CZ300086B6

CZ300086B6 - Derivát benzopyranu a benzoxepinu, zpusob a meziprodukt pro jeho prípravu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem

Info

Publication number: CZ300086B6
Application number: CZ20012387A
Authority: CZ
Inventors: Brunet@Michel; Jaques Zeiller@Jean; Jaques Berthelon@Jean; Contard@Francis; Augert@Guy; Guerrier@Daniel
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1998-12-29
Filing date: 1999-12-20
Publication date: 2009-01-28
Also published as: CZ20012387A3; WO2000039113A1; HK1047584B; ID29236A; AU759892B2; NO20013242D0; KR20010101339A; CN1307171C; RU2228333C2; US6596758B1; CN1173967C; PL196524B1; KR100684088B1; HK1047584A1; HUP0104839A2; SK9022001A3; AU2432900A; HUP0104839A3; JP2003517449A; PL349448A1

Abstract

Derivát benzopyranu a benzoxepinu obecného vzorceI, kde X je atom kyslíku, jsou vhodné pro prevenci nebo lécení dyslipidemie, aterosklerózy a diabetu. Zpusoby a meziprodukty pro jeho prípravu a farmaceutické prostredky, které je obsahují.

Description

Derivát bcnzopyranu nebo benzoxepinu, způsob a meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek s jeho obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů bcnzopyranu benzoxepinu. kterých se může používat pro léčení dyslipidemie. aterosklerózy a diabetes, způsobů a meziproduktů pro přípravu těchto derivátů a farmaceutických prostředků, které tyto deriváty obsahují. Vynález se také týká použití těchto sloučenin io pro výrobu léčiv.

Dosavadní stav technik} is Kardiovaskulární nemoci zůstávají v mnoha zemích jednou z hlavních nemocí a jednou z hlavních příčin smrti. Přibližně u třetiny mužů se vyvíjí hlavní kardiovaskulární onemocnění před jejích věkem 60 let. přičemž u žen je toto nebezpečí menší (poměr 1:10). lato nemoc se stává převažující s věkem (po 65 letech jsou ženy stejně zasažitelné kardiovaskulárními nemocemi jako muži). Vaskulární nemoci, jako koronární nemoci, mrtvice, restenóza a periferní vaskulární one20 mocnění zůstávají hlavní příčinou smrti a hendikepu v celém světě.

Jakkoliv dieta a životní styl mohou urychlovat vývoj kardiovaskulárních nemocí, genetická predispozice vedoucí k dyslipidemii je významným faktorem v případě mrtvice a smrti.

Zdá se, že vývoj aterosklerózy má vztah hlavně k dyslipidemii, čímž se míní abnormální hladiny lipoproteinů v krevní plazmě. Tato dysfunkce je zvláště zřejmá v koronárním onemocnění, v případě diabetes a obezity.

Přístup, zaměřený na vysvětlení vývoje aterosklerózy je hlavně zaměřen na metabolizmus choles30 terolu a na metabolizmus triacylglycerolů.

Randle a kol. (Lancet, str. 785 až 789, 1963) navrhuje nový přístup: cyklus glukózy a mastné kyseliny neboli Randlúv cyklus, který popisuje regulaci rovnováhy mezi metabolizmcm lipidů se zřetelem na triacylglyeeroly a cholesterol a oxidaci glukózy. Podle tohoto přístupu byl podle vynálezu vyvinut nový program se záměrem nalézt nové sloučeniny, které působí současně na metabolizmus lipidů a na metabolizmus glukózy.

Fibráty jsou dobře známými terapeutickými činidly s působením peroxisomovvch proliťerátorových aktivovaných receptorů („Peroxisome Proliferator Activated Receptors). Tyto receptory •to jsou hlavními regulátory metabolizrnu lipidů v játrech (PPARa izoforma). V posledních deseti letech byly popsány thiazolidindiony jakožto mocná hypoglykemícká činidla pro zvířata i lidi. Z literatur} je známo, že thiazolidindiony jsou mocnými selektivními aktivátory jiné izoformy PPAR: různých PPARgama (Lehmailn a kol,, J. Biol. Chem. 270. sir. 12953 až 12956. 1995),

Ve francouzském patentovém spise FR 2 698 873 se popisují sloučeniny obecného vzorce

X které jsou mocnými aktivátory' draslíkových kanálků buněčné membrány, Podle tohoto dokumentu žádný ze symbolů Ri až R₇ neznamená řetězec Z jako podle vynálezu.

V americkém patentovém spise US 5 391 569 se popisují benzopyrany obecného vzorce

pro ošetřování osteoporózy a zánětů. Tyto sloučeniny se liší od sloučenin podle vynále/u v tom. že alkenyl o vý řetězec obsahuje tři dvojné vazby, zatímco podle vynálezu obsahuje řetězec Z dvě nebo čtyři dvojné vazby.

io Připomíná se. že hypolipidcmická a hypoglykemická aktivita sloučenin podle vynálezu není v žádném vztahu k aktivitě sloučenin podle amerického patentového spisu US 5 391 569 a francouzského patentového spisu FR 2 698 273.

Nyní byla s překvapením objevena nová třída sloučenin, které jsou mocnými aktivátor) PPARa a PPARgama izoforem. V důsledku této aktivity mají tyto sloučeniny významné hypolypidemické a hypogly kem ieké působení,

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce l

kde znamená

X atom kyslíku,

A buď dvouvaznou skupinu (CHiý-CO-šCFl·))- nebo dvouvaznou skupinu -(ClUX-CR^R^ (CH;)_t, přičemž index s t ^_ 0 nebo jeden z indexů s a t znamená nulu a druhý číslo 1.

so R₄ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s I až 15 atomy uhlíku.

Rj a R₂ na sobč nezávisle řetězec Z. atom vodíku, skupinu alkylovou s ! až 18 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 18 atomy uhlíku, alkynylovou se 2 až 18 atomy uhlíku, arylovou se 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu, popřípadě halogenovanou

3? alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo popřípadě halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo znamená skupinu monocyklickou nebo bicykliekou hetcroarvlovou se 4 až 12 atomy uhlíku obsahující jeden nebo několik heteroatomů ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry popřípadě substituovanou atomem halogenu, popřípadě halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo popřípadě halogenova40 nou alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku.

C7. 300086 B6

R, některou ze skupin uvedených jako význam R| aRi s výjimkou řetězce 7. nebo

R. a R₄ spolu dohromady alkylenový řelězec se 2 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo popřípadě halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku.

R atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, popřípadě halogenovanou alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxypodílu, skupinu R_a-CONH- nebo R_;1R₍,N-CO. kde znamená R_;j a R_b na sobě nezávisle popřípadě halogenovanou alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, atom vodíku, ary iovou skupinu se 6 až 10 atomy io uhlíku nebo arylalkylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 5 atomy uhlíku v alky lovém podílu, přičemž ary lový podíl je popřípadě substituován atomem halogenu, popřípadě halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo popřípadě halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu, popřípadě i? halogenovanou alkylovou skupinu s I až 5 atomy uhlíku nebo popřípadě halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo znamená popřípadě halogenovanou alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 18 atomy uhlíku, aryiovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 5 atomy uhlíku v alky lovém podílu, ary loxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, eykloalkoxyskupinu sc 3 až 12 atomy uhlíku, eykloalkenyloxyskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, nebo aryloxykarbonylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž arvlový, eykloalkylový a eykloalkenylový podíl jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, popřípadě halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo popřípadě halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, p 0.1, 2, 3 nebo 4

Z skupinu obecného vzorce

Ml kde znamená

JO η 1 nebo 2,

R' na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, aryiovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu, popřípadě halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo popřípadě halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo znamená skupinu monocyklickou nebo bicykliekou heteroarylovou se 4 až 12 atomy uhlíku obsahující jeden nebo několik heteroatomů ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry popřípadě substituovanou atomem halogenu, popřípadě halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo popřípadě halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku,

Y hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, skupinu -NR_vR_d. kde znamená R, a R_d na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu, popřípadě halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo popřípadě halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, ary iovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu, popřípadě halogenova45

- j CZ 300086 B6 nou al kýlovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo popřípadě halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku.

přičemž jen jeden ze symbolů Ri a R₂ znamená řetězec Z.

V závislosti na funkčních skupinách ve sloučenině obecného vzorce I zahrnuje vynález také soli sloučenin obecného vzorce 1 s farmaceuticky vhodnými kyselinami nebo zásadami.

Pokud sloučeniny obecného vzorce 1 obsahují kyselé funkční skupiny, například karboxylovou io funkční skupinu, mohou vytvářet soli s anorganickými nebo s organickými zásadami.

Příkladně se uvádějí solí s organickými a s anorganickými zásadami, soli vytvářené s alkalickými kovy a s kovy alkalických zemin a s přechodnými kovy (jako jsou sodík, draslík, vápník, hořčík a hliník) nebo se zásadami jako jsou amoniak nebo sekundární nebo terciární aminy (například i? diethylamin. Iriethylamín, piperidin, piperazin nebo morfolin) nebo se zásaditými aminokyselinami nebo cukry' obsahujícími aminoskupinu (jako je meglumin) nebo s aminoalkoholy (jako je 3 aminobutanol a 2-aminoelhanol).

Pokud sloučeniny obecného vzorce l obsahují zásadité funkční skupiny; například atom dusíku, 20 mohou vytvářet soli s anorganickými nebo s organickými kyselinami.

Jako soli s anorganickými nebo s organickými kyselinami se příkladné uvádějí hydrochloridovc. hydrobromidové, sulfátové, hydrogensultátové, dihydrogenfosfátové, maleátovc, funiarátovc, 2naftalensulťonátové a para-toluensulfonátové soli.

Vynález se také týká solí, které umožňují vhodné oddělování nebo vhodnou krystalizaeí sloučenin obecného vzorec I, jako jsou soli s kyselinou pikrovou, šťavelovou nebo s opticky aktivní kyselinou, jako je kyselina vinná, dibenzoylvinná, mandlová nebo kafrsulfonová.

to Vynález zahrnuje také sloučeniny obecného vzorce I ve všech typech geometrických izomeru a stereoizomerú sloučenin obecného vzorce 1.

Výrazem ..alkyl“ se míní lineární nebo rozvětvená uhlovodíková skupina, jako je skupina methylová, ethylová, propy lová. izopropylová, bu tylová, terc-bu tylová, i zobu tylová, pen tylová, hexy55 lová. heptylová, oktylová, nonylová, decvlová, undecylová, dodeeylová, trideeylová, tetradeeylová. pentadecylová, hexadecylová, heptadecylová a oktadeeylová skupina.

Pokud je alkylová skupina substituována jedním nebo několika atomy halogenu, je to s výhodou skupina perfluoral kýlová a zvláště skupina pentaťluorethylová nebo trifluormethylová.

Výrazem „alkoxv“ se míní alkylová skupina shora definovaná vázaná prostřednictvím atomu kyslíku. Příkladně se uvádí methoxy skupina, ethoxy skupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina a hexyloxyskupina,

Výrazem „alkylenová skupina“ se míní lineární nebo rozvětvená alkylenová skupina, to znamená dvou vazná skupina s lineárním nebo s rozvětveným dvou vazným a I kýlovým řetězcem.

Výrazem „cykloalkyl“ se míní nasycená uhlovodíková skupina, která je monocyklická nebo polycyklická a obsahuje 3 až 12 atomů uhlíku, s výhodou 3 až 8 atomů uhlíku. Přednost se dává monocyklickým eykloalkylovým skupinám, jako jsou skupina eyklopropylová. cyklobutylová. cyklopentylová, eykloliexvlová, cyklolieptylová. cyklooktylová, cyklononylová, cyklodeeylová, cykloundeeylová a cyklododecylová skupina.

Výrazem „cykloalkenyl“ se míní cykloalkylová skupina, která má jednu nebo několik dvojných

5? vazeb.

-4CZ 300086 B6

Výrazem „halogen se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Výrazem „an i se míní monocyklícka nebo bícyklická aromatická uhlovodíková skupina obsa5 bující 6 až 10 atomů uhlíku, jako je skupina fenylová nebo naftylová.

Výrazem „monocyklický nebo bicykl Íčky heteroary I se míní monocyklické nebo bicykl ické aromatické skupiny, které mají jeden nebo několik endocyklických heteroatomů. Příkladně se uvádějí skupina furylová, thienylová, pyrrolylová, oxazolylová. izoxazolylová, thiazolylová. izo10 thiazoly lová. imidazoly lová. pyrazolylovou, oxadiazolylová, triazolylová, th iadiazoly lová, pyridiny lová. pyridazinylová, pyrazinylová, triazinylová. indolizinylová, indolylová, izoindolylová. benzofurylová, benzothienylová. indazolvlová, benzimidazolylová, benzothiazolylová. purinylová, chinolylová, chinolizinylová, izocinolylová, cinnolinylová. ftalazinylová. chinazolinylová. chinoxalinylová. pleridinylová a benzoxepinylová skupina.

Výhodné heterocyklické skupiny obsahují 4 až 10 atomů uhlíku a 1 až 2 heteroatoniy.

Alkenylová a alkynylová skupina mohou obsahovat vice ne/ jednu nenasycenou vazbu.

Alkenylová skupina má nenasycenost ethylenového typu a alkynylová má nenasycenosl aeetylenového typu.

Skupina arylová se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylová sc 3 až 8 atomy uhlíku, heteroary lová skupina a cykloalkenylová jsou popřípadě substituovány. Výrazem „popřípadě substituovaná atomem halogenu, popřípadě halogenovanou alkylovou skupinou s I až 5 atomy uhlíku nebo popřípadě halogenovanou alkoxyskupinou s I až 5 atomy uhlíku, se vždy míní. že skupina arylová, cykloalkylová, heteroarylová a cykloalkenylová jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího so atomy halogenu.

alkylové skupiny substituované jedním nebo několika halogenovými atomy, alkyloxyskupiny substituované jedním nebo několika halogenovými atomy.

Obdobně alkylenový řetězec v případě, že je substituován, má jeden nebo několik stejných nebo různých substituentů ze souboru zahrnujícího atom halogenu a popřípadě halogenované alkoxyskupiny.

4(i Výrazem „popřípadě halogenovaný se vždy míní. že je odpovídající skupina popřípadě substituována jedním nebo několika atomy halogenu.

Výrazem „benzoxepin se vždy míní benzo[b]oxepinová struktura vzorce

Podle vynálezu se dává přednost sloučeninám, ve kterých znamená A skupinu (CHA- CR₃R4-(CH₂), kde s, t. R_í a R₄ mají shora u obecného vzorce I uvedený význam.

- s.

Jinou výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde znamená X atom kyslíku,

Λ buď skupinu CR?R₄- nebo -CH2-CR3R4- přičemž nesubstituovaná methylenová skupina je vázána na skupinu symbolu X,

Ri a R₂ na sobě nezávisle řetězec Z, atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 15 atomy uhlíku, alkenylovou se 1 až 15 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s I až 5 atomy uhlíku, atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou,

Rj některou ze skupin uvedených jako význam R] a R₂ s výjimkou řetězce Z,

R alkylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylkarbonylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, tri fluormethylovou skupinou nebo tnfluormelhoxyskiipinou, nebo znamená atom halogenu, trifluormethylovou skupinu a trifluormethoxyskupinu,

Z skupinu obecného vzorce

O

kde znamená η 1.

R' alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku.

Přednost se dává také sloučeninám obecného vzorce 1, kde znamená

X atom kyslíku.

A skupinu CH₂-CR,]<, přičemž nesubstituovaná methylenová skupina je vázána na skupinu symbolu X,

Z skupinu obecného vzorce

nebo sloučeninám, kde znamená

X atom kyslíku.

A skupinu CH₂-CRjR.i- , přičemž nesubstituovaná methylenová skupina je vázána na skupinu symbolu X,

Ri a K₂ na sobě nezávisle řetězec Z, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s I až 5 atomy uhlíku, R; jeden z významů pro R, a R₂ s výjimkou Z,

-6CZ 300086 136

Z skupinu obecného vzorce

S výhodou znamená

R' methylovou nebo fenylovou skupinu.

Y hydroxylovou skupinu.

alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a skupinu -NR_tR_ti, kde má R, a Rj význam uvedený u obecného vzorce I.

Velice výhodně znamená Y hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu $ I až 5 atomy uhlíku.

i? Podobně je výhodné, když p znamená 0, 1 nebo 2.

Podle obzvláště výhodného provedení jsou vynálezem skupiny sloučenin obecného vzorce 1, kde mají p a Y tyto uvedené významy.

2o Jakožto příklady výhodných sloučenin se uvádějí následující sloučeniny:

(2E,4E)—5—(2—pcntyl—2f l-l~benzopyran-3-yI)-3-ittethylpenta-2,4-dienov’á kyselina, (2Z.4E)-5-(2 pentyl—21I-]-benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2,4-dienová kyselina, (2E,4E)-5- (2,2- dimcthyl-6-methoxy-2ll-l-benzopyran-3-yl) 3--methylpenta 2,425 dienová kyselina, (2E.4E)-5-(2H-1-benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2.4-dienová kyselina.

(2E,4E)-5-(2.2 dimethy 1-2H-l benzopyran-3- yl)-3-methylpenta -2.4-dienová kyselina, (2Z.4E)-5-(2,2 dimethyl—21 l—l ben/.opyran-3-yl) 3-methylpenta 2,4-dienová kyselina.

so - (2E.4E>-5-(2-(non-6-enyl)-2H-l -benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2.4-dienová kyselina.

(2 E,4E )-5-(4 fenyk2H-l-benzopyran-3-yl)-3 methylpenta-2,4-dienová kyselina, (2E,4E)-5-(6-nonyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2«4 dienová kyselina, ?5 - (2E,4E)-5-{6-fenyl 2H-l-benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2.4-dienová kyselina, (2E,4E) 5-(2-nonyl-2H-l-benzopyran 3-yl}-3-methylpenta-2,4-dienová kyselina, (2E,4E)~5 <4-inethyl-2H-1-benzopyran 3-yl)-3-methylpenta-2,4-dienová kyselina, (2Z.4E) 5-(2H-l-benzopyran-3-yl) 3-methylpenta-2.4 dienová kyselina.

(2E.4E) 5 -(2-undekanyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-niethylpenta-2,4-dienová kyselina.

- (2E.4E)—5—(2 fcnyl-211-1 -benzopyran-3-yl) 3 methylpenta-2,4-dienová kyselina, (2E.4E)-5-(4 fenyl-2H-l-benzopyran-3-y!)-3-meihylpenta-2,4 dienová kyselina, (2E,4E)-5-(6-liony 1-21 l-l-benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2,4 dienová kyselina. (2E.4E)-5-(6-fenyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-methylpcnta-2,4-dienová kyselina, (2E,4E)-5-(2-nonyl-2H-l-benzopyran- 3 yl)-3-methylpenta-2,4-dienová kyselina,

- (2E,4E)-5-(4-methyl-2H-l benzopyran-3-yl)- 3-rncthylpenta 2,4-dienová kyselina.

- (2Z.4E) 5 (2H-1-benzopyran-3 yl)-3-methylpenta-2,4-dienová kyselina.

-7CZ 300086 B6 (2E.4EE-5-32-undekanyl- 2H -I--benzopyran-3-y1)--3--methylpenta-2,4--dienová kyselina, (2E.4E)—5-(2-fenyl-21 l-l-benzopyran-3-yl)-3-rnethylpenta-2.4-dienová kyselina, (2E,4E)-5-(5-meihyk23-dihydrobenzoxepin^-yl)-3-methylpenta-2.4-dieiiová kyselina.

(2E,4E}-5-(2.3-dihydrobenzoxepin^l yl)-3-methylpenta-2,4-dienová kyselina,

- (2E,4E}-5-(3,3-dimethyl-7-mcthoxy-2,3-dihydrobenzoxcpin-5-yl) 3-fenvlpenta- 2,4dienová kyselina, (2Z,4E> 5-(3.3-dimelhy 1-7-methoxy 2,3-dihydrobenzoxepin-5- yl)-3-fenylpenia-2.4dienová kyselina, io (2Z,4E)-5-(3.3-dimelhyl-7-methoxy-2,3-dihy'drobenzoxepin 5-yl)-3-methylpenta-2,4dienová kyselina, (2E,4E)-5-(3,3 dimethyl-7.8 dimethoxy-2.3 dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methyIpenta15 2,4-dienová kyselina, (2 E.4 E )-5-( 3,3 -d i methyl-2,3 d i hydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4 dienová kyselina,

2o (2E,4E)-5-(3,3-dimethyl-2.3 -dihydro-7-(parachlorbenzoyl)benzoxepin-5 yl)—3—methyIpenta 2,4-dienová kyselina, (2 E,4 E )-5-( 3.3-d i methy 1-7 chlor-2,3-d i hy droben zoxepi n-5 yl)-3-methylpenta-2,4dienová kyselina, (2E.4E) 5—(3,3—dimethyl 7,8-dichlor-2,3 dihydrobenzo\epin-5-yl)-3 inethylpenta-2.4dienová ky selina.

(2E,4E) 5—(3,3—dimethyl-7-brom-2,3-dihydrobenzoxepin -5—y 1)—3—inelhylpenta—2„4— dienová kyselina, (2E,4E)-5-(3,3-dimethyl-7-fluor-8 ehlor-2,3-dihydrobenzoxepin 5-yi)-3-methylpenta2,4-dienová kyselina, (2E,4E)-5-(3,3-dimethyl-7-fluor-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl) 3-methylpenta-2,4dienová kyselina, (2E.4E) 5 (3,3-d i methyl 7-trifluormethyl-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3 -methy Ipenta 2,4-dienová kyselina, (2E.4E)-5-(3,3-diiiiethyl-7-fenyl-2,3-dÍhydrobenzoxepÍn-5“-yl)-3-melhylpcnta-2,4 dienová kyselina.

(2E,4E)-5-(3,3,7-trimethyl-2.3-dihydrobcnzoxepÍn-5 yl)-3-metliylpenta-2,4-dienová 45 kyselina, (2 E, 4 E )-5 -(3,3 d i methy 1-2,3 -d i hy drobe nzoxepi n- 5 -y I )-3 -met h y I pen t a-2,4-d i e n o v á kyselina,

- (2E.4E)-5 <9-mcthoxy-3,3-dí methy l-2,3-dihydrobcnzoxepin-5-yl)-3-methyIpenta- 2,4dienová kyselina, ajejich farmaceuticky přijatelné estery, například ethylestery.

-8Q7. 300086 B6

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat následujícími způsoby Λ nebo B, které jsou také předmětem vynálezu.

Podle způsobu A se připravují sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená n číslo 1.

Tento způsob zahrnuje tyto stupně:

(al) příprava ylidu

LC

(na).

kde má R' shora uvedený význam a kde znamená l i a Γ na sobé nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a

Y alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku.

haC

(lito!

kde má R^f shora uvedený význam a kde znamená

T,·. T| a T₅ na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku

Y alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a

I ial atom halogenu;

(bl) reakcí ylidu, získaného ve stupni (al) s aldehydem obecného vzorce lll

kde má R, p. X a A shora uvedený význam;

pouze jeden ze symbolů RJ a R'_? znamená skupinu -CHO a druhý má shora uvedený význam 3o pro R, a Ri s výjimkou Z. takže se získá sloučenina obecného vzorce I, kde znamená η 1 a Y alkoxyskupinu s I až 5 atomy uhlíku;

(cl) popřípadě se převádí ester, připravený způsobem podle odstavec (bl) v kyselém nebo v zásaditém prostředí na odpovídající karboxylovou kyselinu obecného vzorce I, kde znamená Y

3? hydroxylovou skupinu;

(dl) popřípadě se nechává reagovat funkční skupina karboxylové kyseliny obecného vzorce l, získané podle stupně (el)s aminem obecného vzorce HNR_ťR_d, kde má R_ť a Rj shora uvedený

-9cz 300086 B6 význam popřípadě po aktivaci karboxylové funkční skupiny, takže se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu -NR,Rj.

Reakcí používanou ve stupni (bl) jc buď Wittigova reakce nebo Horner-Emmonsova, nebo

Wadsworth-Emmonsova reakce.

Při způsobu se získá reaktivní ylid.

Pokud se připravuje ylid z fosfoniové solí (sloučenina obecného vzorce 11b) používá se io Wittigovy reakce.

Pokud se připravuje ylid z fosfonátu (sloučenina obecného vzorce Ha) používá se HornerEm ni on sovy nebo Wadsworth-Emmonsovy reakce, i? Ve slupni (al) se připravuje ylid reakcí zásady buď se sloučeninou obecného vzorce Ila. nebo se sloučeninou obecného vzorce lib. Používaná zásada musí být dostatečně silná, aby odstranila proton v poloze a na fosforu.

Zásada se obvykle volí ze souboru zahrnujícího hydrid alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu, amid alkalického kovu. alkyllithium s 1 až 10 atomy uhlíku a alkoxid alkalického kovu.

Příkladně se uvádějí hydrid sodný, uhličitan draselný. N-butylIithium, /e/r-butoxid draselný a lilliiuinamid nebo natriumamíd.

Podle vy nálezu jsou vý hodnými zásadami hydrid sodný a terč- buloxid draselný .

Reakce zásady se sloučeninou obecného vzorce 11a nebo lib se provádí v roztoku, s výhodou v aprotickém rozpouštědle a především v rozpouštědle schopném rozpouštět fosfonát obecného vzorce 1 la nebo fosfoniovou sůl obecného vzorce lib.

A)

Jakožto vhodná se uvádějí aprotická rozpouštědla například, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, aromatické uhlovodíky (například benzen a toluen), ethery' (například diethy let her. dioxan nebo tetrahydrofuran) a jejich směsi.

Volba rozpouštědla závisí zvláště na typu ylidu (sloučeniny obecného vzorce 1 la nebo lib).

Podle výhodného provedení se stupeň (b2) reakce aldehydu sylidein provádí přidáním aldehydu obecného vzorce 111 do surové reakční směsi ze stupně (al). tedy bez izolace ylidu jakožto meziproduktu.

Je žádoucí, aby rozpouštědlo, používané ve stupni (al), bylo schopno rozpouštět aldehyd obecného vzorce lil. Jiné provedení vynálezu však zahrnuje přidávání roztoku aldehydu obecného vzorce 111 v rozpouštědle do surové reakční směsi ze stupně (al). Za těchto podmínek není nutné volit ve stupni (al) rozpouštědlo schopné rozpouštět sloučeninu obecného vzorce 111.

Reakční teplota ve stupni (al) závisí na aciditě sloučeniny obecného vzorce 11a nebo Hb, tedy na snadnosti, se kterou se odstraňuje proton v poloze a na fosforu. To znamená, že typ použité zásady přímo ovlivňuje volbu reakční teploty. Proto cím silnější je zásada, tím nižší je reakční teplota. Pokud je použitou zásadou n-butyllithium, je obecně žádoucí teplota s výhodou -80 až

5ii -40 °C\ především -80 až -70 °C. V takovém případě se rozpouštědlo má volit tak. aby umožňovalo takové tvrdé reakční podmínky: ethery jsou velmi dobře vhodné.

Jestliže je zásadou alkoxid alkalického kovu. je obecně vhodná teplota 10 až 100 °C. Pokud kromě toho zásada reaguje s fosfonátem obecného vzorce Ua, je obecně dostatečná teplota 15 až >5 70 °C.

- 10CZ 300086 Bó

Jestliže je použitou zásadou hydrid alkalického kovu, je teplota obecné -10 až 50 °C. Pokud kromě toho zásada reaguje s fosfonátem obecného vzorce Ha. je obecně dostatečná teplota -5 až30°C.

Stechiometrieké množství zásady je nutné ve stupni (al) k odstranění protonu v poloze a na fosforu ve sloučenině obecného vzorce Ha nebo lib. Nicméně jc možné použít velmi mírného nadbytku zásady, aby byla reakce vytvoření ylidu kompletní. Proto molární poměr zásady ke sloučenině obecného vzorce 11a nebo lib se udržuje 1 až 1,2. s výhodou 1 až 1,1 a ještě lépe 1 io až 1,05.

Koncentrace sloučeniny obecného vzorce Ua nebo lib v reakční směsi nemá podle vynálezu rozhodující význam. Koncentrace je obvykle 0,01 až 10 mol/1, s výhodou 0,1 až 1 mol/1.

i? Ve stupni (bl) se nechává reagovat aldehyd obecného vzorce (11 sylidem získaným ve stupni (al).

Aldehyd obecného vzorce III se s výhodou přidává do surové reakční směsi ze stupně (al).

2fi Aldehyd obecného vzorce lil se může přidávat do reakční směsi nebo ve formě roztoku v rozpouštědle, s výhodou v aprotickém rozpouštědle.

Jakožto výhodná rozpouštědla se uvádějí aromatický uhlovodík, ether, N dimethylformamid, dimethylsulfoxid. N-methylpyrrolidon nebo typu P[N(CH3)2]? a jejich směsi shora uvedené.

Ať se postupuje jakkoliv je výhodné, aby byly koncentrace aldehydu obecného vzorce lil v reakční směsi 6 x 10 ’ až 0,6 mol/1. s výhodou 0,01 až 0,7 mol/1.

Teplota reakční směsi, ve kterc y lid reaguje s aldehydem obecného vzorce III, závisí na reaktivitě 50 obou složek.

Připomíná se, že ylid. připravený z fosfonátu obecného vzorce lla je mnohem reaktivnější než y Iid, připravený ze sloučeniny obecného vzorce Ub. Proto je způsob A, zahrnující reakci HorncrEmmonsova typu za použití fosfonátu obecného vzorce Ua zvláště výhodný,

Obecně je vhodná teplota 10 až 50 °C pro reakci ylidu s aldehydem obecného vzorce III, přičemž je zvláště vhodná teplota -5 až 30 °C.

Může být nutné uvádět surovou reakční směs ze stupně (al) na tuto teplotu před prováděním 40 reakce podle stupně (bl). pokud teplotní podmínky ve stupni (al) se liší od teplotních podmínek ve stupni (bl).

Pracovníci v oboru mohou brát podněty z pracovních podmínek popsaných v literatuře pro Wittigovu a H or ne r-Emmou sovu reakci pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1. kde znamená n

4? číslo 1 a Y alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku připravovanou ve stupni (al) a (bl).

Stupeň (cl) umožňuje hydrolýzu esteru sloučeniny obecného vzorce I ze stupně (bl). fento stupeň se s výhodou provádí v zásaditém prostředí. Zásady obecně používané pro zmýdelnční esterů se mohou používat pro provádění stupně (el). Výhodnými jsou zásady anorganické typu hydroxidu alkalického kovu (hydroxid sodný a hydroxid draselný) nebo typu uhličitanu alkalického kovu (uhličitan sodný a uhličitan draselný).

Hydrolýza esterové funkční skupiny se obecně provádí v rozpouštědle, jakoje aprotické rozpouštědlo. Velmi vhodný pro tento účel je alkanol s 1 až 5 atomy uhlíku, voda a jejich smčsi,

- 11 CZ 300086 B6

Hydrolýza se s výhodou provádí při teplotě 0 až 100 °C, například při teplotě 20 až 80 °C ve směsi methanolu a vody reakcí s hydroxidem sodným.

Potřebné množství zásady je zpravidla 1 až 5 ekvivalentu, s výhodou 1 až 2 ekvivalenty se zřete5 lem na ester obecného vzorce 1.

Jakkoliv to nepředstavuje výhodné provedení vynálezu může se hydrolýza esterové funkční skupiny také provádět v kyselém prostředí.

io Pro stanovení ideálních podmínek hydro lýzy esterové funkční skupiny se pracovníci v oboru mohou obracet na literaturu (například Greene f. W. a Wuts P. G.M., Protectíve Groups in Organic Synthesís John Wiley & Sons. 1991 a Kocienski P. J., Protectíve Groups, Georg Thieme Verlag, 1994).

i? Ve stupni (dl) se připravují sloučeniny obecného vzorce I. kde znamená Y skupinu NR_CR₍|.

Tento stupeň zahrnuje obvyklou reakci karboxylové kyseliny, získané ve stupni (cl), s aminem obecného vzorce NI lR_cR_d. Je obzvláště výhodné nechávat reagovat aktivovanou formu karboxylové kyseliny obecného vzorec I s aminem obecného vzorce NHR_ťR<l· l akovou aktivovanou formou je například anhydrid karboxylové kyseliny, chlorid kyseliny nebo směsný anhydrid. Amidace karboxylové funkční skupiny se provádí o sobě známým způsobem pracovníkům v oboru.

Způsob B umožňuje přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde n znamená číslo 2. Tento způsob zahrnuje ty to stupně:

(a2) příprava ylidu

(IVa), kde znamená

R', a Rý na sobě nezávisle skupinu R^ř shora definovanou,

T<, a T₇ na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a

kde znamená

R', a R\ na sobě nezávisle skupinu R' shora definovanou.

T_s, T₉ a T,o na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku

Y alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a

//. „WUUSO BÓ

Hal atom halogenu;

(b2) reakcí ylidu, získaného ve stupni (a2) s aldehydem obecného vzorce III

(lli), kde má R. p. X a A shora uvedený význam;

pouze jeden ze symbolu R'| a RU znamená skupinu -CHO a druhý má shora uvedený význam pro Ri a R_? s výjimkou Z, takže se získá sloučenina obecného vzorce I. kde n znamená 2 a Y alkoxyskupinu s I až 5 atomy uhlíku;

(c2) popřípadě se převádí ester, připravený způsobem podle odstavce (b2) v kyselém nebo v zásaditém prostředí na odpovídající karboxylovou kyselinu obecného vzorce I, kde Y znamená hydroxylovou skupinu;

(d2) popřípadě se nechává reagovat funkční skupina karboxylové kyseliny obecného vzorce 1, získané podle stupně (c2) s aminem obecného vzorce HNR_cRj, kde má R_c a R_d shora uvedený význam popřípadě po aktivaci karboxylovc funkční skupiny, takže sc získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I. kde znamená Y skupinu -NR^Rj.

Obecné podmínky pro provádění stupňů (al) až (dl) jsou použitelné také pro provádění stupňů (a2) až (d2).

Fosfonát obecného vzorce 11a se vhodně připravuje například Arbuzovou reakcí. Zvláště se nechává reagovat pro případ, že T] a T₂ jsou stejné fos fit obecného vzorce IX

P(OT,)3 (ixc kde T_t má význam uvedený u obecného vzorce Ila, s halogenidem obecného vzorce X hat (X),

R’ kde R^f a Y mají význam uvedený u obecného vzorce 11a, a Hal znamená atom halogenu.

Stejným typem reakce se získá fosfonát obecného vzorce lVa.

Fosfoniová sůl obecného vzorce lib se snadno připravuje o sobě známým způsobem reakcí fos finti obecného vzorce V

(V) kde T₃, Ί , a lý mají význam uvedený u obecného vzorce lib, s halogenidem obecného vzorce VI

V/. JUUU80 Bó (VI),

I

*.

O kde R'. Y a hal mají význam uvedený u obecného vzorce lib.

Podobně se fosfon i o vá sůl obecného vzorce IVb snadno připravuje reakcí fosfinu obecného vzorce VII

?

VII), kde Ί _s, T.) a Ij_ft mají význam uvedený u obecného vzorce IVb. s halogenidem obecného vzorec VIII

(VITI), kde hal, R'_r R\ a Y mají význam uvedený u obecného vzorce IVb. Experimentální podmínky pro tuto reakci popsal Λ. Zumbrun a kol. (Helv. Chim. Acta 68, str. 1519. 1985).

Aldehydy obecného vzorce lil jsou obchodně dostupné nebo se snadno připravují z obchodničil produktů o sobe známými způsoby.

Způsob C se týká přípravy aldehydů obecného vzorce 111

kde znamená R'i skupinu -Cl IO.

Reakční sled způsobu C je objasněn na schéma 1.

Stupeň (i) umožňuje redukční alkylaci ketonu obecného vzorce XI. Tato reakce zahrnuje reakci ketonu obecného vzorce XI s organokovovou sloučeninou kde M znamená -Mg-hal (kde hal znamená atom halogenu) nebo M znamená lithium.

- 14C7. JUUUÍfó B6

Schéma 1

(1) Hexamethytentetramin (2) HCI, AcOH ,

Ve stupni (i) určuje povaha organokovové sloučeniny pracovní podmínky.

Pokud je organokovovou sloučeninou Grignardovo činidlo, používá se s výhodou rozpouštědlo, kterým muže byt například d i ethy lether. tetrahydrofuran. dioxan, benzen nebo toluen. Reakční teplota je 78 až IOO °C. s výhodou -IO až 70 °C.

io Ve stupni (ii) dochází k dehydrataci sloučeniny obecného vzorce XII. Této dehydratace sc může dosáhnout působením organické nebo anorganické kyseliny na sloučeninu obecného vzorce XII.

Příkladně se jako kyseliny uvádějí kyselina chlorovodíková, sírová, dusičná, trifluormethansulfonová, octová, trifluoroctová. para-toluensuIfonová nebo p-nitrobenzoová kyselina.

i?

Jakožto vhodná rozpouštědla pro tuto reakci se používají běžně používaná rozpouštědla, která jsou kromě toho schopná rozpouštět sloučeniny obecného vzorce Xll. Výhodnými rozpouštědly jsou aromatické uhlovodíky, například benzen a toluen.

Ve stupni (iii) se provádí brómování sloučeniny obecného vzorce XIIl. Tato reakce se muže provádět za použití obvyklých bromačních činidel, buď za ozáření, nebo za působení tepla, popřípadě v přítomnosti iniciátoru, jako jsou peroxid nebo azosloučenina.

- 15CZ 300086 B6

Jakožto bromační činidla se uvádějí příkladně brom nebo N-bromsukeinimid.

Jakožto příklady radikálových iniciátorů se uvádějí a.ď-a/obisi/obiityronilril a /m-butylperoxid. Obzvláště vhodným rozpouštědlem pro tuto reakci je tetrachlormethan.

Stupeň (iv) zahrnuje reakci hexamethylentetraminu se sloučeninou obecného vzorce XIV v prvním stupni a zpracování směsí kyseliny octové a chlorovodíkové ve druhém stupni.

Molární poměr hexamethylentetraininu ke sloučenině obecného vzorce XIV jc s výhodou 1 až 3. ío zvíáštěl až 2.

Teplota pro reakci hexamethylentetraminu se sloučeninou obecného vzorce XIV je s výhodou 20 až 120 °C a ještě lépe 30 až 80 °C. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle. Jakožto vhodná rozpouštědla se uvádějí popřípadě halogenované alifatické, aromatické nebo cykloalifatické uh Ιοί ' vodíky, například chloroform, tetrachlormethan. tetrachlorethylen a ehlorbenzen.

Následující kyselé zpracování zahrnuje v prvním stupni zpracování reakční směsi roztokem kyseliny octové při teplotě 20 až 120 °C, s výhodou 30 až 80 ^GC. Ve druhém stupni se přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková do reakční směsi udržované na teplotě 20 až 120 °C, s vyho2o dou 30 až 80 °C.

Způsobem lž se připravují sloučeniny obecného vzorce III

(ni), kde znamená RU skupinu -Cl 10. A skupinu -CR.Rj shora definovanou a X atom kyslíku. Při tomto způsobu sc aldehyd obecného vzorce XV

kde má Rap shora uvedený význam u sloučeniny obecného vzorce III. nechává reagovat sc sloučeninou obecného vzorce XVI

(XVI)_Z kde R, a R₄ mají uvedený význam u sloučeniny obecného vzorce 111, v přítomnosti silné zásady.

Reakce je steehiometrieká. Nicméně je výhodné provádět reakci v přítomnosti mírného nadbytku sloučeniny obecného vzorce XV, takže molární poměr sloučeniny obecného vzorce XV ke sloučenině obecného vzorce XVI je obecně 1 až 1,5. ještě lépe 1 až 1,3.

- 16CZ JOUOSO B6

Při této reakci se mohou používat s výhodou zásady anorganické, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrogenuhlieitan sodný, uhličitan sodný a hydrogenuhliěitan draselný nebo uhličitan draselný. Při výhodném provedení se používá uhličitanu draselného.

Množství používané zásady odpovídá množství sloučenin obecného vzorec XV,

Molární poměr zásady ke sloučenině obecného vzorce XV je s výhodou 1 až 2.

Reakce se muže provádět v rozpouštědle. Povaha rozpouštědla závisí na použité zásadě a na io reakčních činidlech. Pokud sc jako zásady použije uhličitanu draselného, jsou výhodnými rozpouštědly ethery a zvláště dioxan, tetrahydrofuran a dietbylether. Pokud se reakce provádí v přítomnosti rozpouštědla, udržuje se koncentrace reakčních složek v reakční směsi s výhodou 0.05 až 5 mol/1. ještě výhodněji 0.08 až 1,2 mol/1. Reakční teplota je s výhodou 30 až 150 °C a ještě lépe 50 až 120 °C, například 90 až 100 °C.

Způsobem E se připravuje aldehyd obecného vzorce lil

kde znamená RC skupinu -COII.

2o Reakční sled způsobu E objasňuje schéma 2.

Schéma 2

(XK) •A

Způsob E zahrnuje o sobě známé reakce z organické chemie,

Ve stupni (i) se esterifikuje karboxylová kyselina obecného vzorce XVII alkoholem obecného vzorce RhOH. kde R_N znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

- 17CZ 300086 B6

Esterifikace se obecně provádí v kyselém prostředí. Katalytické množství kyselin typu paratoluensulfonové kyseliny nebo typu kyseliny sírové je obzvláště vhodné. Reakce se však také může provádět v nadbytku kyseliny.

Je žádoucí používat velkého nadbytku alkoholu obecného vzorce R_NOH. Podobně je výhodné zavádět do reakční směsi dehydrataění činidlo, jako je molekulové síto. Reakční teplota je 20 až 120 °C, ideálně 50 až 100 ^ŮC.

V mnoha případech je možné používat alkoholu obecného vzorce R₍₁OH jako rozpouštědla, i o

Podle vynálezu nemá žádný význam povaha skupiny R_H, zaváděné do stupně (i).

V následujícím stupni se ester obecného vzorce XVIII redukuje na alkohol obecného vzorce XIX. Redukce se může provádět o sobě známými způsoby v oboru,

Jakožto redukčního činidla se může používat například lithiumaluminiumhydridu, lithiumborhydridu. diizobutylaluminiumhydridu, lithiumtriethylborhydridu, Blh-SMei při teplotě zpětného toku v tetrahydrofuranu, HSi(OEth. nebo dokonce natriumborhydridu.

Ve stupni (iii) se alkohol obecného v/orce XIX oxiduje na aldehyd, takže se získá žádaný aldehyd obecného vzorce XX. Oxidace se provádí o sobě známým způsobem. Je žádoucí vyhýbat se následující oxidaci aldehydu na kyselinu, Z tohoto důvodu se jako oxidační činidlo volí oxid mangan ičitý, dimethylsulfoxid. Collinsovo reakční činidlo, Coreyovo reakční činidlo, pyridiniumdichromát, uhličitan stříbrný na celitu, horká kyselina dusičná ve vodném glyme. systém acetát oloviěitý/pyridin. dusičnan ceričitoamonný nebo N methy Imorfolin N-oxid.

Způsobem F se připravují sloučeniny obecného vzorce lil

( III),

Při tomto způsobu se sloučeniny obecného vzorce lil připravují reakcí směsi oxychloridu fosforečného a dirnethylformamidu se sloučeninou obecného vzorce XXI

(XXI), kde R, p, X. A a R', mají význam uvedený shora u sloučeniny obecného vzorce ΠΕ

S výhodou se používá molární poměr oxychloridu fosforečného ke sloučenině obecného vzorce XXI a molární poměr dirnethylformamidu ke sloučenině obecného vzorce XXI 1 až 3, ještě lépe 1 až 2, například 1 až 1,5.

Dimethylformamid a oxychlorid fosforečný se s výhodou používají ve stejných množstvích.

- 18CZ 300(186 B6

Při provádění léto reakce sc připravuje roztok reakčních složek, oxychloridu fosforečného a dimethylformamidu v rozpouštědle, načež se do roztoku přidá roztok sloučeniny obecného vzorce XXI.

Roztok reakčních složek se obecně připravuje přidáním oxychloridu fosforečného do roztoku dimethylformamidu v rozpouštědle. Jakožto vhodná rozpouštědla se používají halogenované alifatické uhlovodíky (například dichlormethan) nebo acetonitril.

Přidávání oxychloridu fosforečného do dimethyl formám i dového roztoku se s výhodou provádí za to chladu, zvláště při teplotě -40 až 15 ⁿC, s výhodou - 10 až 10 °C a ještě lépe -5 až 5 °C.

Do tohoto roztoku se přidává sloučenina obecného vzorce XXI. s výhodou v roztoku v rozpouštědle.

Podle výhodného provedení se používá stejného rozpouštědla jako pro přípravu reakčních složek.

Reakce sloučeniny obecného vzorce XXI se systémem reakčních složek dimetliylformamid/oxychlorid fosforečný sc provádí pří teploté 15 až i 00 °C. s výhodou 18 až 70 °C.

Sloučenina obecného vzorce XXI se snadno připravuje z odpovídajícího ketonu obecného vzorce XI

kde R, p, X a A mají význam uvedený shora u sloučeniny obecného vzorce XXI. Sloučeninu je například možné připravovat tak. že se reakce provádějí podobně jako je popsáno u způsobu C (schéma l; stupeň (i) a (ii)). Shora uvedený keton obecného vzorce XI se nechává reagovat s o rga no kovovou sloučeninou obecného vzorce kde znamená M atom lithia nebo skupinu

-Mg-hal. kde znamená hal atom halogenu. Získaná sloučenina obecného vzorce

kde R, p. X a A mají význam uvedený shora, se nechává reagovat v kyselém prostředí.

Ketony obecného vzorce XI a aldehydy obecného vzorce XV a kyseliny obecného vzorce XVII jsou obchodně dostupnými sloučeninami nebo se snadno připravují z obchodně dostupných sloučenin o sobě známými způsoby.

Vynález se také týká nove sloučeniny obecného vzorce lila

Clila),

- 19CZ 300086 B6 kde znamená

A dvouvaznou skupinu -(CH?)_S-C?RjR₄-(CH2)„ kde jeden z indexů s a t znamená nulu a druhý číslo 1 a

Rj, Rj, R, p a X mají význam uvedený u obecného vzorce I. jeden ze symbolů Rý a RC znamená skupinu -CHO a druhý má význam shora uvedený pro symbol R_t a R₂ u obecného vzorce 1 s výjimkou řetězce Z.

io Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce lila. kde znamená Rý skupinu -Cl IO.

Jinou výhodnou skupinou jsou sloučeniny obecného vzorce lila. kde znamená

X atom kyslíku.

A buď skupinu CH₂-CRjR.₍- , přičemž nesubstituovaná methylenová skupina je vázána na skupinu symbolu X.

R'i a RC na sobe nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 15 atomy uhlíku, alkenylovou 20 se 1 až 15 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou,

Rj některou ze skupin uvedených jako význam R^ř, a RC s výjimkou skupiny -Cl 10,

R,j atom vodíku nebo alkylovou skupinu s I až 15 atomy uhlíku,

R alkylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylkarbonylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkyso lovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou nebo triťluormethoxyskupinou, nebo znamená atom halogenu, trifluormethylovou skupinu a trifluormethoxyskupinu a p 0. 1 nebo 2. í 5

Ještě výhodnější jsou sloučeniny obecného vzorec lila, kde znamená

X atom kyslíku,

A skupinu -CIL-CR^-, přičemž nesubstituovaná methylenová skupina je vázána na skupinu symbolu X,

Rh a RC atom vodíku.

Rj alkylovou skupinu s I až 15 atomy uhlíku, s výhodou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku. například skupinu methylovou,

Rj alkylovou skupinu s I až 15 atomy uhlíku, s výhodou alkylovou skupinu s I až 5 atomy uhlíku. například skupinu methylovou,

R atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupinu s I až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo para-cblorbenzoylovou skupinu.

p 0, 1 nebo 2.

-20CZ 300086 B6

Jakožto příklady takových sloučenin se uvádějí následující sloučeniny·.

3.3- dimethy! 5-formyl-7-brom-2.3-dihydrobenzoxepin,

3.3- dimethyl-5-fomiyl-9-methoxy-2,3-dihydrobenzoxepin,

3,3-dimethyI 5 formyl-7,8- dichlor-2.3-dihydrobenzoxepin,

3.3- dimethyl-5-formyl-7 -fluor-8-ehlor 2,3-dihydrobenzoxepin.

3.3- dimethyl--5·-Aormyl--Ί--(para-ehlorbenzoyl)-2,3--dihydrobenzoxepin.

3.3- d i m ethy 1 -5 -ťo rm y l-7-t r i fl uorm e thy 1-2,3-d i hy drobenzoxe p i n.

3.3- dimethyl-5-lbrmyl-7-fluor-2.3 -dihydrobenzoxepin, in 3.3-dimetbyl-5 formy 1-7-ch lor 2.3-dihydrobenzoxepin.

3.3- dimethy 1-5-formy 1-7,8 dimethoxy-2,3 dihydrobenzoxepin,

3.3- dimethy 1-5-formy 1-7 feny 1- 2.3-dihydrobenzoxepin,

3.3 - d imethy 1-5-formy 1-2,3-d i hydrohenzoxep in,

3.3- dimethy 1—5 íormyl-7-metho\y-2.3-dihydrobenzoxepin.

Vynález se také týká meziproduktů obecného vzorce

kde znamená

A dvouvaznou skupinu -(CH₂)-CRsK-HCFl·),, kde jeden z indexů s a t znamená nulu a druhý číslo 1 a

II·,, R₄. R, p a X mají význam uvedený u obecného vzorce 1.

Wo znamená skupinu CIfl nebo -CH₂Br.

Z těchto meziproduktů se přednost se dává sloučeninám, kde znamená

K. atom vodíku, alkylovou skupinu s I až 15 atomy uhlíku, alkenyíovou skupinu s 1 až 15 ato30 my uhlíku nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až.

atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou,

R.i atom vodku nebo alkylovou skupinu $ 1 až 15 atomy uhlíku,

R alkylovou skupinu s I až 9 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenyl karbony lovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormcthoxyskupmou, nebo znamená atom halogenu, trifluor40 methylovou skupinu a trifluormethoxy skupinu a p 0, 1 nebo 2.

Ještě výhodnější jsou sloučeniny, kde R_?. R₍. R a p jsou voleny ze souboru zahrnujícího skupiny 45 ve významu

-21 CZ 300086 B6

R₃ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu,

R₄ alkylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku, s výhodou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlí5 ku, jako methylovou skupinu,

R atom halogenu, trifluormethy lovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo para-chlorbenzoylovou skupinu, io p 0. I nebo 2.

Jakožto příklady takových sloučenin, kde znamená W₍, methylovou skupinu, jsou sloučeniny uvedeny v tabulce IV zařazené za příklady praktického provedení. Příkladně se uvádí 3,3,5- trimethy 1-7-methoxy-2.3- dihydrobenzoxepin.

Jakožto příklady takových sloučenin, kde znamená W₀ skupinu -CTLBr, jsou uvedeny sloučeniny v tabulce V zařazené za příklady praktického provedení. Příkladné se uvádí 3,3—dimethyI 5-

bronimethyl-7-methoxy-2,3 -dihydrobenzoxepin.
Vynález, se rovněž týká meziproduktů obecného vzorce IUb
x	^CHO
	--R₃	( Illbíj
	Ra

kde znamená

R'i atom vodíku, alkylovou skupinu s I až 5 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

K a R₄ na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s I až 18 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 2 až 18 atomy uhlíku.

Z těchto sloučenin se dává přednost sloučeninám obecného vzorce lllb. kde znamená Rý atom to vodíku. Příkladně se uvádějí:

2,2—dimethyl—3- formy 1-2H-1-benzopyran,

2-[non-3-cnyl]-3-formyl-21 l-l-benzopyran,

2-undecy 1-3-formy 1-2 H- l-benzopyran,

- 2-penty 1-3-formy 1-2 H-1-benzopyran, nonyl-3--formyl-2H-1-benzopyran,

- 4-methyl 3-formyl-2H-1-benzopyran,

4-feny 1-3 formy 1-2 Η -1-benzopy ran.

to Vynález se také týká farmaceutických prostředku, které obsahují farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I. shora definované, a jeden nebo několik farmaceuticky přijatelných nosičů.

Tyto sloučeniny se mohou podávat orálně ve formě účinnou látku bezprostředně nebo řízené uvolňujících granulí, tvrdých želatinových kapslí nebo tablet, intravenózně ve formě injektovatelného roztoku, transdermálně ve formě přilnavých transdermálních zařízení nebo lokálně ve formě roztoku, krému nebo gelu.

Pevné prostředky pro orální podání se připravují přísadou plnidla, popřípadě pojidla, rozpadavého činidla, mazadla, barviva nebo chuť podporující látky k účinné látce a tvarováním směsi na tablety, povlečené tablety, granule, prášek nebo kapsle.

Jakožto příklady plnidel se uvádějí laktóza, kukuřičný škrob, saeharóza, glukóza, sorbitok krystalická celulóza a oxid křemičitý, a jako příklady pojidel poly(vinylalkohol), poly(vinylctlier). ethylcelulóza, methylcelulóza. akacia, klovatina, tragakant. želatina, šelak, hydroxypropylcelulóza. hydroxypropyl methylcelulóza, citrát vápenatý, dextrin a pektin. Jakožto příklady mazadel se uvádějí stearát hořečnatý, mastek, polyethylenglykol, oxid křemičitý a ztužené rostlinné oleje. Barvivém může být jakékoliv barvivo schválené pro léčiva. Jakožto příklady chuf podporujících látek se uvádějí kakaový prášek, máta v rostlinné formě, aromatický prášek, máta vc formě oleje, borneol a skořicový prášek. Tablety nebo granule mohou být povlečeny například cukrem nebo želatinou.

Injektovatelná forma obsahující sloučeninu podle vynálezu jakožto účinnou látku se připravuje vhodně míšením sloučeniny s regulátorem hodnoty pH, s pufrem. sc suspenzačním činidlem se solubilizačním činidlem, se stabilizátorem a s ionizačním činidlem a/nebo s konzervačním činidlem a uváděním směsi na formu pro intravenózní, subkutánní nebo intrainuskulární podání o sobě známými způsoby. Popřípadě sc injektovatelná forma získá lyofílizací o sobě známým způsobem.

Jakožto příklady suspenzačníeh činidel se uvádějí methylcelulóza, polysorbát 80. hydroxycthylcelulóza, akacia, práškovitá klovatina. tragakant. natriuinkarboxymethylcelulóza a polycihoxylovaný sorbitanmonolaurát.

Jakožto příklady solubílízačníeh činidel se uvádějí ricínový olej ztužený polyoxyetliy lenem, polysorbát 80, nikotinamid, polyethoxylovaný sorbitanmonolaurát a ethylester mastné kyseliny ricinového oleje.

Přídavně stabilizátor zahrnuje siřieitan sodný, metasiřiěitan sodný a ether, konzervační činidlo zahrnuje mcthyl-p-hydroxybenzoát. ethyl -p-hydroxybenzoát. kyselinu sorbovou, fenyl. kresol a chlorkresol.

Vynález se dále týká použití účinné látky volené ze souboru sloučenin obecného vzorce 1 shora definovaných pro výrobu léčiv k předcházení a k léčení dyslipidemie. aterosklerózy nebo diabetů.

Hypolipidemickou a hypoglykemickou účinnost sloučenin podle vynálezu dokládají in vitro a in vivo následující testy:

1. Doložení aktivity in vitro

Hypolipidemická a hypoglykemíeká účinnost sloučenin podle vynálezu je založena na jejich schopnosti aktivovat izoformy PPARa a PPARgama.

Analýza aktivace PPARa a PPARgama je založena na transfekci DNA následující expresi reporterovcho genu (gen luciferázy) za kontroly PPAR. bud* endogenní v případě PPARgama. nebo exogenní v případě PPARa. Reporterový plasmid J3TkLue zahrnuje tři kopie elementu odezvy pro PPAR lidského apo A-Π genu (B. Staels a kol., J. Clin. Invest. 95. str. 705 až 712, 1995), který klonuje proti směru promotoru thymidinkinázovčho genu viru herpes simplex v plasmidu pGL3. Tento reporterový gen se získá subklonováním, v plasmidu pGL3. plasmidu J3TkCAT shora popsaného (L. Fajas a kol.. J. Biol. Chem. 272. str. 18779 až 18789. 1997). Použitými buňkami jsou CVI buňky opice („green monkey“) transformované virem SV40, který expresujc PPARgama (B. forman a kol., Cell 83. str. 803 až 812. 1995) a lidské buňky SK Hepl, které neexpresují PPAR. Tyto buňky se naočkují v množství 20 000 buněk na důlek (96 dúlkové

C7 300086 Bó destičky) a transfektují se sc 150 ng reportérové DNA komplexované se směsí lipidů. V případě buněk SK-Hepl se kontransfcktuje expresní vektor pro PPARa. který popsal T. Sher a kol. (Biochem istry 32, str. 5598 až 5604, 1993). Po pěti hodinách se buňky dvakrát promyjí a inkubují se po dobu 36 hodin v přítomnosti testované sloučeniny v čerstvém kultivačním prostředí obsahujícím 10 % zárodečného telecího séra. Na konci inkubace se buňky lyžují a měří se aktivita luciferázv. Tato aktivita se vyjadřuje ve vztahu ke kontrolní hodnotě.

Příkladně sloučenina podle příkladu 16b. níže popsaná, ((2E,4E)-5-(3,3-dimethyl-7-meihoxy2,3--dihydrobcnzoxepin-5- yl)-3-methylpenta 2.4-dicnová kyselina) zvyšuje za těchto podmínek signál luciferázy o 300 % v buňkách CVÍ a o 250 % v buňkách SK-Hepl. V přítomnosti pGL3 reportcrového vektoru bez elementu PPAR odezvy, je sloučenina podle příkladu 16b neaktivní v obou buněčných typech.

2. Doložení aktivitv in vivo

Antidiabetická a hypolipidemická účinnost sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I se stanovuje při orálním podání db/db myši.

Dva měsíce staré db/db myši se ošetřují per os po dobu 15 dní sloučeninou podle příkladu 16 (100 mg/kg/den). Pro každý test se použije sedmi zvířat. Po ošetřování po tři dny (D3) a po dobu 15 dnů (Dl5) se odeberou retroorbitální vzorky po mírné anestezií a hladovění po dobu 4 hodin. Provádějí se následující měření:

kvantitativně se stanovuje glykemie (glukózoxidáza) v den D3 a Dl 5 a lipidové parametry sc zřetelem na sérum v Dl5 (COBAS): triacylglyeeroly, celkový cholesterol (CHOP). HDL cholesterol (HDL-C) a volné mastné kyseliny (ELA) (Bio Méricux a Wako Chemicals kit pro kvantitativní stanovení).

Získané výsledky jsou v následující tabulce. Výsledky měření jsou středními hodnotami + stan-

dardní chyba.
	Kontrola	Přiklad 16	% změna sc zřetelem na kontrolu
glykemie D3 (nM)	23,30+4.40	15.40+3,80*	-28
glykemie Dl5 (nM)	28,10+4,20	16.70+4.40*	-40

triacylglyeeroly Dl5 (mM)	2,11+0,62	0,69+0.09*	-68
CHOLDl5(Mm)	3,71+0.37	4,44+0,39*	+ 19
HDL C Dl 5 (Mm)	2.96+0,25	3,50+0,37*	+ 18
ELA (Mm)	l,01±0,12	0.82+0,23 (ns)	-20

Mann Whitncyův test:

* : p < 0,05 se zřetelem na kontrolu ns: nevýznamné lvto výsledky jednoznačné dokládají hvpolípidemickou a antidiabetickou účinnost sloučenin podle vynálezu.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.

-24C7. 300086 B6

Používá se následujících zkratek: pro protonovou nukleární magnetickou rezonanci NMR: s znamená singlet. d znamená dublet, t znamená triplet, q znamená kvartet, o znamená oktet a m znamená mulliplet; chemické posuny δ se vyjadřují v 1 · 10 M.p. znamená teplotu tání a b.p. teplotu varu.

S

Příklady provedení vynálezu in Příklad l (2E.4E)-54 2-Pentyl—21l-l-benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2,4-dienová kyselina a ethy 1esler (1: p - 0: R, - Η; X = O: A = -CR.Rj-; R, - IE R₄ - n-CdI,R? = Z; η - l: R' = -CIL.; a sloučenina 1 a : Y -OC1 ECH);

sloučenina I b : Y -OH).

a) 2—n—Pentyl—3—formy!—21 1-1-benzopyran

Směs 22.0 g (0.18 mol) sal i ey i aldehydu, 25,0 g (0,198 mol) 2-oktcnalu a 24.8 g (0,18 mol) uhličitanu draselného ve 200 ml dioxanu. udržovaná v inertním prostředí, se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodin. Reakční směs se uvede na teplotu místnosti (20 až 25 °C) a zředí se přidáním 1.5 litru vody. Pozoruje se vytvářejí oleje, který se extrahuje methylenchloridem. Orga2? nieká fáze sc vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Tak se získá 2- n -pentyl—3- formy 1-2H benzopyran ve formě oranžového oleje, který se destiluje za sníženého tlaku (teplota varu za tlaku 0,05852 kPa: 132 až 140 °C). Destilací se získá 20 g tohoto produktu (48% výtěžek).

so h) Ethylester (2 E.4E )-542 pentyl-211 l-benzopyran-3-yl)-3 methylpenta 2.4-dienové kyseliny (sloučenina la)

Přidá se 3 g (75,5 mol) hydridu sodného ve formě 60% suspenze v oleji při teplotě 0 °C do roztoku udržovaného v inertním prostředí ethyl esteru diethyl (2 metliy l-3-karboxy prop-2 enyl)fosfo55 nátu ve 200 ml tetrahydrofuranu.

Směs se nechává reagovat po dobu 20 minut při teplotě 0 °C a 15 minut při teplotě místnosti (20 až 25 °C). Následně se přidá 2 ml l.3-dimethyl-3,4,5.6-tetrahydro-2( lH)-pyrimidinoiiu (DMPU) do reakční směsi. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se roztok 14.5 g (62,9 mol) 2-n- pentyl-3-formyl-2H-l-benzopyranu ve 145 ml tetrahydrofuranu při této teplotě.

Směs se nechává reagovat po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a pak se nadbytek hydridu sodného rozruší přidáním studené vody (přibližně o teplotě 0 °C). Směs se extrahuje ethylacetátcm. Organická Jaze se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Tak se získá žádaná sloučenina ve formě oleje, který' se čistí flash chromatografií za použití systému 98/2 eyklohexan/elhylacetát jako elučního činidla. Tak se získá 2.4 g 27 izomerů kyseliny la a 7,5 g 2E izomerů kyseliny la.

Sloučenina 2Z:

S()

H NMR (CDCl,, 300 MHz) δ (1-10 *): 0.8 (3H, m), 1,2 - 1,8 (1111, m), 2,0 (311. s), 4.1 (2H, q,J-7 Hz), 5,2 (IH, m). 5,6 (IH, s), 6,4 (IH. s), 6,5 (111, d, .1 - 16 Hz), 6.8 - 7.1 (41 I.m),

7,7 (1H. d. J = 16).

-25 C7. 300086 B6

Sloučenina 2E:

’Η NMR (CDCl;. 300 MHz) δ (1 10 L 0.8 (3H, t J = 7 Hz), l,2 - 1.8 (11H, m). 2,3 (3H, s). 4.1 (2H. q ,J = 7 Hz), 5,0 (I H. m), 5,8(111, s). 6,1 (1H, d J 16 Hz). 6,4 (l H, s). 6,8 - 7.1 (4Π, m).

c) (2E.4E)-5 (2—Pentyl—2H—1 - benzopyran-3-yI)·S niethyIpetita -2,4- dienova kyselina (sloučenina lb) to Přidá se 5.0 g (30.8 mol) hydroxidu sodného, rozpuštěného ve 100 ml vody, do roztoku 10,5 g (30,8 mol) ethylesteru (2E,4E)-5-(2-pentyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3- methylpenta-2,4dienové kyseliny, získaného ve stupni b), rozpuštěného ve 105 ml methanolu.

Reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin. Vyěeří se.

Reakční směs sc nechá vychladnout na teplotu místnosti (20 až 25 °C) a methanol se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do 600 ml vody a směs se promyje dvakrát diethyletherem. Vodná fáze se okyselí 5M vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vytvoří se pastovitá sraženina, která sc extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Tak se získá pastovitá pevná látka, která se překrystaluje z 50 ml methanolu. Žádaná sloučenina se izoluje ve formě bílé pevné látky (86% výtěžek). Sloučenina 2E:

2? Teplota tání 118 až 120 ^ŮC 'H NMR (CDCI.i. 300 Mllz) 8 (110 “): 0.88 (3H, t. J = 7 Hz). 1.7 - 1.3 (8H. ni). 2,3 (3H. s). 5.3 (1II. tl. J * 2,3 Hz). 6,0 (1H, s). 6.6 (111, d, J - 16 Hz). 7.2 - 6.8 (611. m).

to Sloučenina 27;

Teplota tání 161 až 163 °C 'H NMR (CDCl·,, 300 MHz) 8 (110 0.8 (3H, l, ,1 - 3 liz). 1.8- 1.2 (8H. m). 2.0(311, s). 5,1 (IH, d. J = 10 Hz), 5.7 (111, s). 6.5 (IH. s). 6,6 (1H, d, .1 - 16 I Iz). 7.1 - 6,8 (411. m). 7.7 (l H. tl,

J- I6 Hz).

Příklad 2 (2E.4E) 5-(2,2-Dimethyl 6-methoxy-2H-l -benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2.4-dienová kyselina a ethylester (I: p O: R - 6-OCHg X = O; A = -CR₃R.,-; R; - R_f - -CHg R, = Z; R_? = H;n- l;R'--CH₃);a sloučenina 2a : Y “ -OCH>CI C;

sloučenina 2b : Y ~ -OH.

a) 6-Methoxy-2,2-dimethylchromaiM-on

Po kapkách se přidá 19.8 ml (l,6 ekvivalentu) pyrrolidinu do roztoku, ochlazeného pod 25 °C, g (OJ5 mol) 2'-hydroxy-5 -melhoxyaeetofenonu, 12,l ml (l.l ekvivalentu) acetonu a 140 ml toluenu. Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 25 °C.

-26CZ, 300086 B6

Přidá se 290 ml acetonu a reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu čtyř hodin. Následně se směs zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze sc promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. IM roztokem hydroxidu sodného a IM roztokem kyseliny chlorovodíkové a nakonec vodou. Organická fáze se vysuší ? bezvodým síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek (oranžová sloučenina) se rozpustí v d i izopropyl etheru. Nerozpustný zbytek se odfiltruje a organická fáze se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se hnědá pasta, která se čistí Flash chromatografií za použití methylenchloridu jakožto elučního činidla, Získá se 9,4 g žlutého oleje.

ío 'H NMR (CDCfi, 300 MHz) 6 (140 ^ft): 7,2 (1II, d. J ' 3,15 Hz), 7 (lil, d. J = 3,17 Hz), 6,75 (1H, d. J - 8,99 Hz), 3,7 (314. s), 2,6 (21L s), 1,35 (6H, s).

IR (cm ') 1638,4

b) ó-Methoxy-2.2.4 trimethylehroman-4 ot

Rozpustí se 9,4 g (45.6 mmol) 6-methoxy-2,2-dimethylchroman^4-omi ve 150 ml tetrahydrofuranu a roztok se přidá po kapkách do roztoku, udržovaného v inertním prostředí a uvedeného na teplotu 50 °C. 33.5 ml (0,1 mol) 3M methy Imagnesiuinehloridu rozpuštěného v tetrahydro?(i fůrami. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu čtyř hodin. Reakční směs se ochladí ledovou lázní a hydrolyzuje se přidáváním do vody po kapkách. Reakční směs se vlije do roztoku chloridu amonného. Extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Získá se lOg 6-melhoxy-2,2.4-trimethylehromanM-olu,

IR (cm ¹ )3400 až 3500.

c) 6-Methoxy-2,2,4-trimethyl-2I1-1-benzopy ran

Směs 10 g (0,045 mol) ó-methoxy-2,2,4-tr i metlicích román 4-olu. 0,25 g (1,45 mmol) para toluensulfonové kyseliny a 150 ml toluenu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu čtyř hodin v ětyřhrdlé baňce o obsahu 500 ml, vybavené Dean-Starkovým odlučovačem. Jakmile se roztok vrátí na teplotu místnosti (25 °C) promyje se organická fáze roztokem hydrogenuli lič i tanu sodného a pak vodou. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a zkon35 centruje se za sníženého tlaku. Získá se 9,4 g tmavého oleje.

d) 4 Brom methy l-6-mcthoxy-2.2-dimethyl-2H-l-benzopyran

Roztok 9,1 g (0.045 mol) 6-methoxy-2.2,4-triniethyl-2H-]-benzopyranu, 8 g (0.045 mol) N40 bromsukcinimidu a 0,25 g cx,a -azobisizobutyronitrilu ve 100 ml tetrachlormethanu se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu čtyř hodin. Nerozpustný materiál se odfiltruje a organický roztok se promyje vlažnou vodou (o teplotě 30 °C). vysuší se bezvodým síranem sodným a /koncentruje se za sníženého tlaku. Získá se 13 g tmavého oleje.

¹11 NMR (CDCh, 300 MHz) 6(110 ⁶): 6.6 - 6,85 (3H. m). 5.75 (1H. s). 4.15 (2H. s), 3.7 (3H. s),

1.3(611. s).

c) 6-Methoxy-4-formyl-2,2 dimethyl- 2H-l-benzopyran so Směs 12,7 g (0,045 mol) 4-brommethyl-6-methoxy-2,2-dimethyI-2I l-l-benzopyranu ve 125 ml chloroformu a 8,8 g (0.059 mol) hexamethylentetraminu se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se oranžová sraženina, která se vyjme do 75% vodného roztoku kyseliny octové (133 ml). Tento roztok se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 90 minul, do roztoku se přidá 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a opět se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Do roztoku

-27CZ 300086 B6 se přidá 80 ml vody. Reakční směs se nechá stát při teplotě 25 °C po dobu 30 minut za míchání, načež se extrahuje diethyletherem a etherová fáze se vysuší bezvodým síranem sodným. Organická fáze se zkoneentruje za sníženého tlaku. Získá se 8,6 g tmavého oleje, který se čistí Flash chromatografíí za použití methylenchloridu jako elučního činidla. Získá sc 2,7 g žlutého oleje.

IR(cm ') 1696.3. 1487. 1261.

'H NMR (CDCh. 300 MHz) δ (1-10 ⁶): 0,6 (IH, s), 7,75 (IH. s), 6,7 (211, s), 6,4 (IH. s), 3,75 (3H.s). l,4(6H,s).

io lj Ethylester (2E.4E)-5-(2,2-dimethyl-6-metlioxy-21 l-l-ben/opyran 3 -yl)-3-nicthvlpenta2,4-díenové kyseliny (sloučenina 2a)

Roztok 3 ml (12.3 mol) ethylesteru diethv 1(2-methyl-3-karboxyprop-2-enyl)fosfonátu (41% trans) ve 20 ml tetrahydrofuranu se přidá do roztoku, udržovaného v inertním prostředí, 1,38 g (12.3 mol) terč butoxidu draselného ve 20 ml tetrahydrofuranu (exotermická reakce). Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny a ochladí se na teplotu 10 °C. Do roztoku se přidá 2,7 g (12.3 mmol) 6-methoxy-4-fonnyl--2.2 dimethy 1—21 l-l-benzopyránu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu !6 hodin při teplotě 25 °C, ochladí se a přidá se voda. Reakční směs se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a zkon20 centruje se za sníženého tlaku. Získají se 4 g oranžového oleje, který se čistí Flash ehroniatografií za použití směsi cyklohexanu a d i izopropyletheru jako elučního činidla. Získá se 1,9g žlutého oleje.

'HNMR (CDCl.,. 300 MHz) 6 (1 -10 ⁶): 6.8 6,5(511, m). 5.8 (2H. s). 4,1 (211, q). 3.7 (3H. s). 2,3 (3H. s). 1.3 (611. s). 1,2 (3H. m).

g) (2 E,4 E )-5-( 2,2 Dimethyl-6-methoxy-2H I-benzopyran-3-y l)-3-methylpenta-2,4dienová kyselina (sloučenina 2b)

Roztok 1,9 g (5.7 mmol) ethylesteru získaného vc stupni lj, 30 ml methanolu. 0.3 g (1,3 ekvivalenty) hydroxidu sodného a 10 ml vody se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakční směs se /koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do vody. Reakční směs se okyselí 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkově. Vytvořená (žlutá) sraženina se nejdříve odfiltruje, promy je se vodou a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 1.3 g žádané sloučeniny v pevné formě o teplotě tání 140 °C.

IR (cm ') 1685, 1602. 1487, 1266.

ΊI NMR (CDCIj. 300 Ml Iz) ň (1 · 10 ⁶): 6.55 - 6.8 (5H, ni). 5.8 <2H. 2s), 3.7 (311, s), 2.35 (3H. s),

-to 1,4 (6H, s).

Mikroanalýza: teoretická: C = 72,00 %. H - Ó.66 %, 0 = 21.33 % vypočteno: C = 71,74 %, H - 6.81 %. O - 20.76 %

Příklad 3 až 14

Způsobem, objasněným v příkladu 1 a 2 sc získají sloučeniny podle příkladu 3 až 14 (v tabulce znamená Et ethyl. Ph fenyl a TFA trifluoroctovou kyselinu, M.p, teplotu tání).

TV

C7. 300086 B6

Tabulka I

Příklad	Chemický vzorec Charakterizace \| fyzikálně chemické
3a	1 ? 04^	M.p. = 110-112°C
3b _______	i	M.p. = 226-228T ^XK NMR (dS-DMSO, 300 MHz) δ (1.10-): 2,4 (3H, s), 5,2 (2H, S), 6,0 (IH, s) , ό j 6 {XH, d, J ” 16 Hz), 7,1-6,9 (4H, m), 7,3-7,2 (2H, m) .
4a	i OEt uv<	^lH NMR (CDCIj, 300 MHz) 5 (1.10-): 1,52 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,74 (6H, S). 2,56 (3H, d, J = 1,1 Hz), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,09 (IH, s), 6,66 - 7,36 (7H, iu) .
4b		M.p. = 164-166T ^lH NMR (CDCIj, 300 MHz) δ (1.10-): 1,38 (6H, ε) , 2,5 (3H, s), 6,03 (IH, s) , 6,68-7,26 (7H, m).

_ TO

CZ 300086 R6

5a	co?	v\ O^OEt	^ιΗ NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (1.10) : 1,41 (3Η, t, J = 7,14 Hz), 1,68 (5H, ε), 2,16 (3H, d, J = 1,2 Hz), 4,3 (2H, q, J = 7,13 Hz), 5,82 (IH. S), 6,58 (IH, d, J = 16,35 Hz), 6,79- 7,24 (5H, tn) , 8,3 (IH, d, J = 16,2 Hz) .
5b	ΓΎΥ	C*^QH	M.p. - 176 °ť NMR (CDCI3, 300 MHz)
		δ (1.10); 1,81 !6H, s) . 2,35 <3H, s), 6 (IH,
			ε), 6,77 (IH, d, J = 16,2 Hz), 6,93 (1K, s),
			7,02 - 7,4 (4H,
1			m), 8,37 (IH, d, J = 16_r2 Hz),
6a		i i	^:E NMR (CDClj, 300 MHz)
		x/^^OEt	δ (1.10) : 0,8 (3K, C, J
	kX_cX 1		= 7 Hz), 1,2-2,3 (15H, m) , 2,3 (3K, s), 4,1 (2K, q, J = 7 Hz) , 0 (IH, d, J = 14 Hz), 5,3-5,4 (2H, m), 5,8 <1K, ε), 6,1 (IH, d, J = 16 Hz), 6,4 (IH, s), 6,5 (ÍK, d, J = 16 Hz), 6,8-7,1 (4K, m).
6b		L i	M.p. = 120-122°C
		X/X^SlH	^lH NMR (CDClj, 300 MHZ)
	utj		δ (1.10): 0,8 (3K, t, J = 6,5 Hz), 2,3-0,8 Í12H, a), 2,3 (3K, s), 5.1 (IH, d, J = 10 Kz) , 5,4-5/3 (2H, ra), 5,8 (IH, s) , 6,2 (IH, d, J = 16 Hz), 6,5 (IH, s), 6,6 (IH, d, J = 16 Hz), 7,1-6,8 (4H, m).

τη

7a	Při oy		*£ NMR (CDCIj, 300 MHz) δ (1.10): 1,2 (3H, ra) , 2 (3H, s), 4,04- 4,14 (2H, m), 5 (2H, s), 5,7 (IH, s), 5,1 (IH, d, J = 16,3 Hz), 6,47 - 7,39 (10H, ra) . 1
	o	pn	xU^-oh	M.p. 258-260°C ^ΧΗ NMR (do-DMSO, 300
	U	u		MHz)
i 1 1				5 (1.10-’) : 1,73 (3H, S), 3,125 (IH, TFA ‘zaměnitelná*·), 4^89 (2K, Ξ), 5,67 (1K, s),
				6,26 6_ř49 (3H,
				n) , 6,63“ 6,73 (2H, m) , 6,97 - 7,03 (3H, m), 7,25 - 7,31 (3H, m) .
8a		ca	^xkxčca	^kH NMR (CDCIj, 300 MHz) δ (1.10) : 0,5-1,6 (22H, m), 2,3 (3H, s), 4,1 (2H, q, J = 7 Hz), 4,9 (2K, s), 5,8 (1K, s), 5,1 (IH, d, J = 16 Hz), 6,5 (IH, s), 6,6 (IH, d, J = 16 Hz), 6,7-7,0
				(4H, m).
8b	rC^i«		_ l ?	M.p. — 161-164^θί’
	ca		*H NMR (CDCIj, 300 MHz) δ (i.io-): 0,5-1,6 (19H, m), 2,3 (3H, s), 4,9 (2H, s), 5,9 (IH, s), 6,1 (IH, d, J = 16 Hz), 6,6 (IH, s), 6,7-6,6 (2H, m), 7,1-6,8 (2H, m) .

C7. 300086 Bó

9a	Dh			Ů-i NMR (CDClj, 300 MHz)
j	X	X7		δ (1.10): 0,8 (3H, m) , 2,3 (3H, s), 4,1 (2H, m), 5,0 (2H, s), 5,8 (IH, s, , 6,1 (IH, d, J = 16 Hz), 6,5-6,7 (2H, m) , 6,8-6,9 (1K, m) , 7,1-7,5 (7H, m).
9b i		X		^XH NMR (Ů6-DM3O, 300 MHZ) δ (\|.IO) : 2,1 (3K, ε) , 4,9 (2H, s), 5,8 (1K, s), 6,34 (IH, d, J = 16 Hz), 6,8-6,6 (3K, tn), 7,5-7,2 (7H, tn).
10a			_Λ Π	^lH NMR (CDClj, 300 MHz)
	c	X		δ d.10) : 0,8 (3H, C, J
			'T^GjH,;}	= 7 Hz), 1,2-1,7 (19H, m) , 2,3 (3H, s) , 4,1 (2H, q, J = 7 Hz), 5,0 (IH, d, J - 10 Hz), 5,8 (ιη, s), 6,i (in, a, σ = 16 Hz), 6,4 (IH, s), 6,6 (IH, a, J = 16 Hz), 6,8-7,2 (4H, ro).
10b	f	ΥΊ		M.p. = 104-106T ^lH NMR (CDClj, 300 MHz)
		Άχ	n-Cgbha	δ (1.10) : 0_;8 (3H, m), 1,8-1,2 (16H, ra), 5,0
				(IH, a, J = 8 Hz), 5,8 (IH, s) , 6,2 (IH, d, J = 16 Hz), 6,5 (IH, s), 6,6 (IH, a, J = 16 Hz), 6,9-6,8 (2H, tn), 7,1- 17,0 (2H, ra).

- 57 CZ 300086 B6

11a 1		^lH NMR (CDCl;, 300 MHz) δ (1.10''): 1,2 (3K, C, J = 7 Hz). 2,0 (3K. s), 2,3 (3H, s), 4,1 (2H, q, J = 7 Hz) , 4,8 (2H, S), 5,8 (IH, s), 6,1 (IH, d, J = 16 Hz), 6,8-7_r 2 (5H, m).
lib		M.p. = 216-218 C ^XH NMR (CDCl;. 300 MHz) S (1.10'): 2,15 (3H, S), 2,3 (3H, s), 4,8 (2H, S), 5,8 (IH, s) . 6,2 (1K, d, J = 16 Hz), 6,S6,8 (2H, m), 7,3-7,0 (3H, m).
12a	xx	^lH NMR (CDClj, 300 MHz! δ (1.10-'): 1,2 (3K, t, J = 7 Hz), 2,0 (3K, E), 4,1 (2H, q, J = 7 Hz), 5,0 (2H, ε), 5,7 (IH, s), 6,5 (IH, s), 6,6 (IH, d, J = 16 Hz), 6,7-7,2 (4H, m), 7,7 (IH, d, J = 16 Hz).
12b	CU Λ»	M.p. = 224-226°C ²K NMR (d6-OMSO, 300 MHZ) δ (1.10'Ί : 2,1 (3H, s), 5,0 (2H, s), 5,8 (IH, s), 7,0-6,8 (4H, tn), 7,2-7,18 (2H, tn), 7,7 (IH, d, J = IS Hz).
13 a		‘H NMR (CDClj, 300 MHz) δ (l.Krt : 0,8 (3H, t, J = 7 Hz), 1,2-1,8 (23H, tn), 2,3 (3K, s), 4,1 (2H, q, J = 7 Hz), 5,0 (IH, d, J = 10 Hz), 5,8 (IH, s), 6,1 (IH, d, J = 16 Hz), 6,4 (IH, s), 6,6 (IH, d, J - 16 Hz), 6,8-7,1 (4H, tn).

- 1 > CZ 300086 B6

13b		M.p. = 115-117°C ^lK NMR (CDCIj, 300 MEz) δ (1.10-·): 0,8 [3H, t, J = 6,5 Hz), 1,8-1,2 !20H, m), 2,3 (3H, s) , 5_;o OH, a, σ = ίο hz) , 5.8 (1K, S) , 6,2 (IH, a, J = 16 Hz) , 6,5 (IH, s), 6,6 (IH, d, J - 16 HZ), 6,8 (2H, m), 7,0 (IH, a, J = 8 Hz), 7,1 (IH, t, J = 8 Hz) .
14a		^l3 NMR (CDCIj, 300 MHz) δ (1.10-): 1,2 (3H, t, J = 7 Hz), 2,2 (3H, s), 4,1 (2H, q, J = 7 HZ) , 5,6 (IH, s), 6,0 (IH, a, J = 6 Hz) , 6,1 (IH, s), 6,7 (IH, d, J = 6 Hz), 6,8 (1K, s), 6,8-7 (9H, m) .
14b		M.p. = 200-202 °C NMR (d6-0MS0, 300 MHz) δ G.IO): 2,2 (3H, s) , 5,8 (IH, S), 6,36 (IH, s), 6,4 (IH, d, J = 16 Hz) , 6,8 (IH, Q, J = 8 Hz], 7,4-6,9 (10H, m).

Příklad 15 (2E,4E)-5--(5 Mcthyl-2,3 dihydrobenzoxepin-4-yl)-3-methylpenta-2.4-dienová kyselina (I; p = 0; R, = -CH·,; X -= O; A = -CH₂-CH₂-; R_? Z; η - 1; R^F = -CHO; a sloučenina 15a ; Y = -C)CH₂CH₂;

sloučenina 15b : Y = OH.

- 34 CZ 300086 B6

a) 5-MethyD2,3,4.5-tetrahydrobcnzoxepin-5-ol

Roztok, udržovaný v inertním prostředí. 33,5 ml (0,1 mol) 3M metliylmagnesiumchloridu roz? puštěného v tetrahydrofuranu se zahřeje na teplotu 50 °C. Téměř rychle se přidá 11,3 g (0,069 mol) 3,4-dihydro-2H-benzoxepin 5 onu, rozpuštěného ve 150 ml tetrahydrofuranu. Roztok se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu čtyř hodin a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se opatrně hydrolyzuje vodou za chladu, Do reakční směsi sc vlije roztok chloridu amonného (120 g na litr). Směs se extrahuje ethylacetátem. organická fáze se vysuší io bezvodým síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Získá se 14.7 g žlutého oleje, který se čistí krystalizaci z izooktanu. Získá se 11,9 g žádané sloučeniny o teplotě tání 92 °C.

'H NMR (CDCl·, 300 MHz) δ (1-10 ^Λ): 7,5 (IH. d, .1 = 1.73 Hz), 7,2 - 7 (311. m), 4.15- 3.9 (2H, m), 2.5 (ΠI. s). 2,1 (2H. m). 1.95 (2H. m), 1,6 (3H, s).

b) 5 Methyl“2,3-dihydrobenzoxepin

Dávkuje se 14,9 g (OJ mol) 5-methyl-2.3.4,5 tetrahydrobenzoxepin-5-olu. 300 ml toluenu a špachtlí para-toluensulfonová kyselina do reaktoru o obsahu I litr vybaveného Dean-Starko2o vým odlučovačem. Roztok se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin a uvolňovaná voda se odstraňuje. Reakční smčs se neutralizuje 5% vodným roztokem hydrogenu li lič i tanu sodného a organická fáze se promyje vodou. Organická ťáze se vysuší bezvodým síranem sodným a /koncentruje se za sníženého tlaku. Získá sc 16 g žádané sloučeniny, která se čistí destilací, teplota varu (0,3325 kPa) 80 až 90 °C’. Získá se 10 g bezbarvé kapaliny.

'HNMR (CDCl·,, 300 MHz) 6(1-10 ⁶): 7,3 - 6.9 (4H. m). 5.9 (1H, m). 4.15 (2 H, t), 2,4 (2H, m), 2,05(311, s).

e) 5-McthyM-formyl-2,3-dihydrobenzoxepin

Vlije se 24 ml dimethylformamidu do 150 ml acetonitrilu v inertním prostředí v čtyřhrdlč baňce o obsahu 500 ml. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a do roztoku se přidá 28,8 ml oxy chloridu fosforečného. Reakční smčs se míchá při teplotě 5 °C po dobu 20 minut. Roztok 8,2 g (0,05! mol) 5-melhyl-2,3-dihydrobenzoxepinu vc 24 ml dimethylformamidu a 20 ml acetonitri55 lu se následně přidá do reakční směsi. Teplota se nechá opatrně vzrůst na teplotu místnosti a reakční směs se zahřeje na teplotu 60 °C. Když se sc zahříváním přestane, míchá se reakční směs po dobu 16 hodin, Reakční směs se zahřeje na teplotu zpětného toku a zpracuje sc ledovou vodou. Smčs se neutralizuje hydroxidem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje třikrát vodným roztokem a vysuší sc bezvodým síranem sodným a zkoncentruje se za io sníženého otlaku. Získaný produkt se čistí Flash chromatografií za použití methylenchloridu jako elučního činidla. Získají se 4 g žádané sloučeniny.

'HNMR (CDCl·, 300 MHz) 5(110 ^fl): 10,45 (1H, s), 7,25 - 7,5 (411, m), 4,6 (211. rn), 2,7 (5H, s + rn).

d) Ethylester (2E,4E)-5-(5-methyl-2,3 dihydrobenzoxepinA-yl) 3-methylpenta-2.4dienová kyselina (sloučenina 15a)

Roztok 2.3 g (0,02 mol) /cre-butoxidu draselného ve 40 ml tetrahydrofuranu se ve čtyřhrdlovč baňce o obsahu 250 ml uvede na teplotu 50 °C v inertním prostředí. Do roztoku se přidá roztok 6,1 ml (0,02 mol) ethylesteru diethyl(2-metliyl 3-karboxyprop-2-enyl)fosfonátu ve 20 ml tetrahydrofuranu, přičemž se roztok udržuje v inertním prostředí. Reakční směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 20 minut. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a přidá sc do ní po kapkách roztok 4g (0,02 mol) 5-methyl-4-formyl-2,3 díhydrobcnzoxepinu ve 20 ml tetrahydrofuranu.

Reakční smčs sc míchá při teplotě místnosti (20 až 25 °C po dobu 16 hodin. Po ochlazení se do

-35CZ 300086 B6 reakční směsi přilije voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a /koncentruje se za sníženého tlaku. Získá se 7.2 g oranžového oleje, který se čistí Flash chromatografii za použití směsi 80/20 eyklohexan/díizopropyletlicr jako elučního činidla. Získá se 3.4 g žádané sloučeniny.

'H NMR (CDCl.,, 300 MHz) δ (1-10 ^ft): 7,25 - 7 (5H. m). 6.3 (IH, d, J - 15,78 Hz), 5.8 (1H, s), 4.4 (2H. m). 4,1 (2H, m), 2,35 (511. m+s). 2.2 (3H, s), 1.2 (3H, t).

e) (2F,4E)-5-(5-Methyl-2,3-dihydrobenzo\epín-4-yl)-3-methyipenta-2,4-dienová kyselina io (sloučenina 15b)

Přidá se 0.7 g (0.0175 mol) hydroxidu sodného, rozpuštěného v 60 ml vody, do roztoku 3,4 g (0,011 mol) ethylesteru, získaného ve stupni d). v 60 ml methanolu, Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek sc vyjme do vody (nerozpustný). Reakční směs se okyselí 5M roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší sc. Překrvstalováním / ethanolu st* získá 1,5 g žádané sloučeniny o teplotě tání 199 až 202 °C.

IR (cm ') kyselý pík při 2500 až 3000, 1674.

'HNMR (DMSO. 300 MHz): 7.3 6,9 (511, m), 6.5 -6,6 (1J, d. J - 15,81 Hz), 5,8 (IH.s). 4,3 (211, t), 2,4 (2H. t), 2.25 (3H, s), 2,1 (3H, s).

Příklad 16 (2F.4E)- 5 <3.3—Dimethyl-7 -mcthoxy-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2.4díenová kyselina (1: p - 1; R = 7-O-CHg X =0; A = CH₂-CR;R₄-: R? - R-i = -CH,: R₂ - H; R,~Z: n- l;R' = -CHž);a sloučenina 16a : Y = OCH_?C1F;

sloučenina 16b : Y = OH,

a) 3 (4-para-Methoxylcnoxy)“2,2-dimethylpropan-l-ol

Roztok 391 g (1.19 mol) |3-(4-para-methoxyfenoxy)-2₁2-<limethylpropan|sulfonátu draselného v 1,69 1 vody se zahříváním udržuje na teplotě 50 °C po dobu 15 minut k dokonalému rozpuštění sulfonátu.

Do roztoku se přidá po kapkách 156 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1,5 ekvivalentu), načež sc roztok udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 2.5 hodin. Vytvoří sc sraženina při ochlazování reakění směsi na ledové lázni. Tato sraženina se rozpustí přidáním diethyietheru. Organická fáze sc promyje vodou a vysuší se bezvodým síranem sodným. Po zfíltrování se orga45 nicka fáze zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 241,2 g žádané sloučeniny (96% výtěžek) o teplotě tání 68 °C.

IR (cm ' ) 3350 -3250, 2995. 1520. 1470.

'H NMR (CDCl,. .300 MHz) 6 (110 ”): 7.05 (411, s), 4,00(311, s), 3.97(211. s). 3.8 (2H, s), 2.35 (IH.s). 1.25(611. s).

- 36 CZ 300086 B6

b) 3-(4-para-Mcthoxyfenoxy)-2,2-dimethylpropylmethansulfonát

Přidá se 191,5 ml (1.38 mol) Iricthylaminu do roztoku, udržovaného na teplotě -10 až 0 °C, 241 g (1.15 mol) alkoholu, připraveného ve stupni a), v 700 ml toluenu. Do tohoto roztoku se přidá 100 ml (1.265 mol) methansulfonylchloridu. přičemž, se udržuje teplota pod 10 °C.

Reakční směs se nechá reagovat po dobu dvou hodin, přidá se 550 ml normální kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Organická fáze se zfiltruje io a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Získá se 321 g oranžového oleje, který vykrystaluje za teploty místnosti, čímž sc získá pevná látka o teplotě tání 78 °C (96% výtěžek).

'H NMR (CDCl·. 300 MHz) δ (1 IO⁰): 6,75 (4H. s). 4,1 (2H, s), 3,7 (3H,s). 3.6 (2H, s). 2.85 (3H, s), 1.05 (6H, s).

e) 4-(4-para- Methoxyfcnoxy)-3,3-dimethylbuiyronitril

Přidá se 40 g (1,5 ekvivalentů) kyanidu sodného do roztoku 160,8 g (0.557 mol) 3-(4-paramethoxyfenoxy)-2.2-dimethylpropylmethansulfonátu, připraveného vc stupni b). rozpuštěného v 600 ml dimethylsulfoxidu. Roztok se zahřeje na teplotu 150 °C, udržuje se na léto teplotě po dobu tří hodin a reakční směs se nechá klesnout na teplotu místnosti v průběhu 16 hodin. Reakční směs se ochladí na ledové lázni a přidá se voda. Objeví se sraženina a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje dvakrát 400 ml vodného roztoku hydroxidu sodného (5 g na litr) a vysuší se bezvodým síranem sodným. Organická fáze se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 122 g oranžového oleje, který vykrystaluje (100% výtěžek), čímž se získá pevná látka o teplotě tání 64 °C.

'H NMR (CDCI·,. 300 MHz) δ (I 10 ): 6.75 (4H, s), 3,7 (3H. s), 3,6 (2H. s). 2,4 (2H, s). 1,15 (611, s).

51.)

d) 4-(4-para-M et hoxy fenoxy 03,3-d i methy 1 máse I ná ky se 1 i na

Roztok 47 g (0,215 mol) 3 -(4-para-methoxyfenoxy )-3,3 dimethyl buty ron itri lu, připraveného ve stupni c), 41,3 g (4 ekvivalenty) hydroxidu draselného a 280 ml ethylenglykolu se zahříváním udržuje na teplotě 150°C po dobu 3,75 hodin. Po ochlazení se do reakční směsi vlije voda a reakční směs se extrahuje diethyletherem. Vodná fáze se okyselí 5M kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pil 1 za míchání. Sraženina se odfiltruje a promyje se vodou a reakční směs se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Získá se 37 g oranžového oleje, který při teplotě místnosti vykrysta4o luje a získá se pevná látka o teplotě tání 66 °C (73% výtěžek).

IR (cm ^!) kyselý pík při 1695.

'II NMR (CDCI,. 300 MHz) δ (1-1(0): 6.7 (4H. s). 3.6 (3H. s). 3,55 (2H. s), 2.3 (2H, s). 1,00 (6H, s).

e) 7-Methoxy 3,3-dimethy 1-3,4-dihydro 2H-benzoxcpin-5-on

Roztok 900 g polyfosforečné kyseliny v 1,1 litru toluenu se ohřeje na teplotu 90 °C. Přidá se

200 g (0,839 mol) 4-(4-para-methoxyfenoxy)-3,3-dímethylmáselné kyseliny, rozpuštěné ve

550 ml toluenu do tohoto roztoku. Reakční směs se míchá v teplotě 90 °C po dobu čtyř hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti (20 až 25 °C). Hustý olej se oddělí od toluenu. Po ochlazení se olej vyjme do 500 ml ledově chladné vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje 500 ml (IM) vodného roztoku hydroxidu sodného a 500 ml vody. Organická fáze sc

-37CZ 300086 Bó vysuší bezvodým síranem sodným, ethylacctát a toluen se odpaří za sníženého tlaku. Získá se

165 g žlutého oleje v celkovém 89% výtěžku.

IR (cm ¹ )2960. 1680. 1489. 1462. 1419.

'H NMR (CDCl,. 300 MHz) δ (110 V 7.1 (lil, m). 6.95 (2H, s). 3.7 (2H, s). 3.65 (311. s). 2.6 (2H.s). 1.05 (611. s).

f) 7 -Metlio.\y-3.3.5-trimetliyl-2.3.4.5-tctraliydrobenzoxepin-5-ol lf)

Vnese se 190 ml (0,57 mol) 3M methylmagncsiumchloridu, rozpuštěného v tetrahydrofuranu. do reaktoru o obsahu 2 litry. udržovaného v inertním prostředí. Roztok se zahřeje na teplotu 50 °C a rychle se přidá 82 g (0,372 mol) 7-methoxy 3,3-dimethyl-3,4 dihydro-21 l-benzoxepin-5onu, připraveného ve stupni e) a rozpuštěného v 1,1 litru tetrahydrofuranu. Získaný roztok se udržuje zahříváním na teplotě zpětného toku po dobu čtyř hodin. Reakční směs se následně ochladí na ledové lázni a přidá se voda. Reakční směs se vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Reakční směs se extrahuje ethy laeetátem. Organická fáze se oddělí usazením a vysuší se bezvodým síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Získá se 85 g oranžového oleje, který při teplotě místnosti vykrystaluje (96% výtěžek).

'H NMR (CDCl·,, 300 MHz) δ (110 ⁶): 7.05 6,6 (3H. m), 3,7 (511, s), 2,15 (li i. s). 1,8 (2H, d).

1,55(311. s). 1.05 (3H,s), I (3H, s).

g) 7-Methoxy-3,3.5 trimethyl-2,3-dÍhydrobenzoxepin

Zavede se 169 g (0,716 mol) 7-mcthoxy-3,3,5 trirnethyl-2.3.4,5 tetraliydrobenzoxepin 5-olu, připraveného ve stupni tj. ve 2.25 litrech toluenu a 5 g para-loluensulfonové kyseliny do reaktoru o obsahu 4 1 vybaveného Dean-Starkovým odlučovačem. Reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu čtyř hodin. Vytvářená voda se odvádí, přičemž se odvede celkem 1 1,5 ml

3o vody. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Reakční směs se vlije do 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se nechá usadit, organická fáze se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a následně se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 155 g tmavého oleje v 99% výtěžku.

'11 NMR (CDCl·, 300 MHz) δ (M0 ^ó): 6,9 - 6.6 (3H, m), 5.6 (IH, s). 3.7 (5H, 2$), 2,05 (311, s),

1,05 (6H.s).

h) 5 Brommethyl-7-methoxy-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzoxepin

Zavede se 155 g (0,71 mol) sloučeniny připravené ve stupni g), 130 g (0,73 mol) N-bromsukeinimidu a 4 g α,α-azobisizobutyronitrilu do 1,6 1 tetrachlonnethanu. Roztok se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu čtyř hodin a ochladí se na teplotu 25 °C. Pevná vytvořená látka se odfiltruje a organická fáze se promyje několikrát vlažnou vodou (o teplotě 30 až 40 °C). Oddělení se provádí usazením, organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Získá se 210 g hnědého oleje, který odpovídá žádané sloučenině.

^!II NMR (CDCl·, 300 MHz) δ (M0 ⁶): 7,1 - 6,7 (311, m), 6,0 (IH. s). 4.2 (211, s), 3.75 (5H, s), 1,1 (6H,s).

i) 7 Methoxy-5-formyl-3,3 dimethyl-2,3-dihydrobenzoxepin

Zavede se 210 g (0.71 mol) sloučeniny připravené ve stupni h) a 150 g (1,5 ekvivalentu) hexarnetliylentetraininu do 2 litrů chloroformu. Roztok se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin. Reakční směs se následně zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý zbytek se vyjme do 2.55 litrů 75% vodného roztoku kyseliny octové, Směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 90 minut. Přidá se 385 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se opět udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 30 minut. Do reakční směsi se za tepla přidá voda. Reakční směs se opět ponechá po dobu 30 minut na teplotě místnosti (20 až 25 ^UC) a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se oddělí usazením, promyje se vodným roztokem hydro? genuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a /koncentruje se za sníženého tlaku. Získá se 140 g tmavě hnědého oleje, který se čistí Flash chromatografií za použití methvlenchlorídu jako elučního činidla. Po čištění se získá 98 g žádané sloučeniny (60% výtěžek).

'H NMR (CDCE, 300 MHz) ó (1 10 ^ť>): 9,5 (IH, s). 7,6 (HL s), 6,9 (1 H, d), 6,7 (IH. d. io J = 8,85 Hz), 6.48 (1H, s), 3,82 (2H. s), 3,73 (311, s), 1,18(611. s).

j) Ethylester (2E.4E) 5-(3,3-dimethyl-7-methoxv- 2.3-dihydrobenzoxepm-5-yl) 3-mcthylpenta 2.4-dienové kyseliny (sloučenina 16a) i? Přidá se po kapkách 64.5 ml (0,263 mol) ethylesteru diethy 1(2—methyl-3 karboxyprop 2-enyl)fosfonátu (41 % trans) ve 250 ml tetrahydrofuranu do roztoku 29,6 g (0.263 mol) terc-butoxidu draselného ve 500 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, ochladí se na ledové lázni a po kapkách se přidá 43 g (0,185 mol) sloučeniny, připravené ve stupni i), rozpuštěné ve 250 ml tetrahydrofuranu, Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 16 hodin, ochladí se na ledové lázni a hydrolyzuje sc přidáním vody. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem. organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a /koncentruje se za sníženého tlaku. Získá se 88 g tmavě oranžového oleje, který se čistí Flash chromatografií za použití směsi cyklohcxan/diizopropylcther jako elučního činidla. Získá sc 46.8 g žlutého oleje.

2^ς 'li NMR (CDClj, 300 MHz) 5 (140 ⁶)^: 6,9 (IH, d, J = 2,95 Hz), 6,7 - 6,6 (3H. m). 6,35 (11L d. J= 15,42 Hz), 6,0 (IH, s), 5,8 (IH. s), 4,1 (211, m). 3.8 (2H, s), 3,7 (3H. s), 2,3 (3H. s), 1,25 (3H, m), 1,08 (6H, s).

k) (2E.4E)- 5 -(3,3-Dimethyl 7-tncthoxy-2,3-dihydrobenzoxepin 5-yl)-3-mcthylpcnta-2,450 dienová kyselina (sloučenina 16b)

Přidá se 7.2 g (0,18 mol) hydroxidu sodného, rozpuštěného ve 500 ml vody. do roztoku 46 g (0.134 mol) sloučeniny, připravené ve slupni j), v 500 ml methanolu. Reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu čtyř hodin a následně se /koncentruje za sníženého tlaku. Pasta, získaná jakožto zbytek, se rozpustí v dielhyletheru a promyje se vodou. Vodná fáze se okyselí 5M kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1, Získá se žlutý zbytek, který se rozpustí v methylenchloridu. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a /koncentruje se za sníženého tlaku. Získá se 44 g oleje, který se překrystaluje z ethanolu, čímž se získá 18 g žádané sloučeniny.

IR (cm ') 3000. 2900, 1680, 1599. 1271. kyselý pík mezi 2400 a 2800.

‘H NMR (CDCI,. 300 MHz) S (MO ⁶): 7,1 (IH, d. J - 8,64 Hz), 7-6,85 (3H. ní). 6.65 (IH. d. .1 = 15,36 Hz), 6.2 (111, s), 6.0 (IH, s), 4.05 (2H. s). 3,95 (3H. s). 2,55 (3H, s). 1,3 (6H, s).

-39CZ 300086 B6

Příklad 17 (2E,4E)-5-ý2.3-Dihydrobenzo\epin^l-yl) 3-methyÍpenta-2,4-dienová kyselina (I: p = O;R_t = Η: X - O; A - <H₂-CI E-: R₂ = Z; η - 1: R' - -CH₃): a sloučenina 17a : Y = -OCHjCI E:

sloučenina 17b : Y = -OH.

io a) 2.3-Dihydrt>-4-(ethoxykarbonyl)benzoxcpin

Směs 8,2 g (0.043 mol) 2.3-dihydro-4-karboxybenzoxepinu ve 150 ml ethanolu a 5 ml koncentrované kyselin) sírové se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu šesti hodin. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se vyjme o vody. Reakční směs se extrahuje ethyl· acetátem. Organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Získá se 8,5 g oranžového oleje.

IR (cm ') 1705

2« 'H NMR (CDCh. 300 MHz) 8 (1-10 ) Ifi (IH. s). 7.35 - 7.0 (4H. ni), 4.2 (4H. ni). 3,0 (2H. m). 1,3(311. m).

b) 2.3-Dihydro 4-(hydroxymethyl)bcnzo\epin

Připraví se roztok 1.4 g (0,036 mol) lithiumaluminiumhydridu v 80 ml diethyletheru a udržuje se v inertním prostředí. Roztok se ochladí na lázni ledu a soli na teplotu 0 °C a do roztoku se přidá 8 g (0.036 mol) sloučeniny, připravené ve stupni a), rozpuštěné v 80 ml diethyletheru. Reakční směs se udržuje na teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny, přidá se voda za udržování teploty reakční směsi 0 až 10°C. Reakční směs se extrahuje diethyletherem a vodné matečné louhy se nasytí so chloridem sodným. Organické táze se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Získá se 7 g bezbarvého oleje. Přítomnost OH alkoholového píku je potvrzena infračervenou spektroskopií.

'11 NMR (CDCh, 300 MHz) 6(110 '): 7.15 - 6,9 (411. ni). 6.3 (lil, s), 4.2 (4H. m), 2,6 (2H. ni),

1,8 (IH, s).

c) 2.3 Dihydro-4-tbrmylbenzoxepin

Směs 6.3 g (0,36 mol) sloučeniny, připravené ve stupni b), 250 ml chloroformu a 50 g (0.575 mol) oxidu mangan ičitého se udržuje za míchání po dobu 16 hodin na teplotě místnosti (25 °C).

Po zllltrování přes oxid křemičitý se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku a získá se 5 g žlutého oleje.

'H NMR (CDCE, 300 MHz) δ (I 10 ⁶): 9,5 (IH, s). 7,3-7.0 (5H. m), 4,2 (2H. m). 2,8 (211, m).

d) Ethylester (2E,4E)-5 -(2,3-dihydrobenzoxepin-X-yl)-3-melhylpenta-2,4 dienové kyseliny (sloučenina 17a)

Vnáší se 0.72 g (0,03 mol) hydridu sodného a 20 ml tetrahydrofuranu do čtyřhrdlé baňky o obsahu 250 ml udržované v inertním prostředí. Přidá se roztok 7.5 ml (0.03 mol) ethy lesteru diethy l~ (2—methyl-3-karboxyprop-2-enyl)tbsfonátii ve 20 ml tetrahydrofuranu do tohoto roztoku. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti (25 °C) a přidá se 5 g (0.0287 mol) sloučeniny, připravené ve stupni c). ve 40 ml tetrahydrofuranu do reakční směsi.

-40CZ 300086 136

Reakční směs se opět míchá po dobu 16 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se hydrolyzuje vodou a vlije se do nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem. organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Získá se 9,3 g oleje, který se čistí Flash chromatografií za použití směsi eyklohexanu ? a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 5.8 g oleje, který vykrystaluje při teplotě místnosti. Produkt se překrystaluje z diizopropy letheru a získá se 2,7 g žádané sloučeniny o teplotě tání 100 °C.

IR (cm ') pík při 1700.

'HNMR (CDCb. 300 MHz) δ (F10 7,4-73) (4H. m), 6.9 (11 i, d. J - 15,82 1 Iz), 6.65 (1 H, s),

6.3 (1 Fl, d. J - 15,8 Hz). 5.95 (IH. s), 4,4 (2H. m), 4,3 (2H. m). 2.95 (2H. m). 2,5 (311, s). 1.4 (3H, rn).

e) (2b.4E)-5-(2,3-Díhydrobenzoxepin-4 yl)-3-methy)penla-2.4-dienová kyselina (sloučenina 17b)

Přidá se roztok 0,4 g (0.01 mol) hydroxidu sodného ve 40 ml vody do roztoku 2.7 g sloučeniny, připravené ve stupni d), ve 40 ml methanolu. Reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku

2o po dobu tří hodin. Opět se přidá 50 ml methanolu a reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin. Reakční směs se následně zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do vody. Roztok se okyselí IM kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1. Vytvořená sraženina se odfiltruje. promyje sc vodou a vysuší se. Získá se 2,3 g žádané sloučeniny, která se překrystaluje z methanolu. Izoluje se Fl g vyčištěného produktu o teplotě tání 220 až 222 °C.

IR (cm ') 1669. 1588. 1262,2400 - 3200.

'H NMR (CDCI,, 300 MHz) δ (1 -10 Y 7,3 - 6,9 (5H. m), 6.7 (IH.s). 6.5- 6.4 (IH. d, J15,87 Hz). 5.8 (111, s), 4,2 (2H. m). 2,8 (2H, m). 2.3 (311, s).

Příklad 18 až 55

Sloučeniny podie příkladu 18 až 55, uvedené v následující tabulce II, se připraví způsoby objas35 něnými v předchozích příkladech (M.p. znamená teplotu tání)

-41 CZ 300086 B6

Tabulka II

ch₃q

Ph

ΌΗ

20a

CH₃O

0'

Ph □o o h₃

EíQ-Tl

Charakter i zace j fyzikálně chemická hodnoty M.p. 132-184 'C iK NMR {CDCl_lr 30C MHz) odpoví daj ícího ethylesteru δ (HOJ; 7_;4-7,1 (5H_# ia) ,

6^85-6,8 {IH, d, J = 8_?73), 6,7 — 6^45 í3K, nt) , 6,2 to

6jl5 <1E,	d, J	* 15,35	Hz) ,
5^95 (1K,	s),	⁵/⁹	(IH,	S) ,
3j95 (2H,	q) <	3,75	<2K,	s),
3,65 (3K,	s) ,	1,1	(5H,	s) ,
1 (3H, t)
^XH NMR (CDClj,	300	MHz)
δ (1,1(0 :	8	CLE,	a,	J -
15,69 Hz	) , 7	,3	(5K,	S),
6,85-6,8	(IH,	d,	J =	8,48

Hz) , 6_;5 (2H, m), 6,4-6,35 (IH, d, J - 15,65 Hz), 6^1 (IH, £}, 5,7 (TK, s) , 4_;15 (2H, q), 3,8 (2H, s), 3,65 (3H, s), 1,25 (3K, t) , 1,1 (SH, s) ^rH NMR (CDClj, 300 MHz) δ (HOJ:

7,92	(1K,	d, J = 15,	,79),
6,7-6	,95	(4H, ro),	6,08
(IH,	s), 5	,7 (IH, S),	4,16
(2H,	q) ,	3,84 (2H.	s) ,
3,75	(3H,	sl, 2,07	(3H,
s) ,	1,23	[3H, t),	1,15
(6H,	5)

-43C7, 300086 Bó

20b u>

CH₃ z=

HoAj

21a

IR (cm'^L) = 2975, 1683,

1493, 1244 ^LK NMR (CDCIj, 300 MHz)

OEi

δ	(1.10^Λ): 7,8-7,9	(IH,	d, J
TS	15_?66 Hz), 6,9	(IH,	d),
⁶;	8-6,6 {3H, m)	. 6	(IH,
s)	, 5_?65 (1K, s)		(2H,
s)	, 3,7 (3H, s),	2,05	<3H,
s)	. 1,1 (6H, s).
^ΧΗ	NMR (CDCIj, 3 0	0 MHz)
δ	(1.10%: 6,73-	6,62	<2K,
m)	, 6,52 (lH,	ε) , <	5,40-
⁶;	37 (1K, d, J =	15,4	Hz) ,
⁵;	30 Í1K, s) ,	5 _; 77	( 1K ,
s)	, 4,15-4,07	Í2H,	m) ,
³,	82 (2E, s),	3,75	(3E,
s)	, 3,74 (3H, s)	. 2_Z3	Í3K,
Ξ)	i 2^-1 19	(3K,	m) ,
n -¹1	08 (6H, s)

21b

Μ.υ. = 131-183 °C z~

O

ΌΗ

22a

O

OEt ^:K NMR (CDCIj, 300 MHz)

5 (1.10 4 :	7,18-6,94	(4H,
m) , 6,84	(IH, d, J =	15,4
Hz), 6_; 3 6	(IH,	15,4
H2), 5,90 (1K, S),	5,77
(IH, s),	4,15-4,.07	(2H,
m) , 3,83	(2H, s),	2,30
(3H, S) ,	1,24-1,16	(3H,
m) , 1,09	{SH, s)

-43 C7. 300086 Bó

22b

23a

2«

O

OH

OEt

M.p. = 178-180°C

Έ NMR (CDCl₃, 300 MHz)

δ 0.	10) ; 7,70	-7,54	(4H,
m) ,	7,39-7,34	(2H,	τη) ,
7)02	(IH, d, J	= V	Hz) ,
6,67	(ih, a, j	= 15,4	Hz) .
6 j 36	{ih, a, j	= 15,4	Hz) ,
6^09	(IH, s),	5,76	(IH,
s),	4^,15-4,03	(2H,	m) ,
3,29	Í2H, s),	1.96 I	(3H,
s).	1,24-1,20	(3E,	m),
1,16	(6H, s)

M.p. = 206	-208 C
^lH NMS (CDCIj,. 300 MHz)
δ Ιΐ,ΐοϋ :	7jl8-7_;03	(2H,
m), 6,39	(ih, a, j =	8,5
Hz), 6,64	(IH, d, J =	15,4
Hz), 6,35	(IH, d, J =	15,4
Hz], 5,93	(IH, S),	5_;78
(1K, s).	4,16-4,08	(2H,
m), 3,80	[2K, s) ,	2,31
Í3H, s) ,	1,25-1,18	(3H,
m), 1,08	(6H, s)

-44C7 300086 B6

	24b	Z 1
^cirrv	M.p. - 177-179 C
2 =		-L
	25		Z		v	M.p. = 180°C ^XH NMR (CDClj, 300 MH2)
		X	Ύ		Y	odpovídajícího el	zhyl-
		cr*				esteru
						δ (1.10'j : 7,25 (IH, s)	, 7
			1		Ϊ	(IH, s), 6,6 (IE, d).	⁶A
		2=^		^iZ	\>H	(IH. d), 5,9 (IH, s).	5,8
						(IK, s), 4,15 (2H,m),	3,3
						(2H, s) , 2,3 (3K, s! , (3K, t) , 1,1 (6H, s) .	1,2
	26a		z v	4	<X	^lH Mř. (CDClj, 300 MHz) δ (110): 7,29-6,81	(3H,
		X	Jk	j	Γ-	m), 6,7 (IH, d, J =	15,4
			0'			Hz) , 6,35 (IH, d, J =	15,4
			1		0	Hz), 5,92 (IK, s).	5,79
			i		Ϊ	!1K, S) , 4,10 (2H, m) ,	M
		2=			^OEt	(2H, s), 2,31 (3H,	s),
						1,21 (3K, m), 1,16 (6H	, s)
	26b		z V
		^βΊ	3		> 0 JÍ	M.p. = 164-165 C
		2=			*^X^OH	1

-45 C’Z 300086 B6

M.p. = 193-195Ύ' .xJCX

M.p. = 200 Τ' ^XH NMR (CDClj, 300 MHz) δ (1.10‘ϋ odpovídaj ícího

ethylesteru:
7 (2H, m), 6,	6 (IH, a,	U -u.
15 ,45 Hz), 6_Z	3 (ik, a,	J =
15_;42 Hz), 6	(IH, s),	5,8
(IH, s) , 4^1	(2H, m).	3,8
(2H, s), 2_;3	(3H, s),	b¹
(6H, s)

^XH NMR (CDClj, 300 MHz)

6 (í.líH:	7,19-6,73	(3H,
m) ,	6_ZS4	(ie, a, j =	15j4
Hz) _t	6_;34	(ih, a, j -	15,4
Hz) ,	5,93 (IH, s),	5,73
(1K,	s) ,	4,15-4,03	(2K,
m) ,	3,80	(2H, s),	2_;30
(3H,	s) ,	1,25-1,20	(3H,
m) ,	1,09	(6H, s)

^lH NMR (CDClj, 300	MHz)
5 (1.10-): 7,45-7	,34	(2H,
m), 7,02 (IH, d,	J =	8,1
Hz), 6,56 (IH, d,	J =	15_Z4
Hz), 6,37 (IH, d.	J =	15,4
Hz), 5,98 (IH,	s) /	5_;78
(IH, s), 4,16-4,09	(2H,	m),
3,85 (2K, S), 2	1,30	(3H,
s), 1,2S-1,16	(3H,	ro),
1,11 (6H, s)

-46C7. 300086 B6

29b

30b

Cr_a

M.p. = 163-165T

O

OH

OD

PhCH₃O z=

ΌΗ

O' ‘H NMR (CDC1₃, 300 MHz)

δ	(1.10') : 7-7,6	(SK,	m) ,
6,	9 Í1H, d, J =	15_;47	Hz) ,
⁵Í	5 (IH, d, J =	15,43	Hz) ,
s· 0	<1H, s), 5,9	<1H,	s) _t 4

(2H, m), 3_}8 (2H, s), 2,24 Í3H, s), 1,1 (3H, t) , 1,01 (6H, s)

M.p. = 206-208 V

ΌΗ

^XH NMR (CDCl₃, 300 MHz)
δ (14íH : 12,2	UH,	s,
zaměnitelný s
CF₃COOD) , 7,17-7	,06	(2H,
m) _t 6,86-6,97	(2K,	rr.),
6,57 <1H, d, J =	15,4	Hz) ,
6,10 (LK, s), ;	5,94	{1K,
s) , 3,39 (2K,	s) ,	2,37
(3H, s), 2,32	(3H,	S) ,
1,17 (6H, s)

-47CZ 300086 B6

32a

32b

7,-

οει

M.p. = 94-C ^LK NMR <CDC1₅, 300 MHz)

OH

δ (1.10% : 6,88-6 >68	(4H,
. m) , 6,35 (1K, d, J =	15,44
Hz), 5,92 (IH, s),	5,⁷6
(1K, s), 4_f10 (2H, m)	, 3,9
(2H, s), 3,83 (3K, s)	- ²A
(3H, s), 1_;22 (3H, m)	• C¹
(6H, £}
M.p. = 180-184T
NMR [CDCl}, 300 MHz	)
δ (i.10% : 7^15-6^.94	(4H,
m) , 6,59 (IH, d, J =	15.35 r
HZ)_t 6,15 (1K, s),	⁶/°
(1K, S), 4,11 (2H, s)	, 4,0
(3K, s), 2_;51 (3H, e)	- U³
(6H, s)

^ΧΗ NMR < CDCIj, 300 MHz)

O=t

δ	tl.10% : 7 _;l-6_;	8 (3H,	m),
⁶,	72	(IH. d, J	= 16	Hz) ,
s,	35	(IH, d, J ,	” 15,4	HZ) ,
⁵i	87	(IH, s),	5^77	{IH,
s)	i	4,15-4_;08	Í2K,	m),
/	80	(2H, s),	2_?30	(3H,
S)	/	2,20 (3K,	s) ,	1,25-
1,	1S	(3H, m) , 1	,08 (6H, s)

-48 Cl 300086 B6

	Chem i cký vzorec	Název	fyzikálně chemické hodnoty
34A		V'		(2Ξ, 4£}-5-	NMk 300 MHz (CDCl₃) i.iO' -
		w		(SpiroE(7-	1,19 (3H, t), 1,35-1,60
	‘y	7		methoxy-2,3 - dihydrobenzo [b]-	Í10K, ml , 2,3 (3h, s), <3K, s\|, 3,92 <2E.
	I	ΛΧ	)	oxepin _x) -3,1' -	s), 4.1 {2H, q), 5,75
				cyklohexan.·. ]-5-	(IH, s), 6_?06 (ltt, s),
				yl) -2-methyl-	6,36 (1K, D, J = 15 Hz),
				penta-2,4-dien ové	6,74 (IR, d, J = 15 Hz),
				kys. ethyl ester	6,64-6,89 [3H, Ar, m) .
34B			z°	(2E, 4E)-5-	M.p, = 173-174 C
				(SpiroE(7-	NMR 300 MHz (CDCl₃) l.!0 :
		3		methoxy-2,3 - dihydrcbenro[b]-	1,50-1,70 [10K, ml, 2_r50 (3H, S\| , 3,32 (3K, sl,
			oxepin )-3,1' -	4,12 (2K, s), 5,97 (IH,
	1 1	O _Λ 'χΧ ₀—/		cyklohexan ]-5yl) -3 -methyl-⁴·	s), 6 _Ί27 (IR, s), 6^58 Í1E, d, J = 15 Hz), 6,85
				pen.ta-2,4-dleno vá	(IH Ar, ck;, J ·- 3 Hz, 0 -
				kys.	8 Hz), 6,90 (IR Ar, d, J s 3 Hz), 6,98 (IH, d, J = 15HZ) , Ί^Ί (IR Ar, d, J * 3 Hz).
35A			(2E, 4Ξ)-5-ί7-	NMR 300 MHz (CDCi₃) l.lOt 3IÍ 7-
		0 0^7 H,C-^		Fthyi — 3,3- dimezhyl-2,3- dihydrobenzo[b] -	6,85 (m); IH 6,7-6,75 íd) J = 15,4 Hz; IH 6,35-6,40 (d) J =
	CH,	(		oxepin -5-vl) -3-	15,4 Kz; 1K 5,9 (s1;
		II i X \^_o-/	^CH,	methyipeota-2,4-	IH 5_?75 (s); 2H 4.1
		^SCH,	dienové kys.	(q); 2H 3_;8 (s>;
				ethylester	2K 2,5 (q); 3H 2,3
					(s); 3H 1,25 (t);
					3K 1,2 ít); 6H 1,1
					(sl .

-49CZ 300086 B6

353	θγ°Η	Ϊ2Η, 4Ε)-5-{7- EthvI-3, 3- dimechyl-2, 3- díhydrobenzo[b)- oxepin-5-yl)-3- methylpenta-2, 4- dienová kyselina	M.p. =* 142-144T MMR 300 MHz (CDClj) 1.10: IH 7,45 (s); 4H 7^25- 7,05 (m); IH 6,6-6,7 (d) J = 15,38 Hz; IK
uf	ο—⁷
6,15 (s) (s); 2H 4,05 2.3 (q) ; (S) ; 3H 1,4 1.3 (sj .	; IH 6,05 ís); 2H 3H 2,6 (t); 6H
'36λ			Í2E, 4E)-5-(7-(4-	NMR 300 MHz	(CDClj) i.Kl-
	Ctb (	CHj	Methoxvpiienyl·) -	4H 7,39-7,27	ím) ; IK
	‘Ύ'ί	Γ ί	3, 3-dimeLhyl-2,3-	6,99 (d)	J - 8,2 Hz;
	υ ° CH,	dihydrobenzo[b]-	2K 6,89-6,86	ím); IH
			oxepin-5-yll-3-	6,77 (dl	J = 15,5 Hz;
			methyIpenLa-2, 4-	IH 6,40	(d) J = 15,5
			dien ové kys.	Hz; IH 5,93	ís); IH
			ethylester	5,78 (£}	; 2K 4,10
				iq) J = 6,5	Hz; 2H 3,85
				ís); 3H	3_r76 ís);
				3K 2,19	(s); 3H 1,21
				(t) J =:	6,5 Hz; dH
				1,1 ís).
36B		„ ,¹* υ	Í2E, 4E}-5-[7-(4“	M.p. = 217-219 C
			Mechoxyphenvl)-	NMR 300 MHz	(DMSO) 1.107
	íL· [ tl	? \	3,3-dimethyl-2,3 -	IH 12,2	ís); 4K 7,64-
	Χχ-	ΥΎ~Ύ%	dihydrobenzofb]-	7,52 ím)	: 4H 7,19-
		7Α.-Υ₃	oxepin-5-yl]-3-	7,01 (m)	^;; IH 6,66
			methylpenta-2,4-	(dl J = 15,4 Kz; IH 6,20
			dier.Ová kyselina	ís); IK	5,99 ís);
				2H 4,00	Cs); 3H 3,89
				ís); 3H	2,41 (s);
				6H 1,25	ís) .

-50C7. 300086 Bó

37B

37A

(2Ξ, 4E}-3Methyl-5(2,3,7,8tetramethyl-2.3 dihydrobenz o[b] oxepin-5yi)penta.-2,4dieno vé kys. ethylester

On //

3-Methyl“5 (3,3,7,8Me 300 MHz (CDCl,) 1.10+IH 6_;91 (s); 2H 6_/76-6_/69 (m); IH 6_;35 (d) J = 15,4 Hz; IH 5_}82 (s) ;

IH 5,77 (s); 2H 4,12 (q) J = 7Hz; 2H 3,79 (£); 3E 2,31 (d) J = 0,8 Hz; 3H 2_;15 (s) ;

3H 2.12 (ε) ; 3H 1,22 (s); 6K 1,07 ís).

M.p. 171-173 V

NMR 300 MHz (DMSO ) 1 .!()”:

tetramethy1-2,3dihydrobenzo[b}oxepin-5yl)penta-2,41K 6_;99 (s); 2H 6,816,76 (ml ; IH 6,45 (d) J = 15.4 HZ; IH 5.93 ? ⁷(s); IE 5,83 (s) ;

3SA pO

dienová kyselina (2Ξ, 4E)-5-[8-(4Fluorfcnyí ) 3,3-dimethyl-2, 3áihydrobenzo[b]oxepin-5-yl]-3 methylpenta-2,4dienové kysethylester

2H 3,76 (s); 3K 2,27 (d.) J = 0,4 Hz; 6H 2_;13 (s) ; 6H 1,06 (sί .

M.p. = 113-115 C

NMR 300 MHz (CDCl,} 1.1()-+ 211 Ί,66-7,61 (m} ; IH 7,4 (d) J = 3,7 Hz; 2K Ί) 34-7 130 (m); 2K 7^23 (t) J = 8,7 Hz; 1K 6,91 (dl J = 15,4 Hz; IH

6_;54 (d) J = 15,4 Hz;

IH 6,07 (sl- ; IH 5,94 (s); 2K 4,27 (q) J = 7,1 Hz; 2H 4,02 (s);

3H 2^4 (d) J = 0_?8 Hz;

3H 1,38 (t) J = 7 1 Hz;

6H 1,27(s) .

-51 C7. 300086 B6

38B

(2Ξ, 4Ξ)-5-(8-(4Fluorfenvl)3,3-dimezbyl-2, 3dihydrobenzo [b] oxepin-5-vl]-3* mezhylpenta-2,4dlenová kyselina

M.p. = 207-205 X'

NMR 300 MHz (DMSO) 1.1()-1H 12,24 7,83 (Sl; 2H 7,88(m) ; 5H 7,53-7,36 (m) ; IH 6,99

39A °s

'0 O(2Ξ, 42)-5-(8Methoxy-3,3diiuetbyl-2, 3díhydrobenzo[b] * oxepin-5-yl } -3mezhylpsnra-2,4dlenové kys. ethyl ester

353

(2£, 43)-5-(8Methoxy-3,3dimetbyl-2,3dibydrobenzo [bl oxepin-5-yl)-3methylpenta-2,4dlenová kyselina íd) J (d)

15,4 Hz; IH 6,20

s) ; 2H = 15.4 Hz; IH 6,66 (s); 1K b,00

4,03 (s); 3H 2,43 (d> J - 0,5 HZ; 6H 1,26 (s) .

NMR 300 MHz (CDCIj) 1.10': ! ,05

Í6H_Z s) - 1,18-1,24 (3E, ·

- V (3H, S) {3H, s) - 3,8 (2H, s) - 4,05-4,14 (2n, mí

- S³

- U⁸⁷

XH, Sl (1K, S) - 6,37 tlH, s); 6,5-6,55 (2H, Ar, m) - 6,7-6,37 Í1K, d, J = 15,5 Hz) (IE, d, J =

Hz).

7,08-7,12

M.p. = 178-180 C NMR 300 MHz (CDCIj} 1.10': 1.2 ppm (6K, s) - 2,6 (3H,

s) - 3,83 <3H, s) 3,96 (2H> S) - 5,92

E2H, s) - 6.49-6,54 (IH, d, J = 15,4 Hz) 6,65-6,68 (2H, Ar, t)

6,87-6,92 (IH. d, J =

15,4) - 7,2-7,24 (IH, d, J = 8,2 Hz) .

- 5^ C7. 300086 B6

40A	Γ 0 r. L	(20. 40)-5-(7- Isqpropyl-3,3- dimethyl-2,3- dihydrobenzo[fo ] - oxepin-5-yl)-3-- methylpenúa-2,4- dieno>vé kys. ethyl ester	NMR 300 MHz {CDClj 411 7,05-6,7 (m)_; ih 6,8 (d) ; IH 5,9 ($) ; 1K 5,75 (s) 2H 4,1 (q); 2H 3,8 (s); IH 2,8 (m); 3H 2,3 (s); 15H 1,3-105 (m).
*	'ΐγ λ
		On	i
400		Hi-/ ’ \ C \	(20, 40)-5-(7-	M.p. - 145 C
		Isopropyl-3,3-	NMR 300 MHz {CDC131 1.10':
		dimechyl-2>3-	4K 7,25-7 (m) ; IH 6,7
		ΎΎ^	dihydrobenzo[bl-	(d) ; IH 6,2 (S1 ; IH
	\|l	¹^^Λ0_Ζ	oxepirL-5-yl) -3-	6,05 (s); 2H 4,1
			mechylpenca-2,4-	(s); 1K 3 (m) ; 3H 2,6
			dřeňová kysel i na	(ε) ; 6H 1,.4 (d) ; 6K
				1,3 (sl -
41	•fe	7	(20, 40)-5-(7- Merhoxy-3-pencyl-	M.p. * 154-156'C NMR 300 MHz (CDClj 1.10':
	Clí y *	r	2,3-	0,80 (3H, t), 1,17-1,35
	ο-Υ-Λ	dřhydrofoenzo[b]-	(8H, m), 2,29 (3H, s),
			oxepin-5-yl)-3-	2,36-2,40 (IH, m), 3,72
			methylpen.ta-2,4-	(3H, s), 4,00 (IH CK2
			dienová kyselina	m), 4,24 (IH CH2 m), 5,69 (IH, s),
				6,12 (IE, Ar, d, J = 6 Kz), 6,33 (lH, d, J = 1S Hz), 6,75 <3H, iu) , 6,99 (IH Ar, d, J = 10 Hz).
42A		A	(20, 40)-5-(3,3-	NMR 300 MHz (CDClj 1,17
		°ť ř-f	Dimechyl-7-	(6H, s) - 1,23-1,27
		trřfluormethoxy-	<3K, n) - 2,36 (3H, S)
	_fy	2,3- dřhydrobenzo [b]-	- 3,9 (2H, s) - 4,13- 4,22 (2H, m) 6 (IH,
(
	Q.
	1	iV	oxepřn-5-yl)-3-	S) - 6^14 (IH, S) -
			methylpenta-2,4-	6,39-5,44 (IH, d, J -
			dieao'vé kys.	15_ί4 Hz) - 6,67-6,72
			ethylester	(IH, d, J = 15,4 Hz) 6,98-7,10 (3H, m) .

-53 CZ 300086 B6

42B	0« o-/	(2Ε> 4Σ)-5-(3,3-	M.p. « 148-150X'
		(>		Dimethyl-7-	NMR 300 MHz (CDClj) 1.10*: 1.22
	y ^ř D		trifluonnethoxy-	(6H, s) - 2,43 (3H.
	\	.cn,	2,3-	s) - 3,95 (2H, s) - 5_Z9

	I	^A-X	OS	dzhydrobenzo[b] -	(IK. s) - 6,1 (IK.
				oxepin-5-yl)-3-	s) - 6,49-6,54 (IH, d,
				methylpenta-2,4-	J = 15,4 Hz)- 6,73-6,84
				dienová kyselin#	(IK, d, J = 15,4 Hz) 7,05-7.15 (3K, m)
43A		i		t (2Ξ, 4S)-3~Ethyl-	NMR 300 MHz (CDClj) 1.KV’: lil
		y		5- (7-methcxy-3,3-	7,79 (d) J = 15,8 HZ;
	7		dimethyl-2,3-	4H 6,31-6,64 ím); IH 6,03 (s); IH 5,64
	^QvX	\		dihydrobenzo[bí -
		7/ Y^cn
	h			oxepin-5-	ís); 2H 4,12 (q) J = 7
		__l =h,
				yl)penta-2,4 -	Hz; 2h 3,80 (s);
				dienové kys.	3H 3,69 (s); 2H 2.39
				•ethylester	ís); 12H 1,25-1,07
					ím) .
43B	i	°γ°	(2£, 4Ξ)-3-Bthyl-	M.p. = 166-168T
				5-(7-methoxy-3,3-	NMR 300 MHz (CDClj) 1.10IH
			dimethyT2,3-	11,4 (s); IH 7,03
		(		dihydrobenzo[b;-	íd) J = a_;5 Hz; IH 6,33
		ΎΥ	ζ«»	oxepin-5-	íd) J = 15,5 Hz; 2H 6,86-
	Λχ	CH,	yl)penca-2,4-	6,80 (m); IH 6,40
				dienová kyselina	íd) J = 15,5 Hz; IH 6,09
					ís); IH 5_f90 (s);
					2H 3,95 (s); 3H 3,84
					ís) ; 2H 2,99 (q) J
					- 1,.5 Hz; 9K 1,33-1,24
					(m) .
44A		-_? ('	·*>	(2Ξ, 42)-5-(7-	NMR 300 MHz (CDClj) 1.104Π
		0		Hydroxy-3,3-	5,9-6,58 ím) ; IH 6^37
				dimethyi'2,3- dihydrobenzo[bl-	íd) J - 15,42 Hz; IH 5,9 ís); IH 5,75
		ζΖ		oxepín-5-yl)-3-	ís); 2H 4,15 (m) ; 2H
	►o_x		γη.	methylpenta-2,4-	3,8 (s); 3H 2,3
		'^Ά	c^ <=7	dietiůvé kys.	(s); 3H 1,25 (m); 6K
				^thylester	1,18 ís).

-54CZ 300086 B6

—-—	OH
443		(22, 42)-5-(7- I	M.p. - 206%’
	H.C-/	Hydroxy-3,3 -	NMR 300 MHz (DMSO) 1.10': 11 i
	3	dimethyl-2 , 3-	9,1 ; 5H 6,9-6,5
	V \	dihydrobenzo [b) -	(ra) ; IH 6,0 (s); IH
		oxepip-5-yl)-3-	5,85 (s); 2K 3,8
	Μ₀Λ	πθζΗγ1ρθηΛ&-2, 4-	(s); 3H 2,5 (s); 6H
		dienová kysel ina	1,03 ís).
45A		(2E, 4E)-5-[3,3-	NMR 300 MHz (CDClj) 1.10”: 211

7,62-7,52 (m); 4H 7,43Dimethyl-7 - (4(trifluormethyl )fenyl )-2,3dihydrobenzo(bjoxeoin-5-yl]-3rasthylpent£-2,4dlaňové kys. ethylester

7,33 (m) ; IH 7,05 (d) J =8,2 Hz; IH 6,75 (d) J = 15,4 HZ; IH 6,40 (d) J 15,4 Hz; IH 5,97 (s);

IH 5,79

2H 4,12

453

3K 1,22 6K 1,12 (q) J = 7_Z1 Hz; 2H 3,88 (s) ; 3K 2^30 (£);

(t> J = 7,1 Hz;

46A ”7 (2Ξ, 4E)-5-[3,3Diruethyl-7-(4(zrizluor methy !)fen.yl·) -2,3dihydrobenzo[blcxepin-5-yI]-3raethylpenta-2,4dien<ová kyselina

M.p. = 194-196%'

NMR 300 MHz (CDClj) 1.1()7 111 o ts); 4H 7,90-7,80 (m); 2H 7,67-7,52 íd) J =

3_;2 HZ; IH 7,09 15,4 Hz; IH 6,73 = 15,4 Kz; ·1Η 6^27 IH 6,10 (s); 3H 2,6t (s);

C ^,x;

(m) ; IH 7,33

6H 1,41 (d) J = (d) J (s);

(s) ; 2H 4_Z16 <y

0'=“·^ čo ⁰ CH,

Ch,

(2E, 4E}-5-(5-	NMR 300 1
Methoxy-2,2-	1_;25
cimethyl-2K-	(6H, s)j‘
chromen-4-yl) -3-	4,08-4
methylpenta-2,4-	5,66
di enové kys.	(in, sj;
ethylester	(3H, IU)/
	m).

(3H,

2,29 (2H (lH, s}|*

6,33-6,48 7-7,1

1,34 (3H, s)j

5_Z75 (2H,

- 55 CZ 300086 B6

46B

V^K

47A

(2Ξ, 4Ξ)'5-(5Methoxy-2,2 dimethyl-2Kchromen-4-yl)-3methylpenta-2,4dienová kyselina

M.p. = 160-162°C

NMR 300 MHz (CDClj) i .ΙΟ'*’: 1,36

	(6H,	S)\| 2,28	(3K,
^SV	3,77	Í3H,	^s)Í
5,35		Í1H, s); X	5,92
(IH,	s),'	6,49-5,63
[3H,	ia)/	708	7,17
(2H,		Ι2χΐ	(IH, s).

(2E, 4Ξ)-5-(7MethcxyU,3 dimethyl-2,3dihydrobenzo[b]ťniepin-5-yl)-3methylpenta-2,4dienové kys, ethyl ester

NMR 300 MHZ	(CDClj) 1.KU
b	06	(6H,	S)	, 2,15 (3Hz	t) ,
b	96	(3H,	s)	, 2,25 (2H,	s) ,
b	70	(3H,	s)	, 4,05 (2H,	cí).
b	64	UH,	s)	, 6,07 (IH,	s) ,
b	17	UH,	a,	J = 16 Hz)
b	63	UH,	a,	J - 16 HZ)
b	65	UK	Ar,	dd, J = 3	Hz,
u	-	8 Hz)	, 6	,35 UH, Ar	, d,

u = 3 Hz), 7,42 (IH AT, d, J = 6 Hz).

M.p. = 159-161%’

I (2E, 4E)-5-{7| Methoxy-3,3dimethy!-2,3dihydrobenzo[b]thiepin-5-yl)-3methylpenta-2, 4dier.ová kyselina

NMR '	300 MHz	(CDClj)	1 uou
1 -1	29	(6K, s)	, 2,50	(3H,	s),
b	97	(2K, s)	, 3,95	(3K,	s) ,
b	90	UH, s)	, 6,33
		UK, s	) 6,43	UH,	d,

J = 16 Hz). 5,89 (IH Ar,

dd, J	= 3Hz,	J = 8 Hz),
6,91	UH, d,	J = 16 Hz) ,
7,01	UH Ar,	a, J = 3 Hz),
7,61	UH Ar,	a. J = 8Hz).

(2E, 4E)-5-(7Methcxv-2,2dimethyi-2Kchromen-4-y!)-3methylpenta-2,4diendvé kys.

ethylester

NMR 300 MHZ (CDClj) l.lOh

1,18-1,25 <3H, m}/

1,37 (SK, sj; a 2,3 <3K, s)/ 3,7 (3H, s}/

4,08-4,15 (2K, m)/ 5Λ (IH, s)/ 5,78 (IH, sj; 6_f37-6,74 (4H, m)/ d 7,1-7,13 UK, d, J = 8_Z4 Hz) .

- 56 48B γ*

49A

49E

C2E, 4E1-5-E7Methcxy-3, 3CZ 3<WU8t> BÓ (2E, 4E)-5-(7Mechoxy-2,2dimethyi-2H“ chromen-4-yl}-3methylpenc.a-2, 1dienová kyselina (2E, 4E)-5-(7Methoxy-3,3 dimethyl-2,3dihydrobenzo[b]oxepixi“5-yi}-3propylpema-2,4dxenové kys ethy 1 esterM.p. = 162-163 NMR 300 MHz (CDClj) !. 10t .37 Í6H, S)j 2_;33 (3K, sl,' 3,72 (3H, Si,' (IH, S)f

5, 65 (IH, s},' (5H, ml .

5_z83

6_;36-7,10

NMR 300 MHz (CDClj} l. 10\111 (dl J = M Hz; 3H

6, 96 6,82-6,73

5,99 ím); IH 6,37 (dl J = 15,4 Hz; IH ís); IH 5_Z33 (ξ); 2H 4,20 7_?1 Hz; 2H 3_;88

3,78 (Sl; 2E 2 ^86 «3) J = fs); 3H (t) J = 7,5 Hz; 2H 1,681.61 )

ím); 3H 1,3 (t) J = 7,1 Hz; 6H 1_;18 (sj; 3H 1,06 (Z) J =

7_y5 Hz.

M.p. - 174-176T

NMR. 300 MHz (CDCl,) 1.10Λ IH

dimethyl-2,3-	11,2 (sl; IH	6.8 /	6
dihydjrobenzo [bl-	(d) J * 8,35 H2;	IE	6_Z74
oxepiu-5-yl)-3-	(dl J = 15,5	Hz;	2H
propylpente-2, 4-	6,67 ím) ; IH	e,2	E9
dieno-vá kyselina	(d) J = 15_f5 Hz;	IH	5,91
	ísl; IH 5,75		ÍS) ;
	2H 3,77 (sl;	3H	3,67
	(Sl; 2H 2/78		(C) J
	= 7,5 Hz; 2H 1,51	3	(q) σ
	= 7,5 Hz; 6H 1,0«	6	ís) ;

3H 0_r 92 (tl J * 7,4 HZ.

-.57CZ 300086 B6

50A

σ. „o.

TJ

SOB

(2E, 4EJ-5-(7-	NMR 300 MHz (COCl.
Cyklohexyl-3,3-	7,10-6,84 (m)
dimethyi-2,3 -	íd) J 15,4 )
dihydrobenzo[b]-	6 j 36 (d) J - .
oxepin-5-yl)-3-	IH 5,87 (_Sí;
methylpenta-2,4-	ís) ; 2K 4/5-
dieno^zri kvs	(m) ; 2H 3,81
ethyl ester	2,37-2,32 im)
	i,68 (m) : 8K
	(m)_; 6H 1,08
(2Ξ, 4E)-5-(7-	M.p. 195-196^CC

Kz

s) ; 4K im); 5n 1,78/

5-1,,18 (s) .

51A

51S

Cyklohexyl-3. 3dimethyl-2.3dihvdrobenzo[b] oxepin-5-yl) -3methylpenta-2, 4dienová kyselina (2Z, 4E)-3-Ethyl5- {7-methoxy-3,3dimezhyl-2,3dihydrobenzo[b]oxepin-5yl)penta-2, 4dien ová kys. teíhylestef (22, 4E)-3-Ethyl5-{7-mechoxy-3,3dimethyl-2, 3dihydrobenzoíbl oxepin.-5-yl)pen ta-2.4-dienová kys.

NMR 300 MHz (CDClj) 1.10Λ 211

18-7/4

6,60 IH 6,.10 ím); ÍK 7,07 (d) J = a_?C Hz; ÍK 6 99 (d) J - 15,4 Hz; ÍK (d) J = 15_z4 Hz; ÍS); IH 6,01 ,si ; 2H 4_y01

4H 2,56-2/3 1,98-1/4 1,50-1,26 ís) ;

ím); 5H (m); 11H tm) .

NMR 300 MHz (CDClj) 1.1(11 IH

4H 6,91-6/4 6,03 ÍS); 2H 4,12 Hz; 2h 3H 3/9 i

ím); 1K (s) ; IH 5/4

3/0

Íd) J = 7 ís) ;

ÍS); 2H 2/9 ís); 12H 1/5-1/7 (m)

NMR 300 MHz (CDClj) ]. 101 1H

7,76	íd]	J -	15/	Hz;
4H 6/9-	6/4		im} ;	1K
6,01	(si,	; IH	5_; 68
ís); 2K	3/0		ÍS) ;	3H
3,69	ís)	; 2H	2,43

ít) J - 7,4 Hz; 9H 1,15 ím) .

- 58CZ 300086 B6

52A

	(2E, 42)-5-(7-	NMR 300	MHz (CDClj) 1.10h IH
	Mec.hoxy-3.3-	6188	(d) J = 8,6 Hz; 3H
	dimethyl-2,3-	6,73-6,65 (m) ; lH 6,28
	dihydrobenzo[b]-	íd)	J = 15,4 Hz; IK
7\h₂	cxepin-5-yl)-3-	5,90	(s); IH 5,73
	pentylpenta-2,4-	(s); 2H	4,11 iq) J -
	dien ová	7,2 Hz;	2H 3,79 (s); 3K
	kyselina	3,68	(S) ; 2H 2,78
		(t) J -	7,5 Hz; 2K 1,49-
		1,36	(ro) ; 7H 1,32-1,16
		tm)	; 6H 1,08 ís);
		3H 0.83	(Z) J = 7 Hz.

M.p. 147-149%

NMR 300 MHz {CDCl₃) | JO”; Πl

52B

(2% 42)-5-(7Methoxy-3.3 dimethy1-2,3dihydrobenzo[bjoxepin-5-yl)-3pentylpenta-2, 4aien ová kyselina

10,3 ís); IH 6j98 íd) J = 5,6 Hz; IH 6,35 íd) J = 15_?4 Hz; 2K 6,796,74 ím) ; IK 6,40

2H 3j89 (s) ; IH 5,84 (s); 2H 2,89 íd) J = 15,4 Hz; IK 6,02 (s);

{£); 3H 3,73 ít) σ = 7_}4 Hz; 2K 1,59-1,55 (ro) ; 4H 1,44-1,30 (ro) ;

SK 1,16 ís); 3K 0,93

J = 7 Hz.

53A	ΟγΟ^ ί	Í2E, 42)-5-(2,2-	NMR 300 MHz (CDC10 1 .ION
		Dimachyl-	1,17-1,35 (SH, m) , 2_;30
	r	thi ochromen-4-	Í3H, s), 4,10 <2H, q), 5_;78
		yl)-3-methyl-	(IH, s). 5,97 (IH, s), 6,48
	penta-2,4-dienové kys. ethylester	(IH, d, J = 16 Hz), 6,73 ÍIH, a, J = 16 Hz) , 7,047^30 (4H Ar, m) .

- 59 C7. 300086 Bó

535	°Y°* í	(2E, 4E)-5-(2,2- Dimethyltiiio“ Chromen -4-yl)-3- methvlper.ca-2,4-	M.p. = 160-165X NM? 300 MHz (CDC1₃) 1.10 ^h: 1,36 (SB, o) , 2,32 (3H, s) , 5_?82 (IH, s) , 6,00 (IH, s) ,
	íTYj/C», ^zX . C.li	dienová kysel i na	6_f 53 (IH, d, J = 16 Hz) , 6,30 (IH, -d, J = 16 Hz) , 7,07-7.13 (2H, Ar, m), 7,26-7 ,31 Í2H Ar, tn; .
54A		(2E, 45)-5-(7- Methoxy-3,3,4- trimethyl-2,3- dihvdrobenzo[b]- oxepin-5-yl)-3- meťnyIpenta-2,4 - dien-ové kys. ethyl ester	NM?. 300 MHz (CDCIj) 1.10'¹: 1,02 (oK, s), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,88 (3H, ξ), 2,33 (3H, s), 3,65 Í3H, s) , 3,88 (2E, Ξ), 4_;08 (2H, q, J = 7Hz), 5_ZÓÓ (IH, s), 6,06 (IH, d, J = 16 Hz) , 6,67 (IH Ar, d,d, J = 3 Hz, J = 6 Hz), 6,77 (IH Ar, d, J = 3 HZ), 6,83 (IH, d, J = 16 Hz), 6,90 (IH, d, J = 8 Hz) .
545	°Y° '“Oy	(2E, 4E}-5-(7- Mepnoxy-3,3,4- trimethyl-2,3 - dihycrobenzofbj - oxepin-S-yl)-3- methylpenta-2,4- dienová kysel ina	M.p. = 129-130°C NMR 300 MHz (CDCIj) 1 .Hhi 1,12 (6H, s), 1,99 (3H, s) , 2,44 (3H, s), 3,74 (3H, s) , 3 _? SS (2H, Ξ), 5,79 (lK,s) , 6_;I3 (IH, á_f J = 16 Hz), 6_;72 (IH Ar, d,d, J = 3 Hz, J = 9 Hz), 6,80 (IH Ar, d, J = 3Hz), 6,93 (IH, d, J = 16 Hz) , 6,95 {IH Ar, d, J = 8 Hz)

-60CZ 300086 B6

{2£, 4£)-5-{7-	KHR 300 MHz (CDCIj) 1.107
Ethoxy-3, 3-	6_f92 (IH, d,d, J = 3,5 Hz)
dimethyl-2,3- J	6,79-5,70 (3K, m) , 6,42
d íhydr obe π z o [ b> 1 - !	ilH, d, J = 15_;4 Hz), 5^96
oxepin-5-vl)-3 -	;ΐκ, z), 5_ZS3 (1~. s), 4_?1B
mer.hylpenta-2, 4-	Í2H, q. J - 6 Hz) 3₇9c Í2H,
dienové kyi;.	q, J 6 Hz; , 3_Z85 (2H, s),
í ethyl ester J	2.36 £3E, ε}, 1,38 Í3H, t, J = 6 Hz) , l_z29 (3H, t_r J ί 6 Hz) , 1,13 Í6H, s) .
Í22, 4E)-5-í7-	NMR 3 00 MHz. í CDCIj) 1,107
Ethoxy-3,3-	6,87 (IH, d,d, J =; 2,5 Hz,
dimethy!-2,3-	u = 8,5 Hz;, 6_ř79-6_;44 (3H,
dihydrober.-zQ [b ] -	m) , 6,40 (1K, d, J = 15_;4
oxepir.-5-yl) -3-	Hz), 5,92 (IH, s), 5_rai
methyIpsnca-2,4-	Í1K, s), 3,91 <2H, q), J =
1 cLenová kyselina	7 Hz), 3,30 (2H, sl, 2,3 (3H, s), 1_;32 (3H, t, J = 7 Hz) , 1,08 (6K, s).

Následující příklady objasňují způsob přípravy meziproduktů pro přípravu sloučenin podle příkladu 1 až 31.

Příprava 1

3,3-Dimethy 1-7-fenyl 3.4-dihydro-211-benzoxepin-5-on to Dávkuje se 8,5 g (0,0316 mol) 7-brom-3.3-dimethyl-3,4 dihydro-2H-benz.oxepin-5-onu, 95 ml toluenu. 34,7 ml 2M roztoku uhličitanu sodného, 46 ml ethanolu, 4.19 g (0,0344 mol, 1,09 ekvivalentů) fenylborité kyseliny a 0,677 g tetrakis(trifenyIíosfín)palladia do reaktoru o obsahu 250 ml. Reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 8 hodin a nechá se vychladnout na teplotu místnosti. Reakční hmota se vlije do směsi 70 ml vody; 56.8 ml 30% vodného roztoku hydroxidu amonného a 78 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného. Katalyzátor se odfiltruje přes oxid křemičitý. Reakční směs se extrahuje třikrát 100 ml ethyíacetátu, organická fáze se promyje třikrát 100 ml vody. vysuší se bezvodým síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Izoluje se 14 g oleje, který se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi 4/1 hexan/ethylacelát jako elučního činidla. Získá se 8,5 g žádané sloučeniny ve formě kapaliny;

'11 NMR (CDCl-.. 300 MHz) δ (I I0⁶): 7.88- 7,25 (811. m). 3.98 (2H. s). 2.74 (211. s). 1.15 (6H, s).

-61 C'Z 300086 B6

Příprava 2 (4-para ^Chlorfenvl )-(3,3.5-trimethy 1-2.3-d ihydrobenzoxepin-7-yl)keton

Zavede se 0,627 g (0,0258 mol) hořčíkových třísek od soustružení, 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu a krystal jodu do reaktoru o obsahu 250 ml. Do tohoto roztoku se pomalu přidá směs 8.3 g 7--brom-3,3,5--trimethy 1-2,3-d i hydrobenzoxep inu ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 1.5 hodin a nechá se vychladnout na teplotu místnosti (roztok A).

Zavede se 5 g para-ehlorbenzoylchloridu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu do druhého reaktoru o obsahu 250 ml. Tento roztok se ochladí na teplotu 0 °C a shora připravený roztok A se pomalu přidá tak, aby se teplota reakční směsi udržela pod 5 °C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 20 hodin. Po ochlazení na teplotu 5 °C se provede hydrolýza is pomalým přidáváním 3,2 ml IM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se pak zředí vodou a extrahuje se třikrát 100 ml diethyletheru. Organická fáze se promyje IM vodným roztokem hydroxidu sodného a dvakrát 100 ml vody. vysuší se bezvodým síranem sodným a /koncentruje se za sníženého tlaku. Získá se 10,5 g oleje, který se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi 10/1 hexan/ethylacetát jako elučního činidla. Po čištění sc získá 3,6 g žádané slouží) ceniny vc formě kapaliny (38.7% výtěžek).

'H NMR (DMSO. 500 MHz) δ (110 8.04 - 6.96 (7H. m). 5.75 (III, s). 5,85 (2H. s). 2.06 (5H.s). 1.05(611, s).

Příprava 3

4-Mcthy l-3-formy 1-211-1 -benzopyran ?(i Zavede se 6.3 g (40,63 mmol) oxychlorídu fosforečného při teplotě 0 °C do tříhrdlé baňky o obsahu 50 ml, udržované v inertním prostředí, obsahující 3,0 g (40,63 mmol) dimethyIformamidu. Reakční směs sc udržuje na teplotě 5 °C po dobu 15 minut, načež se přidá při této teplotě 4,8 g (32,5 mmol) 4-methyl-2H-l -benzopyranu ve 25 ml methylenchloridu.

Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se pří této teplotě po dobu dvou hodin. Reakční směs se rychle vlije do směsi vody a ledu a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Získá se olej, který pomalu vykrystaluje. Produkt se překrystaluje ze 25 ml izopropyletheru. Získají se 2 g Žádané sloučeniny ve formě pevné látky o teplotě tání 68 až 70 °C (35% výtěžek).

'11 NMR (CDCI,. 500 MHz) δ (1-10 ): 2.4 (511, s). 4,8 (2H, s). 6,8 - 7.0 (211. m), 7,2 7,4 (2H. in), 10.1 (111, s).

Příprava 4

4-Fenyl-3-forniyl-2H-l -benzopyran so Přidá se po kapkách 71 ml (0,773 mol) oxychlorídu fosforečného do 300 ml dimethylformamidu udržovaného na teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá po dobu 20 minut při teplotě 0 až, 5 °C. Do reakční směsi se přidá roztok 16,1 g (77,3 mmol) 4-fenyl 2FI 1-benzopyranu ve 22,5 ml dimethylformamidu. Reakční směs se nechá ohřál na teplotu místnosti a pak se zahříváním udržuje na teplotě 60 °C po dobu sedmi hodin. Reakční směs se vlije do smčsi ledu a vody, která

5? se neutralizuje hydroxidem sodným. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem a promyje se tři-62C7. 300086 B6 krát vodou. Roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Získaná pastovitá látka, která tuhne po sloupcové chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 1/1 methylenehloridu a cyklohexanu jakožto elučního činidla. Získá se 15,3 g žádané sloučeniny ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 82 až 83 °C (83% výtěžek).

'H NMR (CDCh, 300 MHz) δ (M0 ⁶): 5,0 (2H. s). 6,79- 6,89 (311, m), 7.21 - 7.26 (3H. m), 7,39- 7.42 (3H, m). 9,38 (lH,s).

Charakteristické fyzikálně chemické hodnoty jiných karboxaldehydů jakožto meziproduktů jsou io uvedeny v tabulce 11L

Charakteristické fyzikálně chemické hodnoty některých meziproduktů jsou uvedeny v tabulce lil.

- 63 CZ 300086 B6

Tabulka III

SIoučenina

H NMR (CDClj, 300 MHz) δ (1.10% :

CHO ^s~úO<

OCK,

9,S2	(IE,	s) ,	8,2	(ÍK,	s), 7,25-	6,84
Í2H,	m) ,	6,52	[IE,	s) ,	3_;84 !2E,	s) ,
i_;I9 l	( 6H,	s)
9,57	Í1H	, s)	^Ί 1	45	(IH, m),	6_rS2
(2H,	m) ,	6.51 i	(IH,	s) ,	3,90 (2E,	s) ,
V	(3 H.	s) , 2	q ·;	(5H,	£)

^s,=	(^{7 u}	s), 8,25 UK, S), 7,09	UK,
2) , 6,53 /	(IH, ε), 3,84 Í2K, s) ,	1 7 o _} —
Í6H,	ε;

CHO

9,49 ÍIK, s), 8.02 UH, d, 7 - 11,55 Hz), 7_;C2 (IE, d, J = 6_;83 Hz), 6,53 UK, s), 3,84 (2H, s; , 1,19 (6H, s) ;ho

9,52 (IH

8,46 UK, d, J - 2_;1

7,78-7,69 (3K, El) , 7,44-7,40 (2E, m> , 7,06 (2H, d, J = 8,5 Hz) , wI-₃

CHO

S, 56	(1K,	S) ,	3,32	Í2H,	£} ,	1,22
(on,	s)
9,54	í1“. i	s) ,	8,40	Í1H,	£}, 7	,44-
7,3 S	(IH,	ro) z	7,06	UK,	d, J	= 9
Hl) ,	6,57	UK,	δ) _t	3,=Π	(2E,	s) ,
1,20	(6E,	ε)
^C 52 i³**	C1K,	£) ,	7,85	-7,80	Í1K,	m) ,
6,54·	-6_; 83	Í2K,	m) ,	6,52	UH,	s},

3_?S3 (2H, s), 1,19 (6H, s!

- 64 C'Z 300086 Bó

-65CZ 300086 B6

V tabulce IV jsou uvedeny charakteristické fyzikálně chemické hodnoty několika meziproduktů 5 -m et h y 1-2,3 -d i h y d r o be n zoxe p i n o v é ti o ty p u.

Tabulka IV

t \| Slouděnina	Έ NMR (CDCl·,, 300 MHz) δ (l.HC) :
I-	c< }	7 08 (IH, i, J = 11.5 Hz}, 6,95 flK, d, J = 6,95 Hz) , 5,68 (LE, s) , 3,74 (2H, S), 2,01 (3E, S), 1,02 (6E. s)
	% !	ό_ζ?5-7_ζ5 (3E, ni) , 3,75 (IH, s) , 3,77 !2K, s) , 2,11 (3E, s), 1,05 (SE, s)
	GC		1 7,34-6,89 (4H, m\| , 5,63 (1K, s) , 3_tn (2H, s), 2,07 (3H, s) , 1,03 (6H, s!

-66CZ 300086 B6

ch₃o^ CHnO''	CCx 1	6.81 {IR, ξ), 6,50 (IH, s), 3_;7S (3E, s), 3,76 (2H, s), 2,05 (5H, £)	(1K, s) , 5,53 3,77 '3H, s), (3E, s), 1,02
	^,xsZx	7_?2o E1H, d, σ = 2,5	Hz), 7,C3-6_f98
Y	Ύ ;<	[1K, m) , S_ZS2 (IE, a,	J = 8.5 Ez) ,
	’^ο-⁷	5,67 (IR, s), 3,74	(2H, Sj , 1,68
		Í3H, s> , 1.C2 Í6E, s)
r·	L
	%^z\/	7,01-6,74 (3E, m),	5_; 57 [ _R, s) ,
L	Ί X	2/4 (2R, S) , 2/3	(3E, s) , 2/2
		ÍSE, s)
	u
^C?r3\	Tr \ í	7,56-7.49 (IE, m) ,	7,33-7.28 (IE,
	. í X	: m) , 7,00-6_r86 (IR, m)	, 5_Z73 (IR, s),
		ί 3,75 C2H, m) , 2,0$ 1	(3E, s), l_z05
		ίmE, s)
i-1 0 í o-TV-,αΛ*₍	1 i 1
W ’ ι ϊ X	7,85 Í1H, d, J = 1,5	Ez), 7,65-7,53
		(2H, m) , 7_;52-7_?48	'IE, m}, 7_;39-
		7.,36 (2H, JR) , 6,57 {1K, d, J = 8,3
		Rz), 5,70 (IR, s),	3_;83 (2E, 5),
		2^06 (3K, £), l_z 05 (6	H, s)
^cs		7,34 (IH, s), 7 (IH	, s). 5,68 (IH,
1	. I X	s), 3,74 (2K, s), 2J	32 (3H, s), 1_ZC2
cr		(óH, s) 1
<>	X	7 .34-6,89 (4H, jr.),	5,63 (IH, s),
Γ	X X	3,77 (2H, s), 2,07	(3E, s), 1,03
	^xX	(6E, s)

«67«

C7, 300086 B6

σ> OCH,	7 ,15-5^? (3H, m; . 5 ₍65 (IH, s), 3,90 (2E, s) , 3,85 Í3H, s) , 2,06 ί (3H, s), 1,43 (SE, si i
	7,4-6,63 Í3E, ml, 5,57 (IE, sl , 3,75 (2E, s) , 2,04 Í3E, s) , 1,02 (3K, s j ! í

V tabulce V jsou uvedeny charakteristické fyzikálně chemické hodnoty několika derivátů 5 brommethyl 2,3-dihydrobcnzoxepinu.

Tabulka V

Sloučenina \| ‘H NMR (CDCI’, 300 MHz) δ (l.loT:
co 00 K₃	7,25-6,77 (3H, mb 6_rC3 Í1E, s), 4,3 (2E, s), 3,84 Í2E, s), 3,78 (3E, s), 1,07 (6E, s)
7 Χζ>	7,7É-e_z?5 (3K, m) , 5,06 (LH, s), 4_;2ó Í2r., s't , 3,78 (3K, s), 3,06 !3H, s)
z^ar	7,96 (IH, a, J - $ Hzl, 7,74-7,61 (3E, ni), 7.39 !2E, á, J = 2/5 Hz), 7,04 (IE, á, J = 8_r4 Hz), 6,11 {IH, s), 4,27 (2H, sl, 3,84 (2H, Sj , 1,18 ί 6E, s)
	7,56-6,99 (3E, m) , 5,73 (IH, s) , 4/29 (2E, s), 3_;80 (2E, s) , 1/04 (ÓH, s)

- 6Χ CZ 300086 Bó

- 69CZ 300086 Bó

Průmyslová využitelnost

Derivát bcnzopyranu a benzoxepinu pro výrobu léčiv pro prevenci nebo ošetřování dyslipidemic. aterosklerózy a diabetů.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1, Derivát benzopyranu nebo benzoxepinu obecného vzorce I kde znamená

X atom kyslíku.

A buď dvouvaznou skupinu ACTL) -CO-(CTT),- nebo dvouvaznou skupinu -(CíTý-CR^(Chl·),, přičemž index s = t - 0 nebo jeden z indexů s a t znamená nulu a druhý číslo 1,

R_: znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku.

Ri a R: na sobe nezávisle řetězec Z, atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 18 atomy uhlíku, alkynylovou se 2 až 18 atomy uhlíku, arylovou se 6 až

25 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu, popřípadě halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo popřípadě halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo znamená skupinu monocyklickou nebo bicykliekou heteroarylovou se 4 až 12 atomy uhlíku obsahující jeden nebo několik heteroatomů zc souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry popřípadě substituovanou atomem halogenu, popřípadě

30 halogenovanou alkylovou skupinou s I až 5 atomy uhlíku nebo popřípadě halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku.

R₅ některou ze skupin uvedených jako význam R] a R_:> s vý jimkou řetězce Z nebo

35 IT a Rj spolu dohromady alkylenový řetězec se 2 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo popřípadě halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku,

R atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, popřípadě halogenovanou alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxypodílu, skupinu R_a-CO40 NH- nebo _;|R,,N-CO, kde znamená R„ a R_b na sobě nezávisle popřípadě halogenovanou alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, atom vodíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu s ó až 10 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 5 atomy uhlíku v alky lovem podílu, přičemž arylový podíl je popřípadě substituován atomem halogenu, popřípadě halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo popří45 pádě halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu, popřípadě halogenovanou alkylovou skupinu s I až 5 atomy uhlíku nebo popřípadě halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo znamená popřípadě halogenovanou alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 18 atomy

- 70CZ 300086 B6 uhlíku, ary lovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v arvlovém podílu a s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, eykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, eykloal kenylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyloxyskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, přičemž arylový. cykloalky lovy a cykloalkenylový podíl jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, popřípadě halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo popřípadě halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku.

io p 0. 1. 2, 3 nebo 4 Z skupinu obecného vzorce kde znamená η 1 nebo 2,

R' na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu, popřípadě

20 halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo popřípadě halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo znamená skupinu monocyklickou nebo bicyklickou heteroarylovou se 4 až 12 atomy uhlíku obsahující jeden nebo několik heleroatomů ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry popřípadě substituovanou atomem halogenu, popřípadě halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy ?5 uhlíku nebo popřípadě halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku.

Y hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s I až 5 atomy uhlíku, skupinu -NR_VR,|. kde znamená K a R_t) na sobč nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, eykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem w halogenu, popřípadě halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo popřípadě halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu, popřípadě halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo popřípadě halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku.

přičemž jen jeden ze symbolů R[ a R₂ znamená řetězec Z, a jeho farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami a se zásadami.

40 2. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I. kde znamená A skupinu (ClhK-CR^r- (CH₂), kde s, t, R; a R₄ mají význam uvedený v nároku 1. 45

-71 CZ 300086 B6

3. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I. kde znamená X atom kyslíku.

5 A buď skupinu -CR₄R₄- nebo -Clh-CR.Ri , přičemž nesubstituovaná methylenová skupina je vázána na skupinu symbolu X.

Rj a R na sobe nezávisle řetězec Z. atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 15 atomy uhlíku, alkenylovou se 1 až 15 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou ío alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou.

R některou ze skupin uvedených jako význam R| a R_? s výjimkou řetězce Z, iš R alkylskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku; alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku; nebo lěnvlskupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkylskupinou s I až 5 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, trifluormethylskupinou nebo trifluonnelhoxyskupinou; nebo R znamená atom halogenu; trifluormethylskupinu; nebo trifluorinethoxyskupinu.
2o Z skupinu obecného vzorce kde znamená