CZ300052B6 - Benzoxazepinové deriváty - Google Patents

Abstract

Benzoxazepinové deriváty obecného vzorce I, pro zvýšení synaptické odpovedi, zprostredkované receptory AMPA v centrálním nervovém systému, jejich použití ve forme farmaceutických prostredku, k léceníneurologických a psychiatrických onemocnení, která je možno zlepšit zvýšením uvedených synaptickýchodpovedí.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká benzoxazepinových derivátu- jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení neurologických a psychiatrických onemocnění a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují.

JO

Dosavadní stav techniky

V centrálním nervovém systému savců CNS se řídí přenos nervových vzruchů pomocí interakce mezi přenašečem, který je uvolňován přívodním neuronem a povrchovým reeeptorem na příjino15 vém neuronu, důsledkem je vzruch na příjmovém neuronu. L-glutamát je nej rozšířenějším nervovým přenašečem vCNS. Tato látka zprostředkovává hlavní excitační dráhy u savců a je také označována jako excitační aminokyselina ΕΑΛ. Excitační aminokyseliny jsou z fyziologického hlediska velmi důležité a hrají úlohu v různých fyziologických pochodech, například při učení, v průběhu ukládání do paměti, při řízení motoriky, dýchání, kardiovaskulárních funkcí a smyslového vnímání.

Reeeptory, které reagují na glutamát, jsou označovány jako reeeptory excitačních aminokyselin. Tyto reeeptory se dělí obecně na dva typy: 1. „ionotropní“ reeeptory. které jsou přímo spojeny s otevřením kat i on to vých kanálů v buněčné membráně neuronů a 2. „meta bot ropní“ reeeptory, spojené s G-proteinem a propojené s celou řadou sekundárních systémů, které vedou ke zvýšení hydrolýzy fosfoionositidu, k aktivaci fosfolipázy D, ke zvýšení nebo snížení tvorby e-AMP a ke změnám funkce iontových kanálů.

lonotropní reeeptory je ještě možno z farmakologického hlediska dále dělit na tři podtypy, které jsou definovány depolarizačními účinky selektivních agonistů N-methyl-D aspartátu NMDA. kyseliny a amino-3-hydroxy-5- methylizoxazol-4-propionové AMPA a kyseliny kainové KA.

Aktivací synaptických receptorů AMPA dochází ke vzniku excitačních postsynaptických proudů, nezávislých na napětí s trváním přibližně 1 ms (rychle EPSC), kdežto aktivací synaptických receptorů NMDA vznikají pomalé excitační proudy, závislé na napětí, s trváním přibližně 20 ms do největší odpovědi. Regionální distribuce receptorů AMPA v mozku napovídá, že tyto reeeptory zprostředkovávají synaptický přenos v oblastech, které jsou /odpovědné za kognitivní funkce a paměť.

4o Je pravděpodobné, že aktivace receptorů AMPA agonisty vede ke změně receptorů. jejichž důsledkem je ry chlé otevření a uzavření iontového kanálu. Rozsah a trvání aktivace kanálu může být snížena podáváním různých účinných látek, které působí jako negativní modulátory, například GYK1 52466, nebo je možno tyto funkce účinnou látkou zlepšit a tato látka pak působí jako pozitivní modulátor,

Strukturní skupina pozitivních modulátorů receptorů AMPA, odvozených od aniracetarnu, například CX 516 je označována jako ampakiny. Pozitivní modulátory receptorů AMPA se mohou vázat na receptor glutamátu a po následujícím navázání agonisty umožní průtok iontů delšího trvání.

Defekty tohoto nervového přenosu mohou být spojeny s celou řadou neurologických a psychiatrických poruch u člověka. Léčebné možnosti pozitivních modulátorů receptorů AMPA pří léčení neurologických a psychiatrických poruch jsou popsány v souhrnné publikací Yamada, K. A., Exp. Opin. Invest, Drugs, 2000, 9, 765 777, dále Lees, G. J„ Drugs, 2000, 59, 33-78 a také

Grove S. J. A. a další, Exp. Opin. Ther. Patcnts, 2000, 10, 1539-1548.

-1 CZ 300052 Bó

Ve svrchu uvedené publikaci Grove a další je uvedená skupina různých látek, které zlepšují funkci receptoru AMPA. N-anisoyl-2-pyrroIidinon. označovaný také jako aniraeetam (Rochc) je považován za prototyp ampakinu podle publikace Ito, 1. a další. J. Physiol. 1990. 424, 533 543.

s Krátce po objevení této látky došlo k zjištění některých sulfonamidú, například cyklothiazidu (Eli

Lilly & Co) jako modulátorů AMPA podle publikace Yamada, K. A. a Rothman. S. M.. J.

Physiol, 1992. 458, 385^107, Na základě struktury aniracetamu byly vyvinuty deriváty se zlepšeným účinkem a zvýšenou stálostí, které byly popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO 94/02475 (The Reagents of the University of Califomia). Další ampakiny typu benzoylpiperidinů in a pyrrolidinů jsou popsány v dokumentu WO 96/38414 (Rogers, G. A. a Nilson. 1... CORTEX

Pharmaeeuticals). dále byly popsány také sloučeniny, v nichž je amidová funkce součástí benzoxazinového kruhového systému, jako je tomu v dokumentu WO 97/36907 (Rogers G. A. a Lynch G., The Regents of the University of Califomia, CORTEX Pharmaeeuticals). nebo součástí aeylbenzoxazinového kruhového systému podle WO 99/51240 (Rogers G. A. a i? Johnstróin, P., The Regents of the University of Califomia). Strukturně příbuzné bcnzuxazinové deriváty a zvláště 1,2,4-benzothiadiazin-l,2-dioxidy, které jsou strukturními deriváty cyklothiazidu, byly popsány v mezinárodní přihlášce WO 99/42456 (Ncurosearch A/S) jako pozitivní modulátory receptoru AMPA.

2(i Pozitivní modulátory receptoru AMPA mají u lidí řadu potenciálních aplikací. Bylo by je možno použít například ke zvýšení excitace na synapsích a tedy ke kompenzaci ztracených synapsí nebo receptorů v průběhu stárnutí a různých mozkových chorob, například Alzheimerovy choroby. Zvýšení aktivity receptoru AMPA by mohlo vyvolat rychlejší zpracování muItisynaptických podnětů ve vyšších oblastech mozku a tím i zvýšit percepcní a intelektuální výkonnost. Ampaki25 ny by dále mohly být užitečné jako látkv pro zlepšení paměti, u osob se senzorickými a motorickými problémy a u lidí s narušenými kognitivními funkcemi v závislosti na využívání receptorů AMPA, při léčení depresí, alkoholismu a schizofrenie a k urychlení rekonvalescence u lidí po různých úrazech.

so Na druhé straně bylo pozorováno, že při zpomaleni aktivace receptoru AMPA u pokusných zvířat, například při podávání vysokých dávek některých modulátoru AMPA. zvláště účinných inhibitorů desenzit izace těchto receptorů, může dojít k záchvatům křečí a řadě dalších vedlejších účinků podle publikace Yamada. K. A.. Exp. Opin. lnvcst. Drugs. 2000, 9. 765-777. Vzhledem k potenciálním nežádoucím účinkům při příliš vysoké aktivaci receptorů AMPA, zvláště v přípa55 dě modulátorů ze skupiny thiadiazidů by bylo zapotřebí vyvinout modulátory¹ s dostatečným terapeutickým indexem.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří bcnzoxazepinové deriváty obecného vzorce I

kde

X znamená CO nebo SO₂,

R¹, R², R^? a R* sc nezávisle volí ze skupiny atom vodíku. Cl-C4alkyl. Cl-C4alkoxy skupina,

C1“C4alkvloxyCl-C4alkyl, CF₃, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina. NR^rR'‘.

NR⁸COR^l5aCONR^xR⁹.

R\ R' a R nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl CAalkyl,

R⁸ a R⁹ nezávisle znamenají atom vodíku nebo C1 C4alkyl nebo tvoří společné s atomem dusíku, na nějž jsou vázány. 5- nebo 6-členný nasyceny heterocyklieký kruh. popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny O, S nebo NR¹¹.

R¹⁰ znamená C1 -C4alkyl.

R znamená Cl-C4alkyl, io A znamená zbytek 4- až 7—členného nasyceného heterocyklického kruhu, popřípadě obsahujícího atom kyslíku, přičemž tento kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty, které se volí ze skupiny C I-CAalkyl.

Cl-C4alkyloxyskupina, hydroxyskupina, atom halogenu aoxoskupina, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, za předpokladu že jsou vyloučeny sloučeniny obecného vzorce I. v němž X znamená CO, R¹ až R znamenají atomy vodíku a A znamená (Cl EE nebo (CH₂)-t.

sloučeniny obecného vzorce 1. v němž X znamená CO, R¹ znamená atom vodíku. R^? znamená methyl, R’ až R znamenají atomy vodíku a A znamená (CPE);, sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená CO. R¹ a R² jsou atomy vodíku, R' znamená zn methyl, R⁴ až R⁷ jsou atomy vodíku a A znamená (CH₂)₃, sloučeniny obecného vzorce 1, v němž X znamená CO, R¹ až R¹ jsou atomy vodíku, R⁴ znamená methyl, R⁵ až R⁷ jsou atomy vodíku a A znamená (CH₂)₃ a sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená CO, R¹ až R⁴ jsou atomy vodíku. R znamená methyl. R^f> a R jsou atomy vodíku a A znamená (CEl·),.

Benzoxazepiny. které jsou z rozsahu ochrany vyloučeny, byly popsány v publikaci Schultz, A, G. a další, J, Am. Chem. Soc. 1988. 110. 7828-7841 jako syntetické meziprodukty, aniž by byla uváděna fa rmako logická účinnost.

so Benzoxazepiny vzorce I včetně známých ben/oxazepinonů popsaných ve svrchu uvedené publikaci, jsou látky, které jsou pozitivními modulátory' receptorů AMPA a které je proto možno použít k léčení neurologických a psychiatrických onemocnění tam, kde se požaduje zlepšení odpovědí na synapsíeh, zprostředkovaných přes receptory AMPA.

Pod pojmem „Cl-CAalkyl se rozumí alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující I až 4 atomy uhlíku, jako butyí. izobutyl. tere-butvl, propyl. izopropyl, ethyl a methyl·

Pojmy Cl-C4alkyloxyskupina aC1 -C4alkyl mají svrchu uvedený význam.

io Cl-C4aIkyloxyCl CAalkyl znamená Cl-C4alkyl, substituovaný C 1-C4alkoxyskupinou vc svrchu uvedeném významu.

Pod pojmem „atom halogenu“ se v průběhu přihlášky rozumí atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

V obecném vzorci 1 mohou skupiny vc významu R⁸ a R⁹ tvořit spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány. 5- nebo 6-členný nasycený heterocyklieký kruh, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny O, S nebo NR¹¹. Jako příklady takových substituentů na heterocyklickém kruhu

CZ 300052 Bó je možno uvést piperidinovou, pyrrolidinovou, morfotinovou. N-methylpipeiazinovou. N-elhylpiperazinovou skupinu a podobně.

V obecném vzorci 1 může A znamenat zbytek 4- až 7-ělcnného nasyceného heterocyklického ? kruhu, popřípadě obsahující atom kyslíku, takže A znamená dvoj vazný zbytek, obsahující 2 až atomů uhlíku, jako ethylenovou, 1,3-propylenovou, 1,4-butyIenovou, 1,5-pentylcnovou skupinu, přičemž 1 atom uhlíku je popřípadě substituován atomem ky slíku. Jako příklad 4 - až 7členných helerocyklických kruhů, tvořených zbytkem A spolu s atomem dusíku a atomem uhlíku, na něž je skupina A vázána, lze uvést azetidinovou, pyrrolidinovou, piperidinovou. oxazolidiio novou, izoxazolidinovou, morfblinovou a azacvkloheptanovou skupinu.

Výhodné jsou zvláště benzoxazepinové deriváty obecného vzorce I, v němž X znamená CO, jde tedy o benzoxazcpinony.

i? Velmi výhodné jsou benzoxazepinové deriváty obecného vzorce I. v němž X znamená CO a R\ R⁶ a R' jsou atomy vodíku a A znamená (CEl·);,.

Zvláště výhodné jsou benzoxazepinové deriváty obecného vzorce I, kde X znamená CO. jeden nebo větší počet symbolů R¹, R². R a R¹ znamená atom halogenu, s výhodou fluoru, R\ R⁶ a R'

2ú znamenají atomy vodíku a A znamená (CEh).v

Specificky výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:

(R)—7—fluor—2,3.11,1 Ia-tetrahydro-lH,5H-pyrrolo|2,l-c][1.4]benzoxazepín-5-on, (S>-7· fluor-2.3,11,11 a-tetrahydro-11I.5H—pyrrolo[2.1—cj[l,4]benzoxazepin-5 on, (S.)—9—fluor—2.3.11,1 la tetrahydro-111.5H pyrroiof2.1 c][ 1,4]bcn/o.\azepin-5-on.

(R) —9 fluor-2,3.11,1 la-telrahydro-ni,5H-pyrrolo[2.1-cJll,4Jbenzoxazepin 5-on.

(S) -6-fluor-2.3,11,11 a-tetrahydro-1 H,5El-pyrrolo[2,1 -c][ 1,4]benzoxazepin-5-on.

Benzoxazepinové deriváty podle vynálezu je možno připravit způsoby, které jsou v organické 5o chemii obecně známé. Jde zvláště o způsoby, popsané v publikaci A. G. Schultz a další, J. Am,

Chem. Soc. 1988. 110. 7828-7841 nebo o modifikace těchto způsobů.

Benzoxazepinové deriváty obecného vzorce Ϊ jc například možno připravit cy klí žací sloučeniny obecného vzorce fl. kde X, A a R^! až R⁷ mají svrchu uvedený význam, jakákoliv funkční skupina s atomem vodíku kyselé povahy je chráněna vhodnou ochrannou skupinou a Q znamená hydroxyskupinu, atom halogenu nebo Cl-C4alkyloxyskupinu. po uskutečnění cvklizaee se jakékoliv ochranné skupiny odstraní. Cykl izaei sloučenin, v nichž Q znamená atom halogenu nebo Cl-C4alkyloxyskupinu, je možno uskutečnit v přítomnosti báze. například hydridu sodíku nebo uhličitanu cezncho v rozpouštědle, například dimethylformamidu při teplotě 0 až 200 °C, to s výhodou 25 až 150 °C. V případě sloučenin obecného vzorce IE v němž Q znamená hydroxyskupinu, je možno cykl izaei uskutečnit za podmínek podle Mitsunoby, podle publikace Mitsunobu, O., Synthesis 1981, 1 s použitím trífenylfosfinu a dialkylazodikarboxylátu. například diizopropylazodikarboxylátu v rozpouštědle, například tetrahydrofuranu.

-4 C7. 300052 B6

Vhodné ochranné skupiny pro funkční skupiny, které je zapotřebí dočasně chránit v průběhu syntézy, jsou známé například ze souhrnné publikace Wuts. P. G. M. a Greene, T. W., Proteetive

Groups in Organic Synthesis, 3. vydání, Wiley. New York, 1999.

(lll) H

Sloučeniny obecného vzorce ll je možno připravit kondenzací sloučenin obecného vzorce lll, v němž R¹ až R⁴ a Q mají svrchu uvedeny význam a M znamená karboxylovou skupinu nebo její aktivovaný derivát, například ester nebo halogenid karboxylové kyseliny, s výhodou chlorid nebo bromid nebo M znamená sulfony lhalogenid. jako fluorid, chlorid nebo bromid, se sloučeninou io obecného vzorce IV, v němž R' až R' a A mají svrchu uvedený význam.

V případě, že M znamená zbytek karboxylové kyseliny, je možno uskutečnit kondenzační reakci, to znamená aeylaei s použitím vazného činidla, například karbonyldiimidazolu, dieyklohexylkarbodiimidu a podobně v rozpouštědle, například dimethylformamidu nebo dichlormethanu.

V případě, že M znamená zbytek halogenu karboxylové kyseliny nebo sulťonylhalogenidu, je možno kondenzaci s aminoderivátem obecného vzorce IV uskutečnit v přítomnosti báze, například triethylaminu v rozpouštědle, například methylenchloridu.

?.(> V případě, že M znamená esterový derivát karboxylové kyseliny, je možno uskutečnit přímou kondenzaci s aminoderivátem obecného vzorce IV při vyšší teplotě, například 50 až 200 °C. Tuto kondenzaci je možno uskutečnit také při použití Lewisovy kyseliny, například chloridu hlinitého podle publikace f), R. Baru a další. Biorg. Med. Chem. Lett.. 1999, 9. 1329-34,

2? Sloučeniny obecného vzorce 1 je možno připravit dvoustupňovým postupem v jediné nádobě tak, že se sloučenina obecného vzorce II, která vzniká kondenzací mezi sloučeninami obecného vzorce III a obecného vzorce IV z reakční směsi ne izoluje, nýbrž se dále zpracovává působením báze za získání sloučenin obecného vzorce I.

tv) so Sloučeniny obecného vzorce Π je také možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorec V. v nichž R až R\ X a A mají svrchu uvedený význam a T znamená atom vodíku, C1 -C4alkyl nebo alkyloxyskupinu s Cl-C4alkylkovovým reakčním činidlem, například Grignardovým reakčním činidlem v rozpouštědle, například tetrahydrofuranu.

- 5 CZ 300052 Bó

Sloučeninu obecného vzorce II. v němž R^ó znamená atom vodíku a R⁷ znamená Cl C4alkyl. je možno připravit ze sloučeniny obecného vzorce V, v němž T znamená Cl-C4alkyl redukcí, například působením hydroborátu sodného v rozpouštědle, například ethanolu.

? Sloučeninu obecného vzorce V, v němž X znamená CO a T znamená alkyloxyskupinu, je možno připravit ze sloučeniny obecného vzorce III, v němž M znamená zbytek chloridu karboxylové kyseliny a z alkanolaminiminu, odvozeného od alkylglykolátu způsobem podle publikace D. E. Thurston a další. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1990, 874-876.

io Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravit tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce III. v němž R¹ až R⁴. M a Q mají svrchu uvedeny význam, sc sloučeninou obecného vzorce VI, v němž R . Λ a T mají svrchu uvedený význam při použití postupů, které byly uvedeny svrchu pro vazbu mezi sloučeninami obecného vzorce 111 a obecného vzorce IV.

Sloučeniny obecného vzorce 111, IV a VI je možno běžně získat nebo je možno je připravit postupy, uvedenými v literatuře nebo modifikacemi těchto postupů způsobem, v oboru známým.

Je také zřejmé, že různé sloučeniny obecného vzorce 1 je možno připravit různými přeměnami funkčních skupin v některých ze substituentů R¹ až R⁴.

Například reakcí Cl -C4alkylalkoholu se sloučeninou obecného vzorce I, v němž X. A a až R' mají svrchu uvedený význam a v němž jeden ze symbolů R¹ až R¹ znamená odštěpitelnou skupinu, například atom fluoru nebo chloru v přítomnosti báze, například hydridu sodíku, je možno připravit sloučeniny obecného vzorce 1, v nichž jeden ze symbolu R¹ až R¹ znamená

C4 C4alkylo\yskupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I. v němž. jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamenají skupinu CONR^XR⁹ je možno připravit přeměnou sloučeniny obecného vzorce 1. v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamenají atom bromu nebo jodu na odpovídající ester karboxylové kyseliny při použití dvoj vazného palladia, například diehlorbis(trittmylfosím)palladia jako katalyzátoru při karbony lační reakci podle publikace A. Schoenberg a další. J. Org. Chem. 1974, 39, 3318. Zmýdelněnim tohoto esteru na karboxylovou kyselinu, například při použití hydroxidu sodného ve směsi tetrahydrofuranu a vody s navázáním karboxylové kyseliny na amin obecného vzorce NHR^XR° například s použitím karbonyldiimidazolu jako vazného činid35 la se získají sloučeniny obecného vzorce 1, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R¹ znamená skupinu CONR^XR⁹. Prekurzor karboxylové kyseliny pro sloučeniny obecného vzorec I. v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamená skupinu CONR^XR; je možno připravit oxidací sloučeniny obecného vzorce I, v němž jeden nebo vetší počet symbolů R¹ až R⁴ znamenají methylovou skupinu s použitím oxidačního činidla, například oxidu chromového. Sloučeniny obecného vzorce I, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamená skupinu CONR^xR^l} je také možno připravit katalyzovanou karbonylací sloučeniny obecného vzorce I, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamená atom bromu nebo jodu v přítomnosti aminu obecného vzorce NHR⁸R⁹, katalyzovanou dvojvazným palladiem, například dichlorbis(trifenylfosfinjpalladiem způsobem podle publikace A. Schoenberg a R. E. Heck, J. Orn. Chem. 1974, 39.

3327.

-6CZ 300052 tíó

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamená kyanoskupinu CN. jc možno připravit ze sloučenin obecného vzorce 1, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamená skupinu CONH: dehydratací působením dehydratačního činidla, například oxvchloridu fosforečného. Sloučeniny obecného vzorce I. v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R¹ znamenají skupinu CN, je také možno připravit ze sloučeniny obecného vzorce I, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamená atom bromu nebo jodu při použití kyanace. katalyzované kovovým palladiem způsobem podle publikace M. Altcrman a A. Hallberg, J. Org. Chem. 2000, 65, 7984.

io Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R¹ znamená skupinu NR⁸R⁹, je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce 1, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamená atom fluoru nebo chloru tak, žc se atom halogenu nahradí aminem obecného vzorce NHR⁸R⁹. Sloučeniny obecného vzorce 1, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamená skupinu NR^R*’ je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce I, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R¹ znamená atom chloru, bromu nebo jodu aminační reakcí, katalyzovanou palladiem působením aminu obecného vzorce NHR^R¹' způso^ bem podle publikace J. P. Wolfe a další. J. Org. Chem. 2000, 65, 1158. Sloučeniny obecného vzorce I. v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R^J znamená skupinu NR⁸R⁹ a jeden ze symbolů R^s nebo R⁹ znamená atom vodíku, je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce 1, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R¹ znamená skupinu NR⁸R⁹ a oba symboly R* a R° znamenají atomy vodíku alky laď atomu dusíku působením alkylaěního činidla obecného vzorce R^VY, kde Y znamená odštěpitelnou skupinu, jako alkyl nebo zbytek arylosulfonátu nebo atom chloru, bromu nebo jodu. Sloučeniny obecného vzorce 1, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R¹ znamená skupinu NR⁸R⁹ a oba symboly R^s a R⁹ znamenají atomy vodíku, je možno

2^s připravit ze sloučenin obecného vzorce 1, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamenají nitroskupinu redukcí, například redukcí působením vodíku, katalyzovanou palladiem. Sloučeniny obecného vzorce l, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R⁴ znamenají skupinu NR⁸COR¹⁰ je možno připravit ze sloučeniny obecného vzorce 1, v němž jeden nebo větší počet symbolů R¹ až R¹ znamená skupinu NHR⁸ působením acylačního činidla, například chloridu nebo anhydridu kyseliny, obsahující jeden až pět atomů uhlíku, například působením anhydridu kyseliny octové v rozpouštědle, například v pyridinu.

V případě, že se sloučenina obecného vzorce 1, v němž A znamená zbytek 4- až 7-členného nasyceného heterocykliekého kruhu, substituovaného I až 3 hydroxyskupinami zpracovává působením báze. například hydridu sodíku v rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu a alkylačním činidle obecného vzorce C1-C4alkylY, kde Y má svrchu uvedeny význam, vznikne sloučenina obecného vzorce 1, v němž A znamená zbytek 4- až. 7-členného nasyceného heterocyklického kruhu, popřípadě substituovaného I až 3 alkyloxyskupinami.

4(i Ve sloučenině obecného vzorce I, v němž A znamená zbytek 4- až 7-clenného nasyceného heterocykliekého kruhu, substituovaného 1 až 3 hydroxyskupinami, je možno tyto hvdroxyskupiny substituovat atomem halogenu působením halogenačního činidla, například trifluoridem diethylaminosíry DAST nebo kombinací letrahalogenmethanu a tri feny Ifosfinu.

Obdobně sloučeninu obecného vzorce I. v němž A znamená zbytek 4- až 5-členného nasyceného heterocykliekého kruhu, popřípadě substituovaného dvěma atomy halogenu na tomtéž atomu uhlíku, je možno připravit zodpovídajícího oxoderivátu působením halogenačního činidla, jako DAST.

Oxidací sloučenin obecného vzorce I. v němž A znamená zbytek 4- až 7--členného nasyceného

5o heterocykliekého kruhu, popřípadě substituovaného 1 až 3 hydroxyskupinami, působením oxidačního činidla, například v průběhu Swernovy oxidace, popsané v publikaci R. E. Ireland a D. W. Norbeck, J. Org. Chem. 1985. 50, 2198-2200, se získají sloučeniny obecného vzorce I, v němž A znamená zbytek 4- až 7-ělenného nasyceného heterocykliekého kruhu, popřípadě substituovaného 1 až 3 oxoskupínami.

-7CZ 300052 Bó

Benzoxazepinové deriváty obecného vzorce I ajejich sob obsahují alespoň jeden střed chirality a mohou proto existovat jako stereo izomery včetně enantiomerů a v některých případech také diastereomerů. Vynález zahrnuje uvedené stcrcoízomery a jednotlivé enantiomery' RaS sloučc5 nin obecného vzorce I a jejich solí. a to v podstatě prosté druhého enantiomerů. to znamená s obsahem méně než 5 %, $ výhodou méně než 2 % a zvláště méně než 1 % druhého enantiomerů a také racemické směsi, které obsahují v podstatě stejné množství každého z enantiomerů. Mimoto jsou zahrnuty směsi enantiomerů v jakémkoliv poměru. Vy nález zahrnuje také asymetrickou syntézu, při níž je možno získat čisté stereoizomery známým způsobem, to znamená io tak. že se vychází z chirálnícb meziproduktů, uskuteční se enantioselektivní enzymatická přeměna nebo se izomery dělí při použití chromatografíe na chirálnícb prostředích. Tyto postupy jsou popsány například v souhrnné publikaci Chirality in Industry', vydavatel A. N. Collins. G. N. Sheldrakc a J. Crosby, 1992, John Wiley. Specifické metody, aplikovatelné na stereosclcktivní přípravu benzoxazepinových derivátů podle vynálezu jsou popsány v publikaci Sehultz. A. G. a další J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7828-7841.

Farmaceuticky přijatelné soli je možno získat tak, že se na volnou sloučeninu obecného vzorce 1 působí anorganickou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, brom o vodíkovou, fosforečnou nebo sírovou nebo organickou kyselinou, jakoje například kyselina askorbová, citrónová,

2o vinná, mléčná, maleinová. jablečná, fumarová. glykolová, jantarová, propionová, octová, methansulfonová a podobně.

Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v nesolvatované formě, i vc formě, solvatované farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, jako je voda. ethanol a podobně. Obecně jsou pro účely vynálezu ekvivalentní nesolvatované i solvatové formy.

Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky, které obsahují benzoxazepinové deriváty obecného vzorce 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelné solí spolu s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a popřípadě dalšími účinnými látkami. Pod pojmem „přijatelným tu se rozumí, že pomocná látka jc kompatibilní s ostatními složkami farmaceutického prostředku a současně je neškodná pro příjemce. Farmaceutické prostředky zahrnují například prostředky pro perorální podání, podání pod jazyk, podání podkožní, nitrožilní, nitrosvalové, místní nebo rektální, zejména prostředky s obsahem jednotlivé dávky.

V případě perorálního podání mohou být prostředky v oddělených jednotkách, jako jsou tablety nebo kapsle a také v prášcích, granulátech, roztocích, suspenzích a podobně. V případě parenterálního podání mohou být farmaceutické prostředky podle vynálezu uloženy do jednotek s obsahem jednotlivé dávky nebo většího počtu dávek, například do ampulí nebo uzavřených lahviček, účinné látky mohou být také uloženy v lyofi lizovaném stavu, v nčmž je zapotřebí přidat •to pouze kapalný sterilní nosič, například vodu, těsně před použitím prostředku.

Míšení s farmaceutickými pomocnými látkami je popsáno například v souhrnné publikaci Gennaro, A. R. a další. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20. vydání, Lippincott Williams & Wilkins. 2000, zvláště část 5, Pharmaeeutical Manufaeluring. účinná látka může být slisována na pevné lékové formy, jako jsou pilulky nebo tablety nebo může být uložena do kapslí nebo zpracována na čípky. Při použití farmaceuticky přijatelných kapalin je možno zpracovat účinnou látku na kapalné prostředky, například injekční prostředky ve formě roztoků, suspenzí, emulzí nebo ve formě spreje, určeného například pro podání na nosní sliznici.

5u Při výrobě pevných lékových forem se předpokládá použití běžných přísad, jako jsou plniva, barviva, polymemí pojivá a podobně. Obecně je možno použít jakékoliv farmaceuticky přijatelné pomocné látky, které nenarušují funkci účinné látky. Vhodnými nosiči pro loto použití v případě pevných farmaceutických prostředků jsou například laktóza, škrob, deriváty celulózy a podobně a také směsi těchto látek ve vhodném množství. V případě parenterálního podání je možno použít . 8.

vodné suspenze, izotonický roztok chloridu sodného a sterilní injekční roztoky, obsahující farmaceuticky přijatelná díspergační činidla a/nebo smáčedla, jako propylenglykol nebo butylenglykol.

Vynález zahrnuje také farmaceutické balení, to znamená farmaceutický prostředek v kombinaci s vhodným obalovým materiálem, obsahujícím instrukce pro použití uloženého farmaceutického prostředku,

Benzoxazepinové deriváty podle vynálezu jsou stimulálory receptorů ΛΜΡΑ. jak je možno prokázat zvýšením proudu, vyvolaného aplikací glutamátu v případě přítomnosti benzoxazepinu podle vynálezu, jak je uvedeno v příkladu 30 a v tabulce 1. Sloučeniny podle vynálezu jc možno použít klečení neurologických a psychiatrických onemocnění v případech, kde je zapotřebí zvýšit synaptieké odpovědi, zprostředkované receptory AMPA. jako tomu je v případě neurodegenerati vních poruch, kognitivních dysfunkcí nebo poruch paměti a poruch schopnosti sc učit, tak jak k tomu dochází při stárnutí, zlepšit je také možno poruchy pozornosti v případě poranění, po záchvatech mrtvice nebo epilepsie, v případě Alžheimerovy choroby, deprese, schizofrenie, psychotických poruch, úzkostných slavii, sexuálních dysfunkcí, autismu nebo je možno zlepšit poruchy nebo onemocnění u neurotiků, zejména po používání návykových látek nebo při alkoholové intoxikaci.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být u člověka podávány v dávkách 0,001 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti, zvláště 0,1 až 20 mg/kg.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (R) 7-fluor-2.3.11.11 a-tetrahydro-11 l,5H-pyrrolo[2, l-c]f 1.4]benzoxazepin-5-on o

Ό

CK

K rozteku 1,0 g, 6,325 mmol kyseliny 2.5-difluorbenzoové v 5 ml dirnethylformamidu se přidá 1,07 g. 6.64 mmol 1, Γ—karbonyldiimidazolu a roztok se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se přidá 0.655 ml. 6,64 mmol (R)-(-)-2-pyrrolidÍnmethanolu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se opatrně přidá 0.507 g. 12.7 mmol, 60% hydridu sodíku v minerálním oleji a směs sc zahřívá 2 hodiny na 120 °C. Pak se reakční směs opatrně zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se získá surový produkt. Rozetřením s etherem a filtrací se získá 0,29 g produktu.

Teplota tání 85 až 86 °C, RIMS; m/z 222,2 [M+H] ^!.

Příklad 2 (S)—7—fluor -2,3,11,11 a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2,l-cJ[ 1,4]benzoxazepín-5-on

Výsledný produkt se připraví způsobem podle příkladu 1, při použití (S)-(+)-2-pyrrolidinmethanolu. Teplota tání 80 až 82 ^ŮC, EIMS: m/z = 222,2 [M+H] ,

Příklad 3

Způsobem podle příkladu 1 je možno připravit také následující sloučeniny:

3A: (R)·—9—fluor—2.3.11J la-tetrahydro-UE5H-pyrrolo[2,l-c][E4]bcnzoxazepin-5-on se připraví z kyseliny 2,3-difluorbenzoové a (R)-(-)-2-pyrrolidinmethanolu. Teplota tání 94 až 95 °C. EIMS: m/z-222.1 [M+H] .

3B: (S)—9—fluor 2,3,11,1 la-tetrahydro-111.511-pyrrolo[2,1 -elf 1,4lbenzoxazepin-5-on se přiio praví z kyseliny 2,3-difluorbenzoové a (SH+b^-pyrrolidinmethanolu. Teplota tání 92 až 93 °C.

EIMS: m/z = 222,2 [M+H]'.

3C: (R) 8 -trifluormethyl-2,3,11,1 la-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2,l-e][l,4]benzoxazepin 5 on se připraví /kvseliny 2 fluor-4-trifluormethylbenzoové a (RH-b^-pyrrolidinmethanolu. Teplota tání 92 až 94 °C, EIMS: m/z - 272,2 [M+H] .

b 3D: (S)_8-trifluormethy]-2,3,1 tj 1 a-tetrahydro 1H.5H- pyrrolo[2.1-c][ E4]benzoxazepin-5-on se připraví z kyseliny 2-fluor-4-trifluormethylbcn7oovc a (SH+K^-pyrrolidinmeihanolu. Teplota tání 95 až. 96 °C, EIMS: m/z = 272.1 [M+H]¹.

3E: (R)—6—fluor-2.3.11,1 la tetrahydro-111,51 l-pvrrolo[2.1-c|| l,4|benzoxazepin-5-on se připraví /kyseliny 2,6-difluorbenzoové a (R) { ) 2-pyrrolidinmetlianolu. Teplota tání 146 až

2o 148 °C. EIMS: m/z~222,2 [M 11fl .

3E: (S) 8-chlor—2.3.11,1 la-tetrahydro-1 H.5H-pyrrolo[2,1—c][1,4]benzoxazepin 5 on se připraví /kyseliny 2,6-dichlorbenzoové a (S)-(+)-2-pyrrolídinniethanolu. Teplota tání 105 až 106 °C, EIMS: m/z = 238,2 [M+H|'.

3G: (S)-7-chlor 2,3,11.1 la-tetrahydro-1 H,51 l-pyrrolo[2,l-e][ 1,4]benzoxazepin 5 on se při25 praví /kyseliny 2.5-dichlorbenzoové a (S) (· ) 2 p\rrolidinmethanolu. Teplota tání 124 až 126 °C, EIMS: m/z = 238 [MMIf.

3H: (+)-3-fluor 6.6a.7,8,9,]l)-hexaliydro-t2H-pyrido[2,1-e][E4]benzoxazepin 12 on se připraví z kyseliny 2,5-d i fluor benzoové a 2-p i peridin methanolu, produkt se izoluje vc ťormé gumy. EIMS: m/z = 236 [M+Il] .

so 31: (R) 7 brom-2.3,1 El la-tetrahydro-1 H.5H-pyrrolo[2,l e][E4]benzoxazepin-5-on se připraví z kyseliny 5-brom-2 ehlorbenzoové a (RH-)-2-pyrrolidinniethanolu. T eplota láni 115 až 116 °C\ EIMS: m/z- 284 [Mi II] .

3.1: (S)-7-brom-2,3.I El la-tetrahydro-1 H,5H pyrrolo[2.1-c][1.4Jbenzoxazepin-5-on se připraví z kyseliny 5- brom 2 ehlorbenzoové a (S)-( t )-2-pyrrolidininethanolu. Teplota tání 115 až

116 °C, EIMS: m/z = 284 [M+H] .

3K: (RE-7-nitro-2,3,11,1 la-tetrahydro-1 H,5H pyrrolo[2.1-c][ 1,4]benzoxazepin-5-on se připraví z kyseliny 5-nitro-2-ehlorbenzoové a (R)-(-)-2-pyrrolidinmethanolu. T eplota tání 169 až

170 °C, EIMS:* m/z = 249 [M+H]'.

3L: (S)-7-nitro-2,3,l 1,1 la-tetrahydro-1 H,5H pyrrolo[2J-c][E4]benzoxazepin-5-on se při40 praví z kyseliny 5-nitro-2-chlorbenzoové a (S)—(+)—2—pyrrolidinmethanoiu. Teplota tání 170 až

171 °C, EIMS:* m/z = 249 [M+H]*.

Příklad 4 (R)-8-c h 1 or- 2,3,11,11 a-tetrahydro-1 H,5 H-pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4|benzoxazepin-5-on

K roztoku 1,21 g, 6,325 mmol kyseliny 2,4-dichlorbenzoové v 5 ml dimethylformamidu se přidá

El-karbonyldiimidazolu a roztok se míchá 1 hodinu a pak se přidá 0,655 ml, 6,64 mmol . tn.

(R) -(-)-2-pyrroridinmethanolu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak sc rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se čistí chromatografii na oxidu křemičitém, jako eluční činidlo se užije 5% methanol v dichlormethanu, čímž se jako meziprodukt získá amid, jehož vlastnosti nebyly stanoveny a který se přímo použije v následujícím stupni. K. roztoku 0.6 g tohoto amidu v dimethylformamidu se přidá 1.5 g uhličitanu cezného. Směs se 2 hodiny zahřívá na 150°C a pak se zchladí na teplotu místnosti. Reakění směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní odpařením. Surový produkt se čistí chromatografii na oxidu křemičitém při použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Výsledný čirý olej stáním krystalizuje a io rozetře se s heptanem. Filtrací sc získá 0,22 g produktu s teplotou tání 92 až 94 °C.

EIMS: m/z- 238.1 [M+H] .

Příklad 5

Způsobem podle příkladu 4 je možno připravit také (S)-8-chlor -2.3,11,11 a—letrahydro— I H.5Hpyrrolo[2J -e][1.4]benzoxazepin-5-on / kyseliny 2,4-difluorbenz.oové a (S>-(+j- 2 pyrrolidinmethanolu.

Teplota tání 75 až 76 °C. EIMS: m/z = 222,2 [M+l 1)7

2o Příklad 6 (+)--3 fluormethyl-6,6a,7,8.9J0-hcxahydro-I2H-pyrido|2.1-c|| l,4]bcnzoxazepin 12—on

K roztoku 1,31 g, 6.325 mmol kyseliny 2-fluoM-(trifluormethyl)benzoové v 5 ml dimethylformamidu se přidá 1,08 g, 6,64 mmol 1,1-karbonyldiimidazolu a roztok se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se přidá 0,765 g, 6,64 mmol 2 piperidinmetlianolu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se přidá 4,12 g uhličitanu cezného a směs se 4 hodiny zahřívá na 120 °C. Pak se směs zředí vodou a produkt se extrahuje ethylacetátem a promyje se vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá surový produkt, který' se nechá krystalizovat z 5% etheru v heptanu za vzniku 0,83 g produktu s teplotou tání 103 až 104 °C.

EIMS: m/z-286 [M+11J 7

Příklad 7

Způsobem podle příkladu 6 je možno připravit také následující sloučeniny:

7A: (±M-fluor-ó,óa.7,8,9,10-hexahydro-12H-pyrido[2.1 c][R4]benzoxazepin-12-on se získá z kyseliny 2,3-difluorbenzoové a 2-piperidinmethanolu, ve formě gumy. EIMS: m/z ~ 235,8 [M+l I] 7~

7B: (±)-3-ťluor-6,6a.7,8.9,]0-hexahydro-12H-pyrido[2.1 c][l.4jbenzoxazepin-12-on se získá z kyseliny 2.4-difluorbenzoové a 2-piperidinmethanolu ve formě gumy. EIMS: m/z ~ 236.2

4o [M+ll] /

7C: (±E-l-fluor-6,6a,7,8,9.10-hexahydro-12H-pyrido[2J c][l,4]benzoxazepin-12-on se získá z kyseliny 2,6 difluorbenzoové a 2-piperidinmethanolu. Teplota tání 133 až 134 °C, EIMS: m/z - 235.8 [M + H] 7

Příklad 8 (S) —9—chlor-2.3,11,1 I a-tetrahydro lH,5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzoxazepin 5 on

K rozloku 2,2 g, 11,4 mmol 3-chlor-2-fluorbenzoylehloridu v 5 ml dimethylformamidu se přidá 1.7 ml, 11,7 mmol triethylaminu a 1,13 ml, 11,4 mmol (S)—(+) 2-pyrrolidinmethanolu. Směs se

1 hodinu míchá, pak se přidá 7,4 g, 22,7 mmol uhličitanu cezného a reakční směs se 5 hodin

-11CZ 300052 B6 zahřívá na 120 °C. Pak se reakční srně;, zchladí na teplotu místnosti, zředí se vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu.

Surový produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém, jako eluční činidlo sc použije 5% methanol v dichlormethanu. Po odstranění rozpouštědla krystalizuje čistý amid. ke směsi se přidá směs hcptanu a etheru a izoluje se 0,26 g produktu s teplotou tání 89 až 90 °C.

EIMS: m/z-238 [M-tH] .

Příklad 9

Způsobem podle příkladu 8 je možno připravit takc následující sloučeniny:

ίο 9A: (S) 6 fluor 2.5.1 El la -tetrahydro-I H.511 p\rrolo[2J c][ E4|ben/o\o/epin 5 on se získá z 2,6-difluorbcnzoylchloridu a (S) (+)-2-pyrrolidinmethanolu. Teplota tání 149 až 150 °C, EIMS: m/z = 2222 [M+lIJ .

9B: (S)-6-chlor-2.3.11.11 a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2,l-c][E4]benzoxazepin-5-on se získá z 2.6-difluorbcnzoylchloridu a (SH+)-2-pynOl idinmethanolu.

Teplota tání 113 až 115°C, EIMS: rn/z-238,2 [M+H] 3

9C: (S)-6-trifluormethy 1-2.3.1 El 1 a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2.E c][E4]benzoxazepin-5-on se získá z 2-11 uor-6-t rí fluormelhy lbenzoy Ichloridu a (S)-( t )-2-pyrrol id i n methanolu.

Teplota tání 175 až 176 °C, EIMS: m/z = 272,2 [M+H]'.

9D: (S)-7-trifluormctliy 1-2,3,1 El la tetrahydro-l H,5H-pyriOlo[2,l-c|[ l,4|benzoxazepin-5-on se získá z 2-fl uor-5-trifl uormethy lbenzoy Ichloridu a (S) (+) 2 pyrrol idinmethanolu.

Teplota tání 120 až 121 °C, EIMS: m/z ~ 272.4 [M ( Tl| .

9E: ($)-8,9-d iíi uormethy 1-2,3.1 El 1 a-tetrahydro-11 l,5H-pyrrolo[2,l-e][E4]benzoxazepin-5on se získá z kyseliny 2,3.4-trifluorbenzoové a {S) 2 pyrrol idinmethanolu.

Teplota tání 142 až 143 °C. EIMS: m/z = 272,2 [M+H] .

Příklad 10 (S)—2,3,11,1 1 a-tetrahydro-1 H.5H-pyrrolo[2,l-c][E4jbenzthiaoxazepin-5-dioxid

K roztoku 1,7 g. 8,8 mmol 2-fiuorbenzensulfonylchloridu v 50 ml methylenchloridu se přidá

1,8 ml. 12,9 mmol triethylaminu a 1,07 ml, 10.7 mmol (SH+)-2-pyrrolidinmethanolu. Směs se míchá 7 hodin, pak se zředí methylenchloridem, promyje sc 2M kyselinou chlorovodíkovou a organická vrstva se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá surový sulfonamid. který se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu a přidá se 1.0 g 60% hydridu sodíku v minerálním oleji. Směs se míchá přes noc a pak se rozpouštědlo odpaří a produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém, jako elučního činidlo se užije ethylacetát, čímž se získá produkt ve formě gumy.

'H-NMR (400 MHz, CDCE) δ 1,93 - 2,00 (m, 3H), 2,20 - 2,27 (m, IH), 3,05 - 3,09 (m, 1Tl), 3,58-3,63 (m, IH), 3,94 (dd, IH), 4,18-4.21 (m, IH). 4,76 (dd. IH). 7.09 (dd. 111). 7,19 (dd, IH), 7,43 (dd, 1H). 7.84 (dd, IH), EIMS: m/z = 240 [M+l 1] .

4(1

Příklad 11 (S)-8-methoxy-2,3,11,11 a-tetrahydro-111,5 Tl-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzoxazepín-5-on

Roztok 0,5 g. 2.14 mmol (S)-8-fluor-2.3,1 El la -tetrahydro-l H,5H-pyrrolo|2, l-c][E4]benz45 oxazepin-5-onu, připraveného podle příkladu 5A a 0,244 g, 4,52 mmol methoxidu sodíku ve 2 ml dimethylformamidu se 3 hodiny zahřívá na 110 °C. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. organická vrstva se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije 5% methanol v dichlormethanu, čímž se získá výsledný produkt s teplotou tání 104 až 106 °C.

EIMS: m/z - 234 [M l· H] .

. n.

Příklad 12 (S)--S( 1-pyrro lo )-2.3.11,1 la-tetrahydro-l H,5H-pyrro]o[2,l-c][l ,4]benzoxazepin-5-onhydroehlorid

Roztok 0.5 g. 2,14 mmol <S)—8—fluor—2.3, f 1.11 a—tetrahydro—1 H,5H-pyrrolo[2,l c][1.4]benzoxazepin 5-onu, připraveného podle příkladu 5Λ v 1 ml pyrrolidinu se vaří 4 hodinv pod zpětným chladičem. Reakční směs sc zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. organická vrstva se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí io chromatografií na silikagelu Jako e luční činidlo se užije 5% methanol v dichlormethanu a surový produkt se nechá krystalizovat z 5% dichlormethanu vetheru. Čistý produkt se rozpustí v dichlormethanu a převede se na hydrochlorid působením HCI vetheru, načež se přidá další ether k vysrážení 0,18 g produktu s teplotou tání 169 až 176 °C. EIMS: m/z = 273 [M+H| .

Příklad 13 (S) 7 amino-2,3,11.11 a—tetrahydro—! 11,5H—pyrrolol2.1 —c][ l,4jbenzoxazepin-5-on

Roztok 7.4 g. (S)—7—nitro—2.3.11,1 la-tetrahydro-IH,5H-pyrrolo[2J-c][L4]benzoxazepin 5 onu. připraveného podle příkladu 3L ve 100 ml ethanolu a 50 ml methanolu se hydrogenuje v přítom2o nosti 10% palladia na aktivovaném uhlí při tlaku vodíku 0.2 MPa tak dlouho, až se přestane přijímat vodík. Směs se zfiltruje k odstranění katalyzátoru a pak se odpaří do sucha ve vakuu. Surový produkt sc nechá projít krátkým sloupcem oxidu křemičitého, jako eluční činidlo se užije 10% methanol v dichlormethanu, čímž se získá 6,1 g produktu. EIMS: m/z = 219 [M+l 1] .

Příklad 14 (S)-N-{2,3,11,1 la tetrahydro—5—oxo—1 H,5II—pyrrolo[2,1—c]| l,4]bcnzoxaz.epin-7-yl)acctamid O

Roztok 2,29 mmol sloučeniny z příkladu 13 v 0,237 ml. 2,5 mmol anhydridu kyseliny octové a 5 ml pyridinu se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou, extrahuje so se ethylacetátem, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu. Surový produkt se nechá krystalizovat z 5% dichlormethanu v heptanu, čímž se získá 140 mg produktu s teplotou tání 185 až 187 °C.

EIMS: m/z-261 [M+H]'.

Příklad 15 (S )-7-( p i perid i nkarbony 1)-2,3,11,1 la-tetrahydro-I H,5H-pyrrolo[2, 1 —c] [ 1 ,4]benzoxazepin-5on

O

Roztok 0,56 g, 2 mmol (S> 7 brom-2,3.11,1 la-tetrahydro-l H.5H-pyrrolo[2,l-c][l.4 |benzoxa4o zepin-5-onu. připraveného podle příkladu 3J, 2 ml piperídínu a 63 mg dichlorbis(trifenyl. n CZ 300052 B6 fosfin)palladia (II) se zahřívá přes noc atmosféře oxidu uhelnatého na teplotu 110°C. Pak se směs odpaří a odparek se dělí mezi vodu a dichlormethan, organická vrstva se odpaří a produkt se čistí chromatografíí. jako eluční činidlo se užije 5% methanol v dichlormethanu. krystalizaci ze směsi ethylacetátu a petroletheru se získá 400 mg produktu s teplotou tání 140 až 140,5 °C.

EIMS: m/z = 315 [M+H]',

Příklad 16

Způsobem podle příkladu 15 je možno připravit také následující sloučeniny:

io 16A; (S )-7-( morfolinkarbony 1)-2,3,11,11 a-tetrahydro-l H,5 H-pvrrolo[2. l-c][ l,4]benzoxazepin-5-on

Produkt se připraví při použití morfolinu místo piperidinu jako reakční složky. Produkt má teplotu tání 158 až 161 °C. EIMS: m/z - 317 [M+H]’.

i? 16B: (S)-7-(N-piperazinkarbonyI) 2,3.11.1l a-tetrahydro-l H.5H-pyrrolo[ 2,1-c][l,4]benzoxazepin-5-on

Výsledný produkt se získá při použití N elhylpiperazinu místo piperidinu jako reakční složky a izoluje se ve formě hydrochloridu krystalizaci ze směsi acetonu a etheru. Teplota tání je vyšší než

200 “C. EIMS: m/z -344 [M+H] .

Příklad 17

17A: (S) 7-{aminokarbonyl)-2,3,11,1 la- tetrahydro—1 H.5H—pyrrolo[2,1—c][ l,4]benzo\azcpin 5-on

K roztoku 5 g, 17,76 mmol (S)-7-brom-2.3,l 1.11 a-tetrahydro IH.5H-pyrrolol2.l-c|[1.4]benzoxazepin 5 onu. připraveného podle příkladu 3J v 80 ml dimethylsulfoxidu se přidá 225 mg. 1 mmol octanu palladnalého, 413 mg. I mmol 1,3-bis(difenylfosfín)propanu. 3 ml. 36 mmol triethylaminu a 4 ml methanolu. Směs se míchá pod argonem tak dlouho, až se rozpustí všechny pevné látky, pak se reakční nádoba několikrát propláchne oxidem uhelnatým a uloží do atmosféry ?o oxidu uhelnatého. Pak se směs zahřívá přes noc za míchání na 100 °C'. Pak se přidají další podíly 0,500 mmol oclanu palladnatého a 0,50 inmol 1.3 bis(difenylfosfin)propanii a směs se ještě 6 hodin míchá při 100 °C\ Po zchlazení směsi se přidá 200 ml vody a vodný roztok se extrahuje 3 x 75 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný hnědý olej se čistí chromatografíí na sloupci, jako eluční činidlo se užije ethylacetát. Dalším čištěním překrv stalováním z diethyletheru se získá 3.13 g methyl-(S)2,3,1 1.1 la tetrahydro—11 K5iI—pyrrolo[2,1—c)[ 1,4]benzo\azepin-5-on-7-karbo\ylátu ve formě bílé krystalické látky.

K roztoku 2,54 g, 9,73 mmol tohoto methylesteru ve 40 ml methanolu se přidá 12 ml 4M hydroxidu sodného. Směs se vaří 1,5 hodiny pod zpětným chladičem a pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Methanol se odpaří za sníženého tlaku a vodný roztok se okyselí 1M vodným roztokem HCI. Výsledná sraženina se odfiltruje a suší ve vakuu, čímž se získá 2,39 g kysel i ny (S)-2,3,11,11 a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo-[2,1 —cJ[ 1,4]benzoxazepin-5-on 7-karboxylovc jako špinavě bílé pevné látky.

2,38 g, 9,64 mmol svrchu získané kyseliny karboxylové v 10 ml thionyleliloridu se vaří 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se přebytek thionyleliloridu odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 2.56 g chloridu kyseliny (S)—2,3,11.1 la tetrahydro-1 H,5 H-pyrrolo[ 2.1-c][ 1,4] benzoxazepin-5-on 7-karboxylové jako bledě žlutá pevná látka.

Roztok 1,02 g, 3.85 mmol získaného chloridu kyseliny v 8 ml dichlormethanu sc přidá k 5 ml míchaného 38% vodného roztoku amoniaku. Směs se 20 hodin míchá a pak se dichlormethan

- 14 CZ 300052 B6 odpaří za sníženého tlaku. Bílá sraženina, která se vytvoří. se odfiltruje a suší ve vakuu, čímž se získá 886 mg produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 287 až 290 °C.

EIMS: m/z- 247.4 [M+H]’.

I7B: (R) 7-(aminokarbony1)-2,3,11,1 I a-tetrahydro-1 H,5I I-pyrroIo-[2.1 -cJLl ,4]benzoxazepin5-on se připraví způsobem podle příkladu ISA, přičemž se vychází z materiálu, připraveného v příkladu 31. Teplota tání produktu je 290 až 295 °C. EIMS: m/z - 247.2 [M+II] .

Příklad 18 io (R )-7-{met hy lam i nokarbony 1)-2,3,1 IJ 1 a-tetrahydro -lH.5H-pyrrolo-[2.I -ej[l,4]benzo\azepin-5-on

Roztok 0.330 g. 1.24 mmol chloridu kyseliny (Rý-2,3,11,11a tetrahydro-lH,5H pyrrolo-]2,ldf 1,4]benzoxazepin-5-on-7 karboxylové, připravené způsobem podle příkladu 17A z mate15 riálu, popsaného v příkladu 31 ve 3 ml dichlormethanu se po kapkách za míchání přidá k 10% roztoku methyl aminu v tetrahydrofuranu. Směs se míchá ještč I hodinu při teplotě místnosti a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a roztok se promyje 2krát 20 ml 0,5 M HCI. Diehlormethanová vrstva se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Krystalizaeí surového produktu ze směsi ethyíacetátu a diethyletheru se získá 0,262 g výsledného produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání 186 až 189 °C. EIMS: m/z = 261,0 [Μ ι H] .

Příklad 19 (R)-7-kyano-2.3J l J la-letrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,l-c|[l.4]benzoxazepin-5-on

K míchanému roztoku 1,57 mmol sloučeniny z příkladu 17B v 5 ml dimethylformamidu se pod dusíkem přidá 731 μΙ, 7.85 mmol oxychloridu fosforitého. Směs se míchá půl hodiny pri 80 °C. Po zchlazení sc přidá 20 ml vody, směs se míchá, přičemž se vytvoří bílá sraženina, Tato sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a suší ve vakuu, čímž se získá 261 mg produktu io $ teplotou tání 164 až 165 °C.

EIMS: m/z = 229.0 (M+1I) .

Příklad 20

20Λ: (11R, 1 IaS)- 11 -ethy 1-2,3,11,11 a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo-[2,1 -cj[ 1,4]benzoxazcpin-5 on

K 10 g. 63,9 mmol kyseliny 2-ehlorbenzoové ve 100 ml dimethylformamidu se pod dusíkem přidá 10,9 g. 67,1 mmol karbonyldiimidazolu a roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se přidá 7,56 ml, 76,6 mmol (S)—(¹)—2—pyrrolidinmethanolu a směs se míchá 18 hodin při 40 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a surový produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém, jako eluční činidlo se užije 50% až 75% cthy lacetát v heptánu, čímž se získá 10,2 g (S)-l-(2-chlorbenzoyl)-2-pynolidinmethanolu, který se přímo užije v následujícím stupni, ml tetrahydrofuranu se za míchání zchladí na -60 °C a přidá se 1,15 ml, 13,2 mmol oxalylchloridu. Pak se po kapkách přidá 0,98 ml, 13,8 mmol dimethy Isul foxidu. Směs se míchá i? 20 minut a pak se přidá roztok 3.0 g, 12,5 mmol l-(2-ehlorbenzoyl)-2-pyrrolidmcthanolu vc mmol tetrahydrofuranu po kapkách v průběhu 15 minut. Po dalších 15 minutách se kc směsi přidá 7,0 ml, 50J mmol triethylaminu. Směs se krátce zahřeje na 0 °C a pak se znovu zchladí až na -78 °C. K energeticky míchané reakční směsi se pak po kapkách přidá 16,7 ml, 50.1 mmol 3,0 M roztoku ethylmagneziumbromidu v diethyletheru. Reakční smčs se na 1 hodinu zahřeje na

-40 °C\ pak se znovu zchladí na -78 °C a opatrně sc přidá 5 ml ethanolu a pak ještě nasycený roztok chloridu amonného. Směs se nechá zteplal na teplotu místnosti a extrahuje se přibližně

- is CZ 300052 B6

150 ml ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří, čímž se získá surový (25,«RSH-í2 -chlorbcnzoyb u-ethyl-2-pyrro!idinmethanol jako směs diastereomerů. Surový produkt se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu pod dusíkem. Pak se po jednotlivých podílech přidá 1,0 g, 25.0 mmol 60% disperze hydridu sodíku v minerálním oleji, Reakční směs se ještě

30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se 5 hodin zahřívá na 120 ”C. pak se teplota na dalších 16 hodin sníží na SOV. Pak se reakční směs nechá zchladnout na teplotu místnosti, reakce se zastaví přidáním 10 ml methanolu a směs se ještě 10 minut míchá. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 50 ml vody a roztok se extrahuje 2 x 50 ml dichlormethanu, čímž se získá surová směs diastereoizomerů v poměru přibližně 3:70. Rychlou to chromatografií na oxidu křemičitém, při níž se jako elučního činidla užije 0% až 80% ethylacetát v heptanu, se získá 80 mg produktu ve formě bezbarvého oleje, 'H NMR (400 MHz. CDCh) δ

4,24 (IH, dt, J - 10,5.2,3 Hz, 11-H), EIMS: m/z - 232 [M+H] .

20B: (1 I S„ 11 aS)- 11 -ethy 1-2,3,11,11 a-tetrahydro 1 H.5H-pyrrolo-[2,1 —c][ 1,4]benzoxazepin-5-on

Další elucí směsi, připravené v příkladu 20A. se získá výsledný produkt, který' se nechá překrv stal o vat ze směsi ethylacetátu a heptanu, čímž sc získá produkt jako bílá krystalická pevná látka s teplotou tání 118 až 119 °C.

'H-NMR (400 MHz. CDCh) 6 4.04( IH, td ,J - 9,8, 2,5 Hz, 11-H). EIMS: m/z “232 [Mtlt] .

Příklad 21

A: (6RS,6aSR) 2 -brom-6-methyl-6,6a, 7,8.9,10-hexahydro-l 2H-pyrido [2.1 -e][ 1.4 ]benzoxazepin-12-on

Výsledný produkt se připraví způsobem podle příkladu 20A při použití kyseliny 5-brom-2chlorbenzoové, (RS)-2-pipcridinmethanolu a methyhnagneziumbromidu a má teplotu tání 105 až 106 °C. EIMS: m/z - 312 [M+H]'.

21B: (6RS.6aRS) 2-brom-6-methy 1- 6,6a,7,8,9,10-hexahydro-l 2H -pyrido-[2, l-e][ 1,4]benz5o oxazepin-12-on

Tento enantiomer se získá další elucí směsi z příkladu 21 A. získaný produkt má teplotu tání 105 až 107 °C.

EIMS: m/z - 312 [M+H]'.

Příklad 22

6,6a-dihydro-12H-morfolino-[3,4-c][l,4]benzoxazepin-12 on

Roztok 4,035 g, 30,8 mmol kyseliny morfolin-3-karboxylové ve 250 ml sc nasytí plynným chlorovodíkem a pak se týden míchá, Rozpouštědlo se odpaří, odparek se rozpustí ve vodě a roztok sc alkalizuje na pH přibližně 10 přidáním hydrogenuhličitanu sodného a uhličitanu . 1Λ CZ 300052 B6 sodného. Pak se směs 7krát extrahuje dichlormethanem, extrakty se spojí. vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 746 mg ethylmorfolin 3-karboxylátu.

EIMS: m/z = 260,4 [M+H] . Tento esterový derivát se opatrně smísí s 9,4 ml, 9,4 mmol IM roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu v atmosféře dusíku a po smísení se směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po 5 hodinách se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a opatrně se po kapkách přidává voda za chlazení ledem, pak se směs zfiltruje a promyje se dichlormethanem. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 409 mg 3-{hydroxymethyl)morfolinu. E1MS: m/z = 1 18.2 [M+H] .

ίο K roztoku 345 mg, 2,95 mmol 3-(hydroxymethyl)inorfoiinu v 10 ml dichlormethanu se opatrně přidá 0.35 ml, 2,95 mmol 2-fluorbenzoylchloridu a 0,62 ml, 4,42 mmol triethy laminu a reakční směs sc půl hodiny míchá. K produktu se přidá 10 ml 4N NaOH, aby došlo k hydrolýze jakéhokoliv esteru a organická vrstva se 2krát extrahuje dichlormethanem. Organické vrstvy sc spojí, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří na olej. který se čistí rychlou chromatníš grafií na oxidu křemičitém při použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 1:0 až 9:1. čímž se získá 165 mg. 0,69 mmol 4 (2-fluorbenzoyl)-3-(hydroxymelhyl)morfolinu. EMS: m/z 240,2 [M+H] . Tento produkt se spolu s 0,544 g uhličitanu cezného zahřívá v 10 ml dimethylformamidu na 120°C pod dusíkem celkem 4 hodiny. Pak se rozpouštědlo odpaří, odparek se rozpustí ve vodě a roztok se 3krát extrahuje dichlormethanem. Dichlormet liánové ?o extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá surová pevná látka, která se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, jako eluční činidlo se užije ether, čímž sc získá 77 mg produktu s teplotou tání 105 až 107 °C.

EIMS: m/z = 220,2 [M+H]',

Příklad 23 (S>— 1,2.10,10a tetrahvdroa/ct id iny 1 [2,1 c J [ 1,4]benzoxazeptn-4 on O

1,35 ml. 12 mmol N-methylmorfolínu se za míchání přidá kroztoku 1.08 g. 10 mmol kyseliny (S)-azetidin-2-karboxylové a 3,03 g, 14 mmol diterc-butyldikarbonátu ve 30 ml směsí 1.430 dioxanu a vody v poměru 1:1, zchlazené na 0 °C. Výsledná směs se míchá 18 hodin, přičemž teplota se pomalu nechá stoupnout na teplotu místnosti. Pak se přidá 15 ml nasyceného roztoku hydrogenuhliěitanu sodného, zchlazeného na 5 °C a směs se promyje 3 x 75 ml ethylacetátu. Vodná fáze se okyselí na pH 3 přidáním hydrogensíranu draselného. Pak se vodná fáze extrahuje 3 x 100 ml ethylacetátu, organické vrstvy se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zílltrují a roz3? pouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 2, f 5 g kyseliny (S)-N-terc-butoxykarbonylazetidin2-karboxylové ve formě viskózního oleje. EIMS: m/z = 201 [M+H] . K míchanému roztoku této karboxylové kyseliny v bezvodém tetrahydrofuranu, zchlazenému na teplotu nižší než 5 °C se pod dusíkem pomalu za míchání přidá 35 ml, 35 mmol IM roztoku komplexu boranu a THE. Reakční směs se míchá ještě 18 hodin, v průběhu této doby se teplota nechá pomalu stoupnout na teplotu místnosti. Pak se po kapkách přidá 10 ml 10% vodného roztoku hydrogensíranu draselného. Těkavé složky se odpaří ve vakuu a zbývající suspenze se extrahuje 3 x 75 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfíltrují a rozpouštědlo se odpaří vc vakuu, čímž se získá ve výtěžku 74 % celkem 1.48 g (S)-N-terc-butoxykarbonyl 2 liydroxymclhylazetidinu ve formě viskózního oleje, m/z = [M+Naj 210.

ml kyseliny trifluoroctové v 5 ml dichlormethanu se přidá za míchání kroztoku 1,17 g,

6,25 mmol (S)-N-terc-butoxy karbony lazetidin-2-ylmethanolu v 8 ml dichlormethanu, zchlazenému na přibližně 5 °C pod dusíkem. Reakční směs se 18 hodin míchá, v průběhu této doby se

- 17 CZ 300052 B6 teplota nechá pomalu stoupnout na teplotu místnosti. Rozpouštědlo a přebytek kyseliny se odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,26 g (S)-2-hydroxymethylazetidintrifluoracetátu ve formě viskózního oleje. 0,61 ml, 4.38 mmol triethylaminu se pomalu přidá k roztoku 0,19 g, 0.94 mmol (S)-2 hydroxymethylazetidintrifluoracetátu a 0,16 mh 1,30 mmol 2-fluorbenzoylchloridu v 8 ml dichlormethanu pod dusíkem, zchlazenému na přibližné 5 °C. Reakční směs se míchá 18 hodin, v průběhu této doby se teplota nechá pomalu stoupnout na teplotu místnosti. Přidá se 15 ml vody a 20 ml dichlormethanu a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se promyje 20 ml dichlormethanu. organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, /filtrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový odparek se čistí chromatografií na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a petroletheru io s teplotou varu 40 až 60 °C v poměru 1:1 jako elučního činidla, čímž se získá 0,15 g. 0.72 mmol (S)-N-(2-íluorbenzoyl)-2-hydroxymethylazetidinu jako viskózního oleje.

EIMS:m/z-192|(M+H) H_:O] /

Tento surový produkt se rozpustí v 5 ml bezvodého dimethylformamidu a za míchání se k roz15 loku přidá 0.28 g. 0.87 mmol uhličitanu eezného. Teplota se zvýší na ] 10 °C a reakční směs se ještě 18 hodin míchá. Po zchlazení se dimethylformamid odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 20 ml vody a roztok se extrahuje 2 x 25 ml dichlormethanu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový odparek se čistí chromatografií na silikagelu pří použití směsi ethylacetátu a petroletheru s teplotou varu 40 až 60 °C v poměru 4:1 jak elučního činidla, čímž se získá 50 mg výsledného produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 148 a? 149 °C. 'H-NMR (400 MHz. CDCl.) δ 2.1 1 - 2.17 (m. 211). 2.542.58 (tri. 2H), 4,07 4,l6(m, IH), 4,19 (dd. IH), 4,28 - 4,32 (m. IH). 4.45 (dd. IH). 4.65 4.79 (m. IH).6.97(d. IH), 7.05 (dd. lil). 7,38 (ddd. IH). 8.11 (dd. IH). EIMS: m/z - I9()|M+H] .

Příklad 24

2,11,1 la-trihydro-3,3-dimethy IoxazoÍidinyl-[2,l-“c][E4]benzoxazepin-4-on

9,54 ml, 0.10 mol 2-amino-2-methy 1-1-propanolu se za míchání přidá k 21 ml, 0,10 mol 50% roztoku clhylglyoxylátu v toluenu ve 100 ml dichlormethanu v přítomnosti molekulového síta

5(t 4A. Reakční směs se 16 hodin míchá pod dusíkem, pak se systém zfiltruje přes prostředek

Diealite“ a filtrační koláč s promyje dichlormethanem. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 17,0 g ethylesteru kyseliny (1,1 dimethyl-2-hydroxyethylimino)oetové ve formě oleje. EIMS: m/z = 174 JM+14] . K míchanému roztoku 0,87 g, 5,0 mmol svrchu uvedeného ethylesteru se za míchání přidá 0,60 ml, 5,0 mmol 2-fluorbenzoylchloridu a pak ještě 0,96 ml. 12,0 mmol v

8 ml dichlormethanu při chlazení na přibližně 5 °C pod dusíkem. Po 1,5 hodinách se přidá 20 ml vody, vrstvy se oddělí a vodná fáze se promyje 30 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, promyjí se 25 ml IN kyseliny chlorovodíkové, vysuší se síranem hořečnatým. /filtrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový odparek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém při použití dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 0,64 g ethylesteru kyseliny 3-(240 fluorbenzoyl)-4,4-dimethyloxazolidin-2-karboxylové ve formě oleje.

EIMS: m/z - 296 [M+H]'.

K míchanému roztoku 0,47 g, 1,58 mmol ethylesteru kyseliny 3-(2-fluorbenzoyI)—4,4—dimethyIoxazolidin-2-karboxylové v 5 ml bezvodého diethyletheru se přidá přebytek hydroborálu lithného. Pak se přidá ještě 8 ml bezvodého toluenu a směs se zahřívá na 100 °C. Po 2 hodinách se dielhylether oddestiluje způsobem podle publikace H. C. Brown a další. J, Org. Chem. 1982. 47(24), 4702. Po 6 hodinách zahřívání se směs nechá zchladnout a toluen se odpaří ve vakuu. Pak . i fi _

QZ 300052 B6 se přidá ještě Smi vodné kyseliny (5N HCEIEO- 1:3 objemový poměr) a směs se míchá hodinu při teplotě místnosti. Pak se přidá uhličitan draselný až do nasycení vodného roztoku, který- se pak extrahuje 2x25 ml diethyletheru. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým. zfiltrují a rozpouštědlo sc odpaří ve vakuu. Surový odparek se čistí chromatografií na silikagelu pří použití dichlormethanu a methanolu v poměru 19:1 jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá 0,30 g (>h'H2-fuorbenzo\ 1)-4,4^3 imethy 12-hydroxymethyloxazolidinu ve formě viskózního oleje. EIMS: m/z = 254 [M+H]\

K míchanému roztoku 0.31 g. 1,23 mmol uvedeného oxazolidinu v 5 ml bezvodého dimethyllo formamídu se přidá 0,60g, 3,85 mmol uhličitanu cezného. Reakční směs se zahřeje na 130 °C a míchá se 18 hodin. Po zchlazení sc dimethylformamíd odpaří ve vakuu, k odparku se přidá 10 ml vody a roztok se extrahuje 3x30 ml dichlormethanu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým. zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový odparek se čistí chromatografií na silikagelu při použití petroletheru s teplotou varu 40 až 60 °C a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1 jako elučního činidla, čímž se získá 0,23 g produktu jako bílá voskovitá pevná látka s teplotou tání 65,5 až 66,5 °C. Ή NMR (400 MHz, CDCL) Ó 1.59 (s, 3H). 1.64 (s. 3H). 3.76 (d, IH). 3,90 (d, IH), 4.02 (dd, 1 ί 1), 4.54 (dd, IH), 5.18 (dd, IH). 6,96 (d, IH), 7,08 (ddd. IH). 7.36 (ddd, 111), 8,06 (dd. IH), EIMS: m/z - 234 |M+H]',

?.o Příklad 25 (2R. 11 aS) 2-hydroxy-2,3,11.11 a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2.1 - c][ 1,4]benzo.\azepin-5-on

OH

K míchané suspenzi 3,67 g. 23,9 mmol (3R,5S)-3 hydroxy-5-hydroxyrnethylpyrrolidinu podle M. W. Reed a další J. Med. Chem.. 1995, 38, 4587-4596 a 9,3 ml 52,58 mmol diizopropyl25 ethy laminu ve 30 ml bezvodého dichlormethanu se pod dusíkem po kapkách přidá 3,8 g, 23,9 mmol 2-fluorbenzoy leh lorid li, přičemž teplota se udržuje pod 25 °C pomocí ledové lázně. Pak se směs míchá přes noc při teplotě místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Výsledná směs sc rozpustí vc 100 ml ethylacetátu, roztok se promyje 2x50 ml vody a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí rychlou chromatografií, jako eluční id činidlo sc užije směs methanolu a dichlormethanu 1:9. Čímž se získá 5,2 g amidu jako meziproduktu vc formě bezbarvého oleje. EIMS: m/z - 240.2 [M+H]'. 21.76 mmol tohoto amidu se uvede do suspenze v 70 ml dimethylformamidu. přidá se 8,5 g, 26,1 mmol uhličitanu cezného a suspenze se 16 hodin míchá pod dusíkem při 110 °C. Pak se směs odpaří do sucha za sníženého tlaku a odparek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu. Roztok se promyje 80 ml vody a vodná vrstva se zpětně extrahuje 100 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 2x50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se dále čistí rychlou chromatografií, jako eluční činidlo se použije 7% methanol v methylenchloridu, čímž se získá 2,2 g produktu ve formě bílé krystalické pevné látky.

2H), 4,03 až 4,07 (m. IH), 4,24 (q, IH), 4,48 (d. IH), 4.55 (s, IH), 6.97 (d, IH), 7.06 (t. IH),

7,36 (t, 111), 8,109 (t,1H). EIMS: m/z = 220,2 [M+H]’.

Příklad 26 (2R, 1 laS)-2-fluor-2,3.11,11 a-tetrahydro-1H.5H-pyrrolo-[2, l-e][ l,4]benzoxazcpín-5-on

- 19CZ 300052 B6

Roztok 200 mg. 0,91 mmol sloučeniny z příkladu 25 v 10 ml bezvodého ethylacetátu se zchladí na -50°C a pak se po kapkách přidá 19] mg, 1,19 mmol fluoridu diethylaminosíry. Výsledný roztok se míchá 1 hodinu při teplotě 50 °C a pak se nechá pomalu zteplal na teplotu místnosti v průběhu 3 hodin. Pak se směs vlije do 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a přidá se ještě 50 ml ethylacetátu. Po důkladném promíchání se organická vrstva oddělí, postupně se promyje 50 ml vody a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí rychlou chromatografíí. čímž se získá 60 mg výsledného produktu jako bledě žlutá krystalická pevná i) látka. Ίϊ-NMR (CDCh) δ 2,13 až 2.48 (m, 2H). 3,79 (qd, IH), 4,09 (t, 111). 4.25 až 4.35 (m. 2H), 4.43 až 4,49 (m, 1H), 5.333 (d, IH). 7,04 (d. 1H), 7,15 (t, 1H), 7.41 (dd, 11I), 7,88 (dd,

IH). ŘÍMS: m/z = 222.2 [M+HJ .

Příklad 27 ? (S)-2-oxo-2.3.l1,11 a-teirahydro 1 H.511-pyrrolo [2,1-e][ l,4Jbenzoxazepin-5-on

K míchanému roztoku 0,52 ml, 5,94 mmol oxalylchloridu v 15 ml bezvodého dichlormethanu, zchlazenému na -78 °C se přidá roztok 0,81 ml, 11.42 mmol diinethylsulfoxidu ve 2 ml bezvodého dichlormethanu. Směs se ještě 10 minut míchá a pak se po kapkách přidá roztok 1 g slouče(i niny z příkladu 25 (4.57 mmol) v 10 ml bezvodého dichlormethanu. Směs se ještě 15 minut míchá a pak se přidá 3.8 ml, 27,3 mmol triethylaminu. Pak se smčs míchá ještě 10 minut při teplotě -78 °C. načež se nechá zteplat na 0 °C a přidá se 50 ml ethylacetátu a 50 ml vody. Po důkladném promíchání se organická vrstva oddělí, postupně se promyje 50 ml IM HCI a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí rychlou chromatografíí, jako eluění činidlo se použije 3% methanol v methylenchloridu, čímž se získá 220 mg produktu, který se nechá překryslalovat z co nejmenšího množství horkého ethylacetátu. ’Η-NMR (CDCl;) 6 2.41 (dd. 1H), 2,87 až 2,93 (m, IH). 4,15 až 4,33 (m. 3H), 4,45 až 4,49 (m. 2H). 7,06 (d. IH). 7.18 (i. IH), 7,44 (dd. IH). 8.03 (dd. IH), o E1MS: m/z = 218.4 [M+H) .

Příklad 28 (2S)—2.2-difluor-2,3,11,11 a tetrahydro-1 H.5H- pyrrolo-f2,1 —cj[ 1,4]bcnzoxazepin-5-on

-20K roztoku sloučeniny, připravené v příkladu 27 v 5 mt methylenchloridu se přidá 245 mg,

1.5 mmol fluoridu diethylaminosíry. Reakční směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti, pak se reakce zastaví přidáním ledu a reakční směs se promyje 10 ml vody a 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se síranem sodným. Po odpaření směsi a čištění surového produktu rychlou chromatografií, při níž se jako eluční činidla použije směs methylenchloridu a etheru 19:1, se získá 63 mg produktu jako špinavě bílá pevná látka s teplotou tání

116.5 až 119.5 °C. EIMS: m/z - 240,0 [M+H 1 .

Příklad 29 io Elcktrofyziologické zkoušky na celých buňkách A: Buněčná kultura

Hippokampální neurony se připraví z embryí nebo 1 až 3 dny starých krys kmene SpragueDawlcy, krysám se odstraní hlava, která se okamžitě uloží do ledově chladného Í IBS (roztok, obsahující pufr HEPES se složením 130 mM NaCl. 5,4 mM KCI. 10 mM HEPES. 1.0 mM

MgCk 1,8 mM CaCE a 25 mM glukózy, úprava na pH 7,4). Mozek se vyjme a uloží na předem sterilizovaný filtrační papír, nechá sc nasáknout HBS a mozeček se odstraní. Pak se mozek rozdělí na malé části, přidá se roztok enzymu (0,5 mg/ml proteázy X a 0,5 mg/ml proteázy v HBS) a směs se nechá 40 minut stát při teplotě místnosti k natrávení tkáně před rozetřením. Buňky se uvedou do suspenze a počítají a konečná koncentrace buněk se nastaví na 1,5x10'’ v

2o 1 ml. Pak se buňky uloží po jednotlivých podílech na krysí sklíčka, opatřená povlakem póly- Dlysinu a prostředku Matrigef a nechají se inkubovat 1 až 2 hodiny při teplotě 37 °C. Po ukončení inkubace sc do každého vyhloubení s obsahem krycího sklíčka přidá 1 ml růstového prostředí a buňky sc vrátí do inkubátoru. Po 3 až 5 dnech se přidá 5 μΜ mitotického inhibitoru cytosinarabinosidu a buňky se vrátí do inkubátoru až do použití.

B: Příprava záznamu

Buňky byly způsobem podle publikace Hamill a další, POugers Arch. 1981,39, 85-100. použity k měření proudu vyvolaného působením glutamátu u postnatálních hippokampálních neuronů, udržovaných v kultuře 4 až 7 dnů. Krycí sklíčko s obsahem kultury' se přenese do komory pro ío zá/nam (Warner Instrument Corp., Hamden. CI), upevněné na inverzním mikroskopu (Nikon.

Kingslon, UK), Komora pro záznam obsahuje 1 až 2 ml exlraeelulárního roztoku, který obsahuje

145 mM NaCl, 5,4 mM KCI, 10 mM HEPES, 0.8 mM MgCE, 1,8 mM CaCE, 10 mM glukózy a mM sacharózy. roztok je upraven na pi l 7,4 přidáním 1 M NaOH a trvale protéká rychlostí ml/min. Záznamy jsou prováděny při teplotě místnosti 20 až 22 °C pří použití zesilovače 3? Axopateh 200B (Axon Instruments Ltd., Eoster City, CA). Záznam údajů a jejich analýza byly prováděny při použití programu Signál (Cambridge electronic Design, Etd., Cambridge. UK).

Pipety byly vyrobeny ze skla GC120F-10 (Harvard Apparalus. Edenbridge UK) při použití zařízení elektrody P—87 (Sutter Instruments Co.. Navarto, CA). Upravené elektrody měly typický odpor v rozmezí 3 až 5 ΜΩ při naplnění intracelulárním roztokem, obsahujícím 140 mM glukonátu draselného, 20 mM HEPES, 1.1 mM EGTA, 5 mM fosfokreatinu, 3 mM A I P, 0,3 rnM

GTP, 0,1 mM CaCE a 5 mM MgCE, roztok je upraven na pH 7,4 přidáním IM KOH.

Buňky byly udržovány na potenciálu -60 mV. glutamát v koncentraci 0,5 mM byl aplikován při použití I2kanálového zařízení pro středně rychlou aplikaci (DAD-12, Digitimer Etd., Welwyn

Garden City, UK). Glutamát jako agonista byl aplikován po dobu 1 s každých 30 s. Při použití neporušených buněk šlo o trvalou odpověď. Mezi jednotlivými aplikacemi glutamátu protékal roztok tak, žc vyplňoval jakýkoliv mrtvý prostor v systému. Při každé aplikaci byly zaznamenávány proudy, odlišné od základní čáry, tyto proudy měly průměrné trvání 300 ms.

so Byly připraveny 2 roztoky zkoumané látky v extraeelulárním roztoku, jeden s glutamátem a druhý bez glutamátu. Pak byla zkouška prováděna 10 sekund v přítomnosti sloučeniny. 1 sekundu v přítomnosti sloučeniny glutamátu, pak byly buňky 10 sekund protnývány a dalších 10 sekund

-21 CZ 300052 B6 byla prodleva před další aplikací. V případě, že sloučenina nebyla rozpustná, bylo použito 0.5 %

DMSO jako pomocného rozpouštědla. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce I jako procentuální vzestup proudu při koncentraci sloučeniny podle vynálezu 10 μΜ v extracelulárním roztoku.

Tabulka I

Sloučenina	% vzestupu proudu při 10 μΜ
(S)-2,3,11,11a-tetrahydro-IH,5H-pyrrolo- [2,1-c] [1,4] benzoxazepm-5-on*	53
(R)-2,3,11,lla-tetrahydro-ΙΗ,5H-pyrrolo- [2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on	24
(R)-7-fluor-2,3,11,11a-tetrahydro-IH,5H- -pyrrolo [2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on, př. 1	17
(S)-7-fluor-2,3,11,11a -tetrahydro-IH,5H- -pyrrolo [2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on, př. 2	19
(R) - 9-fluor-2,3,11,1la- tetrahydro-IH,5H- -pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-5-on, př. 3A	23
(S)-9-fluor-2,3,11,1la-tetrahydro-IH,5H- -pyrrolo [2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on, př. 3B	20
(5)-2,3,11,11a-tetrahydro-IH,5H-pyrrolo- [2,1-c][1,4]benzthiaoxazepin-5-dioxid, př. 10	7
(S)-8-methoxy-2,3,11,1la-tetrahydro-IH,5H- -pyrrolo [2 , 1-c] [1,4] benzoxazepm-5-on, př. 11	21
(S) -N- (2,3,11,11a-tetrahydro-5-oxo-IH,5H- -pyrrolo [2,1 - a] [1,4] benzoxazepm-7 - -yl)acetamid, př. 14	49
(S)- 7-(morfolinokarbonyl)-2,3,11,11a- -tetrahydro-IH,5H-pyrrolo- [2 , l-c] [3, 4] benzoxazepm-5-on, př , 16A	24
(R)- 7 -(amlnokarbonyl)-2,3,11,11a-tetrahydro- - IH, 5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepm - 5 - on, př. 17A	8
(11R,llaS)-11-ethyl-2,3,11,11a-tetrahydro- -1H,5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepín-5 on, př. 20A	31

. a? _

CZ 300052 Bó

(11S,llaS) -11-ethyl-2,3,11, lla-tezrahydrc-1H, 5K-pyrrolo [2,1-c] [l,4]benzoxazepin-5-on, př. 20B	28 !
6,6a-dihydro-12K-morfolíno[3,4-c] [1,4]- benzoxazepin-12-on, př. 22	3 1
(S>-1,2,10,lOa-tetrahydroazetiainyl- [2,1-c] [1,4]benzcxazepin-4-on, př. 23	16
2,11, 11a-trihydro-3,3 -dimethyloxazelidinyl [2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on, př. 24	18
(2R, llaS)-2-hydroxy-2,3,11,11a-tetrahydro- -IH,5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on, př. 25	31
í2S,llaS)-2 - fluor-2,3,11,11a-tetrahydro- -IH, 5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5 - on, př. 26	24
(2S, llaS)-2,2-difluoro-2,3,11,11a-tetrahydro- -IH, 5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4]benzoxazepin-5-on, př. 28	S

* tato látka byla připravena podle publikace Schultz Λ. G. a další. J. Am. Chem. Soe. 1988, 110. 7828-7841, v níž byl použít název (3aS)-2,3,3a,4 -tetrahydro-1 HJ H-pyrrolo-[2J~ cjbenzoxazepin-1 ()-on.

Příklad 30

Diferenciální zesílení rychlosti pro odpověď u krys v průběhu 72 sekund (DRL 72)

Krvsy byly předem trénovány při pokusu podle publikace Andrews JS. Jansen JHM. Linders S. io Princen A, Drinkcnburg WHIM, Coenders CJH a Vossen JHM. 1994, Lffeets of impiramin and mirtazapin on operant performance in rats. Drug Development Research, 32, 58-66. Pokus trvá minut, v průběhu této doby není počet zkoušek omezen. Každá zkouška začíná stimulačním světlem s nadprahovou hodnotou. Za odpověď se považuje získání pelety po uplynutí 72 sekund. Při odpovědi rychlejší než 72 sekund sc časový spínač znovu nastaví. Započítává se počet získái? ných pelet a počet stlačení páčky, tyto hodnoty se použijí k vypočítání efektivity'. Zkoumané látky se podávají intraperitoneálně 30 minut před začátkem pokusu. Ant i depresi vní látky zvyšují počet získaných pelet a snižují počet stlačení páčky podle pokusu, popsaného v uvedené publikaci.

Při tomto pokusu měl (S)-9-fluor-2,3,11,11 a-tetrahydro-1 H,5H-p\ nulo) 2,1 -c]f 1,4]benzoxazepin-5-on z příkladu 3B antidepresivní profil.

Příklad 31

Inhibice hyperlokomoee, indukované amfetaminem

Myším byla podkožně podána účinná látka, kontrolám bylo podáno nosné prostředí. Po 30 minutách bylo rovněž podkožně podáno 1,5 mg/kg d -ampťetaminsulfátu nebo fyziologický roztok

-23CZ 300052 B6 chloridu sodného a okamžitě poté byly myši uloženy do boxu s infračerveném zářením pro sledování pohyblivosti a stereotypního chování v průběhu 60 minut, Pokus byl analyzován při použití programu ANO V A, infračervených boxů pro sledování pohyblivosti a vlivu účinných látek, statisticky významné účinky byly sledovány pomocí testu Tukey (H$D), Při této zkoušce bylo možno prokázat antipsychotický účinek pro (S) -2,3,1 1,11 a-tetrahydro-111,5H pyrrolo[2.1cj[1.4|benzo.\a/epin 5 on a (R)-9-fluor-2.3,l 1,11 a-tetrahydro-11 i,5H-pyrrolo[2,l-c][l ,41benzoxazepin-5-on z příkladu 3A, jak je možno prokázat inhibici hypcrlokomoce, vyvolané amfetaminem.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY b 1. Benzoxazepinové deriváty obecného vzorce 1 kde

   X znamená CO nebo SO>

   R', R², R' a R⁴ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku. C 1-C4alkyl. Cl-C4alkoxyskupina, io Cl-C4alkyloxyCl-C4alkyl, CÍN, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, NR⁸R⁹.

   NRÝOR¹ a CONRV,

   R\ R a R⁷ nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl- C4alkvl,

   R^m a R nezávisle znamenají atom vodíku nebo C1 C4alky 1 nebo tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- nebo 6-členný nasycený heterocyklický kruh, popřípadě obsahující další

   25 heteroatom ze skupiny O, S nebo NR.

   R^hi znamená C1 C4alkyl,

   R¹¹ znamená C1-C4alkyl.

   A znamená zbytek 4- až 7-členného nasyceného heterocyklického kruhu, popřípadě obsahujícího atom kyslíku, přičemž tento kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty, které se volí jo ze skupiny C1 -C4alky 1, Cl-C4alkyloxyskiipina, hydroxyskupina. atom halogenu a oxoskupina, jakož í farmaceuticky přijatelné soli tčehto látek, za předpokladu že jsou vyloučeny sloučeniny obecného vzorce 1, v němž X znamená CO, R¹ až R⁷ znamenají atomy vodíku a A znamená (Cil·);, nebo (CH₂)₄, sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená CO, R¹ znamená atom vodíku. R² znamená

   3? methyl, R¹ až R⁷ znamenají atomy vodíku a A znamená (Cl Os, sloučeniny obecného vzorce 1, v němž X znamená CO, R¹ a R² jsou atomy vodíku, R' znamená methyl, R⁴ až R⁷ jsou atomy vodíku a A znamená (Cil·);, sloučeniny obecného vzorec I, v němž X znamená CO, R¹ až R⁴ jsou atomy vodíku, R⁴ znamená methyl, R^s až R'jsou atomy vodíku a A znamená (CH₂)₂ a

   -24C7. 300052 B6 sloučeniny obecného vzorce 1. v nčmž X znamená CO. R¹ až R⁴ jsou atomy vodíku. R^? znamená methyl, R^á a R⁷ jsou atomy vodíku a A znamená (CFF);.
2. 2. Benzoxazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I. kde X znamená CO.
3. 3. Benzoxazepinové deriváty podle nároku 2. obecného vzorce I, kde R\ R⁽⁾ a R znamenají atomy vodíku a A znamená (CΗ?)'.
4. 4. Benzoxazepinové deriváty podle nároku 3. obecného vzorce 1. kde jeden nebo větší počet ze io symbolů R¹. R\ R⁴ a R^J znamená atom halogenu.
5. 5. Benzoxazepinové deriváty podle nároku 1 ze skupiny:

   (R) -7- fluor-2,3,1 1,11a—tetrahydro—1 H.511-pyrrolo[2,l-cJ[l,4]benzoxazepin- 5-on.

   (S) -7-fluor-2,3,11,11 a-tetrahydro-1 H,5H-pyrroto[2,1 -c][ 1,4]benzoxazepÍn-5-on, is (S)-9-fluor-2,3,l 1,11 a-tetrahydro- 1 H,5H-pyrrolo[2,1 -c ]| 1,4|benzoxazepin-5-on.

   (R) 9 fluor 23.1 l.l la-tctrahydro-lH,5H-pyrrolol2J-c][l,4]benzoxazepin 5-on, (S) -ó-fluor-2,3,11,1 la-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo|2,l-c][l ,4]benzoxazepin-5-on.
6. 6. Benzoxazepinové deriváty obecného vzorce I (!)

   CI “C4alkyI, C1 -C4alkoxy skupina,

   2(>

   kde

   X znamená CO nebo SO2,

   R¹. R^;, R’ a R^J se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,

   C1 - C4alkyloxvC 1 C4alkyl. CF_;. atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, NR^KR⁹, 25 NR*C()R^l“ a CONR⁸R⁹.

   R', R^f’ a R nezávisle znamenají atom vodíku nebo C1-C4alkyl,

   R⁸ a R^J nezáviste znamenají atom vodíku nebo C1-C4alkyl nebo tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány. 5- nebo 6—členný nasycený heterocykl ický kruh. popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny O, S nebo NR¹

   30 R^l(l znamená C1 -C4aIky I,

   R znamená Cl-C4alkyl,

   A znamená zbytek 4- až 7-clcnného nasyceného heterocykl ického kruhu, popřípadě obsahujícího atom kyslíku, přičemž tento kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty, které se volí ze skupiny Cl C4alkyl, Cl C4alkyloxyskupina, hydroxyskupina. atom halogenu a

   35 oxoskupina, pro použití jako léčivo.
7. 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím. že obsahuje benzoxazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 4, spolu s Farmaceuticky přijatelným nosičem.

   - 25 Ql 300052 B6
8. 8. Použití benzoxazepinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 4 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurologických onemocnění a psychiatrických poruch, které je možno zlepšit zvýšením synaptických odpovědí, zprostředkovaných receptory AMPA v centrálním nervovém systému.
9. 9. Použití podle nároku 8. při němž je onemocněním nebo poruchou neurodegeneratixní porucha, kognitivní dysfunkce nebo dysfunkce paměti, poruchy paměti a výukových funkcí v důsledku stárnuli, poruchy pozornosti, poranění, mrtvice, epilepsie. Alzheimcrova choroba, deprese, schizofrenie, psychotické poruchy, úzkostné stavy, sexuální dysfunkce, aut ismus nebo poruchy io nebo onemocnění v důsledku látek, vyvolávajících neurotické poruchy nebo v důsledku návykových látek a intoxikace alkoholem.