UA61081C2 - Активний компонент для придушення тимчасових релаксацій нижнього сфінктера, спосіб такого придушення та спосіб скринінгу сполук - Google Patents
Активний компонент для придушення тимчасових релаксацій нижнього сфінктера, спосіб такого придушення та спосіб скринінгу сполук Download PDFInfo
- Publication number
- UA61081C2 UA61081C2 UA99031298A UA99031298A UA61081C2 UA 61081 C2 UA61081 C2 UA 61081C2 UA 99031298 A UA99031298 A UA 99031298A UA 99031298 A UA99031298 A UA 99031298A UA 61081 C2 UA61081 C2 UA 61081C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- acid
- differs
- receptor
- agonist
- indicated
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 title description 7
- 210000000111 lower esophageal sphincter Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical group NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 22
- -1 aminopropyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 17
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 claims description 14
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 claims description 14
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical group OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 6
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940121909 GABA receptor agonist Drugs 0.000 claims description 5
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 5
- CDFQDLUHBLZCGL-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-3-(5-chlorothiophen-2-yl)butanoate Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)S1 CDFQDLUHBLZCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NRAKQMOQGMIXRK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(4-chlorophenyl)propane-1-sulfinic acid Chemical compound OS(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 NRAKQMOQGMIXRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 2
- GSZQTIFGANBTNF-UHFFFAOYSA-N (3-aminopropyl)phosphonic acid Chemical compound NCCCP(O)(O)=O GSZQTIFGANBTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NHVRIDDXGZPJTJ-UHFFFAOYSA-N skf-97,541 Chemical compound CP(O)(=O)CCCN NHVRIDDXGZPJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FUUPFUIGNBPCAY-UHFFFAOYSA-N (3-amino-2-hydroxypropyl)-methylphosphinic acid Chemical group CP(O)(=O)CC(O)CN FUUPFUIGNBPCAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CJTIGOOCRLKWAP-UHFFFAOYSA-N (3-amino-2-oxopropyl)-methylphosphinic acid Chemical compound CP(O)(=O)CC(=O)CN CJTIGOOCRLKWAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 abstract description 12
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 abstract description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 abstract 1
- 102000056764 GABAA-rho receptor Human genes 0.000 description 11
- 108700010345 GABAA-rho receptor Proteins 0.000 description 11
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 10
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVJLBKJIIJSBDL-UHFFFAOYSA-N (3-amino-2-phenylpropyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)CC(CN)C1=CC=CC=C1 PVJLBKJIIJSBDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWOIXRFDMCACSM-UHFFFAOYSA-N (3-azaniumyl-2-hydroxypropyl)-hydroxyphosphinate Chemical compound NCC(O)CP(O)(O)=O OWOIXRFDMCACSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYRPBUKHKWHPDI-UHFFFAOYSA-N (4-amino-1,1,1-trifluorobutan-2-yl)-methylphosphinic acid Chemical compound CP(O)(=O)C(C(F)(F)F)CCN XYRPBUKHKWHPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCGFQGUALPHBIC-UHFFFAOYSA-N 1-aminopentan-3-yl(methyl)phosphinic acid Chemical compound CCC(P(C)(O)=O)CCN CCGFQGUALPHBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLJXXNIBTBFGMC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-amino-5-(4-chlorophenyl)-5-hydroxycyclohexa-1,3-dien-1-yl]butanoic acid Chemical compound C1C(C(C(O)=O)CC)=CC=C(N)C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BLJXXNIBTBFGMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAQYGKUMUQDMEV-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumylpropyl(hydroxymethyl)phosphinate Chemical compound NCCCP(O)(=O)CO ZAQYGKUMUQDMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGSZIPFOQSAPON-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(5-bromothiophen-2-yl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Br)S1 AGSZIPFOQSAPON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNWEWXYTFWDTR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(5-methylthiophen-2-yl)butanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(CN)CC(O)=O)S1 RPNWEWXYTFWDTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDVRXIPQICAUFK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-thiophen-2-ylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=CS1 QDVRXIPQICAUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710117545 C protein Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010015137 Eructation Diseases 0.000 description 1
- 108010086407 GABA-C receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000666730 Homo sapiens T-complex protein 1 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102100038410 T-complex protein 1 subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N gamma-amino-beta-hydroxybutyric acid Chemical compound [NH3+]CC(O)CC([O-])=O YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- DAFOCGYVTAOKAJ-UHFFFAOYSA-N phenibut Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=CC=C1 DAFOCGYVTAOKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
- G01N33/9406—Neurotransmitters
- G01N33/9426—GABA, i.e. gamma-amino-butyrate
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Винахід стосується використання агоністів рецептора ГАМКв для придушення тимчасових релаксацій нижнього сфінктера стравоходу і лікування хвороби гастроезофагіального рефлюксу.
Description
Опис винаходу
Винахід стосується використання агоністів рецептора 4-амінобуганової кислоти (В) (ГАБКв) для придушення 2 тимчасових релаксацій нижнього сфінктера стравоходу і для лікування хвороби гастроезофагіального рефлюкса і/або регургітації у малюків.
У деяких людей нижній сфінктер стравоходу (НСС) розслаблюється частіше, ніж у інших. Як наслідок, рідина з шлунку може пройти у стравохід, оскільки у таких випадках зникає механічний бар'єр для неї. Таке явище має назву рефлюкса. 70 Хвороба гастроезофагіального рефлюкса (ХГЕР) є найбільш поширеною хворобою верхнього шлунково-кишечного тракту. Сучасна терапія спрямована на зменшення секреції шлункової кислоти або зменшення дії шлункової кислоти на стравохід шляхом очищення стравоходу, підвищення тонуса НСС і спорожнення шлунку. Вважалось, що рефлюкс викликається, головним чином, гіпотонією НСС. Однак, останні дослідження (див., наприклад, НоПомжау 45 Юепі (1990) СавігоепіегоЇ. Сіп. М. Атег., 19, 517-535) показали, 12 що явище рефлюкса трапляється найчастіше як наслідок тимчасових релаксацій НСС (ТРНСС), тобто релаксацій, не викликаних ковтанням. Було також показано, що секреція шлункової кислоти у хворих на ХГЕР є нормальною.
Таким чином, виникає потреба у сполуках, які знижують частоту ТРНСОС і, отже, відвертають рефлюкс. У ідеальному випадку така сполука має мати тривалість дії приблизно 12 год., оскільки рефлюкс найчастіше трапляється удень і після прийому їжі. У УМО 87/04077 і 05 5 036 057 описано фармацевтичну композицію з локальним анестетиком, призначену для придушення релаксації НСС.
ГАБК є ендогенним нейротрансмітером у центральній і периферійній нервових системах. Рецептори для
ГАБК традиційно ділять на підтипи ГАБК А і ГАБКв. Рецептори ГАБКв (див. Кегг О.І.В. апа Оп у., (1995)
Рпагтас. ТНег. мої. 67, рр. 187-246) належать до надродини рецеп- " торів, з'єднаних С-протеїном. Описано с агоністи рецептора ГАБКв, які використовуються для лікування таких розладів ЦНС, як релаксація м'язів при Ге) спинальній еластичності, розлади серцево-судинної системи, астма, розлади кишкової перистальтики, наприклад, синдром подразнення кишок, і є прокінетиками і протикашлевими агентами. Було описано використання агоністів рецептора ГАБКд як антиблювотного засоба (МО 96/11680).
Агоніст рецептора ГАБКв баклофен (4-аміно-3-(4-хлорфеніл)бутанова кислота) (патент Швейцарії СН 449 -- 046) є найбільш вивченим аналогом ГАБК. с о | «в) | ГАБК со сі | « 40 . - с 2» о
НМ і он
Ге») баклофен -й Інші агоністи та напівагоністи рецептора ГАБКь описано у ЕР 0356128, ЕР 0181833, ЕР 0399949, ЕР 0463969 і о ЕК 2 722 192. Огляд хімії модуляторів ГАБКВ - див. Егоевії МУ. апа МісКе! 5.У., Те САВА гесеріогв, рр. 271-296 (Еав. 5.3. Еппа апа М... Вожегу, Нитапа Ргезз Іпс., Тоїожа, МУ, ОБА, 1997). (о) Фахівцям відомо, що скринінг застосування ліків можна полегшити, використовуючи клітини, трансфектовані ще геном клонованого рецептора. Застосування таких трансфектованих клітин забезпечує кілька переваг порівняно з звичайним скринінгом, головною з яких вважається селективність. ІНШОЮ перевагою є можливість оцінити активність ліків на клонованих рецепторах людини. Той факт, що рецептор ГАБКв був нещодавно клонований (Капйртапп еї аї!., Майте 386(6622), 239-246, 20/03/1997), дає можливість створити більш специфічні ліки, що , й й й й діють на рецептор ГАБКв. Ця публікація описує два типи рецептора щура, названі ГАБК вКта і ГАБКВ1тЬ, але
ГФ) підкреслено, що можна ізолювати і інші типи. г Було виявлено, що агоніст рецептора ГАБК 5 можна використати для придушення ТРНОС, тобто для лікування ХГЕР. во Таким чином, винахід передбачає використання агоніста рецептора ГАБКдв для виготовлення медикамента, що придушує ТРНОС, і, зокрема, для лікування ХГЕР. Далі термін "агоніст" означатиме як повні агоністи, так і напівагоністи, тобто сполуки, здатні частково (не повністю) активувати рецептор ГАБКв.
Здатність придушувати ТРНОС означає, що зазначені сполуки можна використовувати для лікування регургітації у малюків. Така можливість дозволяє запобігти легеневим захворюванням, викликаним вдихом в5 регургітованого вмісту шлунка, а також погіршенню розвитку, викликаному втратою проковтнутих поживних продуктів.
Згідно з бажаним втіленням винаходу, зазначений агоніст рецептора ГАБКдв являє собою заміщене похідне амінопропілової кислоти, у якій кислотним залишком є карбонова група, фосфінова група, фосфонова група або сульфінова група.
Сполуками, які мають агоністичну або напівагоністичну спорідненість з ГАБКв і можуть бути використані згідно з винаходом, є: 4-амінобутанова кислота, 4-аміно-3-(4-хлорфеніл)бутанова кислота (баклофен), 4-аміно-З3-фенілбутанова кислота, 70 4-аміно-З-гідроксибутанова кислота, 4-аміно-3-(4-хлорфеніл)-3-гідроксифенілбутанова кислота, 4-аміно-3-(тієн-2-іл)бутанова кислота, 4-аміно-3-(5-хлортієн-2-іл)бутанова кислота, 4 4-аміно-3-(5-бромтієн-2-іл)бутанова кислота, 4-аміно-3 -(5-метилтієн-2-іл)бутанова кислота, 4-гуанідин-3-(4-хлорфеніл)бутанова кислота,
З-аміно-2-(4-хлорфеніл)-1 -нітропропан, (З-амінопропіл)уфосфонова кислота, (З-амінобут-2-ил)фосфонова кислота, (З-аміно-2-метилпропіл)росфонова кислота, (З-амінобугил)фосфонова кислота, (З -аміно-2-(4-хлорфеніл)пропіл)фосфонова кислота, (З-аміно-2-(4-хлорфеніл)-2-гідроксипропіл)фосфонова кислота, (З-аміно-2-(4-фторфеніл)пропіл)уросфонова кислота, сч (З-аміно-2-фенілпропіл)фосфонова кислота, (З -аміно-2-гідроксипропіл)уфосфонова кислота, і) (Е)-(З-амінопропен-1-іл)уросфонова кислота, (З-аміно-2-циклогексилпропіл)уфосфонова кислота, (3З-аміно-2-бензилпропіл)фосфонова кислота, «- зо (З-аміно-2-(4-метоксифеніл)пропіл)уфосфонова кислота, (З -аміно-2-(4-хлорфенш)-2-гідроксипропіл)фосфонова кислота, со (З -амінопропіл)уметилфосфінова кислота, о (З -аміно-2-гідроксипропіл)уметилфосфінова кислота, (З -амінопропіл)/удифторметил)фосфінова кислота, -- (4-амінобут-2-ил)уметилфосфінова кислота, «о (З -аміно-1 -гідроксипропіл)уметилфосфінова кислота, (З-аміно-2-гідроксипропіл)удифторметил)фосфінова кислота, (Е)-(З-амінопропен- 1-іл)уметилфосфінова кислота, (З-аміно-2-оксопропіл)уметилфосфінова кислота, « (З-амінопропіл)гідроксиметилфосфінова кислота, з с (5-амінопент-З3-илметилфосфінова кислота, . (4-аміно-1,1,1 -трифторбут-2-ил)метилфосфінова кислота, и?» (З-аміно-2-(4-хлорфеніл)пропіл)сульфінова кислота,
З-амінопропілсульфінова кислота,
Бажаними сполуками, які мають агоністичну або напівагоністичну спорідненість з ГАБКВ, є:
Ге» 4-аміно-3-(4-хлорфеніл)бутанова кислота (баклофен), (З-амінопропіл)уметилфосфшова кислота, - (З -аміно-2-гідроксипропіл)уметилфосфінова кислота, о 4-амінобутанова кислота (ГАБК), (З-амінопропшуудифторметил)фосфінова кислота, со (З-аміно-2-оксопропіл)уметилфосфінова кислота, як 4-аміно3 -(5-хлортіен-2-іл)бутанова кислота, (З-амінопропіл)уфосфонова кислота, (З-аміно-2-(4-хлорфеніл)пропіл)сульфінова кислота. 5Б Винахід також передбачає використання для зазначених вище цілей фармацевтичне прийнятних солей лігандів ГАБКв. Добре відомі ліганди ГАБКв, наприклад, баклофен, (3-амінопропіл)уметилфосфінова кислота і
Ф) (3-аміно-2-(5)-гідроксипропіл)уметилфосфінова кислота, мають амфотерну природу і можуть бути присутніми у ка вигляді внутрішніх солей. Вони можуть також утворювати солі приєднання кислот і солі з основами. Такі солі є особливо фармацевтич-но прийнятними. Кислотами, придатними для утворення таких солей є, наприклад, такі бо Мінеральні солі, як соляна, бромиста, сіркова або фосфорна, або такі органічні кислоти, як сульфонові і карбонові. Прикладами солей лігандів ГАБКв, утворених з основами, є солі лужних металів, наприклад, натрію або калію, або лужноземельних металів, наприклад, кальцію або магнію, а також амонійні солі, наприклад, амонію або амінів.
Крім того, винахід передбачає використання для зазначених вище цілей оптичних ізомерів лігандів ГАБК в. 65 Численні відомі ліганди ГАБКв, наприклад, баклофен і (3-аміно-2-(5)-гідроксипропіл)уметилфосфінова кислота є хіральними сполуками завдяки присутності асиметричного атома карбону. Залежно від наявності асиметричних атомів ліганди ГАБКь можуть існувати у формі суміші ізомерів, зокрема рацематів, або у формі чистих ізомерів, зокрема енантіомерів.
Винахід також включає спосіб придушення ТРНСС, який передбачає уведення ссавцю, включаючи людину,
ЩО потребує такого лікування, ефективної кількості агоніста рецептора ГАБКв.
У об'єм винаходу також входить фармацевтична композиція для придушення ТРНОС. Зокрема, зазначену фармацевтичну композицію можна використовувати для лікування ХГЕР і/або регургітації у малюків. Активним інгредієнтом такої композиції може бути один з згаданих вище агоністів рецептора ГАБКв.
Денна доза 70 Для придушення ТРНСОС і рефлюкса агоніст рецептора ГАБКв можна застосовувати у дозах, придатних для лікування інших станів, при яких використання агоністів рецептора ГАБКь визнано доцільним. Типова денна доза активного інгредієнта може варіюватись у широких межах і залежить від різних факторів, таких, як, наприклад, індивідуальна потреба пацієнта і спосіб уведення. Взагалі дози можуть становити від мкг до 100мг на день на кг маси пацієнта, бажано від 1Омкг до 1Омг на день на кг маси пацієнта.
Фармацевтичні композиції
Для клінічних потреб сполуки згідно з винаходом використовуються у вигляді фармацевтичних композицій для орального, ректального, парентерального або іншого способу уведення. Фармацевтична композиція містить сполуку згідно з винаходом разом з одним або більше фармацевтично прийнятними інгредієнтами. Носій може мати вигляд твердого, напівтвердого або рідкого розріджувача або капсули. Фармацевтичні препарати також 2о входять у об'єм винаходу.
Звичайно кількість активних сполук становить 0,1-9595 (за масою), бажано 0,2-20905 (за масою) препарату для парентерального уведення і, бажано, 1-5095 (за масою) препарату для орального уведення.
Для приготування дозованих фармацевтичних композицій з сполукою згідно з винаходом цю сполуку можна змішувати з твердими порошковими інгредієнтами, наприклад, лактозою, сахарозою, сорбітолом, манітолом, с крохмалем, амілопектином, похідними целюлози, желатином або іншим придатним для цього інгредієнтом, а також з дезінтегруючими і змащуючими агентами, наприклад, стеаратом магнію або кальцію, стеарилфумаратом і) натрію і поліетиленгліколевим воском. Суміш потім перетворюють у гранули або у таблетки пресуванням.
М'які желатинові капсули можуть містити суміш активних інгредієнтів згідно з винаходом з рослинною олією, жиром або іншим придатним носієм. Тверді желатинові капсули можуть містити гранули активного інгредієнта, "пд зо або гранули активного інгредієнта в суміші з твердими порошковими інгредієнтами, наприклад, лактозою, сахарозою, сорбітолом, манітолом, картопляним або кукурудзяним крохмалем, амілопектином, похідними со целюлози або желатином. о
Дозовані форми для ректального уведення можна виготовляти (і) у вигляді супозиторіїв, які містять активний інгредієнт у суміші з нейтральною жировою основою, (ії) у вигляді желатинової ректальної капсули, --
Зв яка містить активний інгредієнт у суміші з рослинною олією, парафіновим маслом або іншим придатним для «о цього інгредієнтом, (ії) у вигляді заздалегідь виготовлених мікроклізм або (ім) у вигляді сухих композицій для мікроклізми, призначених для перетворення у належний розчин безпосередньо перед уведенням.
Рідкі препарати для орального уведення можуть бути виготовлені у вигляді сиропів або суспензій, наприклад, розчинів або суспензій з вмістом від 0,2 до 2095 (за масою) активного інгредієнта і рештою, яка « складається з цукру або цукрових спиртів і суміші етанолу, води, гліцеролу, пропіленгліколя і з с поліетиленгліколя. За бажанням такі рідкі препарати можуть містити забарвлювачі, смакові агенти, сахарин і карбоксиметилцелюлозу або інший загущувач. Рідкі препарати для орального уведення можуть бути також ;» виготовлені у вигляді сухого порошка, який змішують з придатним розчинником перед уведенням.
Розчини для парентерального уведення можна приготувати у вигляді розчину сполуки згідно з винаходом у фармацевтичне прийнятному розчиннику, бажано у концентрації від 0,1 до 1095 за масою. Такі розчини можуть
Ге» також містити стабілізуючі і/або буферуючі інгредієнти, і знаходитись у ампулах денними дозами. Розчини для парентерального уведення можуть бути також виготовлені у вигляді сухого порошка, який змішують з придатним - розчинником безпосередньо перед уведенням. о Скринінг сполук, активних проти ТРНСОС
Винахід також включає використання клітин, трансфектованих нуклеотидною послідовністю, що кодує со рецептор ГАБКв, для скринінга з метою ідентифікувати інгібітори ТРНОС. Зазначений рецептор ГАБКв може бути шк одним з підтипів генів рецептора ГАБКв, наприклад, ГАБКвКтТа або ГАБКВКтТЬ або ще неклонованим підтипом рецептора ГАБКв. Зазначену нуклеотидну послідовність можна одержати від будь-якого біологічного виду, але бажано від ссавця, зокрема людини.
Таким чином, винахід пропонує спосіб скринінгу сполук-інгібіторів ТРНОС, який передбачає використання нуклеотидної послідовності, що кодує рецептор ГАБКв. У бажаному варіанті спосіб включає операції (а)
Ф) трансфектування окультурованої клітини нуклеотидною послідовністю, яка кодує рецептор ГАБКд таким чином, ка що він виявляє дію на поверхні клітини, (б) уведення сполуки, що випробується, у контакт з зазначеною клітиною і (в) визначення, чи ця сполука зв'язується з рецептором ГАБК др і/або активує його. Зазначеним бо рецептором ГАБКв можуть бути, наприклад, ГАБКаКта або ГАБКВК1Б.
Приклади
Матеріали і способи
Використовувались собаки-лабрадори обох статей (5 самців, З самиці) масою 20-3Окг. Було зроблено цервікальну езофагостомію, щоб уможливити інтубацію. Після одужання собаки використовувались для 65 контрольних експериментів до одержання стабільних і надійних реакцій. Собаки використовувала у інших експериментах перед уведенням їм агоністів рецептора ГАБКВ, але їм надавали два дні для очищення, протягом яких ніякі ліки не уводились. Кожний четвертий експеримент був контрольним, що забезпечувало стабільність і відтворюваність результатів.
Експерименти було почато о 8 год. ранку, причому тваринам перед тим не давали їсти протягом 17 год.
Собаку ставили у стійку Павлова, до якої її привчали заздалегідь. У глотку через езофагостомію дисимулятивно уводили тонкий силіконовий катетер з дистальним отвором, щоб реєструвати ковтання. Катетер перфузували повітрям з швидкістю приблизно 2мл/хвил. Для вимірювання тиску у дистальному шлунку, НСС і чотирьох боках стравоходу був встановлений багатоканальний пристрій. Цей пристрій був оснащений шестисантиметровим рукавом для надійного вимірювання тиску у НСС. Шлунковий канал і канал НСС були перфу-зовані /0 дистильованою дегазованою водою з швидкістю приблизно 0,45мл/хвил., а стравохідні канали з швидкістю
О,Тмл/хвил. Для створення оптимальних умов перфузії використовувалась низькоподатлива пневмогідравлічна помпа. Тиск у каналах вимірювали датчиками зовнішнього тиску. Прийом і підсилення сигналів здійснювались системою програм І ар УУіпаомув/СМ1 (мег. 3.1). Калібрування тиску виконувалось при 0-100мм рт. ст., причому багатоканальний пристрій був розташований на рівні трохи нижче датчиків тиску. Собаку ставили таким чином, щоб середній внутрішньопшунковий тиск становив приблизно Омм рт. ст. На відстані Зсм від верхньої межі НСС у напрямку рота був встановлений сурмовий рН-електрод, зйом сигналів якого здійснювався, як описано вище.
Аналіз сигналів виконувався системою І аб М/іпдомув8.
Початкові вимірювання виконувались протягом щонайменше 10хвил., після чого уводили носій (0,995 Масі,
О,5мл/кг) або агоніст рецептора ГАБКв (внутрішньовенне, протягом 2хвил.). Через 1Охвил. після завершення цього уведення, через багатоканальний пристрій уводили поживну речовину з швидкістю 100мл/хвил (ЗОмл/кг).
За 1Охвил. до цього уведення було почато безперервне внутрішньовенне уведення ГАБК, а за ЗОхвил. до уведення поживної речовини у деяких випадках у шлунок уводили К,8-баклофен. Поживна речовина містила 1095 пептону (ма-са/обе"м), 590 Іпігаїїрії (об'єм/об'єм) і 5956 ЮО-глюкози (маса/обєм) і була підкислена соляною кислотою до рН 3,0. Негайно після уведення було почато вдування повітря з розходом 40мл/хвил., щоб довести сч повний час до УООхвил. з початку уведення поживної речовини. Потім собаку екстубували і виконували вимірювання, подібні початковим, щоб упевнитись у відсутності залишкових явищ. і)
ТРНОС визначали за такими критеріями. Різниця між НСС і внутрішньошлунковим тиском становила менше 2мм рт. ст., тривалість перевищувала 0,5с, а релаксація не викликалась первинною перистальтикою (тобто глоточним сигналом). Швидкість падінчя тиску перевищувала 10 мм рт. ст./сє. У більшості випадків, але не «- зо завжди, ТРНСС можна було виявити за характерним шумом у езофагостомії (відрижкою). Загальну кількість
ТРНОС обчислювали для перших 45хвил. і для усього експерименту (9Охвил.). Ефективність агоніста рецептора со
ГАБКв визначали відносно індивідуальних контрольних даних (п » 5). Кожний агоніст був випробуваний о щонайменше на двох різних собаках.
Результати і їх аналіз -
ТРНОС практично ніколи не відбувались у голодному стані, але завжди після уведення поживної речовини і Ге) вдування повітря. Частота ТРНОС помітно варіювалась для різних собак, але варіації у одного собаки були невеликими.
Агоністи рецептора ГАБКу зменшують частоту ТРНОС в залежності від дози. Придушення протягом перших 45хвил. було більшим за обчислене для усього періоду експеримента (9Охвил.). Оскільки розширення шлунка є « головним стимулятором ТРНОС, значення вимірювань для перших 45хвил. є найбільш вірогідним показником дії с уведених сполук-інгібіторів. Зниження ТРНОС веде до поліпшення викликаного газом розширення шлунка і, й отже, нового порогу. Невизначеність дії менш помітна на початку експеримента (див. нижче). «» Придушуюча дія агоністів рецептора ГАБКв на ТРНОС була помітною за відсутності побічних поведінкових явищ, за винятком великої дози К,З-баклофена, яка мала деяку седативну дію, що закінчувалась приблизно
Через одну годину після уведення.
Ге»! У контрольних експериментах під час уведення поживної речовини і вдування повітря внутрішньошлунковий щщ тиск підвищувався від О до 4мм рт. ст. Уведення доз агоністів рецептора . ГАБКВ, які майже повністю придушували ТРНОС, супроводжувалось більшим підвищенням цього тиску (10-13мм рт. ст.). Такі значні о підвищення внутрішньошлункового тиску іноді викликали блювання наприкінці експеримента. Це викликалось 5р тим, що внаслідок придушення ТРНОС собаки були нездатні вивільнити повітря з шлунка. бо Результати (табл. 1) вказують на те, що агоністи рецептора ГАБКь придушують ТРНСОС після прийому рідкої - М їжі і подальшого вдування повітря. Ця дія не є вторинною після седативної снотворної дії. Можна зробити висновок, що сполуки з спорідненістю до рецепторів ГАБКв можуть бути корисними лікувальними агентами при лікуванні ХГЕР.
ТАБЛИЦЯ 1 м ко Усі сполуки уводились внутрішньовенно, якщо не зазначено інше. во ин ЕТ ЗИ Есе ВИ ПО ТЕС ов 0,01 КУ зах ин у и НИ ЗУ ти пн ПОС И ПОУ ВИ ПОНН возив вивів 1 - внутрішньовенне уведення протягом 100хвил., починаючи з момента за 1Охвил. перед уведенням 70 поживної речовини і вдуванням повітря.
Claims (28)
1. Застосування агоніста рецептора ГАБКь або його фармацевтично прийнятної солі, або оптичного ізомера вказаного агоніста рецептора ГАБК» як активного компонента при виготовленні медикамента для придушення тимчасових релаксацій нижнього сфінктера стравоходу.
2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що призначене для лікування хвороби гастроезофагіального рефлюксу.
З. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що призначене для лікування регургітації у малюків.
4. Застосування за будь-яким з пп. 1 - З, яке відрізняється тим, що зазначений агоніст рецептора ГАБКЬ являє собою заміщене похідне амінопропілової кислоти, у якій кислотною головкою є карбонова група, фосфінова група, фосфонова група або сульфінова група.
5. Застосування за будь-яким з пп. 1 - 4, яке відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБК» є с дв 4-аміно-3-(4-хлорфеніл)бутанова кислота (баклофен).
6. Застосування за будь-яким з пп. 1 - 4, яке відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБКь є і) (З-амінопропілуметилфосфінова кислота.
7. Застосування за будь-яким з пп. 1 - 4, яке відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБК» є (З-аміно-2-гідроксипропіл)уметилфосфінова кислота. - зо
8. Застосування за будь-яким з пп. 1 - 4, яке відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБК» є 4-амінобутанова кислота (ГАБК). со
9. Застосування за будь-яким з пп. 1 - 4, яке відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБКе є (3 (З-аміно-2-(4-хлорфеніл)пропіл)сульфінова кислота.
10. Застосування за будь-яким з пп. 1 - 4, яке відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБК; -- зв є (З-амінопропілуудифторметил)фосфінова кислота. «я
11. Застосування за будь-яким з пп. 1 - 4, яке відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБК; є (З-аміно-2-оксопропілуметилфосфінова кислота.
12. Застосування за будь-яким з пп. 1 - 4, яке відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБК; є 4-аміно3-(5-хлортієн-2-іл)бутанова кислота. «
13. Застосування за будь-яким з пп. 1 - 4, яке відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБК; шщ с є (З-амінопропіл)фосфонова кислота. .
14. Спосіб придушення тимчасових релаксацій нижнього сфінктера стравоходу, який передбачає уведення а ссавцю, включаючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості агоніста рецептора ГАБК, або його фармацевтично прийнятної солі, або оптичного ізомера зазначеного агоніста рецептора ГАБК».
15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що призначений для лікування хвороби гастроезофагіального Ф рефлюкса.
16. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що призначений для лікування регургітації у малюків. -
17. Спосіб за будь-яким з пп. 14 - 16, який відрізняється тим, що зазначений агоніст рецептора ГАБКУ являє о собою заміщене похідне амінопропілової кислоти, у якій кислотною головкою є карбонова група, фосфінова 5о Група, фосфонова група або сульфінова група. со
18. Спосіб за будь-яким з пп. 14 - 17, який відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБКь є -М 4-аміно-3-(4-хлорфеніл)бутанова кислота (баклофен).
19. Спосіб за будь-яким з пп. 14 - 17, який відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБКь є (З-амінопропілуметилфосфінова кислота.
20. Спосіб за будь-яким з пп. 14 - 17, який відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБКь є (З-аміно-2-гідроксипропіл)уметилфосфінова кислота. (Ф,
21. Спосіб за будь-яким з пп. 14 - 17, який відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБКь є ка 4-амінобутанова кислота (ГАБК).
22. Спосіб за будь-яким з пп. 14 - 17, який відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБКь є бор (З-аміно-2-(4-хлорфеніл)пропіл)усульфінова кислота.
23. Спосіб за будь-яким з пп. 14 - 17, який відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБКь є (З-амінопропіл)//удифторметил)фосфінова кислота.
24. Спосіб за будь-яким з пп. 14 - 17, який відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБКь є (З-аміно-2-оксопропіл)уметилфосфінова кислота. 65
25. Спосіб за будь-яким з пп. 14 - 17, який відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБКве є 4-аміно3-(5-хлортієн-2-іл)бутанова кислота.
26. Спосіб за будь-яким з пп. 14 - 17, який відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБКь є (З-амінопропіл)уфосфонова кислота.
27. Спосіб скринінгу сполук, що є інгібіторами тимчасових релаксацій нижнього сфінктера стравоходу, який передбачає застосування нуклеотидної послідовності, що кодує рецептор ГАБКу.
28. Спосіб за п. 27, який відрізняється тим, що включає операції (а) трансфектування окультурованої клітини нуклеотидною послідовністю, яка кодує рецептор ГАБК» таким чином, що він виявляє дію на поверхні клітини, (б) уведення сполуки, що випробується, у контакт з зазначеною клітиною і (в) визначення, чи ця сполука зв'язується з рецептором ГАБК» і/або активує його. 70 29. Спосіб за п. 27 або п. 28, який відрізняється тим, що зазначеним рецептором ГАБКь є ГАБКУКтТа або ГАБКЬК1Ь. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 11, 15.11.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і /5 Науки України. с (8) «- с «в) «- (Се) -
с . и? (22) - («в) о 50 - Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9603408A SE9603408D0 (sv) | 1996-09-18 | 1996-09-18 | Medical use |
| PCT/SE1997/001555 WO1998011885A1 (en) | 1996-09-18 | 1997-09-15 | Reflux inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA61081C2 true UA61081C2 (uk) | 2003-11-17 |
Family
ID=20403936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99031298A UA61081C2 (uk) | 1996-09-18 | 1997-09-15 | Активний компонент для придушення тимчасових релаксацій нижнього сфінктера, спосіб такого придушення та спосіб скринінгу сполук |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6117908A (uk) |
| EP (2) | EP1344524B1 (uk) |
| JP (1) | JP4098832B2 (uk) |
| KR (2) | KR100553294B1 (uk) |
| CN (1) | CN1117560C (uk) |
| AR (1) | AR007747A1 (uk) |
| AT (2) | ATE249212T1 (uk) |
| AU (1) | AU714370B2 (uk) |
| BR (1) | BR9711400A (uk) |
| CA (1) | CA2265615C (uk) |
| CZ (1) | CZ299997B6 (uk) |
| DE (2) | DE69736445T2 (uk) |
| DK (2) | DK1344524T3 (uk) |
| EE (1) | EE03952B1 (uk) |
| ES (2) | ES2206749T3 (uk) |
| HU (1) | HU224968B1 (uk) |
| ID (1) | ID19621A (uk) |
| IL (1) | IL128961A (uk) |
| IS (2) | IS2329B (uk) |
| MY (1) | MY122020A (uk) |
| NO (1) | NO326837B1 (uk) |
| NZ (2) | NZ334495A (uk) |
| PL (1) | PL190028B1 (uk) |
| PT (2) | PT1344524E (uk) |
| RU (1) | RU2199316C2 (uk) |
| SA (1) | SA97180522B1 (uk) |
| SE (1) | SE9603408D0 (uk) |
| SI (2) | SI1344524T1 (uk) |
| SK (1) | SK285744B6 (uk) |
| TR (1) | TR199900591T2 (uk) |
| TW (1) | TW548104B (uk) |
| UA (1) | UA61081C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998011885A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA977969B (uk) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6001876A (en) | 1996-07-24 | 1999-12-14 | Warner-Lambert Company | Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain |
| AU8668598A (en) * | 1997-08-20 | 1999-03-08 | University Of Oklahoma, The | Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage |
| US6127418A (en) * | 1997-08-20 | 2000-10-03 | Warner-Lambert Company | GABA analogs to prevent and treat gastrointestinal damage |
| EP0974351A3 (en) * | 1998-04-24 | 2000-12-13 | Jouveinal | Medicament for preventing and treating gastrointestinal damage |
| US20080207755A1 (en) * | 2000-05-31 | 2008-08-28 | Pfizer Inc | Alpha 2 Delta Ligands For Fibromyalgia and Other Disorders |
| US7164034B2 (en) * | 1999-06-10 | 2007-01-16 | Pfizer Inc. | Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders |
| SE9904507D0 (sv) * | 1999-12-09 | 1999-12-09 | Astra Ab | New compounds |
| SE9904508D0 (sv) * | 1999-12-09 | 1999-12-09 | Astra Ab | New compounds |
| US7319095B2 (en) | 1999-12-09 | 2008-01-15 | Astrazeneca Ab | Use of GABAB receptor agonists |
| TWI256314B (en) * | 2000-02-09 | 2006-06-11 | Mitsubishi Pharma Corp | Preventive-therapeutical medicament for gastroesophageal reflux disease |
| US20030031711A1 (en) * | 2001-05-29 | 2003-02-13 | Fara John W. | Method of treating gastroesophageal reflux disease and nocturnal acid breakthrough |
| SE0102057D0 (sv) * | 2001-06-08 | 2001-06-08 | Astrazeneca Ab | New Salts I |
| SE0102058D0 (sv) * | 2001-06-08 | 2001-06-08 | Astrazeneca Ab | New Salts II |
| AR033779A1 (es) | 2001-06-08 | 2004-01-07 | Astrazeneca Ab | Compuestos utiles en la enfermedad de reflujo |
| SE0102055D0 (sv) * | 2001-06-08 | 2001-06-08 | Astrazeneca Ab | New Compounds |
| GB0209481D0 (en) * | 2002-04-24 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7964609B2 (en) * | 2002-06-20 | 2011-06-21 | Astrazeneca Ab | Use of mGluR5 antagonists for the treatment of gerd |
| SE0201939D0 (sv) * | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | New combination |
| SE0201940D0 (sv) * | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | New combination II |
| SE0201943D0 (sv) * | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | New use |
| GB0226434D0 (en) * | 2002-11-13 | 2002-12-18 | Astrazeneca Ab | Combination product |
| CN101862317A (zh) * | 2002-12-13 | 2010-10-20 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | 用于治疗纤维肌痛和其它疾病的普加巴林衍生物 |
| KR20110097942A (ko) * | 2003-08-20 | 2011-08-31 | 제노포트 인코포레이티드 | 아실옥시알킬 카르바메이트 프로드러그, 합성 및 사용 방법 |
| EP2354120A1 (en) | 2003-08-20 | 2011-08-10 | XenoPort, Inc. | Synthesis of acyloxyalkyl carbamate prodrugs and intermediates thereof |
| EP1660440B1 (en) * | 2003-08-20 | 2012-02-22 | XenoPort, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use |
| AU2004272302A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Chimeric GABAb receptor |
| MXPA06004088A (es) * | 2003-10-14 | 2006-06-27 | Xenoport Inc | Forma cristalina de un analogo del acido gamma-aminobutirico. |
| GB0327186D0 (en) * | 2003-11-21 | 2003-12-24 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20050220863A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-06 | Chien-Hsuan Han | Pharmaceutical dosage forms having controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist |
| US20050226927A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-13 | Impax Laboratories, Inc. | Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist |
| US20050220873A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-06 | Chien-Hsuan Han | Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist |
| US8007827B2 (en) * | 2004-04-02 | 2011-08-30 | Impax Laboratories, Inc. | Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties |
| SE0401653D0 (sv) | 2004-06-24 | 2004-06-24 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US7494985B2 (en) * | 2004-11-03 | 2009-02-24 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis, and use |
| US7566738B2 (en) * | 2004-11-03 | 2009-07-28 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of sulfinic acids, methods of synthesis, and use |
| WO2006071186A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-07-06 | Astrazeneca Ab | Use of gabab receptor agonists |
| BRPI0620372A2 (pt) * | 2005-12-23 | 2011-11-08 | Astrazeneca Ab | composto, composição farmaceutica, e, uso de um composto |
| CN101374824A (zh) * | 2005-12-23 | 2009-02-25 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 杂环gaba-b调节剂 |
| BRPI0620464A2 (pt) * | 2005-12-23 | 2011-11-16 | Astrazeneca Ab | composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para o tratamento de uma doença |
| CN101341131A (zh) * | 2005-12-23 | 2009-01-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为gaba-b受体调节剂的咪唑 |
| EP1966150A4 (en) * | 2005-12-23 | 2011-07-20 | Astrazeneca Ab | PYRAZOLE FOR THE TREATMENT OF GERD AND IBS |
| US7585996B2 (en) * | 2006-09-15 | 2009-09-08 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use |
| NZ598728A (en) * | 2006-12-22 | 2013-09-27 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Compositions comprising bile acid sequestrants for treating esophageal disorders |
| ATE511392T1 (de) * | 2007-01-11 | 2011-06-15 | Xenoport Inc | Verzögert freigesetzte orale dosierungsformen eines prodrugs von r-baclofen und behandlungsverfahren damit |
| MX2009010893A (es) * | 2007-04-18 | 2009-10-26 | Astrazeneca Ab | Compuestos de xantina que tienen un efecto modulador del receptor gabab alosterico positivo. |
| WO2008157408A2 (en) * | 2007-06-15 | 2008-12-24 | Xenoport, Inc. | Use of prodrugs of gaba analogs, antispasticity agents, and prodrugs of gaba b receptor agonists for treating spasticity |
| CN101743011A (zh) * | 2007-07-25 | 2010-06-16 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | (3-氨基-2-氟丙基)次膦酸用于治疗非糜烂性反流病的用途 |
| WO2009061934A1 (en) * | 2007-11-06 | 2009-05-14 | Xenoport, Inc. | Use of prodrugs of gaba b agonists for treating neuropathic and musculoskeletal pain |
| WO2009094577A2 (en) | 2008-01-25 | 2009-07-30 | Xenoport, Inc. | Mesophasic forms of (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use |
| EP2250143B1 (en) * | 2008-01-25 | 2016-04-20 | XenoPort, Inc. | Method for the enzymatic kinetic resolution of acyloxyalkyl thiocarbonates used for the synthesis of acyloxyalkyl carbamates |
| US7872046B2 (en) * | 2008-01-25 | 2011-01-18 | Xenoport, Inc. | Crystalline form of a (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrug and methods of use |
| US20100137442A2 (en) * | 2008-02-01 | 2010-06-03 | Xenoport, Inc. | Sustained Release Particulate Oral Dosage Forms of (R)-Baclofen and Methods of Treatment |
| WO2009117160A2 (en) * | 2008-03-20 | 2009-09-24 | General Mills, Inc. | Compound and method for treatment of gastroesophageal reflux |
| WO2010017498A1 (en) | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Xenoport, Inc. | Methods of synthesizing n-hydroxysuccinimidyl carbonates |
| US8299291B2 (en) * | 2008-08-07 | 2012-10-30 | Xenoport, Inc. | Methods of synthesizing 1-(acyloxy)-alkyl carbamate prodrugs |
| CA2753057C (en) * | 2009-03-03 | 2018-09-11 | Xenoport, Inc. | Sustained release oral dosage forms of an r-baclofen prodrug |
| JP2012524065A (ja) * | 2009-04-17 | 2012-10-11 | ゼノポート，インコーポレーテッド | ＧＡＢＡＢ受容体リガンドとしてのγ−アミノ酪酸誘導体 |
| WO2011113904A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Medicaments for the prevention and treatment of a disease associated with retinal ganglion cell degeneration |
| WO2013023155A1 (en) | 2011-08-11 | 2013-02-14 | Xenoport, Inc. | Anhydrous and hemihydrate crystalline forms of an (r)-baclofen prodrug, methods of synthesis and methods of use |
| WO2013180796A1 (en) | 2012-06-01 | 2013-12-05 | Lynn Health Science Institute, Inc. | Methods for treating insomnia |
| US12161695B2 (en) * | 2018-02-22 | 2024-12-10 | Diamyd Medical Ab | GABA A receptor agonists for treatment of disorders influenced by dysfunction BETA cells |
| TW202412754A (zh) * | 2022-06-07 | 2024-04-01 | 瑞士商意梭凱普公司 | 應用於食道黏膜的包含逆流抑制劑的藥物傳遞系統 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0250572A1 (en) * | 1986-01-03 | 1988-01-07 | The University Of Melbourne | Gastro-oesophageal reflux composition |
| NO882881L (no) * | 1988-06-29 | 1990-01-02 | Trond Nilsen | Anordning for lengdekorrugering av metallplater. |
| GB8820266D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Smith Kline French Lab | Compounds |
| WO1990009096A2 (en) * | 1989-02-03 | 1990-08-23 | Cambridge Neuroscience Research, Inc. | Method of screening and classifying compounds |
| GB9117716D0 (en) * | 1991-08-16 | 1991-10-02 | Lynxvale Ltd | Gaba derivatives and their therapeutic application |
| ES2174897T3 (es) * | 1992-01-22 | 2002-11-16 | Glaxo Group Ltd | Uso medico de agonistas de beta-adrenoceptores atipicos. |
| GB9408064D0 (en) * | 1994-04-22 | 1994-06-15 | Merck Sharp & Dohme | Nucleic acids |
| US5491134A (en) * | 1994-09-16 | 1996-02-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives |
| US5656730A (en) * | 1995-04-07 | 1997-08-12 | Enzon, Inc. | Stabilized monomeric protein compositions |
-
1996
- 1996-09-18 SE SE9603408A patent/SE9603408D0/xx unknown
-
1997
- 1997-09-04 ZA ZA9707969A patent/ZA977969B/xx unknown
- 1997-09-04 AR ARP970104051A patent/AR007747A1/es unknown
- 1997-09-12 TW TW086113275A patent/TW548104B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-09-12 ID IDP973172A patent/ID19621A/id unknown
- 1997-09-15 SK SK305-99A patent/SK285744B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 NZ NZ334495A patent/NZ334495A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 IL IL12896197A patent/IL128961A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 AT AT97942346T patent/ATE249212T1/de active
- 1997-09-15 PT PT03013667T patent/PT1344524E/pt unknown
- 1997-09-15 SI SI9730749T patent/SI1344524T1/sl unknown
- 1997-09-15 SI SI9730594T patent/SI0936906T1/xx unknown
- 1997-09-15 AT AT03013667T patent/ATE334700T1/de active
- 1997-09-15 BR BR9711400A patent/BR9711400A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-09-15 WO PCT/SE1997/001555 patent/WO1998011885A1/en not_active Ceased
- 1997-09-15 TR TR1999/00591T patent/TR199900591T2/xx unknown
- 1997-09-15 EP EP03013667A patent/EP1344524B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 UA UA99031298A patent/UA61081C2/uk unknown
- 1997-09-15 DK DK03013667T patent/DK1344524T3/da active
- 1997-09-15 DK DK97942346T patent/DK0936906T3/da active
- 1997-09-15 JP JP51458198A patent/JP4098832B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-15 AU AU44064/97A patent/AU714370B2/en not_active Ceased
- 1997-09-15 PL PL97332497A patent/PL190028B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 CZ CZ0093099A patent/CZ299997B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 PT PT97942346T patent/PT936906E/pt unknown
- 1997-09-15 EE EEP199900095A patent/EE03952B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 CA CA002265615A patent/CA2265615C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-15 HU HU9903825A patent/HU224968B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 CN CN97199600A patent/CN1117560C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-15 DE DE69736445T patent/DE69736445T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 NZ NZ504244A patent/NZ504244A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 DE DE69724809T patent/DE69724809T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 KR KR1019997002239A patent/KR100553294B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-15 US US08/952,400 patent/US6117908A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 ES ES97942346T patent/ES2206749T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 ES ES03013667T patent/ES2268227T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 EP EP97942346A patent/EP0936906B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 KR KR1020057018539A patent/KR100568659B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-15 RU RU99107969/14A patent/RU2199316C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-16 MY MYPI97004296A patent/MY122020A/en unknown
- 1997-10-27 SA SA97180522A patent/SA97180522B1/ar unknown
-
1999
- 1999-03-15 IS IS5001A patent/IS2329B/is unknown
- 1999-03-17 NO NO19991287A patent/NO326837B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-08 US US09/658,242 patent/US6664069B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-03-19 IS IS8623A patent/IS2538B/is unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2199316C2 (ru) | Вещества, подавляющие рефлюкс | |
| TW200808791A (en) | CGRP antagonists | |
| US20090170949A1 (en) | Method To Control Body Weight | |
| ES2262322T3 (es) | Tratamiento de la degenaracion espinocereberal y comoposiciones utiles para el tratamiento de degeneracion espinocerebelar. | |
| CA2087823A1 (en) | Medical use for atypical beta-adrenoceptor agonists | |
| CA2532805A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| JP2002220345A (ja) | 脂肪肝改善剤 | |
| HK1022100B (en) | Reflux inhibitors | |
| HK1057004B (en) | Reflux inhibitors | |
| JP5670006B2 (ja) | 去痰剤を含有する医薬組成物 | |
| US6696486B1 (en) | Medical use for atypical β-adrenoceptor agonists | |
| JP5095169B2 (ja) | 杯細胞過形成抑制のための医薬組成物 | |
| JP2013035869A (ja) | 去痰剤を含有する医薬組成物 | |
| WO2006071186A1 (en) | Use of gabab receptor agonists | |
| WO2013157833A1 (ko) | 베타-차단제를 유효성분으로 포함하는 비만, 비만으로 인한 대사성 질환 및 골감소증 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |