido obtenido se convierte opcionalmente en una sal farmacéuticamente aceptable por procesos convencionales.
4. Un proceso para la síntesis enantioselectiva de un sulfóxido de fórmula I sea como enantiómero individual o en una forma enantioméricamente enriquecida
IHet_{1}-X-
\uelm{S}{\uelm{\dpara}{O}}
-Het_{2}
en la cual
Het_{1} es
28
Het_{2} es
29
y X es
30
en las cuales
N dentro del anillo de benceno del resto bencimidazol significa que uno de los átomos de carbono sustituidos con R_{6}-R_{9} puede estar intercambiado opcionalmente por un átomo de nitrógeno sin sustituyente alguno;
R_{1}, R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi sustituido opcionalmente con flúor, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilalquilo y fenilalcoxi;
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo y aralquilo;
R_{6}' es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo y alcoxi;
R_{6}-R_{9} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, halo-alcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo, trifluoroalquilo, o grupos R_{6}-R_{9} adyacentes forman estructuras de anillo que pueden estar sustituidas adicionalmente;
R_{10} es hidrógeno o forma una cadena de alquileno junto con R_{3};
R_{11} y R_{12} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno o alquilo
y en las definiciones anteriores, los grupos alquilo, grupos alcoxi y sus restos pueden ser cadenas C_{1}-C_{9} ramificadas o lineales o comprender grupos alquilo cíclicos, por ejemplo cicloalquilalquilo,
caracterizado porque un sulfuro pro-quiral de la fórmula II
IIHet_{1}-X-S-Het_{2}
en la cual Het_{1} y Het_{2} son como se define anteriormente,
se oxida en un disolvente orgánico con un agente oxidante y en presencia de un complejo quiral de titanio, opcionalmente en presencia de una base, en el cual el complejo de titanio se prepara en presencia del sulfuro pro-quiral y a una temperatura elevada y/o durante un tiempo de preparación prolongado, y el sulfóxido obtenido se convierte opcionalmente en una sal farmacéuticamente aceptable por procesos convencionales.
5. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el cual los sulfóxidos preparados por el proceso son sulfóxidos definidos por la fórmula I' sea como enantiómero individual o en una forma enantioméricamente enriquecida:
31
en la cual
Ar es
32
y R_{1}-R_{10} son como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-4.
6. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el cual los sulfóxidos preparados por el proceso son sulfóxidos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (Ia) a (Ih), sea como enantiómero individual o en una forma enantioméricamente enriquecida:
33
34
35
36
37
38
39
40
7. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el sulfuro pro-quiral de fórmula II se oxida con un agente oxidante en la forma de hidroperóxido de cumeno.
8. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el complejo de titanio se prepara a partir de un compuesto de titanio(IV).
9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque el compuesto de titanio(IV) es un alcóxido de titanio(IV).
10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque el alcóxido de titanio(IV) es un isopropóxido de titanio(IV).
11. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el ligando quiral en el complejo de titanio es un alquil-diol quiral ramificado o no ramificado o un diol aromático.
12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque el diol quiral es un éster quiral de ácido tartárico.
13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque el éster quiral se selecciona del grupo de (+)-L-tartrato de dietilo y (-)-D-tartrato de dietilo.
14. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la cantidad de complejo quiral de titanio es 0,05-0,50 equivalentes.
15. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la reacción de oxidación se lleva a cabo a una temperatura entre 20 y 40ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente.
16. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el disolvente orgánico se selecciona del grupo de tolueno y acetato de etilo.
17. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la oxidación se lleva a cabo en presencia de una base seleccionada del grupo de bases orgánicas.
18. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizado porque la base es una amina.
19. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizado porque la amina se selecciona del grupo de trietilamina y N,N-diisopropiletilamina.
20. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3-4, caracterizado porque un tiempo de preparación prolongado para la preparación del complejo quiral de titanio es 1-5 horas.
21. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3-4, caracterizado porque una temperatura elevada para la preparación del complejo quiral es 30-70ºC.
22. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el proceso comprende adicionalmente un paso para tratar el producto formado con una solución acuosa de amoniaco.
23. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el proceso comprende adicionalmente pasos para la cristalización del producto bruto obtenido.
24. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el sulfóxido preparado por el proceso es (+)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil] sulfinil]-1H-bencimidazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo producida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-23.
25. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el sulfóxido preparado por el proceso es (-)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil] sulfinil]-1H-bencimidazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo producida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-23.
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