CZ299664B6 - Nové deriváty N-(iminomethyl)aminu, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem - Google Patents

Nové deriváty N-(iminomethyl)aminu, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ299664B6
CZ299664B6 CZ20011056A CZ20011056A CZ299664B6 CZ 299664 B6 CZ299664 B6 CZ 299664B6 CZ 20011056 A CZ20011056 A CZ 20011056A CZ 20011056 A CZ20011056 A CZ 20011056A CZ 299664 B6 CZ299664 B6 CZ 299664B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
phenyl
linear
carbon atoms
group
Prior art date
Application number
CZ20011056A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20011056A3 (cs
Inventor
Bigg@Dennis
de Lassauniere@Pierre-Etienne Chabrier
Auvin@Serge
Harnett@Jeremiah
Ulibarri@Gérard
Original Assignee
Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) filed Critical Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.)
Publication of CZ20011056A3 publication Critical patent/CZ20011056A3/cs
Publication of CZ299664B6 publication Critical patent/CZ299664B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)

Abstract

Predmetem vynálezu jsou deriváty N-(iminomethyl)aminu obecného vzorce I, jejich použití pri výrobe léciva urceného k inhibici NO-syntázy a/nebo k inhibici peroxidace lipidu, a meziprodukty pro jejichvýrobu.

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se tyká nových derivátů N-(iminomethyl)arninů. jejichž kostra se skládá z jednotek aminodifenylaminu, oxodifenylaminu, karbazolu, fenazinu, fenothiazinu. fenoxazinu nebo oxodifenylu. Tyto deriváty působí inhibičně na NO-syntázové enzymy produkující oxid dusnatý NO a/nebo vychytávají reaktivní kyslíkové radikály (ROS - reactive oxygen species). Vynález se týká derivátů odpovídajících níže uvedenému obecnému vzorci I, způsobu jejich přípravy, farmaceutických přípravků s jejich obsahem a jejich použití k terapeutickým účelům, zvláště jejich použití jako inhibitorů NO-synlázy a pro selektivní nebo neselektivní vychytávání reaktivních kyslíkových radikálů,
Dosavadní stav techniky
Ve fýziopatologii je potenciální role NO a ROS známa, při léčbě patologií, jichž se tyto chemické radikály týkají, mohou nové deriváty popsané odpovídajícím obecným vzorcem 1 přinést prospěšný nebo slibný výsledek. Zvláště to jsou:
• Proliferativní a zánětlívé choroby jako například ateroskleróza. plicní hypertenze, syndrom dechové tísně, glomerulonefritida, portální hypertenze, psoriáza. artróza y a revmatoidní artritida, fibrózy. angiogeneze, amyloidózy, záněty gastrointestinálního traktu (vředová či nevředová kolitida, Crohnova choroba), průjem.
• Choroby postihující plicní systém a cesty dýchací (astma, sin ušit ida, rinitida).
• Kardiovaskulární a cerebrovaskulární nemoci včetně například migrény, arteriálnf hypertenze, septického šoku, ischemiekých nebo hemoragiekých. srdečních nebo mozkových infarktů, iscliémií a trombóz,
3n · Nemoci centrálního nebo periferního nervového systému jako například ncurodegenerativní choroby, kde by měly být zvláště zmíněny mozkové infarkty, subarachnoidální krvácení, stárnutí, senilní demence zahrnující Alzheimerovu chorobu. Huntingtonovu choreu, Parkinsonovu chorobu, Creut/feld-Jacobovu chorobu a prionové choroby, aniyotrofiekou laterální sklerózu; oční neuropatie jako je glaukom, ale také bolest, traumata kostní dřeně a mozku, závislost na opiátech, alkoholu a návykových látkách, kognitivní poruchy, encefalopalie. encefalopatie virového nebo toxického původu • Nemoci kosterního svalu a neuromuskulární ploténky (myopatie. myóza) právě tak i kožní choroby.
• Katarakty.
· Orgánové transplantáty.
• Autoimunitní a virové choroby jako například lupus. AIDS, parazitieké a vírové infekce, diabetes a jeho kompl ikace, roztroušená skleróza.
• Rakovina.
• Neurologické choroby spojené s intoxikacemi (otrava kadmiem, inhalace n-hexanů. pesticidů, herbicidů), spojené s léčbou (radioterapií) nebo geneticky podmíněné choroby (Wilsonova choroba).
• Všechny patologie charakterizované nadměrnou tvorbou nebo dysfunkcí NO a/nebo ROS.
- I CZ 299664 Bó
U všech těchto patologií existuje experimentální důkaz ukazující, že sc při nich účastní NO nebo
ROS (J. Med. Chem. (1995)' 38, 4343-1362; FTee Rádie. Biol. Med. (1996) 20. 675-705;
Fhe Ncuroseientist (1997) 3. 327-333).
Mimo to u starších patentů již vynálezci popsali inhibitory NO syntázy a jejich použití (US
081 148; u'S 5 360 925) a docela nedávno i kombinaci těchto inhibitoru s produkty s antioxidačními nebo antiradikáíovými vlastnostmi (Patentová přihláška PCT WO 98/09653. Také v dosud nepublikovaných přihláškách byly popsány jiné deriváty amidinů nebo nedávno deriváty ío aminopyridinů. Pro tyto deriváty amidinů nebo aminopyridinů je charakteristické, že jsou iak inhibitory NO-synlázy, tak inhibitory ROS.
Podstata vvnález u
Předložený vynález se týká nových derivátů N (iminomelhyl)aminu. způsobu jejich přípravy a jejich použiti v terapii.
Sloučeniny podle vynálezu mají obecný vzorec 1 :
B
Λ
Α-Χ-Υ-Φ-ΤΓ NH2 (I), ve kterém
Φ představuje fenylen. který může obsahovat, vedle dvou řetězců znázorněných již v obecném vzorci 1, až dva substituenty vybrané ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, OH skupinu a lineární nebo rozvětvený alky lovy nebo alkoxy zbytek obsahující I až 6 atomů uhlíku; A představuje zbytek
ve kterém Rb R?, R3, l<b R5 nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu. 011 skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo tu kyanidový; nitro nebo NR6R7 zbytek,
Ró a R nezávisle představují atom vodíku. OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo také skupinu -COR8.
Rk představuje atom vodíku. OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo NR9R
R<> a R|fl nezávisle představují atom vodíku. OH skupinu nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující I až 6 atomů uhlíku.
Rh představuje atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo zbytek -CORp.
?
aR|2 představuje atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alky lovy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo A představuje zbytek
ve kterém Rj, R2, R3, R4, R? nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo kyanidový, nitro nebo NR6R7 zbytek, to R(, a R- nezávisle představují atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo také skupinu -CORx.
Ríí představuje atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo NRyRio,
R<j a R1(, nezávisle představují atom vodíku, OH skupinu nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
B představuje -CH2NO2, lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů 20 uhlíku, karbocyklieký nebo helerocyklický aryl s 5 nebo 6 cleny obsahující I až 4 heteroatomy vybrané ze souboru, zahrnujícího O, S. N. zvláště zbytky thiofenu, furanu, pyrrolu nebo thiazolu, arylový zbytek jest popřípadě substituován jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, zahrnujícího lineární nebo rozvětvený alkylový, alkenylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až atomů uhlíku, nebo B představuje zbytek NRHRU. ve kterém Rn a Ru nezávisle představují atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo kyanidový nebo nitro zbytek nebo Ri7 a R|t tvoří s atomem dusíku nearomatický hetcroeyklus s pěti až šesti členy, kde členy řetězce jsou vybrány ze souboru, zahrnujícího -CH, -, -NH-, -O- nebo -S-;
W neexistuje nebo představuje vazbu nebo O, S nebo NR]5, kde Rt^ představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující I až 6 atomů uhlíku;
X představuje vazbu nebo zbytek -(Cll2)k-NRl6 -O- -S-, CO-, -NRi(,-CO- -CO-NRi*35 -O-CO , --CÓO-, -NRió~CO 0-, -NR|o-CO-NR|7-, k představuje 0 nebo 1:
Y představuje vazbu nebo zbytek vybraný z -(Cil)),,,-- ~(CH2)m- O-(CII2)n-, —(Cl (CH2),-(CHik-NRu-ÍCH,),,- -(CH,^ -NR,x-CO-(CH2},-, -(0114),^0 NR,8(CH2)11-,-(Cn2)m-Q-(CH2)ll ,
Q představuje zbytky piperazinu, homopiperazinu, 2-methylpíperazinu, 2,5 dimethylpiperazinu, 4-oxypiperidinu nebo 4-aminopiperidinu, m a n jsou celá čísla od 0 do 6;
Ri(„ Ri7 a Rix nezávisle představují atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
- j C7. 299664 B6 nebo jsou solemi dříve zmíněných produktů.
Lineárním nebo rozvětveným alkylem sestávajícím z 1 až 6 atomů uhlíku, jsou míněny zvláště 5 methyl, ethyl, propyl. izopropyl, butyk izobutyk sek-butyl a terč butyl, pentyl, neopentyl, izopentyl, hexyl, izohexyl. Lineárním nebo rozvětveným alko.xy zbytkem, sestávajícím zl až 6 atomů uhlíku, je míněn alkylový zbytek, jehož význam byl naznačen dříve. Konečně atomem halogenu je míněn atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
io Přednostně jsou sloučeniny podle vynálezu sloučeninami obecného vzorce I. ve kterém:
A představuje zbytek
ve kterém R|. R2, R;, R4, Rs nezávisle představují atom vodíku, OH skupinu nebo lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
Rii představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až.
atomu uhlíku, nebo A představuje zbytek
2u ve kterém Rh R2. R„ R4, Rs nezávisle představují atom vodíku. 011 skupinu nebo lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
B představuje karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek s 5 nebo 6 členy obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru, zahrnujícího O. S. N, zvláště zbytky thiofenu. furanu.
pyrrolu nebo thiazolu. arylový zbytek jest popřípadě substituován jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, zahrnujícího lineární rozvětvený alkylový, alkenylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
W neexistuje nebo představuje vazbu, S nebo NR|5. ve kterém R|- představuje atom vodíku .to nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
X představuje vazbu nebo zbytek -(CH2)k-NR|ň- 0-, -S- -C0-, -NR1(-CO-, -CO-NR|6-O-CO- -C0-0-, -NR,6-CO-O-, -nr,6-co-nRi735 k představuje O nebo 1;
Y představuje vazbu nebo zbytek vybraný z -{CH2)fn , -(CH2)m 0-{OL)n“
4CH2)m-S4CH2), , 4CH2)ra -NR,HCH2)„-, ^CILVNR^O-fCH^ , CO-NR,*(Cll2),-. -(CH2)rT1-Q-(O L),-.
Q představuje piperazin, homopiperazin, 2-methylpiperazin, 2.5 dimcthylpiperazin. 4-oxypiperidin nebo 4-aminopiperidin,
-4 CZ 299664 B6 m a n jsou celá čísla od 0 do 6:
nebo jsou solemi dříve zmíněných produktů.
Přednostněji, sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeninami obecného vzorce I, ve kterém: 5 Λ představuje zbytek
ve kterém Rh R?, R;. R.(, a IC nezávisle představují atom vodíku, 011 skupinu nebo lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
ío R(1 představuje atom vodíku nebo methylový zbytek, nebo Λ představuje zbytek
vc kterém R,. R?, R;. R;. R5 nezávisle představují atom vodíku, OH skupinu nebo lineární nebo 15 rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
B představuje fenyl, thíofen, furan, pyrrol nebo thiazol. popřípadě substituované jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, zahrnujícího lineární rozvětvený alkylový, alkcnylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
W neexistuje nebo představuje vazbu. S nebo NR)S, kde Rb představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
X představuje vazbu nebo zbytek —(CH2 >r NR1(,-, -O- -S-, -CO -NR|6-CO-. -CO-NR)6 Ί5 O-CO-. -C0-0 , -NRu-CO-O , -NR„ CO NR, k představuje 0 nebo 1;
Y představuje vazbu nebo zbytek vybraný ze souboru, zahrnujícího -(CHOm-, -(CH»)m-O(Cil·),-, MCHA-SMCIl·),-, -(CH2)'-NR,8 (CHJ,,-. -<CH2)tll ΝΓ{Ι8-ΟΟ-((ΊΒ)„ , ýCll·),,CO-NRI8 {Cl l·),- ~{CH2>(11-Q-(CH3)tQ představuje piperazin, homopiperazin, 2-methy lpiperazin. 2.5-dimethylpiperazin, 4-oxypiperidin nebo 4 aminopiperidin, m a n jsou celá čísla od O do 6;
nebojsou solemi dříve zmíněných produktů.
Nejpřednostnčji jsou sloučeniny podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém;
A představuje zbytek
C7. 299664 B6
ve kterém R,, R:, Ft. R4, Rs nezávisle představují atom vodíku nebo methylový zbytek,
Rii představuje atom vodíku nebo methylový zbytek;
B představuje zbytek thiofenu;
W neexistuje, představuje jednoduchou vazbu nebo S;
X představuje vazbu nebo představuje zbytek -{CH2)k-NRlft- -0-, -S-, C0-, -NRÍ6-CO-,
CO-NR,ň- -CM20 , -CO-O- -NRkl-CO-0-, -NRlňKO-NR17-; k představuje O nebo 1;
Y představuje vazbu nebo zbytek vybraný z -(CH>)m·-, -(CH?)m-O-{CH->)n ·
-(CH2)It1-S-<CH2)n . -(Cllik-NR.HCH,),-. -(CH2ýn-NR18 CO-fCIl·)-, 4CHOm CO-NŘ1X(CH2)n-, <C1 ,
Q představuje piperazin, m a n jsou celá čísla od O do 6;
R!6, Κι; a Ris představují atom vodíku; nebo jsou solemi dříve zmíněných produktů.
Obzvláště výhodné jsou následující sloučeniny, které jsou velmi podrobně rozepsány v příkladech:
N-[4 (feny lamí nojfcnyl] 2-thiofenkarboximidamid;
[ [2-thienyl(imino)methyl]amino}-N-[4 (fenylamino)fcnyl]benzenacetamid;
{4-{[2-thienyl(imíno)mclhyl]amino|fenoxyí-N [4-{fenylamino)fenyl]acetamid;
4-j [2-thivnyl(imino)methyl]ainino}-N-|2-(fenylaniino)fenyI]bcnzenbutanamid:
4-[[2 lhienyl(imino)inethyl]amino}-N-[4- (fenylamino)fenyl]benzenbutanamid;
4-{[2-thienyl(imino)melhyl]amino}-N-f4-(4 inethoxyfenylamino)fenyl]benzcnbutananiid;
2- ‘4-|(2 -thienyl(imino)methyljamino}fcnyl}ethyl [4-{fenylamino)fenylJkarbamát;
N-{2-J4 |[2-thienyI(imino)methylJamino}fcnyP,ethyl j-N -í4-(fcnylamino)fenyl]močovÍna;
4—{4— {[2 thieny l(imino)methyl]amino} feny 1} -N [4-( feny lam i no)fenyl]-l-piperaz.inaeetamid;
I-{|(4-fcnylamino)fenylamino]karbonyl}-4-{4-{[2 -thienyl(imino)methyl]amino}ťenyl}piperazin;
[[2-thieiiyl(imino)methyl]amino}-N-[4 (feny lam íno)fenylj benzen butanamin;
3- {[2 thienyl(Ímino)inethyl]amino}-N-[4-(fenylamino)fenyl]benzenpropanamid;
4- (4 •{[amino(2-thienyl)methylidenjarnino} fenylý-N-[2 (4-toluidino)fcnyl]butanamid; 4-aniIinofenyM-(4-{farnino(2-thienyl)methyliden]amino}-fenyl)butanoát;
4-(4 {faniino(2-thienyI)methylidenlamino}fenyl)-N-[2-(4-toluidÍno)fcnyl]butanamid; N'-{4-[4-(3-anilinofenoxy)butyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid;
N'-(9H-karbazol-3 yl)-2-thiofenkarboximÍdamid;
4—(4—{[amino(2 -thienyl)methyliden lamino) feny 1)-N (9H-karbazol-3-yl)butanamíd;
N[4—(IOH-fcnolhiazin-2-yloxy)fenyl!-2-thiofcnkarboximidamid;
N{4—[(I0-methy]-10H-fenotliiazin-2-yl)oxy]fenyl} 2-thiofenkarboximidamid;
4—{4—{|amino(2—thienyl)methylidenlaminoJ fcnyl) N-( 10H-fenothiazin-3--yl)butanamid:
N'—<4—{4—f2—(1 OH—fcnothiazin—2—yloxy)cthyI] I -piperazinyl)fenyl)-2-thÍofenkarboximidamid;
4-(4- J [amino(2-thienyl)methyiidenjaminoj fenyl)-N-[4-(4 4oluídino)fenyl]butanamid;
anilinofenyl-4-(4-{[aniÍno{2--thienyl)mcthyíidcnJamino}-fenyl)butanoát;
-(4 j (amino(2—thieny 1 )TnelhylideuJamino} fenyl)—N [2-{9H-karbazoM-yloxy)ethyl]acetamid: N (4 }(amino(2-th ieny l)methyliden Jam ino)fcnclhyl) 2-anilinobenzamid;
N-(4- J[amino(2—thienyl)methylidenjamino}ťenelhyi) 2 -(2,3-dimethylanilino)benzamid;
N -j4—(4 (2-anilinobenzoyl)-1 piperazinvI]feny 1 )-2- thiofenkarboximidamid:
N(4— ,f 4 [2—(2.3—dimethy lani I ino)benzoyl 1— I —piperazinyl} feny i >—2—thiofenkarboximidamid; 4-(4-|[amino(2-tliienyl)meth>1Íden]amino}fenyl)-N-(4-fenoxyfenyl)butanamid;
N-( 4-{(ainino(2-th ieny l)mcthy lidenjamino} fenethy l)-4--(4-hydroxyfenoxy)benzaniid; N-J2-(9H-karbazoW-yloxy)elhyl] 2-thiofenkarboximidamid;
N-[3-(9H-karbazol—1-yloxy)propyl]-2-thiofenkarboximidamid;
N-{4-[4 (10H-fenothiazin-2 yloxyjbutyl]ťcnyl)-2 thiofenkarboximidamid;
3- ! (3- {| amiiio(2-th ieny I )mcthy lidenjamino) benzyl )amino]-N-(4-anilinofenyl)propanamid:
N' ( l ;2 |(lOH-fenothiazin-3 ylmethyl)amino]ethyHfenyl)-2-thiofeiikarboxiniidamid;
N-(4-{[amino{2-thienyl)met(iyliden|amino)fenethyI) 2 methoxy-lOIl-fenothiazin l-karboxamid;
N' [4(2-{[(2-melhoxy-101 l-fenothiazin 1 -yl)methyllamino}ethyl)fenylJ-2-thiofenkarboximidamid;
Ν’-14-[(l0H-fenothiazin-2-yloxy)methyl|fenyl}-2 thiofenkarboximidamid;
nebo jejich soli.
Mezi předloženými sloučeninami podle příkladu isou následující sloučeniny zvláště preferovány; (4-{(2-thienyl(irnino)methyl (amino) fenoxy)-N-[4( feny laminojfenyllacetamid;
4- ) |2-th ieny l(imino)methyl (amino J-N-[2-( feny lamino)fenyl (benzenbutanamid;
4-{ [2-thienyl(indno)methyllaniinol-N-(4-(fen\ lamino)fenyljben/enbutanamid;
2— J4-{[2-thienyl(imino)mcthyI (amino) fenyI }ethyI [4 -(fenylamino)fcnyl]karbainát:
4-(4-( (2-thienyl(imino)mcthyl]amíno)fenyl)-N-[4 (fenylamino)fcnylj 1-piperazinacctamid;
3— {12—th jeny |( im ino )methy l]amino 1 —N—14—(feny lamino)feny I |berizenpropanamid;
4— (4-- J [amino(2—th ieny Dmethy lidenjamino} fcnyl>-N-[2-(4-toluidÍno)fenylJbutanamíd;
N -(4-(4 (3—anilinofenoxy)butyl]fenyl )-2-thiofenkarboximidamid;
4-(4 J[amino(2—thienyDmelhyliden(amino(fenyl) N-(9II-karbazol- 3 yDbutanamid;
N'—(4 {1 OH—fenothiazin—2 yloxy)fenyl|-2-thiofenkarboximidamid;
4—(4- } [am i no(2-th ieny Dmethy lidenjamino) fenyl)-N (1011—fenothiazin—3—yl)bntanamid;
. 7 C/. 299664 Bó
N <4 ;4 [2--(10H—fenothiazin—2—yloxy)cthyl]— 1 —piperaziiiv 1} fenyl)-2-thioťenkarboximidamid;
(4 - {[amino(2-thícnyl)methylíden]amino^fenyI)-N~(4-řenoxyfenyl)biitanamid;
[(3-í[amino(2-tliienyl)metbyIidcnjamino}benzyl)aiTiinoJ-N-(4-aníIinorenyl)propanamid:
? N' (4 - í 2-[(! OH-fenothiazin-3-yhnethy!)amino]ethyi J feny!} 2-thioíenkarboximidamid:
N-(4—S[amino{2-thienyl)methyliden)amino{fenethyl)-2-methoxy-]0H-fenothiazin-l-karboxamid;
nebe jejich se!i.
κι Následující sloučeniny jsou také obzvláště preferovány:
í[2-thienyl(imino)methyl]aniínoj N-[2-(fenylamino)fenyl]benzenbutananiid:
4-1 [2 -thienyl(imino)methyllamino} N--[4-{fenylamino)fenyl]benzenbutanamid;
N'-[4-( 101 l-fenothiazin-2-yloxy)fenylJ-2-thiofenkarboximidamid:
4-(4 J lamino(2-thienyI)methylióen| amino}fenyi)-N-( 10H-fenothiazin-3-yl)butanamid; is 3-[(3-{[amíno(2-lhienyl)mctliylíden]amino}benzyl)aniiiiol-N-(4-anilinofenyl)propanamid:
N'-<4-{2-[{ 1 OH fenothíazin-3“ylnicthyl)aiTiino]etliyHfenyl)-2-tbiofcnkarboximiclamid: nebo jejich soli.
Většinou budou preferovány sloučeniny obecného vzorce I. ve kterém X představuje vazbu nebo
2ii jeden zc zbytků O-. - Cil·-NR|f-, -NRi6 -CO- nebo -NRifrCO-O- a Y představuje jeden zc zbytků (Cl h)m— nebo -(CH2)m-NRls<-(CIb)nV určitých případech mohou sloučeniny podle předložené přihlášky vynálezu obsahovat asymetrické atomy uhlíku. Podle předložené přihlášky vynálezu tvoří výsledné sloučeniny dva možné enantiomery, tj. konfigurace „L” a „D“. Předložená přihláška vynálezu zahrnuje oba enantiornery a všechny jejich kombinace, zahrnující raeeinickc ..I D‘ směsi. Zjednodušeně řečeno, není—li ve strukturním vzorci označena specifická konfigurace. rozumí sc tím, že jsou předpokládány oba enantiomery i jejich směsi.
Vynález se také týká jako nových průmyslových produktů, meziproduktů obecného vzorce IS, užitečných k přípravě produktů výše uvedeného obecného vzorce I, kde v obecném vzorci IS Λ představuje zbytek
ve kterém R,. R2. Ri, R4. R^ nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, Ol 1 skupinu, lineární nebo rozvětvený al kýlový nebo alkoxy zbytek obsahující I až 6 atomů uhlíku nebo kyanidový, nitro nebo NRňR? zbytek,
Rť, a IC nezávisíc představují atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený aIkýlový nebo alkoxy zbytek obsahující I až 6 atomů uhlíku nebo také skupinu -CORX, . íí .
CZ. 299664 B6
Ríí představuje atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený aIkýlový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo NRyRio.
s R<> a Rjo nezávisle představují atom vodíku, OH skupinu nebo lineární nebo rozvětvený a 1 kýlový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
Rii představuje atom vodíku. OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až. 6 atomů uhlíku nebo zbytek -COR12, (I a Rt? představuje atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo A představuje zbytek
ve kterém Rh R2, R7, R.j, 1C nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo kyanidový, nitro nebo NR^Ri zbytek,
R6 a R7 nezávisle představuji atom vodíku. OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo také skupinu -COR«,
Rs představuje atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo NR9R1».
Ro a Rin nezávisle představují atom vodíku, OH skupinu nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
W neexistuje nebo představuje vazbu nebo O, $ nebo NR]5, kde Rj^ představuje atom vodíku .ni nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
X představuje vazbu nebo zbytek (CH2)k-NR,ft- -O-. -S . CO .-NR,,-C() , CO NR„, . -O-CO , CO O , NR„, CO O , NRI(, CO NR1Z35 k představuje 0 nebo 1;
Y představuje vazbu nebo zbytek vybraný z (CH2)Ui-, <CH^lb O (CH))„4CII2)m-S-(CH2)n-, -(CH2)m-NR,HCH2)n-, -(CH.L-NR^-CÍHČH,),,-, (Cil· ),,-0( )-NŘtK(CH2)„ . -.(ΟΗΟ,-Ο-ίΟΗ,ν,
Q představuje piperazin. homopiperazin. 2-methylpiperazin, 2,5-dimethylpiperazin, 4-oxypiperidin nebo 4-aminopiperidin, m a n jsou celá čísla od t) do 6;
Φ představuje fenylen, který může obsahovat, vedle dvou řetězců znázorněných již v obecném 15 vzorci 1. až dva substituenty vybrané zc souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, OH skupinu a lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; T představuje NO2 nebo Nil·;
. o.
C.7. 299664 R6
R]„. R ] 7 a R18 nezávisle představují atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alky levý zbytek obsahující I až 6 atomu uhlíku.
Vynález se dále týká jako nových průmyslových produktů, meziproduktů obecného vzorce ISý užitečných k přípravě produktů obecného vzorce I. kde X představuje zbytek -NRh,· CO a Y představuje zbytek -(CH2)n-NR|8-(CH2)n16 .r (IS') přitom v obecném vzorci IS'
A představuje zbytek
ve kterém R|. R2. K, Rj, Rs nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu. OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo kyanidový, nitro nebo NR(1R7 zbytek.
Rťt a R7 nezávisle představují atom vodíku. OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo také skupinu -COR8,
Rh představuje atom vodíku. OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující I až 6 atomů uhlíku nebo NÍCRm,
R«> a R,„ nezávisle představují atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující I až 6 atomů uhlíku.
K . nřpfktnvul··'· atnm vodíL-n fOU « L-iinmii miSn rn /vpli'i’i'v o11, ,-L-.,ηΙΓην,·
--i r - - - j - .....-........ -.........r......, —........... * v* - «-< · J . umv.w zbvtek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo také zbytek -COR|2, a R[2 představuje atom vodíku, Ol I skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující I až 6 atomů uhlíku.
nebo A představuje zbytek
R,
ve kterém R,. R?, R„ Rj, R·. nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanidovv. nitro nebo NR6R7 zbvtek, _ in _
CZ 299664 Bó
R.6 a I<7 nezávisle představují atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomu uhlíku nebo také skupinu -CORs.
Rk představuje atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující I až 6 atomu uhlíku nebo NR.>R|(,,
R,, a R,n nezávisle představují atom vodíku, OH skupinu, ! i neární nebo rozvětvený a!kv!ový zbytek obsahující I až 6 atomu uhlíku;
W neexistuje nebo představuje vazbu nebo O. S nebo NRis, kde 1G představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; π představuje atom vodíku nebo ochrannou skupinu typu karbamátu;
κι Rlf> nezávisle představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomu uhlíku; a m představuje celé číslo od 0 do 6.
Předložený vynález se týká sloučenin dříve popsaného obecného vzorce i nebo jejich farnía15 ceuticky přijatelných solí také jako léčiv. Také se vztahuje k farmaceutickým kompozicím obsahujícím tyto sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a použití těchto sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí k výrobě léčiv určených k inhibici neuronální NO-syntázy nebo induktabilní NO-syntázy. k inhibici peroxídace lipidu nebo aby zajistily obě funkce - inhibiee NO-syntázy a inhibiee peroxidace lipidů.
Farmaceuticky přijatelnou solí je míněna zvláště adiění sůl anorganických kyselin, jakými jsou hydrochlorid, hydrobromid. hydrojodid, síran, fosforečnan, di fosforečnan a dusičnan nebo organických kyselin, jakými jsou octan, maleinan, fumaran, vínan. jantaran, citronan, mléčnan, methansulfonát, p-toluensulfonát, palmitan, šfavclan a stearan. Soli vytvořené z bází. jakými jsou hydroxid sodný nebo draselný, také spadají do rámce předložené přihlášky vynálezu, pokud mohou být použily. Pro jiné příklady farmaceuticky přijatelných solí sc odkazuje na „Pharmaceutical saltsT .1. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
Farmaceutická kompozice může být ve formě pevné látky, například prášků, granulí, tablet, ai kapslí, liposomů nebo čípků. Vhodnými pevnými nosiči mohou být například fosforečnan vápenatý. stearan horečnatý, mastek, cukry, laktó/a, dextrin, škrob, želatina, methy leelulóza. sodná sůl karboxyinethyleeluló/Y. póly vinylpyrrolidin a vosk.
Farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny podle vynálezu mohou být také přítomny v tekuté formě, například ve formě roztoků, emulze, suspenze nebo sirupů. Vhodnými tekutými nosiči mohou být například voda, organická rozpouštědla, jakými jsou glycerol nebo glykoly i jejich směsi, v různém poměru s vodou,
Léčivo podle vynálezu může být podáno lokálně, per os nebo paren terální cestou, intra40 mušku lamí injekcí a podobně.
Podle typu použité aktivní sloučeniny se zamýšlená podaná dávka léku týkajícího se vynálezu pohybuje mezi 0,1 mg a 10 g.
i? Podle vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce I připraveny níže popsaným postupem. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I:
Sloučeniny obecného vzorce l mohou být připraveny z meziproduktů obecného vzorce II podle schématu 1. kde A, B, X. Y a Φ jsou definovány výše a Gp je ochranná skupina typu karbamátu,
5υ jakou je například skupina t-butoxykarbonyl.
.11<77. 299664 B6 (II) α-χ-υ-φ-νη2
L
(IV) (III) / h2n ^nh
B
N
\ 2) H+ (I)
Schéma 1
Deriváty anilinu obecného vzorce II mohou být kondenzovány se sloučeninami obecného vzorce III, ve kterém L představuje oddělitelnou skupinu (například alkoxy. alkylthio. aralkylthio. kyselinu sulíonovou, halogenid. arylalkohol nebo tosylový zbytek), za vzniku výsledné sloučeniny obecného vzorce 1 typu substituovaného amidinu (Schéma 1). Například pro B = thiofen. mohou být deriváty obecného vzorce II kondenzovány s hydrojodidem S-methythiofcnthiokarboxamidu, připraveným způsobem podle literatury (Ann. Chim. (1962), 7. 303-337). Kondenzace může být provedena zahříváním v alkoholu (například v mcthanolu nebo izopropanolu), nejlépe za přítomnosti DMF a/nebo pyridinu při teplotě přednostně mezi 20 a 100 °C. tak aby doba trvání byla obecně mezi několika hodinami a celou nocí.
V případě, žc B je amin. konečné sloučeniny obecného vzorce 1 jsou guanidiny. Fy mohou být připraveny například kondenzací aminů obecného vzorce II s deriváty obecného vzorec IV. Nebo IV'. Činidla obecného vzorce IV, ve kterém L představuje například pyrazolový kruh, jsou kondenzována s aminy obecného vzorce II za podmínek popsaných v literatuře (J. Org, Chem, (1992) 57. 2497-2502). totéž platí pro činidla obecného vzorce IV', ve kterém L představuje například pyrazolový kruh a Gp skupinu tBuOCO (Tetrahedron Lett. (1993) 34 (21). 3389-3392) nebo l, představuje skupinu -N-SÍV-CFá a Gp skupinu tBuOCO (J. Org. Chem. (1998) 63. 38Ο4-38Ο5). Během posledního stupně syntézy je provedena deprotekce funkční skupiny guanidinu za přítomnosti silné kyseliny inkon je například kvselina triflnoroeiová.
Vynález se proto také týká způsobu přípravy produktu výše definovaného obecného vzorce 1. ve kterém se meziprodukt obecného vzorce H
Α-Χ-Υ-Φ-ΝΗ2 (II), vc kterém jsou A, B, X, Y a Φ definovány výše, nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce lil,
B (III)
Ί
Vynález se navíc tyká způsobu přípravy produktu obecného vzorce I. ve kterém je B amin, vc kterém se meziprodukt obecného vzorce II
Α-Χ-Υ-Φ-ΝΗ, (11), ve kterém jsou A, Β, X, Y a Φ definovány výše, nechá reagovat
a) buď s meziproduktem obecného vzorce IV.
ve kterém L představuje oddělitelnou skupinu, například alkoxy, alkylthio, aralkylthio, kyselinu sulíonovou. halogenid. arv lalkohol nebo tosylový zbytek,
b) nebo s meziproduktem obecného vzorce IV',
L
GpN-^NGp (IV’), ve kterém I, představuje oddělitelnou skupinu, například alkoxy, alkylthio, aralkylthio, kyselinu sulfonovou, halogenid, arylalkohol nebo tosylový zbytek a Gp ochrannou skupinu typu karbamátu, například skupinu t-butoxykarbonyl,
2ti byla li vybrána sloučenina obecného vzorce IV'. je tato reakce následována hydrolýzou za přítomnosti silné kyseliny, například kyseliny trifluoroctové.
Představuje li X Υ-Φ-přímou vazbu:
2? Ve zvláštním případe, kdy -Χ-Υ-Φ- představuje přímou vazbu, jsou meziprodukty obecného vzorce II srovnatelné se sloučeninami obecného vzorce X, A-NH2, popsaného v kapitole „Syntéza meziproduktu. V tomto případě mohou být tyto A-Nll· aminy přímo kondenzovány s deriváty obecného vzorce III nebo IV. jak bylo popsáno v předchozí kapitole.
5(i Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 11:
Nekomerční meziprodukty obecného vzorce II se získají buď odtržením ochranné skupiny nebo redukcí prekurzoru typu nitridu nebo nitro, což je demonstrováno níže ve schématech syntéz.
Deprotckce amino skupiny :
Meziprodukty obecného vzorce II, ve kterých jsou Λ, X, Y a Φ definovány výše, mohou být připraveny z meziproduktů obecného vzorce V. Schéma 2, které jsou sloučeninami obsahujícími ochranný amin (N=Gp) například ve tvaru ftalimidu nebo 2.5-dimethylpyrrolu. Co se týče
4o Γίa I i m idu. ty j sou zbavény ochraný standardn ím způsobem využívaj íc ím liydrazi nhy d rál za tepIoty zpětného toku ethanolu. a v případě pyrrolů se deprotckce provádí zahříváním za přítomnosti hydrochloridu hydroxylaminu. aby konečně vznikly primární aminy obecného vzorce II.
Λ Χ-Υ-Φ-ΝΚίρ' -> Α-Χ-Υ-Φ-ΝΗ2 (V) (II)
Schéma 2
Q í *( I μ l f rvrt>l/ ι1 γύ/τγπ '» / τ rl /xn rcí U zx ti 'ni i1 ZXtUUivvv pivKwiz-viw uZiuvvviiu tjpu.
Syntetické meziprodukty obecného vzorce VI, Schéma 3. ve kterém jsou A, X.Ya Φ definovány výše, jsou deriváty azidů, které jsou konvertovány na primární amin obecného vzorce II ,r, lupl tMLKi V J U/.LLI vodíku za přítomnosti Pd/C ve vhodném ro/pousícdle, jakým je cthanol.
Λ-ΧΥΦ-Ν, — Α-Χ-Υ-Φ-NLl· (VI) (II)
Schéma 3
Redukce prekurzorú nitro typu;
2o Redukce funkční skupiny nitro meziproduktu obecného vzorce VIL Schéma 4. ve kterém jsou A. X, Y a Φ delinovány výše, je provedena obecné katalytickou hydrogenací v ethanolu za přítomnosti Pd/C. vyjma molekul senzitivních na tyto podmínky, kde jc nitroskupina selektivně redukována, například zahříváním produktu ve vhodném rozpouštědle, jakým je ethylaeetát s trochou ethanolu za přítomnosti SnCl· (J. 1 leterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930; Tetra25 hedron Letters (1984), 25 (8), 839 842). také využitím SnCl· za přítomnosti Zn (Synthesis (1996). (9). 1076-1078) nebo využitím NaBHj-BiCl· (Synth. Com. (1995) 25 (23). 3799-3803) v rozpouštědle, jakým je cthanol nebo někdy využitím Rancy Ni s přidaným hydrazinhydrátem (Monatshcfte fur Chemie. (1995). 126, 725 732; Pharmazie (1993) 48 (1 I). 817-820) v případě například nitrokarbazolů.
Α-Χ-Υ-Φ-ΝΟ2 Λ Χ-Υ-Φ-NIl· (VII) (II)
Schéma 4
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce V:
ivie/Jpiodukíy obecného vzorce v, Schéma 5. obsahující amin chráněny ve formě ftaiinudu. ve kterém X - -O , Y = -(Cl l·),,- s A.R|, R2, R;. Ri, R>. W. m a Φ definovanými výše, mohou být připraveny z. hydroxylovaných aromatických kruhů obecného vzorce Vlil. Zvláště v případe
4o hydroxy karbazolů jsou sloučeniny obecného vzorce VIII připraveny podle experimentálního protokolu v literatuře (J. Chem. Soc. (1955). 3475-3477; J. Med. Chem. (1964) 7, 158-161) a v případě hydroxyfěnothiazinú je protokol popsán v J. Med. Chem. (1992) 35. 716. Sloučeniny obecného vzorce Vlil jsou kondenzovány s komerčními halogenoalkylftalimidy za přítomnosti bází, například NaH. v rozpouštědle, jakým je DMF, za vzniku meziproduktů obecného vzorce V.
. Id _
CZ. 299664 B6
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce VI:
s
Meziprodukty obecného vzorce VI. Schéma 6, ve kterém jsou A, X, Y. Rt, R2. R3, R4, R> W, m a
Φ definovány výše. jsou deriváty azidového typu. Jsou připraveny z meziproduktů obecného vzorce Vlil ve dvou stupních {Schéma 5). OH zbytek sloučenin obecného vzorce Vlil může být alkylován dihalogenderiváty typu dibromalkanů za přítomnosti báze, například NaH nebo NaOH, ío za vzniku sloučenin obecného vzorce IX, které jsou pak substituovány využitím azidu sodného v DMF. za vzniku meziproduktů obecného vzorce VI.
i? Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce Vil:
V následujících syntetických diagramech jsou demonstrovány syntézy sloučenin s terminální nitroskupinou obecného vzorce (VII). ve kterém jsou Λ. X. Y a Φ popsány výše.
zn Svntéza karboxamidů obecného vzorce Vil:
3(1
Karboxamidy obecného vzorce Vií. Schéma 7. ve kterém Λ představuje -Νκ.ι<·,-<;ϋ— a Λ, Y, Φ a Ri() jsou definovány výše. jsou připraveny kondenzací komerčních aminů obecného vzorce X s komerčními kyselinami obecného vzorce XI. Vazby karboxamidů jsou vytvořeny za standardních podmínek pro syntézu peptidů (M. Bodanszky and A, Bodanszky, The Practice ofPeptide Synthesís, 145 (Springer-Vcrlag, 1984)) v FHF, dichlormethanu nebo DMF za přítomnosti vazebného činidla, jakým je dicyklohexylkarbodiimid (DCC). 1,1-karbony ld i imidazol (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23). 4464-4472) nebo l-(3-dimethylaininopropyl)-3-ethylkarbodiimid, hydrochlorid (EDC nebo WSO) (John Jones, The Chemical synthesi of peptides, 54 (Claredon Press. Oxford. 1991)). Syntézy nekomerčních karboxylovýeh kyselin obecného vzorce XI jsou popsány v kapitole Způsob přípravy meziproduktů.
A-N + HCXC— Y—Φ—NO,
A-N-C—Y—Φ—NO, (X) (XI) (VII)
Schéma 7 . is C7 299664 B6
Karboxamidy obecného vzorce VII, Schéma 8, ve kterém X představuje -CO NR|ft- a A, Y, Q, Φ a R„, jsou definovány výše, jsou připraveny kondenzací komerčních kyselin obecného vzorce XII s komerčními aminy obecného vzorce XIII nebo aminy obecného vzorce XIV za dříve popsaných standardních podmínek pro syntézu peptidů. Syntézy nekomerčních kyselin obecného vzorce XII a aminů obecného vzorce XIV jsou popsány v kapitole Způsob přípravy meziproduktů.
R,
A -CO- N—Y—Φ—NO, (VII)
A “C O— Q- Φ— N O, (Vil)
Schéma 8 η» Karboxamidy obecného vzorce Vlk Schéma 9. ve kterém X představuje -O- Y představuje -(Clký-NRjs CO (Cil·),,- s A, R)ři, ni, n a Φ definovanými výše, jsou připraveny standardní peptidovou kondenzací kyselin obecného vzorce XI {Schéma 7) s aminy obecného vzorce Ik tyto syntézy bvly popsány ve schématech 2 a 3.
I’8 T18
A-O-(CHp-NH φ HOC-Y-Φ-ΝΟ -A~O~(CHJ—N-C-Y—Φ-ΝΟ, π» * rn J| *
O (Π) (XI) (VII)
Schéma 9
Syntéza aminů obecného vzorce Vil;
Aminy obecného vzorce Vlk ve kterém X = -NR](- a Y = -(Cil·),,, s A, Ri6, m a Φ definovanými výše, jsou připraven). Schéma 10. z karboxamidu obecného vzorce Vlk Redukce luirboxamidovc lUnkcní skupiny je provedena /.a píiíumnusii nadbytku (j ekvivalentů) uÍDoranti v klik zahříváním směsi na teplotu zpětného toku rozpouštědla, za vzniku aminů obecného vzorce Vlk
R R
116 |I6
A-N— C— Y— Φ-Ν0, -A-N—C-Y—Φ~ΝΟί
O H 'h (VII) (VII)
Schéma 10
Syntc/a karbamátú obecného vzorce Vlk
Karbamátderiváty obecného vzorce Vlk ve kterém X - NRI(-C'O O a Y = -(Cl k)m- s A. m a 50 Φ definovanými výše, jsou připraveny. Schéma 1 I. kondenzací aminu obecného vzorce X (Schéma 7) s komerčním alkoholem obecného vzorce XV za přítomnosti Irifosgenu a báze. jakou je
- 16 ( / 299664 B6 například N,N-dimethylanílin v inertním rozpouštědle, jakým je například dichlormethan, podle protokolu popsaného v Tetrahedron Lett. (1993) 34 (44), 7129-7132.
Trifosgen
A-NH2 + ΗΟ-Υ-Φ-ΝΟ, -» (X) (XV)
A-N—C—O—Υ-Φ-ΝΟ2 (VII)
Syntéza močovin obecného vzorce VII;
Močoviny obecného vzorce Vil. ve kterém X = -NRtfl-CO-NR]?-a Y = -(Cil·),,,- nebo X-Y NRl{1-C()-Q- (v případě dusíkatého heterocyklu) s A. Rp. m, Q a Φ definovanými výše, jsou připraveny. Schéma 12, / primárních aminu obecného vzorce X (Schéma 7) a aminu obecného vzorce XIII nebo XIV (Schéma 8) za přítomnosti trifosgenu a terciárního aminu, jakým je například diizopropylethylamin, v neutrálním rozpouštědle, jakým je dichlormethan (J. (_)rg. Chem. (1994), 59 (7). 1937-1938).
A—NT( + HN-Y—Φ-ΝΟ, (X) (XIII)
A-XH T H—Q-Φ-NO;
(X) (XIV)
Trifosgen pj RJ?
-► A-N-C-N-Y-φ-ΝΟ, o
(VII)
Trifosgen
-► A—N-^—Q-Φ-ΝΟ, (VII)
Schéma 12
Syntéza esterů obecného vzorce Vil;
Kdiuu.wluvé estery obecného vzorce 'vil, ve kterem X ~ -<)-C(_)- nebo -CO-O- a Y ~ (Ol·),,,- s A, m a Ψ definovanými výše, jsou připraveny během jediného stupně (Schéma 13) /alkoholů obecného vzorce Vlil (Schéma 5) a karboxylových kyselin obecného vzorce XI (Schéma 7) nebo kyselin obecného vzorce (Xll) (Schéma 8) a alkoholů obecného vzorce XV (Schéma 11) za přítomnosti vazebného činidla, jakým je například karbony Id i imidazol nebo dicyklohcxylkarbodiimid, vc vhodném rozpouštědle, jakým je například dichlormethan.
a-oh + ho2c-y-<j*~no3 —- A-O-C—Y Φ-ΝΟ, II 2 0 (Vil)
(Vlil) <X1)
A- CO;H + HO Υ-Φ-ΝΟ3 - —A CJ-Ο-Υ-Φ’ΝΟ,
(XU) (XV) 0 (Vil)
Schéma 13
- 17 C7. 299664 B6
Syntéza etheru obecného vzorce VII:
Ethery obecného vzorce VII, ve kterém X = -O- a Y ~ -{CH2)m- s Λ. ni a Φ definovanými výše. Schéma 14, jsou připraveny během jediného stupně kondenzací aromatických alkoholů obecného vzorce VIII (Schéma 5) a alkoholů obecného vzorce XV (Schéma 11) za standardních Mitsunobu podmínek (Synthesis (1981), 1) za přítomnosti například diethylazodíkarboxylátu a tributylfosfínu v rozpouštědle, jakým je například THE.
DEAD/PBu 5
A-OH + ΗΟ-Υ-Φ-NCý .(Vlil) (XV)
Schéma 14 α-ο_υ-φ-νο2 (VII)
Je-li X = -O- Y vazba a Φ = ťenvlen s A a n definovanými výše. pak mohou být ethery obecného vzorce VIE Schéma 15. také připraveny během jediného stupně kondenzací aromatických alkoholů obecného vzorce VIII (Schéma 5) s halogenderiváty obecného vzorce XVI. ve kterém Hal představuje atom halogenu, za přítomnosti báze. jakou je například K2CO3. v polárním rozpouštědle, jakým je například 11 IE nebo DME. v reakci se teplota pohybuje mezi 20 a
140 °C.
A-OH + Ha|-ÍCH:£ (Vlil)
(XVI)
NO,
K2CO3
NO,
Schéma 15
Je-li X - O a Y - -(CH?)m Q-fCN>)n- s Λ, Φ, Q a m definovanými výše, mohou být ethery obecného vzorce Vil, Schéma 16, také připravený kondenzací aromatických alkoholů obecného vzorce VIII (Schéma 5) s halogenderiváty obecného vzorce XVII, ve kterém Hal představuje atom halogenu, za přítomnosti báze, jakou je například K.7CO3, v inertním rozpouštědle, jakým je například CIECl·. při teplotě pohybující se mezi 40 :C a teplotou zpětného toku reakční směsi. Syntéza sloučenin obecného vzorce XVII je popsána v kapitole Způsob přípravy meziproduktů.
Hal—(CHJ-Q—Φ-ΝΟ, - m 2
A-O-(ClL)“Q-0—NO, 2 m 2
A“O—(C H ) - N— Y— Φ™ NO_ m 1 (VII) (VII) (XVII)
Schéma 16
- ix CZ 299664 Bó
Syntéza aminů obecného vzorce VH redukční aminací:
Aminy obecného vzorce VII. ve kterém X = -NR]6-CO- a Y = -(CIBfi-NR^-ÍOl·),- s A, Φ, Rifil RjK- m a n definovanými výše. jsou připraveny, Schéma 17, kondenzací aldehydu obecného vzorce XIX s aminem obecného vzorce XVIII v redukčním médiu. Reakce je provedena v alkoholovém rozpouštědle, jakým je například methanol, za přítomnosti předem aktivovaných práškových 4 A molekulárních sít a redukčního činidla, jakým je například NaBH4 nebo NaBHtCN. Syntézy nekomerčních aminů obecného vzorce XV1I1 jsou popsány v kapitole Způsob přípravy meziproduktů.
R
Z 18
A~N-£-(CH2)-N + \\ Red /“(CH,)-Φ~ΝΟ2 H n18
A-X—(CH2)—N— (€1Ι.)-Φ-Ν02 (XVIII) (XIX) (VII)
Schéma 17
Analogickým způsobem, aminy obecného vzorce Vil, ve kterém X = -Chh-NRu,- s A, Y. Ψ a R|f) definovanými výše. jsou připraveny. Schéma 18. kondenzací aldehydů obecného vzorce XX s aminy obecného vzorce XI11 (Schéma 8) v redukčním médiu za dříve popsaných podmínek. Způsob přípravy nekomerčních aldehydů obecného vzorce XX je popsán v kapitole Způsob přípravy meziproduktů.
//° I “ R d I “ A \ + HN—Y—Φ—NO2 —A— C— ΝΎ- Φ— NO
Hz v 2
Η H (XX) (Xlll) (VII)
Schéma 18
Modifikace zbytku A ve sloučeninách obecného vzorce Vil:
Meziprodukty obecného vzorce Vil, ve kterém jsou A. X. Y, Φ. Rh R2, R;. R.t, a R5 popsány výše. mohou být vystaveny chemickým modifikacím na úrovni zbytku A, Schéma 19, zvláště na úrovni atomu dusíku, který může být alkvlován využitím činidla Ru—llal, jak bylo definováno výše. a zvláště využitím methyljodidu za přítomnost i báze. jakou je například Nall, v inertním rozpouštědle, jakým je například Tlil·.
Způsob přípravy odlišných meziproduktu syntézy: Syntéza meziproduktů X:
1Ω _
Meziprodukty obecného vzorce X. ve kterém jc A difenvíamin (W neexistuje), jsou dostupné využitím způsobu popsaných v literatuře (Synthesis (1990) 430; Indián J. Chem. (1981) 20B, 611-613; J. Med. Chem. (1975) 18(4), 386 391), které postupují redukcí meziproduktu nitrodifcnylaminu. Standardním způsobem je provedena redukce funkční skupiny nitro hydrogenaci za přítomnosti katalytického poměru Pd/C, aby bylo dosaženo aminodifenylaminů obecného vzorce X,
Je-li A karbazolový derivát (W potom představuje přímou vazbu), způsob přípravy arninokarbazolú obecného vzorce X používá syntézu meziproduktu nitrokarbazolu. Tyto způsoby jsou popsány ve Pharmazie (1993) 48(11), 817-820; Synth. ('ommun. (1994) 24(1), 1-10;
Org.
Chem (1980) 45, 1493-1496; J. Org. Chem. (1964) 29(8). 2474-2476. Org Piep. Proced. lm. (1981) 13(6), 419 421 nebo J. Org. Chem, (1963) 28, 884. Redukce funkční skupiny nitro meziproduktů nitrokarbazolu je v tomto případě přednostně provedena využitím li y draž i n hydrátu za přítomnosti Raney niklu.
Meziprodukty obecného vzorce X, ve kterém je A derivát fenothiazinu (W představuje atom 15 síry ), jsou dosažitelné prostřednictvím způsobů popsaných v literatuře, které používají syntézu derivátu nitrofenothiazinu. 3 -nitrofenothiazin je zvláště popsán v J. Org. Chem. (1972) 37, 2691.
Aminofenothiazinu obecného vzorce X je standardně dosaženo redukcí funkční skupiny nitro hydrogenaci za přítomnosti katalytického poměru Pd/C v rozpouštědle, jakým je ethanol.
2o Syntéza meziproduktů XI:
Syntézy nekomerčních kyselin obecného vzorce XI jsou popsány ve Schématech 7.1 a 7.2.
Zvláště v případě, kde Y = -(CIfOm-Q (Cil·),,- a Φ je fenylen s Q, m a n definovanými výše. jsou karboxylovc kyseliny obecného vzorce XI. Schéma 7.1. připraveny ve 2 stupních z lieteroeyklického aminu obecného vzorce XIV (Schéma 8) například 4-iiitrofenylpiperazinu a z halo2? genesteru obecného vzorce XI, 1, jakým je například ethylbromacetát. Kondenzace je provedena při 20 T za přítomnosti báze, jakou je například triethylamin, v inertním rozpouštědle, jakým je například dichlormethan, za vzniku meziproduktu obecného vzorce XI.2. Zmýdelnéni použitím LiOH při 20 4' produkuje karboxvlové kyseliny obecného vzorce XI.
V případech, kde Y - (CTl·V-O-ÍCTY),- a Φ je fenylen s m a n definovanými výše, syntéza
3o karboxy lových kyselin obecného vzorec XI. Schéma 7.1, používá kondenzaci halogenderiválů obecného vzorce XI. 1 na alkoholy obecného vzorce XI.3 za přítomnosti báze. jakou je například triethylamin nebo uhličitan draselný, při teplotě zpětného toku polárního rozpouštědla, jakým je například Tlil·' nebo DMK Deprotekee esterové funkční skupiny meziproduktu obecného vzorce XIA jc poté standardně dosaženo za přítomnosti báze nebo silné kyseliny v případě í? terc-butyl esterů.
H-Q-Ψ-ΝΌ,
(ΧΪ.3)
Schéma 7.1
-20CZ 299664 B6
Karboxylové kyseliny obecného vzorce XI. ve kterém Y - -(CH2)ni a Φ představují substituovanou skupinu fenylenu s m definovaným výše. jsou připraveny ve 3 stupních z komerčních alkoholu obecného vzorce XI.3, Schéma 7.2. Aktivace alkoholu je provedena za standardních podmínek methansulfonylchloridem (MsCI) za přítomnosti báze, jakou jc triethylamin, v inertním rozpouštědle, jakým je dichlormethan. za vzniku meziproduktů obecného vzorce XiA. Mesylát se poté nahradí kyanidem sodným v DMF za vzniku meziproduktů obecného vzorce Xf5. Nilriíova funkční skupina se poté hydro lyžuje zahříváním ve směsi ethanolu a koncentrované HC1 za vzniku kyselin obecného vzorce XI.
lit
...
NaCN
DMF
NO.
MsCI
(X1.4) (XL3)
HCI
-* (XO
EtOH
Syntéza meziproduktů XII:
Syntéza karboxylové kyseliny derivátů fenothiazinů obecného vzorce XII je popsána v literatuře (J. Med. Chem. (1992) 35(4)' 716 724).
Syntéza meziproduktů XIV:
Nekomerční dříve definované aminy obecného vzorce XIV, ve kterém Q představuje homopiperazin, 2 methylpiperazin. 2,5-dimethylpiperazin. 4-aminopiperidin, jsou syntetizovány ve třech stupních zodpovídajících komerčních diaminů. Diaminy jsou selektivně mono-chránčny ve tva2o ni karbamátu (Synthesis (1984), (12). 1032-1033; Synth. Coinmun. (1990). 20. (16). 2559-2564) před reakcí nukleofilní substitucí s halogcnonitrobenzenem. zvláště 4-fluornitrobenzenem. Tyto aminy, které dříve byly chráněny, jsou uvolněny v posledním stupni podle metod popsaných v literatuře (T.W. Greene and P.G.M. Wuts. Proteetive Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-lnterscíenee, 1991)) za vzniku meziproduktu obecného vzorce XIV.
SyiTiézd Hiczipjudllkili XVIí:
Dříve definované halogenderiváty obecného vzorce XV11, Schéma 16.1, jsou dosažitelné z aminů obecného vzorce XIII nebo XIV (Schéma 8) a komerčních halogenderiválů obecného vzorce XV11.1 ve dvou stupních. Kondenzace za vzniku meziproduktů obecného vzorce XVII.2 nebo to XVII,3 jc provedena za standardních podmínek za přítomnosti báze, jakou je například K2CO2 ve vhodném inertním rozpouštědle, jakým je například dichlormethan. Potom je aktivována alkoholová funkční skupina ve formě halogenderivátů využívající například tetrabrommethanu za přítomnosti trifenylfosfinu za vzniku meziproduktů obecného vzorce XVII,
-21 CZ 299664 Bó (XVII) m
(XV1I.1)
HO-(CHj-N-Y— Φ-ΝΟ, 2 m
HO~~(CH )-Q-O-N0? (XVII.2) (XVH.3)
CBr PPh 4 3
CBr, PPh, (XVII)
Schéma 16.1
Svnléza meziproduktů XVIII:
Dříve definované aminy obecného vzorce XVIII. Schéma 17.1. ve kterém jsou Λ. Rih, R^ a m definovány výše, jsou připravcnv kondenzací aminů obecného vzorce X (Schéma 7) schráněnými aminokyselinami (Cíp: ochranná skupina) obecného vzorce XVIII. 1 za standardních podmínek syntézy peptidu (viz kapitola „Syntéza karboxamidů“). Deprotekce aminů sloučenin obecného vzorce XVlil.2 je poté provedena za standardních podmínek podle podmínek popsaných v literatuře (T.W. Greenc a P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organ ic Synthesis. Second edítion (Wíley Interseience, 1991)).
A-N
Rjó HO Z^18
C-(CH2)m-N O Gp (X) (XVIII.l)
Rió
A-N-C-ÍCH^
O (XVIII.2)
N
Gp
De protekce (xvni)
Syntéza meziproduktů XX:
Syntéza aldehydů ťenothiazinů dříve definovaného obecného vzorce XX je popsána v literatuře (J. Chem. Soe. (1951). 1834; Bull. Soc. Chim. Pr. (1969). 1769).
Příklady provedení vynálezu
Ncjsou-li definovány jinak, mají všechny zde použité technické a vědecké termíny význam srozumitelný obvyklému specialistovi v oboru, ke kterému vynález náleží. Podobné všechny zde zmíněné publikace, přihlášky patentu, patenty a jiné odkazy jsou uvedeny jako reference.
Následující příklady jsou navrženy k demonstraci shora uvedených způsobů přípravy a v žádném případě by neměly omezovat rozsah vynálezu.
. 37 _
Příklady
Příklad EN [4-(fenYlamino)fenyl]-2-thiofen-karboximidamid hydrojodid: I
0.92 g {5 mmol) 4-aminod i feny lamími a 2.85 g (10 mmol) S-methy1-2--thiofenthiokarboxímidu. hydrojodidu, v 15 ml izopropanolu bylo spolu smícháno v 50ml láhvi v argonové atmosféře, Reakční směs byla zahřátá na 70 °C po 48 hodin. Rozpouštědlo sc ve vakuu částečně odpařilo a získaná pevná látka byla filtrována a následně několikrát vymývána izopropanolem a ethyletherem. Byl získán žlutý prášek s výtěžkem 98 %. Teplota tání: 216,3 až 216,8 °C.
NMR ‘11 (400 MHz, DMSO d6. 6): 6,90 (m, IH, arom.); 7.10-7,30 (m. 811, arom.); 7,40 (m. IH, thiofen); 8.10 8.20 (m. 211, thiofen); 8,50 (s, 111. NH); 8,75 (s. IH, NH+); 9,70 (s, lil, NÍM-); 11.15 (s, IH, NH+).
IR: vc \ (amidin); 1590 cm
Příklad 2: 4- J[2 lhienyl(imino)methyl (amino} N--[4-(fcnylamino)feii\l]beiizenaeetamid, hydroehlorid: 2
2.1) 4-Nitro-N-f4-(fenylamino)fenyl|bcn/enatíetamid:
1.84 g (10 mmol) 4-aminodífenylaminu, 1,81 g (10 mmol) kyseliny 4-nitrofenyloclové a 1,48 g (II mmol) hydroxybenzotriazolu ve 40 ml TIIF bylo následně rozpuštěno ve lOOml láhvi. Poté bylo přidáno 2.27 g (11 mmol) 1,3-dieyklohexylkarbodiimidu (DCC) a reakční směs byla protřcpávána 15 hodin. Vytvořila se sraženina dicyklohexylmočoviny (DCU), která byla filtrována a vypláchnuta 100 ml ethylacetátu. Polom byl filtrát následně vymyt 50 ml roztoku nasyceného NajCOj. 50 ml vody, 50 ml molámího roztoku HCI a nakonec 2x 50 ml slané vody. Organická fáze byla vysušena nad síranem horečnatým, filtrována a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rychle puriUkován na silikagelovc koloně (vymývaeí rozpouštědlo: heptan/ethylacetát 1/1). Nej čistší frakce byly sebrány ve vakuu a odpařeny za vzniku hnědého prášku, Produkt, takový jaký byl, byl použit v následujícím stupni.
NMR 'H (100 MHz. CDCl·, δ): 1,61 (široké s. 1II, NH); 3,82 (s. 2H, Cl 12); 5,70 (široké s, IH. NH); 6,85-7,50 (ni. IOH. arom., NII-CO); 7.90 (AB, 411, Ph-NO?).
2.2) 4-Amino N [4 -(fenylamino)fcnyljbenzenacetarnid:
Roztok meziproduktu 2.1 (0,54 a. 1.54 mmol) ve 40 ml směsi ethvlacetát/cthannln (1/1), OJ g 10% Pd/C byly vloženy do čistého ocelového autoklávu vybaveného magnetickým míchadlem. Reakční směs byla protřepávána 1 hodinu 30 minut pod tlakem vodíku (150 kPa) při teplotě 20 °C. filtrací bylo potom odstraněno Pd/C a filtrát byl koncentrován ve vakuu. Odpařený zbytek byl puri fí kován na silikagelové koloně (vymývaeí rozpouštědlo: heptan/ethylacetát: 4/6), čisté frakce byly sebrány a koncentrovány ve vakuu. Byl získán bílý prášek s výtěžkem 90 %. Teplota tání: 162 až 163 °C.
NMR 'H (100 MHz. CDCL δ): 1,61 (široké s, lil, NH); 3,61 (s, 2H. Cil·); 3.70 (široké s. 2H, NED;. 5,62 (široké s, IH. NH-CO); 6,68-7.40 (m. I3H, arom ).
2.3) 4-(|2-thieiiyl(imino)meihyl(amÍno}-N-l4-(fenylamino)fenyl]benzenacetamid, hydrochlorid: 2
0,44 g (1,39 mmol) meziproduktu 2.2 a 0.47 g (1.67 mmol) S-methy 1-2-thiofen thiokarboximidu. hydrojodidu, v 15 ml izopropanolu bylo rozpuštěno v 5()ml láhvi. Reakční směs byla protřepávána po 20 hodin při teplotě 60 WC. Po odpařeni rozpouštědla ve vakuu, byl zbytek vyjmut ve 100 ml směsi 1M fyziologického roztoku a ethylacetátu (1/1). Po dekantaei byla
- ^5 Q7. 299664 Bó organická fáze vymyta 50 ml vody následované 50 ml slané vody Organický roztok byl vysušen nad síranem horečnatým, filtrován, koncentrován ve vakuu a zbytek byl purifíkován na silikagelové koloně (vymývací rozpouštědlo:ethylacelái). Čisté trakce byly sebrány a koncentrovány vc vakuu. Byl získán bílý prášek s výtěžkem 25 %. Poté byla sloučenina rozpuštěna v methanolu a salifikována přidáním 1M roztoku HCl v ethylelheru (1 ml). Reakční směs byla po jednohodinovém protřepávání ve 20 GC koncentrována ve vakuu za vzniku světle žlutého prášku.
Teplota tání: produkt se promění v pěnu.
NMR 'H (400 MHz. DMSO d6. δ): 3.71 (s, 211. Cil·); 4.60 (široké s, IH, NH); 6,75 (m. IH, thiofén); 7.00 (m. 411. arom.); 7.19 (m. 2H, arom.); 7,40 (rn. 3H, arom.); 7.55 (m. 4H. arom.);
NH-CO); 11.60 (široké s. IH, NH+).
IR: vc o (amid): 1649 cm ; vc N (amidin): 1597 cm
Příklad 3: (4-{[2-thienyl(imino)methyl|amino|fenoxy}-N-l4-(feny lam ino)fenyl]acetamid hydrojodid: 3
3.1) tere-butyl-d-nitrofenoxyacetál:
3 g (21.6 mmol) paranitrofenolu, 8.94 g (64.8 mmol) uhličitanu draselného a 8.42 g (43.2 mmol) terc-butyl bromacetátu byly vloženy v dusíkové atmosféře do 250ml láhve obsahující 100 ml THF. Reakční směs byla protřepávána za teploty zpětného toku 2 hodiny. Pevná látka byla filtrována a filtrát byl koncentrován pod sníženým tlakem. Zbytek byl vyjmut v 50 ml ethylacetátu a následně vymyt 50 ml vodv a 50 ml slané vody. Organická fáze byla vysušena nad síranem sodným, filtrována a odpařena ve vakuu. Po purifikací čistých frakcí na silikagelové koloně (vymývací rozpouštědlo: etbylacetát/heptan 1/8) a koncentrací ve vakuu byl získán bílý prášek s výtěžkem 50 %, Teplota tání: 81 až 83 QC.
NMR Ί-Ι (100 MHz. CDCI,. 8): 1.50 (s. 011. 3 x Cil,): 4,60 (s, 2H, CH,); 7,57 (ΛΒ, 4H. 1’h-NO,).
3.2) Kyselina 4-nitrofenoxyoclová:
2.58 g (10.2 mmol) meziproduktu 3.1 bylo rozpuštěno ve 45 ml dichlormethanu ve IQOml láhvi v dusíkové atmosféře. Směs byla zchlazena na 0 °C a bylo přikapáno 7,85 ml (102 mmol) c kyselin) Irifluoroetové. Reakční směs byla protřepávána 3 a půl hodiny za okolní teploty. Poté byl roztok koncentrován pod sníženým tlakem. Odpařený zbytek byl vyjmut vc 30 ml ethylacetátu a vymyt 20 ml vody. Organická fáze byla vvsušena nad síranem sodným, filtrována a koncentrována ve vakuu. Byla získána žlutá pevná látka s výtěžkem 89%, Získaný produkt byl dostatečně čistý, aby byl použit přímo v následujícím stupni, l eplota tání: 190 až 192 (7
4o NMR 'H (100 MHz, CDCh, δ): 2.00 (široké s, IH, COOH); 4,80 (s, 211, Cil·); 7,60 (AB, 4H, Ph-NO,).
3.3) (4 nitrofenoxy)-N-[(4-fenylamino)fenyl]acetamid:
1.65 g (8.98 mmol) 4-aminodiťenylaminu, 1,77 g (8.98 mmol) meziproduktu 3.2 a 1.27 g (9,42 mmol) hydroxybenzotriazolu bylo rozpuštěno ve 40 ntl THl· ve lOOml láhvi v dusíkové atmosféře. Když se vše rozpustilo, bylo přidáno 1,94 g (9.42 mmol) 1,3 dieyklohexylkarbodiimidu a reakční médium se protře pávata 15 hodin. Vytvořený precipitát dicyklohexylmočoviny byl filtrován a vypláchnut ethylacetátem. f iltrát byl odpařen ve vakuu, a odpařený zbytek byl
5o vyjmut v ethylacetátu, potom se vytvořila sraženina, která byla filtrována a vypláchnuta stejným rozpouštědlem. Byla získána nazelenalá pevná látka s výtěžkem 65 %. Získaný produkt byl dostatečně čistý, aby byl přímo použit v následujícím stupni. Teplota tání: 192 až 195 °C.
. 94 CZ 299664 B6
NMR 'H (100 MHz, CDCl;,, δ): 4,75 (s, 2H. CH2-O): 5.70 (široké s. IH. NH); 7.10 (ni, 9H, arom.): 7.85 (AB, 4H. Ph-NO,): 8,05 (široké s, IH, NH-CO).
3.4) (4-aminofenox\)-N-[(4-fcnylamino)fenyl]acetamid:
g (2.75 mmol) meziproduktu 3.3 rozpuštěného ve 200 ml směsi rozpouštědel (ethanol/dichlorinethan/THF 1:1:1) a 0.1 g 10% palladia na uhlí bylo vloženo do 3()()ml autoklávu. Směs byla umístěna pod tlak vodíku o velikosti 150 kPa (1,5 bar) a prot řepa vána při okolní teplotě 15 minut. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědla byla koncentrována pod sníženým tlakem za vzniku ío rúžovobéžové pevné látky s výtěžkem 71 %. Teplota tání: 146 až 148 °C.
NMR 'H (100 MHz. CDCh. Ó): 3.50 (široké s. 211. NH.): 4.50 (s. 211. CH,-O); 5,70 (široké s. III, NH): 6.70 (m. 4H. arom.); 7.10 (m, 411. arom.); 7.25 (m, 5H, arom.); 8,20 (široké s, IH. NH CO).
i? 3.5) 14-í [imíno(2-thienyl)melhyl]aminoHenoxy|-N-[(4-fcnylamÍno)fenyI|acetamid, hvdrojodid: 3
Směs 0.3 g (0.9 mmol) meziproduktu 3.4 za přítomnosti 0,25 g (0,9 mmol) S-methyl-2-thiofentliiokarboximidu, hydrojodídu. v roztoku ve 20 ml ízopropanolu byla zahřáta na 50 °C po dobu
15 hodin. Reakční směs byla filtrována a získaná pevná látka byla vypláchnuta ethylethcrem. Byl získán žlutý prášek s výtěžkem 78 %. Teplota tání; 163 až 166 °C.
NMR 'H (400 MHz, DMSO d6, δ): 4.75 (s, 2H, ČITO); 6.77 (ni. III, thiofen); 7,04 (m, 411, arom,); -7.19 (m, 4H, arom,); 7,40 (m. 3Π. arom.); 7.50 (m. 2H. arom.); 8.12 (m, 2H, thiofen); 8.81 (široké s, IΗ. NH+): 9,70 (široké s. IH, NH+): 10.01 (s, IH. CO-NH); 11,20 (široké s, IH,
NH+).
IR: vc o (amid): 1647 eni vc n (aniidin): 1598 cm '.
Příklad 4: 4-ff2-tliienyl(imino)methyl|amino}-N-2 (fenylamino)fenvl]benz.cnbutanamid: 4 «I
Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným v příkladě 2. Produkt byl získán ve formě volné báze (bílá pevná látka). Teplota tání: 164 až 167 °C.
NMR 'H (400 MHz. DMSO dó. δ): 1.86 (ni, 2H. CH,); 2,35 (m. 2H. Cil,); 2.55 (m. 2H, CH,); 6.37 (široké s, 211, NH2); 6,76 (m, 3H, arom.); 6,87 (m, 2H, arom.); 6.96 (ιη, IH. thiofen); 7,10 (m. 3H, thiofen); 7,18 (ni. 2H, arom.); 7.25 (m. IH. arom.); 7,33 (s, IH, NH); 7,52 (m. IH, thiofen); 7,73 (m, l H. thiofen); 9,36 (s. 111, NH-CO).
IR: vy o (amid): 1627 cm '; v( N (aniidin): 1591 cm
4o Příklad 5: 4- [ [2-thieny l(iniino)methyl lamino I N [4-( feny lam ino)fenyl]benzenbutanamid, hydrochlorid; 5
Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným v příkladě 2. Hydrochlorid byl získán ve formě lososově růžového prášku. Teplota tání; 167 až 170 °C.
NMR 'li (400 MHz. DMSO d6, δ): 1,90 (m. 211, CH,); 2,35 (m. 211. CH,); 2.70 (m, 2H, Cil,); 6.70 (m. IH, thiofen); 7,00 (m, 411, arom.); 7,20 (m, 2H, arom.); 7,40 (ni, 5H, arom.); 7,50 (ni. 2Π, arom.); 8,20 (m, 2F1, thiofen); 8,90 (s, IH, NHF); 9,85 (s, IH, NH+); 9,90 (s, IH, NHCO); 11.55 (s. lll.NHt).
IR: vt o (amid): 1654 cm vc N (aniidin). 1597 cm '.
C'Z 299664 Bó
Příklad 6: 4-{[2-thienyl(imino)mcthyl]ainino}-N-|4-(4~niethoxyfenylamino)fcnyl]benzenbutanamid. hydrochlorid: 6
Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným pro meziprodukt 2.3, mezi5 produkt 6.2 nahrazuje 4-amino N-[4-(fenylamÍno)fenyl]benzenacetamid. Byl získán béžový prášek s výtěžkem 65 %. Teplota tání; 200 až 202 °C.
NMR Ίΐ (400 MHz. DMSO d6. Ó): 1.91 (m. 2H. CIT); 2,33 (rn, 2H, CTl·); 2,67 (m. 2H, CH2); 3.69 (s. 314. O-CTl·); 4.71 (široké s, 1IT NH); 6,81-7,00 (m, 6H. arom.); 7.37-7,45 (m. 7H. arom.); 8,20 (m. 214, thiofen); 8.90 (široké s. IH, Nil·): 9.87 (široké s, 111, Nil· ); 9.92 (s. 111.
vili γγ\·\. ti /: h / . i... i i i \ 11 i s o ΙΊΗ-Ν I | UKU I I I, 1^ I 1 1
IR: vc o (amid): 1664 cm '; vt n (amidin); 1603 eni '.
Příklad 7: 2-}4-{[2-thicnyl(iminojmethyIJaminojfenyl}-ethyl[4-(fenylamino)fenyl]karbamát i? hydrochlorid: 7
7.1) 2- (4-n itrofeny l)ethy l[4—(feny lam i no) feny IJkarbaniát:
1.18 g (3.9 mmol) trilbsgcnu bylo rozpuštěno v 15 ml dichlormethanu ve 250ml láhvi, v argonu.
2o Motorovou stříkačkou byl po jedné hodině přidán roztok 2 g (12 mmol) 4-nitrofenylethanolu a
I, 7 ml (13 mmol) N,N-dimethy1anílinu ve 40 ml dichlormethanu. Reakční směs by la protřepávána několik minut při 20 °C před jednorázovým přidáním roztoku 2,2 g (12 mmol) 4-aminodifenylaminu a 1,7 ml (13 mmol) N.N-dimethy lanilinu ve 40 ml dichlormethanu. Po jednohodinovém protřepávání při 20 °C byl obsah láhve vlit do 100 ml vody. Směs byla zředěna 100 ml
2? dichlormethanu a protřepávána. Organická fáze byla dckantována, vysušena nad síranem horečnatým, filtrována a odpařena ve vakuu. Získaná pevná látka byla vyjmuta v ethyl etheru, rozmělněna a filtrována. Po vysušení byl získán nazelenalý prášek s výtěžkem 22 %. Teplota tání: 146,4 až 148 °C.
NMR 'H (400 MHZ. CDCI.·,. δ): 3,10 (ni. 211. Cil,); 4.40 (m. 211, Cil,); 5.65 (s, IH, NH); 6,50 (s, 111. NH); 6,80-7.60 (in. 11H. arom.); 8,20 (m. 2H, arom.).
7.2) 2-(4-aminofcnyl)ethyl [4 (feiiy1amino)fenyl]karbaniát:
Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným pro meziprodukt 2.2. mezi35 produkt 7.1 nahrazuje 4-nitro N [4 (fenylamino)těnyljbenzenacetamid. Byla získána bílá pevná látka s výtěžkem 48 %. Teplota tání: 140 až 140.5 °C.
NMR 1 ri (400 MHz, DMSO dó. o); 2.75 (ni, 2H, CH2j; 4.i 5 (in, 2H. CH2); 5,20 (s, 2H, NH2);
6,50 (m. 211. arom.); 6,70 (m. IH. arom.); 7.00 (ni. 611. arom.); 7.15 (ni. 2H, arom.); 7,30 (m. 2H. arom.); 8.00 (s, I H, NH); 9.40 (s, 111. NI I).
tu
7.3) 2 |4 }(2-thieiiyl(imino)iTietliylJaminojfeny 1}methyl[4 (fenylamino)fenyljkarbamát hydrochlorid: 7
Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným pro meziprodukt 2.3, mezi45 produkt 7.2 nahrazuje 4-amino N- |4-(těnylamino)íěiiyljbenzcnaeetainid, Byla získána bila pevná látka s výtěžkem 34 %. Teplota tání: 153 až 159 °C.
NMR Ίΐ (400 MHz, DMSO d6, δ): 3,00 (m. 2H. CH2); 4,30 (m. 211. Cil·); 6,60-7,70 (ni. I4H, arom.); 8.20 (m. 2H. thiofen); 8,90 (s. IH, NH+); 9,50 (s. IH. NH-CO); 9,90 (s, III. NI1+);
II, 70 (s, IH, NH+).
IR: vc o (karbamát): 1719 em '; v( N (amidin): 1598 cm '.
Příklad 8: N-{2-{4 {[2 th ieny 1( im ino )met hy l]am i no) fenvl}-ethy l}-N'-[4-( fcnv lam ino)fenyl]močovina, hydrochlorid: 8
8.1) N-[2 (4-nitrofenyI)cthyl]-N'-[4“{4cnylamino)fenylJ-niočovina:
0,5 g (1,7 mmol) trifosgenu bylo rozpuštěno v 8 ml dichlormethanu ve lOOml láhvi v argonu. Motorovou stříkačkou byl za jednu hodinu přidán roztok 0,92 g (5 mmol) 4-aminodifenylaniinu a 1.44 ml (8.2 mmol) diizopropylethylaminu v 15 ml dichlormethanu. Pět minut po dokončeném přidání bylo v jedné dávce přidáno 1.01 g (5 mmol) 4-nítroťenethylamin hydrochloridu následow váného roztokem 1.44 ml (8.2 mmol) diizopropylethylaminu v 10 ml dichlormethanu. Po dvouhodinovém prolřcpávání při 20 °C byla reakční směs zředěna 50 ml dichlormethanu a 20 ml vody. Organická fáze byla dekantována a znovu vymyta 20 ml vody. Po vysušení nad MgSO4 a filtraci byl organický roztok částečně koncentrován ve vakuu. Vytvořený přecipitát byl sebrán tillraeí a vypláchnut dichlormelhanem. Byla získána žlutá pevná látka s výtěžkem 40 %. Teplota u tání: 204 až 205 °C.
NMR '11 (100 MHz. DMSO d6.ó): 2.96 (ni. 2H. CH,); 3.50 (m. 2H. C'H,-NH); 5.78 (ni. IH, IIN-CH,); 6.45 (široké s. III. Ph-NI l-CO); 6,72-7,49 (m. IHl.arom.); 7.81 (široké s. III. Nil); 8,15 (m. 211, arom.).
2o 8.2) N [2 -(4-aminofenyl)ethylJ-N'-[4-(fenylainiii0)fenyl]-močovina:
Roztok meziproduktu 8.1 (0.68 g. 1.81 mmol) ve 40 ml směsi TI IPVetlianolu (3/1), 0,1 g 10% Pd/C' byl vložen do čistého ocelového auloklávu vybaveného magnetickým mícliadlem. Reakční směs byla protřepávána 1 hodinu pod tlakem vodíku 150 kPa (1.5 bar) při teplotě 20 °C. Poté byl filtrací odstraněn Pd/C a filtrát byt koncentrován ve vakuu. Získaná pevná látka byla následně vymyta ethylacetátem a dichlormcthancm. Byl získán béžový prášek s výtěžkem 61 %. Teplota tání > 260 °C.
NMR ‘H (100 MHz. DMSO d6. 6): 2.70 (m. 211. Cll2); 3,40 (m, 21L CH-NH); 5,18 (široké s, 211, NH2); 6,07 <m, 1H, HN-CTI?); 6,60 7.45 (ιη, I3H. arom.); 8.00 (široké s. IH. NH); 8,41 so (široké s, 111, Ph-NH-CO).
8.3) N-j2—{4—·{[2-thie»yl(imino)methyllamino}fenyljethyl} N' [4 (fenylamino)fenyl]uioěovina hydrochlorid: 8
0,38 g (1,10 mmol) meziproduktu 8.2 a 0,34 g (1.21 mmol) S-rnelhyl-2-lliiofcnlhiokarboximidu.
hydrojodidu. bylo rozpuštěno ve 20 ml izopropanolu v 5()ml láhvi. Reakční směs byla protřepávána 20 hodin při teplotě 60 °C. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu, byl zbytek vyjmut v 50 ml směsi l/l nasyceného roztoku Na>CO< a ethylaeetátu. Reakční médium bylo silně protřepáváno a po několika okamžicích se objevila sraženina. Ta byla sebrána, filtrována a následně vypláchnuta
4o ethylacetátem a vodou. Po vysušení byl preeipitál purifikován na silikagelové koloně (vymývaeí rozpouštědlo THE). Čisté frakce byly sebrány a koncentrovány ve vakuu. Získaná pevná látka (300 mg) byla znovu rozpuštěna v 80 ml THE, do kterého byly přidány 2 ml 1M roztoku HCI v ethyletheru. Vytvořené hydrochlorídové preeípitáty byly filtrovány a vypláchnuty THE následovaného ethyl etherem za vzniku světle šedého prášku. Teplota tání: z produktu se stane pěna,
NMR 'H (400 MHz, DMSO dó, 8): 2,80 (m. 2H, CEL); 3.37 (m. 211, Cil·): 4,46 (široké s. lil, NH); 6,40 (široké s. IH, Nll-Of): 6,70 (m, I H, thiofen); 6,94 (in, 411. arom.); 7.15 (m, 2H, arom.); 7,28 (m. 2H. arom.); 7,40 (ni, 511. arom.); 8.17 (ιη, 2H, thiofen); 8,78 (široké s, IH, Ph-NH-CO): 8.93 (široké s, ! Π, NH+); 9,84 (široké s. IH, NH+); 11,52 (široké s. III, NIH).
IR: v( (, (močovina): 1654 cm '; vc n (amidin): 1598 cm '.
51) . 77 .
CZ 299664 Bó
Příklad 9: 4-{4 {[2 thienyl(imino)methyl]amino)fenyl}-N [4-{fenylamino)fenyl|-l-piperazinacetamid. hydroehlorid: 9
9.1) Ftby! 4-(nitrofcnyI)-1 -pipcrazínacetát:
3g (14,5 mmol) 1 -(4-nitrofenylpiperazinu) a 1,8 ml (15,9 mmol) bromethylacetátu bylo rozpuštěno v 60 ml dichlormethanu ve lOOml láhvi. Po přidání 2,42 ml (17,4 mmol) triethylaminu byla reakční směs jednu hodinu protřepávána při 20 °C. Potom byl roztok nalit do 100 ml vody a extrahován se 100 ml dichlormethanu. Po dekantaei byla organická fáze vysušena nad síranem horečnatým, filtrována a koncentrována ve vakuu. Získaná pevná látka byla vyjmuta v ethvletheru. rozmělněna a filtrována. Byl získán žlutý prášek s výtěžkem 89 %. Teplota tání: 122,1 až 122,5 °C.
NMR '11 (400 MHz. CDCh, 6): 1,3 (t, 3H, CH.u J = 7 Hz); 2,75 (m, 41L piperazin); 3,30 (s, 2H, CO-CH2); 3,50 (m. 4H. piperazin): 4.20 (q, 2H.CH?-CH .. J - 7 Hz); 7.45 (AB. 4H. Ph-NCb).
9.2) Kyselina 4—<nitrofenyl)— 1 -piperazinoctová;
32.4 ml 1M vodného roztoku LiOH bylo při kapáno při 20 °C do láhve obsahující roztok 3.8 g (13 mmol) meziproduktu 9.1 v roztoku v 80 ml THF. Po jednohodinovém protřepávání byla reakční směs okyselena 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové na pil - 5. Získaný přecipitát byl filtrován a vypláchnut minimálním množstvím THF a vody. Produkt byl použit, takový jaký byl. v následujícím stupni.
NMR '11 (100 MHz, DO, Ó) 3,30 (m. 411, piperazin); 3,60 (m, 6H, piperazin + CO-CH2); 7,45 (AB.4H. Ph -NO2).
9.3) 4-(4-n i trofeny 1)—N—[4—(feny lam ino)fenylj-l-piperazin-acetamid:
Použitý protokol je shodný s protokolem popsaným pro meziprodukt 2.1. meziprodukt 9.2 nahrazuje kyselinu 4-nitrofenyloctovou. Byla získána žlutá pevná látka s výtěžkem 84 %. Teplota tání: 212 až 213 °C\
NMR '11 (400 MHz, CDCh. δ): 2.80 (m. 411. piperazin); 3.25 (s. 2H, CO-CTT); 3,50 (ni, 4H, piperazin); 5,70 (s, 1Π, Ní l): 6.90 (tu, 3H. arom.); 7.10 (m, 411. arom.); 7,30 (ni, 2H, arom.); 7,85 (AB, 411, Ph-NO2); 8.90 (s. 1H, NI ICO).
9.4) 4-(4 aminofenyl)-N-|4-(feny]amÍno)lěnyl J-l-piperazin-acetaniid;
Použitý protokol je shodný s protokolem popsaným pro meziprodukt 2 2 meziprodukt 9 3 nahrazuje 4-nitro-N-[4-(fenylainino)fenyl]benzenacetainid. Byl získán hnědý olej s výtěžkem 71 %.
NMR ‘11 (400 MHz, CDCfv δ): 2,80 (ni, 4H, piperazin); 3,15 (m. 411, piperazin); 3,20 (s, 2H, CO-CTT): 5,70 (s, lil. NH); 6.70 (m, 2H. arom.); 6.90 (m, 3H, arom.); 7.10 (m, 411, arom.); 7,30 (m, 211, arom.); 7,50 (m, 211, arom.); 9.10 (s, 1H, NHCO).
9.5) 4 |4-{l2-thienyl(iniino)methyl]amino!· fenyl}-N-|4(fenylamino)fenyl]-l-piperazineetamid, hydroehlorid: 9
Použitý protokol je shodný s protokolem popsaným pro meziprodukt 2.3, meziprodukt 9.4 nahrazuje 4-amino N [4-(ťenylamino)fenyl,benzenaeelaniid. Byla získána žlutá pevná látka s výtěžkem 30 %. Teplota tání: 230 až 240 °C.
NMR 'll (400 MHz, DMSO d6, δ): 3.10-3.50 (m, 4H. piperazin); 3.65 (ni, 211. piperazin); 3,90 (m, 2H. piperazin); 4,30 (s, 2H, CO CIT); 6.80 (ni. 111, thiofen); 6.90 7,40 (m, 1111, arom.):
7,50 (m, 2H. arom.); 8,15 (ni, 211, thiofen); 8,75 (s. IH. NH+); 9.80 (s, 1Π, NH+); 10,9 (m. 2H. NI1CO + NHt); I 1.40 (s, lll.NID).
- 78 .
IR: vc o (amid): 1680 cm ': vt N (amidin): 1512 cm
Příklad 10: 1 |[(4-fenylamino)fenylaminoJkarbonyl}-4-{4-([2-thienyl(imino)methyl]aminoJ5 feny]Jpiperazin. hydrochlorid: 10
Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným v příklade 8. Produkt byl salifíkován v podmínkách, které byly identické pro sloučeninu 2. s výjimkou toho, žc THF nahradil methanol. Byl získán žlutý prášek. Teplota tání: 239 až 240 °C.
íí: NMR H (400 MHz'., DMSO J6. 0): 3,.>í) (sirokc $, 4! i, píperazíii), j,70 (snoke s, ‘tu, pipeid/iii j,
5.80 (široké s, llk NIT): 6,73 (m. 1H. thiofen): 6,98 (m. 41L arom.): 7,17 (in. 2H, arom.); 7,28-7.37 (m. 71 k arom.): 8,16 (m. 211, thiofen): 8,65 (široké s. 1 lk Ph-NII-CO): 8.80 (široké s. 111, NH+): 9.80 (široké s. 1 Fk NF1+); 11,52 (široké s, I H. NH+).
IR: v( o (močovina): 1654 cm vc N (amidin): 1597 em
Příklad 11: 1-íl2-thienyl(imino)methyl]amínol-N-l4-{fenylammo)fenyl]benzenbutanamin hydrochlorid: 1 I
2(i 11.1)4 Nitro-N-[4-(ťenylaunno)íenyl]benzenbutanamm:
I. 12 g (3 mmol) 4—nitro—N—[4- (fenylamino)fenyl]-benzenbutanamidu (získaného za stejných podmínek jako meziprodukt 2.1) bylo rozpuštěno v 50 ml bezvodého THF ve 250ml troj hrdle láhvi v argonové atmosféře. Roztok byl zchlazen v ledové lázni dříve, než bylo přikapáno 15 ml (15 mmol) roztoku diboran/THF. Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku 5 hodin.
Po navrácení teploty na 20 UC bylo pomalu přikapáno 25 ml (6M) roztoku HCI a směs byla přivedena na teplotu zpětného toku na 2 hodiny. Pak byl roztok zchlazen v ledové lázni dříve, než byl přidán 20% fyziologický roztok, dokud nebylo dosaženo bazického pH. Produkt byl extrahován ethyletherem (2x 50 ml), organický roztok byl vymyt slanou vodou (2x 50 ml) a vysušen
5o nad síranem horečnatým. Po filtraci a koncentraci ve vakuu byl zbytek purifíkován na silikagelové koloně (vymývaeí rozpouštědlo: heptan/AcOEt 1/1), Čisté frakce byly sebrány a odpařeny ve vakuu za vzniku hnědého oleje s výtěžkem 28 %.
NMR 'H (400 MHz, DMSO d6, Ó): 1.55 (m, 2IF CIT); 1,71 (m, 2H, CIT); 2.75 (m, 2H. CIT-Arom); 2,98 (m, 2H, HN-CFT): 5.29 (m. IH. NH); 6.51-7,51 (m, 12H, Arom. + NH); 8,15 ( m. 211, Ph-NO-2).
II, 2) 4-Amino-N 14 (fenvlamino)fenyllbenzcnbiitanamin:
Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným pro meziprodukt 2.2. mezi4o produkt 11.1 nahrazuje 4—nitro N-j4%fenylamino)fenyljbenzenacetamid. Byl získán hnědý olej s výtěžkem 36 %.
NMR 'H (400 MHz. DMSO d6, δ): 1,55 (m, 4H, 2xCH?): 2.44 (m. 2H. CH2); 2,97 (m. 2H, CH.);
4.81 (s, 211. Nil·); 5,27 (m, IH, NH); 6.47-7,10 (m. 13H.arom.); 7.49 (s. IFL NH).
11.3) 4-{[2-ihienyl(imnio)melhyl]aniino)-N-[4 (fenylamino)fenyl]benzenbutanamin, hydrochloríd; 11
0,10 g (0,3 mmol) meziproduktu 11.2 a 0,11 g (0,37 mmol) S-methy! 2 thiofen thiokarboximid hydrojodidu bylo rozpuštěno v 5 ml izopropanolu s přidanými 0,05 ml (0,6 mmol) pyridinu v 50ml láhvi. Reakční směs byla protřepávána 20 hodin při teplotě 23 °C. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu byl zbytek vyjmut ve 25 ml směsi (1/1) nasyceného roztoku Nal ICO? a dichlormethanu. Po dekantaei byla organická fáze vymyta 2x 25 ml slané vody. Organický roztok byl vysušen nad síranem horečnatým, filtrován, koncentrován vc vakuu a zbytek byl purifíkován
C7. 299664 Bó na silikagelové koloně (vymývací rozpouštědlo: dichlormethan + 5% ethanol). Cistc frakce byly sebrány a koncentrován) ve vakuu. Byl získán narůžovělý prášek, který byl salifikován přidáním 1M roztoku HCI v ethyletheru (i ml) k roztoku báze v acetonu. Po jednohodinovém protřepávání při 20 °C bvla reakční směs filtrována a prášek byl následně vymyt 20 ml acetonu a 20 ml ethyletheru. Teplota tání: 165 až 166 °C.
NMR 'H (400 MHz, DMSO d6. Ó): 1,7! (m. 4H, 2 x CH,): 2,66 (m, 2Π, CH2): 3.20 (m. 2Π, CH2): 6,85-7,41 (m. 14H. arom.); 8,16 (m, 2H, thiofcn): 8,53 (široké s, IH. NH); 8,87 (široké s, I Η. NH+); 9.83 (široké s. IH, NH+); 11.19 (široké s, 2H. 2 x NH+); 1 1.56 (široké s, 1 Η, NH+).
IR: vy o (amidin): 1590 cm .
](.)
Příklad 12:3 {[2-thíenyl(imino)mcthyl]amino}-N-[4-(tenylamino)renyl]benzenpropanamid, hvdrochlorid: 12 i? 12.1) 3-nítrofenylethanol mesylál:
Roztok 4,63 ml (59.8 mmol) met hansu If ony leh loridu zředěného 20 ml dichlormethanu byl při kapán k roztoku 10 g (59.8 mmol) 3-nitrofcnylethanoIu a 8,31 ml (59,8 mmol) triethylaminu vc 120 ml dichlormethanu, zchlazeného v ledové lázni. V protřepávání se pokračovalo I hodinu při
2o 0 °C a 2 hodiny při 20 °C. Poté byla reakční směs koncentrována ve vakuu a zbytek by] vyjmut ve 125 ml ethylacetátu a 100 ml vody. Po protřepání a dekantaci byla následně organická fáze vymyta 100 ml vody a 100 ml slané vody. Organický roztok byl vysušen nad síranem horečnatým, filtrován a koncentrován ve vakuu. Odpařený zbytek byl purifikován na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo lie ptán/ethyl acetát 6/4) a čisté frakce byly sebrány a
2? odpařeny za vzniku žlutého oleje s výtěžkem 71 %.
NMR Ή (100 MHz, CDC1?„ Ó): 3,00 (s. 3H. CH,): 3.20 (t. 2H, CH,, J = 5,8 Hz): 4.50 (t, 2H,
Cl T); 7,60 (m, 2H. arom.): 8,20 (m, 2H. arom ).
12.2) 3 -nitrohenzenpropannitriI:
5(1
V argonové atmosféře bylo najednou vloženo 0,49 g (10 mmol) NaCN do lOOml láhve obsahující roztok 1,22 g (5 mmol) meziproduktu 12.1 ve 20 ml bezvodého DMF. Reakční směs byla zahřívána na 60 °C 3 hodiny a po snížení teploty zpět na 20 °C nalita do 100 ml vody. Roztok byl extrahován 5x 50 ml ethylacetátu, organické Rize byly sebrány a následně vymyty 100 ml vody a
100 ml slané vody. Po vysušení nad síranem horečnatým byl organický roztok koncentrován ve vakuu a zbvtek by] purifikován na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: heptan/ethylacetát: 7/3). Čisté frakce bvlv sebrán) a koncentrovány ve vakuu za vzniku xvěile žlutého prášku s výtěžkem 78 %. Teplota tání: 86 až 88 °C.
NMR 'H (100 MHz, CDCh, δ): 2.70 (ι. 2H, Ol·, J = 5.8 Hz): 3,10 (t, 2)1, Cil,); 7.60 (m. 211,
4(1 arom.): 8,20 (ni, 2H. arom.).
12.3) Kyselina 3-nitrobenzenpropanová:
Roztok 2.33 g (19,2 mmol) meziproduktu 12.2 ve 100 ml 10% vodného roztoku HCI a 100 ml ethanolu byl přiveden na teplotu zpětného toku na 72 hodin. Po poklesu teploty zpět na 20 ÚC byla reakční směs do sucha koncentrována ve vakuu. Zbytek byl vyjmut ve 100 ml ethylacetátu a vymyt 3x 100 ml vody a 50 ml slané vody. Po vysušení nad síranem sodným byl organický roztok filtrován a koncentrován ve vakuu. Odpařený zbytek byl purifikován na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: heptan/ethylacetát 95/5 až do 80/20). Byl získán světle
5(i žlutý prášek s výtěžkem 21 %. Teplota tání: 107 až 109 °C.
NMR '11 (100 MHz. CDCR. 6): 2.70 (m. 211. CIT); 3,10 (m. 2H, CH?): 5,40 (široké s. 111. 7,50 (m, 2H. arom.); 8.10 (m, 211. arom.).
- 30 C'Z 299664 B6
12.4) 3 nitro-N-[4-(fenylamino)fěnyI]benzenpropanamid:
Použity experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným pro meziprodukt 2.1. meziprodukt 12.3 nahrazuje kyselinu 4-nitrofenyloctovou. Byl získán hnědý prášek s výtěžkem 78 %. Teplota tání: 130 až 132 °C.
NMR 'H (CDCl·,. 100 MHz. δ): 2.70 (t. 211, C’H,. J - 5.8 Hz); 3.20 (t, 2H, CH,); 5,70 (široké s, IH, NH); 6,90-7,60 (m. 1311, arom.).
Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným pro meziprodukt 2.2. meziprodukt 12.4 nahrazuje 4 nitro N [4 -(fenylamino)fenyl]bcnzcnacctaniíd. Byl získán bílý prášek s výtěžkem 64 %. Teplota tání: 164 až 166 °C.
NMR ‘H (CDCh. 100 MHz. 6): 2,80 (m, 2H, CH2); 3,50 (m, 2H. CH2); 5,10 (široké s. 211, NIT);
6.50 (m, 311. arom.); 6,80-7.45 (m. 811. arom.); 7,60 (m, 211, arom.); 8,15 (s. IH. NH); 9,88 (s. IH, NH CO).
12.6) 3-|[2-thienyl(imino)methylJaminQl-N-[4-(ťenylamÍno)feiiyl]benzenpropaiiamid, hydrochlorid: 12
Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným pro meziprodukt 2.3, meziprodukt 12.5 nahrazuje 4-amino-N-(4-( feny lamino) fenyljbenzenacetamid. Po salifíkaci byl získán světle béžový prášek s výtěžkem 78 %. Teplota tání: 228 až 230 °C.
NMR 'H (400 MHz, DMSO dó. δ): 2,70 (m, 2H, CH2); 2.96 (m, 2H, CH2); 5,20 (Široké $, IH, NH); 6,74 (m. 111. thiofen): 7.00 (m, 411, arom.); 7,19 (m. 211. arom.); 7,29 (m. III. arom.); 7,39 (m. 3H, arom.); 7,47 (m. 3H, arom.); 8,18 (m. 2H. thiofen); 8,96 (široké s. IH. NH+); 9,90 (široké s, 1H.NH+); 10,07 (s, IH.NH-CO); 1 1,60 (široké s. IH.NH+).
IR: vc () (amid): 1649 cm '; vc N (arnidín): 1596 cm '.
Příklad 13: 4—<4— {[aínino(2—thienvl)methyliden]amíno}fenyl)—N—12—(4—toluidino)fenylJbutanamid: 13
13.1) N'-{4-methylfenyl)-l ,2-benzcndiamin:
Redukce funkční skupiny nitro Ni (4 nietiiyifenyi) 2 nitroaniiinu (Synthesis (Í990) 430) byia provedena za přítomnosti Pd/C v ethanolu za podmínek popsaných dříve pro meziprodukt 2.2. Byl získán fialový produkt ve formě polooleje polokrystalu s výtěžkem 90 %.
13.2) , 4-{4-l[amino(2-thienyl)methylíden]amínoj fenyl) N [2 (4 toluidino)fenyl]bulanamid:
Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným v příkladě 2 vycházejíce / kyseliny 4-nitrofenylmáselné a meziproduktu 13.1. Produkt byl izolován ve formě volné báze. Bila pevná látka, Teplota tání: 66 až 68 °C.
Přiklad 14: 4-anilinofenyM-(4-{ [amino(2-thienyl)methylidcn]amino}ícnyl)butanoál: 14
14.1) 4-anilinofeny l-4-(4-n itro feny l)butanoál:
0.98 g (6.02 mmol) l.T -karbony Id i imidazolu bylo pomalu přidáno při 20 °C k roztoku 1,25 g (5,96 mmol) kyseliny 4-nitrofenyhnáselné ve 25 ml CH2CU. Reakční směs byla 30 minut protřepávána dříve, než byl přidán t g (5.42 mmol) 4-hydroxydifcnylaminu. Po tříhodinovém protřepávání byla reakce zastavena přidáním 3 ml MeOH a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Odpařený zbytek byl purifkován na koloně oxidu křemičitého (vymývaeí rozpouštědlo; Heplan/AcOPt: 100/0 až 80/20). Byla získána žlutá pevná látka s výtěžkem 89 %.
14.2) 4-anilinofenyM-(4-í[aniino(2-thienyl)niethyliden]amino}fenyl)butanoát:
Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným pro meziprodukty 2.2 a 2.3 vycházejíce z meziproduktu 14.1, Produkt byl izolován ve formě volné báze. Světle žlutá pevná to látka. Teplota tání: 147 až 148 °C.
Příklad 15; 4-(4-{íatnino(2-thienyl)methyliden]amino) fenyl)-N—(2—(4—toluidino)tcnyl]butan amid: 15
15.1) N-}4-(4-(4-nitrofenyl)butoxy]fenyl j-N- feny lamin:
2,0 g (10.88 mmol) 4-hydroxydiťenylaminu. 2.0 ml (12 mmol) 4-(4 nitrofenyl) 1 -butanolu a 1.66 ml (12 mmol) tributylfosfrnu byly následně vloženy do láhve obsahující 10 ml CH^CT. Poté
2o bylo přikapáno 1,90 ml (12 mmol) diethylazodikarboxylátu a to vše bylo protřepáváno 16 hodin při 20 °C. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl purifikován na koloně oxidu křemičitého (vymývaeí rozpouštědlo: heptan/AcOEl: 100/0 až 80/20), Očekávaný produkt byl získán ve formě tmavě červeného oleje s výtěžkem 35 %.
15.2) Ν' <4—[4—(4 aiiilinofenoxy)butyI]leiiyl}-2-thiofenkarbo\imidamid:
Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným pro meziprodukty 2.2 a 2.3, vycházejíce z meziproduktu 14.1. Produkt byl izolován ve formě volné báze. Bílá pevná látka. Teplota tání: 120 až 121 °C.
Příklad 16: N'-[4-[4-(3-anilinofenox>)butyljfenyl|- 2-thiofěnkarboximidamid: 16
Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným v příkladě 15 vycházejíce z 3—hydroxydifeiiylamiiui. Produkt byl izolován ve formě volné báze. Bílá pevná látka. Teplota táni: 73 až 74 °C<
Příklad 17: N' (91! karbazol 3 y!) 2 thÍofcnkarbuAiniidamid. 17
41)
Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným v příklade i vycházejíce z 3 aminokarbazolu (Pharmazie (1993) 48(1 I), 817 820). Produkt byl izolován ve formě volné báze. Světle béžová pevná látka. Teplota tání: 243 až 244 °C.
Příklad 18: 4- (4-j[amino(2 -thieny1)methyhdeii]aminoí fenyl)-N49H karbazol-3 yl)butanamid, hydrochlorid; 18
Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným v příkladě 2 vycházejíce 50 z 3-aminokarbazolu (Pharmazie (1993) 48( I 1), 817-820) a kyseliny 4-nitrofenylmáselné. Světle béžová pevná látka. Teplota tání: > 250 °C.
MS: MII+: 452.2.
Příklad 19; Ν'—14—(10H-fenothiazin-2-yIoxy)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid. hydrojodid: 19
19.1) 2-(-1-nitrofenoxy)-lOH-fcnothíazin;
1,1 g (5.11 mmol) 2-hydroxy-l OH-fenothiazinu (J. Med. Chem. (1992) 35, 716), 1,34 g (9.71 mmol) K>CCX a 0,94 g (6,64 mmol) 4-fluor-l-nitrobenzenu bylo smícháno ve 25 ml bezvodého DMF v láhvi v argonové atmosféře. Reakční směs byla zahřívána na 70 °C 18 hodin. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a zbytek byl vyjmut v 50 ml AcOEt a 50 ml vody. Po protřepávání a dekantaci byla organická fáze vymyla 50 ml slané vody. Organický roztok byl io vysušen nad MgSO4, filtrován a koncentrován ve vakuu. Zbytek byl krystalizován z diizopropyleiheru. Po vysušení by ia získaná žlutá pevná látka s výtěžkem 83 %. Teplota tání; 210 až 211 °C.
19.2) N'--(4-( 10H-fenothiazin-2 •yloxy)fenyl]-2-thiofenkarboxitnidamid, hydrojodid:
Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným pro meziprodukty 2,2 a 2.3, vycházejíce z meziproduktu 19.1. Očekávaný konečný produkt prceipitoval přímo z reakční směsi, byl izolován filtrací a vymyt iPrOH. Žlutá pevná látka. Teplota tání: 175 až 180.
2o Příklad 20; N'-{4 f( 10—methyI—1011—fenothiazin—2 yl)oxy|fcnyl}-2-thiofenkarboximidamÍd. hydrochlorid: 20
20.1) 10 methy 1-10H-fenothiazin-2-y 1-4 nitrofenylether:
0,014 g (0,58 mmol) NaH (60%) bylo přidáno do láhve v argonové atmosféře, obsahující roztok
0,1 g (0,29 mmol) meziproduktu 19.1 v 10 ml bezvodého DMF. V protřepávání se pokračovalo 16 hodin při 20 °C. Za protřepávání při 20 °C bylo poté přidáno 0,04 ml (0.58 mmol) Mel k reakční směsi. Na konci reakce bylo vše vlito do 50 ml ledové vody a produkt byl extrahován 50 ml AcOEl. Organická fáze byla dekantována, vymyta 50 ml slané vody. vysušena nad MgSO.t, ?(i filtrována a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl purifikován na koloně oxidu křemičitého (vymývaeí rozpouštědlo; heptan/AeOEt: 80/20). Byl získán oranžový olej s výtěžkem 50 %.
20.2) N'-{4-|( l0-mcthyl-10H-fenothiazin- 2-yl)oxyjfenylj-2-thiofenkarboximidamid, hydroelilorid:
>
Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným pro meziprodukty 2.2 a 2.3, vycházejíce z meziproduktu 20.1. Byla získána bílá pevná látka. Teplota tání: 256 až 257 °C.
io Příklad 21; 4-(4-{[amino(2-thienyl)mcthyliden]ainino| fenyl)-N (1011-fenothiazin-3-yl)butanamid. hydrochlorid: 21
21.1) 3-amino-lOl I—fenothiazin
Redukce funkční skupiny nitro 3- nitro- IOH-fenothiazinu (.1. Org. Chem. (1972) 37, 2691) byla provedena za přítomnosti Pd/C ve směsí EtOH/THF za podmínek popsaných pro meziprodukt 2.2. Byla získána šedá pevná laika s výtěžkem 97 %. Teplota tání: 150 až 156 r'C.
21.2) 4-(4-{lamino(2-thienyl)metliyliden]amino}fenyl)-N (101 l-fcnothiazin-3 yl)butanainid,
5o hydrochlorid:
Použitý experimentální protokol jc shodný s protokolem popsaným v příkladě 2, vycházejíce /kyseliny 4-nitrofenylmáselnc a meziproduktu 21.1. Světle zelená pevná látka. Teplota tání: 170 až 176 °C.
Příklad 22: N<4—-J4-[2—(1 Ol I fcnothiazin-2-y loxy)ethyl]-1-piperaziny 1J fenyl ý-2-thiofenkarboximidamid, diliydroehlorid: 22
22.1) 2—[4-(4—nitrofenyl) 1 - piperaziny I]-1- ethanol;
7.5 g (óu iiiiiioi) 2-bromethanolu byio přidáno v argonové atmosféře ke směsi 10.35 g(50 mmol) 1 (4—nitrofenyl) piperazinu. 7.6 g (55 mmol) K2CCb a 9 ml (65 mmol) Rt.N ve 200 ml CH2CB. To vše bylo poté zahřálo na 45 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs byla nakonec zředěna 50 ml ío vody, protřepávána a dekantována. Organická fáze byla vymyta 50 ml slané vody, vysušena nad ivígSG), ílitrována a koncentrovaná ve vakuu. Zbytek byl vykrystalizován z diizopropylctheru. Byla získána žlutá pevná látka s výtěžkem 89 %, lep lota tání: 98 až 99 °C.
22.2) l-(2-bro methy 1)-1-(4- nitro feny l)piperazin:
8.6 g (26 mmol) CBr4 bylo přidáno k roztoku 5 g (20 mmol) meziproduktu 22.1 v 75 ml Cl BCk To vše bylo zchlazeno v ledové lázni dříve než bylo po částech přidáno 6,3 g (24 mmol) trifenylfosťinu. Protřepávání pokračovalo 2 hodiny při 20 °C. Po přidání 50 ml vody. prot řepa vání a děkan tac i byla organická fáze vymyta 50 ml slané vody. vysušena nad MgSOi, filtrována a kot v
2n centrována ve vakuu. Odpařený zbytek byl purifí kován na koloně oxidu křemičitého (vymývaeí rozpouštědlo: CH2CI?/r4OH: 95/5) a nakonec vykrystalizoval z ethyletheru. Byla získána žlutooranžová pevná látka s výtěžkem 40 %. Teplota tání: 134 až 135 °C.
22.3) 2-12-(4-(4-iiitrofenyl)-l -piperazinyljethoxy! 101 l-fenothiazin:
Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným pro meziprodukt 19.1. vycházejíce z meziproduktu 22.2. Byla získána žlutá pevná látka s výtěžkem 43 %. Teplota tání: 224 až 225 UC.
so 22.4) N' (4-;4- (2-(1011-fcnothiazin-2- yloxv)ethylj 1 -piperazinyl} fenyl)-2 thiofenkarboximidamid, dihydrochlorid;
Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným pro meziprodukty 2.2 a 2.3 vycházejíce z meziproduktu 22.3. Světle béžová pevná látka. Teplota tání: 198 až 200 °C.
Příklad 23: 4-(4-{[amino(2-thienyl)methylidenlaminoifenyl)- N—[4—<4—toluidino)fcny IJbutanainid. hydrochlorid: 23
23.1) N-(4 -methylfenyl)-I.4-benzendiamin:
Redukce funkční skupiny nitro N-(4- ni ethyl fenyl)- 4-nitroanil inu (Indián J. Chem. (1981) 20B, 611 -613) byla provedena za přítomnosti Pd/C v ethanolu za podmínek popsaných pro meziprodukt 2.2. By la získána Šedá pevná látka s výtěžkem 85 %.
23.2) 4-( 4- {(am i no(2-thienvl)m ethyl ideu lamino} fenyl) -N-[ 4-(4 to I ui d i no) fenyl ] butan amid. hydrochlorid:
Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným v příkladě 2, vycházejíce 5o z meziproduktu 22.3 a kvseliny 4 nitrofenylmáselné. Žlutá pevná látka. Teplota tání: 142 až
145 V.
- 34 CZ 299664 Bó
Příklad 24: 3-anílinofenyl 4-(4-{[amino(2-thienyl)mcthyliden|aininoj fenyl)butanoát: 24
Použity experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným v příklade 14, vycházejíce z 3-hydroxy-dí feny laminu a kyseliny 4-nitrofenvlmáselné. Bílá pevná látka. Teplota tání: 110 až 1I2°C.
Příklad 25; 2—(4—{[aiuitio(2—thienyl )methy I iden Jamino} fcnyl)-N-[2-(9H-karbazol -4-y loxy )ethyljaeetamid. hydrochlorid: 25
25.1) 3-í.2“bromethoxy)-9H -karbazol;
Směs 1,83 g (10 mmol) 4-hydroxykarbazolu (J. Chem. Soc. (1955), 3475-3477; J. Med. Chem. (1964) 7. 158-161), 1,08 mí (12,5 mmol) 1,2-dibromethanu a 2,6 ml (10,5 mmol) 4M vodného roztoku NaOI I ve 2 ml vody byla zahřívána na teplotu zpětného toku 5 hodin. Poté, co se teplota vrátila na 20 °C, byl produkt extrahován dvakrát 30 ml ClfCF. Potom byty sebrané organické roztoky následně vymyty 20 ml vody a 20 ml slané vody. Po vy sušení nad MgSO4, filtraci a koncentraci ve vakuu byl zbytek puntíkován na koloně oxidu křemičitého (vymyvací rozpouštědlo: heptan/AcOft: 80/20). Byl získán béžový prášek s výtěžkem 32 %. Teplota tání: 135 za ažl.36°C.
25.2) 3-(2 azidocthoxy)-9H-karbazol:
Směs 0.9 g (3,1 mmol) meziproduktu 25.1 a 0,20 g (3,1 mmol) NaN; v 10 ml DMP byla
2? zahřívána 1 hodinu na 70 °C. To vše bylo poté vlito do 30 ml směsi vody a ledu. Po přidání 50 ml AcOEt a protřepánt byla organická fáze dekanlována a následně vymyta 20 ml vody a 20 ml slané vody. Organický roztok byl pak vysušen nad Na2S()4, filtrován a koncentrován ve vakuu. Po vysušení byl získán béžový prášek (kvantitativní výtěžek), který byl použit, takový jaký byl, v následujícím stupni.
25.3) 2 (91 l-karbazol-3-y loxy )ethy lamin:
Roztok meziproduktu 25.2 v 50 ml EtOH a 0,3 g Pd/C (10%) byly vloženy do čistého ocelového autoklávu vybaveného magnetickým míehadlcm. Reakční směs byla protřepávána 2 hodiny pod
150 kPa ll· při teplotě 25 °C. Filtrací byl pak odstraněn Pd/C a filtrát byl koncentrován ve vakuu až do vysušení. Zbytek byl vyjmut v etliyletheru a vytvořené krystaly byly filtrovány a hojně vypláchnuty ethyl etherem. Po vysušení byl získán bílý prášek s výtěžkem 82 %. Teplota tání: 145 až!46°C.
25.4) 2-(4-{[amino(2-thienyl)methyIidenlari]ino}fenyl) N-[2-(9H karbazol 4-yloxy)ethyl]aeetamid, hydrochlorid;
Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným v příkladě 2. vycházejíce z meziproduktu 25.3 a kyseliny 4-nitrofenylmáselnc. Světle béžová pevná látka. Teplota tání:
233 až, 234 °C.
Příklad 26: N-(4-{[amino(2 -thienyl)methyliden]amino| fenethyl} 2-anilinobenzamid. hydrochlorid: 26
Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným v příkladě 2, vycházejíce /. kyseliny N -fenylanlranilové a 4-nitrofenethylaminu. Světle žlutá pevná látka. 'Teplota tání: 163 až 165 T.
ss
- 35 CZ 299664 B6
Příklad 27: N-('4-{[amino{2-thienyI)melhyIiden]amino}-fenethyl) 2-(2,3-dimethy lanilino)benzamid. hydrochlorid; 27
Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným v příkladě 2. vycházejíce ? z kyseliny mefenantové a 4-nitrofenethylaminu. Světle žlutá pevná látka. Teplota tání; 168 až 17Ó°C.
Příklad 28: N’-{4-[4 (2—anitinobenzovI)— I piperazinylJfenyl}-2-lhiofenkarboximidamid, dihvdrochlorid: 28
Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným v příkladě 2, vycházejíce z kyseliny N-íěnvlantranilové a 4-nitrofenylpipcrazinu. Světle žlutá pevná látka. Teplota tání: 168ažl70°C.
Příklad 29: N(4— (4-[2—(2,3-dimethylani 1 ino)benzovl]— l—piperaziny11fcnyl) 2-thiofcnkarboximídamid, dihydrochlorid: 29
Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným v příkladě 2, vycházejíce z kyselili) meíenamovc a 4—nitrofenylpiperazinu. Světle žlutá pevná látka. Teplota tání: 166 až
2o 168 °C.
Příklad 30: 4-(4 Hamino(2-thienyl)methyliden]amino}fenyl)N%4-fcnoxvfenyl)butanamid, hydrochlorid: 30
Použitý experimentální protokol jc shodný s protokolem popsaným v příkladě 14, vycházejíce z kyselin) 4 -nitrofenvhnáselné a 4-ténoxy fenolu. Světle žlutá pevná látka. Teplota tání: 119 až 123 °C.
Příklad 31: N-(4-([amino(2-thienyl)methyliden]amino}-fenethyl)-4-{4-hydroxyfeiioxy)benzai amid. hydrochlorid: 31
Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným v příkladě 2. vycházejíce /kyselin) 4-(4-hydroxyfenoxy)benzoové a 4 nitrofenethylaminu. Světle žlutá pevná látka. Teplota tání: 155 až 157 °C.
Příklad 32; N-[2-(9H karbazol 4-yloxy)ethyI|-2-thiofenkarboximidamid; 32
Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným pro meziprodukt 2.3, vycházejíce z meziproduktu 25.3. Očekávaný produkt byl izolován ve formě volné báze. Bílá pevná látka. Ίéplota tání: 180 až 181 °C.
Příklad 33: N-13-(9H karbazol-4-yloxy)propyl]-2-lhiofenkarboximidamid: 33
33.1) 2—[3 (9H-karbazol-4-)loxy)propyl j 111 i/oindol· 1,3(21 l)-dion:
g (5,46 mmol) 4 hydroxykarbazolu (J. Chem. Soe. (1955). 3475-3477: J. Med. Chem. (1964) 7. 158-161) byl v argonu přidán k suspenzi 0,23 g (5.73 mmol) Na! i (60%) ve 20 ml bezvodého DME. Po třicetiminutovém protřepávání při 20 °C bylo k reakční směsi přikapáno 1.46 g (5,46 mmol) 3-brompropylftalimidu v roztoku v 10 ml bezvodého DME. To vše bylo zahříváno
5o 16 hodin na 80 UC. Poté, co se teplota vrátila na 20 °C, bylo přidáno 5 ml vody a směs byla koncentrována ve vakuu. Zbytek byl vyjmut ve 300 ml CTECE a organický roztok byl následně promyl 50 ml IM NaOll, 100 ml vody a 100 ml slané vody. Po vysušení nad MgSO4, filtraci a
-36CZ 299664 Bó koncentraci ve vakuu byl získán olejový zbytek, který' pomalu krystalizoval. Krystaly byly vymyty ethylelherem, Byla získána béžové pevná látka s výtěžkem 40 %. Teplota tání: 171 až 172 °C.
33.2) 3-(9H-karbazol—1-yloxy)propylamin;
Roztok 0,13 ml (3.24 mmol) hydrazinhydrátu v 5 ml ethanolu byl přikapán k roztoku 0,8 g (2,i6 mmol) meziproduktu 33.1 v 30 ml ethanolu zahřátého na teplotu zpětného toku. Reakční směs byla protřepávána a zahřívána na teplotu zpětného toku 4 hodiny. Po návratu teploty na 20 °C byl produkt rozdělen mezi 100 ml AcOEt a 50 ml (M NaOII. Po dekantaei byla organická fáze vymyta následně 50 ml vody a 50 ml slané vody . Organický roztok byl vysušen nad Na-»SOi. filtrován a koncentrován ve vakuu. Byl získán béžový prášek s výtěžkem 41 %. Teplota tání. 146 až 147 T.
33.3) N-f3 (91 l-karbazol-4- yloxy)propylJ-2-thioíěnkarboximidamid:
Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným pro meziprodukt 2.3, vycházejíce z meziproduktu 33.2. Očekávaný produkt byl izolován ve formě volné báze. Světle béžová pevná látka. Teplota tání: 189 až 190 °C.
Příklad 34: N—í4—[4—(1 OH- fenothiazin-2-yloxy )butyl]fenyl)-2-thioťenkarboximidamid, hydrojodid: 34
Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným v příkladě 15. vycházejíce z4—(4—nitrofcnyl)—Ι-butanolu a 2-hydroxy-1 OH-fenothiazinu (J. Med. Chem. (1992) 35. 716). Očekávaný konečný produkt precipitoval přímo z reakční směsi, byl izolován filtrací a vymyt iPrOl í. Žlutá pevná látka. Teplota tání: 262 až 270 °C.
Příklad 35; 3-f(3- {lamino(2-thicnyl)methyliden]amino}-benzyl)aminoJ-N-(4-anilinofenyl)propanamid, trihydroelilorid: 35
35.1) Terč butyl—3 (4-anilinoanilino)-3-oxopropyl karbamát:
Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným pro meziprodukt 2.1, vycházejíce z Boe-AJanínu a 4-aminodifenylamÍnii. Po rychlé filtraci na koloně oxidu křemičitého (vymývaeí rozpouštědlo : 1 leptan/AcOEt ; 1/1) byl získán očekávaný produkt s kvantitativním výtěžkem.
35.2) 3-amino-N (4-anilinofeny1)propanamid:
g (42,2 mmol) meziproduktu 35.1 bylo rozpuštěno ve 300 ml AcOEt a bylo přidáno 120 ml vodného roztoku 6M HO. Reakční směs byla jednu hodinu silně protřepávána při 20 °C. Po dekantaei se objevila vodná fáze a přidáním vodného roztoku 2M NaOH bylo změněno pil na bazické (pH > 1 I). Poté bvl produkt extrahován dvakrát 50 ml CH2Ch a organická fáze byla vymyta 50 ml slané vody. Po vysušení nad MgS()4, filtraci a koncentraci ve vakuu byl zbytek purifíkován na koloně oxidu křemičitého (vymývaeí rozpouštědlo : CHiCT/EtOH/NIBOH (20%) ; 20/5/0,5). Byl získán fialový prášek s výtěžkem 73 %. Teplota tání: 108 až 110 °C.
35.3) N-(4-anilinofenyl) 3-|(3-nitrobenzyl)aminoJpropanamid:
1.40 g (5.5 mmol) meziproduktu 35.2, 0.92 g (6 mmol) 3-nilrobenzaldehydu a 3 g 4 A práškových molekulárních sít, které byly předem aktivovány, byly následně přidány v inertní atmosféře do láhve obsahující 100 ml bezvodého McOH. Reakční směs byla silně protřepávána 15 hodin dříve, než bylo po částech přidáno 0,24 g (6 mmol) NaBH4. V protřepávání se pokračovalo ještě
-37CY 299664 B6 hodiny, poté bylo přidáno 10 ml vody. Po čtvrthodině bylo sílo odfiltrováno a reakční směs byla extrahována dvakrát 100 ml OLCh. Organická fáze byla následně vymyla 50 ml vody a 50 ml slané vody, vysušena nad síranem sodným, filtrována a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl purifikován na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: CICCf/EtOH: 20/1). Byl získán oranžový olej s výtěžkem 94 %.
35.4) 3-f(3-aminobenzyÍ)aminoJ -N-(4-anilinofenyl)propanamid:
Redukce funkční skupiny nitro meziproduktu 35,3 byla provedena za přítomnosti Pd/C vethaío nolu za podmínek popsaných pro meziprodukt 2.2. Po filtraci Pd/C a koncentraci ve vakuu bvl produkt přímo použit v následuj ícím stupni.
35.5) 3—1(3— (lamino)2 -thienyOmethvlideu lamino}-benzyl)amino]-N-(4-anilinofenyl)propanamid. trihydroehlorid:
0.50 g (1.40 mmol) meziproduktu 35.4 a 0,50 g (1,75 mmol) S-methyl-2-thiofenthiokarboximidu, hydrojodídu. bylo rozpuštěno v 15 ml Ízopropanolu a 15 ml DMF v 50ml láhvi za přítomnosti 0.11 ml (1.40 mmol) pyridinu. Reakční směs byla protřepávána 20 hodin při 23 °C. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu byl zbytek vyjmut ve 100 ml směsi 1M NaOH a ethylacetátu
2o (1/1)- Po dekantaci byla organická fáze vymyta 50 ml vody následované 50 ml slané vody. Organický roztok byl vysušen nad síranem horečnatým, filtrován, koncentrován ve vakuu a zbytek byl purifikován na silikagelové koloně (vymývací rozpouštědlo: CFCCb/ftOH/NlbOH (20%); 20/5/0.5). Čisté frakce byly sebrány a koncentrovány ve vakuu. Poté byla sloučenina rozpuštěna v methanolu a salif kována přidáním roztoku 1M HC1 v ethyletheru (10 ml). Po jednohodinovém protřepávání při 20 °C byla reakční směs koncentrována ve vakuu za vzniku světle žlutého prášku. Teplota tání: 184 až 186 °C,
Příklad 36: N '-(4-{2-[( 1011—tenolhiazin—3—yImethyl)anuno]ethyl} fenyl)-2-thiofenkarboximidamid: 36
Použitý experimentální protokol jc shodný s protokolem popsaným pro meziprodukty 35.3, 35.4 a 35.5, vycházejíce z 10ll-lenothiazin-3 karbaldehydu (J. Chem. Soc. (1951), 1834; Bull. Soe. Chim. Fr. (1969). 1769) a 4-nitrolěnethylaminu. Béžová pěna. MS: MH+: 457,1.
Příklad 37: N (4-[[amÍno(2-thienyl)mcthy]idenjamirioJ-fenethyl)-2-methoxy-IOH fenothiazin 1 -karboxamid, hydrochlorid: 37
4o Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným v příkladě 2, vycházejíce /kyseliny 2 methoxy 1 OH-fcnolhiazin-l-karboxylovc (J. Med. Chem. (1992) 35(4). 716-724) a 4-nitrofenethyIaminu. Světle žlutá pevná látka. I eplota tání > 200 °C (rozklad).
Příklad 38: N-(4-(2 · ([(2-methoxy-l OH lenothiazin-l-yl)metbyl]aininoethyl)fcnyΊ]-2—thiofen k arbox i m i dam id: 3 8
38.1) 2 methoxy-1 OH -fenothiazin-1-karbaldehyd:
4,6 g (20 mmol) 2 -methoxy- 101 l-fenothiazinu bylo rozpuštěno v argonové atmosféře v trojhrdlé láhvi obsahující 140 ml bezvodého ethyletheru. Potom bylo přikapáno 20 ml (50 mmol) roztoku nBul.i (2,5 M) v hexanu při 20 °C. Reakční směs byla protřepávána 3 hodiny při 20 °C, poté bylo přikapáno 6,2 ml (80 mmol) bezvodého DMF. V protřepávání se pokračovalo ještě 15 hodin při 20 °C. To vše bylo potom nalito do 150 ml ledové vody a produkt bvl extrahován dvakrát 200 ml ethylacetátu. Organický roztok byl vymyt 100 ml slané vody, vysušen nad MgSO4. filtrován a
-38CZ 299664 Bó koncentrován ve vakuu. Odpařeny zbytek byl vyjmut v diizopropyl etheru, filtrován a vysušen za vzniku červené pevné látky s výtěžkem 30 %. Teplota tání: 155 až 160 °C.
8.2) N -[ 4 -{2 {[(2-m eth oxy-1011 -fenot h i azi η-1 -y 1 )mct hy I ] am i noethy I )fenyl )-2-t h i o fen? karboximidamid:
Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným v příkladě 36, vycházejíce z meziproduktu 38.1 a 4-nitrofenethylaminu. Šedá pevná látka. MS: MH+: 487,2.
lí)
Přiklad 39: Ν'—14—1( 10H fenothia/.in 2-yloxy)methylJfenyl}—2- thioťenkarboximidamid: 39
39.1) 2-[(4-nitrobenzyl)oxv|-1 OH lenothiazin:
i? 1.08 g (5 mmol) 2-hydroxy 1011-ťenothiazinu (J. Med. Chem. (1992) 35, 716) bylo rozpuštěno v argonové atmosféře ve 20 ml bezvodého THF v láhvi. Poté byl roztok zchlazen na 0 °C a po částech bylo přidáno 0,22 g (5.5 mmol) Nall (60%). Po 15 minutovém protřepávání bylo po částech přidáno 1.2 g (5,5 mmol) 4-nitrobenzylbrornidu a reakční směs byla protřepávána 15 hodin při 20 °C. potom bvla nalita do 50 ml ledové vody. Produkt byl extrahován dvakrát
2o 25 ml C1FCF a organický roztok byl následně vymyt 25 ml vody a 25 ml slané vody. Po vy sušení nad MgSO,. filtraci a koncentraci ve vakuu byl odpařený zbytek purifikován na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: CHjCF/EtOI P 99/1 až 98/2). Po koncentraci nejčislších frakcí byla získána kaštanově červená pevná látka, která byla rekrystalizována izopropylacetátem. Nakonec byla získána kaštanově červená pevná látka s výtěžkem 37 %.
39.2) 4 -[(101 l-fenothiazin-2-vloxy)methyl]aniíin:
1,02 g (4,52 mmol) SnCl· . 2H2O a 0,29 g (4,52 mmol) zinku bylo následně přidáno k roztoku 0.65 g (1,86 mmol) meziproduktu 39 ] ve směsi 9.3 ml kyseliny octové a 1,2 ml HCI (12 M). To
5(i vše bylo prolřepáváno 18 hodin při 20 °C. Pak byla reakční směs změněna v bazickou přidáním 30% vodného roztoku NaOH. Poté byl produkt extrahován dvakrát 50 ml CIECl·. Organický roztok byl vymyt 50 ml slané vody. vysušen nad MgS()4. filtrován a koncentrován vc vakuu. Zbytek byl purifikován na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: Heptan/AcOFt: 1/1). Byla získána světle žlutá pevná látka s výtěžkem 20 %, Teplota tání: > 175 °C (rozklad).
5?
39.3) N -)4-(( IOH-fenothiazin-2-ylo\y)methylJfeny IJ 2 -thiofenkarboximidamid:
Použitý experimentální protokol je shodný s protokolem popsaným pro meziprodukt 2.3. vycházejíce z mczipruduklu 39.2. Lososově růžová pevná iátka. Teplota tam: 103 116 °C.
κι
Farmakologícká studie produktů vynálezu
Studie účinků na neuronů In í konstitutivní NO-syntázu krysího mozečku
Inhibiční účinek produktů vynálezu byl určen měřením jejich účinků na konverzi [Ή] L—argininu
4? na | ΊI] 1 -cilrulin NO-syntázou podle modifikované metody Brcdta a Snydera (Proč. Nall. Acad. Sci. USA. (1990) 87: 682-685). Mozečky krys Sprague-Dawlev (300 g - Charles Rivcr) byly rychle vyňaty, rozřezány při 4 °C a honiogenizovány v množství extrakčního pufru (HFPFS 50 mM, FDTA 1 mM. pH 7.4. pepstatin A 10 mg/ml, leupeptin 10 mg/ml). Poté byly homogenáty centritugovány při 21 000 g 15 min při 4°C. Dávkování bylo provedeno do skleněných zkumavek. do kterých by lo rozděleno 100 μ! inkubačního pufru obsahujícího 100 mM HFPES (pH 7.4). 2 mM FDTA, 2,5 mM CaCE, 2 mM dithiotreilolu, 2 mM redukovaného NADPII a 10 pg/ml kalmodulinu. Bylo přidáno 25 μΙ roztoku obsahujícího 100 nM [Ί ÍJL-argininu (specifická aktivita: 56.4 Ci/mmol. Amersham) a 40 μM neradioaktivního L—argininu. Reakce byla zahájena přidáním 50 μ| homogenátu. konečný objem jest 200 μΐ (chybějícími 25 μΐ byla buď
-39CZ 299664 B6 voda nebo testovaný produkt), Po 15 minutách byla reakce zastavena 2 ml stop pufru (20 mM
I1EPES. pil 5,5, 2 mM EDTA), Po průchodu vzorků ] ml kolonou pryskyřice DOWEX byla změřena radioaktivita kapalinovým scinli lačním spektrometrem. Sloučeniny výše popsaných příkladu 3 až 5. 7. 9 až 12. 15, 16. 18, 19, 21,22, 26, 27. 30. 31 a 35 až 37 vykazují IC50 nižší než
3,5 μΜ.
Studie účinků na peroxidaci lipidů krysí kúry mozkové
Inhibiční účinek produktů vynálezu byl určen měřením jejich účinků na stupeň peroxídaee lipidů určeného koncentrací malondiaidehydu (MDA). MDA vzniklý peroxidaci nenasycených maslm nýeh. kyselin je dobrým indikátorem peroxídaee lipidu (11, Esíeibaucr and K. H. Cneeseman,
Meth. Enzymol. (1990) 186: 407-421). Samečci krys Sprague Dawlev vážící 200 až 250 g (Charles River) byli usmrceni dekapitací, Mozková kůra byla vyňata, poté homogenizována využitím Thomasovy nádoby ve 20mM TrísTICI pufru s pH = 7.4. Homogenát byl eentrifugován dvakrát při 50 00 g 10 minut při 4 UC. Peleta byla skladována při -80 °C. V den experimentu is byla z pelety vytvořena suspenze o koncentraci 1 g/15 ml a eentrifugována při 515 g 10 minut při °C. Supernatant byl okamžité použit k určení peroxídaee lipidů. Homogenát krysích mozkových kůr (500 μ|) byl inkubován 15 minut při 37 °C za přítomnosti testované sloučeniny nebo rozpouštědla (10 μΙ). Reakce peroxídaee lipidů byla zahájena přidáním 50 μΙ I mM EeCE. 1 mM EDTA a 4 mM kyseliny askorbové.
Po půlhodinové inkubaci při 37 °C byla reakce zastavena přidáním 50 μΙ roztoku hydroxyl o váného diterc-butylloluenu (BHT, 0,2 %). Po jednohodinovém reagování chromogenního činidla (R) N-methyl-2-fenyl indolu (650 μΙ) s 200 μΐ homogenátu při 45 °C byl MDA kvantifikován kolorimetrickým testem. Kondenzací molekuly MDA se dvěma molekulami činidla R vznikne ?? stabilní chromofor s absorpčním maximem o vlnové délce 586 mn. (Caldwell a kok, Europcan T
Pharmacol. (1995) 285. 203-206). Sloučeniny výše popsaných příkladů 1 až 9, 12 až 19. 21 až
23, 30 a 35 až 37 vykazují IC5,, nižší než 30 μΜ,

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát N-{inimomethyT)aminu obecného vzorce 1
    B
    Λ
    A-X-Υ-Φ-Ν NH.
    (I), ve kterém;
    Ψ představuje feny len. který může obsahovat, vedle dvou řetězců znázorněných již v obecném vzorci 1, až dva substituenty vybrané ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, OH
    4i) skupinu a lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; A představuje
    4f) CZ 299664 B6 zbytek, ve kterém Rh R> R„ R4, R nezávisle představují atom sodíku, atom halogenu. OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomu uhlíku nebo kyanidový, nitro nebo NR6R7 zbytek.
    Rft a R? nezávisle představují atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo také skupinu -COR«.
    R<4 představuje atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbylo lek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo NRJŠm.
    K a R]d nezávisle představují atom vodíku, OH skupinu nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    15 Ru představuje atom vodíku, OII skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo zbytek -C()RP.
    a Rp představuje atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
    20 nebo A představuje zbytek ve kterém Rt, R2, R2. Rt, Rs nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo kyanidový, nitro nebo NR6R7 zbytek,
    Rb a R^ nezávisle představují atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo také skupinu -470Rs,
    Rs představuje atom vodíku. OH skupinu, lineární nebo rozvětveny alkylový nebo alkoxy
    50 zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo NR4R]Ol
    R,j a R1,, nezávisle představují atom vodíku. OH skupinu nebo lineární nebo rozvětvený alkylový .,U. *„1. -i_____1 . z .......i.iíi .
    UU.-WHIUjlVI I íl/ V (ÍUMIIU U11IIKU.
    15 B představuje CH2NO2. lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karbocykiicky nebo heteroey kličky uryl s 5 nebo 6 členy obsahující 1 až4 heteroalomy vybraně zc souboru, zahrnujícího O. S. N. zvláště zbytky thioícnu. furanu. pyrrolu nebo thiazolu. arvlový zbytek jest popřípadě substituován jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, zahrnujícího lineární nebo rozvětvený alkylový, alkcnylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až ío 6 atomů uhlíku, nebo B představuje zbytek NRpRu. ve kterém Rn a Rld nezávisle představují atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alky lový zbytek obsahující I až 6 atomů uhlíku nebo kyanidový nebo nitro zbytek nebo RH a Ru tvoří s atomem dusíku nearomatický heteroey klus s pěti až šesti
    45 ělcnv, kde členy řetězce jsou vybrány ze souboru, zahrnujícího -CH2- -NH- -O- nebo -S-;
    W neexistuje nebo představuje vazbu nebo O, S nebo NRP. kde RP představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
    _ ,11 ..
    X představuje vazbu nebo zbytek -(CHak -NR|6- -O- -S-, -CO-. -NR)6-CO-, -CO-NR|ft-O-CO-. <0-0-, -NR16-CO-O-, -NRiň-CO-NR,? , k představuje 0 nebo 1;
    Y představuje vazbu nebo zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího (CH2)m-O5 (CH4„-. -TCHA-S-ÍCIT),-. (ΓΗΛ,-ΝΚ-ΗίϊΤν- -<CI -TL-NRís-COHCH,),,-(CH2kl-CO-NR1HCH3jn-, <CH2)IlfXHCH2)nQ představuje zbytky piperazinu. homopiperazinu. 2-methylpiperazinu, 2,5 -d ímethy lpi pe razí nu. 4-oxyniperidínu nebo 4-amínnninerÍdíni.L to man jsou celá čísla od 0 do 6;
    Ri6, Rr a Rix nezávisle představují atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; nebo sůl zmíněného derivátu.
    i? 2. Derivát N-(iminomelliyl)aminu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:
    A představuje zbytek, vc kterém Ri, R2, R7, R4. R> nezávisle představují atom vodíku, Ol í skupinu nebo lineární nebo rozvětvený alky lový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    Ri i představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující I až 6 atomů uhlíku,
    25 nebo A představuje zbytek, ve kterém R), R>, IC. R4, ÍG nezávisle představují atom vodíku, Ol I skupinu nebo lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
    3o B představuje karbocyklický nebo heterocy klícky arylový zbytek s 5 nebo 6 členy obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru, zahrnujícího O. S. N. zvláště zbytky thiofenu, furanu. pyrrolu něho tli iazol u. arylový zbytek jest popřípadě substituován jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, zahrnujícího lineární rozvětvený alkylový, alkenylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
    W neexistuje nebo představuje vazbu. S nebo NRis, ve kterém R|< představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
    X představuje vazbu nebo zbytek -(Cl l2)k NR|<-, -O- -S- -CO-, -ΝΙ«Ό-, -CO-NRk,40 -O-CO-.-CO O-.-NR[6-CO-O , -NRI6-CO-NR17 ,
    -4? CZ 299664 Bó k představuje O nebo t;
    Y představuje vazbu nebo zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího -(CH2)m . (Clb)m-O(CHjn-, 4Ci b )„ -S-(CH2),^CHJm-NRnHCI b)-- -(CH.b-NRiK-CO^CH,),,-,
    -(CH2)m-CO-NR18-4CI bV. 4CH2)in-Q-(CIb)n5
    Q představuje piperazin, homopiperazin. 2-inethylpiperazin, 2.5-dimeniyipiperazin, 4-oxypiperidin nebo 4-aniinopipcndin. m a n jsou celá čísla od 0 do 6.
    io 3, Derivát N-(iminomethyl)aminu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I ve kterém;
    A představuje zbytek, ve kterém R|. R2, R3. R,b Rs nezávisle představují atom vodíku, OH skupinu nebo lineární nebo rozvětvený alky lový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    Ru představuje atom vodíku nebo methyl, nebo A představuje zbytek, ve kterém Rh R2, R;. R4, Rs nezávisle představují atom vodíku, OH skupinu nebo lineární 2o nebo rozvětvený alky lový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
    B představuje fenyl. thiofen, fitran, pyrrol nebo thiazol. popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, zahrnujícího lineární rozvětvený alkylový. alkenylový nebo alkoxy zbytek obsahující I až 6 atomů uhlíku;
    W neexistuje nebo představuje vazbu. S nebo NR|<. ve kterém R|. představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
    X představuje vazbu nebo zbytek -(Cl Ι2), ΝΙΤ, . O , -S-, -CO- -NR](,-CO- -CO-NRlft3o -O-CO- -CO 0-, -NR|fr-CO-O-, -NRl(-CO-NRI7k představuje 0 nebo 1;
    Y představuje vazbu nebo zbytek vybraný zc souboru zahrnujícího -(Cil·),-, (CHAIlt-O(CFbb-, 4Clb)m-S-(CH2)n-, -(CH.b-NR^CH,),-, -íCH2)hl-NRIK-CO4CH0„4CH2)m-CO NRiHClbb-, -(CH2)II1-Q-(CH2)I135
    Q představuje piperazin. homopiperazin, 2-methyIpiperazin, 2,5dimethy lpiperazin. 4-oxypiperidin nebo 4-aminopiperidin, m a n jsou celá čísla od 0 do 6.
    - 43 CZ 299664 B6
    4. Derivát N-(iminomethyl)aminu podle jednoho z nároku 1 až 3, obecného vzorce 1, ve kterém:
    A představuje zbytek, ve kterém Rb R2. Rb R,b Rs nezávisle představují atom vodíku nebo methyl Rn představuje atom vodíku nebo methyl;
    B představuje thiofen;
    W neexistuje, představuje jednoduchou vazbu nebo S:
    X neexistuje nebo představuje zbytek -(CHjk NR|<·-, -0-, -S- -CO- -NR|ft-CO , -CONR„- -O-ČO-, -C0-0-, -NR,(1 CO-O- -NRlf)-CO-NRi7-; k představuje O nebo 1;
    Y představuje vazbu nebo zbvtek vybraný ze souboru, zahrnujícího (CH2)m- -(ClhV-O(CH2),-. (CbCC-S-íCll·),,-. -(CHiC-NR,, (CH2)t-, -(CH2)ni-NRIR-CO-(ČH2)n , -(CH2)mCO-NR,«-(CH:),-, -(CH2)m-Q4CI l2)n-,
    Q představuje piperazin, m a n jsou celá čísla od O do 6;
    Río, R|? a R|S představují atom vodíku.
    5. Derivát N-(iminomethyl)aminu podle jednoho z nároku 1 až 4, který je jednou z následujících sloučenin:
    4— {[2 thienyl(imino)methyljaminoj N~[4-(fenylamino)fenylJbcnzenaeetamid;
    {4-j[2- thienyl(imino)methyl jaminoj fenoxy}-N-[4-(fenylaniino)fcnyllacelamid;
    4-{(2 thienyl(imino)methyl]aminoj -N-[2-(fenylamino)fenyl]benzenbutanamid;
    4-{[2-thienyl(imino)methylJaminoj -N-(4-(fenyÍamino)fcnylJbenzenbutanamid;
    4— í [2- líbeny i(imino)ineihy i jaminoj—N-(4-(4-mcihoxy fenyiamino)íenyi]benzenbutanamid;
    [4-( feny lam i no) feny IJkarbaniát 2 {4-((2-thienyl(iniino)nielhyT]aminoj fenyl {ethylu;
    N-{2-{4-j[2-thienyl(imino)methy1]amino (fenyl {ethy IN(4—(fcnylaniinojťenyljmočovina;
    4-{4-{ (2-thienyl(imino)methyl Jaminoj fenyl j-N-|4-(fenylamino)fenyl]-l-piperazinacetamid:
    l-{[(4-fenylamÍno)fenylaminoJkarbonyl}-4-{4-{[2-thienyl(imino)mclhyl]arnino)fenyljpiperazin;
    4 - {[2-thienyl(imino)methyl]amino{ -N-[4-(fenylammo)fenyl |benzenbutanainin;
    3 ! (2-thienyl(imino)methylJaminoj -N-(4-(fenylamino)fenylJbenzenpropanamid;
    4-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]aminojfenyl) N-[2-(4-toluidino)fenyl]butanamid;
    4-an i linofeny 1-4-(4-((aniino(2-thienyl)methylidenJaminoj fenyl)butanoát;
    4-4 4-{|amino(2-thienyl)methyliden Jaminoj· feny I)—N—(2—(4—toluidino)tcnyl]butanamid;
    N(4-14-(3-anilinofěnoxyjbuty 1 JfcnyI}-2 thiofenkarboximidamid;
    4-(4 - [ [amino(2—thienyl)ineth> 1 idcnjaminoJ fenyl) N-(9H-karbazol-3-y l)butanamid;
    Ν'- [4-( 10H-fenothÍazin-2-yloxy)fcnyl]-2-thiofenkarboximÍdamid:
    Ν'-(4 ·[( 10—methyl— 101 1-fenoth iazin-2-yl)oxyj feny l{-2-th iofenkarboximidamid:
    4-(4-{[amino(2-thieny!)niethyl idenjamino} fenyl )-N-( 101I-fenothiazin-3-yl)butanamid;
    N'—(4—^4—[2—(1 OH fenothiazin-2-yloxy)eth>IJ 1 piperazinyl} fenyl)-2-th iofenkarboximidamid;
    4 (4 -[ [amino(2-thienyl)methylidenjamino} fenyl )-N-[4-(4-loluidino)fenylJbutanamid;
    3 anilinofenyM-(4-{(amino(2 thienyl)methylidenlamino}fenyl)bulanoát;
  2. 2- (4 }[amino(2-thienyl)methylidenJamino| fenyl)-N-[2-(9H-karbazol-4-yloxy)ethyl]acctamid; N-(4-} [aniino(2-thicnyl)methytidenJaniinoJfcnethyl)-2 anilinobenzamid; N-(4-}|amino(2-thienyl)methyliden]amino}fencthyl)-2 (2,3-dimethylanilino)bcnzamid;
    N4—[4—(2—anil inobenzoy 1)— ] —piperazinyl Jfenyl} —2--ihiofenkarboxim ídainid;
    N'—(4—J4—[2—(2.3 dimethytanilino)benzovl’|— I —píperazinvI}fenylj-2-thiofenkarboximidamid; 4-( 4-{[amino(2-thicnyl)methyl idenjamino} fenyl )-N (4-fenoxyfenyl)butanamid;
    N-(4—}[ami no(2-thíeny Dmethyliden |am ino} fen ethyl) 4-(4-hydroxyfenoxy)bcnzamid;
    N }4 [4-( 10Π—fenothiazin 2 yloxy)butyl|fenyl}-2-tliiofcnkarboximidaniid;
  3. 3- í(3 ! [amino<2-thienyl)melhylÍden]amino}benzyl)amino]-N-(4 anilinofenyl)propananiid;
    N-(4-} 2 [(10H-fenothiazin-3-ylmethyl)am ino (ethyl } fenyl )-2-1 li iofenkarboximidamid;
    N44-}[amino(2-thienyl)methyl idenjamino }fenethyl)-2-methoxy-t OH fenothiazin-l-karboxamid:
    N'—[4—(2—{[(2-methoxv· 1014—fenothiazin-1 -yl)methy l]amino {ethyl)lenylj-2-ihiofenkarboximidamid;
    Nf-14 [(I0H-fenothiazin-2-y]oxy)methylJfenyl}-2-thioíenkarboxiniidamid;
    nebo jedna z jejích solí.
    6, Derivát N-(iminomelhyl)aminu podle nároku 5, který je jednou z následujících sloučenin: j4 í [2- thienyl(imiiio)melhyl]aniíno}fenoxy j-N-[4-( feny lam ino)fenyl]acetamid;
  4. 4 ! Γ 2-t h i e n vl (i m i n < >) m e t h y IJ a m i η η} -N - Γ9 -(írny lamin n) fp n y IJ hemže n b u ta n a m i d;
    4- {[2 thíenyl(im ino)met h\l]aminoj-N-|4-( feny lam ino)fenyf|benzenbutanamid:
    [4-( feny lam ino)fenyljkarbamát 2-14-} [2-t hienyl(imino)methyl]am ino} fenyl} ethylu;
    4 14- }[2-lliienyl{imino)methy 1 (amino} fenyl) —N—[4—{ feny laniino)fenyl]-l-piperazinaeetamid:
    3- } [2-thienyl} imino)melhylJam ino} -N-[4 (feny laniino)feny|(benzenpropanamid;
    4— <4—{ |amino(2- thienyl)methyliden]aminoJ fenyl)—N—[2—(4—toluidino)fenyIJbutanamid;
    N -}4-[4-(3-anilinoíenoxy)biityllfenyl[ 2-th iofenkarboximidamid;
    4-(4-} [amino(2 th ienyl )m ethyl ideu Jam ino} feny l)-N-(9H-karbazol-3-yl)butanamid;
    N -[44 i 0H-fenothiazJn-2-yloxyjfeny|J-2-thiottmkarboximidamid;
    4-(4-J [amino(2-thienyl)methylidenjamino! fenyl)-N-( 1 OH fenothiazin-3-yl)bulanamid:
    N'-(4 }4 [2—(1011—fenothiazin- 2 yloxy)ethyl]-1-piperazinyl}fenyl)-2-thiofenkarboximidamid;
    4-T4-{[amino(2-thienyl)methyliden Jamino} feny l)-N-(4-fcnoxy feny l)butanamid:
    3 -|í3— í [atnino(2—thieTiyDmethylidenJamino}benxyí)amiuo]—N—(4 -anilinofeny!)propananud:
    N(4-{2-K 1011-fenothiazín 3-yImethyI)aniinolethyl}fenyl) 2 thiofenkarboxiniidamid;
    N (4--I[amino(2-thíenyl)nielhy,lidenJamino}fenethyl)-2-mclhoxy lOH-fenothiazin-l-karbox? amid;
    nebo jedna z jejich solí,
    7, Derivát N-(iminomethyi)aminu podle nároku 6. který je jednou z následujících sloučenin: 4-J2-thienyl(imino)methyljamino} N-(2-(fenylamino)fcnyl]benzenbutanamid:
    in 4-j [2 lhienyl(iniino)methy]|aminoj-N-|4-(feny lamino)fenyl]benzenbutanamid:
    N'-|4 < 10H-fenothia7Ín-2-vloxy)fenylJ-2-thiofenkarboxiniidamid:
    4—(4— {[amino(2—thienyl Jtnethy líden Jam ino | fenyl)-N-( 10H-fenothiazin-3-yl)butanamid;
    3—[(3 j[aniino(2-thienyl)niethyliden]atninoí benzyl )am i no] N (4-ani 1 mořenyl)propanamid; N'-(4 J2 [(101 l-fenothiazin-3 ylmetliyl)amino]ethyl{ fenyl) 2-tbiofenkarboximidamid;
    15 nebo jedna zjejíeh solí.
    8. Meziprodukty obecného vzorce IS
    Α-Χ-Υ-Φ T (IS),
    20 ve kterém:
    Λ představuje zbytek, ve kterém FG, IG. Rt, IG nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, Oll skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku
    2? nebo kyanidový, nitro nebo NRftR7 zbytek, íG a IG uc/živisíc představují aiom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětveny aikyiovv nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo také skupinu -CORS, .in Rs představuje alom vodíku. OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo NIGR,«,
    R«) a IG nezávisle představují atom vodíku, OH skupinu nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
    Rn představuje atom vodíku. OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo zbytek -COR!2, a R12 představuje atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 4i) 1 až 6 atomů uhlíku, nebo A představuje
    zbytek, ve kterém R|, R2, R4, R4, 1C nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, Otl skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo kyanidový, nitro nebo NRňR7 zbytek.
    R<, a R7 nezávisle představují atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující I až 6 atomů uhlíku nebo také skupinu -COR#,
    R, představuje atom vodíku. OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy id zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo NRoR1o,
    R, a R|l} nezávisle představují atom vodíku. OH skupinu nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující i až 6 atomů uhlíku;
    15 W neexistuje nebo představuje vazbu nebo O. S nebo NR!S ve kterém R|> představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující I až 6 atomů uhlíku:
    X představuje vazbu nebo zbytek -(Cl 1 2)k-NR,b-. -S , -CO- -NR|(,-CO- -CO- NRI6O CO-. -CO O- -NR16-CO^O-, -NR|(j-C0-NR|7 k představuje 0 nebo 1;
    Y představuje vazbu nebo zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího -(CH2)in- -(CH2)m-O(CH2)„ . -ACICVS-ÍCIOn-. -(CH2)m-NR^4CH2)n-, -(CH?)m-NRls-CO-(ČH2)n-, -(CH,)m25 C0-NRlřHCH2)„-, -<CH2)m-O-(CH2)tl-,
    Q představuje pipcrazin, homopiperazin, 2-methylpiperazin. 2,5-dimethylpiperazin. 4-oxypiperidin nebo 4-aminopiperidin,
    50 m a n jsou celá čísla od 0 do 6;
    Φ představuje tenylen, který může obsahovat, vedle dvou řetězců znázorněných již v obecném vzorci IS, až dva substituenty vybrané ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu. OH skupinu a lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; T představuje NO2 nebo NH2;
    Ri(l, R|7 a Rjk nezávisle představují atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
    9.
    Meziprodukty obecného vzorce IS'
    R.«
    A-N-C-(CH2)m— N O (IS’) ve kterém
    - 47 C/. 299664 B6
    Λ představuje zbytek, ve kterém R, lý R-, R.. R- nezávisle představuj: atom vodíku, atom halogenu. OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku
  5. 5 nebo kyanidový, nitro nebo \R(1R zbytek,
    R, a IC nezávisle představují atom vodíku. OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující I až 6 atomu uhlíku nebo také skupinu -CORS, in Rs představuje atom vodíku. OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomu uhlíku nebo NR.)RH(,
    Ro a R|(, nezávisle představují atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    Ri i představuje atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo zbytek COR]2, a Ri2 představuje atom vodíku. OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 2ii I až 6 atomů uhlíku, nebo A představuje zbytek, ve kterém R,. R2, K, R(, R nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, OH 25 skupinu, lineární nebo rozvětven) alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující ! až 6 atomů uhlíku nebo kvanidový. nitro nebo \R. K zhvtrk.
    R<, a R? nezávisle představuji atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až ó atomů uhlíku nebo také skupinu -COR«,
    R8 představuje atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkoxy zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo NRyRm,
    R«) a R]„ nezávisle představují atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový 55 zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
    W neexistuje nebo představuje vazbu nebo O. S nebo NRr. ve kterém RH představuje atom vodíku lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující I až 6 atomů uhlíku;
    in π představ ujc atom vodíku nebo ochrannou skupinu typu karbamátú;
    -48CZ 299664 B6
    Ri„ představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětveny alkylový zbytek obsahující 1 až
  6. 6 atomu uhlíku;
    a m představuje celé číslo od 0 do 6.
    10. Deri vát N-(iminomethyl)aniinu obecného vzorce I podle jednoho z nároku l až 7 nebo farmaceuticky přijatelná sul zmíněného derivátu jako léčivo,
    11. Farmaceutická kompozice, vyznačující sc tím, že obsahuje jako aktivní složku iu alespoň jeden derivát NHlminomethyDaminu podle jednoho z nároků 1 až 7 nebo farmaceuticky přijatelnou sul zmíněného derivátu.
    12. Použití derivátu N-{Íminometh\])aminu obecného vzorce 1 podle jakéhokoliv z nároků I až
  7. 7 nebo farmaceuticky přijatelné soli zmíněného derivátu, k výrobě léčiva určeného k inhibici 15 N()-syntázy.
    13. Použití derivátu N (iminomethyl)aminu obecného vzorce I podle jakéhokoliv z nároků 1 až 7 nebo farmaceuticky přijatelné soli zmíněného derivátu, k výrobě léčiva určeného k inhibici pcroxidace lipidů.
    14. P oužiti derivátu N-(iminomelhyl)aminu obecného vzorce I podle jakéhokoliv z nároků 1 až 7 nebo farmaceuticky přijatelné soli zmíněného derivátu k výrobě léčiva s vlastnostmi inhibice NO syntázy a zároveň inhibice pcroxidace lipidů.
CZ20011056A 1998-09-23 1999-09-22 Nové deriváty N-(iminomethyl)aminu, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem CZ299664B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9811867A FR2784678B1 (fr) 1998-09-23 1998-09-23 Nouveaux derives de n-(iminomethyl)amines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20011056A3 CZ20011056A3 (cs) 2002-01-16
CZ299664B6 true CZ299664B6 (cs) 2008-10-08

Family

ID=9530743

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011056A CZ299664B6 (cs) 1998-09-23 1999-09-22 Nové deriváty N-(iminomethyl)aminu, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem

Country Status (26)

Country Link
US (5) US6482822B1 (cs)
EP (1) EP1115720B1 (cs)
JP (1) JP2003517444A (cs)
KR (1) KR100655340B1 (cs)
CN (1) CN1144799C (cs)
AR (1) AR024837A1 (cs)
AT (1) ATE399774T1 (cs)
AU (1) AU759958B2 (cs)
BR (1) BR9913899A (cs)
CA (1) CA2344223A1 (cs)
CZ (1) CZ299664B6 (cs)
DE (1) DE69939021D1 (cs)
DK (1) DK1115720T3 (cs)
ES (1) ES2310045T3 (cs)
FR (1) FR2784678B1 (cs)
HK (1) HK1043365B (cs)
HU (1) HUP0104013A3 (cs)
IL (2) IL141997A0 (cs)
MY (1) MY123219A (cs)
NO (1) NO328466B1 (cs)
NZ (1) NZ511188A (cs)
PL (1) PL347471A1 (cs)
PT (1) PT1115720E (cs)
RU (1) RU2230742C2 (cs)
WO (1) WO2000017191A2 (cs)
ZA (1) ZA200103206B (cs)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DZ3415A1 (fr) 2000-08-31 2002-03-07 Chiron Corp Guanidinobenzamides comme mc4-r agonistes.
FR2815030A1 (fr) * 2000-10-05 2002-04-12 Lipha Derives nitroso de la diphenylamine, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la preparation de medicaments
ATE348097T1 (de) 2001-04-09 2007-01-15 Chiron Corp Guanidinoverbindungen als melanocortin-4-rezeptor (mc4-r) agonisten
WO2003099818A1 (en) 2002-05-23 2003-12-04 Chiron Corporation Substituted quinazolinone compounds
EP1470818B1 (en) * 2003-04-25 2006-07-26 Neuro3D Use of piperazine phenothiazine derivatives in the manufacture of a medicament with neuroprotector and/or neurotrophic effects on cns and/or pns
JP2007501861A (ja) 2003-05-23 2007-02-01 カイロン コーポレイション Ｍｃ４−ｒアゴニストとしてのグアニジノ置換キナゾリノン化合物
WO2005051391A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Chiron Corporation Quinazolinone compounds with reduced bioaccumulation
US20080161419A1 (en) * 2004-02-20 2008-07-03 Shinobu Akuzawa Prophylactic Antimigraine Agents
TW200614995A (en) * 2004-11-10 2006-05-16 Nicholas Piramal India Ltd Tricyclic guanidine derivatives as sodium-proton exchange inhibitors
PL1879573T3 (pl) 2005-05-10 2013-05-31 Incyte Holdings Corp Modulatory 2,3-dioksygenazy indoloaminy i sposoby ich zastosowania
US8076348B2 (en) 2005-08-08 2011-12-13 Astellas Pharma Inc. Acylguanidine derivative or salt thereof
JP5374153B2 (ja) * 2005-09-02 2013-12-25 サネシス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 癌の治療のための（＋）−１，４−ジヒドロ−７−［（３ｓ，４ｓ）−３−メトキシ−４−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸を使用する方法
RU2428983C2 (ru) * 2005-09-02 2011-09-20 Санесис Фармасьютикалз, Инк. Способы применения (+)-1,4-дигидро-7-[(3s,4s)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты для лечения рака
US20070093548A1 (en) * 2005-10-25 2007-04-26 Wyeth Use of progesterone receptor modulators
CA2634198C (en) 2005-12-20 2014-06-03 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US7772306B2 (en) * 2006-07-18 2010-08-10 Glustitch, Inc. Cyanoacrylate compositions having increased stability under irradiation
GB0614365D0 (en) * 2006-07-19 2006-08-30 Proaxon Ltd Pharmaceutical compositions and their use
ES2444574T3 (es) 2006-09-19 2014-02-25 Incyte Corporation N-hidroxiamidinoheterociclos como moduladores de la indolamina 2,3-dioxigenasa
CL2007002650A1 (es) * 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
JP5287257B2 (ja) * 2007-02-07 2013-09-11 アステラス製薬株式会社 アシルグアニジン誘導体
PL2315756T3 (pl) 2008-07-08 2015-02-27 Incyte Holdings Corp 1,2,5-oksadiazole jako inhibitory 2,3-dioksygenazy indoloaminy
US8940677B2 (en) * 2009-09-14 2015-01-27 The Procter & Gamble Company Compact fluid laundry detergent composition
CN103210227B (zh) 2010-10-22 2016-01-06 株式会社艾科赛迪 离合器装置
CN104119295B (zh) * 2013-04-27 2018-04-10 天津药物研究院 吩噻嗪类一氧化氮供体、其制备方法和用途
DK3066085T3 (da) 2013-11-08 2020-06-02 Incyte Holdings Corp Fremgangsmåde til syntesen af en indolamin-2,3-dioxygenaseinhibitor
EP3198281B1 (en) 2014-09-26 2023-01-25 Abbott Point Of Care, Inc. Ellagic acid formulations for use in coagulation assays
US10048282B2 (en) 2014-09-26 2018-08-14 Abbott Point Of Care Inc. Cartridge device with fluidic junctions for coagulation assays in fluid samples
EP3955003B1 (en) 2014-09-26 2023-06-21 Abbott Point Of Care Inc Sensors for assaying coagulation in fluid samples
US10048281B2 (en) 2014-09-26 2018-08-14 Abbott Point Of Care Inc. Cartridge device with segmented fluidics for assaying coagulation in fluid samples
EP4043879A1 (en) 2014-09-26 2022-08-17 Abbott Point Of Care Inc Single channel cartridge device for coagulation assays in fluid samples
EP3198272B1 (en) 2014-09-26 2022-04-06 Abbott Point Of Care, Inc. Cartridge device identification for coagulation assays in fluid samples
WO2016049515A1 (en) 2014-09-26 2016-03-31 Abbott Point Of Care Inc. Microfabricated device with micro-environment sensors for assaying coagulation in fluid samples
US10882821B1 (en) 2017-09-26 2021-01-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enantiomeric compound for the reduction of the deleterious activity of extended nucleotide repeat containing genes
WO2019205854A1 (zh) * 2018-04-27 2019-10-31 四川大学 一种10h-吩噻嗪类铁死亡抑制剂及其制备方法与用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994021621A1 (en) * 1993-03-23 1994-09-29 Astra Aktiebolag Guanidine derivatives useful in therapy
WO1995005363A1 (en) * 1993-08-12 1995-02-23 Astra Aktiebolag Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities
WO1996001817A1 (en) * 1994-05-07 1996-01-25 Astra Aktiebolag Bicyclic amidine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthetase
EP0798292A1 (en) * 1994-12-12 1997-10-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Aniline derivatives having nitrogen monoxide synthase inhibitory activity

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7412024A (nl) * 1973-09-15 1975-03-18 Hoechst Ag Werkwijze voor het verven en bedrukken van cellulosehoudende textielmaterialen.
JPS51103131A (ja) * 1975-03-08 1976-09-11 Teijin Ltd Oshokukinofutaronkeiganryono seizohoho
GB1571506A (en) * 1976-02-23 1980-07-16 Agfa Gevaert 4-phenyl azo - 2 - pyrazolin - 5 - one colour coupler and their use in photography
DE3061860D1 (en) * 1979-04-24 1983-03-17 Marcel Jozefonvicz Process for the determination of proteases and antiproteases
WO1994014780A1 (en) * 1992-12-18 1994-07-07 The Wellcome Foundation Limited Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors
GB9312761D0 (en) * 1993-06-21 1993-08-04 Wellcome Found Amino acid derivatives
FR2761066B1 (fr) * 1997-03-24 2000-11-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
DE69907476T2 (de) * 1998-08-20 2004-04-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Office Of Technology Development Dibenzothiophene derivate und ihre verwendung

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994021621A1 (en) * 1993-03-23 1994-09-29 Astra Aktiebolag Guanidine derivatives useful in therapy
WO1995005363A1 (en) * 1993-08-12 1995-02-23 Astra Aktiebolag Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities
WO1996001817A1 (en) * 1994-05-07 1996-01-25 Astra Aktiebolag Bicyclic amidine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthetase
EP0798292A1 (en) * 1994-12-12 1997-10-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Aniline derivatives having nitrogen monoxide synthase inhibitory activity

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000017191A2 (fr) 2000-03-30
NO20011478D0 (no) 2001-03-22
ZA200103206B (en) 2002-07-19
DE69939021D1 (de) 2008-08-14
PL347471A1 (en) 2002-04-08
DK1115720T3 (da) 2008-11-03
JP2003517444A (ja) 2003-05-27
US6809090B2 (en) 2004-10-26
ATE399774T1 (de) 2008-07-15
AU759958B2 (en) 2003-05-01
US20050197329A1 (en) 2005-09-08
CN1144799C (zh) 2004-04-07
US7186752B2 (en) 2007-03-06
EP1115720B1 (fr) 2008-07-02
US6620840B1 (en) 2003-09-16
NO20011478L (no) 2001-03-22
US6482822B1 (en) 2002-11-19
EP1115720A2 (fr) 2001-07-18
BR9913899A (pt) 2001-07-03
FR2784678A1 (fr) 2000-04-21
KR20010085832A (ko) 2001-09-07
AU5631599A (en) 2000-04-10
US20050027009A1 (en) 2005-02-03
MY123219A (en) 2006-05-31
NZ511188A (en) 2003-08-29
CA2344223A1 (fr) 2000-03-30
IL141997A (en) 2008-07-08
HUP0104013A3 (en) 2003-01-28
US20040097494A1 (en) 2004-05-20
HUP0104013A2 (hu) 2002-04-29
PT1115720E (pt) 2008-10-08
AR024837A1 (es) 2002-10-30
HK1043365B (zh) 2005-01-07
HK1043365A1 (en) 2002-09-13
RU2230742C2 (ru) 2004-06-20
KR100655340B1 (ko) 2006-12-08
NO328466B1 (no) 2010-02-22
IL141997A0 (en) 2002-03-10
FR2784678B1 (fr) 2002-11-29
WO2000017191A3 (fr) 2000-10-26
ES2310045T3 (es) 2008-12-16
CZ20011056A3 (cs) 2002-01-16
CN1335841A (zh) 2002-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299664B6 (cs) Nové deriváty N-(iminomethyl)aminu, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
EP1303483B1 (en) Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
US6653312B1 (en) Amidine derivatives, their preparation and application as medicines and pharmaceutical compositions containing same
EP1373233B1 (fr) Derives de n-(arylsulfonyl)beta-aminoacides comportant un groupe aminoethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US20030153596A1 (en) Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
NZ533107A (en) N, N&#39;-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
OA12987A (en) Substituted hydroxyethylamines.
KR20010108444A (ko) 신규한 리포산 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들을함유하는 제약 조성물
CZ297562B6 (cs) 2-(iminomethyl)aminofenylové deriváty, zpusob jejich prípravy, pouzití jako léciv a farmaceutické prostredky s jejich obsahem
NZ228341A (en) 1,3,4,5-tetrahydrobenz(c,d)indole derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions
EP1707564B1 (fr) Dérivés d&#39;indanyl-pipérazines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HUP0303127A2 (hu) Új heterociklusos-vagy benzol-liponsav-származékok, ezek előállítása és gyógyszerként való alkalmazásuk
MXPA01003006A (en) Novel n-(iminomethyl)amine derivatives, their preparation, their use as medicines and compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100922