CZ298840B6

CZ298840B6 - Farmaceutické prípravky s obsahem oxakarbazepinu a zpusob jejich výroby

Info

Publication number: CZ298840B6
Application number: CZ0287999A
Authority: CZ
Inventors: Schlütermann@Burkhard
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1997-02-14
Filing date: 1998-02-12
Publication date: 2008-02-20
Also published as: CA2277791A1; DE69814367T2; KR20120079826A; AR011142A1; KR19980071337A; DK0966287T3; AU738030B2; HUP0000886A2; CY2480B1; CA2277791C; PE58999A1; NO993919D0; PL334959A1; NO327486B1; ATE239481T1; UY24888A1; CN1626093A; JP2006077029A; EP0966287A1; CO4920215A1

Abstract

Farmaceutické prípravky oxakarbazepinu, napríkladtablety potažené filmem, které obsahují oxakarbazepin s prumernou velikostí cástic od 2 do 12 .mi.m, výhodne od 4 do 12 .mi.m, výhodneji od 4 do 10 .mi.m, a s maximálním zbytkem na sítu s oky 40 .mi.m ve výši do 5 % hmotn., napríklad 2 % hmotn. a zpusoby výroby takových tablet potažených filmem spocívající ve vytvorení jádra, které obsahuje terapeuticky úcinnou dávku oxakarbazepinu v jemne mleté forme, s výše uvedenou prumernou velikostí cástic,a v potažení tohoto jádra hydrofilním propustným vnejším potahem.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká přípravků oxakarbazepinu, především tablet potažených filmem a způsobů výroby zmíněných přípravků.

Dosavadní stav techniky

Oxakarbazepin, tj. 10,1 l-dihydro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboxamid, jako Tegretol® [(Novartis) karbamazepin: 5H-dibenz[b,f,]azepin-5-karboxamid)], je při léčení k řečí činidlem první volby. Známé dávkové formy, jako jsou tablety a tekuté dávkové formy, např. suspenze, jsou vhodné pro zajištění stejnoměrné koncentrace účinné látky v krvi, zejména v případě pravidelně se opakujícího podávání po delší dobu léčení. Přesto je vždy žádoucí vývoj a zlepšování dosavadních prostředků, například s ohledem na biologickou dostupnost a snášenlivost.

Dokument EP 0 646 374 popisuje přípravek oxakarbazepinu, který je potažen dvěma vrstvami (vnitřní a vnější vrstvou), které obsahují pigmenty. Vnější vrstva obsahuje oxid železa. Dvojnásobným potažením tablety se předchází nehomogennímu zbarvení přípravku po skladování.

Nehledě na známé formy oxakarbazepinu je stále žádoucí, aby byly k dispozici dokonalejší přípravky.

Nyní byly nalezeny nové přípravky oxakarbazepinu, které se snáze zpracovávají do dávkovačích forem a které mohou zlepšit biologickou dostupnost a zvýšit snášenlivost.

Podstata vynálezu

Proto jedno provedení vynálezu poskytuje přípravek oxakarbazepinu obsahující oxakarbazepin v jemně mleté formě, která má průměrnou velikost částic přibližně od 2 do 12 pm, s výhodou od 4 do 12 pm, ještě výhodněji od 4 dolO pm a se zbytkem nejvýše do 5% hmotn., například do 2 % hmotn., na sítu s oky 40 pm.

Přípravek podle vynálezu může obsahovat farmaceuticky přijatelné excipienty, obvykle používané ve farmaceutických přípravcích, například pro perorální podávání.

Při výhodném provedení tohoto vynálezu může mít přípravek formu tablety potažené filmem, sestávající a/ zjádra tablety, které obsahují terapeuticky účinnou dávku oxakarbazepinu vjemně mleté formě, která má průměrnou velikost částic přibližně od 2 do 12 pm, s výhodou od 4 do 12 pm, ještě výhodněji od 4 do 10 pm a se zbytkem nejvýše do 5 % hmotn., například do 2 % hmotn., na sítu s oky 40 pm, a další excipienty, které jsou vhodné pro výrobu granulí; a b/ z hydrofilního propustného vnějšího potahu.

Přípravky, například tablety potažené filmem podle tohoto vynálezu, obsahují oxakarbazepin s malou velikostí částic a s omezeným rozsahem velikosti částic a jako takové mohou být zpra50 covávány do dávkovačích forem, například do pevných perorálních dávkovačích forem, jako jsou tablety, poměrně snadno. Navíc malá velikost částic a omezený rozsah velikostí částic může příznivě působit při biologické dostupnosti oxakarbazepinu. A navíc při skladování a stabilita zbarvení.

-1 CZ 298840 B6

Stálého zbarvení lze dosáhnout s použitím pouze jednoho potahu obsahujícího pigmenty snáze, než při požadavku dvojnásobného potahu obsahujícího pigmenty. To je výhodné tím, že provedení procesu přípravy dávkovačích forem je poměrně jednoduché a efektivní. Pro danou velikost dávky, například 300 mg, jsou pro potažení potřebná nižší množství pigmentu, například oxidů železa (pokud se použijí).

Vynález se z dalšího hlediska týká způsobu výroby tablety potažené filmem s obsahem oxakarbazepinu. Tento způsob zahrnuje stupně zpracování oxakarbazepinu do formy, která má průměrnou velikost částic přibližně od 2 do 12 pm, s výhodou od 4 do 12 pm, ještě výhodněji od 4 do ío 10 pm a se zbytkem nejvýše do 5 % hmotn., například do 2 % hmotn. na sítu s oky 40 pm, a obsahuje popřípadě další excipienty ve vnitřním jádře, a nakonec potažení tohoto jádra hydrofilním propustným vnějším potahem.

Z výhodného hlediska se vynález týká způsobu výroby tablety potažené filmem s obsahem oxakarbazepinu, který spočívá vtom, že se oxakarbazepin jemně umele na průměrnou velikost částic přibližně od 2 do 12 pm, s výhodou od 4 do 12 pm, ještě výhodněji od 4 do 10 pm a se zbytkem nejvýše do 5 % hmotn., například od 2 % hmotn., na sítu s oky 40 pm, s přídavkem excipientů, které jsou vhodné pro granulační procesy, oxakarbazepin se zpracuje do granulí, granule se lisují do formy jader formy s použitím obvyklých tabletovacích postupů a jádra se opatří hydrofilním vnějším potahem.

Z výhodného hlediska se vynález týká způsobu výroby tablety potažené filmem s obsahem oxakarbazepinu, který spočívá v tom, že se oxakarbazepin jemně uměle na průměrnou velikost částic přibližně od 2 do 12 pm, s výhodou od 4 do 12 pm, ještě výhodněji od 4 do 10 pm a se zbytkem nejvýše do 5 % hmotn., například do 2 % hmotn., na sítu s oky 40 pm, s přídavkem excipientů, které jsou vhodné pro granulační procesy, oxakarbazepin se zpracuje od granulí, granule se lisují do formy jader tablet s použitím obvyklých tabletovacích postupů a jádra se opatří hydrofilním vnějším potahem.

V rozsahu popisu tohoto vynálezu jsou termíny uváděné výše a později definovány takto:

termín „tableta potažená filmem“ znamená perorálně aplikovatelnou jednotkou dávku, pevnou dávkovači formu, kterou lze vyrábět slisováním oxakrbazepinu s obvyklými tabletovacími excipienty do tvaru jádra tablety, s použitím běžných tabletovacích postupů a následujícím potažením jádra. Jádra tablet je možno vyrábět běžnými granulačními metodami, například vlhkou nebo suchou granulaci, s případným rozmělněním granulí a s následujícím lisováním a potahováním. Granulační metody jsou popsány například v práci Voigt, loc. cit. str. 156 až 169.

Vhodnými excipienty pro výrobu granulí jsou například prášková plniva, která popřípadě svými vlastnostmi upravují tekutost, jako je mastek, oxid křemičitý, například syntetická amorfní bez40 vodá kyselina křemičitá typu Syloid^R /Grace/, například SYLOID 244 FP, mikrokrystalická celulóza, například typu Avicel^R /FMC Corp./, například typů AVICEL PH 101, 102, 105, RC 581 nebo RC 591, typu Emcocel^R /Mendell Corp./ nebo typu Elcema^R /Degussa/; dále uhlohydráty, jako jsou cukry, cukerné alkoholy, škroby nebo deriváty škrobů, například laktóza, dextróza, sacharóza, glukóza, sorbitol, mannitol, xylitol, bramborový škrob, kukuřičný škrob, rýžový škrob, pšeničný škrob nebo amylopektin, fosforečnan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý nebo křemičitan hořečnatý; dále pojivá, jako je želatina, tragant, agar, algová kyselina, ethery celulózy, například methylcelulóza, karboxymethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, polyethylenglykoly nebo homopolymery ethylenoxidu, zejména takové, které mají stupeň polymerizace od 2,0 x 10³ do 1,0 x 10⁵ a přibližnou molekulovou hmotnost asi od 1,0 x 10⁵ do 5,0 x

10⁶, například excipienty známé pod názvem Polyox^R /Union Carbide/, polyvinylpyrrolidon nebo povidony, zejména ty, které mají průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 1000 a stupeň polymerace přibližně od 500 do 2500; a rovněž agar a želatina; povrchově aktivní látky, například aniontová smáčedla typu alkylsíranů, například n-dodecylsíran sodný, draselný nebo hořečnatý, n-tetradecylsíran, n-hexadecylsíran nebo n-oktadecylsíran, typu alkylethersíranů, například

-2CZ 298840 B6 n-dodecyloxyethylsíran, n-tetradecyloxyethylsíran, n-hexadecyloxyethylsíran nebo n-oktadecyloxyethylsíran sodný, draselný nebo hořečnatý, nebo typu alkansulfonátů, například n-dodekansulfonát, n-tetradekansulfonát, n-hexadekansulfonát nebo n-oktadekansulfonát sodný, draselný nebo hořečnatý; nebo neiontová smáčedla typu esterů mastných kyselin s polyhydroxyalkoholy, jako je sorbitanmonolaurát, monooleát, monostearát nebo monopalmitát, sorbitantristearát, nebo trioleát; adukty polyoxyethylenu s estery mastných kyselin s polyhydroxyalkoholy, jako je oplyoxyethylensorbitanmonolurát, -monooleát, -monostearát,; monopalmitát, -tristearát nebo -trioleát; estery mastných kyselin s polyethylenglykolem, jako je polyoxyethylstearát, polyethylenglykol-400-stearát, polyethylenglykol-2000-stearát, zejména blokové polymery ethylenoxidu s propylenoxidem typu Pluronics^R /BWC/ nebo Synperonic^R/ICI/.

Granule se mohou vyrábět známým způsobem, například obvyklými metodami vlhké granulace při výrobě „nastavovaných“ granulí nebo granulí „drcených“.

Metody pro tvorbu nastavovaných granulí mohou být kontinuální a zahrnují například současné postřikování granulační hmoty granulačním roztokem a sušení, například v bubnovém granulátoru, v pánvových granulátorech nebo diskových granulátorech, ve fluidním loži, rozprašováním nebo rozprašovacím tuhnutím, popřípadě mohou probíhat diskontinuálně, například ve fluidním loži, v dávkovacím mixéru nebo v bubnu s rozprašovacím sušením.

Výhodné jsou metody pro výrobu drcených granulí, které se mohou realizovat diskontinuálně a při nichž granulovaná hmota nejprve vytvoří s granulačním roztokem vlhkou masu, tato masa se potom rozmělňuje nebo formuje do granulí se žádanou velikostí částic a granule se potom suší.

Vhodná zařízení pro tuto granulaci jsou planetové mixéry, mixéry s nízkým a vysokým střihem, zařízení pro vlhkou granulaci, která zahrnují extrudéry a sferonizéry, jako jsou například zařízení firem Loedige, Glatt, Diosna, Fielder, Colleta, Aeschbach, Alexanderwerk, Ytron, Wyss a Probst, Werner s Pfleider, HKD, Loser, Fuji, Nica, Caleva a Gabler.

Granulační hmota sestává z rozmělněného, s výhodou umletého oxakarbazepinu a excipientů zmíněných výše, například práškových plniv, jako je mikrokrystalická celulóza typu AVICEL. Obzvláště vhodný je AVICEL PH 102. V závislosti na použitém postupu může být granulační hmota ve formě premixu nebo se může získat vmícháním oxakarbazepinu do jednoho nebo více excipientů nebo vmícháním excipientů do oxakarbazepinu. Vlhké granule se s výhodou suší, například sušeným způsobem na pánvi nebo ve fluidním loži.

Podle alternativní varianty způsobu se tabletová jádra vyrábějí tzv. metodou zhušťovací nebo metodou suché granulace, při které se aktivní složka slisuje s excipienty za vzniku poměrně velkých předlisků nebo pásků, které se rozmělňují mletím a umletý materiál se lisuje do tvaru jader tablet.

Vhodné pro zhušťovací metodu jsou především takové excipienty, které jsou upotřebitelné pro obvyklé metody přímého lisování, například suchá pojivá, jako jsou škroby, například bramborový, pšeničný a kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulóza, například komerční výrobky dostupné pod chráněnými názvy Avicel^R, Filtrak^R, Heweten^R nebo Pharmacel^R, vysoce disperzní oxid křemičitý, například Aerosil^R, manitol, laktóza a rovněž polyethylenglykol, například Aerosil^R, mannitol, laktózu a rovněž polyethylenglykol, především ten, který má molekulovou hmotnost od 4000 do 6000, příčně vázaný polyvinylpyrrolidon /Polyplasdone^R XL nebo Kollidon^R CL/, příčně vázaná karboxymethylcelulóza /Acdisol^R CMC-XL/, karboxymethylcelulóza /Nymcel^R, napří50 klad ZSB-10, Nyma/, hydroxypropylmethylcelulóza, například kvality HPMC 603, karboxymethylškrob methylcelulóza, například kvality HPMC 603, karboxymethylškrob /Explotab^R, Mendel, nebo Primojel^R, Schloltens/, mikrokrystalická celulóza, například Avicel^R PH 102, hydrofosforečnan vápenatý, například Emcompress^R nebo mastek. Přídavek malých množství klouzadel, jako je stearan hořečnatý, je také výhodný.

-3CZ 298840 B6

Lisování do tvaru jader tablet se může provádět na běžných tabletovacích strojích, jako jsou například excentrické tabletovací stroje EK-0 Korsch nebo rotační tabletovací stroje. Jádra tablet mohou mít různý tvar, jsou například kulatá, oválná, obdélníková, válcová apod. a mají i různé velikosti, v závislosti na množství oxakarbazepinu.

Oxakarbazepin je znám. Jeho výroba a terapeutické použití jako antikonvulziva je popsáno v německém vykládacím spise DE 2 011 087, na který se zde odkazuje. Komerčně výhodný způsob výroby této účinné látky je popsán v Evropské patentové přihlášce EP 0 028 028, na kterou se zde rovněž odkazuje. Komerčně dostupné dávkovači formy jsou určeny pro perorální aplikaci, io například tablety s obsahem 300 a 600 mg účinné složky. Tyto dávkovači formy jsou známy pod chráněným názvem Trileptal^R /Novartis/ a byly zavedeny v mnoha zemích, například v Dánsku,

Finsku, Rakousku a Belgii.

Průměrná velikost částic oxakarbazepinu je přibližně od 2 do 12 μιη, s výhodou od 4 do 12 μηι, ještě výhodněji od 4 do 10 μτη, se zbytkem nejvýše od 5 % hmotn., například do 2 % hmotn., na sítu s oky 40 μτη. Při výhodné formě způsobu výroby je průměrná velikost částic oxakarbazepinu přibližně od 4 do 12 pm, nejlépe od 6 do 8 pm, se zbytkem nejvýše do 5 % hmotn., například 2 % hmotn., na sítu s oky 40 pm.

Známé metody analýzy velikosti částic jsou vhodné pro stanovení průměrné velikosti částic, například měření velikosti částic s použitím světla, například metody rozptylu světla nebo turbidimetrické metody, sedimentační analýzy, například pipetová analýza s použitím Andreassenovy pipety, sedimentačních stupnic, fotosedimentometrů nebo sedimentace v odstředivém silovém poli, pulzačních metod, například s použitím Coulterova počítače, nebo tříděním gravitační nebo odstředivou silou. Tyto metody jsou popsány mj. v práci Voigt, loc. cit., str. 64 až 79.

K výrobě částic oxakarbazepinu, které mají žádanou velikost, se mohou používat běžné techniky rozmělňování a dezaglomerace, například mletí v tryskovém nebo okružním mlýně, v kulovém mlýně, vibračním mlýně, ve stopě nebo v kolíčkovém mlýně.

Hydrofilní propustný vnější potah b) sestává z filmotvomého materiálu, který je propustný pro vodu a trávicí šťávy a může být bobtnavý, aje rozpustný nebo alespoň do určité míry rozpustný ve zmíněných kapalinách.

Filmotvomé materiály propustné pro vodu jsou například hydrofilní směsi polyvinylpyrrolidonu nebo kopolymery polyvinylpyrrolidonu a polyvinylacetátu s hydropropylmethylcelulózou, směsi šelaku s hydroxypropylmethylcelulózou, polyvinylacetát nebo jeho kopolymery spolyvinylpyrrolidonem, nebo směsi ve vodě rozpustných derivátů celulózy, jako je hydroxypropylmethylcelulóza a ve vodě nerozpustná ethylcelulóza.

Potahovací směsi mohou být používány, je-li to žádoucí, s přísadou dalších excipientů, jako je mastek nebo oxid křemičitý, například syntetická amorfní kyselina křemičitá typu Syloid^R/Grace/, například SYLOID 244 FP, nebo s přídavkem smáčedel, například sorbátů nebo zvláčňovadel, jako jsou již zmíněné polyethylenglykoly.

Elastické materiály, podobné fdmu, jsou zejména hydrofilní, částečně etherifkované deriváty celulózy.

Hydrofilní, parciálně etherifikované deriváty celulózy jsou například nižší alkylethery celulózy, a které mají průměrný stupeň molámí substituce /MS/ vyšší než 1 a nižší než 3 a průměrný stupeň polymerace přibližně od 1000 do 5000.

Stupen substituce je měřítkem substituce hydroxylových skupin nižšími alkoxylovými skupinami na glukózovou jednotku. Průměrný stupeň molámí substituce (MS) je průměrná hodnota a značí

-4CZ 298840 B6 plň molámí substituce (MS) je průměrná hodnota a značí počet nižších alkoxylových skupin na glukózovou jednotku v polymeru.

Průměrný stupeň polymerace /DP/ je tedy průměrná hodnota a značí průměrný počet glukózo5 vých jednotek v celulózovém polymeru.

Nižší alkylethery celulózy jsou například deriváty celulózy, které jsou substituovány na hydroxymethylových skupinách /primárních hydroxylových skupinách/ glukózových jednotek, které tvoří celulózové řetězce a, pokud je to vhodné, i na druhých a třetích sekundárních hydroxylo10 vých skupinách alkylových skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, především skupinami methylovými nebo ethylovými, nebo substituovanými alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, například 2-hydroxyethyl-, 3-hydroxy-n-propyl-, karboxymethyl- nebo 2-karboxyethylskupinami.

Vhodné nižší alkylethery celulózy jsou s výhodou deriváty celulózy, které jsou substituovány na hydroxymethylskupinách /primárních hydroxylových skupinách/ glukózové jednotky již zmíněnými alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo substituovanými alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a na sekundárních, a pokud je to účelné, i na třetích sekundách skupinách methylovými nebo ethylovými skupinami. Vhodné nižší alkylethery celulózy jsou především methylcelulóza, ethylcelulóza, methylhydroxyethylcelulóza, methylhydroxypropylcelulóza, ethylhydroxyethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, karboxymethylcelulóza /ve formě soli, například ve formě sodné soli/ nebo methylkarboxmethylcelulóza /rovněž ve formě soli, například ve formě sodné soli/.

Výhodné nižší alkylethery celulózy jsou ethylcelulóza /DP: přibližně od 150 do 1000, MS: Při25 bližně od 1,2 do 1,8/, například typu Aquacoat^R /FMC Corp./, hydroxyethylcelulóza /DP: přibližně od 120 do 1200, MS: přibližně od 1,2 do 2,5/ a hydroxypropylcelulóza /DP: přibližně od 200 do 3000, MS: přibližně od 1,0 do 3,0/.

Filmotvomé látky, které jsou pro vodu propustné, zahrnují také trimetllitan acetátcelulózy /CAT/ a kopolymer kyselina methakrylová-methakrylát 1 : 1 nebo 1 : 2, například EUDRAGIT L a S, například EUDRAGIT L 12.5 nebo S. 12.5.

Filmotvomý materiál se může nastříkávat jako vodná disperze redispergovatelné acetát-ftalátcelulózy - CAP - /Aquateric^R FMC/, polyvinyl-acetát-ftalátu - PVAP - /Coateric^R Colorcon/, ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy - HPMCP - /Aquacoat^R HP 50 nebo HP 55 Shin-Etsu/; též je vhodný kopolymer akrylové kyseliny s methakiylovou kyselinou, parciálně esterifikovaný alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku.

Rovněž vhodný je kopolymer akrylové kyseliny s methakrylovou kyselinou /1 : 1/, parciálně esterifikovaný methylovými a/nebo ethylovými skupinami, typu EUDRAGIT L 30 D nebo ve vodě dispergovaný EUDRAGIT L 100-55.

Filmotvomý materiál může obsahovat další excipienty, jako jsou zvláěňovadla, například triethylcitrát, jako je Citroflex^R /Pfizer/, triacetin, různé ftaláty, například diethylftalát nebo dibutylftalát, smíšené mono- nebo diglyceridy typu Myvacet^R /Eastman/, například MYVACET 9-40, polyethylenglykoly jmenované již výše, například ty, které mají molekulovou hmotnost přibližně od 6000 do 8000, a rovněž blokové kopolymery ethylenoxidu s propylenoxidem typu Pluronic^R /BASB/ nebo Synperonic^R /ICI/, prášková rozvolňovadla, například křemiěitan hořečnatý, škrob nebo syntetické amorfní kyselina křemičitá typu SYLOID, například SYLOID 244

FP.

Hydrofilní propustný vnější potah b) obsahuje bílé pigmenty, například pigmenty na bázi oxidu titaničitého, kombinované s výhodou s pigmenty na bázi oxidů železa. Oxid železa může být oxid železitý nebo železnatý, s výhodou Fe2O₃. popřípadě v hydratované formě. Při upotřebení oxidu železnatého závisí jeho množství v potahu na velikosti určité dávkovači formy. S výhodou činí

-5CZ 298840 B6 použité množství oxidů železa asi od 0,1 mg na dávkovači jednotku, například tabletu, do 1,6 mg na dávkovači jednotku, například tabletu, ještě výhodněji od 0,3 mg na dávkovači jednotku, například tabletu, do 0,9 mg na dávkovači jednotku, například tabletu.

Jádra tablet se mohou potahovat hydrofilní propustnou potahovací směsí známým způsobem, s použitím obvyklých potahovacích metod.

Potahovací směs se například rozpustí nebo suspenduje ve vodě v žádaném hmotnostním poměru. Je-li to žádoucí, mohou se přidat excipienty, jako je polyethylenglykol. Roztok nebo disperze ío se nastříká na jádra tablet spolu s dalšími excipienty, například s mastkem nebo oxidem křemičitým, jako je SYLOID 244 FP, například s použitím známých metod, jako je potahování postřikem ve fluidním loži, například s použitím systémů Aeromatic, Glatt, Wursten nebo Huttlin /potahovací zařízení/ nebo také v potahovací pánvi podle metod známých pod názvem Accela Cota nebo imerzní potahování.

S výhodou se nastříkává vodná disperze, která obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu /celulóza HPMC/ a pigmenty.

Přípravky, například tablety potažené filmem podle vynálezu, jsou prospěšné svým antikonvul20 zivním působením a jsou vhodné jako monoterapie nebo jako doplňková terapie při kontrole, prevenci a léčení náhlých záchvatů, následujících například po záchvatu epilepsie, dále status epilepticus, cerebrovaskulámích poruch, poranění hlavy a při nucené abstinenci.

Přesná dávka oxakarbazepinu a správný prostředek, který má být podáván, závisí na řadě faktorů, 25 například na stavu, který má být léčen, na potřebné délce léčení a na rychlosti uvolňování oxakarbazepinu. Například potřebné množství oxakarbazepinu a rychlost jeho uvolňování může být zjišťována technikami in vivo nebo in vivo, kterými se stanoví, jak dlouho se udržuje koncentrace aplikované účinné látky v krevní plazmě na přijatelné hladině, aby se dosáhlo terapeutického efektu.

Výhodné režimy při monoterapii představují dávky od 150 do 600 mg, například 300 mg, dvakrát denně. Mohou být snášeny dávky asi od 1200 do 2400 mg denně. Účelně režimy při doplňkové léčbě představují výchozí dávku 300 mg denně, dávky od 600 do 2400 mg denně mohou být snášeny.

Následující příklady provedení vynálezu ilustrují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Přípravky složení:	mg	mg	mg
Jádro tablety:
Oxakarbazepin	150	300	600
Avicel PH 102	32,8	65,6	131,2
Celulóza HPM 603	4,2	8,4	16,8
Polyvinylpyrrolidon	10	20	40
Aerosil 200	0,8	1,6	3,2
Stearan hořečnatý	2,2	4,4	8,8
Celkem	200	400	800

-6CZ 298840 B6

Potah:

Polyethylenglykol /PEG) 800	0,832	1,331	2,162
Celulóza HPM 603	4,595	7,352	11,947
Mastek	3,327	5,323	8,649
Oxid titaničitý	0,935	1,496	2,431
Oxid železnatý, žlutý	0,312	0,499	0,81
	10	16	26
Celkem	210	416	826

V mixéru, s výhodou ve vysokorychlostním mixéru /DIOSNA, LOEDIGE, FIELDER, GLATT apod.,/, se smíchá TRILEPTAL, celulóza HPM 603 /pojivo/ a AVICEL PH 102 /pojivo, plnivo, excipient podporující rozvolňování/. Ke směsi se přidá voda jako granulační kapalina a hněte se, s výhodou ve vysokorychlostním mixéru, dokud se nedosáhne vhodné konzistence. Alternativně se pojivo celulózy HPM může předem rozpustit v granulační kapalině, tj. ve vodě. Vlhké granule se granulují s použitím vhodného zařízení /ALEXANDER Reibschnitzler, QUADRO-COMILL/ a vysuší se ve fluidním loži /AEROMATIC, GLATT/. Přidá se AVICEL PH 102, AEROSIL 200 /rozvolňovadlo/ a polyvinylpyrrolidon PXL /dezintegrátor/ a směs s vysušenými granulemi se míchá a rozmělňuje v rozmělňovacím stroji /FREWITT, QUADRO-COMILL, FITZMILL/.

Nakonec se přidá stearan hořečnatý /klouzadlo/ a míchá se /mixér se zásobníkem STOECKLIN, mixér VRIECO/. Alternativně se klouzadlo může přidat přímo k rozmělněnému materiálu. Konečná směs se lisuje za tvorby tablet TRILEPTALU /excentrický lis, rotační lis: KILIÁN, KORSCH, FETTE, MANESTY/.

Tablety se potahují vodnou směsí, která obsahuje celulózu HPM 603 /filmotvomá látka/, žlutý oxid železnatý 17269 /pigment/, PEG 8000 /zvláčňovadlo fílmotvomé látky/, mastek /antiadhezivní látka, potahovací látka/ a oxid titaničitý /potahovací látka/ v rotačním potahovací pánvi /ACCELA-COTA, GLATT, Driacoater, Dumoulin/. Pro potahovací proces se může alternativně použít například aparatura pracující s fluidním ložem nebo se suspenzí ve vzduchu /AEROMATIC, GLATT, FREUND, HUETTLIN/.

Příklad 2

Jádro tablety:	mg	mg	mg
Oxakarbazepin	150,0	300,0	600,0
Avicel PH 102	28,8	57,5	115,0
Celulóza HPM 600	5,0	10,0	20,0
NymcelZSB 10	13,8	27,5	55,0
Aerosil 200	1,3	2,5	5,0
Stearan hořečnatý	2,3	4,5	9,0
Celkem	201,0	402,0	804,0

-7CZ 298840 B6

Potah:

Polyethylenglykol /PEG/ 8000	0,915	1,497	2,328
Celulóza HPM 603	5,054	8,269	12,865
Mastek	3,659	5,988	9,314
Oxid titaničitý	1,029	1,684	2,62
Oxid železnatý, žlutý	0,343	0,561	0,873
	11	18	28
Celkem	212,0	420,0	832,0

Směs oxakarbazepinu, celulózy HPM 603 a AVICEL PH 102 se míchá v planetovém mixéru /Aeschbach/. K dosažení požadované konzistence se k této směsi před hnětením v planetovém mixéru přidává alkohol. Potom následuje postup podle příkladu 1 a získají se potahové tablety.

Příklad 3

	mg	mg	mg
20	Jádro tablety: Oxakarbazepin	150	300	600
	Avicel PH 102	46	92	184
	Celulóza HPM 603	6	12	24
	Polyvinylpyrrolidon	10	20	40
25	Aerosil 200	0,8	1,6	3,2
	Stearan hořečnatý	2,2	4,4	8,8
	Celkem	215	430	860
	Potah:
30	Polyethylenglykol /PEG/ 8000	0,915	1,497	2,328
	Celulóza HPM 603	5,054	8,269	12,865
	Mastek	3,659	5,988	9,314
	Oxid titaničitý	1,029	1,684	2,62
35	Oxid železnatý, žlutý	0,343	0,561	0,873
		11	18	28
	Celkem	266	448	888

K získání potahových tablet se použije postup podle příkladu 1.

Průmyslová využitelnost

Způsob podle tohoto vynálezu se vyrábějí přípravky oxakarbazinu ve formě tablet, které jsou 45 opatřeny hydrofilním propustným vnějším potahem. K výrobě výchozích jader tablet se s výhodou používá účinná složka, jejíž částice mají průměrnou velikosti přibližně od 4 do 10 pm a jen malý zbytek částic větších. Tímto opatřením se zvyšuje biologická dostupnost a celková snášenlivost.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický přípravek oxakarbazepinu, vyznačující se tím, že obsahuje oxakarbazepin s průměrnou velikostí částic od 2 do 12 pm, výhodně od 4 do 12 pm, výhodněji od 4 do 10 pm, s maximálním zbytkem na sítu s oky 40 pm ve výši do 5 % hmotn., například 2 % hmotn.
2. Tableta potažená filmem, vyznačující se tím, že obsahuje oxakarbazepin s průměrnou velikostí částic od 2 do 12 pm, výhodně od 4 do 12 pm, výhodněji od 4 do 10 pm, s maximálním zbytkem na sítu s oky 40 pm ve výši do 5 % hmotn., například 2 % hmotn.

15
3. Tableta potažená filmem podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje

a) jádro tablety zahrnující terapeuticky účinnou dávku oxakarbazepinu, který je v jemně mleté formě, s průměrnou velikostí částic od 4 do 12 pm, výhodně od 4 do 10 pm, s maximálním zbytkem na sítu s oky 40 pm ve výši do 5 % hmotn., například 2 % hmotn., a dále excipienty, které jsou vhodné pro výrobu granulí; a

20 b) hydrofilní propustný vnější potah.
4. Tableta potažená filmem podle nároku 3, v y z n a č uj í c í se t í m , že obsahuje

a) jádro tablety zahrnující terapeuticky účinnou dávku oxakarbazepinu, který je v jemně mleté formě, s průměrnou velikostí částic od 6 do 8 pm, s maximálním zbytkem na sítu s oky 40 pm

25 ve výši 2 % hmotn., a dále excipienty, které jsou vhodné pro výrobu granulí.
5. Tableta potažená filmem podle libovolného z nároků 3 nebo 4, vyznačující se tím, že jako složku b) obsahuje hydrofilní propustný vnější potah obsahující bílé pigmenty, pigmenty na bázi oxidů železa a popřípadě další excipienty.
6. Způsob výroby tablety potažené filmem podle nároku 2, obsahující oxakarbazepin, vyznačující se tím, že se oxakarbazepin s průměrnou velikostí částic od 2 do 12 pm, výhodně od 4 do 12 pm, výhodněji od 4 do 10 pm, s maximálním zbytkem na sítu s oky 40 pm ve výši do 5 % hmotn., například 2 % hmotn., zpracovává popřípadě s dalšími excipienty

35 v základní jádro a toto jádro se potahuje hydrofilním propustným vnějším potahem.
7. Způsob výroby tablety potažené filmem podle nároku 3, vyznačující se tím, že se oxakarbazepin jemně rozemele na průměrnou velikost částic od 2 do 12 pm, výhodně od 4 do 12 pm, výhodněji od 4 do 10 pm, s maximálním zbytkem na sítu s oky 40 pm ve výši do 5 %

40 hmotn., například 2 % hmotn., a s přídavkem excipientů, které jsou vhodné pro granulační procesy, se účinná látka zpracuje do granulí, granule se lisují za vzniku jader tablet s použitím obvyklých tabletovacích postupů a jádra se opatří hydrofilním propustným vnějším potahem.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jemně mletý oxakarbazepin

45 zpracovává do vlhkých granulí s přídavkem excipientů, které jsou vhodné pro granulační procesy a vlhké granule se lisují za vzniku jader tablet s použitím obvyklých tabletovacích postupů.