CZ299997B6 - Inhibitory refluxu - Google Patents
Inhibitory refluxu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299997B6 CZ299997B6 CZ0093099A CZ93099A CZ299997B6 CZ 299997 B6 CZ299997 B6 CZ 299997B6 CZ 0093099 A CZ0093099 A CZ 0093099A CZ 93099 A CZ93099 A CZ 93099A CZ 299997 B6 CZ299997 B6 CZ 299997B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino
- acid
- gaba
- chlorophenyl
- methylphosphinic
- Prior art date
Links
- 238000010992 reflux Methods 0.000 title description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 210000000111 lower esophageal sphincter Anatomy 0.000 claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000003185 4 aminobutyric acid B receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 20
- -1 [3-amino-2- (4-chlorophenyl) -2-hydroxypropyl] phosphonic acid amide [3- amino-2- (4-fluorophenyl) propyl] phosphonic acid Chemical compound 0.000 claims description 17
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 238000005562 fading Methods 0.000 claims description 6
- NHVRIDDXGZPJTJ-UHFFFAOYSA-N skf-97,541 Chemical compound CP(O)(=O)CCCN NHVRIDDXGZPJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CJTIGOOCRLKWAP-UHFFFAOYSA-N (3-amino-2-oxopropyl)-methylphosphinic acid Chemical compound CP(O)(=O)CC(=O)CN CJTIGOOCRLKWAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GSZQTIFGANBTNF-UHFFFAOYSA-N (3-aminopropyl)phosphonic acid Chemical compound NCCCP(O)(O)=O GSZQTIFGANBTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TXAHGWWWANKBDA-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(difluoromethyl)phosphinic acid Chemical compound NCCCP(O)(=O)C(F)F TXAHGWWWANKBDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FUUPFUIGNBPCAY-UHFFFAOYSA-N (3-amino-2-hydroxypropyl)-methylphosphinic acid Chemical compound CP(O)(=O)CC(O)CN FUUPFUIGNBPCAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CDFQDLUHBLZCGL-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-3-(5-chlorothiophen-2-yl)butanoate Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)S1 CDFQDLUHBLZCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- VHBRTSZUHRQZQW-UHFFFAOYSA-N (3-amino-1-hydroxypropyl)-methylphosphinic acid Chemical compound CP(O)(=O)C(O)CCN VHBRTSZUHRQZQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAMHBPFVHWMQCV-UHFFFAOYSA-N (3-amino-2-cyclohexylpropyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)CC(CN)C1CCCCC1 QAMHBPFVHWMQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWOIXRFDMCACSM-UHFFFAOYSA-N (3-azaniumyl-2-hydroxypropyl)-hydroxyphosphinate Chemical compound NCC(O)CP(O)(O)=O OWOIXRFDMCACSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XYRPBUKHKWHPDI-UHFFFAOYSA-N (4-amino-1,1,1-trifluorobutan-2-yl)-methylphosphinic acid Chemical compound CP(O)(=O)C(C(F)(F)F)CCN XYRPBUKHKWHPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BLJXXNIBTBFGMC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-amino-5-(4-chlorophenyl)-5-hydroxycyclohexa-1,3-dien-1-yl]butanoic acid Chemical compound C1C(C(C(O)=O)CC)=CC=C(N)C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BLJXXNIBTBFGMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NRAKQMOQGMIXRK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(4-chlorophenyl)propane-1-sulfinic acid Chemical group OS(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 NRAKQMOQGMIXRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NPGXQDBNBFXJKB-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumylpropane-1-sulfinate Chemical compound NCCCS(O)=O NPGXQDBNBFXJKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAQYGKUMUQDMEV-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumylpropyl(hydroxymethyl)phosphinate Chemical compound NCCCP(O)(=O)CO ZAQYGKUMUQDMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AGSZIPFOQSAPON-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(5-bromothiophen-2-yl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Br)S1 AGSZIPFOQSAPON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QDVRXIPQICAUFK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-thiophen-2-ylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=CS1 QDVRXIPQICAUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CCFBFTKQKRGULP-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-2-yl(methyl)phosphinic acid Chemical compound CP(=O)(O)C(C)CCN CCFBFTKQKRGULP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CLAMDXSFCRQZLE-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-2-ylphosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(C)CCN CLAMDXSFCRQZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QHFHPVZYQDALHT-HNQUOIGGSA-N [(E)-3-aminoprop-1-enyl]phosphonic acid Chemical compound NC\C=C\P(O)(O)=O QHFHPVZYQDALHT-HNQUOIGGSA-N 0.000 claims description 2
- YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N gamma-amino-beta-hydroxybutyric acid Chemical compound [NH3+]CC(O)CC([O-])=O YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VSGNGLJPOGUDON-UHFFFAOYSA-N phaclofen Chemical compound OP(=O)(O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 VSGNGLJPOGUDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DAFOCGYVTAOKAJ-UHFFFAOYSA-N phenibut Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=CC=C1 DAFOCGYVTAOKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QDCTWRNBNBELIJ-UHFFFAOYSA-N (3-amino-2-methylpropyl)phosphonic acid Chemical compound NCC(C)CP(O)(O)=O QDCTWRNBNBELIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PVJLBKJIIJSBDL-UHFFFAOYSA-N (3-amino-2-phenylpropyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)CC(CN)C1=CC=CC=C1 PVJLBKJIIJSBDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CCGFQGUALPHBIC-UHFFFAOYSA-N 1-aminopentan-3-yl(methyl)phosphinic acid Chemical compound CCC(P(C)(O)=O)CCN CCGFQGUALPHBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZCKYREBSTOYSTL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylthiophen-2-yl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=C(C)S1 ZCKYREBSTOYSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WAMWUASNGUFIPI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-4-(diaminomethylideneamino)butanoic acid Chemical compound NC(=N)NCC(CC(O)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WAMWUASNGUFIPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YGWJJSDTMOQPOF-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutylphosphonous acid Chemical compound CC(N)CCP(O)O YGWJJSDTMOQPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HZRGLMRBARSCHX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(1h-imidazol-2-yl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=NC=CN1 HZRGLMRBARSCHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JJOOZJPBBJVVAR-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C(CN)CP(O)=O)C=C1 Chemical compound CC1=CC=C(C(CN)CP(O)=O)C=C1 JJOOZJPBBJVVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XAVFNCQPBSKWRF-QGLCECKVSA-N NC/C=C/P(O)(=O)C.NCC(CP(O)(=O)C(F)F)O Chemical compound NC/C=C/P(O)(=O)C.NCC(CP(O)(=O)C(F)F)O XAVFNCQPBSKWRF-QGLCECKVSA-N 0.000 claims 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 29
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 abstract description 27
- 238000007665 sagging Methods 0.000 abstract description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 4
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- FUUPFUIGNBPCAY-BYPYZUCNSA-N [(2s)-3-amino-2-hydroxypropyl]-methylphosphinic acid Chemical compound CP(O)(=O)C[C@@H](O)CN FUUPFUIGNBPCAY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCHLASNXBCEDCG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-3-nitropropan-1-amine Chemical compound [O-][N+](=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 UCHLASNXBCEDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJINPOMKSVZKFL-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutylphosphonic acid Chemical compound CC(N)CCP(O)(O)=O MJINPOMKSVZKFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKCWZNWRZBOBLH-UHFFFAOYSA-N 3-methylphosphanylpropan-1-amine Chemical compound CPCCCN MKCWZNWRZBOBLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003148 4 aminobutyric acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- RPNWEWXYTFWDTR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(5-methylthiophen-2-yl)butanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(CN)CC(O)=O)S1 RPNWEWXYTFWDTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009434 Actinidia chinensis Nutrition 0.000 description 1
- 244000298697 Actinidia deliciosa Species 0.000 description 1
- 235000009436 Actinidia deliciosa Nutrition 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-QMMMGPOBSA-N Arbaclofen Chemical compound OC(=O)C[C@@H](CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 244000289527 Cordyline terminalis Species 0.000 description 1
- 235000009091 Cordyline terminalis Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- 206010015137 Eructation Diseases 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000003691 GABA modulator Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FZCMREWADROMJN-DUXPYHPUSA-N [(e)-3-aminoprop-1-enyl]-methylphosphinic acid Chemical compound CP(O)(=O)\C=C\CN FZCMREWADROMJN-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- CCLYJMHQUPFWKN-UHFFFAOYSA-N [2-(aminomethyl)-3-phenylpropyl]phosphonic acid Chemical compound NCC(CP(O)(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CCLYJMHQUPFWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVNHDZGVZMMOQP-UHFFFAOYSA-N [3-amino-2-(4-chlorophenyl)-2-hydroxypropyl]phosphonic acid Chemical compound NCC(CP(O)(O)=O)(O)C1=CC=C(C=C1)Cl BVNHDZGVZMMOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUBSNZQABONBRT-UHFFFAOYSA-N [3-amino-2-(4-fluorophenyl)propyl]phosphonic acid Chemical compound NCC(CP(O)(O)=O)C1=CC=C(C=C1)F CUBSNZQABONBRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSSQLDHLXVQWSP-UHFFFAOYSA-N [3-amino-2-(4-methoxyphenyl)propyl]phosphonic acid Chemical compound NCC(CP(O)(O)=O)C1=CC=C(C=C1)OC OSSQLDHLXVQWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUNROKWYYHDDSP-UHFFFAOYSA-N [3-amino-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propyl]phosphonic acid Chemical compound NCC(CP(O)(O)=O)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F LUNROKWYYHDDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 208000027687 belching Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000021056 liquid food Nutrition 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-N methylphosphinic acid Chemical compound CP(O)=O BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 239000012744 reinforcing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
- G01N33/9406—Neurotransmitters
- G01N33/9426—GABA, i.e. gamma-amino-butyrate
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Abstract
Je popsáno použití agonisty receptoru GABA.sub.B.n., který je zvolen ze souboru uvedeného v popise,nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli nebo optického izomeru zmíneného agonisty receptoru GABA.sub.B.n. pro výrobu léciva pro inhibici prechodných ochabnutí dolního jícnového sverace (TLESR), obzvlášte pro ošetrování gastroesofageální refluxní choroby, predevším pro ošetrování regurgitací u detí.
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká použití agonistů receptorů GABAb pro výrobu léčiva pro inhibici přechodných ochabnutí dolního jícnového svěrače, ošetřování gastroesofageální refluxní choroby a/nebo ošetřování regurgitací u dětí.
Dosavadní stav techniky
U některých lidí je dolní jícnový svěrač (LES) náchylný k ochabnutí častěji než u jiných lidí. V důsledku toho mohou tekutiny ze žaludku proniknout do jícnu, neboť tehdy se mechanický uzá15 věr přechodně ztrácí, tento jev se dále uvádí jako „reflex“.
Gastroesofageální refluxní choroba (GERT)) je nejrozšířenější chorobou vyšší části gastrointestinálního traktu. Současná léčba se zaměřuje na snížení sekrece žaludeční kyseliny nebo na snížení vystavení působení kyseliny na jícen zlepšením čisticí schopnosti jícnu, zvýšení tonu dolního jícnového svěrače a vyprázdnění žaludku. Hlavní mechanismus zpětného refluxu se pokládá za závislý na hypotonii dolního jícnového svěrače. Nicméně nedávný yýzkum (například Holloway a Dent, Gastroenterol. Clin. N. Amer., 19, 517 až 535 (1990)) ukázal, že většina refluxních příhod se vyskytuje při přechodných ochabnutích dolního jícnového svěrače (TLESR), tj. ochabnutích, která nejsou spuštěna polykáním. Také se ukázalo, že sekrece žaludeční kyseliny je obvykle u pacientů s GERD normální.
V důsledku toho je zapotřebí sloučenin, které snižují výskyt přechodných ochabnutí dolního jícnového svěrače (TLESR) a tudíž i zabraňují refluxu. Ideálně by sloučenina měla mít účinek trvající přibližně 12 h, neboť většina refluxu se vyskytuje během dne a postprandiálně.
Farmaceutický prostředek obsahující lokální anestetikum, uzpůsobený k inhibici ochabnutí dolního jícnového svěrače, je zveřejněn v dokumentu WO 87/04077 a v patentu US 5 036 057.
Agonisté receptorů GABAB
GABA (kyselina 4-aminomáselná) je endogenním neurotransmiterem v centrálním a periferním nervovém systému. Receptory pro GABA se tradičně rozdělují na rečeptorové podtypy GABAa a GABAb. V Brain Res, Bull., šv. 38 (č. 6), stř. 587 až 594 (1995) (Robert J. Washabaů a kol.) jsou popsáni agonisté / antagonisté receptorů GABAa pro zvýšení u tlaku dolního jícnového svěrače (LESP) a sekrece žaludeční kyseliny. Receptory GABAb (k posouzení viz Kerr, D. I. B. a Ong, J., Pharmac. Ther., 67, 187 až 246 (1995)) patří do skupiny receptorů spřažených s G-proteinem.
V Neurochem. Res., sv. 21 (č. 2), str. 211 až 215 (1996) (Kyoji Nakajima a kol.) je ukázána buněčná lokalizace receptorů GABAb v gastrointestinálním systému u kiysy, Agonisté receptorů GABAa jsou popsáni pro používání k ošetřování poruch CNS, jako například ochabnutí svalů při spinální spasticitě, kardiovaskulárních poruch, astmatu, poruch střevní motility, jako je syndrom dráždivého střeva a jako prokinetika a antitussika. Agonisté receptorů GABAb byli také nalezeni jako užiteční při ošetřování zvracení (WO 96/11680).
Nejvíce z analogů GABA je prostudovaný agonista receptorů GABAb baklofen (kyselina 4~ amino-3-(4_chlorfenyl)-butanová (švýcarský patent č. CH 449 046).
GABA
-1 CZ 299997 B6
baklofen
Jiní agonisté nebo parciální agonisté receptorů GABAb jsou popsáni v evropských patentech EP 0 356 128, EP 0 181 833, EP 0 399 949, EP 0 463 969 a ve francouzském patentu 2 722 192.
K. posouzení chemického složení modulátorů GABAb viz Froestl, W. a Mickel, S. J., v The GABA Receptors, str. 271 až 296, (red. S. J. Enna a N. G. Bowery, Humana Press Inc., Totowa, NJ, USA 1997).
V oboru je známo, že screening léčiva se může zlepšit použitím buněk, které jsou transferovány io klonovaným receptorovým genem. Tyto transfekci pozměněné buňky mohou oproti tradičnímu screeningu nabídnout několik výhod, nejdůležitější je pravděpodobně selektivita. Další výhodou transfekci pozměněných buněk je to, že umožňují odhadnout účinek léčiv na klonované reeeptory u člověka. Fakt, že GABAb receptor byl nedávno klonován (Kaupmann a kol.. Nátuře, 386 (6622), 239 až 246, 20. března 1997), tak nabízí příležitost vyvinout více specifická léčiva půso15 bicí na GABAb receptor. Zmíněný článek zveřejňuje dva subtypy receptorů krysy, označené GABABRla a GABAeRlb, ale jasně prokázalo, že se může izolovat několik jiných subtypů.
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že agonisté receptorů GABAb se mohou používat k inhibici přechodných ochabnutí dolního jícnového svěrače, a tím i k ošetřování gastroesofageální refluxní choroby.
V důsledku toho tento vynález poskytuje použití agonistů receptorů GABAb pro výrobu léčiva pro inhibici přechodných ochabnutí dolního jícnového svěrače (TLESR), nebo přesněji, k ošetřování gastroesofageální refluxní choroby. Pro. ucel tohoto vynálezu se výraz „atómista“ má chápat jako zahrnující jak čisté agonisty, tak i parciální agonisty, čímž se výraz „parciální atómista“ má chápat jako sloučenina schopná částečně, ale ne zcela, aktivovat receptor GABAb.
' - ' ' ' ' Zmíněná inhibice přechodných ochabnutí dolního jícnového svěrače (TLESR) vede k tomu, že zmíněné sloučeniny se mohou použít k ošetřování regurgitací u dětí. Účinné zvládnutí regurgitace u dětí by bylo důležitým způsobem zvládání chorob plic v důsledku vdechnutí regurgitovaného žaludečního obsahu a způsobem pro zvládání poruch vývoje způsobených nadměrnou ztrátou polykané potravy.
V upřednostňované podobě tohoto vynálezu je zmíněným agonistou receptorů GABAe substituovaný derivát aminopropylkyseliny, kde kyselou část tvoří karboxylové skupina, fosfinová skupina, fošfonová skupina nebo sulfinová skupina.
Příklady sloučenin, které mají agonistickou ěi parciálně agonistickou afinitu k receptorům GABAb a mohou se tedy použít podle tohoto vynálezu, jsou: kyselina 4-amino-3-(4-chlorfenyI)butanová (baklofen), kyselina 4-amino-3-fenylbutanová, kyselina 4-amino-3-hydroxybutanová, kyselina 4-am ino-3-(4-Chlorfenyt)-3-hydroxyfenylbutanová,
-2CZ 299997 B6 kyselina 4-amino-3-(2-thienyl)butanová, kysel ina 4-amino-3-(5-ch lor-2-th ieny l)butanová, kyselina 4-amino~3-(5-brom-2-thienyl)butanová, kyselina 4-amino~3-(5-methyl-2-thienyI)butanová, kyselina 4-amino-342-imidazolyl)butanová, kysel ina 4-guanidinc^3-(4-chlorfenyl)butanová,
3-am ino-2-(4-ch lorfeny 1)-1 -n itropropan, kyselina (3-aminopropyl)fosfonová, kyselina (4-amino-2-butyl)fosfonová, io kyselina (3-amino-2-methylpropyl)fosfonová, kyselina (3-aminobutyl)fosfonová, kyselina [3-amino-2-(4-ch]orfenyl)propyl]fosfonová, kyselina [3-amino-2-(4-chlorfenyl)-2-hydroxypropyl]-fosfonová, kysel ina (3-amino-2-fenylpropy l)fosfonová, kyselina [3-amino-2-(4-fluorfenyl)propyl]fosfonová, kyselina (3-am i no-2-hy droxy propy l)fosfonová, kyselina (E)-(3-amino-l-propenyl)fosfonová, kyselina (3-amino-2-cyklohexyIpropyl)fosfonová, * kyselina (3-amino-2-benzylpropyl)fosfonová, kyselina [3-amino-2-(4-methýlfenyl)propyl]fosfonová, kyselina [3-amino-2-(4-trifluonnethylfenyl)propyl]-fosfonová, kyselina [3-amino-2-(4-methoxyfenyl)propyljfosfonová. kysel ina [3-am i no-2-(4-ch lorfeny] )-2-hydroxypropyl]-fosfonová, kyselina (3-am inopropyl)methylfosfinová, kyselina (3-amino-2-hydroxypropyl)methylfosfinová, !( kyselina (3-aminopropyl)(difluormethyl)fosfinová, kyselina (4~amino-2-butyl)methy1fosfinová, kyselina (3-amino-l-hydroxypropyl)methylfosfinová, kyselina (3-am i no-2-hy droxy propy l)(di fluormethy l)fosfinová, kyselina (E)-(3-am i no-1-propeny l)methylfosfinová, kyselina (3-amino-2-oxopropyl)methylfosfinová, kyselina (3-aminopropyl)hydroxymethylfosfinová, kyselina (5-amino-3“pentyl)methylfosfinová, kyselina (4-amino-lJ ,l-trifluor-2-butýl)methylfosfinová, kyselina [3-amino-2-(4-chtorfenyl)propyl]sulfinová a kyselina 3-aminopropylsulfinová.
Výhodně je zmíněnou sloučeninou s agonistickou nebo parciálně agonistickou afinitou k recepto rů GABAb některá z těchto sloučenin:
kyselina 4-amino-3-(4-ch1orfenyl)butanová (baklofen), kyselina (3-aminopropyl)methylfosfinovás kyselina (3-arnino-2-hydroxypropyl)methylfosfinová, kyselina [3-amino-2-(4-chlorfeny!)propyl]sulfinováJ kyselina (3-aminopropyt)(difluormethyl)fosfinová, kyselina (3-amino-2-oxopropyl)methylfosfinová,
- 3 CZ 299997 B6 kyselina 4-amino-345-chlor-2“thienyl)butanová a kyselina (3-aminopropyl)fosfonová.
V tomto vynálezu je také zahrnuto použití farmaceuticky přijatelných solí ligandu GABAb pro zmíněné účely. Nej známější ligandy GABAb, jako je například baklofen, kyselina (3-aminopropyl)methylfosfinová a kyselina (3-amino-2-(S)-hydroxypropyl)methy1fosfinová, jsou amfotemího charakteru a mohou být přítomny ve formě vnitrních solí. Také mohou vytvářet adiční soli s kyselinami a adiění soli s bázemi. Takovými solemi jsou zejména farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, stejně jako farmaceuticky přijatelné soli tvořené s bázemi. Vhodné kyseliny k vytvoření takových solí zahrnují například minerální kyseliny, jako kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou nebo fosforečnou, nebo organické kyseliny, jako organické sulfonové kyseliny nebo organické karboxylové kyseliny. Soli ligandů GABAb s bázemi jsou například soli alkalických kovů, například soli sodné nebo draselné, nebo soli kovů alkalických zemin, například soli vápenaté nebo horečnaté, stejně jako soli amonné, jako například soli s amoniakem nebo organickými aminy.
V tomto vynálezu je také zahrnuto použití optických izomerů ligandů GABAa ke zmíněným účelům. Mnoho známých ligandů GABAg, jako například baklofen a kyselina (3-amino-2-(S)hydroxypropyl)methylfosfinová jsou chirální sloučeniny v důsledku přítomnosti asymetrického atomu uhlíku. V závislosti na přítomnosti asymetrických atomů uhlíku mohou být ligandy GABAb ve formě směsí izomerů, zvláště racemátů, nebo ve formě čistých izomerů, zvláště enantiomerů.,
V dalším aspektu tento vynález poskytuje způsob inhibice přechodných ochabnutí dolního jícno25 vého svěraěe, který zahrnuje podávání účinného množství agonisty receptoru GABAb, jak je definován výše, savci včetně člověka, potřebujícímu takové ošetřování,
V tomto vynálezu je také zahrnuto použití pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro použití k inhibici přechodných ochabnutí dolního jícnového svěrače. Přesněji je zmíněný farma30 ceut ieký prostředek vhodný pro ošetřování gastroesofageální refluxní choroby a/nebo pro ošetřování regurgitace u dětí. Účinnou složkou ve zmíněném farmaceutickém prostředku může být jakýkoliv z agonistů receptorů GABAb definovaných výše.
Denní dávkování
K použití jako inhibitoru přechodných ochabnutí dolního jícnového svěrače (TLESR) a jako inhibitoru reflexu se může agonista receptorů GABÁb použít v dávkách vhodných pro jiné stavy, pro které jsou agonisté receptorů GABA0 známi jako užiteční. Typická denní dávka účinné látky se pohybuje v širokém rozmezí a bude záviset na různých faktorech, jako například individuál40 ním požadavku každého pacienta a aplikační cestě. Obecně budou dávky v rozmezí od 1 gg až do 100 mg denně na kilogram tělesné hmotnosti, s výhodou od 10 gg až do 10 mg denně na kilogram tělesné hmotnosti.
Farmaceutické prostředky
Pro klinické použití jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu upraveny do farmaceutických prostředků k perorálnímu, rektálnímu, parenterálnímu nebo jinému způsobu podání. Farmaceutický prostředek obsahuje sloučeninu podle tohoto vynálezu v kombinaci s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými složkami. Nosná látka může být ve formě pevného, polotuhého nebo kapal5Q ného ředidla, nebo tobolky. Tyto farmaceutické prostředky jsou dalším předmětem tohoto vynálezu. Obvykle je množství účinných sloučenin v rozmezí od 0,1 do 95 % hmotnostních přípravku, výhodně v rozmezí od 0,2 do 20 % hmotnostních v přípravcích k parenterálnímu použití a výhodně v rozmezí od 1 do 50 % hmotnostních v přípravcích k orálnímu použití.
-4CZ 299997 B6
Při přípravě farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu podle tohoto vynálezu v podobě dávkových jednotek k orálnímu podání se může zvolená sloučenina smísit s pevnou, práškovanou složkou, jako například laktózou, sacharózou, sorbitolem, mannitolem, škrobem, amylopektinem, deriváty celulózy, želatinou nebo další vhodnou složkou, stejně jako s desintegračními činidly a lubrifikanty, jako například stearanem horečnatým, stearanem vápenatým, stearylfumaranem sodným a polyethylenglykolovými vosky. Směs se potom zpracuje do granulátu nebo slisuje do tablet.
Měkké želatinové tobolky se mohou připravit jako tobolky obsahující směs účinné sloučeniny nebo sloučenin podle tohoto vynálezu, rostlinného oleje, tuku, nebo jiné vhodné pomocné látky pro měkké želatinové tobolky. Tvrdé želatinové tobolky mohou obsahovat granule účinné sloučeniny. Tvrdé želatinové tobolky mohou také obsahovat účinnou sloučeninu v kombinaci s pevnou práškovanou složkou, jako například laktózou, sacharózou, sorbitolem, mannitolem, bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem, amylopektinem, deriváty celulózy nebo želatinou.
Dávkové jednotky pro rektální podávání se mohou připravovat (i) ve formě čípků, které obsahují účinnou látku ve směsi se základem z neutrálního tuku, (ii) ve formě rektální želatinové tobolky, která obsahuje účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem, parafinovým olejem nebo jinou vhodnou pomocnou látkou pro rektální želatinové tobolky, (iii) ve formě mikroklyzmatu připra20 veného k použití, nebo (iv) jako prostředek ve formě suchého mikroklyzmatu pro rekonstituci vhodným rozpouštědlem těsně před podáváním.
Tekuté přípravky pro orální podávání se mohou připravovat ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků nebo suspenzí, které obsahují od 0,2 do 20 % hmotnostních účinné složky a zbytek se skládá z cukru nebo alkoholických cukrů a směsi ethanolu, vody, glycerolu, propylenglykolu a polyethylenglykolu. Požaduje-li se, mohou tyto tekuté přípravky obsahovat barviva, ochucovadla, sacharin a karboxymethylcelulózu nebo jiná ztužovadla. Tekuté přípravky k perorálnímu podání se mohou také připravit ve formě suchého prášku pro rekonstituci vhodným rozpouštědlem těsně před použitím.
Roztoky pro parenterální mu podávání se mohou připravit jako roztok sloučeniny podle tohoto vynálezu ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, výhodněji v koncentraci od 0,1 do 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační přísady a/nebo pufrovací činidla a dispendují se v jednotných dávkách v podobě ampulí nebo lahviček. Roztoky pro parenterální podávání se mohou také připravit jako suché přípravky pro rekonstituci vhodným rozpouštědlem těsně před použitím.
Příklady provedení vynálezu
Materiály a metodika
Použili se dospělí psi labradorského retrívra obého pohlaví (5 psů, 3 feny) o hmotnosti 20 až 30 kg. Provedla se cervikální esofagostomie k umožnění intubace. Po období ke zotavení se psi použili při kontrolních zkouškách, dokud se nedosáhlo ustálené a spolehlivě kontrolované odpovědi. Psi se používali v dalších zkouškách, přičemž jim předem byly podáváni agonisté receptorů GABA0, ale vždy se látky nechaly vyloučit v období nejméně dvou dnů, kdy se nepodávala žádná léčiva. Každá čtvrtá zkouška na každém psovi byla kontrolní zkouškou k zajištění stability a reprodukovatelnosti výsledků.
Zkoušky se započaly asi v 8 h dopoledne, kdy zvířata přibližně 17 h hladověla. Pes se umístil do Pavlovova stání, na které se předem nechal přivyknout. K zaznamenávání polykání se retrográdně do hltanu přes vyústění jícnu vsunul tenký silikonový katétr s distálním otvorem. Katétr se promýval vzduchem rychlostí přibližně 2 ml/min. Umístila se muttilumínální soustava, takže se mohly zaznamenat tlaky v proximální části žaludku, dolním jícnovém svěrací (LES) a na čty-5CZ 299997 B6 řech místech v distálním jícnu. Soustava byla opatřena trubicí o délce 6 cm ke spolehlivému měření tlaku dolního jícnového svěrače (LES). Žaludeční kanál a kanál do dolního jícnového svěrače (LES) se propláchly destilovanou vodou zbavenou plynů rychlostí 0,45 ml/min a kanály vedoucí do jícnu rychlostí 0,lml/min. K zajištění optimálních podmínek perfuze se použila nepoddajná pneumohydraulická pumpa. Intraluminální tlaky se měřily zevními snímači tlaku. Signály se amplifikovaly a získaly použitím software LabWindows/CVI (verze 3.1). Kalibrace tlaku se prováděly při 0 Pa 0 mm Hg a 133,3 kPa 100 mm Hg s umístěním v multiluminální soustavy v úrovni mírně pod snímači tlaku. Pes byl polohován tak, aby se průměrný intragastrický tlak (i. g.) blížil asi 0 Pa (0 mm Hg). Antimonová pH-elektroda se umístila 3 cm nad horním io okrajem dolního jícnového svěrače (LES) a signály se získaly způsobem popsaným výše. Analýza získaných signálů se provedla použitím software LabWindows.
Základní měření se provádělo nejméně po dobu 10 min a za 2 min se potom intravenózně podalo vehikulum (0,5 ml/kg, 0,9 % NaCl) nebo agonista receptorů GABAa. Deset minut po dokončení podávání se prostřednictvím multiluminální soustavy intragastrický podávala výživa rychlostí 100 ml/min (30 ml/kg). GABA se podávala jako kontinuální intravenózní infuze, která započala 10 min před podáním výživy a v některých případech se intragastrický podával R,S-naklofej 30 min před podáním výživy. Výživa obsahovala 10 % peptonu (hmotn./obj.) 5 % intralipidu (obj./obj.) a 5 % D-glukózy (hmotn./obj.) a prostřednictvím HCl se okyselila na hodnotu pH 3,0.
Těsně po infúzi se rychlostí 40 ml/min vháněl vzduch až do naplnění celkové doby 90 min začínající při započetí infuze výživy. Pes se potom extuboval a provedlo se základní měření k ujištění, že se nevyskytla žádná odchylka.
Přechodné ochabnutí dolního jícnového svěrače (TLESR) bylo určeno těmito kritéríemi: rozdíl mezi tlaky dolního jícnového svěrače (LES) a intragastrickými (i. g.) tlaky byl menší než 266,6 kPa 2 mm Hg, trvání bylo delší než 0,5 s a ochabnutí nebylo vyvoláno primární peristaltikou (tj, signálem z hltanu). Rychlost poklesu tlaku byla větší než 1333 kPa 10 mm Hg za s. Většina, ale ne všechny, přechodná ochabnutí dolního jícnového svěrače (TLESR) by se také měly detekovat poslechem charakteristického zvuku ve vyústění jícnu (tj. říhání). Celkový počet pře30 chodných ochabnutí dolního jícnového svěrače (TLESR) se počítal po dobu prvních 45 min a po dobu celého experimentu (90 min). Účinek agonistů receptorů GABAb se vyjádřil vzhledem k individuálním kontrolním údajům (n větší než 5). Každý agonista se testoval na nejméně dvou různých psech.
Výsledky a diskuse
Přechodné ochabnutí dolního jícnového svěrače (TLESR) nebylo nikdy přítomno ve stavu hladovění, ale vždy po infuzi výživy a vhánění vzduchu. Výskyt přechodných ochabnutí dolního jícnového svěrače (TLESR) se mezi psy významně lišil, ale intraindividuální variabilita byla nízká.
Agonisté receptorů GABAb snižovali výskyt přechodných ochabnutí dolního jícnového svěrače (TLESR) v závislosti na dávce. Inhibice za 45 min byla větší než hodnota vypočítaná pro celou dobu experimentu (90 min). Protože distenze žaludku je hlavním podnětem pro přechodné ochabnutí dolního jícnového svěrače (TLESR), je při podávání inhibujíeích sloučenin z měření nepo45 chybně nejvýznamnější hodnota za 45 min.. Redukce přechodných ochabnutí dolního jícnového svěrače (TLESR) vede ke zvýšení plynem indukované distenze žaludku a v důsledku toho k novému prahu. Tento rušivý efekt je méně vyjádřen na počátku experimentu (viz dále).
Inhibiění účinek agonistů receptorů GABAb na přechodná ochabnutí dolního jícnového svěrače so (TLESR) se zaznamenal při nepřítomnosti vedlejších účinků na chování s výjimkou vysoké dávky R,S-baklofenu, která indukovala určitou sedací, jež zmizela přibližně hodinu po podání.
Při kontrolních zkouškách vzrostl intragastrický (i, g.) tlak z 0 asi na 533,2 kPa z( 0 asi na 4 mm Hg) během infuze výživy / vhánění vzduchu. Dávky agonistů receptorů GABAb, které poskyto55 vály téměř kompletní inhibici přechodných ochabnutí dolního jícnového svěrače (TLESR), byly
-6CZ 299997 B6 doprovázeny větším přírůstkem intragastrického (i. g.) tlaku 1333 až 1732,9 kPa (10 až 13 mm Hg). Tyto vysoké intragastrické (i. g.) tlaky na konci experimentu příležitostně vyvolaly zvracení. To vyplývá z neschopnosti psů odplynit žaludek, je-li zrušeno přechodné ochabnutí dolního jícnového svěrače (TLESR).
Výsledky (tabulka 1) ukazují, že agonisté receptorů GABAb snižují výskyt přechodných ochabnutí dolního jícnového svěrače po podání tekuté potravy s následným vháněním vzduchu. Není přítomen sekundární efekt na sedací nebo somnolenci. Usuzuje se, že sloučeniny s afinitou k receptorům GABAb mohou být užitečnými terapeutickými účinnými látkami při ošetřování gastío roesofageální refluxní choroby.
-7CZ 299997 B6
Tabulka 1
Účinek různých agonistů receptorů GABAb na přechodná ochabnutí dolního jícnového svěrače (TLESR) u psa (průměrná hodnota ± směrodatná odchylka (SEM)). Všechny sloučeniny se podaly intravenózně, pokud není uvedeno jinak.
| Sloučenina | Dávka mg/ kg | % z kontrolního stanovení za 45 min | % z kontrolního. stanovení za 90 min |
| R, S-baklofen | 0,3 | 47 + 6 | 66 ± 8 |
| tr | 1,5 | 11 ± 6 | 43 ± 19 |
| R,S-baklofen (intragastrické podávání) | 1,5 | 12 + 6 | 54 + 12 |
| R-baklofen | 0,3 | 36 ± 10 | 40 ± 11 |
| S-baklofen | 1,5 | 76 ± 10 | 92 ± 10 |
| kyselina (3-aminopropyl)- methylfosfinová | 0,003 | 57 ± 12 | 76 + 5 |
| tt | 0,01 | 32 + 8 | 39 + 7 |
| rt | 0,03 | 25 + 4 | 50 ± 17 |
| tr | 0,1 | 5 + 5 | 33 + 9 |
| .kyselina (3-a'mino-2'(S) hydroxypropyl)- methylfosfinová | 0,03 | 53 + 7 | 65 ± 10· |
| tt | 0,3 | 0 + 0 | 38 + 6 |
| GABA | 1,81 | 62 + 2 | 61 + 3 |
| tt | 5, 41 | 57 + 6 | 54 ± 10 |
Vysvětlivky k tabulce 1:
1 podáváno jako intravenózní infuze v průběhu 100 min, tj. 10 min před a během stimulace výživou a vzduchem
-8CZ 299997 B6
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Použití agonisty receptorů GABAb, který je zvolen z jakékoli z těchto sloučenin:kyselina 4-amino-3-(4-chloríěnyl)butanová (baklofen), kyselina 4-amino-3-fenylbutanová, kyselina 4-amino-3-hydroxybutanová, , kyselina 4-amino-3-(4-chlorfeny1)-3-hydroxyfenylbutanová, io kyselina 4-amino-3-(
- 2-thienyl)butanová, kyselina 4-amino-3-(5-chlor-2-thienyl)butanová, kyselina 4-amino-3-(5-brom-2-thÍenyl)butanová, kyselina 4-amino-3™(5-methyl-2-thienyl)butanová, kyselina 4-amino-3-(2-imidazolyl)butanová.15 kyselina 4-guanidino-3-(4-chlorfenyl)butanová, 3-amino-2-(zfochlorfenyl)“l-nitropropanJ kyselina (3-aminopropyl)fosfonová, kyselina (4-amino-2-butyl)fosfonová, kyselina (3-amino-2-methylpropyl)fosfonová,20 kyselina (3-aminobutyl)fosfonová, kyselina [3-amino-2-(4-chlorfenyl)propyl]fosfonováJ kyselina [3-amino-2-(4-chlorfenyl)~2-hydroxypropyl]fosfonováí kyselina [3-amino-2-(4-fluorfenyl)propyl]fosfonová, kysel ina (3-amino-2-fenylpropyl)fosfonová,25 kyselina (3-amino~2-hydroxypropyl)fosfonová, kyselina (E)-(3-amino-l-propenyl)fosfonová, kyselina (3-amino-2-eyklohexylpropyl)fosfonová, kyselina (3-amino-2-benzylpropyl)fosfonová, kyselina [3-amino-2-(4-methylfenyl)propyl]fbsfbnová,30 kyselina [3-amino-2-(4-trifluormethylfenyf)propyI]fosfonová, kyselina [3-amino-2-(4-methoxyfenyl)propyl]fosfonováí kyselina [3-amino-2-(4-chlorfenyl)-2-hydroxypropyl]fosfonová, kyselina (3-aminopropyl)methylfosfinová, kysel ina (3-amino-2-hydroxypropyl)methylfosfmová,35 kyselina (3-aminopropyl)(difluormethyl)fosfinová, kyselina (4-amÍno-2-butyl)methylfosfinová, kyselina (3-amino- l-hydroxypropy1)methylfosfínová, kyselina (3-ammo-2-hydroxypropyl)(difluormethyl)fosfínová, kyselina (E)-(3-amÍno-l-propeny l)methylfosfinová,40 kyselina (3-amino-2-oxopropyl)methylfosfínová, kyselina (3-aminopropyl)hydroxymethylfosfmová, kyselina (5-amino-3-pentyí)methylfosfinová, kyselina (4-amino-l, 1, l-trifluor-2-butyl)methylfosfinová, kyselina [3-amino-2-(4-chlorfenyl)propyl]sulfmová a45 kyselina 3-aminopropylsulfinová,-9CZ 299997 B6 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo optického izomerů uvedeného agonisty receptorůGABAb pro výrobu léčiva pro inhibici přechodných ochabnutí dolního jícnového svěrače.5 2. Použití podle nároku 1 pro ošetřování gastroesofageální refluxní choroby.
- 3. Použití podle nároku 1 pro ošetřování regurgitací u dětí.
- 4. Použití podle jakéhokoli z nároků 1 až 3, kde uvedeným agonistou receptorů GABAb je ío kyselina 4-amino-3-(4-chlorfeny1)butanová (baklofen).
- 5. Použití podle jakéhokoli z nároků 1 až 3, kde uvedeným agonistou receptorů GABAb je kyselina (3-aminopropyl)methylfosfinová.15
- 6. Použití podle jakéhokoli z nároků 1 až 3, kde uvedeným agonistou receptorů GABAb je kyselina (3-amíno-2-hydroxypropyl)methylfosfmová.
- 7. Použití podle jakéhokoli z nároků 1 až 3, kde uvedeným agonistou receptorů GABAb je kyselina [3-amino-2-(4~ch]orfenyl)propyl]sulfinová.
- 8. Použití podle jakéhokoli z nároků 1 až 3, kde uvedeným agonistou receptorů GABAb je kyselina (3~aminopropyl)(difluormethyl)fosfinová.
- 9. Použití podle jakéhokoli z nároků 1 až 3, kde uvedeným agonistou receptorů GABAb je 25 kyselina (3-amino~2-oxopropyl)methylfosfinová.
- 10. Použití podle jakéhokoli z nároků 1 až 3, kde uvedeným agonistou receptorů GABAb je kyselina 4-amino-3-(5-chlor-2-thieny1)butanová.30 11. Použití podle jakéhokoli z nároků 1 až 3, kde uvedeným agonistou receptorů GABAb je kyselina (3-aminopropyl)fosfonová.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9603408A SE9603408D0 (sv) | 1996-09-18 | 1996-09-18 | Medical use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ93099A3 CZ93099A3 (cs) | 1999-09-15 |
| CZ299997B6 true CZ299997B6 (cs) | 2009-01-14 |
Family
ID=20403936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0093099A CZ299997B6 (cs) | 1996-09-18 | 1997-09-15 | Inhibitory refluxu |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6117908A (cs) |
| EP (2) | EP1344524B1 (cs) |
| JP (1) | JP4098832B2 (cs) |
| KR (2) | KR100553294B1 (cs) |
| CN (1) | CN1117560C (cs) |
| AR (1) | AR007747A1 (cs) |
| AT (2) | ATE334700T1 (cs) |
| AU (1) | AU714370B2 (cs) |
| BR (1) | BR9711400A (cs) |
| CA (1) | CA2265615C (cs) |
| CZ (1) | CZ299997B6 (cs) |
| DE (2) | DE69724809T2 (cs) |
| DK (2) | DK1344524T3 (cs) |
| EE (1) | EE03952B1 (cs) |
| ES (2) | ES2268227T3 (cs) |
| HU (1) | HU224968B1 (cs) |
| ID (1) | ID19621A (cs) |
| IL (1) | IL128961A (cs) |
| IS (2) | IS2329B (cs) |
| MY (1) | MY122020A (cs) |
| NO (1) | NO326837B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ504244A (cs) |
| PL (1) | PL190028B1 (cs) |
| PT (2) | PT936906E (cs) |
| RU (1) | RU2199316C2 (cs) |
| SA (1) | SA97180522B1 (cs) |
| SE (1) | SE9603408D0 (cs) |
| SI (2) | SI1344524T1 (cs) |
| SK (1) | SK285744B6 (cs) |
| TR (1) | TR199900591T2 (cs) |
| TW (1) | TW548104B (cs) |
| UA (1) | UA61081C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998011885A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA977969B (cs) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL126999A (en) | 1996-07-24 | 2002-03-10 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical preparations containing isobutylgaba and its history for use in the treatment of pain |
| US6127418A (en) * | 1997-08-20 | 2000-10-03 | Warner-Lambert Company | GABA analogs to prevent and treat gastrointestinal damage |
| WO1999008670A1 (en) | 1997-08-20 | 1999-02-25 | Guglietta, Antonio | Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage |
| EP0974351A3 (en) * | 1998-04-24 | 2000-12-13 | Jouveinal | Medicament for preventing and treating gastrointestinal damage |
| US20080207755A1 (en) * | 2000-05-31 | 2008-08-28 | Pfizer Inc | Alpha 2 Delta Ligands For Fibromyalgia and Other Disorders |
| US7164034B2 (en) * | 1999-06-10 | 2007-01-16 | Pfizer Inc. | Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders |
| SE9904507D0 (sv) * | 1999-12-09 | 1999-12-09 | Astra Ab | New compounds |
| US7319095B2 (en) | 1999-12-09 | 2008-01-15 | Astrazeneca Ab | Use of GABAB receptor agonists |
| SE9904508D0 (sv) | 1999-12-09 | 1999-12-09 | Astra Ab | New compounds |
| TWI256314B (en) * | 2000-02-09 | 2006-06-11 | Mitsubishi Pharma Corp | Preventive-therapeutical medicament for gastroesophageal reflux disease |
| JP2004532259A (ja) * | 2001-05-29 | 2004-10-21 | デポメッド ディベロップメント リミティド | 胃食道逆流症及び夜間に胃酸分泌が回復する現象の治療方法 |
| SE0102057D0 (sv) * | 2001-06-08 | 2001-06-08 | Astrazeneca Ab | New Salts I |
| SE0102055D0 (sv) * | 2001-06-08 | 2001-06-08 | Astrazeneca Ab | New Compounds |
| SE0102058D0 (sv) * | 2001-06-08 | 2001-06-08 | Astrazeneca Ab | New Salts II |
| AR033779A1 (es) | 2001-06-08 | 2004-01-07 | Astrazeneca Ab | Compuestos utiles en la enfermedad de reflujo |
| GB0209481D0 (en) * | 2002-04-24 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| SE0201943D0 (sv) * | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | New use |
| SE0201940D0 (sv) * | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | New combination II |
| SE0201939D0 (sv) * | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | New combination |
| US7964609B2 (en) | 2002-06-20 | 2011-06-21 | Astrazeneca Ab | Use of mGluR5 antagonists for the treatment of gerd |
| GB0226434D0 (en) * | 2002-11-13 | 2002-12-18 | Astrazeneca Ab | Combination product |
| BR0317253A (pt) * | 2002-12-13 | 2005-11-01 | Warner Lambert Co | Derivados pregabalina para o tratamento da fibromialgia e outras patologias |
| EP2354120A1 (en) | 2003-08-20 | 2011-08-10 | XenoPort, Inc. | Synthesis of acyloxyalkyl carbamate prodrugs and intermediates thereof |
| PL1660440T3 (pl) * | 2003-08-20 | 2012-07-31 | Xenoport Inc | Proleki acyloksyalkilokarbaminianowe, sposoby syntezy i zastosowanie |
| KR20110097942A (ko) * | 2003-08-20 | 2011-08-31 | 제노포트 인코포레이티드 | 아실옥시알킬 카르바메이트 프로드러그, 합성 및 사용 방법 |
| WO2005026208A2 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Chimeric gabab receptor |
| PT1677767E (pt) * | 2003-10-14 | 2011-10-13 | Xenoport Inc | Forma cristalina de análogo de ácido gama-aminobutírico |
| GB0327186D0 (en) * | 2003-11-21 | 2003-12-24 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20050226927A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-13 | Impax Laboratories, Inc. | Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist |
| US8007827B2 (en) * | 2004-04-02 | 2011-08-30 | Impax Laboratories, Inc. | Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties |
| US20050220863A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-06 | Chien-Hsuan Han | Pharmaceutical dosage forms having controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist |
| US20050220873A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-06 | Chien-Hsuan Han | Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist |
| SE0401653D0 (sv) | 2004-06-24 | 2004-06-24 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| WO2006050471A2 (en) * | 2004-11-03 | 2006-05-11 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of sulfinic acids, methods of synthesis, and use |
| WO2006050472A2 (en) * | 2004-11-03 | 2006-05-11 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of 3-aminopropylphosphonous and -phosphinic acids |
| WO2006071186A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-07-06 | Astrazeneca Ab | Use of gabab receptor agonists |
| CA2632021A1 (en) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Astrazeneca Ab | Gaba-b receptor modulators |
| AU2006327313A1 (en) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic GABA-B modulators |
| JP2009521428A (ja) * | 2005-12-23 | 2009-06-04 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 胃腸疾患治療用のイミダゾール誘導体 |
| BRPI0620415A2 (pt) * | 2005-12-23 | 2011-11-08 | Astrazeneca Ab | composto e sais farmaceuticamente e farmacologicamente aceitáveis do mesmo, e enantiÈmeros do composto e sais do mesmo, composição farmaceutica, e, uso de um composto opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de gabab, e, métodos para o tratamento de doença, de um distúrbio, e de sìndrome |
| WO2007073299A1 (en) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Astrazeneca Ab | Imidazoles as gaba-b receptor modulators |
| WO2008033572A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use |
| TR201910825T4 (tr) * | 2006-12-22 | 2019-08-21 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Yemek borusu rahatsizliklarini tedavi̇ etmek i̇çi̇n yöntemler ve bi̇leşi̇mler |
| US20080206332A1 (en) * | 2007-01-11 | 2008-08-28 | Kidney David J | Sustained release oral dosage forms of a prodrug of r-baclofen and methods of treatment |
| CA2682301A1 (en) * | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Astrazeneca Ab | Xanthine compounds having a positive allosteric gabab receptor modulator effect |
| WO2008157408A2 (en) * | 2007-06-15 | 2008-12-24 | Xenoport, Inc. | Use of prodrugs of gaba analogs, antispasticity agents, and prodrugs of gaba b receptor agonists for treating spasticity |
| EP2217245A4 (en) * | 2007-07-25 | 2011-01-12 | Astrazeneca Ab | USE OF (3-AMINO-2-FLUOROPROPYL) -PHOSPHIC ACID FOR THE TREATMENT OF NERD |
| US20090118365A1 (en) * | 2007-11-06 | 2009-05-07 | Xenoport, Inc | Use of Prodrugs of GABA B Agonists for Treating Neuropathic and Musculoskeletal Pain |
| US7868043B2 (en) | 2008-01-25 | 2011-01-11 | Xenoport, Inc. | Mesophasic forms of (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use |
| CA2706575C (en) * | 2008-01-25 | 2015-07-14 | Xenoport, Inc. | Enantiomerically resolving acyloxyalkyl thiocarbonates used in synthesizing acyloxyalkyl carbamate prodrugs |
| EP2250148B1 (en) * | 2008-01-25 | 2016-08-17 | XenoPort, Inc. | Crystalline form of calcium-salts of (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acids and methods of use |
| US20100137442A2 (en) * | 2008-02-01 | 2010-06-03 | Xenoport, Inc. | Sustained Release Particulate Oral Dosage Forms of (R)-Baclofen and Methods of Treatment |
| US8993639B2 (en) * | 2008-03-20 | 2015-03-31 | Burt Shulman | Compound and method for treatment of gastroesophageal reflux |
| WO2010017498A1 (en) | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Xenoport, Inc. | Methods of synthesizing n-hydroxysuccinimidyl carbonates |
| WO2010017504A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Xenoport, Inc. | Methods of synthesizing 1-(acyloxy)-alkyl carbamate prodrugs |
| NZ594648A (en) | 2009-03-03 | 2013-12-20 | Xenoport Inc | Sustained release oral dosage forms of an r-baclofen prodrug |
| US8344028B2 (en) * | 2009-04-17 | 2013-01-01 | Xenoport, Inc. | Gamma-amino-butyric acid derivatives as GABAB receptor ligands |
| WO2011113904A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Medicaments for the prevention and treatment of a disease associated with retinal ganglion cell degeneration |
| US8580850B2 (en) | 2011-08-11 | 2013-11-12 | Xenoport, Inc. | Anhydrous and hemihydrate crystalline forms of an (R)-baclofen prodrug, methods of synthesis and methods of use |
| WO2013180796A1 (en) | 2012-06-01 | 2013-12-05 | Lynn Health Science Institute, Inc. | Methods for treating insomnia |
| US12161695B2 (en) * | 2018-02-22 | 2024-12-10 | Diamyd Medical Ab | GABA A receptor agonists for treatment of disorders influenced by dysfunction BETA cells |
| TW202412754A (zh) * | 2022-06-07 | 2024-04-01 | 瑞士商意梭凱普公司 | 應用於食道黏膜的包含逆流抑制劑的藥物傳遞系統 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990000096A1 (en) * | 1988-06-29 | 1990-01-11 | Trond Nilsen | Machine for longitudinal corrugating of sheet material |
| US5036057A (en) * | 1986-01-03 | 1991-07-30 | The University Of Melbourne | Method of treating gastroesophageal reflux |
| EP0556880A2 (en) * | 1992-01-22 | 1993-08-25 | Glaxo Group Limited | Medical use for atypical beta-adrenoceptor agonists |
| WO1995029234A1 (en) * | 1994-04-22 | 1995-11-02 | Merck Sharp & Dohme Limited | Human gamma 3 gaba-a receptor subunit and stably co-transfected cell lines |
| US5491134A (en) * | 1994-09-16 | 1996-02-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8820266D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Smith Kline French Lab | Compounds |
| AU5106790A (en) * | 1989-02-03 | 1990-09-05 | Cambridge Neuroscience Research, Inc. | Method of screening and classifying compounds |
| GB9117716D0 (en) * | 1991-08-16 | 1991-10-02 | Lynxvale Ltd | Gaba derivatives and their therapeutic application |
| US5656730A (en) * | 1995-04-07 | 1997-08-12 | Enzon, Inc. | Stabilized monomeric protein compositions |
-
1996
- 1996-09-18 SE SE9603408A patent/SE9603408D0/xx unknown
-
1997
- 1997-09-04 AR ARP970104051A patent/AR007747A1/es unknown
- 1997-09-04 ZA ZA9707969A patent/ZA977969B/xx unknown
- 1997-09-12 ID IDP973172A patent/ID19621A/id unknown
- 1997-09-12 TW TW086113275A patent/TW548104B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 KR KR1019997002239A patent/KR100553294B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-15 AT AT03013667T patent/ATE334700T1/de active
- 1997-09-15 UA UA99031298A patent/UA61081C2/uk unknown
- 1997-09-15 EE EEP199900095A patent/EE03952B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 DE DE69724809T patent/DE69724809T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 ES ES03013667T patent/ES2268227T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 SI SI9730749T patent/SI1344524T1/sl unknown
- 1997-09-15 NZ NZ504244A patent/NZ504244A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 PT PT97942346T patent/PT936906E/pt unknown
- 1997-09-15 DK DK03013667T patent/DK1344524T3/da active
- 1997-09-15 CN CN97199600A patent/CN1117560C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-15 TR TR1999/00591T patent/TR199900591T2/xx unknown
- 1997-09-15 AU AU44064/97A patent/AU714370B2/en not_active Ceased
- 1997-09-15 CA CA002265615A patent/CA2265615C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-15 AT AT97942346T patent/ATE249212T1/de active
- 1997-09-15 RU RU99107969/14A patent/RU2199316C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 WO PCT/SE1997/001555 patent/WO1998011885A1/en not_active Ceased
- 1997-09-15 NZ NZ334495A patent/NZ334495A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 EP EP03013667A patent/EP1344524B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 DK DK97942346T patent/DK0936906T3/da active
- 1997-09-15 PT PT03013667T patent/PT1344524E/pt unknown
- 1997-09-15 ES ES97942346T patent/ES2206749T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 JP JP51458198A patent/JP4098832B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-15 KR KR1020057018539A patent/KR100568659B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-15 SI SI9730594T patent/SI0936906T1/xx unknown
- 1997-09-15 HU HU9903825A patent/HU224968B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 PL PL97332497A patent/PL190028B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 US US08/952,400 patent/US6117908A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 DE DE69736445T patent/DE69736445T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 BR BR9711400A patent/BR9711400A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-09-15 EP EP97942346A patent/EP0936906B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 IL IL12896197A patent/IL128961A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 CZ CZ0093099A patent/CZ299997B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 SK SK305-99A patent/SK285744B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-16 MY MYPI97004296A patent/MY122020A/en unknown
- 1997-10-27 SA SA97180522A patent/SA97180522B1/ar unknown
-
1999
- 1999-03-15 IS IS5001A patent/IS2329B/is unknown
- 1999-03-17 NO NO19991287A patent/NO326837B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-08 US US09/658,242 patent/US6664069B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-03-19 IS IS8623A patent/IS2538B/is unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5036057A (en) * | 1986-01-03 | 1991-07-30 | The University Of Melbourne | Method of treating gastroesophageal reflux |
| WO1990000096A1 (en) * | 1988-06-29 | 1990-01-11 | Trond Nilsen | Machine for longitudinal corrugating of sheet material |
| EP0556880A2 (en) * | 1992-01-22 | 1993-08-25 | Glaxo Group Limited | Medical use for atypical beta-adrenoceptor agonists |
| WO1995029234A1 (en) * | 1994-04-22 | 1995-11-02 | Merck Sharp & Dohme Limited | Human gamma 3 gaba-a receptor subunit and stably co-transfected cell lines |
| US5491134A (en) * | 1994-09-16 | 1996-02-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| NAKAJIMA K. ET AL: IMMUNOHISTOCHEMICAL DEMONSTRATION OF GABAB ..., NEUROCHEM RES., 1996 Feb. 21(2): 211-5 * |
| Washabau RJ et al: "GABA receptors in the dorsal motor nucleus ...", Brain Res Bull. 1995; 38(6): 587-94 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ299997B6 (cs) | Inhibitory refluxu | |
| MXPA03011096A (es) | Metodo para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofagico y la saturacion acida nocturna. | |
| MX2008009647A (es) | Cisteamina recubierta entéricamente, cistamina y derivados de ella. | |
| ZA200201619B (en) | Use of amino acids for making medicines for treating to insulin-resistance. | |
| ES2262322T3 (es) | Tratamiento de la degenaracion espinocereberal y comoposiciones utiles para el tratamiento de degeneracion espinocerebelar. | |
| US7319095B2 (en) | Use of GABAB receptor agonists | |
| WO2004000855A1 (en) | Combination of an acid secretion inhibiting agent and a reflux inhibitor for the treatment of gerd | |
| HK1022100B (en) | Reflux inhibitors | |
| HK1057004B (en) | Reflux inhibitors | |
| JP5702349B2 (ja) | 去痰剤を含有する医薬組成物 | |
| JP5670006B2 (ja) | 去痰剤を含有する医薬組成物 | |
| US20060160777A1 (en) | New use of GABAbeta receptor agonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120915 |