CZ299660B6

CZ299660B6 - Zpusob výroby L-fenylefrinhydrochloridu

Info

Publication number: CZ299660B6
Application number: CZ20012655A
Authority: CZ
Inventors: Dietrich Klingler@Franz; Wolter@Lienhard; Dietrich@Wolfgang
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg.
Priority date: 1999-01-21
Filing date: 2000-01-11
Publication date: 2008-10-08
Also published as: NO327634B1; BG64620B1; DE19902229A1; NZ513628A; NO20013569D0; SA00200921B1; IL144454A0; DE19902229C2; DK1147075T3; AU2663400A; ES2204512T3; JP4263367B2; HK1041873B; US6187956B1; HUP0202651A3; SI1147075T1; PL197539B1; SK10282001A3; EP1147075A1; ATE249417T1

Abstract

Zpusob výroby L-fenylenfrinhydrochloridu v prumyslovém merítku pri použití asymetrické hydrogenace jako klícového kroku a speciálního sledu následných kroku, pricemž se jako katalyzátor používá [Rh(COD)Cl].sub.2.n. a jako katalyzátorový systém chirální, dvouvazebný fosfinový ligand (2R,4R)-4-(dicyklohexylfosfino)-2-(difenylfosfinomethyl)-N-methylaminokarbonylpyrrolidin.

Description

Oblast techniky 5

Předkládaný vynález sc týká vylepšeného způsobu výroby 1-ťenylefrinhydroehloridu pomoci asymetrické hydrogenace katalyzované rhodiem v průmyslovém měřítku.

I.-Fenylefrin patří mezi analoga adrenalinu, které se často používají ve farmacii, a je komerčně ío velmi zajímavý. I-Fenylefrin se ve farmacii používá jako F-fenylefrinhydrochlorid a působí jako sympatoniinietikum při terapii hypotomie a jako vasokonstringens v očním a nosním lékařství. Chemická struktura chirálního alkoholu L fenylcfrínu je zobrazena ve vzorci I.

Vzorec 1:

CO

Dosavadní stav techniky

Mezi způsoby výroby F-fenylefrinhydrocbloridu známých ze stavu techniky patří asymetrická hydrogenace prochirálního N benzyl-N-mcthyl-2-amino-m-benzyloxyacetofenonhydrochloridu (vzorec II) podle Tetrahedron Fetters, 30 (1989). 367 370. popř. Chem. Pharm. Bull. 43 (5) (1995)738-747.

Vzorec II:

;»o Achiwa et al. popisují v Tetrahedron Fetters 30 (1989), 367-370 asymetrickou hydrogenaci 3-benzyloxy-2-(N-benzyl-N-mclhyl)aminoacctofenonhydrochloridii jako substrátu vodíkem za přítomnosti [Rh(COD)Cll2/(2R,4R)-4-(dicyklohexylfosfino)-2 (difenylfosfinomethyl)-N methylaminopyrrolidinu jako katalyzátoru. Bezprostředně po filtraci a /koncentrováni reakční směsi se benzylová ochranná skupina dusíku odštěpí a získá se fenylefrin jako produkt. Přitom i? vzniká vedle L-cnantíonieru také D-enantiomer s podílem minimálně 7,5 % nečistot na (enantionierní přebytek 85 %, ee). Pro reakci se musí použil katalyzátor vztažený na substrát v molárním poměru 1:2000. Nevýhoda tohoto způsobu spočívá v podstatě v tom. že se získaný F-fenylefrin nemůže pro použití jako farmaceuticky prostředek vyčistit na požadovanou čistotu minimálně 98 % ec.

V Chem. Pharm. Bull. 43(5) (1995) 738-747 se pro asymetrickou hydrogenaci udává jako výhodný molární poměr substrátu ke katalyzátoru asi 1000:1.

Pro výrobu l -fěnylefrinu v průmyslovém měřítku však není způsob popsaný ve stavu techniky vhodný z důvodu mnoha nevýhod. Produkt nelze i pres použití velkého množství katalyzátoru v asymetrickém reakčním kroku dostatečně čistě vyrobit jako L-enantiomer pro farmaceutické κι účely bez vhodných čistících procedur, nýbrž je dosažitelný pouze jako směs s relativně vysokým podílem D enantiomcru jako znečištění.

Také relativně dlouhá reakční doba asymetrického hydrogenačního kroku přibližně 20 hodin představuje právě pro výrobu L-fenylefrinu v průmyslovém měřítku velmi nákladný a drahý reakční krok s nezanedbatelným bezpečnostním rizikem.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká nového způsobu výroby I.-ťenyleťrinhydrochloridu, který' spočívá v tom, že se provede v prvním kroku

a) asymetrická hydrogenace pomoci | Rh(C()D)CIJ_? a chirálního, dvouvazebného fosfinového Iigandu jako katalyzátorového systému.

a v druhém reakčním kroku

b) reduktivní debenzylace paládiem a vodíkem.

io .leden z podstatných cílů předkládaného vynálezu je to. aby byl navržen způsob, kterými se bude moci vyrobit L-fenylefrinhydrochlorid s vyšší optickou a chemickou čistotou, l im se má minimalizovat např. nebezpečí znečištění léčivých látek, které obsahují L-fcnylefrinhvdrochlorid jako účinnou látku, nežádoucím D-enantiomerem.

i? Další cíl vynálezu spočívá v tom, že se 1.-fenylefrin vyrobí stcrcosclcktivním způsobem, aby se zabránilo reakčním krokům, při kterých vznikají ehirální mezisloučeniny popř. ehirální konečný produkt I-fenylefrin jako raeemát v podobném množství jako odpovídající antipod.

Dalším cílem způsobu podle vynálezu jc to, aby se při výrobě I -ténylefrinhydrochloridu výrazně •Id snížila nutná doba hydrogenace. aby se kromě jiného redukovaly náklady a nebezpečí spojené s použitím vodíku pod vysokým tlakem.

Dalším cílem předkládaného vynálezu je to, aby byl navržen způsob výroby L-fenylefrinu, který by tuto účinnou látku, požadovanou vc velkých množstvích a vycházející ze snadno dostupných eduktů, zpřístupnil příznivými náklady.

S překvapením se nyní objevilo, že L-fenylefrinhydrochlorid o mimořádně vysoké čistotě je dostupný z N-benzyl-N-methyl-2-amino-m-hydroxyacetofenonhydrochloridu I za použití asymetrické hydrogenace pomocí fRh(COD)CI]?/(2R,4R)-4—(dicyklohexyiíosímo)- 2—(difenyT

5(i fostlnomethyO-N-niethylaminokarbonylpyrrolidinu jako katalyzátorového systému a speciálního sledu následných kroků. Zkratka COD použitá v sumárním vzorci znamená cyklooktadien.

Při molárním poměru katalyzátoru k substrátu přibližně 1:1000 se způsobem podle vynálezu získá benzyladrianolhydroehlorid 2 již o optické čistotě 92% ee (reakční schéma 1), přičemž se vychází z benzyladrianonu (N-benzyl N methyl 2 amino m-hydroxyacetofenonhydro chlorid) 1. Převedením benzyladrianolhydrochloridu 2 na volnou bázi a následným vysrážením ze směsi amoniak methanol-voda může optická čistota pozoruhodným způsobem stoupnout dokonce na >99 % ee. Tento meziprodukt dostatečně opticky čistý pro farmaceutické účely se potom následným reakčním krokem převede na L fenylefrinhvdrochlorid 3.

Přesný mechanizmus asymetrické hydrogenace katalyzované rhodiem není doposud známý. To platí zejména pro reakci N-bcnzyl-N-methyl-2-amino- m -hydroxyacetofenonhydrochloridu 1 s vodíkem za katalýzy lRh(COD)Clb a (2R.4R)-4^_(dicyklohexylťostuio)-2^_{difenylfosf1nomethyl) N -mcthylaininokarbonylpyrrolidinu jako katalyzátorového systému.

Reakční schéma I:

(2)---1. HCI

2. H^Pd-C

Me í

*HCI

H

Dále bylo objeveno, že oproti převládajícímu názoru na asymetrický hydrogenační krok pro dosažení dobrého výtěžku popř. vysoké čistoty není nutný molárnim poměr katalyzátoru k substrátu přibližně 1:1()00, jak udává stav techniky. Ve způsobu podle vynálezu může tento poměr drasticky klesnout o faktor 10 až 100. Přes toto signifikantní snížení množství katalyzátoru se meziprodukt 2 vycházející z asymetrické hydrogenace - a tím i L-fenylefrin - získá ve výrazně vyšším optickém výtěžku než způsobem známým ze stavu techniky. Tak se například získá Lťenylefrin při koncentraci katalyzátoru přibližně 1:10 000 ještě v optickém výtěžku 88 % ee. Redukcí množství katalyzátoru se čištění produktu výrazně zjednoduší.

Snížením množství katalyzátoru a použitím komerčně příznivějšího N benzyl N methy 1-2amino-m-hydroxyacetofenonu I jako eduktu mohou náklady na výrobu I-fenylefrinu novým způsobem výrazně klesnout.

Navíc by se mohla novým způsobem reakční doba asymetrická hydrogenace redukovat až na 75 % oproti stavu techniky. To je zvláště výhodné pro výrobu L-fenylefrinu v průmyslovém měřítku z hlediska nákladů a bezpečnosti.

Konečně je podle způsobu podle vynálezu možné, aby se upustilo od ochrany fenolové hydroxylové skupiny v 2-aminoketonu 1 a aby přitom 1 úspěšně zreagoval na ehirální 2-aminoalkohol 2 za použití katalyzátorového systému podle vynálezu.

Vedle toho umožňuje způsob podle vynálezu získání I.-fenylefrinu o vysoké optické čistotě, a to čištěním na stupni benzyladianolu 2.

CZ 299660 136

Podle reakčního schématu I se v prvním reakčním kroku provede reakce komerčně příznivého N-benzvl-N-methyl 2 amino-m-hydroxyacetofenonu 1 s vodíkem za přítomnosti chirálního katalyzátoru rhodia pod tlakem v oblasti 1 až 10 MPa, výhodněji I až 5 MPa a nejvýhodněji při

2 MPa. na N-benzyl-L-lěnylcfrinhydrochlorid 2.

Jako katalyzátor se používá [Rh(C'OD)CI]₂ podle vynálezu a chiráiní. dvouvazný fosfinový ligand. Výhodné se jako katalyzátor používá (2R.4R)-4-(dicyklohexylfbsfino)--2-<difcnylfosfinomethylj-N-methylammokarbonylpyrrolidin (RR-MCCPM)

H)

Výroba tohoto katalyzátoru je známá ze stavu techniky [EP-AO 251 164, EP-AO 336 123]. Katalyzátor může existovat vázaný ve formě polymeru, kde je např. chiráiní ligand (2R.4RJ-4-(dicyklohexylfosfino) 2 (difenylfosfinomcthyl)-N-niethylaminokarbonyl)pyrrolidin vázaný fenylovými skupinami na polymeru. Přitom použiti takového polymerně vázaného ligandu nutně i? nevylučuje současné použití ligandů, které nejsou polymerně vázané. Takové polymerně vázané katalyzátory' jsou výhodné zejména pro jednoduché čištění produktu.

Katalyzátor se používá bud' jako prefabrikovaný roztok [Rh(COD)Cl]₂ bez kyslíku a ligand. nebo se vyrobí in silu z [Rh(COD)Cl]₂ a ligandu za přítomnosti N-benzyl-N-methyl-2-amino m

2í) hydroxyacctofenonhydrochloridu I bez kyslíku pod ochrannou atmosférou nebo v atmosféře vodíku.

Molámí poměr N-benzyl-N-methyl-2-amino-m hydroxyaeetofenonhydroehloridu 1 a katalyzátoru leží ve způsobu podle vynálezu mezi 5000:1 a 100 000:1, výhodně mezi 5000; 1 a 20 000; I ?5 a zvláště výhodně okolo přibližně 10 000:1.

Hydrogenace se provádí při reakční teplotě přibližně 40 až 100 °C. Výhodná oblast teplot leží mezi 40 a 60 °C. zvláště výhodné jsou teploty v intervalu od 50 do 55 °C.

Jako reakční prostředí se mohou použít protická rozpouštědla - jako např. alkoholy a/nebo voda nebo aprotická polární rozpouštědla jako např. ether a/nebo amidy popř. laktamy a/nebo jejich směsi. Kc všem rozpouštědlům se může případně přidat voda. Jako protická rozpouštědla se s výhodou používají rozvětvené nebo nerozvětvené C|-C_s alkanoly. Zvláště výhodně se používají nízké alkoholy jako melhanol. cthanol. n-propanol a isopropanol nebo jejich směsi. Zvláště

5? výhodně se jako reakční médium používá methanol. přičemž methanol nebo jiné alkoholy nebo rozpouštědla mohou případně obsahovat vodu. Jako aprotická rozpouštědla jsou vhodné polární ethery jako například letrahydrofuran nebo dimethoxyetliylether nebo amidy jako například dimethylformamid, nebo laktamy jako například N methylpyrrolidon. S výhodou se používají rozpouštědla, která mají malý sklon k hořlavosti.

Protože adukt I existuje jako hydrochlorid, převede se nejdříve přídavkem báze in silu na volnou bázi. aby se zvýšila rozpustnost. Jako báze se mohou organické báze nebo anorganické báze používat bud'jako pevné látky, nebo také vc formě roztoků, např. jako vodné roztoky. Jako anorganické báze jsou vhodné bazicky reagující soli nebo hydroxidy alkalických kovů. Výhodně se ved45 le hydroxidů alkalických kovů používají hydrogenuhličitany nebo uhličitany alkalických kovů. Nejvýhodnčji sc používají Na₃COi, K₂CO₂. LiOH. NaOH. KOH, NaHCCK. Vynález také zahrnuje používání jiných bazicky reagujících látek nebo další látky, které mohou převést hydrochlorid 1 na volnou bázi a jsou známé ze stavu techniky,

5o Jako organické báze jsou zvláště vhodné terc-alkylaminy nebo terč alkylaiy laminy. Výhodně se používají triaikylaminy s rozvětvenými nebo nerozvětvenými alkylovými zbytky C| až. CT. Jako nej výhodnější se osvědčil například triethy lamin nebo diisopiOpylethylamin. Případně se mohou reakce provést také za přítomnosti bazických polymerů s např. terc-aminoskupinami.

-4CZ 299660 136

Asymetrická hydrogenace se provádí při tlaku mezi více než 0,1 MPa a maximálně lOMPa, výhodně mezi 1 a 5 MPa, zvláště výhodně okolo přibližně 2 MPa.

Reakce se provádí bez přítomnosti kyslíku, účelně pod inertním plynem, výhodně pod atmos5 férou vodíku. Pro reakci však není nutné, aby se vodík pro hydrogenaci odebíral z atmosféry plynu nad reakční směsí. Vodík se také může vyrábět in siru v roztoku z vhodných zdrojů vodíku, K lakovým zdrojům vodíku patří např. mravenčan amonný, kyselina mravenčí a jiné mravenčany. hydraziny za přítomnosti iontů kovů jako Fe'7Fe’ a jiné zdroje vodíku známé ze stavu techniky.

Reakční doba pro asymetrickou hydrogenaci činí až po její ukončení 2 až 8 hodin, výhodně 4 až 6 hodin, zvláště výhodně činí 4 hodiny.

Reakce N-benzyl-L-fenylefrimi 2 na fcnylefrinhydroehlorid 3 se podaří hydrogenační debenzy15 lácí katalyzovanou paládiem. Přitom se může reakční směs asymetrické hydrogenace bez dalšího zpracování smíchat s katalyzátorem paládia (metoda A).

Při této metodě se reakční roztok asymetrické hydrogenace bezprostředně po reakci smíchá s aktivním uhlím a roztokem chloridu paládia a hydrogenuje se pod tlakem o velikosti 0,1 až

0,5 MPa. výhodně 0,2 až 0,3 MPa. Další zpracování probíhá způsobem známým ze stavu techniky.

Výhodně se však z reakční směsi asymetrické hydrogenace jednoduchým zpracováním a krystalizací nejprve izoluje N-bcnzyl-L fenylefrín 2 jako surový produkt a potom se přivede tlakovým vodíkem do roztoku debenzylaee katalyzované paládiem (metoda B, viz příklady). Překvapivě se totiž ukázalo, že nutné dělení enantiomerů po asymetrické hydrogenaci probíhá výrazné úspěšněji a jednodušeji na stupni N-benzyl-I-fenylefrinu 2 než na stupni L-fenylefrinu popř. hydrochloridu 3.

Příklady provedení vynálezu

Způsob podle vynálezu se má nyní objasnit následujícími příklady. Odborníkovi je známo, že příklady slouží pouze pro znázornění a nepovažují se za limitující.

Výroba roztoku katalyzátoru:

Do 2 I odplyiiěného methanolu se pod ochranným plynem vloží 4,3 g dichlorbis[eyklookta-l,5dien)rhodium (1)1 a 9,4 g RR-MCCPM (2R,4R)-4—(dicyklohexylfosfino)—2—(diťenylťosflno4(i methyl) N melhylaminokarbonylpyrrolidin a míchá se 30 min při teplotě místnosti.

Asymetrická hydrogenace N-benzyl-N-methyl-2-amino-m hydroxyaeetofenonhydrochloridu 1 na N-benzyl-L-fenyleťrin 2:

Do 5001 autoklávu sc předloží 80 kg N-benzyl-N-methyl-2-amino-m-hydroxyacetofenonhydrochloridu l. 0,58 kg triethylaminu a 240 l methanolu, odplyní se a smíchá se s výše uvedeným roztokem katalyzátoru. Následně se zahřeje na 50 až 55 °C a vodíkem se vytvoří tlak 2 MPa. Po přibližně 4 h proběhla úplná hydrogenace.

5ii Další reakce N-benzyl-I.-fenylefrinu 2 na L-fenylefrinhydrochlorid 3:

Metoda A:

Výše uvedený hydrogenační roztok se v druhé 5001 nádobě s míchadlem smíchá s 0,8 kg aktivního uhlí a přibližně 69 g paládia jako roztok chloridu paládia a hydrogenuje se při tlaku II,

-5CZ 299660 B6

0,2 MPa. Po proběhlé reakci se směs rozpouštědel oddestiluje ve vakuu a smíchá s přibližně 80 1 vody. Potom se 50% roztokem uhličitanu draselného při přibližně 65 °C nastaví hodnota pH na přibližně 9,5 a roztok se ochladí na 10 až 15 °C, Kry stalická sraženina se oddělí a promyje přibližně 1001 HiO. Surová báze sc vloží do přibližně 120 1 vody, koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (přibližně 18 I) se nastaví hodnota pH na přibližně 6,5 a ohřeje se na 50 až 60 °C. Roztok se smíchá s aktivním uhlím (2,4 kg) a zfiltruje sc. Potom se nastaví hodnota pH na 2,5 až 3,0 a hlavní část vody se oddestiluje ve vakuu. Zbytek se nejprve rozpustí v přibližně 145 I isopropanolu. Potom sc zkoncentruje na přibližně 100 I a ochladí na 10 až 15 °C. Vykrystalizovaný L-fenylefrinhydrochlorid 3 se oddělí a odstředěním a sušením se odstraní isopropanol. Získá ih se L fenylefrinhydrochlorid 3 s výtěžkem přibližně 40 kg (přibližně 71 % vztaženo na Nbeiizyl-N-methyl-2-amino-in-hydroxyaeetolěnonliydrochlorid l) a o chemické čistotě > 99 % a optické čistotě > 96 % ee.

Metoda B:

I5

Výše uvedený hydrogenaění roztok se oddestiluje ve vakuu, smíchá se s 118 I vody, zahřeje se na 50 až 60 °C a smíchá se s aktivním uhlím. Po oddělení uhlí se přidá přibližně 80 I vody a 235 I nietlianofu a zahřeje se na 35 až 45 ^UC. Potom se roztok smíchá s přibližně 57 I koncentrovaného roztoku amoniaku a ochladí na přibližně 15 až 25 °C. Vzniklá krystalická sraženina se oddělí, promyje přibližně 100 I vody a suší. Získá se přibližně 57 kg N-bcnzyl-N-rnethyl-2-amino-mhydroxyaeetofenon jako volná báze. Ta se smíchá s přibližně 114 1 vody. 18 1 koncentrované kyseliny chlorovodíkové (pH přibližné 5.5 až 6,6) a přibližně 57 g paládia jako paládium na aktivním uhlí a hydrogenuje se při teplotě 55 až 65 °C při tlaku fT 0,2 MPa. Po provedené reakci (I až 2 h) se oddestiluje vzniklý toluen azeotropicky s vodou. Potom se roztok smíchá s aktivním

2? uhlím, zfiltruje a nastaví na hodnotu pH 3,4 až 3,6, dříve než sc oddestiluje přibližně 1101 vody. Zbytek se pohltí v přibližně 150 I isopropanolu a ochladí se na 15 až 20 °C. Vykrystalizovaný produkt se oddělí a suší. Po sušení se získá přibližně 38 kg 1 -fcnylerrinhydrochloridu 3. Matečný louh se oddestiluje ve vakuu až na zbytek, pohltí se v přibližně 20 I vody, koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se nastaví hodnota pH na 6,2 až 6,5, smíchá se s aktivním uhlím, zfiltruje so se a konečně se nastaví hodnota pit na 3,4 až 3,6. Potom sc destilací odstraní rozpouštědlo, zbytek sc rozpustí v přibližně 15 1 isopropanolu a opět krystalizuje. Po oddělení a sušeni se získá přibližně 4.5 kg l.-fenyleťriiihydrochloridu 3. Celkový výtěžek 3 činí přibližné 42.5 kg (76% vztaženo na N-benzyl-N-methyl-2-amino-ni-hydroxyacetof'eiionliydroclilorid t). Chemická čistota jc > 99 % a optická čistota je > 99 % ee.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

4(1

1. Způsob výroby L-fenylefrinhydrocliloridu, vyznačující se tím. že se provede v prvním kroku

45 a) asymetrická hydrogenace pomocí [Rli(COD)CI]2 a chirálního, dvouvazebného fosfinového ligandu jako katalyzátorového systému.

a v druhém reakčním kroku sil b) reduktivní dcbenzylaee paládiem a vodíkem,
2. Způsob podle nároku 1. vy zna ě uj í cí se t í m , že ligandem jc (2R,4R)-4-(dicyklohexylfosfino)-2-(difciiyHbsfinomethyl) N methylaminokarbonylpyrrolidiii.

-6C7. 299660 B6
3. Způsob podle nároku 1. vyznačující se t í m , že ligandem je polymerně vázaný (2R,4R) 4--(dÍcyklohexylfosfino)-2--{diíenyirosfmoniethyl)-N-melhylaminokarbonylpyiTolidin.
4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3. v y z n a č u j í c í se t í m , že se asymetrická hydrogcnacc provede v oblasti teplot 40 °C až 100 °C.
5. Způsob podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se t í m , že se asymetrická hydrogenace provede v oblasti teplot 40 °C až 60 °C.
6. Způsob podle nároku 5, vy z n ač u j í c í se t í m , že se asymetrická hydrogenace provede v oblasti teplot 50 °C až 55 °C.
7. Způsob podle některého z předcházejících nároků I až 6. vy z n ač u j í c í se t í m , že sc asymetrická hydrogenace provede pod tlakem větším než OJ až 10 MPa.
8. Způsob podle nároku 7, v v z n a č u j í c í se t í m . že se asymetrická hydrogenace provede pod tlakem I až 5 MPa.
9. Způsob podle nároku 8. vy zn ač u j í c i se t í m , že se asymetrická hydrogenace provede pod tlakem 2 MPa.
10. Způsob podle nároku 9. v y z η a Č u j í c í se t í m , že se asymetrická hydrogenace provede v prolickém rozpouštědle.
11. Způsob podle některého z předcházejících nároků 1 až 10, v y z n a č u j í c í se tím,že se asymetrická hydrogcnacc provede v rozvětveném nebo nerozvětveném alkanolu C| až Cs jako rozpouštědle.
12. Způsob podle předcházejícího nároku II, vyznačující se t í m , ž.c se asymetrická hydrogenace provede v methanolu, ethanolu, n-propanolu a/nebo isopropanolu jako rozpouštědle.
13. Způsob podle některého z předcházejících nároků 10 až 12, v y z n a č u j í c í se t í m , že rozpouštědlo pro asymetrickou hydrogenaci obsahuje vodu.
14. Způsob podle některého z. předcházejících nároků 1 až 13, v y z n a č u j í c í se t í m , že molární poměr N-benzyl-N-metliyl-2-amino-m-hydroxyacetofenonhydrochloridu ke katalyzátoru rhodia činí v asymetrické hydrogenaci 5000:1 až 100 000:1.
15. Způsob podle předcházejícího nároku 14, v y z n a č u j í c í s c t í ni. že molární poměr N-benzyl-N-methyl-2-amino-in-liydroxyacetofenonhydrochIoridu ke katalyzátoru rhodia činí v asymetrické hydrogenaci 5000:1 až 20 000:1.
16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že molární poměr N-benzyl-Nmcthyl-2-amino-ni-hydroxyacctofcnonhydrochloridu ke katalyzátoru rhodia činí v asymetrické hydrogenaci 10 000:1.
17. Způsob podle některého z předcházejících nároku 1 až 16, v y z n a č u j í c í se tím, že se katalyzátor rhodia pro asymetrickou hydrogenaci používá jako preíabrikovanv roztok,
18. Způsob podle některého z předcházejících nároků 1 až 16. vy z n a č u j í c í se t í m , že se katalyzátor rhodia pro asymetrickou hydrogenaci připraví in silu.
19. Způsob podle některého z předcházej ících nároků 1 až 18, v y z n a č u j í c í se t í m . že reakční doba pro asymetrickou hydrogenaci leží mezi 2 a 8 hodinami.

-7CZ 29966« B6
20. Způsob podle předcházejícího nároku 19. v y z n a ě u j í c í se t í m , že reakční doba pro asymetrickou hydrogenaci leží mezi 4 a 6 hodinami.

?
21. Způsob podle nároku 20. v y ι π a č u j í c í se t í m . že reakční doba pro asymetrickou hydrogenaci činí přibližně 4 hodiny.
22. Způsob podle některého z předcházejících nároků 1 až 21, v y z n a č u j í c í se t í ni. že se reakční roztok asymetrické hydrogenace po kroku a), v nároku 1 po ukončené reakci bez o zpracováni smíchá saktivním uhlím a roztokem chloridu paládia a vystaví se tlaku vodíku 0.2 MPa a následně se izoluje reakční produkt.
23. Způsob podle některého z předcházejících nároků 1 až 21, vy z n a č u j í c í se t í m , že se po ukončené asymetrické hydrogenaci po reakěním kroku a), v nároku 1 izoluje vzniklý

5 N bcnzyl-l-fenyiefriii jako surový produkt, ten se následně rozpustí při hodnotě pH v oblasti 5 až 7 ve vodě a smíchá se s paládíem na aktivním uhlí, roztok se potom vystaví tlaku vodíku 0.1 až 0,5 MPa a nakonec se reakční produkt izoluje.