ES2199422T3 - Tabletas de oxacarbazepina revestidas con pelicula. - Google Patents
Tabletas de oxacarbazepina revestidas con pelicula.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A FORMULACIONES, POR EJEMPLO COMPRIMIDOS RECUBIERTOS POR UNA PELICULA, QUE CONTIENEN OXACARBACEPINA Y A PROCESOS PARA LA PRODUCCION DE LAS FORMULACIONES. LOS COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON LA PELICULA TIENEN UN NUCLEO DE COMPRIMIDO QUE COMPRENDE UNA DOSIS TERAPEUTICAMENTE EFECTIVA DE OXACARBACEPINA QUE ESTA EN FORMA FINAMENTE TRITURADA CON UN TAMAÑO MEDIO DE PARTICULA DE ENTRE 4 Y 12 MICRONES (VALOR MEDIO), Y UN REVESTIMIENTO EXTERIOR HIDROFILICO, PERMEABLE.
Description
Tabletas de oxacarbazepina revestidas con
película.
La presente invención se refiere a formulaciones
de oxacarbazepina, en particular tabletas revestidas con película,
y a procedimientos para la producción de dichas formulaciones.
La oxacarbazepina,
10,11-dihidro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida,
como el ®Tegretol [(Novartis) carbamazepina:
5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida],
es un agente de primera elección en el tratamiento de las
convulsiones. Las formas de dosificación conocidas, tales como
tabletas y formas de dosificación líquidas, por ejemplo,
suspensiones, son adecuadas para asegurar una concentración uniforme
de ingrediente activo en la sangre, especialmente en el caso de la
administración regularmente recurrente a lo largo de un período de
tratamiento prolongado. Sin embargo, siempre es deseable
desarrollar y mejorar formulaciones existentes con respecto a, por
ejemplo, la biodisponibilidad y la aceptación.
EP 0 646 374 describe una formulación de
oxacarbazepina que está revestida con dos capas (una capa interna y
una externa) que contienen pigmentos. La capa externa contiene
óxido de hierro. La tableta doblemente revestida evita la coloración
heterogénea de la formulación durante el almacenamiento. A pesar
de las formas conocidas de oxacarbazepina, siempre es deseable
proporcionar formulaciones mejoradas.
Se han encontrado ahora formulaciones de
oxacarbazepina que se procesan fácilmente como formas de
dosificación y que pueden mejorar la biodisponibilidad de la
oxacarbazepina e incrementar la aceptación.
De acuerdo con esto, la invención proporciona en
uno de sus aspectos una formulación de oxacarbazepina que comprende
oxacarbazepina, preferiblemente en una forma finamente triturada,
que tiene un tamaño de partícula medio de aproximadamente 2 a 12
\mum, preferiblemente de 4 a 12 \mum, más preferiblemente de 4 a
10 \mum, y con un residuo máximo sobre un tamiz de 40 \mum de
hasta 5%, por ejemplo 2%.
La formulación de acuerdo con la invención puede
contener excipientes farmacéuticamente aceptables usados comúnmente
en formulaciones farmacéuticas, por ejemplo, para la
administración oral.
En una modalidad preferida de acuerdo con la
invención, la formulación puede estar en la forma de una tableta
revestida con película,
que comprende
a) un núcleo de tableta que comprende una dosis
terapéuticamente eficaz de la oxacarbazepina, preferiblemente en
una forma finamente triturada, que tiene un tamaño de partícula
medio de aproximadamente 2 a 12 \mum, preferiblemente de 4 a 12
\mum, más preferiblemente de 4 a 10 \mum, con un residuo máximo
sobre un tamiz de 40 \mum de hasta 5%, por ejemplo 2%, y
excipientes adicionales que son adecuados para la producción de
gránulos; y
b) un revestimiento externo permeable
hidrófilo.
Las formulaciones, por ejemplo, tabletas
revestidas con película de acuerdo con la presente invención, usan
oxacarbazepina de tamaño de partícula fino y distribución estrecha
del tamaño de partícula y como tales pueden formularse como formas
de dosificación, por ejemplo formas de dosificación orales sólidas
tales como tabletas, con relativa facilidad. Por otra parte, el
tamaño de partícula fino y la distribución estrecha del tamaño de
partícula también pueden ser beneficiosos para mejorar la
biodisponibilidad de la oxacarbazepina. Además, las formulaciones
cumplen todos los requerimientos habituales, tales como
estabilidad al almacenamiento y estabilidad de color.
La estabilidad de color puede alcanzarse usando
solo un único revestimiento que contiene pigmentos en vez de
requerir un doble revestimiento que contiene pigmentos. Esto tiene
la ventaja de hacer al procedimiento de formulación de las formas de
dosificación relativamente simple y eficaz. Por otra parte, para
un tamaño de dosificación dado, por ejemplo 300 mg se requieren en
el revestimiento cantidades inferiores de pigmento, por ejemplo
óxido de hierro (cuando se emplea).
La invención proporciona en otro de sus aspectos
un procedimiento para la producción de una tableta revestida con
película que contiene oxacarbazepina, que comprende las etapas de
formar la oxacarbazepina, que tiene un tamaño de partícula medio
de aproximadamente 2 a 12 \mum, preferiblemente de 4 a 12 \mum,
más preferiblemente de 4 a 10 \mum, con un residuo máximo sobre
un tamiz de 40 \mum de hasta 5%, por ejemplo 2%, y opcionalmente
otros excipientes como un núcleo central, y revestir dicho núcleo
con un revestimiento externo permeable hidrófilo.
En un aspecto preferido de la invención se
proporciona un procedimiento para la producción de una tableta
revestida con película que contiene oxacarbazepina, que comprende
triturar finamente oxacarbazepina hasta un tamaño de partícula medio
de aproximadamente 2 a 12 \mum, preferiblemente de 4 a 12
\mum, más preferiblemente de 4 a 10 \mum, y con un residuo
máximo sobre un tamiz de 40 \mum de hasta 5%, por ejemplo 2%, y,
con la mezcladura de excipientes que son adecuados para
procedimientos de granulación, formar la oxacarbazepina como
gránulos, comprimir los gránulos para formar núcleos de tableta
usando procedimientos de formación de tabletas convencionales, y
proveer a los núcleos de un revestimiento externo permeable
hidrófilo.
Dentro del alcance de la descripción de la
invención, los términos usados aquí previamente y más adelante se
definen como sigue:
El término ``tableta revestida con película''
indica una forma de dosificación sólida, de una sola dosis,
administrable peroralmente, que puede producirse comprimiendo
oxacarbazepina con excipientes de formación de tabletas
convencionales para formar un núcleo de tableta usando
procedimientos de formación de tabletas convencionales y
subsiguientemente revistiendo el núcleo. Los núcleos de tableta
pueden producirse usando métodos de granulación convencionales,
por ejemplo granulación en húmedo o en seco, con la molienda
opcional de los gránulos y con la compresión y el revestimiento
subsiguientes. Los métodos de granulación se describen, por ejemplo,
en Voigt, loc, cit., páginas 156-169.
Excipientes adecuados para la producción de
gránulos, son, por ejemplo, cargas pulverulentas que tienen
opcionalmente propiedades de acondicionamiento del flujo, por
ejemplo talco, dióxido de silicio, por ejemplo ácido silícico
anhidro amorfo sintético del tipo Syloid® (Greca), por ejemplo
SYLOID 244 FP, celulosa microcristalina, por ejemplo de tipo
Avicel® (FMC Corp.), por ejemplo de los tipos AVICEL PH101, 102,
105, RC581 O RC 591, tipo Emcocel® (Mendell Corp) o tipo Elcema®
(Degussa); carbohidratos, tales como azúcares, alcoholes
sacáricos, almidones o derivados de almidón, por ejemplo lactosa,
dextrosa, sacarosa, glucosa, sorbitol, manitol, xilitol, almidón de
patata, almidón de maíz, almidón de arroz, almidón de trigo o
amilopectina, fosfato tricálcico, hidrogenofosfato cálcico o
trisilicato magnésico; aglutinantes tales como gelatina,
tragacanto, agar, ácido algínico, éteres celulósicos, por ejemplo,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa,
polietilenglicoles u homopolímeros de óxido de etileno,
especialmente los que tiene un grado de polimerización de
aproximadamente 2,0 x 10^{3} a 1,0 x 10^{5} y un peso molecular
aproximado de alrededor 1,0 x 10^{5} a 5,0 x 10^{6}, por
ejemplo excipientes conocidos por el nombre Polyox® (Union
Carbide), polivinilpirrolidona o povidonas, especialmente las que
tienen un peso molecular de aproximadamente 1000 y un grado de
polimerización de aproximadamente 500 a 2500, y también agar o
gelatina; substancias superficieactivas, por ejemplo tensioactivos
aniónicos del tipo de alquilsulfato, por ejemplo
n-dodecilsulfato,
n-tetradecilsulfato,
n-hexadecilsulfato o
n-octadecilsulfato sódico, potásico o magnésico, o
el tipo de alquil-éter-sulfato, por ejemplo
n-dodeciloxietilsulfato,
n-tetradecioxiletilsulfato,
n-hexadeciloxietilsulfato o
n-octadeciloxietilsulfato sódico, potásico o
magnésico, o del tipo alcanosulfonato, por ejemplo
n-dodecanosulfonato,
n-tetradecanosulfonato,
n-hexadecanosulfonato o
n-octadecanosulfonato sódico, potásico o magnésico,
o tensioactivos no iónicos del tipo de éster de alcohol
polihidroxilado de ácido graso, tal como monolaurato, monooletao,
monoestearato o monopalmitato de sorbitán, triestearato o
trioleato de sorbitán, aductos polioxietilénicos de ésteres de
alcoholes polihidroxilados de ácidos grasos, tales como
monolaurato, monooleato, monoestearato, monopalmitato,
triestearato o trioleato de polioxietielensorbitán, ésteres de ácido
graso de polietilenglicol, tales como estearato de polioxietilo,
estearato de polietilenglicol 400, estearato de polietilenglicol
2000, especialmente polímeros de bloques de óxido de etileno/óxido
de propileno del tipo Pluronics® (BWC) o Synperonic® (ICI).
Los gránulos pueden producirse de una manera
conocida de por sí, por ejemplo usando métodos de granulación en
húmedo conocidos para la producción de gránulos ``compuestos'' o
gránulos ``descompuestos''.
Los métodos para la formación de gránulos
compuesto pueden funcionar continuamente y comprenden, por ejemplo,
rociar simultáneamente la masa de granulación con la solución de
granulación y secar, por ejemplo en una granuladora de tambor, en
granuladoras de cuba, en granuladoras de discos, en un lecho
fluidizado, mediante secado por rociado o solidificación por
rociado, o funcionar discontinuamente, por ejemplo en un lecho
fluidizado, en un mezclador discontinuo o en un tambor de secado por
pulverización.
Se prefieren métodos para la producción de
gránulos descompuestos, que pueden llevarse a cabo discontinuamente
y en los que la masa de granulación forma en primer lugar un
agregado húmedo con la solución de granulación, agregado que a
continuación se muele o se forma como gránulos del tamaño de
partícula deseado y los gránulos se secan a continuación. Un
equipo adecuado para la etapa de granulación son mezcladores
planetarios, mezcladores de alto y bajo cizallamiento, un equipo de
granulación en húmedo, incluyendo extrusoras y esferonizadoras,
incluyendo, por ejemplo, aparatos de las compañías Loedige, Glatt,
Diosna, Fielder, Collete, Aeschbach, Alexanderwerk, Ytron, Wyss
& Pfleiderer, HKD, Loser, Fuji, Nica, Caleva y Glaber.
La masa de granulación consiste en oxacarbazepina
y los excipientes mencionados previamente, por ejemplo, cargas
pulverulentas, tales como celulosa microcristalina del tipo
AVICEL, molidos, preferiblemente triturados. AVICEL PH 102 es
especialmente adecuado. Dependiendo del método usado, la masa de
granulación puede estar en la forma de una premezcla o puede
obtenerse mezclando la oxacarbazepina en uno o más excipientes o
mezclando los excipientes en la oxacarbazepina. Los gránulos húmedos
se secan preferiblemente, por ejemplo de la manera descrita
mediante secado en bandejas o en un lecho fluidizado.
De acuerdo con una variante alternativa del
procedimiento se producen núcleos de tabletas usando el llamado
método de compactación o granulación en seco en el que el
ingrediente activo se comprime con los excipientes para formar
artículos moldeados relativamente grandes, por ejemplo lingotes o
cintas, que se muelen mediante trituración, y el material
triturado se comprime para formar núcleos de tableta.
Excipientes adecuados para el método de
compactación son preferiblemente los que son adecuados para los
métodos de compresión directa convencionales, por ejemplo
aglutinantes secos, tales como almidones, por ejemplo almidón de
patata, trigo y maíz, celulosa microcristalina, por ejemplo
productos comerciales disponibles bajo las marcas comerciales
Avicel®, Filtrak®, Heweten® o Pharmacel®, dióxido de silicio
altamente dispersado, por ejemplo Aerosil®, manitol, lactosa, y
también polietilenglicol, que tiene especialmente un peso
molecular de 4000 a 6000, polivinilpirrolidona reticulada
(Polyplasdone®XL o Kollidon®CL), carboximetilcelulosa reticulada
(Acdisol®CMC-XL), carboximetilcelulosa [Nymcel®,
por ejemplo ZSB-10, (Nyma)],
hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo la calidad HPMC 603,
carboximetilalmidón [Explotab® (Mendell) o Primojel® (Scholtens)],
celulosa microcristalina, por ejemplo Avicel® PH 102, fosfato
dicálcico, por ejemplo Emcompress®, o talco. También es ventajosa
la adicción de pequeñas cantidades de, por ejemplo, lubricantes,
tales como estearato magnésico.
La compresión para formar núcleos de tableta
puede llevarse a cabo en máquinas para formar tabletas
convencionales, por ejemplo máquinas excéntricas para formar
tabletas EK-0 Korsch o máquinas giratorias para
formar tabletas. Los núcleos de tableta pueden ser de diversas
conformaciones, por ejemplo, redondos, ovalados, oblongos,
cilíndricos, etc., y diversos tamaños, dependiendo de la cantidad
de oxacarbazepina.
La oxacarbazepina es conocida. Su fabricación y
uso terapéutico común anticonvulsivo se describen en Auslegeschrift
Alemana 2 011 087. Un procedimiento comercialmente ventajoso para
la preparación de ese ingrediente activo se describe en la
Solicitud de Patente Europea 0 028 028. Se proporcionan formas de
dosificación disponibles comercialmente para administración
peroral, por ejemplo tabletas que comprenden 300 y 600 mg de
ingrediente activo. Esas formas de dosificación son conocidas por
la marca comercial ®Trileptal (Novartis) y se han introducido en un
gran número de países tales como Dinamarca, Finlandia, Austria y
Bélgica.
El tamaño de partícula medio de la oxacarbazepina
es de aproximadamente 2 a 12 \mum, preferiblemente de 4 a 12
\mum, más preferiblemente de 4 a 10 \mum, con un residuo
máximo sobre un tamiz de 40 \mum de hasta 5%, por ejemplo 2%. En
una forma preferida del procedimiento, el tamaño de partícula
medio de la oxacarbazepina es aproximadamente 2 a 12 \mum,
típicamente de 6 a 8 \mum, con un residuo máximo sobre un tamiz
de 40 \mum de hasta 5%, por ejemplo 2%.
Los métodos de análisis del tamaño de partícula
conocidos son adecuados para determinar el tamaño de partícula
medio, por ejemplo, una medida del tamaño de partícula que usa
luz, por ejemplo métodos de dispersión o turbidimétricos, métodos de
sedimentación, por ejemplo análisis con pipeta usando una pipeta
Andreassen, balanzas de sedimentación, fotosedimentómetros o
sedimentación en un campo de fuerza centrífuga, métodos
pulsatorios, por ejemplo usando un contador Coulter, o clasificación
por medio de la fuerza gravitatoria o centrífuga. Esos métodos se
describen en, entre otros, en Voigt, loc. cit., páginas
64-79.
Para producir partículas de oxacarbazepina, por
ejemplo cristales que tienen el tamaño de partícula deseado, pueden
usarse técnicas de molienda y desaglomeración convencionales, por
ejemplo triturando en un molino de chorro de aire o un molino de
choque, un molino de bolas, un molino de vibración, un molino de
mortero o un molino de púas.
El revestimiento b) externo permeable hidrófilo
comprende un material peliculígeno que es permeable al agua y al
jugo intestinal y que puede hincharse y es soluble, o al menos
soluble en alguna extensión, en esos fluidos.
Materiales peliculígenos permeables al agua son,
por ejemplo, mezclas hidrófilas de polivinilpirrolidona o de un
copolímero de polivinilpirrolidona y poli(acetato de vinilo)
con hidroxipropilmetilcelulosa, mezclas de goma laca con
hidroxipropilmetilcelulosa, poli(acetato de vinilo) o
copolímeros del mismo con polivinilpirrolidona o mezclas de
derivados de celulosa solubles en agua, tales como
hidroxipropilmetilcelulosa, y etilcelulosa insoluble en agua.
Si se desea, las composiciones de revestimiento
pueden usarse mezcladas con otros excipientes convencionales,
tales como talco o dióxido de silicio, por ejemplo, ácido silícico
amorfo sintético del tipo Syloid® (Grace), por ejemplo SYLOID 244
FP, o agentes humectantes, por ejemplo sorbatos o plastificantes,
por ejemplo los polietilenglicoles mencionados previamente.
Materiales elásticos similares a película son
especialmente derivados de celulosa parcialmente
eterificada
hidrófilos.
hidrófilos.
Los derivados de celulosa parcialmente
eterificada hidrófilos son, por ejemplo, éteres alquílicos
inferiores de celulosa que tienen un grado promedio de substitución
molar (MS) que es superior a uno e inferior a tres y un grado
promedio de polimerización de aproximadamente 100 a 5000.
El grado de substitución es una medida de la
substitución de los grupos hidroxi por grupos alcoxi inferior por
unidad de glucosa. El grado promedio de substitución molar (MS) es
un valor promediado e indica el número de grupos alcoxi inferior por
unidad de glucosa en el polímero.
El grado promedio de polimerización (DP) también
es un valor promediado e indica el número promedio de unidades de
glucosa en el polímero de celulosa.
\newpage
Éteres alquílicos inferiores de celulosa son, por
ejemplo, derivados de celulosa que están substituidos en el grupo
hidroximetilo (grupo hidroxi primario) de la unidad de glucosa que
forma las cadenas de celulosa y, cuando es apropiado, en el segundo
y tercer grupo hidroxi secundario por grupos alquilo de 1 a 4
átomos de carbono, especialmente metilo o etilo, o por grupos
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituidos, por ejemplo
2-hidroxietilo,
3-hidroxi-n-propilo,
carboximetilo ó 2-carboxietilo.
Éteres alquílicos inferiores de celulosa
adecuados son preferiblemente derivados de celulosa que están
substituidos en el grupo hidroximetilo (grupo hidroxi primario) de
la unidad de glucosa por los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono mencionados o por grupos alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono substituidos y en el segundo y, cuando es apropiado,
tercer grupo hidroxi secundario por grupos metilo o etilo. Éteres
alquílicos inferiores de celulosa adecuados son especialmente
metilcelulosa, etilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa,
metilhidroxipropilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa (en
forma de sal, por ejemplo en forma de sal sódica) o
metilcarboximetilcelulosa (también en forma de sal, por ejemplo en
forma de sal sódica).
Éteres alquílicos inferiores preferidos de
celulosa son etilcelulosa (DP: aproximadamente de 150 a 1000, MS:
aproximadamente de 1,2 a 1,8), por ejemplo del tipo Aquacoat® (FMC
Corp.), hidroxietilcelulosa (DP: aproximadamente de 120 a 1200, MS:
aproximadamente de 1,2 a 2,5) e hidroxipropilcelulosa (DP:
aproximadamente de 200 a 3000, MS: aproximadamente de 1,0 a
3,0).
Materiales peliculígenos permeables al agua
también incluyen trimelitato acetato de celulosa (CAT), y
copolímero de ácido metacrílico/metacrilato 1:1 ó 1:2, por ejemplo
EUDRAGIT L y S, por ejemplo EUDRAGIT L 12.5 ó S 12.5.
El material peliculígeno puede rociarse en forma
de una dispersión acuosa de acetato ftalato de celulosa
redispersable - CAP - (Aquateric®, FMC), de
poli(acetato-ftalato de polivinilo) - PVAP-
(Coateric®: Colorcon), de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa -
HMCP - (Aquacoat® HP o HP 55: Shin-Etsu) o también,
especialmente, de copolímero de ácido acrílico/ácido metacrílico
parcialmente esterificado por grupos alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono.
También es adecuado un copolímero de ácido
acrílico/ácido metacrílico 1:1 parcialmente esterificado por grupos
metilo y/o etilo del tipo EUDRAGIT L 30 D o EUDARGIT L
100-55 dispersado en agua.
Los materiales peliculígenos pueden comprender
excipientes adicionales, tales como, por ejemplo, plastificante,
por ejemplo citrato de trietilo, por ejemplo Citrofelx® (Pfizer),
triacetina, diversos ftalatos, por ejemplo ftalato de dietilo o
dibutilo, mono- o di-glicéridos mixtos del tipo
Myvacet® (Eastman), por ejemplo MYVACET 9-40, los
polietilenglicoles mencionados previamente aquí, que tienen por
ejemplo un peso molecular de aproximadamente 6000 a 8000, y también
copolímeros de óxido de etileno/óxido de propileno del tipo
Pluronic® (BASF) o Synperonic® (ICI), agentes de liberación del
molde pulverulentos, por ejemplo trisilicato magnésico, almidón o
ácido silícico amorfo sintético del tipo SYLOID, por ejemplo SYLOID
244 FP.
El revestimiento b) externo permeable hidrófilo
comprende pigmentos blancos, por ejemplo pigmentos de dióxido de
titanio, preferiblemente combinados con pigmentos de óxido de
hierro. El óxido de hierro puede ser óxido de hierro férrico o
ferroso, preferiblemente Fe_{2}O_{3} opcionalmente en forma
hidratada. Cuando se emplea óxido de hierro las cantidades
empleadas en el revestimiento dependerán del tamaño de la forma de
dosificación particular. Preferiblemente, la cantidad de óxido de
hierro empleada puede elegirse de aproximadamente 0,1 mg por forma
de dosificación, por ejemplo tableta, a 1,6 mg por forma de
dosificación, por ejemplo tableta, más preferiblemente de 0,3 mg
por forma de dosificación, por ejemplo tableta, a 0,9 mg por forma
de dosificación, por ejemplo tableta.
Los núcleos de tableta pueden revestirse con la
composición de revestimiento permeable hidrófila de una manera
conocida de por sí, usando métodos de revestimiento
convencionales.
Por ejemplo, la composición de revestimiento se
disuelve o se suspende en agua en la relación de cantidades
deseada, si se desea, se añaden excipientes, tales como
polietilenglicol. La solución o dispersión se rocía sobre los
núcleos de tabletas junto con otros excipientes, por ejemplo talco
o dióxido de silicio, por ejemplo SYLOID 244 FP, por ejemplo usando
métodos conocidos, tales como revestimiento por rociado en un
lecho fluidizado, por ejemplo usando el sistema de Aeromatic, Glatt,
Wurster o Hüttlin (revestidor de bolas), o también en un cuba de
revestimiento de acuerdo con los métodos conocidos por los nombres
Accela Cota o revestimiento por inmersión.
Preferiblemente, se rocía una dispersión acuosa
que comprende hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC celulosa) y
pigmentos.
Las formulaciones, por ejemplo tabletas
revestidas con película de acuerdo con la invención, se usan por
su acción anticonvulsiva y son útiles como monoterapia o como
terapia adyuvante en el control, la prevención o el tratamiento de
ataques, por ejemplo resultantes del inicio de la epilepsia, un
estado epiléptico, trastornos cerebrovasculares, lesiones de la
cabeza y abstinencia del alcohol.
La dosis exacta de oxacarbazepina y la
formulación particular que ha de administrarse dependen de un
número de factores, por ejemplo, el estado que ha de tratarse, la
duración del tratamiento deseada y la velocidad de liberación de la
oxacarbazepina, por ejemplo la cantidad de oxacarbazepina requerida
y la velocidad de liberación de la misma pueden determinarse
mediante técnicas in vitro o in vivo, determinando
cuánto tiempo permanece en el plasma sanguíneo una concentración de
agente activo particular a un nivel aceptable para un efecto
terapéutico.
Regímenes preferidos incluyen para la monoterapia
de 50 a 600 mg, por ejemplo 300 mg dos veces al día. Pueden
tolerarse dosis de 1200 a 2400 mg/día. Regímenes preferidos para la
terapia adyuvante incluyen una dosis de inicio de 300 mg/día.
Pueden tolerarse dosis de 600 a 2400 mg/día.
Los siguientes Ejemplos ilustran la
invención.
| (mg) | (mg) | (mg) | |
| Núcleo de tableta | |||
| Oxacarbazepina | 150 \hskip15pt | 300 \hskip15pt | 600 \hskip15pt |
| Avicel PH 102 | \hskip5pt 32,8 \hskip10pt | \hskip5pt 65,6 \hskip10pt | 131,2 \hskip10pt |
| Celulosa HPM 603 | \hskip10pt 4,2 \hskip10pt | \hskip10pt 8,4 \hskip10pt | \hskip5pt 16,8 \hskip10pt |
| Polivinilpirrolidona | \hskip5pt 10 \hskip15pt | \hskip5pt 20 \hskip15pt | \hskip5pt 40 \hskip15pt |
| Aerosil 200 | \hskip10pt 0,8 \hskip10pt | \hskip10pt 1,6 \hskip10pt | \hskip10pt 3,2 \hskip10pt |
| Estearato magnésico | \hskip10pt 2,2 \hskip10pt | \hskip10pt 4,4 \hskip10pt | \hskip10pt 8,8 \hskip10pt |
| Total | 200 \hskip15pt | 400 \hskip15pt | 800 \hskip15pt |
| Revestimiento | |||
| Polietilenglicol (PEG) 8000 | \hskip10pt 0,832 | \hskip10pt 1,331 | \hskip10pt 2,162 |
| Celulosa HPM 603 | \hskip10pt 4,595 | \hskip10pt 7,352 | \hskip5pt 11,947 |
| Talco | \hskip10pt 3,327 | \hskip10pt 5,323 | \hskip10pt 8,649 |
| dióxido de titanio | \hskip10pt 0,935 | \hskip10pt 1,496 | \hskip10pt 2,431 |
| Óxido de hierro, amarillo | \hskip10pt 0,312 | \hskip10pt 0,499 | \hskip10pt 0,81 |
| \hskip5pt 10 \hskip15pt | \hskip5pt 16 \hskip15pt | \hskip5pt 26 \hskip15pt | |
| Total | 210 \hskip15pt | 416 \hskip15pt | 826 \hskip15pt |
Mézclense el TRILEPTAL, la celulosa HPM 603
(aglutinante) y el AVICEL PH 102 (aglutinante, carga, excipiente
que promueve en la desintegración) en un mezclador, preferiblemente
en un mezclador de alta velocidad (DIOSAN, LOEDIGE, FIELDER, GLATT,
etc.). Añádase agua como un líquido de granulación a la mezcla y
amásese en un mezclador, preferiblemente un mezclador de alta
velocidad, hasta que se alcance una consistencia adecuada.
Alternativamente, la celulosa HPM aglutinante puede disolverse en
el líquido de granulación, agua, de antemano. Granúlense los
gránulos húmedos usando un dispositivo adecuado (ALEXANDER
Reibschnitzler, QUADRO-COMILL) y séquese en un lecho
fluidizado (AEROMATIC, GLATT). Añádanse AVICEL PH 102, AEROSIL 200
(acondicionador del flujo) y polivinilpirrolidona PXL
(desintegrador) a los gránulos y muélanse y mézclense en un molino.
Finalmente, añádase estearato magnésico (lubricante) y mézclese
(mezclador contenedor STOECKLIN, mezclador VRIECO).
Alternativamente, el lubricante puede añadirse directamente al
material molido. Comprímase la mezcla final para formar tabletas
TRILEPTAL (prensa excéntrica, prensa giratoria: KILIAN, KORSCH,
FETTE, MANESTY).
Revístanse las tabletas con una preparación
acuosa que consiste en celulosa HPM 603 (formador de película),
óxido de hiero amarillo 17268 (pigmento), PEG 8000 (plastificante
para el formador de película), talco (agente antiadhesivo, agente
cubriente) y dióxido de titanio (agente cubriente) en una cuba de
revestimiento giratoria (ACCELA-COTA, GLATT,
DRIACOATER, DUMOULIN). Alternativamente, es posible usar, por
ejemplo, un aparato de lecho fluidizado o de suspensión por aire
para el procedimiento de revestimiento (AEROMATIC, GLATT, FREUND,
HUETTLIN).
\newpage
| (mg) | (mg) | (mg) | |
| Núcleo de tableta | |||
| Oxacarbazepina | 150,0 \hskip10pt | 300,0 \hskip10pt | 600,0 \hskip10pt |
| Avicel PH 102 | \hskip5pt 28,8 \hskip10pt | \hskip5pt 57,5 \hskip10pt | 115,0 \hskip10pt |
| Celulosa HPM 603 | \hskip10pt 5,0 \hskip10pt | \hskip5pt 10,0 \hskip10pt | \hskip5pt 20,0 \hskip10pt |
| Nymcel ZSB 10 | \hskip5pt 13,8 \hskip10pt | \hskip5pt 27,5 \hskip10pt | \hskip5pt 55,0 \hskip10pt |
| Aerosil 200 | \hskip10pt 1,3 \hskip10pt | \hskip10pt 2,5 \hskip10pt | \hskip10pt 5,0 \hskip10pt |
| Estearato magnésico | \hskip10pt 2,3 \hskip10pt | \hskip10pt 4,5 \hskip10pt | \hskip10pt 9,0 \hskip10pt |
| Total | 201,0 \hskip10pt | 402,0 \hskip10pt | 804,0 \hskip10pt |
| Revestimiento | |||
| Polietilenglicol (PEG) 8000 | \hskip10pt 0,915 | \hskip10pt 1,497 | \hskip10pt 2,328 |
| Celulosa HPM 603 | \hskip10pt 5,054 | \hskip10pt 8,269 | \hskip5pt 12,865 |
| Talco | \hskip10pt 3,659 | \hskip10pt 5,988 | \hskip10pt 9,314 |
| dióxido de titanio | \hskip10pt 1,029 | \hskip10pt 1,684 | \hskip10pt 2,62 \hskip5pt |
| Oxido de hierro, amarillos | \hskip10pt 0,343 | \hskip10pt 0,561 | \hskip10pt 0,873 |
| \hskip5pt 11 \hskip15pt | \hskip5pt 18 \hskip15pt | \hskip5pt 28 \hskip15pt | |
| Total | 212,0 \hskip10pt | 420,0 \hskip10pt | 832,0 \hskip10pt |
La oxacarbazepina, la celulosa HPM 603 y el
Avicel PH 102 se mezclan entres sí en un mezclador planetario
(Aeschbach). Se añade alcohol a esta mezcla antes de que se amase
en un mezclador planetario hasta que se alcanza una consistencia
deseada. A continuación, se sigue la metodología de acuerdo con el
Ejemplo 1 para proporcionar tabletas revestidas.
| (mg) | (mg) | (mg) | |
| Núcleo de tableta | |||
| Oxacarbazepina | 150 \hskip15pt | 300 \hskip15pt | 600 \hskip15pt |
| Avicel PH 102 | \hskip5pt 46 \hskip15pt | \hskip5pt 92 \hskip15pt | 184 \hskip15pt |
| Celulosa HPM 603 | \hskip10pt 6 \hskip15pt | \hskip5pt 12 \hskip15pt | \hskip5pt 24 \hskip15pt |
| Polivinilpirrolidona | \hskip5pt 10 \hskip15pt | \hskip5pt 20 \hskip15pt | \hskip5pt 40 \hskip15pt |
| Aerosil 200 | \hskip10pt 0,8 \hskip10pt | \hskip10pt 1,6 \hskip10pt | \hskip10pt 3,2 \hskip10pt |
| Estearato magnésico | \hskip10pt 2,2 \hskip10pt | \hskip10pt 4,4 \hskip10pt | \hskip10pt 8,8 \hskip10pt |
| Total | 215 \hskip15pt | 430 \hskip15pt | 860 \hskip15pt |
| Revestimiento | |||
| Polietilenglicol (PEG) 8000 | \hskip10pt 0,915 | \hskip10pt 1,497 | \hskip10pt 2,328 |
| Celulosa HPM 603 | \hskip10pt 5,054 | \hskip10pt 8,269 | \hskip5pt 12,865 |
| Talco | \hskip10pt 3,659 | \hskip10pt 5,988 | \hskip10pt 9,314 |
| dióxido de titanio | \hskip10pt 1,029 | \hskip10pt 1,684 | \hskip10pt 2,62 \hskip5pt |
| Oxido de hierro, amarillos | \hskip10pt 0,343 | \hskip10pt 0,561 | \hskip10pt 0,873 |
| \hskip5pt 11 \hskip15pt | \hskip5pt 18 \hskip15pt | \hskip5pt 28 \hskip15pt | |
| Total | 226 \hskip15pt | 448 \hskip15pt | 888 \hskip15pt |
Se lleva a cabo la misma metodología que en el
Ejemplo 1 sobre la formulación para proporcionar tabletas
revestidas.
Claims (10)
1. Una formulación que comprende oxacarbazepina
que tiene un tamaño de partícula medio de 2 a 12 \mum,
preferiblemente de 4 a 12 \mum, más preferiblemente de 4 a 10
\mum, y con un residuo máximo sobre un tamiz de 40 \mum de hasta
5%, por ejemplo 2%.
2. Una tableta revestida con película, que
comprende oxacarbazepina que tiene un tamaño de partícula medio
de
2 a 12 \mum, preferiblemente de 4 a 12 \mum, más preferiblemente de 4 a 10 \mum, y con un residuo máximo sobre un tamiz de 40 \mum de hasta 5%, por ejemplo 2%.
2 a 12 \mum, preferiblemente de 4 a 12 \mum, más preferiblemente de 4 a 10 \mum, y con un residuo máximo sobre un tamiz de 40 \mum de hasta 5%, por ejemplo 2%.
3. Una tableta revestida con película, que
comprende,
a) un núcleo de tableta que comprende una dosis
terapéuticamente eficaz de oxacarbazepina, que está preferiblemente
en una forma finamente triturada, que tiene un tamaño de partícula
medio de aproximadamente 2 a 12 \mum, preferiblemente de 4 a 12
\mum, más preferiblemente de 4 a 10 \mum, con un residuo máximo
sobre un tamiz de 40 \mum de hasta 5%, por ejemplo 2%, y
excipientes adicionales que son adecuados para la producción de
gránulos; y
b) un revestimiento externo permeable
hidrófilo.
4. La tableta revestida con película de acuerdo
con la reivindicación 3, que comprende
a) un núcleo de tableta que comprende una dosis
terapéuticamente eficaz de oxacarbazepina, que está preferiblemente
en una forma finamente triturada, que tiene un tamaño de partícula
medio de 6 a 8 \mum, con un residuo máximo sobre un tamiz de 40
\mum de 2%, y excipientes adicionales que son adecuados para la
producción de gránulos secos.
5. La tableta revestida con película de acuerdo
con la reivindicación 3 ó la reivindicación 4, que comprende como
componente b) un revestimiento externo permeable hidrófilo que
comprende pigmentos blancos, pigmentos de óxido de hierro y
opcionalmente excipientes adicionales.
6. Un procedimiento para la producción de una
tableta revestida con película que contiene oxacarbazepina, que
comprende formar la oxacarbazepina, que tiene un tamaño de
partícula medio de 2 a 12 \mum, preferiblemente de 4 a 12 \mum,
más preferiblemente de 4 a 10 \mum, con un residuo máximo sobre
un tamiz de 40 \mum de hasta 5%, por ejemplo 2%, y opcionalmente
otros excipientes, como un núcleo central, y revestir dicho núcleo
con un revestimiento externo permeable hidrófilo.
7. Un procedimiento para producir una tableta
revestida con película de acuerdo con la reivindicación 3, que
comprende triturar finamente la oxacarbazepina hasta un tamaño de
partícula medio de 2 a 12 \mum, preferiblemente de 4 a 12 \mum,
más preferiblemente de 4 a 10 \mum, con un residuo máximo sobre
un tamiz de 40 \mum de hasta 5%, por ejemplo 2%, y, con la
mezcladura de excipientes que son adecuados para procedimientos de
granulación, formar el ingrediente activo como gránulos, comprimir
los gránulos para formar núcleos de tableta usando procedimientos
de formación de tabletas convencionales y proveer a los núcleos de
un revestimiento externo permeable hidrófilo.
8. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, que comprende formar la oxacarbazepina finamente
triturada como gránulos húmedos con la mezcla de excipientes que
son adecuados para procedimientos de granulación, y comprimir los
gránulos húmedos para formar núcleos de tableta usando
procedimientos de formación de tabletas convencionales.
9. Oxacarbazepina que tiene un tamaño de
partícula medio de 2 a 12 \mum, preferiblemente de 4 a 12 \mum,
más preferiblemente de 4 a 10 \mum.
10. Oxacarbazepina que tiene un tamaño de
partícula medio de 2 a 12 \mum, preferiblemente de 4 a 12 \mum,
más preferiblemente de 4 a 10 \mum, y con un residuo máximo
sobre un tamiz de 40 \mum de hasta 5%, por ejemplo 2%.
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