CZ298535B6 - Farmaceutický prostredek - Google Patents
Farmaceutický prostredek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298535B6 CZ298535B6 CZ20021629A CZ20021629A CZ298535B6 CZ 298535 B6 CZ298535 B6 CZ 298535B6 CZ 20021629 A CZ20021629 A CZ 20021629A CZ 20021629 A CZ20021629 A CZ 20021629A CZ 298535 B6 CZ298535 B6 CZ 298535B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ischemia
- hypoxia
- adatanserin
- glutamate
- stroke
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- HPFLVTSWRFCPCV-UHFFFAOYSA-N adatanserin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13C(=O)NCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 HPFLVTSWRFCPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229950008881 adatanserin Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims abstract description 5
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims abstract description 4
- 208000006893 Fetal Hypoxia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 claims abstract 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 claims description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 abstract description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 abstract 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 abstract 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 23
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 23
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 8
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 7
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 4
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 229950009967 emopamil Drugs 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 239000003723 serotonin 1A agonist Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- KBAFPSLPKGSANY-UHFFFAOYSA-N Naftidrofuryl Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)OCCN(CC)CC)CC1CCCO1 KBAFPSLPKGSANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 2
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- -1 hydrochloric Chemical class 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229960001132 naftidrofuryl Drugs 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FKVMWDZRDMCIAJ-UHFFFAOYSA-N undecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCC(N)=O FKVMWDZRDMCIAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXTGXYRHXAGCFP-OAQYLSRUSA-N (r)-(2,3-dimethoxyphenyl)-[1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=CC([C@H](O)C2CCN(CCC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)=C1OC HXTGXYRHXAGCFP-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- YSGASDXSLKIKOD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(1,2-diphenylpropan-2-yl)acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 YSGASDXSLKIKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC(O)=O OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethanamine Chemical class C1=CC=C2OC(CN)CCC2=C1 BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010008589 Choking Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033864 Paranoia Diseases 0.000 description 1
- 208000027099 Paranoid disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029033 Spinal Cord disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001947 dentate gyrus Anatomy 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000001499 laser induced fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 1
- 201000007309 middle cerebral artery infarction Diseases 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- ZIPLKLQPLOWLTM-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,3-dicarbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C=C(C=O)C(C=O)=CC2=C1 ZIPLKLQPLOWLTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229950000659 remacemide Drugs 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009626 ritanserin Drugs 0.000 description 1
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Processing Of Meat And Fish (AREA)
Abstract
Použití adatanserinu nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostredku,urceného pro lécení akutních neurodegenerativníchporuch, jako jsou akutní tromboembolická mrtvice,ložisková ischemie, celková ischemie, prechodný záchvat ischemie, ischemie v dusledku chirurgickéhozákroku, poranení hlavy nebo míchy a hypoxie vcetne fetální hypoxie.
Description
Farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález set týká použití adatanserinu a jeho farmakologicky přijatelných solí pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení akutních neurodegenerativních poruch.
Dosavadní stav techniky
Glutamát je převažující nervový přenašeč v centrálním nervovém systému a hraje důležitou úlohu při činnosti tohoto systému. Příliš vysoké extracelulámí koncentrace glutamátu byly spojovány s různými patofyziologickými postupy, zejména s akutními neurodegenerativními poruchami, jako je mrtvice, přechodné záchvaty ischemie a další poruchy mozku a míchy, zejména však jde o chronické neurodegenerativní poruchy, jako jsou epilepsie, Alzheimerova nemoc, amyotrofícká laterální skleróza, Huntingtonova nemoc, Parkinsonova nemoc, demence při AIDS a onemocnění sítnice, tyto vztahy jsou popsány zejména v publikacích Holt, W. F. a další, Glutamate in Health and Disease: The Role of Inhibitors. In: Neuroprotection in CNS Diseases. Bar, p.R. a Beal. M. F., ed., Marcel Dekker, lne., New York 1997, s. 87-199, Engelsen, B. A. a další, Alterations in Excitatory Amino Acid Transmitters in Human Neurological Disease nad Neuropathology. In: Neurotoxicity of Excitatory Amino Acids. Guidotti, A., ed., Raven Press Ltd., New York 1990, s. 311-332, Ince, P.G. a další, The Role of Excitotoxicity in Neurological Disease. Res. Contemp. Pharmacother. 1997, 8, 195-212, Meldrum, B.S. The Glutamate Synapse as a Therapeutical Target: Perspective for the Future. Prog. Brain. Res. 1998, 441—458. Sloučeniny, které vyvolávají inhibici uvolňování glutamátu, by s největší pravděpodobností měly být vhodné pro léčení chronických onemocnění, u nichž glutamát hraje úlohu, zejména v případech chronických neurodegenerativních onemocnění, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy choroby, amyotrofické laterální sklerózy, epilepsie, schizofrenie, demence při AIDS a u onemocnění sítnice.
Sloučeniny, které vyvolávají inhibici nebo snižují uvolňování glutamátu, jsou také potenciálními neuroprotektivními látkami pro léčení ischemie, vyvolané mrtvicí, přechodným záchvatem ischemie nebo poraněním míchy nebo mozku podle publikací Koroshetz, W.J. a Moskowitz, M.A., Emerging Treatment for Stroke in Humans. Trends in Pharmacol. Sci. 1996, 17, 227-233, Dunn, C.D. R. Stroke: Trends, Treatments and Markets. Scrip Reports, PJB Publications, Richmond 1995.
Ischemie může také vniknout při chirurgickém zákroku tam, kde je nezbytné na určitou dobu průtok krve přerušit, například v případě ukládání srdečního by-passu vzhledem k výsledné anoxii a hypoglykemii podle publikací Arrowsmith, J. E. a další, Neuroprotection of the Brain During Cardiopulmonary Bypass. A Randomized Trial of Remacemide During Coronary Artery Bypass in 171 Patients, Stroke 1998, 29, 2357-2362, a literární citace, uvedené v této publikaci. Sloučeniny, které vyvolávají inhibici nebo snižují množství uvolněného glutamátu, je možno pokládat za neuroprotektivní a antiischemické za uvedených podmínek.
Bylo prokázáno, že příliš vysoké koncentrace glutamátu se vyskytují také u chronických neuropatických stavů nebo u přetrvávajících bolestivých stavů, jako jsou fíbromyalgie, postherpetické neuralgie, reflexní sympatetické dystrofíe a diabetické periferní neuropatie, jak je popsáno ve svrchu uvedené publikaci Meldrum B.S.
Receptory serotoninu 5-HT]A jsou uloženy v oblastech mozku, které jsou vysoce citlivé na ischemii, jako je hippocampus a mozková kůra. Aktivace tohoto postupu receptorů má za následek hyperpolarizaci neuronů a současnou inhibici jejich aktivity, jakje popsáno v publikaci De Viy,
-1 CZ 298535 B6
J. 5-HTia Agonists: Recent Developments and Controevrsial Issues, Psychopharmacology, 1995,
121, 1-26.
Bylo prokázáno, že látky s agonistickým a částečně agonistickým účinkem na receptory 5-HTiA jsou schopné snížit uvolňování glutamátu, nepravděpodobněji přes aktivaci receptorů 5-HTja na glutamatergních zakončeních podle publikace Matsuyama S. a další, Regulation of Glutamate Release via NMDA a 5-HT]A Receptors in Guinea Pig Dentate Gyrus. Brain Res. 1996, 728, 175-180. Některé látky s agonistickým a částečně agonistickým účinek na receptory 5-HT1A mají in vivo neuroprotektivní vlastnosti podle publikace De Vry J. a další, BAY x 3702, Drugs of the Future 1997, 22, 341-349 a podle citací, uvedených v této publikaci a mají nejrůznější účinky na přežívání nervových buněk podle Bode-Greuel, K.M. a další Serotonin (5-HTjA) Receptor Agonists as Neuroprotective Agents in Cerebral Ischemia. In: Pharmacology of Cerebral Ischemia 1990, Krieglstein, J. a Oberpichler, H., ed., Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mgH, Stuttgart (1990), s. 485^191.
Bylo prokázáno, že některé látky, antagonizující receptory 5-HT2 serotoninu mají také neuroprotektivní účinnost. Jde například o (S)-emopamil podle publikace Lín., B.W. a další, (S)-Emopamil Protects against Globál Ischemic Brain Injury in Rats. Stroke 1990, 21, 1734-1739. Nakayauma, H. a další (S)-Emopamil, a Novel Calcium Channel Brocker and Serotonin S2 Antagonist, Markedly reduces Infarct Size Following Middle Cerebral Artery Occlusion in the Rat. Neurology 1989, 38, 1667-1673 a naftidrofuryl podle publikace Krieglstein, J. a další, Naftidrofuryl Protects Neurons Against Ischemic Damage. Eur. Neurology, 1989, 29, 224-228, Fujikura, H. a další, A Serotonin S2 Antagonist, Naftidrofuryl, Exhibited a Protective Effect on Ischemic Neuronal Damage in the Gerbil. Brain Res. 1989, 494-387-390, tyto látky mají neuroprotektivní účinnost na živočišném modelu mozkové ischemie.
Podle patentového spisu DE 4 138 758 se popisují některé látky, antagonizující receptory 5HT1A, jako deriváty aminomethylchromanu, které podporují neuroprotektivní účinnost látek, antagonizujících receptory 5-HT2, jako ketanserinu, ritanserinu a dalších 4-fluorfenylových derivátů podle publikace Bode-Greuel, K., Kombination mit Neuroprotektiver Wirkung. DE 4 138 756, 27. května 1993.
Současným podáním iprapironu, sloučeniny s 5-HT 1A agonistickým účinkem a ketanserinu, sloučeniny s 5-HT2 antagonistickým účinkem je možno dosáhnout vyššího neuroprotektivního účinku na živočišném modelu ischemie než při použití uvedených látek jednotlivě podle publikace Bode-Greuel, K.M. a další, Serotonin 5-HT1A Receptor Agonists as Neuroprotective Agents in Cerebral Ischemia. In: Pharmacology of Cerebral Ischemie 1990, Krieglstein. J. a Oberpichler, H., ed., Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mgH, Stuttgart 1990, s. 485-491.
Neuroprotektivní účinnost určité sloučeniny je obvykle možno připsat více než jedné složce v profilu jejího působení na receptory. Například se předpokládá, že v případě 5HT1A agonisty BAY R 1531 to není tento účinek, avšak jeho nízká vazná afinita pro receptory 5HT2, D2 a sigma, která může hrát důležitou roli při neuroprotektivní účinnosti této látky podle svrchu uvedené publikace Bode-Grueul.
Přibližně 5 až 6 milionů Američanů je postiženo chronickým nebo akutním neurodegenerativním onemocněním. Je tedy zcela zřejmá potřeba účinných látek pro léčení a prevenci neurodegenerativních stavů. Vynález si klade za úkol dát k dispozici prostředek, vhodný pro léčení a pro prevenci uvedených onemocnění.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří použití adatanserinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení akutních neurodegenerativních onemocnění.
-2CZ 298535 B6
Vynález bude podrobněji popsán v souvislosti s přiloženým výkresem.
Přehled obrázku na výkrese
Na obr. 1 je schematicky znázorněn účinek adatanserinu na výstup glutamátu v řezech krysího hippocampu po ischemii, vyvolané působením azidu. Je znázorněn účinek tří koncentrací adatanserinu, a to 10, 100 a 1000 nM ve srovnání s kontrolami, které jsou znázorněna plným sloupcem. Je zřejmé, že při koncentraci 100 a 1000 nM uvedené látky dochází ke statisticky významnému snížení koncentrace glutamátu o 72 a 71 %.
Vynález se tedy týká nového léčebného použití adatanserinu, N-[2-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]ethyl]tricyklo[3.3.31.13,7]dekan-l-karboxamidu a jeho farmaceuticky přijatelných solí. Tato látka se podle vynálezu používá k výrobě farmaceutického prostředku pro léčení chronických a akutních neurodegenerativních poruch u savců.
Vhodné soli uvedené látky je možno vytvořit při použití farmaceuticky přijatelných organických a anorganických kyselin, jak jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sulfonová, sírová, fosforečná, dusičná, maleinová, fumarová, benzoová, askorbová, pamoová, jantarová, methansulfonová, octová, propionová, vinná, citrónová, mléčná, jablečná, mandlová, skořicová, palmitová, itakonová a benzensulfonová.
Adatanserin a jeho farmaceuticky přijatelné soli je rovněž možno použít pro výrobu prostředků, upravujících nebo vyvolávajících inhibicí účinnosti glutamátu v případě neuropatických chorob nebo při přetrvávajících bolestivých stavech.
V patentových spisech US 5 380 725 a US 5 482 940 se popisuje N-[2-[4-(2-pyrimidinyl)-lpiperazinyl]ethyl]tricyklo[3.3.31.13,7]dekan-l-karboxamid a způsoby jeho výroby a také jeho použití k léčení depresivních stavů, úzkostných stavů, psychóz, jako je paranoia a schizofrenie, k léčení obezity a alkoholismu.
Příliš vysoké uvolňování glutamátu je často spojeno s patofyziologickými poruchami, zejména s akutními a chronickými neurodegenerativními poruchami. Bylo prokázáno, že adatanserin vyvolává inhibicí uvolňování glutamátu a z tohoto důvodu je možno jej použít pro léčení a prevenci akutních a chronických neurodegenerativních poruch pro zlepšení nebo úplné potlačení příznaků těchto poruch. Léčebně účinné množství je při tomto použití takové množství, které je dostatečné pro dosažení ochrany nervového systému nebo pro potlačení nebo zlepšení příznaků, spojených s neurodegenerativním onemocněním, chronickým bolestivým stavem nebo s příliš vysokým nebo narušeným uvolňováním glutamátu. Chronickou neurodegenerativní poruchou může v tomto případě být Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, epilepsie, amyotrofícká laterální skleróza, demence při AIDS a onemocnění sítnice.
Akutní neurodegenerativní poruchy zahrnují například mrtvici, poranění hlavy nebo páteře a stavy, při nichž dochází k nedostatku kyslíku.
Mrtvicí může být tromboembolický stav, ložisková nebo celková ischemie, přechodný záchvat mozkové ischemie a další mozkové cévní problémy, obvykle spojené s cerebrální ischemii.
Další akutní neurodegenerativní poruchy mohou být spojeny s poraněním hlavy, poraněním páteře, celkovým nedostatkem kyslíku, s hypoxií včetně fetální hypoxie, s hypoglykemií, nízkým krevním tlakem a s poraněními v průběhu embolie, promývání různých orgánů a hypoxie.
Farmaceutický prostředek s obsahem uvedené účinné látky bude možno použít také při řadě náhlých akutních stavů, v průběhu chirurgických zákroků, zvláště při srdeční chirurgii, při krvá
-3CZ 298535 B6 cení do mozku, u perinatálního dušení, při zástavě srdce a status epilepticus a zvláště v případech, kdy po určitou dobu nedochází k přívodu krve do mozku.
Chronický, neuropatický nebo přetrvávající bolestivý stav zahrnuje stavy fibromyalgie, postherpetické neuralgie, reflexní sympatetické dystrofíe a diabetické periferní neuropatie.
Léčebně účinné množství adatanserinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí je možno podávat perorálně nebo parenterálně, účinnou látku je možno podávat jako takovou nebo ve směsi s běžnými farmaceutickými nosiči a pomocnými látkami. Může jít o jednu nebo větší počet látek, například o látky pro úpravu chuti, kluzné látky, pomocná rozpouštědla, suspenzní činidla, plniva, látky pro usnadnění lisování pojivá, dezintegrační látky nebo látky pro tvorbu povlaku. V případě práškových materiálů je nosič jemně prášková pevná látka, která se mísí s jemně práškovou účinnou látkou. V případě tablet se účinná látka mísí s nosičem, který má potřebné vlastnosti pro lisování, směs, obsahující obě látky ve vhodném poměru se pak lisuje do požadovaného tvaru a rozměru. Práškové materiály a tablety mohou obsahovat až 99 % účinné látky. Vhodnými pevnými nosiči jsou například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, mastek, cukry laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidon, vosky a nízkou teplotou tání a iontoměničové pryskyřice. Kapalné nosiče je možno použít při přípravě roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů a elixírů. Účinná látka může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky přijatelném kapalném nosiči, například ve vodě, v organickém rozpouštědle, ve směsi těchto látek nebo ve farmaceuticky přijatelných olejích nebo tucích. Kapalný nosič může obsahovat další vhodné farmaceutické přísady, jako jsou pomocná rozpouštědla, emulgátory, pufry, konzervační prostředky, sladidla, látky pro úpravu chuti, suspenzní činidla, zahušťovadla, barviva, látky pro úpravu viskozity, stabilizátory a regulátory osmotického tlaku. Jako příklady vhodných nosičů pro perorální a parenterální podání je možno uvést vodu, která může obsahovat svrchu uvedené přísady, jako deriváty celulózy, s výhodou jde o roztok sodné soli karboxymethylcelulózy, vhodným nosičem jsou také alkoholy a jejich deriváty včetně jednosytných alkoholů a vícesytných alkoholů, například glykolů, derivátů alkoholů a oleje, například frakcionovaný kokosový nebo arašídový olej. Pro parenterální podání je jako nosič možno použít také ester typu oleje, například ethyloleát a izopropylmyristát. Sterilní kapalné nosiče se užívají ve sterilních kapalných farmaceutických prostředcích, které jsou určeny pro parenterální podání. Kapalné farmaceutické prostředky ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí je možno využít například pro nitrosvalové, intraperitoneální nebo podkožní injekční podání. Sterilní roztoky je možno podávat také nitrožilně. Pro perorální podání je možno využít kapalné nebo pevné prostředky. S výhodou se farmaceutický prostředek upravuje na jednotky, které obsahují jednotlivou dávku účinné látky, jde například o tablety nebo kapsle. Lékové formy, obsahující dávku pro jednotlivé podání, mnou být balené prostředky, například balené prášky, lahvičky, ampule, předem naplněné injekční stříkačky nebo polštářky z plastických hmot, obsahující kapalné prostředky. Může však jít také o kapsle nebo tablety, které jsou po určitém počtu baleny do farmaceutického balení. Léčebně účinnou dávku pro určitou chorobu nebo určitý stav musí vždy určit ošetřující lékař. U člověka s průměrnou hmotností je obvykle možno podávat denní dávku v rozmezí 100 až 1500 mg, s výhodou 300 až 1200 mg a zvláště 500 až 1000 mg denně. Podávaná denní dávka se může měnit v závislosti na léčeném onemocnění, na věku a celkovém stavu nemocného a na dalších běžných okolnostech.
Vhodnost použití adatanserinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí jako látek, vhodných pro léčení a prevenci neurodegenerativních onemocnění je možno prokázat běžnými pokusy.
-4CZ 298535 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Snížení výstupu glutamátu v řezech krysího hippocampu po ischemii
Byla vyhodnocena účinnost adatanserinu na snížení výstupu glutamátu v řezech krysího hippocampu po ischemii, vyvolané působením azidu. V průběhu pokusu byly použity tři typy Krebsova pufru. Normální Krebsův pufr obsahoval v roztoku 122 mM NaCl, 3 mM KC1, 24 mM NaHCO3, 10 mM glukózy, 0,315 mM K2HPO4. 1,2 mM MgSC>4 a 4 mM CaCI2. Aglykemický Krebsův pufr měl totéž složení, avšak neobsahoval glukózu. Ischemický Krebsův pufr měl totéž složení jako aglykemický pufr, avšak obsahoval různé koncentrace azidu sodíku v rozmezí 0 až 30 mM.
Řezy krysího hippocampu byly odděleny na chlazené desce a uvedeny do suspenze v okysličovaném normálním Krebsově pufru, chlazeném ledem. Tkáň byla rozřezána na proužky se šířkou 35 pm na zařízení podle Mcllwaina a pak byla uvedena do suspenze a třikrát promyta normálním Krebsovým pufrem, chlazeným ledem. Přibližně 80 mg tkáně (odpovídá 1 celému hippocampu) ve 130 ml kapaliny se uloží do vyhloubení Brandelova přístroje pro superperfúzi. Vzorky se promývají okysličeným normálním Krebsovým pufrem a uvedou se v tomto pufru do rovnovážného stavu v průběhu 30 minut při rychlosti průtoku 0,4 ml/min. Odeberou se 3 frakce vždy po 10 minutách a pak se vyvolá ischemie tak, že se nechá protékat ischemický Krebsův pufr s obsahem azidu sodíku. Pak se opět vždy po 10 minutách odeberou tři frakce. V pokusech, při nichž se zkoumá účinnost adatanserinu se tato látka přidá do jedné frakce před vyvoláním ischemie a v roztoku v glykemickém Krebsově pufru. Koncentrace aminokyselin se analyzují pomocí HPLC v reverzní fázi na katecholaminovém sloupci (Keyston Scientific) s rozměrem 150 x 3 mm, jako eluční činidlo se užije gradient 0,05 M acetát/methanol. Jako vnitřní standard se užije kyselina aaminoadipová. Aminokyseliny je možno detekovat vytvořením derivátu s nafitalen-2,3-dikarboxaldehydem s následnou fluorimetrickou detekcí podle publikace Dawson, L.A. a další, Improved Temporal Resolution of Microdialysis Measurement of Glutamate and Aspartate Using Capillary Electrophoresis with Laser Induced Fluorescence Detection J. Chromatogr. B 1997, 694, 12041212. Koncentrace aminokyselin ve třech prvních frakcích po dosažení rovnovážného stavu se vypočítají jako průměr a všechny následující hodnoty se vyjadřují v procentech tohoto průměru při použití plochy pod křivkou AUC pro každý jednotlivý pokus. Výsledky jsou uvedeny na obr. 1.
Jak je z obr. 1 zřejmé, došlo po podání adatanserinu ke statisticky významnému snížení výstupu glutamátu z řezů krysího hippocampu po ischemii, vyvolané azidem. Koncentrace 100 mM a 1 μΜ účinné látky snížily uvolnění glutamátu o 72 a 71 %.
Je zřejmé, že by bylo možno uskutečnit ještě řadu variací a modifikací, rovněž spadajících do rozsahu vynálezu.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití adatanserinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro léčení akutních neurodegenerativních poruch.
- 2. Použití podle nároku 1, při němž je neurodegenerativní poruchou mozková mrtvice.
- 3. Použití podle nároku 2, kde mrtvicí je akutní tromboembolická mrtvice, ložisková ischemie, celková ischemie nebo přechodný záchvat ischemie.
- 4. Použití podle nároku 1, kde neurodegenerativní poruchou je ischemie, která je důsledkem chirurgického zákroku, při němž došlo k dlouhodobému přerušení přívodu krve do mozku.
- 5. Použití podle nároku 1, kde neurodegenerativní poruchou je poranění hlavy, poranění míchy nebo hypoxie.
- 6. Použití podle nároku 5, kde hypoxií je fetální hypoxie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US43921999A | 1999-11-12 | 1999-11-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021629A3 CZ20021629A3 (cs) | 2003-06-18 |
| CZ298535B6 true CZ298535B6 (cs) | 2007-10-31 |
Family
ID=23743796
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021629A CZ298535B6 (cs) | 1999-11-12 | 2000-11-10 | Farmaceutický prostredek |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1547597A3 (cs) |
| JP (1) | JP2003513915A (cs) |
| KR (1) | KR100757226B1 (cs) |
| CN (1) | CN100469368C (cs) |
| AT (1) | ATE291919T1 (cs) |
| AU (1) | AU773733B2 (cs) |
| BR (1) | BR0015523A (cs) |
| CA (1) | CA2390797A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ298535B6 (cs) |
| DE (1) | DE60019166T2 (cs) |
| EA (1) | EA006099B1 (cs) |
| ES (1) | ES2235998T3 (cs) |
| HK (1) | HK1046505B (cs) |
| HU (1) | HUP0301847A3 (cs) |
| IL (1) | IL149264A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02004654A (cs) |
| NO (1) | NO322371B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ518814A (cs) |
| PL (1) | PL355014A1 (cs) |
| PT (1) | PT1242089E (cs) |
| WO (1) | WO2001034136A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200204682B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA006099B1 (ru) * | 1999-11-12 | 2005-08-25 | Уайт | Способ лечения острого нейродегенеративного расстройства |
| JP2011507835A (ja) | 2007-12-21 | 2011-03-10 | アンドレイ・アレクサンドロビッチ・イワシェンコ | α−アドレナリン受容体、ドーパミン、ヒスタミン、イミダゾリン及びセロトニン受容体のリガンド並びにその使用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5441961A (en) * | 1992-08-27 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Substituted cyclo or bicycloalkylamides of (8β)-6-(substituted) ergolines |
| US5877173A (en) * | 1996-08-28 | 1999-03-02 | Washington University | Preventing neuronal degeneration in Alzheimer's disease |
| US5902815A (en) * | 1996-09-03 | 1999-05-11 | Washington University | Use of 5HT-2A serotonin agonists to prevent adverse effects of NMDA receptor hypofunction |
| EP1242089B1 (en) * | 1999-11-12 | 2005-03-30 | Wyeth | Use of adatanserin for the treatment of acute neurodegenerative disorders |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5254552A (en) * | 1988-05-24 | 1993-10-19 | American Home Products Corporation | Aryl-and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity |
-
2000
- 2000-11-10 EA EA200200559A patent/EA006099B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-10 AU AU16567/01A patent/AU773733B2/en not_active Ceased
- 2000-11-10 EP EP05001510A patent/EP1547597A3/en not_active Withdrawn
- 2000-11-10 CA CA002390797A patent/CA2390797A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-10 NZ NZ518814A patent/NZ518814A/en unknown
- 2000-11-10 CN CNB008156085A patent/CN100469368C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-10 JP JP2001536136A patent/JP2003513915A/ja not_active Withdrawn
- 2000-11-10 MX MXPA02004654A patent/MXPA02004654A/es active IP Right Grant
- 2000-11-10 WO PCT/US2000/030973 patent/WO2001034136A2/en not_active Ceased
- 2000-11-10 DE DE60019166T patent/DE60019166T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-10 HU HU0301847A patent/HUP0301847A3/hu unknown
- 2000-11-10 AT AT00979157T patent/ATE291919T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-10 EP EP00979157A patent/EP1242089B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-10 KR KR1020027006067A patent/KR100757226B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-10 BR BR0015523-3A patent/BR0015523A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-10 CZ CZ20021629A patent/CZ298535B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-10 IL IL14926400A patent/IL149264A0/xx unknown
- 2000-11-10 HK HK02108123.1A patent/HK1046505B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-10 PT PT00979157T patent/PT1242089E/pt unknown
- 2000-11-10 ES ES00979157T patent/ES2235998T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-10 PL PL00355014A patent/PL355014A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-07 NO NO20022187A patent/NO322371B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-06-11 ZA ZA200204682A patent/ZA200204682B/en unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5441961A (en) * | 1992-08-27 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Substituted cyclo or bicycloalkylamides of (8β)-6-(substituted) ergolines |
| US5739146A (en) * | 1992-08-27 | 1998-04-14 | Eli Lilly And Company | Substituted cyclo or bicycloalkylamides of (8β)-6-(substituted) ergolines |
| US5877173A (en) * | 1996-08-28 | 1999-03-02 | Washington University | Preventing neuronal degeneration in Alzheimer's disease |
| US5902815A (en) * | 1996-09-03 | 1999-05-11 | Washington University | Use of 5HT-2A serotonin agonists to prevent adverse effects of NMDA receptor hypofunction |
| EP1242089B1 (en) * | 1999-11-12 | 2005-03-30 | Wyeth | Use of adatanserin for the treatment of acute neurodegenerative disorders |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2549643B2 (ja) | 神経変性症の予防及び治療における特異的ｎーメチルーｄーアスパラギン酸エステルレセプター拮抗剤としての用途 | |
| US20060199805A1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of anxiety disorders | |
| CZ20021904A3 (cs) | Pyrrolidinacetamidový derivát samotný nebo v kombinaci pro léčení poruch CNS | |
| EA003142B1 (ru) | Лекарственное средство, обладающее антидепрессивным действием, его применение и способ лечения | |
| EP4523748A2 (en) | Treatment of pain and vasoconstriction | |
| JP5409602B2 (ja) | 慢性疼痛の治療におけるジミラセタムの使用 | |
| CN106456637B (zh) | (s)-吡吲哚及其药学上可接受的盐的药学用途 | |
| JPH07505646A (ja) | 神経伝達速度の減損を伴う障害，特に糖尿病性ニューロパシーに対するアンギオテンシンｉｉアンタゴニスト | |
| WO2010006103A1 (en) | Method for enhancing cognition or inhibiting cognitive decline | |
| CA3236462A1 (en) | Methods of treating agitation and other dementia-associated behavioral symptoms | |
| KR20060123183A (ko) | 탈리도미드를 포함하는 섬유근육통 치료용 조성물 및 그방법 | |
| CZ298535B6 (cs) | Farmaceutický prostredek | |
| KR100692235B1 (ko) | 안지오텐신 ⅱ 길항물질의 신규한 용도 | |
| JP2765698B2 (ja) | アリールアルキルアミド含有の神経変性疾患治療剤 | |
| JPH08504203A (ja) | パーキンソン病およびその進行を治療する薬剤の製造のためのイダゾキサンおよびその誘導体の使用 | |
| US20080207631A1 (en) | Methods for the treatment and prevention of neurodegenerative conditions | |
| JPH11292764A (ja) | グルタミン酸類が関与する疾患の治療および／または予防薬 | |
| KR20190054549A (ko) | 말초신경의 나트륨-채널병증을 예방 또는 치료하기 위한 카바메이트 화합물의 용도 | |
| RU2693633C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения последствий черепно-мозговой травмы и способ её получения (варианты) | |
| JP2003504396A (ja) | マクロライド化合物の新規用途 | |
| CN117298111A (zh) | 一种酰胺类化合物在制备治疗骨质疏松药物中的应用 | |
| JP2004359675A (ja) | 脳卒中の治療および予防剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20091110 |