CZ203797A3 - Arylamidy jako imunoterapeuticky účinné látky při snižování hladiny TNF alfa, farmaceutický prostředek a použití - Google Patents

Arylamidy jako imunoterapeuticky účinné látky při snižování hladiny TNF alfa, farmaceutický prostředek a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ203797A3
CZ203797A3 CZ972037A CZ203797A CZ203797A3 CZ 203797 A3 CZ203797 A3 CZ 203797A3 CZ 972037 A CZ972037 A CZ 972037A CZ 203797 A CZ203797 A CZ 203797A CZ 203797 A3 CZ203797 A3 CZ 203797A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
group
amino
alkyl
substituted
Prior art date
Application number
CZ972037A
Other languages
English (en)
Inventor
George Muller
Mary Shire
David I. Storling
Original Assignee
Celgene Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corporation filed Critical Celgene Corporation
Publication of CZ203797A3 publication Critical patent/CZ203797A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/84—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Arylamidy jako imunoterapeuticky účinné látky při snižtWjkn^ hl «di ny TNF-α, farmaceutický prostředek a použití QVŽJ Q £6
Oblast techniky
01500
Vynález se týká nových arylamidových sloučeniny, které- - n l B L ζ θ představuj i imunoterapeuticky účinné látky pro snižovárii hladiny TNF-α, farmaceutického prostředku a použiti sloučenin pro snižování hladiny TNF-α u savců.
Dosavadní stav techniky
TNFa nebo faktor α nádorové nekrozy je cytokin, který je primárně uvolňován mononukleárními fagocyty jako reakce na různé imunostimulátory. Jestliže se podává zvířeti nebo člověku, vyvolává zánět, horečku, kardiovaskulární účinky, hemoragii, koagulaci a akutní fáze odpovídá tomu, co se projevuje během akutních infekcí a šokových stavů.
Nadměrná nebo neregulovaná TNFa produkce byla implikována u mnoha chorobných stavů. Mezi tyto stavy je možno zahrnout endotoxemii a/nebo syndrom toxického šoku (viz. publikace Tracey a kol., Nátuře 330, 662-664 (1987) a Htnshaw a kol., Ctrc. Shock 30, 279-292 (1990)); kachexii (viz. publikace Dezube a kol., Lancet, 335(869),
662(1990)); a stresový respirační syndrom u dospělého (Adult Respirátory Distress Syndrome), kde v plicních aspirátech ARDS pacientů byla zjištěna koncentrace TNFa v přebytku 12000 pg/mililitr (viz publikace Mtllar a kol., Lancet 2(8665), 712-714 (1989)). Systémová infuze rekombinantního TNFa také vede ke změnám typicky pozorovaných u ARDS pacientů (viz. publikace Ferrat-Baltvtera a kol., Arch.
¢.
Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)).
Předpokládá se, že TNFa je zapojen v onemocnění resorpce kostní dřeně, zahrnujících arthritis, kde bylo zjištěno, že jestliže je aktivován, potom leukocyty vyvolávají aktivitu vedoucí k resorpci kostí, přičemž data potvrzují, že se TNFa podílí na této aktivitě (viz. publikace Bertolini a kol., Nátuře 319, 516-518 (1986) a Johnson a kol., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)). Při dosavadních výzkumech vylo zjištěno, že TNFa stimuluje kostní resorpci a inhibuje tvorbu kosti in vitro a in vivo prostřednictvím stimulace tvorby osteoklastů a aktivace kombinované s inhibicí funkce osteoblastů. Ačkoliv TNFa může být zapojen v mnoha chorobách týkajících se resorpce kosti, včetně arthritis, nejdůležitější souvislost s chorobnými stavy je spojení mezi produkcí TNFa nádorovými nebo hostitelskými tkáněmi a s hyperkalcemií spojenou s malignací (viz publikace Calci. Tissue Int. (US) 46(Suppl.), 53-10(1990)). V reakci transplantát versus hostitel (Graft versus Host Reaction) j sou zvýšené hladiny TNFa v séru spojeny s hlavní komplikací po akutních alogenních transplantátech kostní dřeně (viz. publikace Holler a kol., Blood, 75(4), 1011-1016(1990) ) .
Cerebrální malárie je letální hyperakutní neurologický syndrom spojený s vysokými krevními hladinami TNFa, přičemž u pacientů s malárií se objevují nej těžší komplikace.
Hladiny TNFa v séru souvisí přímo s nebezpečností choroby a prognózou u pacientů s akutními ataky malárie (viz. publikace Grau a kol., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591 (1989)).
TNFa také hraje roli v oblasti chronických plicních
Sc zánětlivých chorob. Ukládání částic oxidu křemičitého vede k silikóze, což je choroba progresivního respiračního selhám' , způsobená fibrotickou reakcí. Protilátka k TNFa kompletně blokuje plicní fibrozu vyvolanou oxidem křemičitým u myši (viz. publikace Pignet a kol., Nátuře, 344:245-247 (1990)). Vysoké hladiny produkce TNFa (v séru a v izolovaných mikrofázích) byly demonstrovány na zvířecích modelech u nichž byla vyvolaná fibroza azbestem a oxidem křemičitým (viz. publikace Bissonnettte a kol., Inflammation 13(3), 329-339 (1989)). Rovněž bylo zjištěno, že alveolární makrofágy od pulmonárních sarkoidoznich pacientů spontánně uvolňují masivní množství TNFa ve srovnání s makrofágy od normálních dárců (viz. publikace Baughman a kol., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)).
TNFa je také zapojen do zánětové odezvy, která následuje po reperfuzi, zvané reperfuzní poškození a je hlavní příčinou poškození tkáně po ztrátě krevního toku (viz. publikace Vedder a kol., PNAS 87, 2643-2646 (1990)). TNFa také mění vlastnosti endotheliálních buněk a má různé pro-koagulační aktivity, jako je vyvolání zvýšení prokoagulační aktivity tkáňového faktoru a potlačení dráhy antikoagulačního proteinu C jakož i pokles regulace exprese trombomodulinu (viz. publikace Sherry a kol., J. Cell. Biol. 107,1269-1277 (1988)). TNFa má protizánětovou účinnost, které společně s jeho časnou produkcí (během počátečního stavu zánětové příhody) jej činí pravděpodobným mediátorem tkáňového poškození v některých důležitých chorobách zahrnujících, ale neomezujících se na ně, jako jě například infarkt myokardu, mrtvice a oběhový šok. Specificky důležitá může být TNFa-vyvolaná exprese adheze molekul, jako je intercelulární adheze molekul (ICAM) nebo endotheliální leukocytová adheze molekul (ELÁM) na endotheliální buňky (viz. publikace Murvro a kol., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)).
Navíc je nyní známo, že TNFa je účinný aktivátor retrovirové replikace, zahrnující aktivaci HIV-1 (viz. publikace Duh a kol., Proč. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poli a kol., Proč. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto a kol., Blood 79, 2670(1990); Clouse a kol.,
J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poli a kol. , AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)). AIDS vzniká z infekce T lymfocytů virem lidské imunodeficience (Human Immunodeficiency Virus - HIV). Byly identifikovány alespoň tři typy nebo kmeny HIV, tj . HIV-1, HIV-2 a HIV-3. Jako následek HIV infekce se zhoršuje T-buňkami zprostředkovaná imunita a u infikovaných jedinců se projevují těžké oportunní infekce a/nebo neobvyklé neoplasmy. HIV vstup do T lymfocytů vyžaduje T lymfocytovou aktivaci. Další viry, jako je HIV-1, HIV-2 infikují T lymfocyty po T buněčné aktivaci a taková exprese a/nebo replikace virového proteinu je zprostředkována nebo udržována touto T buněčnou aktivací. Jakmile je aktivovaný T lymfocyt infikován HIV, musí T lymfocyt být dále udržován v aktivním stavu pro zprostředkování HIV genové exprese a/nebo HIV replikace. Cytokiny, zejména TNFa, jsou implikovány v aktivované T-buňkami zprostředkované expresi a/nebo virové replikaci HIV proteinu tím, že hrají roli v udržování T lymfocytové aktivace. Proto interference s cytokinovou aktivitou jako je prevence nebo inhibice cytokinové produkce, zejména TNFa, u HIV-infikovaných jednotlivců působí omezení udržování T lymfocytů vyvolaného HIV infekcí.
Monocyty, makrofágy a podobné buňky jako jsou Kupferovy a gliální buňky, jsou rovněž zapojeny do udržování
HIV infekce. Tyto buňky, podobné T buňkám, představují cíl virové replikace, přičemž hladina virové replikace je závislá na stavu aktivace buněk (viz. publikace Rosenberg a kol., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)). V případě cytokinů jako je TNFa, bylo zj ištěno, že aktivuj i HIV replikaci v monocytech a/nebo makrofázích (viz. Poli a kol., Proč. Nati. Acad.
Sci., 87, 782-784 (1990)), proto prevence nebo inhibice produkce nebo aktivity cytokinů napomáhá omezení HIV progrese jak je uvedeno výše pro T buňky. Další studie prokázaly, že TNFa působí jako obecný faktor při aktivaci HIV in vitro, přičemž byl navržen jasný mechanismus působení přes jaderný regulační protein nalezený v cytoplasmě buněk (viz. publikace Osborn a kol., PNAS 86, 2336-2340) . Tato skutečnost naznačuje, že redukce TNFa syntézy může mít antivirový účinek u HIV infekcí tím, že se sníží transkripce a tím virové produkce.
AIDS virová replikace latentního HIV v T buněčných a makrofagových liniích může být indukována TNFa (viz. publikace Folks a kol., PNAS 86, 2365-2368 (1989)). Molekulární mechanismus vyvolání virové aktivity je naznačen schopností TNFa aktivovat genový regulační protein (NFkB) nalezený v cytoplasmě buněk, který promotuje HIV replikaci prostřednictvím vazby na virovou regulační sekvenci (LTR) (viz. publikace Osborn a kol., PNAS 86, 2326-2340(1989)). TNFa v případě kachexie souvisící s AIDS je indikován zvýšenou hladinou TNFa v séru a vysokými hladinami spontánní TNFa produkce v periferních krevních monocytech~’ú pacientů (viz. publikace Wright a kol., J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)).
TNFa je zapojen a má jinou roli v různých jiných virových infekcích, jako je například cytomegalovirus (CMV), influenza virus, adenovirus a třída herpes virů, z podobných důvodů j ak j sou zde uvedeny.
Prevence nebo inhibice produkce nebo působení TNFa je proto považována za potenciální terapeutickou strategii pro léčení mnoho zánětových, infekčních, imunologických nebo malignantních chorob. Mezi tyto choroby je možno zahrnout, ovšem dále uvedeným výčtem není rozsah nijak omezen, septický šok, sepsi, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndrom, postischemické reperfuzní poškození, malárii, mykobakteriální infekci, meningitis, psoriasu, kongestivní (městnavé) srdeční selhání, fibrotickou chorobu, kachexii, odmítnutí transplantátu (štěpu), rakovinu, autoimunitní chorobu, oportunistické infekce u AIDS, řeumatoidní arthritis, řeumatoidní spondylitidu, osteoarthritidu, jiné arthritické stavy, Crohnovu chorobu, ulcerativní kolitidu, roztroušenou sklerózu, systemický lupus erythrematosis, ENL v lepře, poškození ozářením a hyperoxické alveolární poškození. Snahy směrované k potlačení účinků TNFa byly učiněny v širokém rozsahu od použití steroidů jako je dexamethazon a prednisolon do použití jak polyklonálních tak monoklonálních protilátek (viz. publikace Beutler a kol., Science 234, 470-474 (1985; WO 92/11383).
Jaderný faktor kB (NFkB) je pleiotropní transkripční aktivátor (viz. publikace Leonardo a kol., Cell 1989, 58, 227-229). NFkB je zapojen jako transkripčníaktivátor do ’ mnoha chorobných a zánětových stavů, přičemž je považován za faktor regulující cytokinové hladiny, včetně TNFa, ovšem tímto není rozsah nijak omezen, a také za aktivátor HIV transkripce (viz. publikace Dbaibo a kol., J. Biol. Chem.
1993, 17762-66; Duh a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. 1989,
86, 5974-78; Bachelerie a kol., Nátuře 1991, 350, 709-12; Boswas a kol., J. Acqužred Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki a kol., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki a kol. Biochem And Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki a kol., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov a kol. 1990, 171, 35-47; a Staal a kol. Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1990, 87,
9943-47). Inhibice NFkB vazby může regulovat transkripci cytokinového genu nebo genů a touto modulací a jinými mechanismy může být vhodná pro inhibování mnoha chorobných stavů. Sloučeniny nárokované v tomto patentu mohou inhibovat působení NFkB v jádru a jsou proto vhodné při léčení mnoha chorob, zahrnujících reumatoidní arthritidu, reumatoidní spondylitidu, osteoarthritidu, jiné arthritické stavy, septický šok, sepsi, endotoxický šok, onemocnění transplantát versus hostitel, chřadnutí, Crohnovu chorobu, ulcerativní kolitidu, sklerózu multiplex, systemický lupus erythrematosis, ENL v lepře, HIV, AIDS a oportunistické infekce v AIDS, přičemž tímto výčtem není rozsah onemocnění nij ak omezen.
TNFa a NFkB hladiny j sou ovlivňovány reciproční zpětnou smyčkou. Jak je uvedeno výše, sloučeniny podle předloženého vynálezu ovlivňují hladiny jak TNFa tak NFkB.
V současnosti není však známo, jakým způsobem sloučeniny podle předmětného vynálezu reguluj i hladiny TNFa, NFkB nebo obou.
Podstata vynálezu
Předložený vynález je založen na objevu, že třída nepolypeptidových imidů, popsaných detailně v popisu předmětného vynálezu, projevuje inhibiční účinek vůči TNFa.
Předmětný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I :
Ar
H ve kterém :
Ar znamená (i) nesubstituovanou alkylovou skupinu s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem obsahuj ící 1 až 12 atomů uhlíku, (ii) substituovanou alkylovou skupinu s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem obsahuj ící 1 až 12 atomů uhlíku, (iii) fenylovou skupinu, (iv) fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, kde každý substituent je nezávisle na ostatních vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxy, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, substituovanou aminovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující až 10 atomů uhlíku něho halogen, (v) heterocyklus nebo (vi) heterocyklus substituovaný jedním nebo více substituenty, kde každý nezávisle na ostatních je vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu,
-trifluormethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo halogen,
R znamená -H, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, -CH2OH, -CH2CH2OH nebo -CH^COZ, kde Z je alkoxyskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, benzyloxyskupina nebo skupina NHR2·, kde R1 je H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, a
Y znamená (i) fenylovou skupinu nebo heterocyklický kruh, nésubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty, kde každý nezávisle na ostatních je vybrán ze skupiny, zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo halogen, nebo (ii) naftylovou skupinu.
Do první výhodné podtřídy náleží sloučeniny, ve kterých je Ar fenylová skupina substituovaná dvěma methoxyskupinami, R znamená skupinu CH2CO2CH2 a Y znamená fenylový kruh, nésubstituovaný nebo substituovaný jednou aminoskupinou.
Mezi typické sloučeniny podle tohoto vynálezu je možno zahrnout:
N-benzoyl-3-amino-3- (3 ’ , 4 ’ -dimethoxyfenyl) propanamid,
N-benzoyl-3-amino-3- (3 ’ , 4 ’ -diethoxyf enyl) propanamid,
N-benzoyl-3-amino-3- (3’ ,4’ -diethylfenyl)propanamid,
N- benzoyl - 3 - amino - 3 - eyklohexy Ipropanami d,
N- (3 ’ ’ aminobenzoyl) -3-amino-3- (3 ’ , 4 ’ -diethoxyfenyl) propanamid, methylester kyseliny N-benzoyl-3-amino-3-(3’,4’diethoxyfenyl)propanové, methylester kyseliny N-(3’’-aminobenzoyl)-3-amino-3-(3’,4’diethoxyfenyl)propanové, methylester kyseliny N-(3’’-methoxybenzoyl)-3-amino-3(3’,4’-diethoxyfenyl)propanové, methylester kyseliny N-(4’’-methoxybenzoyl)-3-amino-3(3’,4’-diethoxyfenyl)propanové,
N- (3 ’ 'methoxybenzoyl) -3-amino-3- (3 ’ , 4 ’ -diethoxyfenyl) propanamid,
N- (4 ’ ’ -methoxybenzoyl) -3-amino-3- (3 ’ , 4 ’ -diethoxyf enyl) propanamid, methylester kyseliny N-benzoyl-3-amino-3-(4-trifluormethylfenyl)propanové, methylester kyseliny N-benzoyl-3-amino-3-(4-acetylfenyl)propanové.
Výše uvedeným termínem alkyl se míní j ednovazný nasycený rozvětvený nebo přímý uhlovodíkový řetězec. Pokud není uvedeno jinak, takové řetězce obsahují od 1 do 18 atomů uhlíku. Jako reprezentativní příklady takovýchto alkylových skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, terč.pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, isohexylovou skupinu, heptylovou skupinu, oktylovou skupinu, nonylovou skupinu, decylovou skupinu, undecylovou skupinu, dodecylovou skupinu, tridecylovou skupinu, tetradecylovou skupinu, pentadecylovou skupinu, hexadecylovou skupinu, heptadecylovou skupinu, oktadecylovou skupinu a podobné další skupiny. Jeli uváděn nižší alkyl, potom alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku. Stejný počet uhlíkových atomů platí pro základní termín alkan a pro odvozené výrazy jako je například alkoxyskupina.
Tyto sloučeniny podle vynálezu mohou být použity, pod dohledem kvalifikovaných odborníků, pro inhibování nežádoucích účinků TNFa. Uvedené sloučeniny mohou být podávány, například v případě potřeby, savci, orálně, rektálně, nebo parenterálně nebo v kombinaci s j inými terapeutickými činidly, zahrnujícími antibiotika, steroidy atd. Orální dávkové formy zahrnují tablety, kapsle, dražé a podobně tvarované, slisované farmaceutické formy. Isotonické solné roztoky, obsahující 20 až 100 miligramů/mililitr mohou být použity pro parenterální podání, které zahrnuj e intramuskulární, intrathekální, intravenózní a intraarteriální způsob podávání. Rektální podání může být provedeno za použití čípků formulovaných z běžných nosičů jako je kakaové máslo.
Dávkové režimy musí být upraveny podle konkrétní indikace, věku, hmotnosti a obecného fyzického stavu pacienta a požadované odezvy, ale obecně se tyto dávky pohybují v rozmezí od asi 1 do asi 500 miligramů/den podle potřeby v jednom nebo více podáních za den. Obecně může počáteční režim za použití sloučenin podle předmětného vynálezu kopírovat režim, o kterém je známo, že je účinný k interferování TNFa aktivity pro jiné TNFa zprostředkované chorobné stavy. Léčené jednotlivce je třeba pravidelně sledovat pokud jde o počet T buněk a poměry T4/T8 a/nebo měření viremie jako jsou hladiny reverzní traskriptázy nebo virových proteinů a/nebo pokud se týče progrese problémů spoj ených s chorobou zprostředkovanou cytokiny, j ako j e například kachexie nebo svalová degenerace. Jestliže není vidět po normálním léčebném režimu žádný efekt, potom se zvýší podání činidla, interferujícího s cytokinovou aktivitou, například o padesát procent za týden.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také použity topicky pro léčení nebo profylaxi topických chorobných stavů zprostředkovaných nebo vyvolaných nadměrnou produkcí TNFa, jako jsou například virové infekce, jako například takové, které j sou způsobeny herpes viry nebo virová konjunktivitida atd.
Tyto sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity ve veterinární léčbě savců jiných než lidí v případě potřeby prevence nebo inhibice produkce TNFa. Pro léčení TNFa zprostředkovaných chorob, af již terapeuticky nebo profylakticky, v případě zvířat přichází v úvahu takové chorobné stavy jako jsou ty, které byly uvedeny výše, ale zejména virové infekce. Jako příklady těchto chorob je možno uvést virus kočičí imunosuficience, koňskou infekční virovou anemii, kozí infekční virovou anemii, visna virus a maedi virus jakož i jiné Tentiviry. - ' ~ ™ — —
Některé z těchto sloučenin podle vynálezu vykazují centra chirality, přičemž tyto sloučeniny mohou existovat jako optické isomery. Jak racemáty těchto isomerů tak jednotlivé isomery samotné jakož i diastereoisomery, jestliže u nich existují dvě chirální centra, spadají do rozsahu předmětného vynálezu. Racemáty mohou být použity jako takové nebo mohou být rozděleny na své jednotlivé isomery mechanickým způsobem, jako například chromatografickým způsobem za použití chirálního absorbentu. V alternativním provedení mohou být připraveny jednotlivé isomery v chirální formě nebo odděleny chemicky ze směsi tak, že se vytvoří sůl s chirální kyselinou, jako jsou jednotlivé enantiomery 10-kafrsulfonové kyseliny, kafrově kyseliny, alfa-bromkafrové kyseliny, methoxyoctové kyseliny, vinné kyseliny, diacetylvinné kyseliny, jablečné kyseliny, pyrrolidon-5-karboxylové kyseliny a podobně, a potom je možno uvolnit jednu nebo obě oddělené báze, popřípadě opakováním procesu tak, že se získá jeden nebo oba isomery v podstatě prosté druhého isomeru; to znamená ve formě mající optickou čistotu > 95 %.
Prevence nebo inhibice produkce TNFa za pomoci těchto sloučenin podle vynálezu může být běžně sledována použitím anti-TNFa protilátek. Například se plotny (Nunc
Immunoplates, Roskild, DK) zpracovávají 5 gg/mililitr čištěných králičích anti-TNFa protilátek při teplotě 4 °C po dobu 12 až 14 hodin. Plotny se pak blokují 2 hodiny při teplotě 25 °C pomocí PBS/0,05 % Tweenu, obsahujícího 5 miligramů/mililitr BSA. Po promytí se aplikuje 100 μΐ neznámých látek jakož i kontrolní látky a plotny se inkubuji při teplotě 4 °C po dobu 12 až 14 hodin. Potom se plotny promyjí a testují konjugátem peroxidázy (křen) a myšími anti-TNFa monoklonálními protilátkami a zabarvení se vyvolá o-fenylendiaminem ve fosfát-citrátovém pufru, obsahujícím 0,012 % peroxidu vodíku a odečet se provede při 492 nm.
Tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno připravit za použití metod, které jsou všeobecně známé a používané pro přípravu imidů. Obecné reakční schéma zahrnuje reakci substituovaného aminu nebo amonné sloučeniny se substituovaným benzoylchloridem jak je ilustrováno v následuj ícím reakčním schématu :
Příklady provedeni vynálezu
V následujících příkladech jsou blíže ilustrovány nové arylamidové sloučeniny podle předmětného vynálezu a postup jejich přípravy, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní a neznamenají omezení rozsahu tohoto vynálezu, který j e dán dále uvedenými patentovými nároky.
Příklad 1
Postup přípravy methylesteru kyseliny N-benzoyl-3-amino-3(3,4-dimethoxyfenyl)propionové.
Do promíchávané suspenze hydrochloridu methylesteru kyseliny 3-amino-3,4-dimethoxyfenyl)propionové (0,689 gramu 2,50 mmol) a triethylaminu (0,7 mililitru, 5 mmol) v 15 mililitrech tetrahydrofuranu, chlazené na ledové lázni, se přidá 0,3 mililitru benzoylchloridu (2,6 mmol). Chladící lázeň se odstraní po 15 minutách a směs se míchá dalších 45 minut. Reakčni směs se pak zředí 15 mililitry solanky a 15 mililitry vody a pak se částečně zahustí ve vakuu pro odstranění tetrahydrofuranu. Reakčni kaše se zfiltruje, pevná látka se suší na vzduchu, potom se suší ve vakuu (při teplotě 60 °C, < 1 mm), přičemž se získá 0,86 gramu (100 %) produktu ve formě bílého prášku:
NMR (dmso-dg, 250 MHz) δ :
8,84 (d, J = 8,3 Hz, 1 Η, NH), 7,83 (m, 2 H Ar)
7,60 - 7,35 ( m, 3 H Ar) , 7,06 (s, 1 H, Ar)
6,90 (m, 2 H, Ar) , 5,50 - 5,30 (m, 1 H, CHN) ,
3,75 (s, 3 H, och3), 3,72 (s, 3 H, OCH3),
3,46 (s, 3 H, co2ch3), 3,05 - 2,75 (m, 2 H, ch2):
13C NMR (dmso -d6) δ :
170,8, 165,6, 148,6, 147,9, 134,9, 134,5, 131,2, 128,3, 127,3, 118,5, 111,6, 110,6, 55,5, 55,5, 51,4, 49,7, 40,6. Elementární analýza pro C^gH^NO^:
vypočteno 66,46 % C, 6,16 % H, 4,08 % N nalezeno 66,22 % C, 6,05 % H, 3,98 % N.
Příklad 2
Postup přípravy methylesteru kyseliny N-(3-nitrobenzoyl)-3amino-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionové.
Do promíchávané suspenze hydrochloridu methylesteru kyseliny 3-amino-3,4-dimethoxyfenyl)propionové (1,38 gramu, 5,00 mmol) a triethylaminu (1,5 mililitru, 10,8 mmol) v 10 mililitrech tetrahydrofuranu, chlazené na ledové lázni, se přidá 3-nitrobenzoylbenzoylchlorid (0,928 gramu, 5,00 mmol) najednou. Vznikne hustá kaše. Po 15 minutách se odstraní chladící lázeň a směs se další hodinu míchá. Reakční směs se zředí 50 mililitry vody a pak se částečně zahustí ve vakuu za účelem odstranění tetrahydrofuranu. Reakční směs se filtruje, pevná látka se promyje vícekrát vodou, suší se na vzduchu a suší pak ve vakuu (60 °C, <1 mm) a získá se 1,85 gramů (95 %) produktu jako šedavé bílého prášku:
TH NMR (dmso-d6, 250 MHz) δ :
8,63 (t, J = 1,9 Hz, 1 Η) , 8,35 (m, 1 Η, Ar,
8,20 (m, 1 H, Ar), 7,77 (d, J = 8 Hz, 1 H, NH) ,
7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,95 - 6,75 (m, 3 H, Ar) ,
5,86 (m, 1 H, CHCO), 3,85 (s, 3 H, 0CH3),
3,68 (s, 3 H, CO2CH3; •L3C NMR (dmso-dg) δ ) , 3,01 (m, 2 H, CH2);
172,0, 164,1, 149,1, 148,6, 148,2, 135,8, 133,1 , 132,7,
129,8, 126,1, 118,2, 39,5. Příklad 3 111,2, 109,9, 55,9, 55,8, 52,0, 50,2,
Postup přípravy methylesteru kyseliny N-(3-aminobenzyl)-3amino-3-(3,4-dimethoxylfenyl)propionové.
K roztoku ethylesteru kyseliny N-(3-nitrobenzoyl)-3amino-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-propionové (1,25 gramu, 3,22 mmol) ve směsi 150 mililitrů ethylacetátu a 75 mililitrů methanolu (směs se šetrně zahřeje pro rozpuštění všech pevných látek a pak se nechá ochladnout na teplotu místnosti) se přidá 0,25 gramu 10% Pd/C. Směs se pak zpracovává při tlaku 420 kPa H2 po 2,5 hodiny na třepačce
Parrova typu. Postup reakce se sleduje pomocí chromatografie v tenké vrstvě TLC, ethylacetát/methylenchlorid v poměru
1/9, UV), přičemž byla tato reakce dokončena po 2,5 hodinách. Reakční směs se filtruje přes celit za účelem odstranění katalyzátoru. Filtrát se zahustí ve vakuu, přičemž se získá bílá pevná látka, která se suší ve vakuu (60 °C, < 1 mm) a získá se 1,07 gramu (93 %) požadovaného produktu:
NMR (dmso-dg, 250 MHz) δ :
8,60 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, NH) 7,15 - 6,8 (m, 6 H, Ar),
6,67 (m, 1 H, Ar) , 5,40 (m, 1 H, CHCO),
5,24 (m, 2 H, ArNH2), 3,75 (s, 3 H, och3),
3,56 (s, 3 H, co2ch3), 2,95 (dd, J = 8,9, 15,4 Hz, 1 Η),
2,81 (dd, J 6,3, 15,4 Hz, 1 H);
^C NMR (dmso-dg) δ :
170 ,9, 166,4, 148,6, 147,8, 135, 6, 135,1, 128,6, 118,5,
116 ,4, 114,4, 112,8, 111,6, 110, 6, 55,5, 55,5, 49,96, 40,7
P ř z 1 klad 4
Postup přípravy methylesteru kyseliny N-(4-nitrobenzoyl)-3amino-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionové.
Do promíchávané suspenze hydrochloridu methylesteru kyseliny 3-amino-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionové (1,38 gramu, 10,8 mmol) a triethylaminu (1,38 gramu, 10,8 mmol), ve 25 mililitrech tetrahydrofuranu, chlazené na ledové lázni, se přidá 4-nitrobenzoylchlorid (0,928 gramu, 5,00 mmol) najednou. Po 15 minutách se odstraní chladící lázeň a reakční směs se míchá 45 minut. Reakční směs se pak zředí 50 mililitry vody. Reakční kaše se zfiltruje a pevná látka se promyje vodou, suší na vzduchu a pak se suší ve vakuu (60 °C, < 1 mm), přičemž se získá 1,86 gramu (94 %) produktu ve formě žlutého prášku:
XH NMR (CDC13/TMS, 250 MHz) δ :
8,27 (d, J = 8,8 Hz, 2 Η) , 7,98 (d, J = 8. ,8 Hz, 2 Η) ,
7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η, NH), 6,95-6,75 (1 m, 3 H, Ar),
5,55 (m, 1 H, CH) , 3 ,86 a 3,85 (2 s, 6 H, 2 och3 ),
3,68 (s, 3 H, co2ch3), 3,00 (m, 2 H, CH2);
13C NMR (CDC13/TMS) δ :
172,2, 164,4, 149,6, 149,1, 148,7, 139,7, 132,6, 128,2,
123,8, 118,1, 111,2, 109,9, 55,9, 55,8, 52,0, 50,0, 39,3.
Příklad 5
Postup přípravy methylesteru kyseliny N-(4-aminobenzoyl)-3amino-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionové.
K roztoku methylesteru kyseliny N-(3-nitrobenzoyl)-3amino-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionové (1,25 gramu, 3,22 mmol) ve směsi 100 mililitrů ethylacetátu a 50 mililitrů methanolu (směs se šetrně zahřívá za účelem rozpuštění všech pevných látek a pak se nechá vychladnout na teplotu místnosti), načež se přidá 0,25 gramu 10 % Pd/C. Směs se pak zpracovává při tlaku 420 kPa H2 po dobu 2,5 hodiny na třepačce Parrova typu. Postup reakce se sleduje pomocí chromatografie v tenké vrstvě TLC (ethylacetát/methylenchlorid v poměru 1/9, UV), přičemž tato reakce byla dokončena po 2,5 hodiny. Reakční směs se zfiltruje přes celit za účelem odstranění katalyzátoru. Filtrát se zahustí ve vakuu, čímž se získá bílá pevná látka, která se suší ve vakuu (60 °C, <1 mm), přičemž tímto shora uvedeným postupem se vyrobí 1,10 gramu (96 %) požadovaného produktu:
1H NMR (dmso-dg, 250 MHz) δ :
8,32 (d, J = 8,5 Hz, 1 Η, NH), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, Ar),
7,03 (s, 1 H, Ar), 6,88 (m, 2 H, Ar),
6,54 (d, J = 8,6, 2 H, Ar), 5, 62 (s, 2 H, NH2),
5,38 (m, 1 H, CHCO2), 3, 74 (s, 3 H, OCH3),
3,71 (s, 3H, OCH3), 3,56 0 >, 3 H, co2ch3),
2,94 (dd, J = 8,8, 15,3 Hz, 1 H),
2,80 (dd, J = 6,5, 15,3, 1 H) ; 1
13C NMR (dmso-dg) δ :
170,9, 165,5, 151,7, 148,5, 147,8, 135,4, 128,8, 121,1, 118,5, 112,5, 111,6, 110,6, 55,5, 55,5, 51,3, 49,4, 40,8.
Příklad 6
Postup přípravy methylesteru kyseliny N-(3-methoxybenzoyl)3-amino-3-(3’,4’-dimethoxyfenyl)propionové.
Do promíchávané suspenze hydrochloridu methylesteru kyseliny 3-amino-3-(3’,4’-dimethoxyfenyl)propionové (0,689 gramu, 2,50 mmol) a 0,7 mililitrů triethylaminu ve 20 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu, chlazené na ledové lázni, se přidá 3-methoxybenzoylchlorid (2,5 mmol) stříkačkou. Po 30 minutách se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 1 hodinu. Reakční směs se pak zpracuje 20 mililitry vody. Tetrahydrofuran se odstraní ve vakuu a výsledná směs se extrahuje methylenchloridem (2 podíly po 25 mililitrech). Spojené extrakty se suší nad síranem sodným a zahuštěním se získá hustý olej - Surový produkt se čistí mžikovou chromatografickou metodou (silikagel, ethyIacetát/hexany v poměru 1,4/8,6) a získá se 0,5 gramu (56 %) světlezelené pevné látky (vosk):
Teplota tání : 123,5 až 125 °C:
1H NMR (CDC13/TMS, 250 MHz) δ :
8,96 (d, J = 7,9, 1 H) 8,19 (m, 1 Η), 7,45 (m, 1 Η) ,
7,12 - 6,68 (m, 5 Η), 5,59 (m, 1 Η), 4,00 < >, 3 H, OCH3)
3,87 (s, 3 H, OCH3), 3,85 (s, 3 H, OCH3),
2,96 (rn, 2 H, CH2);
13C NMR (CDC13/TMS) δ :
171,6, 164,4, 157,6, 148,9, 148,2, 133,8, 121,3, 121,2, 118,1, 111,3, 111,2, 109,9, 49,7, 40,4;
TLC (ethylacetát/hexany v poměru 2/8, UV) Elementární analýza pro C20H23N06: vypočteno 64,33 % C, 6,21 % H, 3,75 % N nalezeno 64,31 % C, 6,25 % H, 3,63 % N.
132.8, 132,3,
55.8, 55,8, 51,6,
Rf = 0,26.
Příklad 7
Postup přípravy methylesteru kyseliny N-nikotinoyl-3-amino3-(3’,4’-dimethoxyfenyl)propionové.
Do promíchávané suspenze hydrochloridu 3-amino-3-(3’,4’- dimethoxyfenyl)propionátu (1,38 gramu,
5,0 mmol) a triethylaminu (1,5 mililitrů, 10,8 mmol) ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu, chlazené na teplotu 0 QC, se přidá hydrochlorid nikotinoylchloridu (0,89 gramu, 5,0 mmol) najednou. Hustá kaše se 15 minut míchá a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje 2 hodiny. Reakční směs se zpracuje 20 mililitry vody a vznikne hnědě zabarvený roztok. Tetrahydrofuran se odstraní ve vakuu a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (3 podíly po 25 mililitrech) . Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu (60 °C, < 1 mm) za získání 0,52 gramu (30 %) surového produktu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografickou metodou (silikagel, 5% me_thanol/methylenchlorid) a suší se ve vakuu (60 °C, < 1 mm) přičemž se získá 0,38 gramu (22 %) produktu ve formě bílé pevné látky:
1H NMR (CDC13) δ :
9,10 - 9,00 (m, 1 Η), 8,80 - 8,69 (m, 1 Η) ,
8,19 - 8,08 (m, 1H), 7,65 - 7,31 (m, 2 Η),
5,64 - 5,50 (m, 1 Η),
6,96 - 6,76 (m, 3 Η),
3,87 ( s, 3 H) 3,86 > (s, 3
3,14 - 2,37 ( m, 2 H) .
13C NM R (CDC1 3) δ :
172,1, 164,6, 152,4, 149,2,
129,9, 123,5, 118,1, 111,3,
111,3, 111,2, 109,9, 109,8,
Η), 3,67 (s, 3 Η),
HPLC 99,47 %.
148,7, 148,1, 135,0, 132,8, 111,2, 109,9, 123,5, 118,1, 55,9, 52,0, 49,8, 39,5.
Příklad 8
Postup přípravy methylesteru kyseliny N-acetyl-3-(3,4dimethoxyfenyl)propionové.
Do suspenze hydrochloridu methylesteru kyseliny 3-amino-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionové (1,97 gramu, 7,14 mmol) a triethylaminu (2,15 mililitrů, 15,43 mmol) ve 30 mililitrech tetrahydrofuranu, chlazené na ledové lázni, se přidá acetylchlorid (0,51 mililitrů, 7,14 mmol). Po 15 minutách se chladící lázeň odstraní a směs se míchá dalši 2 hodiny. Reakčni směs se zředí vodou (25 mililitrů) a pak se částečně zahustí ve vakuu za účelem odstranění tetrahydrofuranu. Zbylá vodná směs se extrahuje methylenchloridem (3krát, 20 mililitrů) a spojené organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým. Methylenchlorid se odstraní ve vakuu za získání 1,40 gramu surového produktu ve formě oranžového oleje. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografickou metodou (silikagel, 5% methanol/methylenchlorid), přičemž se získá 1,22 gramu produktu ve formě oleje, který později tuhne, přetrvávají v něm malá množství nečistot a pevná látka se rekrystaluje z hexanu/ethylacetátu. Bílá pevná látka se suší ve vakuu (60 °C, < 1 mm) za získání 0,81 g (41 %) produktu ve formě bílé pevné látky;
XH NMR (CDC13) δ :
6,92 - 6,79 (m, 3H), 6,56 - 6,39 (m,
5,45-5,03 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H).,
3,63 (s, 3 H), 3,02 - 2,75 (ra, 2 H), 13C NMR (CDC13) δ :
H) ,
3,86 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H);
171,2, 169,2, 149,1, 148,5, 133,1, 118,1, 111,2, 110,0,
55,9, 51,8, 49,4, 39,7, 23,4; HPLC 98,63 %.
Příklad 9
Tablety, obsahující 50 miligramů účinné složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:
Složky (na 1000 tablet)
účinná složka 50,0 gramů
laktóza 50,7 gramů
pšeničný škrob 7,5 gramů
polyethylenglykol 6000 5,0 gramů
mastek 5,0 gramů
stearát hořečnatý 1,8 gramů
demineralizovaná voda zbytek
Pevné složky se nejprve protlačí sítem o rozměru oka 0,6 milimetru. Potom se smísí účinná složka, laktóza, mastek, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Další polovina škrobu se suspenduje ve 40 mililitrech vody a tato suspenze se přidá do vroucího roztoku polyethylenglykolu ve 100 mililitrech vody. Výsledná pasta se přidá k práškovým složkám a směs se granuluje, je-li to nezbytné za přídavku vody. Granulát se suší přes noc při teplotě 35 °C, protlačí se sítem o rozměru ok 1,2 milimetru a slisuje se za vzniku tablet přibližně o průměru 6 milimetrů, které jsou z obou stran konkávní.
Příklad 10
Tablety, obsahující každá 100 miligramů účinné složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:
Složky (na 1000 tablet)
účinná složka 100,0 gramů
laktóza 100,0 gramů
pšeničný škrob 47,0 gramů
stearát hořečnatý 3,0 gramů
Všechny pevné složky se nejprve protlačí sítem o rozměru ok 0,6 milimetru. Potom se smísí účinná složka, laktóza, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspenduje ve 40 mililitrech vody a tato suspenze se přidá do 100 mililitrů vroucí vody. Výsledná pasta se přidá k práškovým složkám a směs se granuluje, je-li to nezbytné za přídavku vody. Granulát se suší přes noc pří teplotě 35 °C, protlačí se sítem o rozměru ok 1,2 milimetru a slisuje za vzniku tablet o průměru přibližně 6 milimetrů, které j sou z obou stran konkávní.
Příklad 11
Tablety, obsahující každá 75 miligramů účinné složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:
Složky (na 1000 tablet)
účinná složka 75,0 gramů
manitol 230,0 gramů
laktóza 150,0 gramů
mastek 21,0 gramů
glycin 12,5 gramů
kyselina stearová 10,0 gramů
sacharin 1,5 gramů
5% roztok želatiny zbytek
Všechny pevné složky se nejprve protlačí sítem o rozměru ok 0,25 milimetru. Manitol a laktóza se smísí, granulují za přídavku roztoku želatiny, protlačí sítem o rozměru ok 2 milimetry, suší se při teplotě 50 eC a opět protlačí sítem o rozměru ok 1,7 milimetru. Účinná složka, glycin a sacharin se pečlivě promísí, přidá se manitol, laktózový granulát, kyselina stearová a mastek a vše se pečlivě promísí a slisuje za vzniku tablet o přibližném průměru 10 milimetrů, které jsou z obou stran konkávni a maj i zářez pro rozlomení na horní straně.
Příklad 12
Tablety, obsahující každá 10 miligramů účinné složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:
Složky (na 1000 tablet)
účinná složka 10,0 gramů
laktoza 328,5 gramů
kukuřičný škrob 17,5 gramů
polyethylenglykol 6000 5,0 gramů
mastek 25,0 gramů
stearát hořečnatý 4,0 gramů
demineralizovaná voda zbytek
Pevné složky se nejprve protlačí sítem o velikost ok 0,6 milimetru. Potom se homogenně promísí účinná složka, laktoza, mastek, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspenduje v 65 mililitrech vody a tato suspenze se přidá do vroucího roztoku polyethylenglykolu ve 260 mililitrech vody. Výsledná pasta se přidá k práškovým složkám a celá směs se promísí a granuluje, je-li to nezbytné za přídavku vody. Granulát se suší přes noc při teplotě 35 “C, protlačí se sítem o velikosti ok 1,2 milimetru a slisuje se za vzniku tablet o průměru přibližně 10 milimetrů, které jsou z obou stran konkávní a mají zářez pro rozlomení na horní straně.
Příklad 13
Želatinové kapsle se suchou náplní, obsahující každá .100 miligramů účinné složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:
Složení (na 1000 kapslí)
účinná složka 100,0 gramů
mikrokrystalická celulóza 30,0 gramů
laurylsulfát sodný 2,0 gramů
stearát hořečnatý 8,0 gramů
Laurylsulfát sodný se proseje do účinné složky přes síto o velikosti ok 0,2 milimetru a tyto dvě složky se intenzivně mísí 10 minut. Potom se přes síto o velikosti ok 0,9 milimetru přidá mikrokystalická celulóza a celek se opět mísí po dobu 10 minut. Nakonec se přidá stearát hořečnatý přes síto o velikosti ok 0,8 milimetru a po dalších 3 minutách míchání se směs zavede po částech představujících 140 miligramů (každý podíl) do želatinových kapslí se suchou náplní o velikosti 0 (protáhlá).
Příklad 14
Roztok pro injekce nebo infuzní roztok o koncentrace 0,2 % může být připraven následujícím způsobem:
účinná složka chlorid sodný fosfátový pufr pH 7,4 demineraljzovaná voda
5,0 gramů
22,5 gramů 300,0 gramů do 2500,0 mililitrů
Účinná složka se rozpustí v 1000 mililitrech vody a zfiltruje se přes mikrofiltr. Přidá se roztok pufru a objem celé směsi se upraví vodou na 2500 mililitrů. Pro přípravu dávkových jednotkových forem se každý podíl o objemu 1,0 mililitr nebo 2,5 mililitru zavede do skleněných ampulí (každá obsahuje 2,0 miligramy nebo 5,0 miligramů účinné složky).

Claims (11)

  1. ty Zoiy-ty
    PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Kompozice, mající vzorec I :
    0 Ar
    H ve kterém :
    Ar znamená (i) nesubstituovanou alkylovou skupinu s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, (ii) substituovanou alkylovou skupinu s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem obsahuj ící 1 až 12 atomů uhlíku, (iii) fenylovou skupinu, (iv) fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, kde každý substituent je nezávisle na ostatních vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxy, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, substituovanou aminovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující'
    1 až 10 atomů uhlíku nebo halogen, (v) heterocyklus nebo (vi) heterocyklus substituovaný jedním nebo více substituenty, kde každý nezávisle na ostatních je vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu,
    -trif luormethylovou skupinu, karbethoxy skup inu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo halogen,
    R znamená -H, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, -CH20H, -CH2CH2OH nebo -CH2C0Z, kde Z je alkoxyskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, benzyloxyskupina nebo skupina NHr\ kde R^ je H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, a
    Y znamená (i) fenylovou skupinu nebo heterocyklický kruh, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty, kde každý nezávisle na ostatních je vybrán ze skupiny, zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trif luormethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo halogen, nebo (ii) naftylovou skupinu.
  2. 2. Kompozice podle nároku 1, kde Ar je fenylová skupina substituovaná dvěma methoxyskupinami.
  3. 3. Kompozice podle nároku 2, kde R znamená skupinu ch2co2ch3.
  4. 4. Kompozice podle nároku 2, kde Y znamená fenylovou skupinu.
  5. 5. Kompozice podle nároku 2, kde Y znamená naftylovou skupinu.
  6. 6. Kompozice podle nároku 2, kde Y znamená pyridylovou skupinu.
  7. 7. Způsob snížení hladin TNFa u savců vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I :
    0 Ar
    H ve kterém :
    Ar znamená (i) nesubstituovanou alkylovou skupinu s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, (ii) substituovanou alkylovou skupinu s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, (iii) fenylovou skupinu, (iv) fenylovou skupinu substituovanou- jedním nebo více substituenty, kde každý substituent je nezávisle na ostatních vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxy, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, substituovanou aminovou skupinu, alkyiovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující
    1 až 10 atomů uhlíku nebo halogen, (v) heterocyklus nebo (vi) heterocyklus substituovaný jedním nebo více substituenty, kde každý nezávisle na ostatních je vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trif luormethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkyiovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo halogen,
    R znamená -H, alkyiovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, -CH2OH, -CH2CH20H nebo -CH2C0Z, kde Z je alkoxyskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, benzyloxyskupina nebo skupina NHR^, kde Rl je H nebo alkylóvá skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, a
    Y znamená (i) fenylovou skupinu nebo heterocyklický kruh, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty, kde každý nezávisle na ostatních je vybrán ze skupiny, zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trif luormethylovou skupinu, karbethoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, ’ '' karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkyiovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo halogen, nebo (ii) naftylovou skupinu.
    tomuto savci.
  8. 8. Způsob inhibice TNFa-aktivované retrovirové replikace u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci.
  9. 9. Způsob inhibice TNFa-aktivované retrovirové replikace u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 2 savci.
  10. 10. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle nároku 1 účinné po jedné nebo více dávkách k inhibici TNFa.
  11. 11. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle nároku 2 účinné po jedné nebo více dávkách k inhibici TNFa.
CZ972037A 1994-12-30 1995-11-20 Arylamidy jako imunoterapeuticky účinné látky při snižování hladiny TNF alfa, farmaceutický prostředek a použití CZ203797A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/366,618 US5801195A (en) 1994-12-30 1994-12-30 Immunotherapeutic aryl amides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ203797A3 true CZ203797A3 (cs) 1998-04-15

Family

ID=23443777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ972037A CZ203797A3 (cs) 1994-12-30 1995-11-20 Arylamidy jako imunoterapeuticky účinné látky při snižování hladiny TNF alfa, farmaceutický prostředek a použití

Country Status (19)

Country Link
US (4) US5801195A (cs)
EP (1) EP0800505B1 (cs)
JP (2) JP4052665B2 (cs)
KR (1) KR100374088B1 (cs)
AT (1) ATE206107T1 (cs)
AU (1) AU717100B2 (cs)
CA (1) CA2208746C (cs)
CZ (1) CZ203797A3 (cs)
DE (1) DE69522961T2 (cs)
DK (1) DK0800505T3 (cs)
ES (1) ES2165927T3 (cs)
FI (1) FI972710A7 (cs)
HU (1) HUT77125A (cs)
NZ (4) NZ501631A (cs)
PL (1) PL182057B1 (cs)
PT (1) PT800505E (cs)
RU (1) RU2162839C2 (cs)
SK (1) SK86797A3 (cs)
WO (1) WO1996020915A1 (cs)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US5801195A (en) 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
DE69739181D1 (de) * 1996-08-12 2009-02-05 Celgene Corp Neue immunotherapeutische Mittel und deren Verwendung in der Reduzierung von Cytokinenspiegel
US5932618A (en) * 1996-11-04 1999-08-03 Signal Pharmaceuticals, Inc. Anti-viral agents and methods relating to the use thereof
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US6667316B1 (en) 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6326388B1 (en) 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US6699899B1 (en) * 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
US8030343B2 (en) 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
CA2438641A1 (en) 2001-02-15 2002-08-22 King Pharmaceuticals, Inc. Stabilized pharmaceutical and thyroid hormone compositions and method of preparation
US7491634B2 (en) * 2006-04-28 2009-02-17 Asm International N.V. Methods for forming roughened surfaces and applications thereof
US7101569B2 (en) 2001-08-14 2006-09-05 Franz G Andrew Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions
GB0202776D0 (en) * 2002-02-06 2002-03-27 Axis Shield Asa Assay
US7208516B2 (en) * 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7276529B2 (en) * 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
WO2003086373A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 Celgene Corporation Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds
US7498171B2 (en) * 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
KR20050000400A (ko) * 2002-04-12 2005-01-03 셀진 코포레이션 줄기 및 전구 세포 분화의 조절, 측정 및 이들의 용도
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
IL165258A0 (en) * 2002-05-17 2005-12-18 Celgene Corp Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
MXPA05003889A (es) * 2002-10-15 2005-06-22 Celgene Corp Farmacos inhibidores de citosina selectiva para tratar sindrome mielodisplastico.
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040087558A1 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
EP1567154A4 (en) 2002-11-06 2006-05-31 Celgene Corp METHODS AND COMPOSITIONS USING CYTOKINE SELECTIVE INHIBITION DRUGS FOR TREATING AND CONTROLLING CANCERS AND OTHER DISEASES
ZA200503653B (en) * 2002-11-06 2006-08-30 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of myeloproliferative diseases
AU2003294311B8 (en) * 2002-11-18 2008-06-05 Celgene Corporation Method of using and compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
CN1738614A (zh) * 2002-11-18 2006-02-22 细胞基因公司 包含(－)－3－(3,4－二甲氧基－苯基)－3－(1－氧代－1,3－二氢－异吲哚－2－基)－丙酰胺的组合物及其使用方法
US20040175382A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Schafer Peter H. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
AU2004263871B2 (en) 2003-08-06 2011-07-14 Senomyx, Inc. T1R hetero-oligomeric taste receptors, cell lines that express said receptors, and taste compounds
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
NZ547689A (en) 2003-11-19 2009-05-31 Signal Pharm Llc Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors
CA2563207A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-24 Celgene Corporation Use of selective cytokine inhibitory drugs in myelodysplastic syndromes
CN1972684A (zh) * 2004-04-23 2007-05-30 细胞基因公司 用于治疗和控制肺高血压的含有pde4调节剂的组合物以及其使用方法
US7244759B2 (en) * 2004-07-28 2007-07-17 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of making and using the same
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
KR20070085454A (ko) * 2004-10-28 2007-08-27 셀진 코포레이션 중추신경계 손상의 치료 및 관리를 위하여 ｐｄｅ４조절제를 사용하는 방법 및 조성물
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
US20070155791A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
DK1976509T3 (en) * 2006-01-18 2015-03-23 Evolva Sa PPAR modulators
EP3398452B1 (en) 2006-04-21 2024-10-02 Firmenich Incorporated Comestible compositions comprising high potency savory flavorants
EP2120567A4 (en) * 2007-01-18 2011-11-09 Evolva Sa PRODRUGS OF SUBSTITUTED 1,3-DIOXANES AND THEIR USES
BRPI0806686A2 (pt) 2007-01-18 2014-11-04 Evolva Sa Compostos e seus usos, métodos de tratamento ou prevenção, composições farmacêuticas e composto e solvato cristalinos
CN102036663A (zh) * 2008-03-24 2011-04-27 细胞基因公司 用环丙基-n-{2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4基}甲酰胺治疗银屑病或者银屑病关节炎
CN102387798A (zh) 2009-02-10 2012-03-21 细胞基因公司 供治疗、预防和控制结核病的pde4调节剂的使用方法及包含其的组合物
EP2555769B1 (en) 2010-04-07 2022-01-12 Amgen (Europe) GmbH Methods for treating respiratory viral infection
US20110318741A1 (en) 2010-06-15 2011-12-29 Schafer Peter H Biomarkers for the treatment of psoriasis
AR085013A1 (es) * 2011-01-26 2013-08-07 Sanofi Aventis Derivados de acido 3-heteroaroilamino-propionico sustituidos y su uso como sustancias farmaceuticas
WO2013040120A1 (en) * 2011-09-14 2013-03-21 Celgene Corporation Formulations of cyclopropanecarboxylic acid {2-(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindol-4-yl}-amidecelgene corporation state of incorporation:delaware
EP3142663A1 (en) 2014-05-16 2017-03-22 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
WO2015200177A1 (en) 2014-06-23 2015-12-30 Celgene Corporation Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality
KR101749229B1 (ko) 2014-12-22 2017-06-20 엘지디스플레이 주식회사 화상 표시 방법 및 화상 표시 장치
WO2017070291A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Celgene Corporation Pde4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (iris)

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB919073A (en) * 1960-09-15 1963-02-20 Farmaceutici Italia Benzylamine derivatives
DE1217385B (de) * 1962-11-09 1966-05-26 J. R. Geigy A.-G., Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von neuen Picolinsäurederivafen
US4173652A (en) * 1976-12-18 1979-11-06 Akzona Incorporated Pharmaceutical hydroxamic acid compositions and uses thereof
DK159079A (da) * 1978-05-18 1979-11-19 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af 4-amino-2-piperidinoquinazolin eller syreadditionssalte deraf
SE434638B (sv) * 1980-06-06 1984-08-06 Lekemedelsfabriken Medica Ab Nya terapeutiska verdefulla taurinderivat och deras framstellning
DE3022002A1 (de) * 1980-06-12 1981-12-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-dihydropyridin-4-carbonsaeureamide, verfahren zu deren herstellung, sowie diese enthaltende arzneimittel
DE3041812A1 (de) 1980-11-06 1982-06-16 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Basisch substituierte 5-phenyltetrazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als heilmittel
CA1206964A (en) * 1980-11-12 1986-07-02 Nobuo Shinma Tetra-substituted benzene derivatives
ZA817662B (en) * 1980-11-12 1982-10-27 Hoffmann La Roche Tetra-substituted benzene derivatives
US4440941A (en) * 1980-12-22 1984-04-03 Usv Pharmaceutical Corporation Aroyl-aminoacids, amides and esters thereof
CH656382A5 (de) * 1983-10-24 1986-06-30 Sandoz Ag Sulfoxide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung.
JPH0714949B2 (ja) * 1986-09-22 1995-02-22 恭光 田村 光学活性なヘキサン酸誘導体の製造法
IL84944A (en) * 1987-01-19 1992-02-16 Ici Plc Pharmaceutical compositions containing 1,2-dihydro-3h-indazolone derivatives,some new such compounds and their preparation
US4820828A (en) * 1987-03-04 1989-04-11 Ortho Pharmaceutical Corporation Cinnamohydroxamic acids
GB2202468A (en) 1987-03-25 1988-09-28 Smidth & Co As F L Cyclone
JPH01203351A (ja) * 1988-02-05 1989-08-16 Mitsui Petrochem Ind Ltd １，４−ジヒドロキシナフタレン誘導体および医薬
US5298502A (en) * 1988-12-12 1994-03-29 Fmc Corporation Method and composition for photodynamic treatment and detection of tumors
JP2897307B2 (ja) * 1990-01-09 1999-05-31 三菱化学株式会社 ピラゾールアミド類を有効成分とする農園芸用殺菌剤
DK220890D0 (da) * 1990-09-14 1990-09-14 Ole Buchardt Fremgangsmaade til fremstilling af c-terminalt amiderede peptider
DE4201047A1 (de) * 1992-01-17 1993-07-22 Bayer Ag Substituierte isoxazolcarbonsaeureamide
WO1993020695A1 (en) * 1992-04-14 1993-10-28 Sphinx Pharmaceuticals Corporation Polyhydroxylated dibenz (c,e) azepines as protein kinase c inhibitors
US5298652A (en) * 1992-12-08 1994-03-29 Hoffmann-La Roche Inc. N-substituted glycines, inhibitors of phospholipase A2
KR0151364B1 (ko) * 1992-12-25 1998-10-15 시모무라 도오루 헤테로 고리 유도체 및 유해 생물 방제제
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
JPH07233148A (ja) * 1993-12-27 1995-09-05 Terumo Corp ピペリジン誘導体及びそれを含有する医薬製剤
IT1271026B (it) * 1994-10-21 1997-05-26 Isagro Ricerca Srl Derivati dell'acido b-amminopropionico ad attivita' fungicida
US5801195A (en) 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
US6225351B1 (en) * 1995-07-26 2001-05-01 Pfizer Inc. N-(aroyl) glycine hydroxamic acid derivatives and related compounds
US5658940A (en) * 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
DK0871439T3 (da) * 1996-01-02 2004-08-02 Aventis Pharma Inc Substituerede (aryl, heteroaryl, arylmethyl eller heteroarylmethyl) hydroxamsyreforbindelser

Also Published As

Publication number Publication date
WO1996020915A1 (en) 1996-07-11
PL182057B1 (pl) 2001-10-31
KR980700954A (ko) 1998-04-30
CA2208746A1 (en) 1996-07-11
EP0800505A1 (en) 1997-10-15
PT800505E (pt) 2002-01-30
DE69522961D1 (en) 2001-10-31
SK86797A3 (en) 1998-01-14
CA2208746C (en) 2007-01-16
JP4052665B2 (ja) 2008-02-27
FI972710A0 (fi) 1997-06-23
EP0800505B1 (en) 2001-09-26
US5801195A (en) 1998-09-01
RU2162839C2 (ru) 2001-02-10
US6284780B1 (en) 2001-09-04
NZ501632A (en) 2001-05-25
PL321072A1 (en) 1997-11-24
ES2165927T3 (es) 2002-04-01
HUT77125A (hu) 1998-03-02
AU4285996A (en) 1996-07-24
NZ297649A (en) 2000-01-28
NZ501631A (en) 2001-05-25
FI972710A7 (fi) 1997-08-29
ATE206107T1 (de) 2001-10-15
DE69522961T2 (de) 2002-04-04
DK0800505T3 (da) 2001-12-27
US6046221A (en) 2000-04-04
NZ536861A (en) 2007-02-23
JPH10511679A (ja) 1998-11-10
US5736570A (en) 1998-04-07
KR100374088B1 (ko) 2003-06-12
JP2008019269A (ja) 2008-01-31
AU717100B2 (en) 2000-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ203797A3 (cs) Arylamidy jako imunoterapeuticky účinné látky při snižování hladiny TNF alfa, farmaceutický prostředek a použití
RU2176242C2 (ru) СУКЦИНИМИДНЫЕ И МАЛЕИМИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦИТОКИНОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ TNFα
US6429221B1 (en) Substituted imides
US5728845A (en) Immunotherapeutic nitriles
SK73299A3 (en) Immunotherapeutic imides/amides as pde iv and tnf inhibitors
EP0797437B1 (en) IMMUNOTHERAPEUTIC IMIDES/AMIDES AND THEIR USE FOR REDUCING LEVELS OF TNFalpha
KR100496308B1 (ko) 면역요법용 이미드/아미드 및 ＴＮＦα의 레벨을감소시키는 이의 용도
HK1017885B (en) Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
CZ192999A3 (cs) Imunoterapeutické imidy/amidy jako PDE a TNF inhibitory, farmaceutická kompozice obsahující tyto imidy/amidy, způsob redukce hladin TNFalfa a způsob inhibice fosfodiesterázy u savců

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic