CZ299873B6

CZ299873B6 - Derivát hydroxamové kyseliny a farmaceutický prostredek s jeho obsahem

Info

Publication number: CZ299873B6
Application number: CZ20000256A
Authority: CZ
Inventors: W. Muller@George; Man@Hon-wah
Original assignee: Celgene Corporation
Priority date: 1997-07-31
Filing date: 1998-07-30
Publication date: 2008-12-17
Also published as: KR20010022429A; CZ2000256A3; EP1035848A1; EP1035848B1; FI119841B; EP1035848A4; US7091356B2; DE69813876D1; KR100716475B1; AU8674198A; JP2001511448A; HUP0003761A2; CA2295295A1; US6214857B1; HUP0003761A3; FI20000061L; RU2199530C2; ES2196592T3; NZ502379A; US20010049371A1

Abstract

Derivát hydroxamové kyseliny obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. a R.sup.2.n. je H, alkyl s 1 až 6 C nebo R.sup.1.n. a R.sup.2.n. spolu s atomy uhlíku,na které jsou vázány, tvorí poprípade substituovaný o-fenylen, o-naftylen nebo cyklohexen-1,2-diyl;R.sup.3.n. je substituovaný fenyl; R.sup.4.n. je H alkyl s 1 až 10 C, fenyl nebo benzyl; R.sup.4'.n. je H nebo alkyl s 1 až 6 C; R.sup.6.n. je -CH.sub.2.n.-, -CH.sub.2.n.CO-, -CO-, -SO.sub.2.n.-, -S-nebo -NHCO a n je 0, 1 nebo 2, s vyloucením slouceniny vzorce I, kde R.sup.1.n. a R.sup.2.n. spolu dohromady tvorí fenylovou skupinu, R.sup.3.n. je fenyl substituovaný methoxyskupinou, R.sup.5.n. je -CO-, R.sup.4'.n. je atom vodíku, R.sup.4.n. je methyl a n je císlo nula; nebo sul tohoto derivátu majícího protonovatelný atom dusíku s kyselinou. Farmaceutický prostredek pro snižování hladiny TNF.alfa., inhibici nežádoucí hladiny matricních metaloproteináz nebo inhibici PDE4 obsahující tento derivát v kombinaci s nosicem. Jejich použití jako antivirových, neoplastických prostredku a pro lécení osteoporézy, a poruch zažívacího traktu.

Description

Derivát hydroxamové kyseliny a farmaceutický prostředek s jeho obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká derivátu hydroxamové kyseliny, jeho použití pro výrobu léčiva pro snižování hladiny TNFa, inhibici nežádoucí hladiny matričních metaloproteináz nebo inhibici PDE4 a farmaceutického prostředku s jeho obsahem.

Dosavadní stav techniky

Faktor nekrózy nádoru a, nebo TNFa, je cytokin, který se uvolňuje především mononukleárními fagocyty jako odezva na řadu imunostimulátorů. Při podávání živočichům nebo lidem způsobuje záněty, horečku, kardiovaskulární efekty, krvácení, koagulaci a akutní fáze odezev obdobných odezvám, které lze pozorovat během akutních infekcí a šokových stavů. Nadbytečná nebo neregulovaná produkce TNFa zasahuje do řady chorobných stavů. Ty zahrnují endotoxemii a/nebo syndrom toxického šoku {Tracey a j., Nátuře, 330, 662 až 664 (1987) a Hinshaw a j., Circ. Shock 30, 279 až 292 (1990)}, kachexii {Dezube a j., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)} a syndrom respirační úzkosti u dospělých, kdy byly detekovány koncentrace TNFa vyšší než 12000 pg/ml v plicních aspirátech ARDS pacientů {Millar aj., Lancet 2 (8665), 712 až 714 (1989)}. Systemická infuze rekombinovaných TNFa také vedla ke změnám typicky patrným u ARDS {Ferrai-Balivieraaj., Arch. Surg, 124 (12), 1400 až 1405 (1989)}.

TNFa se zdá být spojen s nemocemi resorpce kostí, včetně artritidy. Jsou-li aktivovány, produkují leukocyty resorpci kostí, což je aktivita, která je přisuzována TNFa {Bertolini a j., Nátuře 319, 516 až 518 (1986) a Johnson a j., Endocrinology 124 (3), 1424 až 1427 (1989)}. Bylo také zjištěno, že TNFa stimuluje resorpci kostí a inhibuje tvorbu kostí in vitro a in vivo tím, že stimuluje tvorbu osteoblastů a aktivaci spojenou s inhibicí funkce osteoblastů. I když TNFa může být spojen s mnoha onemocněními resorpce kostí, včetně artritidy, nejpádnější souvislost s onemocněním je ve spojení mezi produkcí TNFa nádorem nebo hostitelskou tkání a zhoubným bujením spojeným s hyperkalcinemií {Calci. Tissue Int. (US) 46 (dodatek), S3-10 (1990)}.

. Jestliže se vynese štěp proti hostitelské reakci, jsou zvýšené hladiny THFa v séru spojeny s převážnou částí komplikací po akutní allogenní transplantaci kostní dřeně {Holler a j., Blood,

75(4), 1011 až 1016 (1990)}.

Mozková malárie je letální hyperakutní neurologický syndrom spojený s vysokými hladinami TNFa v krvi aje nej vážnější komplikací vyskytující se u pacientů s malárií. Hladiny TNFa v séru korelují přímo s vážností onemocnění a prognózou u pacientů s akutními malarickými záchvaty (Grau aj., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586 až 1591 (1989)}.

Je známo, že makrofágem indukovanou angiogenezí TNFa je možno zprostředkovat TNFa. Leibovich a j., (Nátuře, 329, 630 až 632 (1987)} ukázal, že TNFa indukuje ve velmi nízkých dávkách in vivo tvorbu kapilárních krevních cév u rohovky krys a u vyvíjejících se kuřecích chorioalantoidních membrán a navrhl TNFa jako kandidáta pro indukci angiogeneze při zánětech, hojení ran a růstu nádorů. Tvorba TNFa je také spojena s kancerogenními stavy, zejména s vyvolanými nádory {Ching a j., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339 až 343 a Koch, Progress in Medicinaí Chemistry, 22, 166 až 242 (1985)}.

TNFa také hraje roli v oblasti chronických plicních zánětlívých onemocnění. Usazování částeček oxidu křemičitého vede k silikóze, onemocnění progresivního respiračního selhání způsobeného fibrotickou reakcí. Protilátky na TNFa úplně blokují oxidem křemičitým indukovanou plicní fibrózu u myší {Pignet a j.. Nátuře, 344, 245 až 247 (1990)}. Vysoké hladiny produkce TNFa (v séru a v izolovaných makrofágách) byly prokázány na modelech fibrózy indukované oxidem křemičitým a azbestem u živočichů {Bissonnette a j., Inflammation 13 (3), 329 až 339 (1989)}.

-1 CZ 299873 B6

Alveolámí makrofágy plicních sarkoidózních pacientů také ukázaly spontánní uvolňování velkých množství TNFa ve srovnání s makrofágy z normálních donorů (Baughman a j., J. Lab. Clin. Med, 115 (1),36 až42 (1990)}.

TNFa také zasahuje do zánětlivých odezev, které následují po reperfúzi, nazývaných reperfúzní poškození, a je hlavně způsobeno poškozením tkáně po ztrátě průtoku krve {Vedder a j./ PNAS 87, 2643 až 2646 (1990)}. TNFa také mění vlastnosti endotelních buněk a vykazuje různé prokoagulační aktivity, jako je produkce zvýšeného množství tkáňového faktoru s prokoagulační aktivitou a potlačení metabolické cesty antikoagulačního proteinu C, jakož i deregulace exprese trombomodulinu {Sherry a j.,J. Cell Biol., 107, 1269 až 1277 (1988)}. TNFa má protizánětlivé aktivity, které spolu s jeho rannou produkcí (během počátečního stadia zánětlivého stavu) činí zněj pravděpodobného zprostředkovatele poškození tkáně u několika vážných onemocnění, včetně, ne však pouze, infarktu myokardu, mrtvice a cirkulačního šoku. Specifickou důležitostí může být exprese adheze molekul indukovaná TNFa, jako jsou intercelulámí adhezní molekula (ICAM) nebo endotelová leukocytová adhezní molekula (ELÁM), na endotelové buňky {Munro aj., Am. J. Path, 135 (1), 121 a 132 (1989)}.

Blokace TNFa monoklonálními anti-TNFa protilátkami byla prokázána jako výhodná u revmatické artritidy {Elliot a j., Int. J. Pharmac. 1995 17 (2), 141 až 145}. Vysoké hladiny TNFa jsou spojeny s Crohnovým onemocněním {von Dullemen a j., Gastroenterology, 1995 109 (1), 129 až 135} a klinického účinku bylo dosaženo ošetřováním TNFa protilátkami,

Kromě toho je nyní známo, že TNFa je silným aktivátorem replikace retrovirů, včetně aktivace HIV-1. {Duh a j., Proč. Nat. Acad. Sci. 86, 5974 až 5978 (1989), Polt a j., Proč. Nat. Acad. Sci.

87, 782 až 785 (1990), Monto a j., Blood 79, 2670 (1990), Clouse aj., J. Immunol. 142, 431 až

438 (1989), Poli a j., AIDS Res, Hum, Retrovirus, 191 až 197 (1992)}. AIDS vzniká infekcí T lymfocytů virem HIV (Human Immunodeficíency Virus). Byly identifikovány alespoň tři typy nebo kmeny HIV, to je HIV-1, HIV-2 a HIV-3. Následkem HIV infekce jsou T-buňky zprostředkovávající imunitu oslabeny a infikovaný jedinec vykazuje vážnou náchylnost k infekcím s a/nebo neobvyklým neoplazmatům. Vstup HIV do T lymfocytů vyžaduje aktivaci T lymfocytů. Jiné viry, jako je HIV-1, HIV-2, infikují T lymfocyty po aktivaci T buněk a tato exprese a/nebo replikace virového proteinu je zprostředkována nebo udržována touto aktivací T buněk. Jakmile je aktivovaný T lymfocyt infikován HIV, T lymfocyt musí pokračovat v udržování v aktivovaném stavu, čímž umožňuje expresi HIV genu a/nebo HIV replikaci. Cytokiny, zejména TNFa, jsou zapojeny v aktivaci T-buněk zprostředkovávajících expresi HIV proteinu a/nebo replikaci viru, čímž hrají roli v udržování aktivace T lymfocytů, Z toho důvodu interference s cytokinovou aktivitou, jako je prevence nebo inhibice tvorby cytokinů, jmenovitě TNFa, pomáhá u HIV ' infikovaných jedinců při omezování udržování T lymfocytů způsobeném HIV infekcí.

Monocyty, makrofágy a příbuzné buňky, jako jsou kupfferové buňky a gliové buňky, se také podílejí na udržování HIV infekce. Tyto buňky, jako T buňky, jsou cílem pro virovou replikaci a úroveň virové replikace je závislá na aktivačním stavu buněk. {Rosenberg a j,, The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in ímmunology, 57 (1989)}. Bylo prokázáno, že cytokiny, jako TNFa, aktivují HIV replikaci u monoeytů a/nebo makrofágů {Poli aj., Proč. Nati.

Acad. Sci., 87, 782 až 784 (1990)}, a proto prevence nebo inhibice tvorby cytokinů nebo aktivita napomáhá v omezování HIV progrese T buněk. Další studie identifikovaly TNFa jako běžný faktor aktivace HIV in vitro a poskytly jasný mechanismus působení přes protein regulující jádro nalezený v buňkách cytoplazmy (Osborn a j., PNAS 86 2336 až 2340). Toto je důkazem, že snížení syntézy TNFa může mít antivirový účinek na HIV infekce tím, že snižuje transkripci a tak produkci viru.

AIDS virová replikace latentní HIV může být v T buňkách a makrofagových rýhách indukována TNFa (Folks a j., PNAS 86,2365 a 2368 (1989)}. Molekulární mechanismus pro virus indukující aktivitu je předpokládán schopností TNFa aktivovat genový regulační protein (NF_kB) nalezený v cytoplazmě buněk, který podporuje HIV replikaci vazbou na virovou regulační genovou

-2CZ 299873 B6 sekvenci (LTR) {Osbom a j._: PNAS 86, 2336 až 2340 (1989)}, TNFa u kachexie spojené s AIDS předpokládá zvýšení TNFa v séru a vysoké hladiny spontánní tvorby TNFa v periferních krevních monocytech pacientů {Wright a j., J. Immunol. 141 (1), 99 a 104 (1988)}. TNFa je zapojen v různých rolích s dalšími virovými infekcemi, jako je cytomegalia virus (CMV), virus chřipky, adenovirus a viry třídy herpes, a to ze stejných důvodů, jak bylo uvedeno výše.

Nukleární faktor _kB (NF_kB) je pleiotropní transkripcní aktivátor (Lenardo a j., Cell 1989, 58, 227 až 229). NF_kB je považován za transkripcní aktivátor u různých nemocí a zánětlívých stavů a předpokládá se, že reguluje hladiny vytokánu, včetně, avšak ne pouze, TNFa, a také že je to aktivátorem HIV transkripce (Dbaibo a j., J. Biol. Chem. 1993, 17762 až 17766, Duh a j., Proč.

Nati. Acad. Sci. 1989, 86, 5974 až 5978, Bachelerie a j., Nátuře 1991, 350, 709 až 712, Boswas a j., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778 až 786, Suzuki a j., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277 až 283, Suzuki a j., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709 až 1715, Suzuki a j., Biochem. Mol. Bio. Int 1993, 31 (4), 693 až 700, Shakhov aj., Proč. Nati. Acad. Sci, USA 1990,171,35 až 47 aStaal aj., Proč. Nati Acad. Sci. USA 1990,

87, 99423 až 9947). Takže inhibiee NF_kB vazby může regulovat transkripci cytokinových genů a modulací a jinými mechanismy být použitelná při inhibicí řady chorobných stavů. Zde popsané sloučeniny mohou ínhibovat působení NF_kB v jádře a tak jsou použitelné při léčení různých onemocnění včetně, ale ne pouze, revmatické artritidy, revmatické spondylitidy, osteoartritidy, jiných artritických stavů, septického šoku, sepse, endotoxického šoku, onemocnění štěp-hostitel, chřadnutí, Crohnovy nemoci, vředovité kolitidy,. sklerózy multiplex, systemické lupus erytrematózy, ENL u leprózy, HIV, AIDS a příležitostných infekcí u AIDS. Hladiny TNFa aNF_kB jsou ovlivněny reciproční zpětnou smyčkou. Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny podle předloženého vynálezu ovlivňují hladiny jak TNFa, tak NF_kB.

Mnohé buněčné funkce jsou zprostředkovávány hladinami adenosin-3',5'-cyklomonofosfátu (cAMP). Tyto buněčné funkce mohou přispívat k zánětlivým stavům a onemocněním, včetně astmatu, zánětů a jiných stavů (Lowe a Cheng, Drugs of the Future, 17 (9), 799 až 807, 1992). Bylo prokázáno, že zvýšení cAMP v zánětlívých leukocytech inhibuje jejich aktivaci a následné uvolňování zánětlívých mediátorů, včetně TNFa a NF_kB. Zvýšené hladiny cAMP také vedou k relaxaci hladkého svalstva dýchacích cest. Fosfodiesterázy kontrolují hladinu cAMP hydrolýzou a bylo prokázáno, že inhibitory fosfodiesteráz zvyšují hladiny cAMP,

Pokles hladin TNFa a/nebo vzrůst hladin cAMP tak tvoří cennou terapeutickou strategii pro léčení mnoha zánětlívých, infekčních, imunologických nebo nádorových onemocnění. Těmito jsou, avšak ne pouze tyto, septický šok, sepse, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndrom, postischemické reperfůzní poškození, malárie, mykobakteriální infekce, meningitida, psoriáza, městnavé srdeční poškození, fibrotické poškození,' kachexie, odmítání štěpu, rakovina, autoimunní onemocnění, příležitostné infekce u AIDS, revmatická artritida, revmatická spondy40 Iitida, osteoartritida, jiné artritické stavy, Crohnovo onemocnění, vředová kolitida, (skleróza multiplex, systemická lupus erytrematóza, ENL u leprózy, poškození ozářením a nadměrné alveolámí poškození. Dosavadní úsilí zaměřené na potlačování účinků TNFa bylo směrováno na využití steroidů, jako jsou dexamethason a prednisolon, k použití jak polyklonálních tak monokíonálních protilátek {Beutler aj., Science 234,470 až 474 (1985), WO 92/11383}.

Inhibiee ložisek metaloproteinázy (MMP) je spojena s inhibicí TNF, Mohler a j., Nátuře, 370, 218 až 220 (1994). MMP, nebo matrixiny, patří do třídy vylučovaných a na membránu vázaných zinkových endopeptídáz, které hrají klíčovou roli jak ve fyziologické tak v patologické degradaci tkáně. Viz Yu a j., Drugs & Aging, 1997, (3), 229 až 244, Wojtowicz-Praga a j., Int. New Grugs,

16, 61 až 75 (1997). Tyto enzymy jsou schopné degradovat komponenty extracelulární matrice, včetně fibrilámích a nefibrilámích kolagenů, fibronektinu, lamíninu a membránových glykoproteinů. Běžně existuje jemná rovnováha mezi dělením buněk, syntézou ložiska a degradací ložiska (za kontroly cytokinu), růstovými faktory a interakcí mezi buňkou a matricí. Avšak za patologických stavuje tato rovnováha porušena. Stavy a onemocněními spojenými s nežádoucími hladinami MMP jsou, ale ne pouze tyto, nádorové metastázy, vznik a růst, revmatická artiritida,

-3CZ 299873 B6 osteoartritida, osteopeniázy, jako osteoporóza, periodontitida, gingivitida a rohovková epiderma nebo žaludeční vředy.

Zvýšená aktivita MMP byta detekována u řady rakovin, Denis a j., Invest. New Drugs, 15, í75 až 5 185 (1987) a stejně jako o TNF se také o MMP předpokládá, že jsou spojeny s invazivními procesy angiogeneze a nádorových metastáz.

Podstata vynálezu

Předložený vynález je založen na zjištění, že určité nepolypeptidové sloučeniny, zde dále blíže popsané, snižují hladiny TNFa, zvyšují hladiny cAMP a inhibují fosfodiesterázu.

Předmětem vynálezu je derivát hydroxamové kyseliny vybraný ze skupiny zahrnující a) sloučeniny obecného vzorce I

Ó

O (C_nH₂„)-c--N —O— ik (I) ve kterém

R¹ a R², které jsou ha sobě nezávislé, jednotlivě představují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R¹ a R² spolu dohromady s atomy uhlíku, na které jsou vázány, tvoří o-fenylenovou skupinu, o-naftylenovou skupinu nebo cyklohexen-l,2-diylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými ze souboru sestávajícího z nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylové skupiny, ethoxykarbonylové sku25 piny, methoxykarbonylové skupiny, propoxykarbonylové skupiny, acetylové skupiny, karbamoylové skupiny, acetoxyskupiny, karboxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acylaminoskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, acety lovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až

10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alky Ithioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,..cykloalkylidenmethylovou sku‘ pinu se 4 áž 6 atomy uhlíku v cykloalkyl idenové části, alkylidenmethylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v alkylidenové části, indanyloxyskupinu a atom halogenu,

R⁴ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo benzylová skupina,

R⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,

R⁵ je -CH₂-, -CH2CO-. -CO-, ^SO₂- -S- nebo -NHCO- a n je 0,1 nebo 2, a (b) soli těchto sloučenin, které obsahují atom dusíku schopný být protonován, s kyselinou.

Pokud není uvedeno jinak, výraz alkyl znamená jednovazný nasycený rozvětvený nebo přímý uhlovodíkový řetězec obsahující z od 1 do 8 atomů uhlíku. Representativními příklady těchto alkylových skupin jsou methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.butyl a terc.butyk

Alkoxyskupina znamená alkylovou skupinu vázanou na zbytek molekuly přes etherický atom kyslíku. Representativními příklady alkoxyskupin jsou methoxyskupína, ethoxyskupina, pro-4CZ 299873 B6 poxyskupina, ízopropoxyskupina, butoxyskupína, izobutoxyskupina, sek.butoxyskupina a terc.butoxyskupina.

Sloučeniny obecného vzorce I se používají pod dohledem kvalifikovaných profesionálů k inhibici 5 nežádoucích účinků TNFa a k inhibici fosfodiesterázy. Sloučeniny lze podávat savcům, kteří potřebují toto ošetření, orálně, rektálně nebo parenterálně, samotné nebo v kombinaci s dalšími terapeutickými látkami, včetně antibiotik, steroidů atd.

Sloučeniny podle vynálezu lze také použít topicky při ošetřování nebo profylaxi topických io chorobných stavů zprostředkovaných nebo se zhoršujících nadbytečnou tvorbou TNFa, jako jsou virové infekce, jako infekce způsobené viry herpes nebo virová konjunktivitida, psoriáza, atopická dermatitida atd..

Sloučeniny lze také použít při veterinárním ošetřování savců jiných než lidí, potřebujících 15 prevenci nebo inhibici tvorby TNFa. Chorobami zprostředkovanými TNFa pro terapeutické nebo profylaktické ošetření u zvířat jsou choroby uvedené výše, ale zejména virové infekce. Jako příklady lze uvést virus deficitu imunity u kočkovitých, virus infekční anemie u koní, virus artritidy u koz, virus visna a virus maedi, jakož i další lentiviiy.

Vynález se také týká sloučenin inhibujících MMP, prostředků, které je obsahují, a jejich použití pří ošetřování onemocnění a poruch spojených s nežádoucí tvorbou nebo účinností MMP. Tyto sloučeniny jsou schopné inhibovat odbourávání pojivové tkáně a jsou použitelné pro léčení a prevenci stavů spojených s odbouráváním tkáně. Těmito jsou, ale né pouze tyto, nádorové metastázy, vznik a růst, revmatická artritida, osteoartritida, osteopeniázy, jako osteoporóza, periodo25 nitida, gingivitida a rohovková epiderma nebo žaludeční vředy.

Vynález se také týká použití derivátu hydroxamové kyseliny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro snižování hladiny TNFa, inhibici nežádoucí hladiny matričních metaloproteináz nebo inhibici PDE4.

Sloučeniny obecného vzorce I se snadno připraví reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce ΪΙ O lí

V

N-CH* (II)

C~OH kde R¹, R², R³, R⁵ a n mají výše uvedený význam, s hydroxy lamin-hydrochloridem nebo alkoxyamin-hydrochloridem v přítomnosti kopu lacn ího 35 činidla. Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, v inertní atmosféře, jako je atmosféra dusíku. Pracuje se při teplotě místnosti. Po skončení reakce se produkty snadno izolují jednoduše přidáním vody.

Sloučeniny obecného vzorce II, které se zde používají jako meziprodukty, jsou popsány v patentu US 5 605 914, jehož popis je zde začleněn jako odkaz. Tyto meziprodukty lze připravit reakcí aminokyseliny obecného vzorce ΓΙΙ

FRN-CH* ² \

Iť ,-É14 kde R¹⁴ je hydroxyskupina nebo chránící skupina, s anhydridem kyseliny, N-ethoxykarbonylimidem, dialdehydem nebo o-bromaromatickou kyselinou.

-5CZ 299873 Bó

Chránícími skupinami zde používanými se obecně míní skupiny, které se obecně nevyskytují v konečných terapeutických sloučeninách, ale které se zavádí v určitém stupni syntézy, aby chránily skupiny, které by se jinak mohly změnit v průběhu chemických reakcí. Tyto chránící skupiny se odstraní v dalším stupni syntézy a sloučeniny mající tyto chránící skupiny tak jsou především důležité jako chemické meziprodukty (i když některé deriváty také vykazují biologickou účinnost). Proto upřesnění těchto chránících skupin není kritické. Řada reakcí pro tvorbu a odstraňování těchto chránících skupin je popsána v mnoha standardních pracech, včetně například „Protectíve Groups in Organic Chemistry“ Plenům Press, Londýn a New York, 1973, Th. W. Greene „Protectíve Groups in Organic Synthesi“, Wiley, New York, 1981, „The Peptides“, sv. I, Schroder a Lubke, Academie Press, Londýn a New York, 1965, „Metoden der organischen Chemie“, Houben-Weyl, 4.vydání, sv. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, které se zde uvádějí jako odkazy.

V kterékoliv z předcházejících reakcí se používá nitrosloučenina s nitroskupinou, kterou lze převést na aminoskupinu katalytickou hydrogenaci. Alternativně lze chráněnou aminoskupinu štěpit za vzniku odpovídající aminosloučeniny. Aminoskupinu lze chránit jako amid za použití acylové skupiny, která je selektivně odstranitelná za mírných podmínek, zejména je to benzyloxykarbonylová skupina, formylová skupina nebo nižší alkanoylová skupina, která je rozvětvená v poloze 1 nebo v poloze a ke karbonylové skupině, zejména terciární alkanoylová skupina, jako je pivaloylová skupina, nižší alkanoylová skupina substituovaná v poloze a ke karbonylové skupině, například tri fluoracety lová skupina.

Sloučeniny obecného vzorce I mají alespoň jedno centrum chirality (označené „*) a mohou existovat jako optické izomery. Do rozsahu předloženého vynálezu patří jak racemáty těchto izomerů tak jednotlivé izomery samotné, jakož i diastereoizomery, když jsou dvě chirální centra. Racemáty lze použít jako takové neboje lze rozdělit na jejich jednotlivé izomery mechanicky, například chromatografii za použití i chirálního absorbentu. Alternativně lze jednotlivé izomery připravit v chirální formě nebo je rozdělit chemicky ze směsi tvorbou solí s chirální kyselinou nebo bází, jako jsou jednotlivé enantíomery 1,0-kafrsulfonové kyseliny, kafrové kyseliny, α-bromkafrové kyseliny, methoxyoctové kyseliny, vinné kyseliny, diacetylvinné kyseliny, jablečné kyseliny, pyrrohdin-5-karboxylové kyseliny a podobně, a potom uvolněním jedné nebo obou rozštěpených bází, popřípadě opakováním postupu, takže se získají jeden nebo oba ve formě v podstatě prosté druhé formy, to je ve formě mající optickou čistotu >95 %.

Do rozsahu předloženého vynálezu také spadají fyziologicky přijatelné netoxické soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Tyto soli jsou solemi odvozenými od organických a anorganických kyselin, jako jsou, avšak bez omezení, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina octová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina jablečná, kyselina maleinová, kyselina sorbová, kyselina akonitová, kyselina salicylová, kyselina fialová, kyselina embonová, kyselina enanthová a podobně.

Do rozsahu předloženého vynálezu také spadají fyziologicky přijatelné netoxické soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi, jako jsou sodná sůl, draselná sůl, hlinitá sůl a podobně.

První výhodnou podskupinou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce IV

6CZ 299873 B6 kde

R⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina s l až 4 atomy uhlíku,

R⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁵ je C=O nebo CH₂,

R⁶ a R⁷ jsou nezávisle na sobě nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina, acetylová skupina, karbamoylová skupina, acetoxyskupina, karboxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykíoalkoxyskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, bicykloalkylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, indanyloxyskupina, cykloalkylidenmethylová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylidenové části, alkylidenmethylová skupina se 3 až 10 atomy uhlíku v alkylidenové části, nebo atom halogenu, R^s, R⁹, R¹⁰a R¹¹ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina, acetylová skupina, karbamoylová skupina, acetoxyskupina, karboxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, acylaminoskupina, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku, a atom halogenu, a n je 1.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce IV, kde R⁸, R⁹, R^t0 a R¹¹ jsou atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a sloučeniny, kde jedna ze skupin R^s, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ je aminoskupina, hydroxyskupina nebo methylová skupina a zbývající ze skupin R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ jsou atom vodíku.

Další výhodnou podskupinu tvoří sloučeniny obecného vzorce V R13

(V) t

kde

R⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁵ je C=O nebo CH₂,

R¹² a R¹³ jsou nezávisle na sobě alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykíoalkoxyskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylidenmethylová skupina se 4 až 6 atomy uhííku v cykloalkylidenové částí, alkylidenmethylová skupina se 3 až 10 atomy uhlíku v alkylidenové části nebo indanyloxyskupina, a R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina, acetylová skupina, karbamoylová skupina, acetoxyskupina, karboxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, acylaminoskupina, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku, a atom halogenu.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce V, kde R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ jsou atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a sloučeniny, kde jedna ze skupin R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ je aminoskupina nebo hydroxyskupina a zbývající ze skupin R⁸, R⁹, R^lú a R¹¹ jsou atom vodíku.

-ΊCZ 299873 Β6

Zvláště výhodné jsou sloučeniny: 3-(3-eíhoxy-4-methoxy-fenyl)-N-hydroxy-3-(l-oxoÍzoindolinyljpropionamid, 3(3-ethoxy-^l-methoxyfenyl)-N-methoxy-3-(l-oxoizoindolinyl) propionamid, N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl}-3-ftalimidopropíon-amid, N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-{3-nitrofíal-imidopropionamid, N-benzyloxy~3-(3-ethoxy4-methoxyfenyl)-3~( 1 -oxoifoi ndoliny l)propionamid, 3-(3-ethoxy-^l-methoxyfenyl}~N-hydroxy3-ftalimidopropionamid, N-hydroxy-3-(3,4-dÍmethoxy-fenyI)-3-fta]imidopropionamid, 3-(3ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-{3-nitroftalimido)propionamid, N-hydroxy-3-(3,4-dímethoxyfenyl)-3-(l-oxoizoindolinyl)propionamid, 3-(3~ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy3-(4-methylftalimido)propionamid, 3~{3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-ftalimido-propionamid, 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l,3-di-oxo-2,3-dihydro-lHbenzo[f]izoindol-2-yl)propionamid, N-hydroxy-3-{3-(2-propoxy)-4-methoxyfenyl}-3-ftalímidopropionamid, 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3,6-difluorftalimido)-N-hydroxypropionamid, 3-(4~amÍnoftalimido)-3-(3-ethoxy-^l-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(3aminoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, N-hydroxy-3-(3,4dímethoxyfenyl)-3-(l-oxoÍzoindolinyl)propionamid, 3-(3~cyklopentyloxy-4-rnethoxyfenyl)N-hydroxy-3-( 1-oxoizo-indol iny 1 )prop ionamid a N-benzy loxy-3-(3~ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-nitroftalimido)propionamid.

Orální dávkové formy zahrnují tablety, kapsle, dražé a podobně tvarované lisované farmaceutické formy obsahující od 1 do ÍOÓmg sloučeniny na jednotkovou dávku. Pro parenterální podávání se používají izotonické solné roztoky obsahující od 20 do 100 mg/ml, přičemž toto parenterální podávání zahrnuje intramuskulámí, intratekálrtí, Íntravenózní a intraarteriální podávání. Rektální podávání se provádí pomocí čípků formulovaných s běžnými nosiči, jako je kakaové máslo.

Farmaceutické prostředky tedy obsahují jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Při přípravě těchto prostředků se účinné složky obvykle mísí nebo ředí pomocnou látkou nebo obalí nosičem, který může být ve formě kapsle nebo sáčku. Slouží—li nosič jako ředidlo, může to být pevný, polopevný nebo kapalný materiál, který působí jako nosič nebo prostředí pro účinnou složku. Tyto prostředky tak mohou být ve formě tablet, pilulek, prášků, nálevů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních injikovatelných roztoků a steril-, ně balených prášků. Jako příklady vhodných nosičů lze uvést laktózu, dextrózu, sacharózu, sorbitol, maňnitol, Škrob, akaciovou gumu, silikát vápenatý, mikrokrystalickou celulózu, i polyvinylpyrrolidon, celulózu, vodu, sirup, a methylcelulózu, přičemž přípravky mohou dále obsahovat mazadla, jako je talek, stearát horečnatý a minerální oleje, smáčedla, emulgační a suspendační činidla, konzervační činidla, jako methyl- a propylhydroxybenzoáty, sladidla nebo příchutě. - - —

Prostředky se s výhodou formulují do jednotkových dávkových forem, což Znamená fyzikálně samostatnou jednotku vhodnou jako jednotkovou dávku, nebo jako předem stanovená část jednotkové dávky, která se má podávat, v jedné nebo více dávkách lidem a jiným savcům, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky vypočtené na požadovaný terapeutický účinek spolu s vhodným farmaceutickým nosičem. Prostředky se upravují tak, aby poskytovaly okamžité, trvalé nebo zpomalené uvolňování účinné složky po podání pacientovi, přičemž jejich příprava je známá ze stavu techniky.

Testy imunosorbentů vázaných na enzym pro TNFa se mohou provádět běžným způsobem. PBMC se izoluje z normálních donorů Ficoll-Hypaque centrifugací na principu hustoty. Buňky se kultivují v RPMI za přídavku 10 % AB + séra, 2mM L-glutaminu, 100 U/ml penicilinu a 100 mg/ml streptomycinu. Drogy se rozpustí v dimethylsulfoxidu (Sigma Chemical) a pak se dále zředí doplněnou suspenzí RPMI. Konečná koncentrace dimethylsulfoxidu v přítomnosti nebo bez přítomnosti drogy v PBMC suspenzi je 0,25 % hmotnostních. Drogy se testují při polovičních log zředěních, přičemž se vychází z 50 mg/ml. Drogy se přidají k PBMC (10⁶ buněk/ml) v 96 jamkových deskách jednu hodinu před přidáním LPS. PBMC (10⁶ buněk/ml)

-8CZ 299873 B6 se v přítomnosti nebo bez přítomnosti drogy stimulují zpracováním 1 mg/ml LPS ze Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA). Buňky se potom inkubují při teplotě 37 °C po dobu 18 až 20 hodin. Supematanty se oddělí a ihned se testují na hladiny TNFa nebo se před testováním udržuj í zmrazené při teplotě -70 °C (ne déle než 4 dny). Koncentrace TNFa v supematantu se stanoví soupravou lidská TNFa ELISA (ENDOGEN, Boston, MA) podle pokynů výrobce.

Fosfodiesteráza se může stanovit v běžných modelech. Například použitím metody Hill a Mitchell se nechají růst U937 buňky lidské promonocytické buněčné linie na 1 x 10⁶ buněk/ml a jímají se centrifugací. Peletka buněk l x 10⁹ buněk se promyje ve fosfátovém solném pufru a potom se zmrazí při -70 °C pro pozdější čištění nebo se okamžitě lyžuje ve studeném homogenitačním pufru (20 mM Tris-HCI, pH 7,1,3 mM 2-merkaptoethanol, 1 mM chlorid horečnatý, 0,1 mM ethylenglykol-bis-(fi-aminoethylether)-N,N,N',N'-tetraoctová kyselina (EGTA), 1 μΜ fenylmethylsulfonylfluorid (PMSF) a 1 pg/ml leupeptin). Buňky se homogenizují 20 rázy v homogenizéru Dounce a supematant obsahující cytosolickou frakci se získá centrifugací. Supematant se potom nanese na Sephacryl S-200 kolonu ekvilibrovanou v homogenizačním pufru. Fosfodiesteráza se eluuje homogenizačním pufrem rychlostí přibližně 0,5 ml/min a frakce se testují na fosfodiesterázovou aktivitu -/+ rolipramem. Frakce obsahující fosfodiesterázovou aktivitu (roíipramcitlivé) se spojí a rozdělí se na alikvotní části pro pozdější použití.

Fosfodiesterázový test se provádí podle postupu popsaného Hillem a Mitchellem. Test se provádí v celkovém objemu 100 μί obsahujícím různé koncentrace celgenových sloučenin, 50 mM Tris-HCI, pH 7,5, 5 mM chloridu horečnatého a 1 μΜ cAMP, ze kterého je 1 % ³H cAMP. Reakce se inkubují při teplotě 30 °C po dobu 30 minut a ukončí se varem po dobu 2 minut. Množství fosfodiesterázy IV obsažené v extraktu použité pro tyto pokusy se předem stanoví tak, že reakce jsou v rozsahu lineárního rozmezí a spotřebují méně než 15 % celkového substrátu. Po ukončení reakce se vzorky ochladí na 4 °C a potom se zpracovávají 10 μί 10 mg/ml hadího jedu po dobu 15 minut při teplotě 30 °C. Nespotřebovaný substrát se potom odstraní přidáním 200 μί kvartémí amoniové iontoměničové pryskyřice (AG1-X8, BioRad) po dobu 15 minut. Vzorky se potom centrifugují při 3000 otáčkách za minutu po dobu 5 minut a 50 μί vodné fáze se odebere pro změření radioaktivity. Každé měření se provádí ve dvou opakováních a aktivita se vyjádří jako procento kontroly. Hodnota IC₅₀ sloučeniny se potom stanoví z křivek odpovědí na dávku minimálně tří nezávislých pokusů,

Následující příklady slouží k bližšímu objasnění vynálezu, ale nejsou sestaveny jako omezení rozsahu vynálezu, přičemž tento rozsah je definován pouze připojenými nároky.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l-oxoizoÍndolinyl)-propíonamid

Směs 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(l-oxoÍzoíndolmyl)-propanové kyseliny (15,0 g, 42,7 mmol) a N,N-karbonyl-diimidazolu (7,27 g, 44,8 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se v atmosféře dusíku míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. K vzniklému roztoku se přidá hydroxylaminhydrochlorid z (3,86 g, 55,5 mmol). Vzniklá suspenze se míchá po dobu 18 hodin. K suspenzi se přidá voda (150 ml) a v míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny. Suspenze se přefiltruje, pevná látka se promyje vodou (5 x 30 ml) a etherem (2 x 20 ml) a potom se suší za sníženého tlaku přes noc (60 °C, <133,3 Pa), čímž se získá 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-Nhydroxy~3-(l-oxo-izoindolinyl)propionatnid ve formě bílé pevné látky (13,0 g, výtěžek 82 %), teplota tání 167 až 168 °C. *H NMR (DMSO-dJ δ 1,29 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH₃), 2,81-2,86 (m, 2H, CH₂, 3,72 (s, 3H, CH₃), 3,96-4,04 (m, 2H, CH₂), 4,13 (d, J=17,5 Hz, IH, CHH), 4,54

-9CZ 299873 B6 (d, >17,5 Hz, IH, NCHH), 5,73 (t, >7,9 Hz, IH, NCH), 6,84-6,92 (m, 3H, Ar), 7,43-7,68 (m, 4H, Ar), 8,83 (široký s, IH, OH), 10,61 (široký s, IH, NH), ¹³C NMR (DMSOd₆) δ 14,68, 35,04, 46,22, 51,20, 55,44, 63,73, 111,85, 112,19, 119,21, 122,78, 123,43, 127,83, 131,29, 131,85,132,27, 141,67, 147,85, 148,42, 165,99.

Analýza pro C^NA vypočteno: 64,85 C, 5,99 H, 7,56 N, nalezeno: 64,73 C, 6,17 H, 7,36 N.

Podobným způsobem se připraví 3-(3-cyklopentyloxy—t-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4methylftalimido)propíonamid z 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4methylftaíimido)propanové kyseliny (2,0 g, 4,7 mmol), karbonyldiimídazolu (842 mg, 5,19 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (426 mg, 6,13 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Produkt je bílá pevná látka (1,34g, výtěžek 65 %), teplota tání 112,0 až 116,0 °C. ’H NMR (DMSO-dJ δ 1,56-1,87 (m, 8H, C₅H₈), 2,47 (s, 3H, CH₃), 3,09 (d, >7,8 Hz, 2H, CH₂), 3,70 (s,3H, CH₃), 4,71-4,74 (m, IH, OCH), 5,65 (t, >7,8 Hz, IH, NCH), 6,88 (široký s, 2H, Ar), 7,01 (široký s, IH, Ar), 7,61-7,76 (m, 3H, Ar), 8,79 (široký s, IH, OH), 10,59 (široký s, IH, NH), ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 21,34, 23,53, 32,19, 34,29, 50,12, 55,54, 79,56, 112,06, 114,10, 119,65, 123,05, 123,53, 128,62, 131,27, 131,60, 134,92, 145,58, 146,72, 149,13, 166,03, 167,64,

167,75.

Analýza pro C₂₄H₂₆N₂O₆.1,2 H₂O vypočteno:. 62,65 C, 6,22 H, 6,09 N, nalezeno: 62,56 C, 6,12 H, 5,87 N.

Příklad 2

3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-niethy 1 ftal i mido)-propÍonamid

A. Míchaný roztok 3-amino-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)propanové kyseliny (3,00 g, 12,5 mmol) a 4-methylftalanhydridu (2,13 g, 12,5 mmol, 95%) v kyselině octové se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po dobu 18 hodin. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá olej. Vzniklý olej se míchá s ethylacetátem (10 ml), hexanem (10 ml) a vodou (30 ml) po dobu 30 minut. Vzniklá suspenze se přefiltruje. Pevná látka se promyje vodou (3 x 10 ml) a hexanem (3 x 10 ml) a potom se suší za sníženého tlaku přes noc (60 °C, <133,3 Pa), čímž se získá 3-(3-ethoxy-4~methoxyfenyl)-3-(4-methylftalimido)propanová kyselina ve formě bílé pevné látky (3,4 g, výtěžek 71 %), teplota táni 134,0 až 136,0 °C. ^lH NMR (DMSO-d,) δ 1,31 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH₃), 2,47 (š, 3H, CH₃), 3,23 (dd, J=6,7, 16,5 Hz, IH, CHH), 3,50 (dd, J=9,2, 16,5 Hz, IH, CHH), 3,72 (s, 3H, CH₃), 3,97 (q, J=6,9 Hz, 2H, CH₂), 5,58 (dd, J=6,7,9,1 Hz, IH, NCH), 6,90-6,95 (m, 2H, Ar), 7,01 (široký s, IH, Ar), 7,61-7,76 (m, 3H, Ar), 12,4 (široký s, IH, OH), ^l3C NMR (DMSO-dí) δ 14,65, 21,32, 36,09, 50,05, 55,45, 63,72, 111,79, 112,15, 119,29, 123,08, 123,58, 128,51, 131,35, 131,49, 134,95, 145,63, 147,75, 148,53, 167,67, 167,78, 171,72.

Analýza pro C₂iH₂iNO₆ vypočteno: 65,79 C, 5,52 H, 3,65 N, nalezeno: 65,46 C, 5,57 H, 3,31 N.

B. Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy~3-(4methylftalimido)propionamid z3-(3-ethoxy-^-methoxyfenyl)-3-(4-methylftalimido)propanové kyseliny (2,40 g, 6,26 mmol), N,N-karbonyldiimídazolu (1,12 g, 6,91 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (530 mg, 7,62 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml), čímž se získá 3-(3-ethoxy-4methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-methylftalimido)propionamid ve formě bílé pevné látky (2,19 g, výtěžek 88 %), teplota tání 180,0 až 181,5 °C. *H NMR (DMSO-d₆) δ 1,31 (t, >6,9 Hz,

-10CZ 299873 B6

3H, CH₃), 2,49 (s, 3H, CH₃), 3,09 (d, J=7,9 Hz, 2H, CH₂), 3,71 (s, 3H, CH₃), 3,97 (q, >7,0 Hz, 2H, CH₂), 5,65 (t, >7,9 Hz, NCH), 6,89 (široký s, 2H, Ar), 7,01 (široký s, IH, Ar), 7,61-7,74 (m, 3H, Ar), 8,78 (široký s, IH, OH), 10,57 (široký s, IH, NH), ^,3C NMR (DMSO-d₆) δ 14,67,

21,33, 34,31, 50,14, 55,45, 63,72, 111,75, 112,33, 119,61, 123,03, 123,52, 128,63, 131,32, 131,61, 134,88, 145,54, 147,67, 148,52,166,02, 167,62, 167,73.

Analýza pro C₂iH₂₂N₂O₆vypočteno; 63,31 C, 5,57 H, 7,03 N, nalezeno; 63,29 C, 5,69 H, 6,89 N.

Příklad 3

3-(3-cyklopentyloxy^>methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-ftalimidopropionamid

A. Směs 3-amino-3-(3-cyklopentyloxvM-methoxyfenyl)propanové kyseliny (3,00 g, 10,8 mmol) a uhličitanu sodného (1,20 g, 11,3 mmol) v acetonitrilu (30 ml) a vodě (30 ml) se v atmosféře dusíku míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut. K vzniklému roztoku se přidá N-ethoxykarbonylftalimid (2,36 g, 10,8 mmol). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Většina rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. K roztoku se přidává kyselina chlorovodíková (6 N), až je pH roztoku <1, čímž se získá suspenze a v míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny. Suspenze se přefiltruje, pevná látka se promyje vodou (2 x 10 ml) a potom se suší za sníženého tlaku přes noc (60 °C, <133,3 Pa), čímž se získá 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-ftalimidopropanová kyselina ve formě bílé pevné látky (3,0 g, výtěžek 68 %), teplota tání 168,0 až 169,0 °C. 'H NMR (DMSO-d₆) δ 1,55-1,88 (m, 8H, C_SH₈), 3,27 (dd, >6,9, 16,5 Hz, IH, CHH), 3,51 (dd, >8,9, 16,5 Hz, IH, CHH), 3,71 (s, 3H, CHj), 4,71-4,75 (m, IH, CH), 5,61 (dd, >6,9, 8,8 Hz, IH, NCH), 6,87-6,95 (m, 2H, Ar), 7,03 (široký s, IH, Ar), 7,81-7/91 (m,4H, Ar), 12,4 (širokýs, IH, OH), ^l3CNMR(DMSO-d₆)δ23,51,32,14, 32,17, 36,07, 50,08, 55,52, 79,57, 112,15, 113,97, 119,39, 123,17, 131,09, 131,19, 134,66, 146,77,149,16,167,67,171,72.

Analýza pro C₂₃H₂₃NO₆ vypočteno; 67,47 C, 5,66 H, 3,42 N, nalezeno; 67,21 C, 5,46 H, 3,45 N.

B. Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-cyklopentyl-oxy-4-methoxyfenyl)-Nhydroxy-3-ftal imidopropionam id z 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-ftal imidopropanové kyseliny (1,50 g, 3,67 mmol), N,N -karbonyldiimidazolu (653 mg, 4,03 mmol) a hydroxylaminhydrochíoridu (308 mg, 4,43 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml), čímž se získá 3-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N~hydroxy-3-ftaliinÍdopropionamid ve formě bílé pevné látky (1,45 g, výtěžek 93 %) , teplota tání 169,0 až 171,0 °C. ^lH NMR (DMSOd6) δ 1,54-1,85 (m, 8H, C5Hg), 3,09 (d, >7,9 Hz, 2H, CH2), 3,69 (s, 3H, CH3), 4,70-4,72 (m, IH, CH), 5,67 (t, >7,9 Hz, 1H, NCH), 6,87 (široký s, 2H, Ar), 7,01 (široký s, 1H, Ar), 7,79-7,87 (m, 4H, Ar), 8,78 (široký s, IH, OH), 10,58 (IH, NH), ^l3C NMR (DMSO-d6) δ 23,51, 32,17, 34,23, 50,19, 55,53, 79,57,112,08, 114,16, 119,69,123,11,131,16,131,20,134,59,146,73,149,17, 166,01, 167,63.

Analýza pro C23H24N2O6 vypočteno: 65,08 C, 5,70 H, 6,60 N, nalezeno: 64,73 C, 5,60 H, 6,53 N.

Příklad 4

N-hydroxy~N-methyl-3-(3-ethoxy^>methoxyfenyl)-3-(l-oxoizo-indolinyl)propionamid

- llCZ 299873 B6

Postupem podle příkladu 1 se připraví N-hydroxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyí)-3-(l-oxoizoindolinyl)propionamid z 3-(3-ethoxy-4-methoxy feny 1)-3-( l-oxoizoindolinyl)propanové kyselíny 0,0 g> 2,8 mmol), karbonyldiimidazolu (500 mg, 3,1 mmol) a N-methylhydroxylaminhydrochloridu (300 mg, 3,5 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá N-hydroxy-Nmethyl-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(l-oxoizoindolinyl)propionamid ve formě bílé pevné látky (650 mg, výtěžek 61 %), teplota tání 122,0 až 124,5 °C. 'H NMR (DMSO-d/,) δ 1,43 (t,

J=7,0 Hz, 3H, CH₃), 3,14 (s, 3H, NCH₃), 3,37-3,48 (m, 2H, CH₂), 3,86 (s, 3H, CH₃), 4,02 (q, J= 7,0 Hz, 2H, CH₂), 4,11 (d, J=17,2 Hz, NCHH), 4,51 (d, J=17,2 Hz, IH, NCHH), 5,95 (dd, J=6,5, 10,9 Hz, IH, NCH), 6,83-6,97 (m, 3H, Ar, 7,34-7,55 (m, 3H, Ar), 7,81 (d, J=7,1 Hz, IH, Ar), 9,44 (široký s, IH, OH), ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 14,71,36,04, 38,11,48,14, 52,36, 55,95, 64,52, 111,42,112,42,119,45,122,95,123,63,128,06, 130,57,131,88,141,72,148,65,149,18, 170,00.

Analýza pro C21H24N2O5 vypočteno: 65,61 C, 6,29 H, 7,29 N;

nalezeno: 65,56 C, 6,26 H, 7,09 N.

Příklad 5

3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-niethylftalimido)propionainid

Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-cyklopentyl-oxy—4-methoxyfenyI)-N-hydroxy-3(4-methylftalimido)propionamid z 3-(3-cyk 1 opentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4methylftalimido)propanóvé kyseliny (2,0 g, 4,7 mmol), karbonyldiimidazolu (842 mg, 5,19 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (426 mg, 6,13 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-methylftalimido)propionamid ve formě bílé pevné látky (1,34 g, výtěžek 65 %), teplota tání 112,0 až 116,0°C. H NMR (DMSO~d₆) δ 1,56-1,87 (m, 8H, C₅H₈), 2,47 (s, 3H, CH₃), 3,09 (d, J=7,8 Hz, 2H, CH₂), 3,70 (s, 3H, CH₃), 4,71-4,74 (m, IH, OCH), 5,65 (t, J=7,8 Hz, IH, NCH), 6,88 (široký s, 2H, Ar), 7,01 (široký s, IH, Ar), 7,61-7,76 (m, 3H, Ar), 8,79 (široký s, IH, OH), 10,59 (široký s, IH, NH), ^l3C NMR (DMSO-d₆) δ 21,34, 23,53, 32,19, 34,29, 50,12, 55,54, 79,56, 112,06, 114,10, 119,65,123,05, 123,53,128,62, 131,27, 131,60, 134,92, 145,58, 146,72, 149,13,166,03, 167,64,

167,75,

Analýza pro C₂4H₂₆N₂O6 vypočteno: 62,56 C, 6,22 H, 6,09 N, nalezeno: 62,56 C, 6,12 H, 5,87 N.

Příklad 6

3-(3-ethoxvM-methoxyfenyl)-N-bydroxy-3-(l,3-dioxo-2,3-di-hydro-lH-benzo[f}izoindol2-yl)propionamid

A. Postupem podle příkladu 2A se připraví 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(l₎3-dioxo-2_?3dihydro-lH-benzo[f}izoindol-2-yl)propanová kyselina z 3-amino-3-(3^ethoxy-4-methoxy45 fenyl)propanové kyseliny (3,00 g, 12,5 mmol), anhydridu 2,3-naftalendikarboxylové kyseliny (2,59 g, 12,5 mmol) v kyselině octové (20 ml), čímž se získá 3-(3-ethoxy-4-methoxy-fenyl)-3(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-benzo[f]izoindol-2-yl)propanová kyselina ve formě špinavě bílé pevné látky (4,9 g, výtěžek 93 %), teplota tání 193,0 až 194,0 °C, *H NMR (DMSO-d₆) δ 1,32 (t, .1=6,9 Hz, 3H, CH₃), 3,34 (dd, J=7,l, 16 Hz, IH, CHH), 3,57 (dd, J=8,9, 16 Hz, IH, CHH),

3,74 (s, 3H, C_h3), 4,02 (q, J=6,9 Hz, 2H, CH₂), 5,71 (dd, >7,8 Hz, 1H, NCH), 6,91-6,98 (m, 2H,

Ar), 7,09 (široký s, IH, Ar), 7,74-7,78 (m, 2H, Ar), 8,23-8,27 (m, 2H, Ar), 8,50 (široký s, 2H, Ar), 12,5 (široký s, IH, OH), ^l3C NMR (DMSO-d₆) δ 14,62, 36,03, 50,28, 55,43, 63,71, 111,79, 112,28,119,45,124,55, 126,87, 129,27, 130,24,131,24, 135,03, 147,74, 148,57,167,29,171,75.

- 12CZ 299873 B6

Analýza pro C₂4H₂iNO₆vypočteno: 68,73 C, 5,05 H, 3,34 N, nalezeno: 68,59 C, 5,25 H, 3,17 N.

B. Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-etboxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l,3dioxo-2,3-dihydro-l H-benzo-[f)izioÍndol-2-yl)propionamid z 3-(3-ethox\M-methoxyfenyl)3-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-l H-benzo[fJizoindol-2-yI)propanové kyseliny (2,00 g, 4,77 mmol), N,N -karbonyldiimidazolu (889 mg, 5,48 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (419 mg, 6,03 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml), čímž se získá 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N10 hydroxy-3-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-benzo[f]-izoindol-2-yl)propionamid ve formě špinavě bílé pevné látky (1,6 g, výtěžek 77 %), teplota tání 197,0 až 199,0 °C. ‘H NMR (DMSO-4₆) δ 1,33 (t, 3=7,0 Hz, 3H, CH,), 3,11-3,28 (m, 2H, CHJ, 3,73 (s, 3H, CHJ, 4,00 (q, J=7,0 Hz, 2H, CHJ, 5,79 (t, J=7,8 Hz, IH, NCH), 6,87-7,09 (tn, 2H, Ar), 7,10 (široký s, IH, Ar), 7,74-7,78 (m,2H, Ar), 8,23-8,27 (m, 2H, Ar), 8,49 (široký s, IH, Ar), 8,85 (široký s, IH, OH), 10,66 is (široký s, IH, NH), ¹³C NMR (DMSO-dJ δ 14,69, 34,27, 50,42, 55,45, 63,73, 111,73, 112,45,

119,82,124,50,127,04,129,28,130,26,131,20,135,05,147,69,148,58,166,07, 167,30.

Analýza pro C24H22N2O6 vypočteno: 66,35 C, 5,10 H, 6,45 N, nalezeno: 66,22 C, 5,24 H, 6,08 N.

Příklad 7 (3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-methoxy-3-(l-oxoizoindolinyl)-propionamid

Směs 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(l-oxoizomdolinyl)-propanové kyseliny (500 mg, 1,41 mmol) a N,N-karbonyldiimidazolu (250 mg, 1,54 mmol) v methylenchloridu (30 ml) se míchá v atmosféře dusíku při teplotě místnosti po dobu 30 minut. K roztoku se přidá O-methylhydroxylaminhydrochlorid (175 mg, 2,09 mmol) a potom 1-methylpiperidin (0,26 ml,

2,14 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a potom se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu. 14 hodin. Ochlazená reakční směs se promyje kyselinou chlorovodíkovou (1 N, 25 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (25 ml), roztokem chloridu sodného (25 ml) a potom se vysuší nad uhličitanem sodným a síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá pevná látka, která se míchá s etherem (10 ml) po dobu

30 minut. Suspenze se přefiltruje a pevná látka se promyje etherem (2 x 10 ml), čímž se získá

3-(3-ethox}M-iYiethoxyfenyl)-N-methoxy-3-(l-oxoizoindolinyl)-propionamid ve formě bílé . . pevné látky.(360 mg,.výtěžek 67 %), teplota tání 138,0 až 139,5 °C. -H NMR (DMSO-d₆) δ 1,41 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH₃), 2,95 (dd, >4, 6 Hz, IH, CHH), 3,53 (dd, J=11,2, 14,5 Hz, IH, CHH), 3,62 (s, 3H, CH₃), 3,84 (s, 3H, CH₃), 4,02 (q, J=6,9 Hz, 2H, CH₂), 4,23 (d, J=17,l Hz, IH,

NCHH), 4,46 (d, >17 Hz, IH, NCHH), 5,49 (dd, >4,4, 10,3 Hz, IH, NCH), 6,78-6,99 (m, 3H, Ar), 7,27-7,51 (m, 3H, Ar), 7,78 (dd, >7,4 Hz, IH, Ar), 10,08 (široký s, IH, NH), ^l3C NMR (DMSO-4,) δ 14,66, 37,52, 49,48, 54,94, 55,91, 64,01, 64,41, 111,37, 112,12, 119,26, 122,75, 123,54, 128,04, 131,38, 131,68,132,58,141,44,148,56, 149,15, 167,81, 169,47.

Analýza pro C21H24N2O5 vypočteno: 65,61 C, 6,29 H, 7,29 N, nalezeno: 65,23 C, 6,52 H, 6,88 N.

Příklad 8

N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-M-methoxyfenyl)-3-ftalimidopropionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-3-ftalimidopropionamid z 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-ftalÍmÍdopropanové kyseliny (869 mg, . 13 _

2,36 mmol), Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu (410 mg, 2,53 mmol) a O-benzylhydroxylaminhydrochloridu (444 mg, 2,78 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml), čímž se získá N-benzyloxy-3-(3ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-ftalimidopropionamÍd ve formě bílé pevné látky (1,05 g, výtěžek 94 %), teplota tání 165,0 až 166,0 °C. 'H NMR (DMSO-d₆) δ 1,44 (t, J=7,0 Hz, 3H, CH₃), 2,95 (dd, J=5,8, 14,0 Hz, IH, CHH), 3,49 (t, J=12,l Hz, IH, CHH), 3,83 (s, 3H, CH₃), 4,07 (q, J=7,0 Hz, 2H, CH₂), 4,77 (široký s, 2H, PhCH₂), 5,83 (dd, J=6,0, 10,0 Hz, IH, NCH), 6,79 (d, J=8,0 Hz, IH, Ar), 7,06-7,09 (m, 2H, Ar), 7,25-7,85 (m, 5H, Ar), 7,66-7,71 & 7,74-7,79 (2ms, 4H, Ar), 8,34 (široký s, IH, NH), ^l3C NMR (DMSO-d₆) δ 14,68, 35,66, 51,54, 55,88, 64,34, 78,13, 111,32, 112,52, 120,08, 123,29, 128,52, 128,67, 129,06, 131,26, 131,76, 133,98, 134,98, 148,31, 149,15, 167,38, 168,26.

Analýza pro C27H₂₆N₂O6 vypočteno: 68,34 C, 5,52 H, 5,90 N, nalezeno: 68,36 C, 5,47 H, 5,74 N.

Příklad 9

N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-nitroftalimido)-propÍonamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3~(3-nitroftalÍmÍdo)propionamÍd z 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-nÍtroftalimido)propanové kyseliny (1,30 g, 3,14 mmol), Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu (533 mg, 3,28 mmol) a O-benzy 1 hydroxyl aminhydrochloridu (550 mg, 3,45 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá N-benzyloxy-3(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-nitroftalimido)-propionamid ve formě žluté pevné látky (1,4 g, výtěžek 86 %), teplota tání 137,0 až 139,0 °C. ^lH NMR (DMSO-Λ) δ 1,30 (t, J=6,8 Hz,

3H, CH₃), 3,05-3,16 (m, 2H, CH₂), 3,72 (s, 3H, CH₃), 4,09 (q, J=ó,8 Hz, 2H, C₂), 4,64 (s, 2H, PhCH₂), 5,68 (t, J=7,8 Hz, IH, NCH), 6,87-7,02 (m, 3H, Ar), 7,23-7,41 (m, 5H, Ar), 8,11 (d,>8,1 Hz, IH, Ar), 8,48 (s, IH, Ar), 8,62 (dd, J=l,8, 8,2 Hz, IH, Ar), 11,24 (široký s, IH, NH), ¹³CNMR (DMSO-d₆) δ 14,64, 34,17, 50,76, 55,45, 63,71, 76,67, 111,68, 112,37, 118,02, 119,76, 124,70, 128,16, 128,62, 129,75, 130,42, 132,52, 135,74, 135,79, 147,73, 148,69, 151,50, 165,73, 165,99, 166,17.

Analýza pro C27H20N2O0 vypočteno: 62,42 C, 4,85 H, 8,09 N, nalezeno: 62,34 C, 4,71 H, 8,05 N.

Příklad 10

N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4_methoxyfenyl)-3-(l-oxoÍzoÍndolinyl)-propÍonamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(l-oxoizoindolinyl)propionamid z 3-(3-ethoxy—4-methoxyfenyl)-3-(l-oxoizoindoliny1)propanové kyseliny (1,78 g, 5,00 mmol), Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu (850 mg, 5,24 mmol) a O-benzylhydroxylaminhydrochloridu (940 mg, 5,89 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá z N-benzyloxy-3-(3-ethox}M-methoxyfenyl)-3-(l-oxoizoindolinyl)-propionamid ve formě bílé pevné látky (1,73 g, výtěžek 75 %), teplota tání 132,0 až 133,0 °C. ‘H NMR (DMSO-d₆) δ 1,29 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH₃), 2,83 (d, J=7,8 Hz, 2H, CH₂), 3,72 (s, 3H, CH₃), 3,93-4,02 (m, 2H, CH₂), 4,09 (d, J= 17,5 Hz, IH, NCHH), 4,51 (d, J=17,5 Hz, IH, NCHH), 4,59 (d, >11,3 Hz, IH, PhCHH), 4,66 (d, J=11,2 Hz, IH, PhCHH), 5,74 (t, J=7,8 Hz, IH, NCH), 6,83-6,93 (m, 3H, Ar), 7,21-7,29 & 7,45-7,59 (m, 8H, Ar), 7,68 (d, J=7,4 Hz, IH, Ar), 11,17 (široký s, IH, NH), ^l3C NMR (DMSO-dí) δ 14,66, 35,08, 46,18, 51,29, 55,43, 63,71, 76,69, 111,82, 112,11, 119,25, 122,82, 123,44, 127,85, 128,17, 128,75, 131,31, 131,61, 132,17, 135,86, 141,68, 147,88, 148,45, 166,26, 166,88.

_ 1A _

Analýza pro C27H28N2O5 vypočteno: 70,42 C, 6,13 H, 6,08 N, nalezeno: 70,31 C, 6,07 H, 5,88 N.

Příklad 11

3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3“ftalimidopropionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-ethoxy—4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-ftalimido10 propionamid z 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-ftalimÍdopropanové kyseliny (1,00 g, 2,71 mmol), Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu (461 mg, 2,84 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (208 mg, 2,99 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml), čímž se získá 3-(3-ethoxyM-methoxy-fenyl)N-hydroxy-3-ftalimidopropionamid ve formě bílé pevné látky (800 mg, výtěžek 77 %), teplota tání 163,0 až 165,0 °C. ^lH NMR (DMSO-d₆) δ 1,31 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH₃), 3,11 (d, >7,9 Hz,

2H, CH₂), 3,72 (s, 3H, CH₃), 3,97 (q, >69, Hz, 2H, CH₂), 5,67 (t, >7,8 Hz, IH, NCH), 6,90 (široký s, 2H, Ar), 7,02 (široký s, IH, Ar), 7,86 (široký s, 4H, Ar), 8,79 (široký s, IH, OH), 10,59 (široký s, 1H/NH), ^l3C NMR (DMSO-d₆) δ 14,67, 34,22, 50,18, 55,44, 63,71, 111,73, 112,36, 119,65, 123,11, 131,18, 131,21, 134,56, 147,67,148,53, 165,97, 167,61.

Analýza pro C₂oH2oN₂0₆ vypočteno: 62,49 C, 5,24 H, 7,29 N, nalezeno: 62,43 C, 5,04 H, 7,20 N.

Příklad 12

N-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-ftalimidopropionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví N-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-ftalimidopropionamid z 3-(3,4-dimethoxy-fenyl)-3-ftalimÍdopropanové kyseliny (1,82 g, 5,12 mmol), N,N'-kar30 bonyldiimidazolu (870 mg, 5,39 mmol) a hydroxylamin-hydrochloridu (391 mg, 5,63 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml), čímž se získá N-hydroxy-3-(3.4-dÍmethoxyfenyl)-3-ftalimido-propionamid ve formě bílé pevné látky (1,52 g, výtěžek 80 %), teplota tání 186,5 až 188,0 °C. *H NMR (DMSO-dé) δ 3,12 (d, >7,8 Hz, 2H, CH₂), 3,72 (s, 3H, OCH₃), 3,74 (s, 3H, OCH₃), 5,69 (t, >7,8 Hz, IH, NCH), 6,91-6,92 (m, 2H, Ar), 7,03 (široký s, IH, Ar), 7,85 (široký s, 4H, Ar),

8,82 (s, ΙΗ,ΟΗ), 10,62 (široký s, IH, NH), ¹³C NMR (DMSO-Λ) δ 34,33, 50,25, 55,52, 111,27,

111,67, 119,65, 123,17, 131,26, 134,63, 148,41, 148,56, 166,07, 167,69.

Analýza pro Ci9Hi₈N₂O6 vypočteno: 61,62 C, 4,90 H, 7,56 N, nalezeno: 61,29 C, 4,72 H, 7,47 N.

Příklad 1.3

3-(3-ethoxy>-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-nitroftalimido)-propionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-nitroftalimido(propionamid z 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-nitroftalÍmido)propanové kyseliny (3,64 g, 8,86 mmol), N,N -karbonyldiimidazolu (1,50 g, 9,25 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (672 mg, 9,67 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml), čímž se získá 3-(3-ethoxy-450 methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-nitroftalimido)propÍonamid ve formě žluté pevné látky (2,92 g, výtěžek 77 %), teplota tání 162,5 až 163,5 °C. H NMR (DMSO-d₆) δ 1,31 (t, >6,9 Hz, 3H, . CH₃), 3,02 (dd, >7,5, 14,8 Hz, IH, CHH), 3,17 (dd, >8,3, 14,8 Hz, IH, CHH), 3,72 (s, 3H, CH₃), 4,00 (q, >6,9 Hz, 2H, CH₂), 5,68 (t, >7,7 Hz, IH, NCH), 6,87-6,96 (m, 2H, Ar), 7,01 . is.

(široký s, IH, Ar), 8,05 (t, 5=1,1 Hz, IH, Ar), 8,15 (d, J=7,0 Hz, IH, Ar), 8,27 (d, >7,8 Hz, IH, Ar), 8,82 (s, IH, OH), 10,62 (široký s, IH, NH), ^l5C NMR (DMSO-d₆) δ 14,66, 33,92, 50,59, 55,46, 63,74, 111,69, 112,59, 119,89, 122,48, 126,91, 128,43, 130,42, 133,13, 136,35, 144,33, 147,67, 148,67, 162,99, 165,70, 165,87.

Analýza pro C₂oHi9N₃Os + 0,4 mol ethylacetátu vypočteno: 55,83 C, 4,86 H, 8,96 N, nalezeno: 55,86 C, 4,94 H, 8,73 N.

Příklad 14

N-hydroxy-3-{3-(2-propoxy)-4-methoxyfenyl}-3-ftalimidopropion-amid

Postupem podle příkladu 1 se připraví N-hydroxy-3-{3-(2-propoxy)-4-methoxyfenyl)-3ftalimidopropionamid z 3-(3-(2-propoxy)-4~methoxyfenyl}-3-ftalimidopropanové kyseliny (2,0 g, 5,2 mmol), karbonyldiimidazolu (1,02 g, 6,29 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (481 mg, 6,92 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá N-hydroxy-3-{3-(2-propoxy)4_methoxyfenyl}-3-ftalimidopropÍonamid ve formě bílé pevné látky (1,42 g, výtěžek 68 %), teplota tání 119,0 až 121,0 °C. ‘H NMR (DMSO-d,) δ 1,24 (d, >6,0 Hz, 3H, CH,), 1,243 (d, >6,0 Hz, 3H, CHj), 3,12 (d, >7,9 Hz, 2H, CH₂), 3,71 (s, 3H, CH₃), 4,45-4,51 (m, IH, CH), 5,68 (t, >7,9 Hz, IH, NCH), 6,91 (široký s, 2H, Ar), 7,05 (široký s, IH, Ar), 7,84-7,86 (tn, 4H, Ar), 8,79 (široký s, IH, OH), 10,60 (IH, NH). ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 21,80, 21,88, 34,19, 50,13, 55,49, 70,44, 112,18, 114,97, 120,12, 123,11, 131,13, 131,21, 134,59, 146,37, 149,51, 165,99,167,62,

Analýza pro C21H22N2O6. 0,9 H₂O vypočteno: 60,83 C, 5,79 H, 6,76 N; nalezeno: 60,83 C, 5,73 H, 6,56 N, 4,02 H₂O.

Příklad 15

3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny!)-3-(3.6-difluorftalimido)-N-hydro-xypropionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3 ^ethoxy-4-methoxyfe ny 1)-3-(3,6-^1 i fluorfta lim i do)35 N-hydroxypropionamid z 3-(3-ethox\M-methoxyťenyl)-3-(3,6-difluorftalirnido)propanové kyseliny (580 mg, 1,43 mmol), karbonyldiimidazolu (255 mg, 1,57 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu'(120 mg, 1,73 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml), čímž se získá 3-(3—ethoxy-4-^Lmethoxyfenyl)-3-(3,6-difluorftalimido)-N-hydroxy-propíonamid ve formě bílé pevné látky (340 mg, výtěžek 57 %), teplota tání 171,0 až 172,0 °C. ^]H NMR (DMSO-d₆) δ 1,32 (t, >6,9 Hz, 3H, CH₃), 3,03 (dd, >7,9, 14,8 Hz, IH, CHH), 3,16 (dd, >8,1, 14,9 Hz, IH, CHH),

3,71 (s, 3H, CH₃), 3,91 (q, >6,9 Hz, 2H, CH₂), 5,62 (t, >7,8 Hz, IH, NCH), 6,878-6,95 (m, 2H, Ar), 6,99 (široký s, IH, Ar), 7,74 (t, J_h_f=5, 8 Hz, 2H, Ar), 8,81 (široký s, IH, OH), 10,61 (široký s, IH, NH), ¹³C NMR (DMSO-d^) δ 14,64, 33,88, 50,29, 55,44, 63,71, 111,64, 112,44, 118,02 (t, J_C__F=9,2 Hz), 119,77, 125,47 (t, J_C-f=15 Hz), 130,42, 147,65, 148,59, 152,93 (dd, J_c_f=4,2, 261 Hz),, 163,49, 165,84.

Analýza pro C₂oHi₈N₂0₆F2 vypočteno: 57,14 C, 4,32 Η, 6,66 N, nalezeno: 56,93 C, 4,37 H, 6,31 N.

Příklad 16

3-(4-aminoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-propionamid _ 1£ _

Směs N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(4-nitro-ftalimido)propionamidu (2,3 g, 4,42 mmol) a Pd(OH)₂/C (600 mg) ve směsi ethylacetátu, methanolu a tetrahydrofuranu (každý 150 ml) se třepe v atmosféře vodíku. Po 24 hodinách se suspenze přefiltruje přes ucpávku celítu a potom se promyje methanolem (30 ml) a methylenchloridem (30 ml). Filtrát se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá olej. Tento olej se míchá s ethylacetátem (10 ml), čímž se získá 3-(4-aminoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid ve formě žluté pevné látky (1,8 g, výtěžek 100 %), teplota tání 193,0 až 195,0 °C. ’H NMR (DMSO-dň) δ 1,31 (t, >6,9 Hz, 3H, CHj), 3,05 (d, >7,9 Hz, 2H, CH₂), 3,71 (s, 3H, CH₃), 3,96 (q, >7,0 Hz, 2H, CH₂), 5,57 (t, >7,9 Hz, IH, NCH), 6,47 (široký s, 2H, NH₂), 6,77 (dd, >2,0, 8,3 Hz, IH, Ar), 6,83-6,88 (m, 3H, Ar), 6,99 (široký s, IH, Ar), 7,45 (d, >8,3 Hz, IH, Ar), 8,78 (široký s, IH, OH), 10,55 (IH, NH), ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 14,69, 34,51, 49,75, 55,45, 63,73, 106,82, 111,74,112,38, 116,32, 116,73, 119,60, 124,89, 131,85, 134,18, 147,62, 148,42, 155,00, 166,11, 167,70, 168,00.

Analýza pro C₂oH₂|N₃0₆ vypočteno: 60,14 C, 5,30 H, 10,52 N, nalezeno: 60,00 C, 5,34 H, 10,30 N.

Příklad 17

N-hydroxy-3-(3,4-dimethoxy feny 1)-3-( 1-oxo ί zo i ndol i nyl)propionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví N-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(l-oxoizo25 indolinyl)propionamid z 3-(3,A-di-methoxyfenyl)-3-(l-oxoispoindolinyl)propanové kyseliny (5,00 g, 14,7 mmol), karbonyldiimidazolu (2,49 g, 15,4 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (1,30 g, 19,1 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml), čímž se získá N-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(l“Oxoizoindolinyl)propionamid ve formě bílé pevné látky (4,1 g, výtěžek 79 %), teplota tání 188,5 až 189,5 °C. 'H NMR (DMSO-d₆) δ 2,82-2,87 (m, 2H, CH₂), 3,71 (s, 3H,

CH₃), 3,74 (s, 3H, CH₃), 4,15 (d, J=17,5 Hz, NCHH), 4,63 (d, J=17,5 Hz, IH, NCHH), 5,74 (t, J=7,7 Hz, IH, NCH), 6,85-6,93 (m, 3H, Ar), 7,45-7,69 (m, 4H, Ar), 8,83 (široký s, 1H, OH), 10,60 (IH, NH), ¹³C NMR (DMSO-d₆) 8 35,11, 46,26, 51,25, 55,50, 111,09, 111,76, 119,19, 122,79,123,43,127,84,131,29,131,91,132,27,141,68, 148,27,148,69,166,03,166,84.

Analýza pro C19H20N2O5 vypočteno: 64,04 Č, 5,66 H, 7,86 N, nalezeno: 64,08 C, 5,55 H, 7,86 N, 40 Příklad 18

3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(-oxoizo-indolÍnyl)propionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-cyklo-pentyloxy-4-methoxyfenyl)N-hydroxy-3(l-oxoizoindolinyl)propionamid z 3-(3-cy klopenty loxy-4-methoxy feny 1)-3-( 1-oxo i zo-indo45 linyl)propanové kyseliny (1,00 g, 2,53 mmol), karbonyldiimidazolu (430 mg, 2,66 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (230 mg, 3,29 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml), čímž se získá 3-(3cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l-oxoizo-indolinyl)propÍonamid ve formě bílé pevné látky (950 mg, výtěžek 91 %), teplota tání 183,0 až 184,5 °C. ^]H NMR (DMSO-d₆) δ 1,54-1,82 (m, 8H, C₅H₈), 2,82-2,86 (m, 2H, CH₂), 3,70 (s, 3H, CH₃), 4,13 (d, >17,5 Hz,

NCHH), 4,55 (d, >17,5 Hz, IH, NCHH), 4,73 (m, IH, CH), 5,74 (t, >7,6 Hz, IH, NCH), 6,856,93 (m, 3H, Ar), 7,47-7,70 (m, 4H, Ar), 8,84 (široký s, IH, OH), 10,60 (IH, NH), ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 23,50, 32,11, 46,20, 51,17, 55,53, 79,52, 112,21, 114,00, 119,14, 122,78, 123,43, 127,85,131,31,131,86, 132,27,141,65,146,87,149,07,166,04,166,91.

Analýza pro C23H26N2O5. 0,7 H₂O vypočteno: 65,30 C, 6,53 H, 6,62 N, nalezeno: 65,59 C, 6,38 H, 6,65 N, 2,94 H₂O.

Příklad 19

N-benzyloxv-3-(3-ethoxy^-inethoxyfenyl)-3-(4-nitroftalimido)-propionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví N-benzyl oxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(4-nitroftalimido)propionamid z 3-(3-etboxy-4-methoxyfenvl)3-(4-nitroftalÍrnído)propanové kyseliny (2,84 g, 6,85 mmol), karbonyld i imidazolu (1,22 g, 7,52 mmol) a Q-benzylohydroxylaminhydrochloridu (1,32 g, 8,27 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml), čímž se získá N-benzyoloxy-3(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(4-nitroftalimido)propionamid ve formě žluté pevné látky (2,1 g, výtěžek 59 %), teplota tání 159,0 až 161,0 °C. ^]H NMR (DMSO-d6) δ 1,30 (t, J=69, Hz, 3H, CH3), 3,03 (dd, >7,7, 1.4,8 Hz, IH, CHH), 3,15 (dd, >8,0, 14,9 Hz, IH, CHH), 3,72 (s, 3H, CH3), 3,96 (q, >6,9 Hz, 2H, CH2), 4,64 (s, 2H, PhCH2), 5,66 (t, >7,8 Hz, IH, NCH), 6,87-6,95 (m, 2H, Ar), 6,99 (široký s, IH, Ar), 7,23-7,41 (m, 5H, Ar), 8,06 (t, >7,7 Hz, IH, Ar), 8,14-8,18 (m, IH, Ar), 8,26-8,31 (m, IH, Ar), 11,24 (široký s, IH, NH), ^]H NMR (DMSO-dó) δ 14,66,

34,09, 50,62, 55,46, 63,72, 76,69, 111,86, 112,46, 119,83, 122,47, 126,94, 128,18, 128,67, 130,28, 133,08, 135,76, 136,38, 144,36, 147,69, 148,68, 162,99, 165,69, 166,18.

Analýza pro C27H25N3O8 vypočteno: 62,42 C, 4,85 H, 8,09 N, nalezeno: 62,12 C, 4,92 H, 7,82 N.

Příklad 20

3-(3-aminofíalimido)-3-(3-ethoxy~4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-propionamid

Směs N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyt)-3-(3-nitrO“ftalÍmido)propionamidu (1,32 g, 2,54 mmol) a 10% Pd/C (230 mg) ve směsi ethylacetátu a methanolu (každý 150 ml) se třepe za tlaku 345 až 414 kPa vodíku. Po 3 dnech se suspenze přefiltruje přes ucpávku celitu a ucpávka se promyje methanolem (75 ml) a methylenchloridem (75 ml). Filtrát se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá olej. Tento olej se míchá s etherem (20 ml), čímž se získá 3-(3-aminoftalimido)35 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hyd roxy prop ion amid ve formě žluté pevné látky (650 mg, výtěžek 64 %), teplota tání 143,0 až 145,0 °C. Ή NMR (DMSO-d₆) δ 1,39 (t, J=6,9 Hz, 3H, CHj), 3,16 (d, J=7,8 Hz/2H, CH₂), 3,79 (s, 3H, CHj), 4,05 (q, J=6,9 Hz, 2H, CH₂), 5,68 (t, J=7,8 Hz, IH, NCH), 6,55 (široký s, 2H, NH₂), 6,98-7,08 (m, 5H, Ar), 7,47-7,53 (m, IH, Ar), 8,88 (široký s, IH, OH), 10,66 (ΙΗ,.ΝΗ). ¹³C NMR (DMSO-d,) 8 14,70, 34,37, 49,65, 55,47,

63,75, 108,64, 110,68, 111,77, 112,39, 119,61, 121,40, 131,69, 132,03, 135,19, 146,48, 147,65,

148,47,166,14,167,81, 169,18.

Analýza pro C₂oH₂iN₃06 vypočteno: 60,14 C, 5,30 Η, 10,52 N, nalezeno: 59,76 C, 5,21 H, 10,30 N.

Příklad 21

N-hydroxy-N-methyl-3-(3-ethoxy-4-inethoxy feny 1)-3-(1-oxoizo-indo I iny l)propionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví N-hydroxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(l-oxoizoindolinyl)propionamid z 3-(3-ethoxy-4~methoxyfenyl)-3-(l-oxoizoindolinyl)propanové kyseliny (1,0 g, 2,8 mmol), karbonyldiimidazolu (500 mg, 3,1 mmol) a N-methylhydroxylamin. is.

hydrochloridu (300 mg, 3,5 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá N-hydroxy-Nmethyl-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(l-oxoizoÍndolinyl)propionamid ve formě bílé pevné látky (650 mg, výtěžek 61 %), teplota tání 122,0 až 124,5 °C. *H NMR (DMSO-d₆) δ 1,43 (t, >7,0 Hz, 3H, CH₃), 3,14 (s, 3H, NCH₃), 3,37-3,48 (m, 2H, CH₂), 3,86 (s, 3H, CH₃), 4,02 (q, >7,0 Hz, 2H, CH₂), 4,11 (d, >17,2 Hz, NCHH), 4,51 (d, >17,2 Hz, IH, NCHH), 5,95 (dd, >6,5, 10,9 Hz, IH, NCH), 6,83-6,97 (m, 3H, Ar), 7,34-7,55 (m, 3H, Ar), 7,81 (d, >7,1 Hz, IH, Ar), 9,44 (široký s, IH, OH). ¹³C NMR (DMSO-d_ó) δ 14,71, 36,04, 38,11, 48,14, 52,36,

55,95, 64,52, 111,42, 112,42, 119,45, 122,95, 123,63, 128,06, 130,57, 131,88, 141,72, 148,65, 149,18, 170,00, 170,17.

Analýza pro C21H24N2O5 vypočteno: 65,61 C, 6,29 H, 7,29 N, nalezeno: 65,56 C, 6,26 H, 7,09 N.

Příklad 22

N-hydroxy-3-(3-(l-methy l)ethoxy-4-methoxyfeny 1)-3-( 1-oxoizo-indo liny l)propionamid

Postupem podle příkladu 1 se příprava N-hy droxy-3-(3“(l-methy l)ethoxyM-methoxyfenvl)-3(l-oxoizoindolinyl)propionamid z 3-(3-( 1-methy l)ethox\M-m ethoxy feny 1)-3-( 1-oxo i zoindolinyt)propanové kyseliny (500 mg, 1,35 mmol), karbonyldiimidazolu (230 mg, 1,42 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (120 mg, 1,75 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml), čímž se získá N-hydroxy-3-(3-(l-methyl)ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(l-oxoÍzoÍndolinyl)-propionamid ve formě bílé pevné látky (4,1 g, výtěžek 79 %), teplota tání 173,0 až 174,0 °C. 'H NMR (DMSOdó) δ 1,19 (d, >8,2 Hz, 3H, CH₃), 1,23 (d, J=8,2 Hz, 3H, CH₃), 2,82-2,85 (m, 2H, CH₂), 3,71 (s,3H, CH₃), 4,11 (d, >17,5 Hz, NCHH), 4,46-4,58 (m, 2H, NCHH), 5,73 (t, >7,5 Hz, IH, NCH), 6,86-6,93 (m, 3H, Ar), 7,47-7,69 (m, 4H, Ar), 8,83 (široký s, IH, OH), 10,60 (IH, NH), ¹³C NMR (DMSO-dó) δ 21,99, 22,09,35,17,46,41,51,35, 55,67, 70,61, 112,48, 115,08, 119,79, 122,97, 123,62, 178,05, 131,51, 132,04, 132,45, 141,83, 146,71, 149,63, 166,23, 167,07.

Analýza pro C₂iH₂4N₂0s vypočteno: 65,61 C, 6,29 H, 7,29 N, nalezeno: 60,58 C, 6,18 H, 6,47 N.

Příklad 23

3-(3-ethoxy—4-methoxyfeny l)-N-hydroxy-3-(3-hydroxyftal i mido)-propionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(340 hydroxyftalimido)propionamid z 3-(3—ethoxy—4—methoxyfenyl)3—(3-hydroxyftalimido) propa^ nové kyseliny (0,70 g, 1,8 mmol), karbonyldiimidazolu (690 mg, 4,25 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (380 mg, 5,47 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá 3~(3-ethoxy-4methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-hydroxyftalimido)propionamid ve formě žluté pevné látky (580 mg, výtěžek 80 %), teplota tání 209;0 až 210,0 °C. ^lH NMR (DMSO-dó) δ 1,31 45 (t, >6,9 Hz, 3H, CH₃), 3,08 (d, >7,9 Hz, 2H, CH₂), 3,71 (s, 3H, CH₃), 3,97 (q, >6,9 Hz, 2H,

CH₂), 5,62 (t, >7,9 Hz, IH, NCH), 6,88 (široký s, 2H, Ar), 6,99 (široký s, IH, Ar), 7,18 (d, >8,3 Hz, IH, Ar), 7,22 (d, >7,1 Hz, IH, Ar), 7,58 (dd, >7,4, 8,2 Hz, IH, Ar), 8,88 (široký s, IH, OH), 10,58 (široký s, IH, NH), ^l3C NMR (DMSO-d₆) δ 24,73, 44,31, 59,77, 65,49, 73,77, 121,76, 122,40, 123,84, 124,29, 129,66, 133,41, 141,53, 143,24, 146,04, 157,66, 158,49, 165,49, so 176,14, 176,39, 177,51.

Analýza pro C₂oH₂oN₂0₇vypočteno: 60,00 C, 5,03 H, 7,00 N, nalezeno: 59,99 C, 5,08 H, 7,03 N.

-10 CZ 299873 B6

Příklad 24

3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-hydroxyftalÍmido)-propionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-ethoxy—4-melhoxyfenyl)~N-hydroxy-3-(4hydroxyftalimido)propionamid z 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-{4-hydroxyftalimido)propanové kyseliny (4,0 g, 10,4 mmol), karbonyIdiimídazolu (2,02 g, 12,46 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (1,13 g, 16,3 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml), čímž se získá 3-(3-ethoxy4-methoxy-fenyl)-N-hydroxy-3-(4-hydroxyftalimido)propionamid ve formě žluté pevné látky (1,8 g, výtěžek 44 %), teplota tání 143,5 až 146,0 °C. *H NMR (DMSO-d₆) δ 1,31 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH₃), 3,09 (d, J=7,9 Hz, 2H, CH₂), 3,72 (s, 3H, CH₃), 3,98 (q, J=6,9 Hz, 2H, CH₂), 5,62 (t, J=7,9 Hz, IH, NCH), 6,89 (široký s, 2H, Ar), 7,01 (široký s, IH, Ar), 7,09-7,12 (m, 2H, Ar), 7,66-7,69 (m, IH, Ar), 8,88 (široký s, IH, OH), 10,59 (široký s, IH, NH), ^l3C NMR (DMSO-d₆) δ 24,71, 44,39, 60,08, 65,47, 73,75, 119,72, 121,76, 122,36, 129,66, 130,53, 131,77, 135,32, 141,49,144,08,157,68, 158,51,173,43, 176,09,177,49.

Analýza pro C20H20N2O7 + 0,35 H₂O vypočteno: 59,07 C, 5,13 H, 6,89 N, nalezeno: 58,84 C, 5,05 H, 7,26 N,

Příklad 25

-(3-ethoxy-4-methoxyfeny 1 )-N-hydroxy-3 -(3-methy lftal i m i do)-prop i onam i d

Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-ethoxy-A-methoxyfeny1)-N-hydroxy-3-(3-methyftalimido)propionamid z 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-methylftalimido)propanové kyseliny (1,50 g, 3,91 mmol), karbonyldi imídazolu (698 mg, 4,30 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (330 mg, 4,75 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml), čímž se získá 3-(3-ethoxy-Amethoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-methylftalimido)propionamid ve formě bílé pevné látky (1,4 g, výtěžek 90 %), teplota tání 165,0 až 166,5 °C. *H NMR (DMSO-d₆) δ 1,32 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH₃), 2,61 (s, 3H, CH₃), 3,10 (d, J=7,9 Hz, 2H, CH₂), 3,72 (s, 3H, CH₃), 3,98 (q, J=7,0 Hz, 2H, CH₂), 5,66 (t, J=7,8 Hz, IH, NCH), 6,87-6,90 (m, 2H, Ar), 7,02 (široký s, IH, Ar), 7,57-7,69 (m, 3H, Ar), 8,80 (široký s, IH, OH), 10,59 (široký s, IH, NH), ⁿC NMR (DMSO-d₆) δ 14,71,

16,99, 34,21, 49,95, 55,45, 63,73, 111,72, 112,38, 119,70, 120,76, 127,79, 131,27, 131,67, 134,06, 136,66,137,29, 147,65,148,51, 166,06, 167,55,168,31.

Analýza pro C₂iH₂2N₂O₆ + H₂O vypočteno: 60,57 C, 5,81 H, 6,73 N, nalezeno: 60,83 C, 5,72 H, 6,53 N.

Příklad 26

3-(3-acetamidoftalimÍdo)-3-(3^ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-acetamidoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxyprop ion amid z 3-(3-acetam idoftalim i do)-3-(3-ethoxy-4—methoxy fenyl) propanové kyseliny (2,0 g, 4,7 mmol), karbonyldi imídazolu (1,14 g, 7,03 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (651 mg, 9,37 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá 3-(3-acetamido50 flalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid ve formě bílé pevné látky (1,0 g, výtěžek 48 %), teplota tání 117,0 až 119,0 °C. H NMR (DMSO-Λ) δ 1,31 (t, J=6,9 Hz, 3H, 0,3), 2,19 (s, 3H, CH₃), 3,09 (d, J=7,9 Hz, 2H, CH₂), 3,72 (s, 3H, CH₃), 3,98 (q, J=7,0 Hz, 2H, CH₂), 5,65 (t, J=7,8 Hz, IH, NCH), 6,87-6,95 (m, 2H, Ar), 6,99 (široký s, IH, Ar), 7,54

-7ΩCZ 299873 B6 (d, >6,9 Hz, 1H, Ar), 7,77 (t, >7,45 Hz, IH, Ar), 8,41-8,47 (m, IH, Ar), 8,80 (široký s, IH, OH), 9,71 (s, IH, NH), 10,59 (široký s, IH, NH), ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 24,69, 34,20, 44,09, 60,04, 65,48, 73,79, 121,78, 122,43, 126,69, 127,97, 129,64, 135,83, 141,00, 141,44, 145,75, 146,38, 157,70, 158,59, 175,97, 177,13, 178/19/ 179,22.

Analýza pro C₂₂H₂₃N₃O₇ + 0,3 H₂O vypočteno: 59,1,4 C, 5,32 H, 9,40 N, nalezeno: 59,32 C, 5,33 H, 9,02 N.

Příklad 27

3-(4-acetamidoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropÍonamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(4-acetamídoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxy15 fenyI)-N-hydroxypropionamíd z 3-(4-acetamidoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)propanové kyseliny (2,0 g, 4,7 mmol), karbonyldiimidazolu (836 mg, 5,16 mmol) a hydroxy lam inhydrochloridu (391 mg, 5,63 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml), čímž se získá 3-(4-acetamidoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid ve formě žluté pevné látky (0,9 g, výtěžek 43 %), teplota tání 138,0 až 140,0 °C, *H NMR (DMSO-d₆) δ 1,31 (t, >6,9 Hz, 20 3H, CH₃), 2,12 (s, 3H, CH₃), 3,09 (d, >7,9 Hz, 2H, CH₂), 3,72 (s, 3H, CH₃), 3,98 (q, >6,9 Hz,

2H, CH₂), 5,64 (t, >7,8 Hz, IH, NCH), 6,89 (široký s, 2H, Ar), 7,01 (široký s, IH, Ar), 7,77-7,86 (m, 2H, Ar), 8,17 (široký s, IH, Ar), 8,80 (široký s, IH, OH), 10,58 (široký s, 2H, 2NH), ^l3C NMR (DMSO-d₆) 5 14,69, 24,18, 34,27, 50,15, 55,43, 63,69, 111,68, 112,26, 112,46, 119,63, 123,11, 124,37, 124,79, 131,26, 132,76, 114,87, 147,65, 148,48, 165,98, 167,26, 169,22.

Analýza pro C₂₂H₂₃N₃O₇vypočteno: 59,86 C, 5,25 H, 9,52 N, nalezeno: 59,49 C, 5,24 H, 9,40 N.

Příklad 28

3-(3-ethox\M-methoxyfényl)-N-hydroxy-3-(l,3-dioxo-2.3-dÍ-hydro-l H-benzo[e]izoindol2'-yl)propionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l,3-dk oxo-2,3-dihydro-l H-benzo[e]-izoindo1-2 -yl)propionamid z 3-(3-ethoxy-^>methoxyfenyl)3-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-l H-berizó[e]izoindol-2'-yl)propanóvé kýseliny (1,50 g, 3,57 minol), karbonyldiimidazolu (609 mg, 3,76 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (287 mg, 4,13 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml), čímž se získá 3-{3-ethoxy—>methoxy-íěnyl)-N-hydroxy-3-(1.3-dÍoxo-2,3-dihydro-lH-benzo[e]izoindol-2'-yl)propionamid ve formě žluté pevné látky (1,14 g, výtěžek 74 %), teplota tání 160,0 °C. ‘H NMR (DMSO-d₆) δ 1,31 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH₃), 3,15 (d, J=7,8 Hz, 2H, CH₂), 3,72 (s, 3H, CH₃), 3,99 (q, J=7,0 Hz, 2H, CH₂), 5,72 (t, J=7,7 Hz, IH, NCH), 6,88-7,07 (m, 3H, Ar), 7,71-7/88 (m, 3H, Ar), 8,15)d, J=8,0 Hz, IH, Ar), 8,37 (d, J=8,2 Hz, IH, Ar), 8,78 (m, 2H, OH, Ar), 10,62 (široký s, IH, NH), ^l3C NMR (DMSO-d₆) 6 14,70, 34,40, 50,12, 55,44, 63,72, 111,72, 112,36, 118,39, 119,68, 122,79, 126,22, 127,09, 128,84, 129,16, 129,88, 130,75, 131,30, 135,48, 136,18, 147,70, 148,51, 168,09, 168,13, 168,89.

Analýza pro C₂4H₂₂N₂O₆ + 0,4 H₂O vypočteno: 65,27 C, 5,20 H, 6,34 N, nalezeno: 65,30 C, 5,17 H, 6,46 N.

Příklad 29

3-(4-terc-butylftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropÍonamÍd

-91 _

Postupem podle příkladu l se připraví 3-(4-terc.butyl-ftalimido)-3-(3-ethox}M-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid z 3-(4-terc.butylftalimido)-3-(3-ethoxy^-methoxyfenyl)propanové kyseliny (2,0 g, 4,7 mmol), karbonyldiimidazolu (800 mg, 4,93 mmol) a hydroxylamin5 hydrochloridu (377 mg, 5,43 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá 3-(4-terc-butylftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid ve formě bílé pevné látky (1,77 g, výtěžek 85 %), teplota tání 127,5 až 129,5 °C. Ή NMR (DMSO-d₆) δ 1,24-1,44 (m, 12H, 4CH₃), 3,09 (d, J=7,9 Hz, 2H, CH₂), 3,71 (s, 3H, CH₃), 3,97 (q, J=6,9 Hz, 2H, CH₂), 5,66 (t, J=7,8 Hz, IH, NCH), 6,89 (široký s, 2H, Ar), 7,01 (širokýs, IH, Ar), 7,76-7,87 (m, 3H, Ar), 8,79 ío (široký s, IH, OH), 10,59 (široký s, IH, NH), ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 14,73,30,76,34,29,35,48, 50,14, 55,46, 63,72, 111,69, 112,27, 119,59, 119,98, 123,07, 128,75, 131,28, 131,45, 131,55,

147,69, 148,49,158,32,166,07,167,53,167,85.

Analýza pro C^HísNiOó ' 15 vypočteno: 65,44 C, 6,41 H, 6,36 N, nalezeno: 64,34 C, 6,29 H, 7,04 N.

Příklad 30

3-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l ,3-dioxo-2,3-dihydro-l H-benzo[e] izoindol-2 -yl)propionamid

Postupem podle příkladu l se připraví 3-(3,4-dímethoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l,3-dioxo-2,3dihydro-1 H-benzo[e]izoindol-2'-yl)propionamid z 3-(3.4-dimethoxyfenyl)-3-(l,3-dioxo-2,325 dihydro- lH-benzo[e] izoindol-2 '-yl)propanově kyseliny (0,90 g, 2,2 mmol), karbony íd i imidazolu (382 mg, 2,36 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu) 180 mg, 2,59 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l,3“di-oxo-2,3-dihydro-lH-benzo[e]izoindoI-2-yl)propionamid ve formě žluté pevné látky (150 mg, výtěžek 15 %), teplota tání 218,0 až 220,0 °C. H NMR (DMSO-d₆) δ 3,17 (d, J=7,8 Hz, 2H, CH₂), 3,72 (s, 3H, CH₃), 3,75 (s, 3H, CH₃), 5,74 (t, J=7,8 Hz, IH, NCH), 6,88-7,01 (m, 2H, Ar), 7,08 (široký s, IH, Ar), 7,75-7,89 (m, 3H, Ar), 8,17 (d, J=8,0 Hz, IH, Ar), 8,40 (d, J=8,2 Hz, 1H, Ar), 8,78-8,81 (m, 2H, OH, Ar), 10,62 (široký s, IH, NH), ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 34,42, 50,11, 55,48, 111,29, 111,66, 118,35, 119,59, 123,77, 126,21, 127,08, 128,80, 129,13, 129,84, 130,73, 131,38, 135,44, 136,16, 148,35,148,53, 168,06, 168,09,168,86.

Analýza pro C₂₃H₂oN₂0₆.. vypočteno: 65,71 C, 4,79 H, 6,66 N, nalezeno: 65,06 C, 4,62 H, 6,44 N.

Příklad 31

3-(3,4-dimethoxyftalimido}-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropÍonamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-{3,4-dimethoxyftalimído)-3-(3-ethoxy-4-methoxy45 fenyl)-N-hydroxypropionamid z 3-(3,4-dimethoxyftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyleny])N-hydroxypropanové kyseliny (0,83 g, 1,9 mmol), karbonyldiimidazolu (501 mg, 3,09 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (268 mg, 3,86 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), čímž se získá 3-(3,4-dimethoxyftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid ve formě bílé pevné látky (130 mg, výtěžek 15 %), teplota tání 158,0 °C. ^]H NMR (DMSO-d₆) δ 1,31 (t, J=7,0 Hz, 3H, CH₃), 3,08 (d, J=7,8 Hz, 2H, CH_Z), 3,72 (s, 3H, CH₃), 3,92 (s, 3H, CH₃), 3,94 (s, 3H, CH₃), 3,97 (q, J=7,0 Hz, 2H, CH₂), 5,62 (t, J=7,9 Hz, IH, NCH), 6,89 (široký s, 2H, Ar), 7,00 (široký s, IH, Ar), 7,35-7,38 (m, IH, Ar), 7,54 (d, J=8,0 Hz, IH, Ar), 8,78 (široký s, IH, OH), 10,56 (široký s, IH, NH), ^l3C NMR (DMSO-d,) δ 14,65,34,25, 50,03, 55,44, 56,61,61,73,

-?? CZ 299873 B6

63,71, 105,66, 111,74, 112,41, 117,11, 119,52, 119,68, 121,53, 123,48, 131,33, 147,61, 148,49, 157,65, 165,39, 166,00, 1,66,82.

Analýza pro C₂₂H₂₄N₂O₈ vypočteno: 59,45 C, 5,44 H, 6,30 N, nalezeno: 58,01 C, 5,32 H, 6,02 N.

Příklad 32 to Tablety, každá obsahující 50 mg N-hydroxy-3-(3,4-di-methoxyfenyl)-3-(l-oxoizoindolinyl)propionamidu, se připraví následujícím způsobem:

Složení (pro 1000 tablet)

N-hydroxy-3-(3.4-dimethoxyfeny 1)-3-(l-oxoizoindolinyl)propionamid 50,0 g laktóza 50,7 g pšeničný škrob 7,5 g polyethylenglykol 6000 5,0 g talek 5,0 g stearát horečnatý 1,8 g demineralizovaná voda q.s.

Pevné látky se nejprve prosejí sítem o šířce oka 0,6 mm. Potom se smísí účinná složka, laktóza, talek, stearát horečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspenduje v 40 ml vody a tato suspenze se přidá k vroucímu roztoku polyethylenglykolu ve 100 ml vody. Vzniklá pasta se přidá k práškovitým substancím a směs se granuluje, popřípadě za přídavku vody. Granulát se suší přes noc při teplotě 35 °C, proseje se sítem o šířce oka 1,2 mm a vylisuje se do formy tablet přibližně 6 mm v průměru, které jsou konkávní na obou stranách.

Příklad 33

Tablety, každá obsahující 100 mg N-hydroxy-3-(3_J4-dÍ”methoxyfenyl)-3-ftalimidopropionamidu, se připraví následujícím způsobem:

Složení (pro 1000 tablet)

N-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyfeny 0-3-ftalimidopropionamid 100,0 g laktóza h 100,0 g pšeničný škrob 47,0 g stearát horečnatý 3,0 g

Všechny pevné složky se nejprve prosejí sítem o šířce oka 0,6 mm. Potom se smísí účinná složka, , laktóza, stearát horečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspenduje ve 40 ml vody a tato suspenze se přidá do 100 ml vroucí vody. Vzniklá pasta se přidá k práškovitým substancím a směs se granuluje, popřípadě za přídavku vody. Granulát se suší přes noc při teplotě 35 °C, proseje se sítem o šířce oka 1,2 mm a vylisuje se do formy tablet přibližně 6 mm v průměru, které jsou konkávní na obou stranách.

Příklad 34

Zvýkací tablety, každá obsahující 75 mg 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N_hydroxy-3-ftal50 imidopropionamidu, lze připravit následujícím způsobem:

. 23 _

Složení (pro 1000 tablet)

3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3“ftalimidopropionamid 75,0 g mannitol 230,0 g laktóza 150,0 g talek 21,0 g glycin 12,5 g kyselina stearová 10,0 g sacharin 1,5 g

5% želatinový roztok g.s.

io

Všechny pevné složky se nejprve prosejí sítem o šířce oka 0,25 mm. Mannitol a laktóza se smísí, granulují se za přidání že lati nového roztoku, prosejí se sítem o šířce oka 2 mm, vysuší se pří teplotě 50 °C a znovu se prosejí sítem o šířce oka 1,7 mm. 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-Nhydroxy-3-ftalimido-propionamid, glycin a sacharin se pečlivě smísí, přidá se mannitol, laktózový granulát, kyselina stearová a talek a celá směs se pečlivě smísí a vylisuje se do formy tablet přibližně 10 mm v průměru, které jsou konkávní na obou stranách a na vrchní straně se udělá dělicí rýha.

Příklad 35

Tablety, každá obsahující 10 mg N-benzy loxy-3-(3-ethoxy—4-methoxy feny 1)-3-( 1-oxoizoindolinyl)propionamidu, lze připravit následujícím způsobem:

Složení (pro 1000 tablet)

N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(l--oxoiz0Índo1inyl)propionamid 10,0 g laktóza 328,5 g kukuřičný škrob 17,5 g polyethylenglykol 6000 5,0 g talek 25,0 g stearát horečnatý 4,0 g demineralizovaná voda q.s.

Pevné látky se nejprve prosejí sítem o šířce oka 0,6 mm. Potom se pečlivě smísí imidová účinná složka, laktóza, talek, stearát horečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspenduje v 65 ml vody a tato suspenze se přidá k vroucímu roztoku polyethylenglykolu v 260 ml vody. .Vzniklá pasta se přidá k práškovitým substancím a celá.směs se mísí a granuluje, popřípadě za přídavku vody. Granulát se suší přes noc při teplotě 35 °C, proseje se sítem o šířce oka 1,2 mm a vylisuje se do formy tablet přibližně 10 mm v průměru, které jsou konkávní na obou stranách a na vrchní straně se udělá dělící zářez.

Příklad 36' rt

Želatinové za sucha plněné kapsle, každá obsahující 100 mg N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4methoxyfeny1)-3-ftalimídopropion-amÍdu lze připravit následujícím způsobem:

Složení (pro 1000 kapslí)

N-benzyloxy-3“(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-ftalim idopropionamid 100,0 g mikrokrystalická celulóza 30,0 g laurylsulfát sodný 2,0 g so stearát horečnatý 8,0 g

-94.

Laurylsulfát sodný se proseje do N-benzyloxy~3-(3-ethoxy—4-methoxyfenyl)-3-ftalimidopropionamidu přes síto o šířce oka 0,2 mm a obě složky se intenzivně mísí po dobu 10 minut. Potom se přes síto o šířce oka 0,9 mm přidá mikrokrystalická celulóza a celá směs se znovu intenzivně mísí po dobu 10 minut. Nakonec se přes síto o šířce oka 0,8 mm přidá stearát horečnatý mísí se další 3 minuty a směs se vnáší v podílech po 140 mg do za sucha plněných želatinových kapslí velikosti 0 (prodloužená velikost).

Příklad 37 io 0,2% injekční nebo infuzní roztok se připraví například následujícím způsobem:

3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N- 5,0 g hydroxy-3-ftalimidopropionamid chlorid sodný 22,5 g fosfátový pufr pH 7,4 300,0 g demineratizovaná voda do 2500,0 ml

3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-ftal-imidopropionamid se rozpustí v 1000 ml vody a přefiltruje se přes mikrofiltr. Přidá se pufrovací roztok a celá směs se upraví na objem 2500 ml vodou. Jednotkové dávkové formy se připraví zavedením 1,0 až 2,5 ml tohoto roztoku do skleněných ampulek (každá s obsahem 2,0 nebo 5,0 mg imidu).

Příklad 38

3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-dimethylaminoftal-imido)-propionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-dimethylaminoftalimido)-propionamid z 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-dimethylaminoftalimido)propanové kyseliny (0,31 g, 0,75 mmol), karbonyldiimídazolu (140 mg, 0,86 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (66 mg, 0,95 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml), čímž se získá 3-(3-cthoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-dimethylaminoftalimido)propionamid ve formě žluté pevné látky (280 mg, výtěžek 87 %), teplota tání 187,0 až 188,6 °C. 'H NMR (DMSOd₆) δ 1,3l(t, J=7,0 Hz, 3H, CH₃), 3,01 (s, 6H, CH₃), 3,08 (d, J=7,9 Hz, 2H, CH₂), 3,71 (s, 3H, CH₃), 3,97 (q, J=6,9 Hz, 2H, CH₂), 5,63 (t, J=7,9 Hz, IH, NCH), 6,88 (široký s, 2H, Ar), 7,00 (široký s, IH, Ar), 7,19 (m, 2H, Ar), 7,57 (dd, J=7,1, 8,3 Hz, IH, Ar), 8,78 (široký s, IH, OH), 10,57 (široký s, IH, NH), ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 14,66, 34,42, 42,96, 49,88, 55,45, 63,72,

111,75, 112,41, 112,71, 113,74, 119,63, 122,32, 131,61, 133,94, 134,92, 147,60, 148,43, 149,75, 166,11, 166,76, 167,56.

Analýza pro C22H₂₅N₃O₆40 vypočteno: 61,82 C, 5,89 H, 9,83 N, nalezeno: 61,79 C, 5,90 H, 9,58 N.

Příklad 39

3-(6.8-dioxo(2H-l,3-dioxolano[4.5-e]izoÍndolin-7-yl)V3-(3-cthoxyM-methoxyfenyl)-Nhydroxypropionamid

Postupem podle příkladu 1 se připraví 3-(ó,8-dioxo(2H-l ,3-dioxolano[4,5-e]izoindotin-7-y1))3-(3-ethoxy—4-methoxy-fenyl)-N-bydroxypropionamid z 3-(6,8-dioxo(2H-l ,3-dioxolano50 [4,5-e]izoindolin-7-yl))-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)propanové kyseliny (1,20 g, 2,90 mmol), karbonyldiimídazolu (517 mg, 3,19 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (255 mg, 3,66 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml), čímž se získá 3-(6,8-dioxo(2H-l,3-di-oxolano[4,5-e]izoindolin-7yl))-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropÍonamid ve formě špinavě bílé pevné látky

CZ 299873 Bó (960 mg, výtěžek 77 %), teplota tání 203,0 °C (rozklad). *H NMR (DMSO-d₆) δ 1,31 (t, >6,6 Hz, 3H, CHJ, 3,08 (d, >7,5 Hz, 2H, CHJ, 3,72 (s, 3H, CHJ, 3,97 (q, J=6,9 Hz, 2H, CHJ, 5,62 (t, >7,3 Hz, IH, NCH), 6,33 (s, 2H, CHJ, 6,89 (široký s, 2H, Ar), 6,99 (široký s, IH, Ar), 7,22 (d, >7,7 Hz, IH, Ar), 7,37 (d, >7,6 Hz, IH, Ar), 8,80 (široký s, IH, OH), 10,58 (široký s, IH, NH), ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 14,67, 34,18, 50,12, 55,46, 63,75, 104,31, 110,73, 111,76, 111,96, 112,37, 118,56, 119,62, 124,15, 131,25, 143,56, 147,66, 148,53, 154,12, 164,74, 165,99,166,59.

Analýza pro C₂iH₂₀N₂O₈ + 1 H₂O io vypočteno: 56,50 C, 4,97 H, 6,28 N, nalezeno: 56,22 C, 4,63 H, 6,28 N.

Příklad 40

3-(3-ethoxy-4“methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3,4-dimethylftalimido)propíonamid

Postupem podle příkladu 16 se připraví 3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-N-hydroxy-3-(3,4-dÍmethylftalimido)propionamid z N-benzyloxy-3-(3“ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3,4-dimethylftalimido)propanamidu (0,63 g, 1,25 mmol), Pd(OH)₂/C (100 mg) a vodíku (345 kPa) v ethylacetátu a methanolu (každý 30 ml), čímž se získá 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydr0xy-3(3,4-dimethylfta1imido)propionamid ve formě bílé pevné látky (430 mg, výtěžek 84 %), teplota tání 197,0 až 202,5 °C. ^]H NMR (DMSOdJ δ 1,31 (t, >7,2 Hz, 3H, CHJ, 2,35 (s, 3H, CHJ, 2,56 (s, 3H, CHJ, 3,09 (d, >7,9 Hz, 2H, CHJ, 3,71 (s, 3H, CHJ, 3,97 (q, >6,9 Hz, 2H, CHJ, 5,65 (t, >7,9 Hz, IH, NCH), 6,89 (široký s, 2H, Ar), 7,00 (široký s, IH, Ar), 7,59 (široký s, 2H, Ar), 8,78 (široký s, IH, OH), 10,56 (široký s, IH, NH), ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 13,22, 14,65,

19,33, 34,21, 49,88, 55,43, 63,72, 111,75, 112,40, 119,62, 120,39, 127,76, 129,33, 131,36, 134,71, 136,50, 145,13, 147,62, 148,48, 166,02, 167,32, 168,65.

Analýza pro C₂₂H₂₄N₂O₆ + 0,3 H₂O 30 vypočteno: 63,24 C, 5,93 H, 6,70 N, nalezeno: 63,11 C, 5,88 H, 6,67 N.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát hydroxamové kyseliny vybraný ze skupiny zahrnující 40 (a) sloučeniny obecného vzorce I

O

Λ

N-CH* 2/^-R⁵' ^X (C„H —O—R^s f fc·

R⁴ ve kterém

R¹ a R², které jsou na sobě nezávislé, jednotlivě představují atom vodíku, alkylovou skupinu 45 s l až 6 atomy uhlíku, nebo R^! a R² spolu dohromady s atomy uhlíku, na které jsou vázány, tvoří o-fenylenovou skupinu, o-nafty lenovou skupinu nebo cyklohexen-l,2-díylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými ze souboru

CZ 299873 Bó sestávajícího z nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluormethyfové skupiny, ethoxykarbonylové skupiny, methoxykarbonylové skupiny, propoxy karbony lové skupiny, acetylové skupiny, karbamoylové skupiny, acetoxy skupiny, karboxy skup iny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku v každé zalky5 lových částí, acylaminoskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, alkylové skupiny $ 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylidenmethylové skupiny se 4 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylidenové části, alkylidenmethylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku v alkylidenové části, indanyloxyskupiny a atomu halogenu, ío R³ je fenylová skupina substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými ze souboru sestávajícího z nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylové skupiny, ethoxykarbonylové skupiny, methoxykarbonylové skupiny, propoxykarbonylové skupiny, acetylové skupiny, karbamoylové skupiny, acetoxyskupiny, karboxy skup iny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, aminoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s l až

15 10 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a atomu halogenu,

R⁴ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo benzylová skupina,

R⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,

20 R³ je -CH₂- -CH₂CO-, -CO-, -SO₂- -S- nebo -NHCO a n je 0,1 nebo 2 s vyloučením sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ a R² spolu dohromady tvoří fenylovou skupinu, R³ je fenyl substituovaný methoxyskupinou, R⁵ je -CO-, R⁴ je atom vodíku, R⁴ je

25 methyl a n je číslo nula;

(b) soli těchto sloučenin, které obsahují atom dusíku schopný být protonován, s kyselinou.
2. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce ve kterém

R⁴ a R⁴ jsou nezávisle na sobě jednotlivě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁵ je-CHr-, -C'H₂-CO-něho-CO-,

R⁶ a R⁷ jsou nezávisle na sobě jednotlivě nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina, acety40 lová skupina, karbamoylová skupina, acetoxyskupina, karboxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupina se 3 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu,

R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle na sobě jednotlivě atom vodíku, nitroskupina, kyanoskupina,

45 trifluormethylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, propoxy-97CZ 299873 B6 karbonylová skupina, acetylová skupina, karbamoylová skupina, acetoxyskupina, karboxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 20 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 20 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acylaminoskupina s 1 až 20 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku a atom

5 halogenu, a n má hodnotu 1.
3. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 2, kde každý ze substituentů R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ je io atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku.
4. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 2, kde jeden ze substituentů R^s, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ je aminoskupina a zbývající ze substituentů R⁸, R⁹, R¹⁰ a Rⁿ jsou atomy vodíku.
5. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 2, kde jeden ze substituentů R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ je alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku a zbývající ze substituentů R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ jsou atomy . vodíku.

20
6. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 2, kde každý ze substituentů R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ jsou atomy vodíku,
7. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce

RD

25 ve kterém

R⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁵ je C=O nebo CH₂,

R¹² a R¹³ jsou nezávisle na sobě jednotlivě alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylidenmethylová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylidenové části, alkyl i denmethy lová skupina se 2 az 10 atomy uhlíku v alkylidenové části, bicykloalkoxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku nebo indanyloxyskupina, a

R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle na sobě jednotlivě atom vodíku, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina, acetylová skupina, karbamoylová skupina, acetoxyskupina, karboxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 20 atomy uhlíku, dialkylamino40 skupina s 1 až 20 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acylaminoskupina s 1 až 20 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku a atom halogenu.
8. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 7, kde R⁴ je atom vodíku.

- 7.8 CZ 299873 Bó
9. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 7, kde každý ze substituentů R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

5
10. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 7, kde jeden ze substituentů R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ je aminoskupina, hydroxyskupina nebo alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku a zbývající ze substituentů R⁸, R⁹, R¹⁰ a R ¹ jsou atomy vodíku,
11. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 1, kde sloučenina je vybrána ze souboru, který ío tvoří 3H3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l-oxoizoindolinyl)propionamid, 3-(3ethoxy—4-methoxy feny l)-N-methoxy-3-( 1 -oxoizoindolinyl)-propionamid, N-benzy loxy-3-(3ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-ftalimídopropionamid, N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-nitroftalimido)propionamid, N-benzyloxy-3-(3-ethoxy-4-methoxy feny 1)-3-( 1oxoizoindolinyl)propionamid, 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-ftalimidopropion15 amid, N-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-ftalimidopropionamid, 3-(3-ethoxy-4—methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-nitroftalimido)prop ionamid, N-hydroxy-3-(3,4-d ί meth oxy fenyl )-3(l-oxoizoindolinyl)propionamid, 3-(3-ethoxy-4~methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-methylftaÍimido)propionamid, 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyí)-N-hydroxy-3-ftalimidopropionamid, 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-bydroxy-3-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-benzo[f]izo20 indol-2-yl)propionamid, N-hydroxy-3-{3-(2-propoxy)-4-rriethoxyfenyI}-3-ftalimidopropionamid, 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(3,6-di-fluorftalimido)-N-hydroxypropionamid, 3-(4amínoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(3-aminoftalimido)-3-(3-methox\M-methoxyfenyl)-N-hydroxy-propionamid, 3-(3“aminoftalimido)-3-(3ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxyprop ion amid, 3-(3-aminoftalimido)-3-(3-cyklopentoxy25 4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, N-hydroxy-3-(3,4-di-methoxyfenyl)-3-(l-oxoizoindolinyl)propionamid, N-benzyloxy-3-(3-ethoxy—4-methoxyfenyl)-3-(3-nitroftalitnido)propionamid, 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l-oxoÍzoindolii]yl)propÍonamiď, 3-(3-methylftalimido)-3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(4-methylftalimido)-3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(330 hydroxyftalimido)-3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropÍonamid, 3-(4—hydroxyftalimido)-3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfeny1)-N-hydroxy prop ionamid, 3-(3-methylftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionarnid, 3-(4-methylftalimido)-3(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(3-hydroxyftalimÍdo)-3-(3“ethoxy-4m ethoxy feny l)-N-hydroxy prop ionamid, 3-(4-hydroxy ftal i mido)-3-(3-ethoxy-4—meth oxy35 fenyl)-N-hydroxypropionamid, N-hydroxy-N-methyl-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(loxo i zoindo líny l)prop ionamid, 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(4-ethylftalimido)propionamid, 3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny l)-N-hydroxy-3-{3-hydroxy ftal imido)propionamid/ 3-(3-ethóxy-4-měthóxýfétíyl)-N-hydroxy-3-(4-hýdřoxyftalimido)própionámid, 3-(3-eth oxy-^-m eth oxy feny l)-N-hydroxy-3-(3-methy lítal i midojprop ion amid, 3-(3-acet40 amidoftalimido)-3™(3-ethoxy—4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamíd, 3-(4-acetamidoftalimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(3-ethoxy-4—methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-l H-benzo[e] izoindol-2'-ylý-propionamid, 3-(4terc.butylftaIimido)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropÍonamid, 3-(3,4-dimethoxyfeny l)-N-hydroxy-3-( 1,3-dioxo-2,3-dihydro-l H-benzo[e] izoindol-2 '-yi)propionamid,

45 3-{3,4-dimethoxyftalimido)-3-(3-ethoxy-4~methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid, 3-(3ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3-dimethylaminoftalimido)propionamid, 3-(6,8-dioxo-(2H-l,3-dioxolano[4,5-e]izoindolin-7-yl))-3^L(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxypropionamid a 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-N-hydroxy-3-(3,4-dimethylftalimido)propionamid.

⁵⁰
12. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 1, kde * znamená ehirální centrum s R konfigurací.
13. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 1, kde * znamená ehirální centrum sS

55 konfigurací.

-29CZ 299873 Bó
14. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 2, kde každý ze symbolů R⁸ a R. nezávisle na druhých znamená halogen, N-acylaminoskupinu nebo vodík a R⁵ představuje skupinu CO nebo CH₂.
15. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 1, kde R⁵ znamená skupinu CH₂.
16. Farmaceutický prostředek pro snižování hladiny TNFa u savce, vyznačující se tím, že obsahuje derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 1 v kombinaci s nosičem.
17. Farmaceutický prostředek pro inhibici nežádoucí hladiny matričních metaloproteináz u savce, vyznačující se tím, že obsahuje derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 1 v kombinaci s nosičem.

15
18. Farmaceutický prostředek pro inhibici PDE4 u savce, vyznačující se tím, že obsahuje derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 1 v kombinaci s nosičem.
19. Použití derivátu hydroxamové kyseliny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro snížení nežádoucí hladiny TNFa u savce.
20. Použití derivátu hydroxamové kyseliny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro inhibici nežádoucí hladiny matričních metaloproteináz u savce.