PL197539B1 - Sposób otrzymywania chlorowodorku L-fenyloefryny - Google Patents

Abstract

1. Sposób otrzymywania chlorowodorku L-fenyloefryny, znamienny tym, ze rozpoczynaj ac od prochiralnego chlorowodorku N-benzylo-N-metylo-2-amino-m-hydroksyacetofenonu jako substancji wydzielonej, w pierwszym etapie a) przeprowadza si e asymetryczne uwodornienie z u zyciem [Rh(COD)Cl] 2 i chiralnym, dwu- kleszczowym ligandem fosfiny jako uk ladem katalizatora w zakresie temperatur od 40°C do 100°C w warunkach ci snienia od 1000 hPa do 100000 hPa, przy czym stosunek molowy chlorowodorku N-benzylo-N-metylo-2-amino-m-hydroksyacetylofenonu do katalizatora rodowego w reakcji asyme- trycznego uwodornienia wynosi od 5000:1 do 100000:1, natomiast w drugim etapie reakcyjnym b) przeprowadza si e redukcyjne odbenzylowanie z palladem i wodorem. PL PL PL PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 197539 B1 (21) Numer zgłoszenia: 348858 (22) Data zgłoszenia: 11.01.2000 ^{(51) IntCL}

C07C 215/56 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: C⁰⁷C ^213/00 (²°°⁶.°¹)

11.01.2000, PCT/EP00/00144 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

27.07.2000, WO00/43345 PCT Gazette nr 30/00 (54)

Sposób otrzymywania chlorowodorku L-fenyloefryny

	(73) Uprawniony z patentu: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA
(30) Pierwszeństwo:	GmbH & Co. KG,Ingelheim am Rhein,DE
21.01.1999,DE,19902229.1	(72) Twsrca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono:	Franz Dietrich Klingler,Griesheim,DE
17.06.2002 BUP 13/02	Lienhard Wolter,Hochstetten/Dhaun,DE Wolfgang Dietrich,Bad Kreuznach,DE
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.04.2008 WUP 04/08	(74) Pełnomocnik:
	Lidia Chlebicka, KULIKOWSKA & KULIKOWSKI

(57) 1 . Soosób orryymwvania chlorowodorki L-fenyloefryny, nnamienny tym , że ropoozyynając od prochiralnego chlorowodorku NLbeyzylOLNLmetylOL2LamiyoLmLCyOooksyaceto-eyoyu jako substancji wydzielonej, w pierwszym etapie

a) przeprowadza się asymetryczne uwodornienie z użyciem [Rh(COD)Cl]2 i chiralnym, dwukleszczowym ligandem -os-iny jako układem katalizatora w zakresie temperatur od 40°C do 100°C w warunkach ciśnienia od 1000 hPa do 100000 hPa, przy czym stosunek molowy chlorowodorku NLbenzyloLNLmetyloL2LaminoLmLhydroksyacetylo-enonu do katalizatora rodowego w reakcji asymetrycznego uwodornienia wynosi od 5000:1 do 100000:1, natomiast w drugim etapie reakcyjnym

b) przeprowadza się redukcyjne odbenzylowanie z palladem i wodorem.

PL 197 539 B1

Opis wynalazku

Obecny wynalazek dotyczy ulepszonego sposobu otrzymywania chlorowodorku L-fenyloefryny na skalę przemysłową, przy zastosowaniu katalizowanego rodem asymetrycznego uwodornienia.

L-fenyloefryna jest jednym z analogów adrenaliny, często stosowanej dla celów farmaceutycznych o dużym zainteresowaniu komercyjnym. L-fenyloefrynę stosuje się dla celów farmaceutycznych w postaci chlorowodorku L-fenyloefryny, który ma działanie sympatykomimetyczne w leczeniu hipotonii oraz jako czynnik zwężający naczynia w okulistyce i rynologii. Chemiczną strukturę chiralnej α-aminoalkoholo L-fenyloefryny przedstawiono jako wzór I.

Znane ze stanu techniki sposoby otrzymywania chlorowodorku L-fenyloefryny obejmują asymetryczne uwodornienie prochiralnego chlorowodorku N-benzylo-N-metylo-2-amino-m-benzyloksyacetylofenonu (wzór II) według Tetrahedron Letters 30 (1989), 367-370, lub Chem. Pharm. Bull. 43 (5) (1995) 738-747.

Achiwa i in. przedstawili w Tetrahedron Letters 30 (1989), 367-370 asymetryczne uwodornienie chlorowodorku 3-benzyloksy-2-(N-benzylo-N-metylo)-aminoacetylofenonu jako substratu z wodorem w obecności [Rh(COD)Cl]2/(2R,4R)-4-(dicykloheksylofosfino)-2-(difenylofosfino-metylo)-N-metylo-aminopirolidyny jako katalizatora. Natychmiast po filtracji i zatężeniu mieszaniny reakcyjnej odszczepia się grupę benzylową zabezpieczającą atom azotu, otrzymując jako produkt fenyloefrynę. Ponadto, oprócz L-enancjomeru, otrzymuje się jako zanieczyszczenie (85% ee) D-enancjomer w proporcji co najmniej 7,5%. Do przeprowadzenia reakcji należy użyć katalizator w stosunku molowym 1:2000 w przeliczeniu na substrat. Główną niedogodnością procesu jest to, że otrzymanej L-fenyloefryny nie można oczyścić w ekonomiczny sposób do stopnia czystości co najmniej 98% ee, co jest niezbędne w przypadku jej dalszego wykorzystania w kompozycji farmaceutycznej.

W Chem. Pharm. Bull. 43 (5) (1995) 738-747, podano jako korzystny stosunek molowy w reakcji asymetrycznej substratu do katalizatora o wartości około 1,000:1.

Jednakże proces przedstawiony w stanie techniki nie jest odpowiedni do otrzymywania L-fenyloefryny na skalę przemysłową, co związane jest z wieloma niedogodnościami: mimo zastosowania dużych ilości katalizatora w etapie reakcji asymetrycznej, nie otrzymuje się produktu jako L-enancjomeru o wystarczającej czystości dla celów farmaceutycznych bez kosztownych procedur oczyszczających, lecz produkt otrzymywany jest jako mieszanina zawierająca względnie dużą ilość D-enancjomeru jako zanieczyszczenia.

PL 197 539 B1

Ponadto, względnie długi czas reakcji etapu asymetrycznego uwodornienia wynoszący około 20 godzin obejmuje etap reakcyjny wymagający dużej ilości kosztownego wyposażenia wyspecjalizowanego do produkcji L-fenyloefryny na skalę przemysłową, bez elementów zwiększających bezpieczeństwo procesu.

Obecny wynalazek dotyczy nowego sposobu otrzymywania chlorowodorku L-fenyloefryny przez asymetryczne uwodornienie, który to sposób przezwycięża niedogodności i trudności znane ze stanu techniki lub przedstawione powyżej.

Jednym z głównych celów obecnego wynalazku jest opracowanie sposobu otrzymywania chlorowodorku L-fenyloefryny o wysokiej czystości optycznej i chemicznej. Jednocześnie, powinno się otrzymać jako substancję czynną chlorowodorek L-fenyloefryny z minimalną ilością niepożądanego D-enancjomeru.

Innym aspektem obecnego wynalazku jest opracowanie nieskomplikowanego sposobu otrzymywania enancjomerycznie czystej L-fenyloefryny.

Kolejnym celem obecnego wynalazku jest otrzymywanie L-fenyloefryny sposobem stereoselektywnym, w celu uniknięcia etapów reakcji, w których otrzymuje się chiralne związki pośrednie lub chiralny produkt końcowy jako racemat w podobnej ilości do odpowiedniego składnika enancjomeru. W sposobie według obecnego wynalazku ponadto znacząco skracany jest czas uwodornienia potrzebny do otrzymania chlorowodorku L-fenyloefryny. W związku z powyższym, zostają m.in. obniżone koszty i niebezpieczeństwo związane z wykorzystaniem wodoru pod wysokim ciśnieniem.

Kolejnym celem obecnego wynalazku jest opracowanie sposobu dla osób wykwalifikowanych otrzymywania L-fenyloefryny, w którym substancję aktywną potrzebną w dużych ilościach otrzymuje się bez nakładu dużych kosztów oraz z łatwo dostępnych substancji.

Nieoczekiwanie zbadano, iż chlorowodorek L-fenyloefryny można otrzymać o niezwykle wysokiej czystości optycznej z chlorowodorku N-benzylo-N-metylo-2-amino-m-hydroksyacetylofenonu 1 w wyniku asymetrycznego uwodornienia z [Rh(COD)Cl]2/(2R,4R)-4-dicykloheksylofosfino)-2-(difenylofosfino-metylo)-N-metylo-aminokarbonylopirolidyny jako układem katalizatora w sekwencji poszczególnych etapów. Skrót COD stosowany w ogólnym wzorze oznacza cyklooktadien.

Sposób otrzymywania chlorowodorku L-fenyloefryny 3 według wynalazku polega na tym, że rozpoczynając od prochiralnego chlorowodorku N-benzylo-N-metylo-2-amino-m-hydroksyacetofenonu jako substancji wydzielonej, w pierwszym etapie a. przeprowadza się asymetryczne uwodornienie z użyciem [Rh(COD)Cl]2 i chiralnym, dwukleszczowym ligandem fosfiny jako układem katalizatora w zakresie temperatur od 40°C do 100°C w warunkach ciśnienia od 1000 hPa do 100000 hPa, przy czym stosunek molowy chlorowodorku N-benzylo-N-metylo-2-amino-m-hydroksyacetylofenonu do katalizatora rodowego w reakcji asymetrycznego uwodornienia wynosi od 5000:1 do 100000:1, natomiast w drugim etapie reakcyjnym b. przeprowadza się redukcyjne odbenzylowanie z palladem i wodorem.

Korzystnie, jako ligand stosuje się (2R,4R)-4-(dicykloheksylofosfino)-2-(difenylofosfino-metylo)-N-metylo-aminokarbonylo-pirolidynę, lub (2R,4R)-4-(dicykloheksylofosfino)-2-(difenylofosfino-metylo)-N-metylo-aminokarbonylo-pirolidynę związaną z polimerem.

Uwodornienie przeprowadza się w temperaturze reakcji wynoszącej około 40 do 100°C. Korzystny zakres temperatur zawiera się pomiędzy 40 i 60°C; a zwłaszcza korzystne są temperatury 50-55°C.

Asymetryczne uwodornienie przeprowadza się w korzystnych warunkach ciśnienia od 10000 hPa do 50000 hPa, korzystnie 20000 hPa.

Asymetryczne uwodornienie przeprowadza się w protonowym rozpuszczalniku, w rozgałęzionym lub nierozgałęzionym C1-C₈-alkanolu jako rozpuszczalniku, korzystnie w metanolu, etanolu, n-propanolu i/lub izopropanolu.

Można także stosować rozpuszczalnik zawierający wodę.

Molowy stosunek chlorowodorku N-benzylo-N-metylo-2-amino-m-hydroksyacetylofenonu 1 do rodu jako katalizatora w asymetrycznym uwodornieniu wynosi korzystnie pomiędzy 5000:1 i 20000:1, a bardziej korzystnie 10000:1.

Rod jako katalizator w asymetrycznym uwodornieniu można stosować w postaci wcześniej przygotowanego roztworu lub otrzymuje się go in situ.

Reakcję asymetrycznego uwodornienia prowadzi się przez 2 do 8 godzin, korzystnie przez 4 do 6 godzin, a najbardziej korzystnie przez 4 godziny.

Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną po asymetrycznym uwodornieniu według etapu a. można zmieszać z węglem aktywnym i roztworem chlorku palladu bez obróbki i poddać działaniu ciśnienia wodoru 2000 hPa i następnie oddzielić produkt reakcji.

PL 197 539 B1

W innym wariancie, otrzymaną N-benzylo-L-fenyloefrynę 2 oddziela się w postaci surowego produktu, który następnie rozpuszcza się w wodzie o współczynniku pH w zakresie około 5-7 i dodaje pallad na węglu, roztwór następnie poddaje się działaniu ciśnienia wodoru w wysokości od 1000 do 5000 hPa i ostatecznie oddziela się produkt reakcji.

Stosując stosunek molowy katalizatora do substratu około 1:1000, rozpoczynając od benzylodrianonu (chlorowodorku N-benzylo-N-metylo-2-amino-m-hydroksy-acetylofenonu) 1, otrzymuje się chlorowodorek benzylodrianolu 2 według procesu według wynalazku o czystości optycznej 92% ee (plan reakcyjny 1). Poprzez konwersję chlorowodorku benzylodrianolu 2 do wolnej zasady i następnie wytrącanie jej z mieszaniny amoniak/metanol/woda, można w prosty lecz znaczący sposób polepszyć czystość optyczną nawet do > 99% ee. Otrzymany związek przejściowy, który jest wystarczająco czysty do celów farmaceutycznych, jest następnie przekształcany do chlorowodorku L-fenyloefryny 3 w odpowiednim etapie reakcyjnym.

Szczegółowy mechanizm asymetrycznego uwodornienia katalizowanego rodem nie jest obecnie znany. Jest to zwłaszcza prawdziwe w przypadku reakcji chlorowodorku N-benzylo-N-metylo-2-amino-m-hydroksyacetylofenonu 1 z wodorem, katalizowanej [Rh(COD)Cl]2 i (2R,4R)-4-(dicykloheksylo-fosfino)-2-(difenylofosfino-metylo)-N-metylo-aminokarbonylo-pirolidyną jako układem katalizatora.

Plan reakcyjny 1:

Zbadano, w przeciwieństwie do dominującej opinii, iż nie jest wymagana proporcja molowa katalizatora do substratu 1:1000 w celu przeprowadzenia etapu asymetrycznego uwodornienia do otrzymania dobrej wydajności lub wysokiej czystości optycznej, jak przedstawiono w stanie techniki. W sposobie według wynalazku można zdecydowanie obniżyć proporcję o faktor 10 do 100. Mimo tej znaczącej redukcji ilości katalizatora, otrzymany z asymetrycznego uwodornienia produkt przejściowy 2 a w rezultacie L-fenyloefryna - wciąż odznacza się znacznie wyższą wydajnością optyczną w porównaniu z procesem znanym ze stanu techniki.

Przykładowo, wciąż otrzymuje się L-fenyloefrynę z optyczną wydajnością 88% ee przy zastosowaniu stężenia katalizatora 1:10000. Obniżenie ilości katalizatora umożliwia znacznie łatwiejsze oczyszczenie produktu.

Obniżenie ilości katalizatora i zastosowanie komercyjnie korzystnego N-benzylo-N-metylo-2-amino-m-hydroksyacetylofenonu 1 jako eduktu może spowodować zasadnicze obniżenie kosztów otrzymywania L-fenyloefryny w nowym sposobie.

Ponadto, nowy sposób obniża czas reakcji asymetrycznego uwodornienia do 75% w porównaniu ze stanem techniki. Jest on zwłaszcza korzystny w otrzymywaniu L-fenyloefryny na skalę przemysłową, dokładnie z punktu widzenia kosztów i bezpieczeństwa.

Na koniec, według sposobu według wynalazku możliwym jest pominięcie ochrony grupy hydroksylowej fenolu w 2-aminoketonie 1, wciąż z powodzeniem przeprowadzając reakcję związku 1 do

PL 197 539 B1 otrzymania chiralnego 2-aminoalkoholu 2 przez asymetryczne uwodornienie z jednym z układów katalizatorów według wynalazku.

Co więcej, przez oczyszczanie na etapie benzyloadrianolu 2, sposób według wynalazku umożliwia otrzymanie L-fenyloefryny o wysokiej czystości optycznej.

Według planu reakcyjnego 1, komercyjnie korzystny N-benzylo-N-metylo-2-amino-m-hydroksyacetylofenon 1 reaguje z wodorem w pierwszym etapie reakcji w obecności chiralnego katalizatora rodu pod ciśnieniem w zakresie od 10000 do 100000 hPa, korzystnie 10000 do 50000 hPa, a zwłaszcza w 20000 hPa, do otrzymania chlorowodorku N-benzylo-L-fenyloefryny 2.

Jako katalizator stosowany jest [Rh(COD)Cl]2 i chiralny, dwukleszczowy ligand fosfiny. Korzystnie, jako katalizator stosowana jest (2R,4R)-4-(dicykloheksylofosfino)-2-difenylofosfino-metylo)-N-metylo-aminokarbonylopirolidyna (RR-MCCPM).

Otrzymywanie takiego katalizatora znane jest ze stanu techniki [EP-A-0 251 164, EP-A-0 336 123]. Katalizatorem może być również związany z polimerem, np. chiralny ligand (2R,4R)-4-dicykloheksylofosfino)-2-(difenylofosfino-metylo)-N-metylo-aminokarbonylo)pirolidyna, która przyłączana jest do polimeru na przykład poprzez grupy fenylowe. Zastosowanie ligandów związanych z polimerami absolutnie nie wyklucza jednoczesnego zastosowania ligandów nie związanych z polimerami. Katalizatory typu związanego z polimerem są zwłaszcza korzystne do prostego oczyszczania produktu.

Katalizator dodaje się w postaci wcześniej przygotowanego, wolnego od tlenu roztworu [Rh(COD)Cl]2 i ligandu lub w postaci otrzymywanej in situ z [Rh(COD)Cl]2 i ligandu w obecności chlorowodorku N-benzylo-N-metylo-2-amino-m-hydroksyacetylofenonu 1, bez obecności tlenu i w atmosferze ochronnego gazu lub atmosferze wodoru.

Stosowanym środowiskiem reakcyjnym mogą być zarówno rozpuszczalniki protonowe takie jak alkohole i/lub woda, jak również polarne rozpuszczalniki aprotonowe takie jak estry i/lub amidy lub laktamy i/lub ich mieszaniny. W razie konieczności, do wszystkich rozpuszczalników można dodać wodę. Korzystnie, jako rozpuszczalniki protonowe stosuje się rozgałęzione lub nierozgałęzione C1-C₈-alkanole. Zwłaszcza korzystnie, można stosować niższe alkohole takie jak metanol, etanol, n-propanol i izopropanol lub ich mieszaniny. Jak środowisko reakcyjne zwłaszcza korzystny jest metanol, przy czym metanol lub inne alkohole lub rozpuszczalniki mogą ewentualnie zawierać wodę. Odpowiednimi rozpuszczalnikami aprotonowymi są polarne etery takie jak przykładowo tetrahydrofuran lub dimetoksyetyloetery lub amidy takie jak dimetyloformamid, lub laktamy takie jak N-metylopirolidon. Zwłaszcza korzystnie stosuje się rozpuszczalniki o niskiej palności.

Ponieważ substancja wydzielona 1 występuje w postaci chlorowodorku, w pierwszej kolejności jest ona przekształcana do wolnej zasady poprzez dodatek zasady in situ, w celu zwiększenia rozpuszczalności. Stosowane zasady mogą być organiczne lub nieorganiczne, zarówno w postaci stałej lub w postaci roztworów, przykładowo w roztworach wodnych. Odpowiednimi zasadami nieorganicznymi są zasadniczo reagujące sole metali alkalicznych lub wodorotlenki metali alkalicznych. Korzystnie, stosuje się wodorowęglany metali alkalicznych lub węglany metali alkalicznych jako dodatek do wodorotlenków metali alkalicznych. Zwłaszcza korzystne jest zastosowanie Na2CO3, K2CO3, LiOH, NaOH, KOH lub NaHCO3. Wynalazek również obejmuje zastosowanie innych substancji reagujących w zasadowy sposób lub innych substancji, które zdolne są do konwersji chlorowodorku 1 w wolną zasadę, co znane jest ze stanu techniki.

Odpowiednimi zasadami organicznymi są zwłaszcza tert-alkiloaminy lub tert-alkilo-aryloaminy. Korzystnie, stosuje się trójalkiloaminy z rozgałęzionymi lub nierozgałęzionymi grupami C1-C5alkilowymi.

Zwłaszcza odpowiednie okazały się trójetyloamina i diizopropyloetyloamina. W razie konieczności, reakcję można przeprowadzać w obecności polimerów zasadowych z np. grupami tert-aminowymi.

Asymetryczne uwodornienie przeprowadza się pod ciśnieniem większym niż 1000 hPa do maksymalnie 100000 hPa, korzystnie pomiędzy 10000 i 50000 hPa, a zwłaszcza około 20000 hPa.

Reakcję przeprowadza się bez obecności tlenu, w atmosferze gazu obojętnego, korzystnie w atmosferze wodoru. Jednakże, nie jest istotne dla reakcji, że wodór potrzebny do reakcji uwodornienia powinien być możliwy do pobrania z atmosfery gazu poprzez mieszaninę reakcyjną. Wodór może być również wytwarzany in situ w roztworze z odpowiednich źródeł wodoru. Takimi źródłami wodoru są przykładowo: mrówczan amonu, kwas mrówkowy i inne mrówczany, hydrazyny w obecności jonów metali takich jak Fe⁺²/Fe⁺³ i inne źródła wodoru znane ze stanu techniki.

Czas reakcji asymetrycznego uwodornienia do jego zakończenia wynosi pomiędzy 2 do 8 godzin, korzystnie pomiędzy 4 do 6 godzin, a zwłaszcza 4 godziny.

PL 197 539 B1

Przeprowadza się katalizowaną palladem reakcję odbenzylowania z uwodornieniem N-benzylo-L-fenyloefryny 2 do otrzymania chlorowodorku fenyloefryny 3. Mieszaninę reakcyjną do asymetrycznego uwodornienia można połączyć z palladem jako katalizatorem bez dodatkowej obróbki (sposób A).

W sposobie tym, roztwór reakcyjny do asymetrycznego uwodornienia łączy się z węglem aktywnym i roztworem chlorku palladu natychmiast po reakcji, następnie uwodornia pod ciśnieniem 1000 do 5000 hPa, korzystnie 2000 do 3000 hPa. Następnie kontynuuje się proces według procesów znanych z literatury.

Jednakże korzystnym jest, gdy N-benzylo-L-fenyloefrynę 2 najpierw izoluje się z roztworu reakcyjnego asymetrycznego uwodornienia przez prostą obróbkę i krystalizację w postaci surowego produktu, a następnie poddaje się katalizowanego palladem odbenzylowania w roztworze z wodorem pod ciśnieniem (sposób B, przykłady). Zbadano, iż wymagany rozdział enancjomerów po asymetrycznym uwodornieniu można przeprowadzić w łatwiejszy i efektywniejszy sposób na etapie N-benzylo-L-fenyloefryny 2, niż na etapie N-benzyloefryny lub chlorowodorku 3.

Sposób według wynalazku zostanie przedstawiony w następujących przykładach. Osoby wykwalifikowane wiedzą, iż poniższe przykłady służą jako ilustracja, która nie powinna być uważana jako ograniczenia wynalazku.

P r z y k ł a d y

Otrzymywanie roztworu katalizatora:

Dodaje się 4,3 g dichloro-bis-[(cyklookta-1,5-dien)rodu(I)] oraz 9,4 g RR-MCCPM (2R,4R)-4-(dicykloheksylo-fosfino)-2-(difenylofosfino-metylo)-N-metylo-aminokarbonylopirolidyny do 2 litrów odgazowanego metanolu w atmosferze gazu ochronnego, następnie miesza się przez 30 min. w temperaturze pokojowej.

Asymetryczne uwodornienie chlorowodorku N-benzylo-N-metylo-2-amino-m-hydroksyacetylofenonu 1 do otrzymania N-benzylo-L-fenyloefryny 2:

Umieszcza się 80 kg chlorowodorku N-benzylo-N-metylo-2-amino-m-hydroksyacetylofenonu 1, 0,58 kg trietyloaminy i 240 l metanolu w reaktorze ciśnieniowym o pojemności 500 l, odgazowuje i miesza z powyżej wymienionym roztworem katalizatora. Następnie mieszaninę ogrzewa się do temperatury 50 - 55°C oraz wytwarza ciśnienie 20000 hPa przy użyciu wodoru. Po około 4 godzinach następuje całkowite uwodornienie.

Kolejna reakcja N-benzylo-L-fenyloefryny 2 do otrzymania chlorowodorku L-fenyloefryny 3:

Sposób A:

Powyżej wspomniany roztwór uwodornienia miesza się w drugim naczyniu z mieszaniem o pojemności 500 l, z 0,8 kg węgla aktywnego i około 69 g palladu w postaci roztworu chlorku palladu, następnie przeprowadza się uwodornienie pod ciśnieniem H₂ w wysokości 2000 hPa. Po przeprowadzeniu reakcji, oddestylowuje się próżniowo mieszaninę rozpuszczalnika oraz dodaje około 80 l wody. Dostosowuje się pH do wartości 9,5 przy użyciu 50% roztworu węglanu potasu w temperaturze około 65°C, następnie roztwór schładza się do temperatury 10-15°C. Oddziela się osad krystaliczny, który przemywa się przy użyciu około 100 l H₂O. Dodaje się surową zasadę do około 120 l wody, o pH dostosowanym do 6,5 przy użyciu stężonego kwasu solnego (około 18 l) i ogrzewa do temperatury 50 - 60°C. Mieszaninę miesza się z węglem aktywnym (2,4 kg) i filtruje. pH dostosowuje się do 2,5-3,0 i następnie oddestylowuje się próżniowo większość ilości wody. Pozostałość rozpuszcza się w około 145 l izopropanolu. Następnie odparowuje się do około 100 l i schładza do 10 - 15°C. Wykrystalizowany chlorowodorek L-fenyloefryny 3 oddziela się i uwalnia od izopropanolu przez odwirowanie i suszenie. Otrzymuje się chlorowodorek L-fenyloefryny z wydajnością około 40 kg (około 71% w przeliczeniu na chlorowodorek N-benzylo-N-metylo-2-amino-m-hydroksyacetylofenonu 1) o czystości chemicznej > 99% oraz o czystości optycznej > 96% ee.

Sposób B:

Powyżej wspomniany roztwór uwodornienia oddestylowuje się próżniowo, miesza z 118 l wody, ogrzewa do temperatury 50-60°C i następnie miesza z węglem aktywnym. Po usunięciu węgla aktywnego, dodaje się około 80 l i 235 l metanolu i ogrzewa się do temperatury 35-45°C. Następnie roztwór miesza się z około 57 l skoncentrowanego roztworu amoniaku i schładza do temperatury około 10-15°C. Oddziela się osad krystaliczny, który przemywa się przy użyciu około 100 l H₂O. Otrzymuje się około 57 kg N-benzylo-N-metylo-2-amino-m-hydroksyacetylofenonu jako wolnej zasady. Miesza się to z około 114 l wody, 18 l stężonego kwasu solnego (pH około 5,5-6,5) i około 57 g palladu w postaci węgla-palladu i uwodornia w temperaturze 55-65°C pod ciśnieniem H₂ o wysokości 2000 hPa. Po zakończeniu reakcji (1-2 godz.), otrzymany toluen oddestylowuje się azeotropowo z wodą. Następnie dodaje się węgiel

PL 197 539 B1 aktywny do roztworu, który następnie filtruje się i dostosowuje pH do wartości 3,4-3,6, przed oddestylowaniem około 110 l. Pozostałość rozpuszcza się w około 150 l izopropanolu i schładza do 15-20°C. Wykrystalizowany produkt oddziela się i suszy. Po suszeniu, otrzymuje się około 38 kg chlorowodorku L-fenyloefryny 3. Ciecz macierzystą oddestylowuje się próżniowo otrzymując pozostałość, którą rozpuszcza się w około 20 l wody, pH dostosowuje się do 6,2 - 6,5 przy użyciu skoncentrowanego kwasu solnego, łączy z węglem aktywnym, filtruje i ponownie dostosowuje pH do wartości 3,4 - 3,6. Następnie usuwa się rozpuszczalnik przez destylacje, pozostałość rozpuszcza w około 15 l izopropanolu i ponownie krystalizuje. Po rozdzieleniu i wysuszeniu, otrzymuje się około 4,5 kg chlorowodorku L-fenyloefryny 3. Całkowita wydajność 3 wynosi około 42,5 kg (76% w przeliczeniu na chlorowodorek N-benzylo-N-metylo-2-amino-m-hydroksyacetylofenonu 1). Chemiczna czystość wynosiła > 99%, a czystość optyczna > 99% ee.

Claims (20)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób otrzymywania chlorowodorku L-fenyloefryny, znamienny tym, że rozpoczynając od prochiralnego chlorowodorku N-benzylo-N-metylo-2-amino-m-hydroksyacetofenonu jako substancji wydzielonej, w pierwszym etapie

   a) przeprowadza się asymetryczne uwodornienie z użyciem [Rh(COD)Cl]2 i chiralnym, dwukleszczowym ligandem fosfiny jako układem katalizatora w zakresie temperatur od 40°C do 100°C w warunkach ciśnienia od 1000 hPa do 100000 hPa, przy czym stosunek molowy chlorowodorku N-benzylo-N-metylo-2-amino-m-hydroksyacetylofenonu do katalizatora rodowego w reakcji asymetrycznego uwodornienia wynosi od 5000:1 do 100000:1, natomiast w drugim etapie reakcyjnym

   b) przeprowadza się redukcyjne odbenzylowanie z palladem i wodorem.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako ligand stosuje się (2R,4R)-4-(dicykloheksylofosfino)-2-(difenylofosfino-metylo)-N-metylo-aminokarbonylopirolidynę.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako ligand stosuje się (2R,4R)-4-(dicykloheksylofosfino)-2-(difenylofosfino-metylo)-N-metylo-aminokarbonylopirolidynę związaną z polimerem.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że asymetryczne uwodornienie przeprowadza się w zakresie temperatur od 40°C do 60°C.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że asymetryczne uwodornienie przeprowadza się w zakresie temperatur od 50°C do 55°C.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że asymetryczne uwodornienie przeprowadza się pod ciśnieniem od 10000 hPa do 50000 hPa.
7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że asymetryczne uwodornienie przeprowadza się pod ciśnieniem 20000 hPa.
8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że asymetryczne uwodornienie przeprowadza się w protonowym rozpuszczalniku.
9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że asymetryczne uwodornienie przeprowadza się w rozgałęzionym lub nierozgałęzionym C_rC8-alkanolu jako rozpuszczalniku.
10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że asymetryczne uwodornienie przeprowadza się w metanolu, etanolu, n-propanolu i/lub izopropanolu jako rozpuszczalniku.
11. 11. Sposób według zastrz. 9 albo 10, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik zawierający wodę.
12. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się molowy stosunek chlorowodorku N-benzylo-N-metylo-2-amino-m-hydroksyacetylofenonu do rodu jako katalizatora w asymetrycznym uwodornieniu wynoszący pomiędzy 5000:1 i 20000:1.
13. 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się molowy stosunek chlorowodorku N-benzylo-N-metylo-2-amino-m-hydroksyacetylofenonu do rodu jako katalizatora w asymetrycznym uwodornieniu wynoszący 10000:1.
14. 14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rod jako katalizator w asymetrycznym uwodornieniu stosuje się w postaci wcześniej przygotowanego roztworu.
15. 15. Sposób według jednego z poprzednich zastrz. 1, znamienny tym, że rod jako katalizator w asymetrycznym uwodornieniu otrzymuje się in situ.
16. 16. Sposób według zastrz. 1 do 18, znamienny tym, że reakcję asymetrycznego uwodornienia prowadzi się przez 2 do 8 godzin.

    PL 197 539 B1
17. 17. Sposób według zastrz. 1, tym, że reakcję asymeerycznego uwodornienia prowadzi się przez 4 do 6 godzin.
18. 18. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję asymetrycznego uwodornienia prowadzi się przez 4 godziny.
19. 19. Sposób według zastrz. 1, znamiennytym, że po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną po asymetrycznym uwodornieniu według etapu a) z zastrz. 1 miesza się z węglem aktywnym i roztworem chlorku palladu bez obróbki i podda-e działaniu ciśnienia wodoru 2000 hPa i następnie oddziela się produkt reakcji.
20. 20. Sposób według 1, znamienny tym. że po zakończeniu asymehycznego uwodornienia według etapu z zastrz. 1, otrzymaną N-benzylo-L-fenyloefrynę oddziela się w postaci surowego produktu, który następnie rozpuszcza się w wodzie o współczynniku pH w zakresie około 5-7 i doda-e pallad na węglu, roztwór następnie podda-e się działaniu ciśnienia wodoru w wysokości od 1000 do 5000 hPa i ostatecznie oddziela się produkt reakcji.