PL196524B1

PL196524B1 - Benzopirany i benzoksepiny oraz tiochromany i benzotiepiny, sposób ich otrzymywania, preparaty farmaceutyczne zawierające te związki oraz ich zastosowanie

Info

Publication number: PL196524B1
Application number: PL349448A
Authority: PL
Inventors: Michel Brunet; Jean Jaques Zeiller; Jean Jaques Berthelon; Francis Contard; Guy Augert; Daniel Geurrier
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1998-12-29
Filing date: 1999-12-20
Publication date: 2008-01-31
Also published as: CZ20012387A3; WO2000039113A1; HK1047584B; ID29236A; AU759892B2; NO20013242D0; KR20010101339A; CN1307171C; RU2228333C2; US6596758B1; CN1173967C; KR100684088B1; HK1047584A1; HUP0104839A2; SK9022001A3; AU2432900A; HUP0104839A3; JP2003517449A; PL349448A1; CN1359383A

Abstract

1. Benzopirany i benzoksepiny oraz tiochromany i ben- zotiepiny o wzorze 1, w którym X oznacza O lub S; A oznacza albo dwuwarto sciow a reszt e -(CH 2 ) S -CO- -(CH 2 ) t - albo dwuwarto sciow a reszt e (CH 2 ) s -CR 3 R 4 - (CH 2 ) t -, przy czym w resztach tych s = t = 0 lub jeden z parametrów s oraz t przyjmuje wartosc 0, a drugi przyjmuje warto sc 1; R 4 oznacza atom wodoru lub grup e (C 1 -C 15 )alkilow a; R 1 i R 2 niezale znie oznaczaj a zdefiniowany poni zej la n- cuch Z; atom wodoru; grup e (C 1 -C 18 )alkilow a; grup e (C 2 -C 18 )- alkenylow a; grup e (C 6 -C 10 )arylow a; R 3 przyjmuje jedno ze znacze n wymienionych powy zej dla R 1 lub R 2 za wyj atkiem lancucha Z; lub R 3 i R 4 razem tworz a lancuch (C 2 -C 6 )alkilenowy; R oznacza atom halogenu; grup e (C 1 -C 18 )alkilow a, któ- ra mo ze by c halogenowana; grup e (C 1 -C 18 )alkoksylow a, która mo ze by c halogenowana; oraz grup e (C 6 -C 10 )arylow a, w której cz esc arylowa mo ze by c podstawiona przez atom halogenu, przez grup e (C 1 -C 5 )alkilow a, która mo ze by c halogenowana, lub przez grup e (C 1 -C 5 )alkoksylow a, która mo ze by c halogenowana; p przyjmuje warto sci 0,1,2,3 lub 4; Z oznacza reszt e o wzorze A, gdzie n oznacza 1 lub 2; grupy R' niezale znie oznaczaj a grup e (C 1 -C 5 )alkilow a lub grup e fenylow a; Y oznacza grup e -OH lub grup e (C 1 -C 5 )alkoksylow a; przy czym rozumie si e, ze jedna i tylko jedna z grup R 1 i R 2 oznacza lancuch Z. PL PL PL PL PL

Description

(²¹) Numer zgłoszeni: ³⁴⁹⁴⁴⁸

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 20.12.1999 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

20.12.1999, PCT/EP99/10114 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

06.07.2000, WO00/39113 PCT Gazette nr 27/00 (51) Int.Cl.

C07D 311/58 (2006.01) C07D 313/08 (2006.01) C07D 335/06 (2006.01) C07D 337/08 (2006.01) A61K 31/335 (2006.01) A61K 31/38 (2006.01) A61P 3/10 (2006.01) A61P 9/00 (2006.01)

(54) Benzopirany i benzoksepiny oraz tiochromany i benzoiepinyi sposób ich ( ) oirzymywaniaⁱ preparaty farmaceutyczne zawierające te związk ⁱ oraz fah zastosowanie
	(73) Uprawniony z patentu: MERCK PATENT GMBH,Darmstadt,DE
(30) Pierwszeństwo:
29.12.1998,FR,98/16574	(72) Twórca(y) wynalazku: Michel Brunet,Toussieu,FR Jem Jrques Zeiller,Lyon,FR
(43) Zgłoszenie ogłoszono:	Jem Jrques Berthelon,Lyon,FR
29.07.2002 BUP 16/02	Francis Confard,Lyon,FR Guy Augert,Chanoz-chatenay,FR Dmiel Geurrier,Saint Genis Lrvrl,FR
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.01.2008 WUP 01/08	(74) Pełnomocnik: Łukrszyk Szymon, Kmcelaria Patentowa Łukrszyk

(57) 1 Benzopirany i benzoksepiny oraz tiochromany i benzotiepiny o wzorze 1, w którym

X oznacza O lub S;

A oznacza albo dwuwartościową resztę -(CH2)s-CO-(CH2)t- albo dwuwartościową resztę (CH2)s-CR3R4 - (CH2)t-, przy czym w resztach tych s = t = 0 lub jeden z parametrów s oraz t przyjmuje wartość 0, a drugi przyjmuje wartość 1;

R4 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C15)alkilową;

R1 i R2 niezależnie oznaczają zdefiniowany poniżej łańcuch Z; atom wodoru; grupę (C1-C18)alkilową; grupę (C2-C_w)alkenylową; grupę (C6-C_w)arylową;

R3 przyjmuje jedno ze znaczeń wymienionych powyżej dla R1 lub R2 za wyjątkiem łańcucha Z; lub

R3 i R4 razem tworzą łańcuch (C2-C6)alkilenowy;

R oznacza atom halogenu; grupę (C1-C18)alkilową, która może być halogenowana; grupę (CrC^jalkoksylową, która może być halogenowana; oraz grupę (C6-C_w)arylową, w której część arylowa może być podstawiona przez atom halogenu, przez grupę (C1-C5)alkilową, która może być halogenowana, lub przez grupę (C1-C5)alkoksylową, która może być halogenowana;

p przyjmuje wartości 0,1,2,3 lub 4;

Z oznacza resztę o wzorze A, gdzie n oznacza 1 lub 2;

grupy R' niezależnie oznaczają grupę (C1-C5)alkilową lub grupę fenylową;

Y oznacza grupę -OH lub grupę (C1-C5)alkoksylową; przy czym rozumie się, że jedna i tylko jedna z grup R1 i R2 oznacza łańcuch Z.

PL 196 524 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są benzopirany i benzoksepiny oraz tiochromany i benzotiepiny, które mogą być stosowane w leczeniu dyslipidemii, miażdżycy tętnic oraz cukrzycy. Przedmiotem wynalazku są także preparaty farmaceutyczne zawierające te związki oraz sposób ich otrzymywania. Ponadto przedmiotem wynalazku jest zastosowanie tych związków do otrzymywania środków stosowanych w leczeniu dyslipidemii, miażdżycy tętnic oraz cukrzycy.

W większości krajów choroby serca i naczyń są nadal jednym z podstawowych schorzeń, pozostając główną przyczyną zgonów. U około jednej trzeciej mężczyzn w wieku poniżej 60 obserwuje się pełno-objawową chorobę sercowo-naczyniową. U kobiet, w przypadku których ryzyko jest niższe stosunek ten wynosi 1 do 10. Występowanie schorzenia nasila się wraz z wiekiem. Po 65 roku życia kobiety zagrożone są występowaniem choroby sercowo-naczyniowej w takim samym stopniu jak mężczyźni. W całym świecie choroby naczyniowe takie jak choroba wieńcowa, udary, nawroty zwężenia i peryferyjna choroba naczyniowa główną przyczyną zgonów oraz upośledzenia. Chociaż dieta i styl życia mogą przyspieszać rozwój chorób sercowo-naczyniowych, to uwarunkowania genetyczne prowadzące do dyslipidemii, są istotnym czynnikiem ryzyka w udarach oraz związanej z tym śmierci.

Rozwój miażdżycy tętnic wydaje się być związany głównie z dyslipidemią, która oznacza odbiegający od normy poziom lipoprotein w surowicy krwi. Nieprawidłowość ta jest szczególnie widoczna w chorobie wieńcowej, cukrzycy i otyłości.

Rozwój miażdżycy wyjaśnia się głównie w oparciu o metabolizm cholesterolu oraz metabolizm triglicerydów.

Badania Randle'a et al., (Lancet, 1963, 785-789) zapoczątkowały nową koncepcję: cykl glukozakwasy tłuszczowe tzw. cykl Randle'a, który opisuje oddziaływania równowagowe między metabolizmem lipidów a utlenianiem glukozy w kategoriach triglicerydów i cholesterolu. Korzystając z tej koncepcji, autorzy niniejszego wynalazku podjęli badania w ramach nowego programu, którego celem były poszukiwania nowych związków oddziaływujących równocześnie w metabolizmie lipidów i glukozy.

Dobrze znanymi terapeutykami działającymi poprzez mechanizm receptorów aktywujących proliferację peroksysomów (PPAR) są fibraty. Receptory te są głównymi regulatorami metabolizmu lipidów w wątrobie (izoforma α PPAR). W ostatnich dziesięciu latach opisano tiazolidynodiony - aktyw-ne środki hipoglikemiczne działające u zwierząt i ludzi. Stwierdzono, że tiazolidynodiony są silnymi, selektywnymi aktywatorami innych receptorów PPAR: γ PPAR (Lehman et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 1295312956).

Twórcy wynalazku odkryli nową klasę związków, które są silnymi aktywatorami izoform α PPAR i γ PPAR. Ze względu na tę aktywność związki te wykazują wyraźne działanie hipollpidemiczne i hipoglikemiczne.

Związki według wynalazku opisuje wzór 1, w którym

X oznazaa O lub S;

A onnazaa albo dwuwartościową resztę ((CH₂)s-CO - (CH₂)_t- albo dwuwartościową reszt^ę (CHz)^s-CR³R₄ - (CH^r, przy czym w resztach tych s = t = 0 lub jeden z parametrów s oraz t przyjmuje wartość 0, a drugi przyjmuje wartość 1;

R₄ onnazaa atom wodoru Uto grupę

R1 i R2 niezależnie oznaczają zdefiniowany poniżej łańcuch Z; atom wodoru; grupę C1-C18)alkilową; grupę (C2-C18)alkenylową; grupę (C6-C10)arylową;

R3 pryyjmuje jedno ze nnazeeń wymienioncch o°^wyże- dla R - Uto R₂ aa wyjątkiem łańcucha Z; lub

R3 i R4 razem tworzą łańcuch (C2-C6)alkilenowy;

R oznazza atom halogenu; gmpę (Ct-C12łθlk-ilθuvą, tton może być halogenowana; giupę (C1-C18)alkoksylową, która może być halogenowana; oraz grupę (C6-C10)arylową, w której część arylowa może być podstawiona przez atom halogenu, przez grupę (C1-C₅)alkilową, która może być halogenowana, lub przez grupę (C1-C₅)alkoksylową, która może być halogenowana;

p pryyjmuje wartoścbO, 1,2,3 Uub4;

Z oznazza o wzorce A - gdiie n oznazza 1 2:

PL 196 524 B1 grupy R' niezależnie oznaczają grupę (C₁-C₅)alkilową lub grupę fenylową;

Y oznaczagrupę -OH lub grupę (Ci-C))alOoksylową;

przy czym rozumie kię, że jedna i tylko jedna z grup Ri i R2 oznacza łańcuch Z.

W zależności od obecnych w cząsteczce grup funkcyjnych, przedmiotem wynalazku są także kole tych związków z zasadami, które mogą być stosowane w farmaceutyce.

W wypadku kiedy związek o wzorze 1 zawiera grupę funkcyjną o charakterze kwasu na przykład grupę funkcyjną kwasu karboksylowego grupa ta może utworzyć sól z zasadą nieorganiczną lub organiczną.

Jako przykład wymienić tu można sole z zasadami organicznymi lub nieorganicznymi tworzone z metalami w szczególności z metalami alkalicznymi, metalami ziem alkalicznych i metalami przejściowymi (takimi jak sód, potas, wapń, magnez lub glin) lub zasadami jak wodny roztwór amoniaku lub drugorzędowe lub trzeciorzędowe aminy (takie jak dietyloamina, trietyloamina, piperydyna, piperazyna lub morfolina) lub zasadowymi aminokwasami lub osaminami (jak meglumina [Nmetyloglukamina Merck lndex 12 wyd.: 6154]) lub aminoalkoholami (jak 3-aminobutanol lub 2-aminoetanol).

W wypadku, kiedy związek o wzorze 1 posiada zasadową grupę funkcyjną na przykład atom azotu, może utworzyć sól z organicznym lub nieorganicznym kwasem.

Sole z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi są na przykład następujące sole chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, kwaśny siarczan, dwuwodorofosforan, maleinian, fumaran, 2-naftalenosulfonian oraz para-toluenosulfonian.

Wynalazek obejmuje także sole, które umożliwiają skuteczny rozdział lub krystalizację związków o wzorze 1. Sole takie tworzyć mogą kwasy pikrynowy, szczawiowy, lub optycznie czynne kwasy na przykład kwas winowy, dibenzoilowinowy, migdałowy lub kamforosulfonowy.

Wzór 1 obejmuje wszystkie typy izomerów geometrycznych i stereoizomerów związków o wzorze 1.

Termin „grupa alkilowa, według wynalazku odnosi się do liniowej lub rozgałęzionej reszty zawierającej węglowodór taki jak reszta metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, pentylowa, heksylowa, heptylowa, oktylowa, nonylowa, decylowa, undecylowa, dodecylowa, tridecylowa, tetradecylowa, pentadecylowa, heksadecylowa, heptadecylowa lub oktadecylowa.

W wypadku, kiedy grupa alkilowa jest podstawiona jednym lub większą liczbą atomów halogenu, korzystnie oznacza grupę perfluoroalkilową, a w szczególności pentafluoroetylową lub trifluorometylową.

Termin „grupa alkoksylowa oznacza zdefiniowaną powyżej grupę alkilową, która połączona jest z atomem tlenu. Przykładami takich grup są reszty metoksylowa, etoksylowa, izopropoksylowa, butoksylowa i heksyloksylowa.

Termin „grupa alkilenowa oznacza liniowe lub rozgałęzione reszty alkilenowe to znaczy dwuwartościowe reszty, które są dwuwartościowymi liniowymi lub rozgałęzionymi łańcuchami alkilowymi.

Termin „halogen oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.

Termin „grupa arylowa oznacza mono- lub bicykliczną grupę aromatyczną obejmującą węglowodór oraz zawierającą od 6 do 10 atomów węgla, taką jak grupa fenylowa lub naftylowa.

Grupy alkenylowe mogą zawierać więcej niż jedno centrum nienasycenia.

Grupy alkenylowe zawierają nienasycenia typu etylenowego.

Grupy (C6-C1o)arylowe mogą być podstawione. Określenie może być podstawiona przez atom halogenu, przez grupę (C1-C5)alkilową, która może być halogenowana, lub przez grupę (C1-C5)al- koksylową, która może być halogenowana oznacza, że wymieniona grupa arylowa może być podstawiona jednym lub większą liczbą wymienionych poniżej podstawników:

- atomy halogenów;

- grupy alkilowe, które mogą być podstawione przez jeden lub więcej atomów halogenów; oraz

- grupy alkoksylowe, które mogą być podstawione przez jeden lub więcej atomów halogenów.

Podobnie łańcuch alkilenowy, w wypadku kiedy jest podstawiony, może zawierać jeden lub więcej takich samych lub różnych podstawników, które wybiera się spośród atomów halogenów oraz grup alkoksylowych, które mogą być halogenowane.

W kontekście wynalazku określenie mogą być halogenowane oznacza, że grupy te mogą być podstawione jednym lub większą liczbą atomów halogenów.

W kontekście wynalazku termin „benzoksepina odnosi się do struktury benz[b]oksepiny o wzorze B.

PL 196 524 B1

Preferowanymi związkami według wynalazku są związki, w których A onnazaa rszztę o wooree:

- (CH₂)s-CR3R₄ - (CH₂)tgdzie s, t, R3 oraz R4 pozostają jak zdefiniowano powyżej dla wzoru 1.

Inna grupa preferowanych związków o wzorze 1 obejmuje związki, w których:

X oznacza O,

A oznacza -CR₃R₄- lub -CH₂-CR₃R₄- , prcy zzym niepodstawiona grupa metylenowa łączy się z X;

Ri i R2 niezależnie oznaczają Z; H; grupę (Ci-Ci₅)alkilową lub grupę fenylową;

R3 ρ^Γημίθ jedno ze znaczeń dlaR - i R, , za wyąttkiemZ;

R wybieaa się spośród gnjpy (C1-Cgtalkllowe- , (C₁-C₅talkoksyiowej , !ό feny^karbonylowej, która może być podstawiona przez atom halogenu, grupę (Ci-C₅)alkilową, (Ci-C₅)alkoksylową, -CF3 lub -OCF3; atom halogenu; -CF3 oraz -OCF3;

Z oznacza o wzorce A gdzie n oznacza 1;

R' oznacza gnjpę C3₁C5₅a^lłcoov^ią.

Wśród wymienionych związków preferowane są takie, dla których X oznacza O;

A oznacza -CRsR--;

Z oznacza r C, lub alternatywnie X oznacza O;

A oznacza -CH2-CR₃R4- , prcy gnjpa ąączysię z X;

Ri i R2 niezależnie oznaczają Z, atom wodoru lub grupę(Ci-C₅)alkilową;

R3 przyjmeje eedno ze znazzeń wymienionychpowyżej dlaR - i R₂ za Z;

Z oznacza wzó r D;

R' oznacza giupę metyiową eenylową.

Preferowanymi znaczeniami Y są OH lub grupa (Ci-C₅)alkoksylowa.

Parametr p korzystnie przyjmuje wartości 0, i lub 2.

Według wynalazku szczególnie korzystnymi grupami związków, które zostały zdefiniowane powyżej są takie, w których p oraz Y przyjmują jedno z wymienionych znaczeń.

Jako przykłady preferowanych związków wymienić można następujące związki:

- kwas (2E, 4E)-5-(2-pentylo-2H-i-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2Z, 4E)-5-(2-pentylo-2H-i-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(2,2-dimetylo-6-metoksy-2H-i-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(2H-i-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(2,2-dimetylo-2H-i-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2Z, 4E)-5-(2,2-dimetylo-2H-i-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(2-(non-6-enylo)-2H-i-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(4-fenylo-2H-i-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(6-nonylo-2H-i-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(6-fenylo-2H-i-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(2-nonylo-2H-i-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(4-metylo-2H-i-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2Z, 4E)-5-(2H-i-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(2-undekanylo-2H-i-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(2-fenylo-2H-i-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(5-metylo-2,3-dihydrobenzoksepin-4-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(3,3-dimetylo-7-metoksy-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(2,3-dihydrobenzoksepin-4-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(3,3-dimetylo-7-metoksy-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-fenylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2Z, 4E)-5-(3,3-dimetylo-7-metoksy-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-fenylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2Z, 4E)-5-(3,3-dimetylo-7-metoksy-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(3,3-dimetylo-7,8-dimetoksy-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

PL 196 524 B1

- kwas (2E, 4E)-5-(3,3-dimetyio-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(3,3-dimetylo-2,3-dihydro-7-(para-chlorobenzoilo)benzoksepin-5-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(3,3-dimetylo-7-chloro-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(3,3-dimetylo-7,8-dichloro-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(3,3-dimetylo-7-bromo-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(3,3-dimetylo-7-fluoro-8-chloro-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(3,3-dimetylo-7-fluoro-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(3,3-dimetylo-7-trifluorometylo-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo) -3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(3,3-dimetylo-7-fenylo-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(3,3,7-trimetylo-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(3,3-dimetylo-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(9-metoksy-3,3-dimetylo-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy; oraz ich estry, które mogą być stosowane w farmaceutyce, takie jak np. ich estry etylowe. Francuski opis patentowy FR 2 698 873 ujawnia związki o wzorze E, które są silnymi aktywatorami kanałów potasowych błon komórkowych.

Według powyższego opisu, żaden z podstawników R₁ do R7 nie może oznaczać łańcucha Z w postaci zdefiniowanej w obecnym wynalazku.

Patent US 5 391 569 odnosi się do benzopiranów o wzorze F, które mogą być stosowane w leczeniu osteoporozy oraz zapaleń. Związki te różnią się od związków według wynalazku tym, że łańcuch alkenylowy zawiera trzy wiązania podwójne podczas gdy łańcuch Z według wynalazku zawiera albo dwa albo cztery wiązania podwójne.

Należy zauważyć, że hipolipidemiczna oraz hipoglikemiczna aktywność związków według wynalazku nie jest związana z aktywnością związków przedstawionych w patentach US 5 391 569 oraz FR 2 698 273.

Związki o wzorze 1 otrzymywane mogą być w przestawionych poniżej sposobach A oraz B. Sposoby te są kolejnym przedmiotem wynalazku.

Sposób A umożliwia syntezę związków o wzorze 1, w których n oznacza 1. Sposób ten obejmuje dwa etapy, na które składa się:

(a1) synteza ylidu w reakcji zasady wybranej spośród wodorku metalu alkalicznego, węglanu metalu alkalicznego, amidku metalu alkalicznego, (C1-C1o)alkilolitu oraz alkoholanu metalu alkalicznego, z fosfonianem o wzorze 2a, w którym

R' pozostaje jakzdefiniowano w zastrzeżeniu 1;

T1 oraz T2 niezależnie oznaczają grupę (C1-C₅)alkilową; oraz

Y c^^n^c^^a grupę (Ο-ι-Ο^^ΙΚοΚογΙο^^, w aprotonowym rozpuszczalniku wybranym spośród węglowodorów aromatycznych, eterów lub ich mieszanin;

(b1) reakcja ylidu otrzymanego w etapie (a1) z aldehydem o wzorze 3, w którym R, p, X oraz A pozostają jak zdefiniowano w zastrzeżeniu 1;

jedna i tylko jedna z grup R'1 i R'2 oznacza -CHO, a druga przybiera jedno ze znaczeń wymienionych w zastrzeżeniu 1 dla grup R1 i R2, za wyjątkiem łańcucha Z, w taki sposób, że otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym n przyjmuje wartość 1, a Y oznacza grupę (C1-C₅)alkoksylową;

charakteryzujący się tym, że reakcję ylidu z aldehydem o wzorze 3 przeprowadza się w aprotonowym rozpuszczalniku w temperaturze między -10°C a 50°C, korzystnie w temperaturze między -5°C a 30°C; a ponadto, jeśli konieczne, obejmuje etap (c1) przekształcenia estru otrzymanego w etapie (b1) powyżej w środowisku kwaśnym lub zasadowym, w odpowiedni kwas karboksylowy o wzorze 1, w którym Y oznacza OH.

PL 196 524 B1

W etapie (b1) stosuje się albo reakcję Wittiga albo Hornera-Emmonsa albo WadsworthaEmmonsa. Jej wynikiem jest otrzymanie aktywnego ylidu.

Reakcję Wittiga stosuje się w wypadku kiedy ylid otrzymuje się z soli fosfoniowej (związek o wzorze 2b).

Reakcję Hornera-Emmonsa albo Wadswortha-Emmonsa stosuje się w wypadku kiedy ylid otrzymuje się z fosfonianu (związek o wzorze 2a).

W etapie a1, ylid otrzymuje się w reakcji zasady ze związkiem o wzorze 2a. Używana zasada musi być wystarczająco silna by oderwać proton w położeniu alfa w stosunku do atomu fosforu.

Zasadę wybiera się z reguły spośród wodorków metali alkalicznych, węglanów metali alkalicznych, amidków metali alkalicznych, (C1-C1₀)alkilolitów oraz alkoholanów metali alkalicznych.

Jako przykłady wymienić tu można wodorek sodu, węglan potasu, n-butylolit, tert-butananolan potasu, amidek litu lub amidek sodu.

W kontekście obecnego wynalazku preferowanymi zasadami są wodorek sodu oraz tert-butanolan potasu.

Reakcję zasady ze związkiem o wzorze 2a prowadzi się w roztworze, korzystnie w aprotonowym rozpuszczalniku, szczególnie korzystnie w rozpuszczalniku, w którym odpowiednio rozpuszcza się fosfonian (o wzorze 2a).

Odpowiednimi rozpuszczalnikami są na przykład węglowodory aromatyczne (takie jak benzen i toluen), etery (takie jak eter dietylowy, dioksan lub tetrahydrofuran) oraz ich mieszaniny, przy czym podane tu rozpuszczalniki nie wyczerpują wszystkich możliwych przykładów.

Dobór rozpuszczalnika zależy w szczególności od typu ylidu (związki o wzorze 2a).

W preferowanej aplikacji według wynalazku drugi etap (b2) tzn. reakcję aldehydu z ylidem przeprowadza się przez dodanie aldehydu o wzorze 3 do surowej mieszaniny reakcyjnej otrzymywanej w etapie (a1), to znaczy bez wyodrębniania przejściowego ylidu.

Tak więc korzystne jest by w rozpuszczalniku używanym w etapie (a1) rozpuszczał się aldehyd o wzorze 3. Alternatywna aplikacja według wynalazku obejmuje dodawanie roztworu aldehydu o wzorze 3 w rozpuszczalniku do surowej mieszaniny reakcyjnej otrzymywanej w etapie (a1). W takim wypadku nie jest konieczne dobieranie w etapie (a1) takiego rozpuszczalnika, w którym rozpuszcza się związek o wzorze 3.

Temperatura w jakiej przeprowadza się etap (a1) zależy od kwasowości odpowiednio związku (o wzorze 2a), to znaczy od łatwości odszczepienia protonu w położeniu alfa w stosunku do atomu fosforu. Oczywiste jest, że typ wybranej zasady wpływa bezpośrednio na temperaturę w jakiej należy prowadzić reakcję, i tak, im mocniejsza zasada, tym niższa temperatura reakcji. Przykładowo odpowiednio w etapie (a1) ylid otrzymuje się korzystnie w reakcji wodorku metalu z fosfonianem w temperaturze między -10°C a 50°C, korzystnie w temperaturze między -5°C a 30°C. W wypadku kiedy zasadą jest n-butylolit preferowana jest z reguły temperatura między -80°C a -40°C, korzystnie między -80°C a -70°C. W takim wypadku należy dobrać taki rozpuszczalnik, który można stosować w tak niskich temperaturach, szczególnie dobrymi rozpuszczalnikami tego typu są etery.

W wypadku kiedy zasadą jest alkoholan metalu alkalicznego odpowiednią temperaturą jest z reguły 10-100°C. Jeżeli ponadto zasadę tę poddaje się reakcji z fosfonianem (o wzorze 2a) temperatura zawiera się zwykle w zakresie 15-70°C.

W wypadku kiedy zasadą jest wodorek metalu alkalicznego temperatura zawiera się zwykle w zakresie -10 a 50°C. Jeżeli ponadto zasadę tę poddaje się reakcji z fosfonianem (o wzorze 2a) temperatura ta zwykle wynosi od -5 do 30°C.

W etapie (a1) w celu oderwania protonu w położeniu alfa w stosunku do atomu fosforu w związku (o wzorze 2a), konieczne jest użycie stechiometrycznej ilości zasady. Możliwe jest także zastosowanie niewielkiego nadmiaru zasady, który sprzyja przesuwaniu reakcji w kierunku tworzenia ylidu. Tak więc stosunek molowy zasady do związku (o wzorze 2a) utrzymuje się w zakresie między 1 a 1,2, korzystnie miedzy 1 a 1,1, szczególnie miedzy 1 a 1,05.

Stężenie w mieszaninie reakcyjnej odpowiednio związku o wzorze 2a według wynalazku nie jest dla procesu parametrem krytycznym. Stężenie zwykle zmienia się w zakresie miedzy 0,01 mol/l a 10 mol/l, korzystnie miedzy 0,1 a 1 mol/l.

W etapie (b1) aldehyd o wzorze 3 poddaje się reakcji z ylidem otrzymywanym w etapie (a1).

Aldehyd o wzorze 3 korzystnie dodaje się surowej mieszaniny reakcyjnej otrzymywanej w etapie (a1).

PL 196 524 B1

Aldehyd o wzorze 3 można dodawać do mieszaniny reakcyjnej bezpośrednio lub też po rozpuszczeniu w rozpuszczalniku, korzystnie w rozpuszczalniku aprotonowym.

Jako preferowane rozpuszczalniki wymienić można w tym miejscu rozpuszczalniki typu węglowodoru aromatycznego, eteru, N-dimetyloformamidu, dimetylosulfotlenku, N-metylopirolidonu lub P[N(CH3)]2 oraz ich mieszaniny.

Niezależnie od procedury, korzystne jest aby stężenie aldehydu o wzorze 3 w mieszaninie reakcyjnej zawierało się w granicach miedzy 6 x 10³ a 0,6 mol/l, korzystnie między 0,01 a 0,6 mol/l.

Temperatura w jakiej ylid reaguje z aldehydem o wzorze 3 zależy od reaktywności odpowiednio obu używanych reagentów.

Szczególnie korzystny jest proces A, który obejmuje reakcję typu Hornera-Emmonsa z zastosowaniem fosfonianu o wzorze 2a.

Zwykle odpowiednia jest temperatura dla reakcji ylidu z aldehydem o wzorze 3 mieści się w zakresie między -10°C a 50°C, szczególnie korzystna jest temperatura między -5°C a 30°C.

Ze względu na to, że temperatury reakcji w etapie (a1) i (b1) różnią się, przed przeprowadzeniem etapu (b1) konieczne może być doprowadzenie surowej mieszaniny reakcyjnej otrzymywanej w etapie (a1) do temperatury koniecznej do przeprowadzenia etapu (b1).

W szerszym kontekście można wykorzystać opisane w literaturze przykłady reakcji Wittiga i Hornera-Emmonsa jako inspirację do zaprojektowania warunków etapu (a1) i (b1) dla reakcji syntez związku o wzorze 1, w którym n przyjmuje wartość 1, a Y oznacza grupę (C_rC₅)alkoksylową.

Celem etapu (c1) jest hydroliza estru o wzorze 1, który powstaje w wyniku etapu (b1). Etap ten przeprowadza się korzystnie w środowisku zasadowym. Jako zasady w etapie (d) mogą z reguły używane być zasady stosowane w reakcji zmydlania estrów. Zasadami tymi są korzystnie zasady typu wodorotlenków metali alkalicznych (NaOH, KOH) lub typu węglanów metali alkaliczⁿy^{ch (K}2^{CO3, Na}2^CO3).

Hydrolizę estrowej grupy funkcyjnej zwykle prowadzi się w rozpuszczalniku, w szczególności rozpuszczalniku protonowym. Szczególnie nadają się do tego (C_rC₅)alkanole, woda oraz ich mieszaniny.

Hydrolizę prowadzi się korzystnie wodorotlenkiem sodowym w temperaturach od 0 do 100°C, na przykład 20 do 80°C, w mieszaninie metanolu i wody.

Konieczna ilość zasady zwykle zawiera się w granicach między 1 a 5 równoważnikami w stosunku ilości do estru o wzorze 1, korzystnie miedzy 1 a 2 równoważnikami.

W wersji, która nie stanowi jednak preferowanej aplikacji według wynalazku hydroliza estrowej grupy funkcyjnej może zostać przeprowadzona w środowisku kwaśnym.

W celu ustalenia optymalnych warunków hydrolizy estrowej grupy funkcyjnej według znanego stanu techniki skorzystać można na przykład z podręcznika Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. i Wuts P.G.M. wydanego przez John Wiley and Sons 1991 oraz podręcznika Protective Groups Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag.

Proces B umożliwia otrzymywanie związków o wzorze 1, w których n =2. Proces ten obejmuje dwa etapy:

(a2) syntezę ylidu w reakcji zasady wybranej spośród wodorku metalu alkalicznego, węglanu metalu alkalicznego, amidku metalu alkalicznego, (C1-C₅)alkilolitu oraz alkoholanu metalu alkalicznego, z fosfonianem o wzorze 4a, w którym

R'j oraz R'k niezależnie oznaczają grupę R' jak zdefiniowano w zastrzeżeniu 1;

T6 oraz T7 niezależnie oznaczają grupę (C1-C₅)alkilową; a Y oznacza grupę (C_rC₅)alkoksylową; w aprotonowym rozpuszczalniku wybranym spośród węglowodorów aromatycznych, eterów lub ich mieszanin;

(b2) reakcję ylidu otrzymanego w etapie (a2), z aldehydem o wzorze 3, w którym

R, p, X oraz A pozostają jak zdefiniowano w zastrzeżeniu 1;

jedna i tylko jedna z grup R'1 i R'2 oznacza -CHO, a druga przybiera jedno ze znaczeń wymienionych w zastrzeżeniu 1 dla grup R1 i R2, za wyjątkiem łańcucha Z, w taki sposób, że otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym n przyjmuje wartość 2, a Y oznacza grupę (C_rC₅)alkoksylową;

charakteryzujący się tym, że reakcję ylidu z aldehydem 3 przeprowadza się w aprotonowym rozpuszczalniku w temperaturze między -10 °C a 50 °C, korzystnie w temperaturze między -5 °C a 30 °C; a ponadto obejmuje etap

PL 196 524 B1 (c2) przekształcenia estru otrzymanego w powyższym etapie (b2), w środowisku kwaśnym lub zasadowym, w odpowiedni kwas karboksylowy o wzorze 1, w którym Y oznacza OH.

Ogólne warunki prowadzenia etapów (a1) do (c1) stosują się także do prowadzenia wymienionych powyżej etapów (a2) do (c2).

Istotą wynalazku są także związki o wzorze 3, w którym

A oznazaa dwuwartoćciową ((CH₂)s-CR₃R₄ - (CH₂)_t-, przy zzym jeden z aarametrów s lub t oznacza 0, a drugi 1;

R3, R₄, R, X oraz p pozostają jak zdefiniowano powyżej dla wzoru 1; jedna i tylko jedna z reszt R'1, R'2 oznacza -CHO, przy czym druga przyjmuje jedno ze znaczeń wymienionych powyżej dla R₁, R2 we wzorze 1, za wyjątkiem łańcuchaZ, a także związki o wzorze H, w którym

A onnazaa rezztę -CCHiiSs-CRaRą - -ΟΗ):-,. P^rzy zzym jeden z aarametrów s lub t oznacza 0, a drugi 1;

R3, R4, R, X oraz p pozostają jak zdefiniowano powyżej dla wzoru 1; oraz

Wo oznacza grupę metytową lub bromometyiową, z wyłązzeniem 5-etyio-2,3-dihydrobenzo[b]oksepiny.

oraz związki o wzorze l, w którym

R'1 onnazaa atom wodom , gmęę (CtC^alkilową feb grapę fenylową;

R3 oraz R4 wybiera się niezależnie spośród atomu wodoru, grupy (C1-C1₈)alkilowej lub grupy (C2-C1₈)alkenylowej, z wyłączeniem 2H-chromeno-3-karboaldehydu oraz 3-metylo-2H-chromeno-3-karboaldehydu. Ponadto istotą wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający leczniczą ilość zdefiniowanego powyżej związku o wzorze 1 w kombinacji z co najmniej jedną zaróbką, która może być stosowana w farmaceutyce, a także zastosowanie takiego związku o wzorze 1 do otrzymywania leków przeznaczonych do zapobiegania lub leczenia dyslipidemii, miażdżycy tętnic lub cukrzycy.

Fosfonian o wzorze 2a otrzymuje się w typowy sposób na przykład w reakcji Arbuzowa. Dokładniej, kiedy T1 i T₂ przyjmują to same znaczenie, fosforan o wzorze 9, w którym T1 posiada znaczenie wymienione powyżej dla wzoru 2a, poddaje się reakcji z halogenkiem o wzorze 10, w którym R' oraz Y pozostają jak zdefiniowano powyżej dla wzoru 2a, a hal oznacza atom halogenu.

W wyniku reakcji tego samego typu otrzymuje się fosfonian o wzorze 4a.

Warunki eksperymentalne opisano na przykład w publikacji A. Zumbrunn et al. Helv. Chim. Acta, 1985,68, 1519.

Aldehydy o wzorze 3 dostępne są w handlu lub łatwo można je otrzymać z produktów handlowych, stosując jeden z procesów przedstawionych poniżej.

Proces C: synteza aldehydów o wzorze 3, w którym R'1 oznacza -CHO.

Szereg reakcji procesu C przedstawiono na schemacie 1.

Etap (i) umożliwia reduktywne alkilowanie ketonu o wzorze 11. Reakcja ta obejmuje reakcję ketonu o wzorze 11 ze związkiem metaloorganicznym o wzorze:

CH3-M w którym M oznacza -Mg-hal (gdzie hal oznacza atom halogenu) lub alternatywnie M oznacza atom Li.

Warunki reakcyjne w etapie (i) determinowane są przez charakter związku metaloorganicznego.

W wypadku, kiedy jako związek metaloorganiczny stosuje się odczynnik Grignarda korzystnie używa się rozpuszczalnika, którym może być eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen lub inne podobne rozpuszczalniki. Temperatura reakcji waha się w granicach od -78°C do 100°C, korzystnie -10°C do 70°C.

Etap (ii) umożliwia przeprowadzenie dehydratacji związku o wzorze 12. Dehydratację taką można przeprowadzić przez działanie na związek o wzorze 12 kwasu organicznego lub nieorganicznego.

Jako przykłady wymienić można następujące kwasy: kwas solny, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas trifluoormetanosulfonowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas para-toluenosulfonowy lub kwas p-nitrobenzoesowy.

Odpowiednimi rozpuszczalnikami są dla tej reakcji takie, które znane są według znanego stanu techniki, w których jednak rozpuszczają się ponadto związki o wzorze 12. Korzystnymi rozpuszczalnikami są węglowodory aromatyczne, takie jak benzen lub toluen.

PL 196 524 B1

W etapie (iii) przeprowadza się rodnikowe bromowanie związku o wzorze 13. Reakcję tę można przeprowadzić typowym sposobem, działając reagentem bromującym zarówno pod wpływem napromieniowania jak i pod działaniem temperatury, albo w obecności albo pod nieobecność inicjatora reakcji takiego jak nadtlenek lub azozwiązek.

Reagentami bromującymi są na przykład brom lub N-bromosukcynimid.

Przykładami rodnikowego inicjatora mogą być α,α'-azobisizobutyronitryl oraz nadtlenek tert-butylu. Szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest czterochlorek węgla.

Etap (iv) obejmuje reakcję heksametylenotetraaminy ze związkiem o wzorze 14 w pierwszym etapie, a następnie w drugim etapie działanie mieszaniną kwasu octowego i kwasu solnego.

Stosunek molowy heksametylenotetraaminy do związku o wzorze 14 korzystnie zawiera się w granicach 1 a 3, szczególnie korzystnie między 1 a 2.

Temperatura reakcji heksametylenotetraaminy ze związkiem o wzorze 14 korzystnie wynosi od 20 do 120°C, szczególnie korzystnie od 30 do 80°C. Reakcję przeprowadza się korzystnie w rozpuszczalniku. Jako odpowiednie rozpuszczalniki wymienić można tutaj węglowodory alifatyczne, aromatyczne lub cykloalifatyczne, które mogą być halogenowane, na przykład chloroform, czterochlorek węgla, tertrachloroetylen i chlorobenzen.

Poniżej przedstawiono przebiegający w środowisku kwaśnym proces, który obejmuje w pierwszym etapie działanie na otrzymaną mieszaninę reakcyjną roztworu kwasu octowego w temperaturze od 20 do 120°C, korzystnie od 30 do 80°C. W drugim etapie do mieszaniny reakcyjnej, którą utrzymuje się w temperaturze miedzy 20 a 120°C, korzystnie miedzy 30 a 80°C, dodaje się stężony kwas solny.

Proces D: synteza związków o wzorze 3, w których R'2 oznacza -CHO, A oznacza -CR3R4-, jak zdefiniowano powyżej, a X oznacza 0.

Według tego sposobu aldehyd o wzorze 15, w którym R oraz p pozostają jak zdefiniowano powyżej dla wzoru 3, w obecności mocnej zasady poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 16, w którym R3 oraz R4 pozostają jak zdefiniowano powyżej dla wzoru 3.

Reakcja ta ma charakter stechiometryczny. Mimo tego korzystne jest przeprowadzanie reakcji w obecności niewielkiego nadmiaru związku o wzorze 15, w taki sposób, że stosunek molowy związku o wzorze 15 do związku o wzorze 16 zwykle zmienia się w zakresie od 1 do 1,5, szczególnie korzystnie w zakresie od 1 do 1,3.

Jako zasadę można w reakcji tej korzystnie używać zasadę nieorganiczną taką jak na przykład NaOH, KOH, NaHCO3, Na2CO3, KHCO3 lub K2CO3. W preferowanej aplikacji według wynalazku zasadą jest K2CO3.

Ilość zasady jaką należy zastosować odpowiada ilości użytego związku o wzorze 15.

Tak więc stosunek molowy zasady do związku o wzorze 15 korzystnie zawiera się w granicach od 1 do 1,2.

Reakcję tę przeprowadzić można w rozpuszczalniku. Rodzaj rozpuszczalnika zależy od użytej zasady oraz od obecnych reagentów. W wypadku kiedy zasadą jest K2CO3 preferowanymi rozpuszczalnikami są etery, w szczególności dioksan, tetrahydrofuran lub eter dietylowy. W wypadku kiedy reakcję przeprowadza się w obecności rozpuszczalnika, stężenie reagentów w mieszaninie reakcyjnej korzystnie utrzymywać należy w granicach 0,05 mol/l i 5 mol/l, szczególnie korzystnie między 0,08 mol/l a 1,2 mol/l. Temperatura reakcji korzystnie wynosi od 30 do 150°C, szczególnie korzystnie od 90 do 100°C.

Proces E: synteza aldehydów o wzorze 3, w którym R'2 oznacza grupę -CHO.

Na schemacie 2 przedstawiono szereg reakcji tworzących proces E.

Proces E obejmuje typowe reakcji stosowane w chemii organicznej. W etapie (i) kwas karboksylowy o wzorze 17 poddaje się estryfikacji alkoholem o wzorze RhOH, gdzie Rh oznacza grupę (C1-C6)alkilową.

Estryfikację zwykle przeprowadza się w środowisku kwaśnym. Szczególnie korzystne jest użycie katalitycznych ilości kwasów typu kwasu para-toluenosulfonowego. Reakcję przeprowadzać można także w obecności nadmiaru kwasu.

Korzystne jest używanie dużego nadmiaru alkoholu RhOH. Korzystne jest także wprowadzanie do mieszaniny reakcyjnej reagenta odwadniającego, takiego jak sita molekularne. Temperatura reakcji korzystnie wynosi od 20 do 120°C, szczególnie korzystnie od 50 do 100°C.

W wielu wypadkach możliwe jest zastosowanie jako rozpuszczalnika alkoholu RhOH

Rodzaj grupy Rh wprowadzanej w etapie (i) nie odgrywa według wynalazku żadnego znaczenia.

PL 196 524 B1

W następnym etapie ester o wzorze 18 redukuje się do alkoholu o wzorze 19. Redukcję można przeprowadzić według dowolnej z metod znanych ze stanu techniki.

Jako reagenta redukującego używać można na przykład glinowodorku litu, borowodorku litu, wodorku diizobutyloglinu, trietyloborowodorku litu, BH3-SMe2 w tetrahydrofuranie ogrzewanym pod chłodnicą zwrotną do temperatury wrzenia, HSi(OEt)s lub nawet borowodorku sodu.

W etapie (iii) alkohol o wzorze 19 utlenia się do aldehydu, w ten sposób, żeby otrzymać oczekiwany aldehyd o wzorze 20. Utlenianie prowadzi się metodą, która sama w sobie jest znana. Zaleca się prowadzenie procesu w taki sposób aby uniknąć dalszego utleniania aldehydu do kwasu. Z tego względu reagent utleniający należy wybierać spośród MnO2, sulfotlenku dimetylu, reagenta Collinsa, reagenta Corey'a, dichromianu pirydyniowego, Ag2CO3 na celicie, gorącego HNO3 w wodnym roztworze glimu, Pb(OAc)₄-pirydyna, azotanu cerowo-amonowego lub N-tlenku N-metylomorfoliny.

Proces F: synteza związków o wzorze 3, w którym R'2 oznacza grupę -CHO.

Według tego sposobu związki o wzorze 3 otrzymuje się w reakcji mieszaniny tlenochlorku fosforu i dimetyloformamidu ze związkiem o wzorze 21, w którym, R, p, X, A oraz R'1 pozostają jak zdefiniowano powyżej dla wzoru 3.

Zwykle reakcję przeprowadza się w taki sposób, ze stosunek molowy tlenochlorku fosforu do związku o wzorze 21 oraz stosunek molowy dimetyloforamamidu do związku o wzorze 21 zawiera się w granicach 1 do 3, korzystnie 1 do 2, na przykład 1 do 1,5.

Korzystnie używa się jednakowych ilości dimetyloformamidu oraz tlenochlorku fosforu.

Jedna z technik prowadzenia reakcji obejmuje przygotowanie roztworu reagentów tzn. tlenochlorku fosforu oraz dimetyloformamidu w rozpuszczalniku a następnie wprowadzeniu roztworu związku o wzorze 21 do tego roztworu.

Roztwór reagentów zwykle przygotowuje się przez dodanie tlenochlorku fosforu do roztworu dimetyloformamidu w rozpuszczalniku. Odpowiednim rozpuszczalnikiem jest tutaj na przykład halogenowany węglowodór alifatyczny taki jak dichlorometan lub acetonitryl.

Dodawanie POCI3 do roztworu DMF korzystnie prowadzi się na zimno w temperaturach rzędu -40 do 15°C, szczególnie korzystnie w temperaturach -10 do 10°C, najkorzystniej w temperaturach -5 do 5°C.

Do tego roztworu dodaje się korzystnie związek o wzorze 21 w postaci roztworu w rozpuszczalniku.

Według preferowanej aplikacji zgodnie wynalazku używany jest ten sam rozpuszczalnik, który stosowany jest do otrzymania roztworu reagentów.

Reakcję związku o wzorze 21 z układem reagentów DMF/POCh wykonuje się w temperaturze między 15 a 100°C, korzystnie między 18 a 70°C.

Związki o wzorze 21 łatwo otrzymuje się z odpowiedniego ketonu o wzorze 11, w którym, R, p, X oraz A pozostają jak zdefiniowano powyżej dla wzoru 21. Można na przykład otrzymywać związek tego typu przez przeprowadzenie reakcji analogicznej do reakcji opisanych w kontekście procesu C (schemat 1: etapy (i) i (ii)). W skrócie powyższy keton o wzorze 11 można poddać reakcji ze związkiem metaloorganicznym o wzorze: R'1-M, gdzie M oznacza atom litu lub -Mg-hal, przy czym hal jest atomem halogenu. Otrzymany związek o wzorze G, w którym, R, p, X oraz A pozostają jak zdefiniowano powyżej, poddaje się następnie działaniu kwaśnego środowiska.

Ketony o wzorze 11, aldehydy o wzorze 15 oraz kwasy o wzorze 17 są związkami dostępnymi w handlu lub można je łatwo otrzymać z produktów dostępnych handlowo, stosując typowe metody opisane znanym stanem techniki.

Innym przedmiotem wynalazku są nowe związki o wzorze 3, w którym A oznacza dwuwartościową resztę -(CH2)s-CR3R4 - (CH2)r, przy czym jeden z parametrów s lub t oznacza 0, a drugi 1;

R3, R4, R, p oraz X pozostają jak zdefiniowano powyżej dla wzoru 1; oraz jedna i tylko jedna z reszt R'1, R'2 oznacza -CHO, przy czym druga przyjmuje jedno ze znaczeń wymienionych powyżej dla R₁, R2 we wzorze 1, za wyjątkiem łańcucha Z.

Wśród omawianych związków preferowane są te, w których R'1 oznacza -CHO.

Inna grupę preferowanych związków stanowią takie, które wyraża wzór 3, w którym

X oznazaa 0;

A onnazaa -CH2-CR3R4-, pryyzyymnieoodstawiona grupa metylenowa łązzysię z X;

PL 196 524 B1

R'1 lub R'2 oznacza H; grupę (C₁-C₅)alkilową, grupę (C₁-C₅)alkenylową; lub fenylową, która może być podstawiona przez grupę (C1-C₅)alkilową, grupę (C_rC₅)alkoksylową, atom halogenu lub grupę -CF3;

R3 przyjmuje jedno ze znaczeńwymienionych powyżej dla R'1 lub R'₂ lecz nie oznacza

-CHO;

R4 oznaczaatom wodora febgrupę (Ci-Ci₅)alkilową;

R wybiera się spośród gnjpy (C1-C9)alkilowyj; (C1-C2)alkoksylowej; fenylowej; fenylokarbonylowej, która może być podstawiona przez atom halogenu, przez grupę (C1-C₅)alkilową, (C1-C₅)alkoksylową; grupy -CF3; i -OCF3; oraz p przejmyje wartość 0 ; 1 ^0 2.

Szczególnie preferuje się jednak związki, dla których:

X oznaczaO;

A -CHr-CR3Rr-; prey czym niepodstówiona gmpa metylenowa łączy się z X;

R'1 lub R'2 oznacza atom wodoru;

R3 oznaczaatom wodom tob gmpę <C1C1₅^^II^O^v^ą tókąiak gmpa meyylowa;

R4 oznaczaatom wodora tob gnjpę <C1C1₅^^ll^t^v^ą tókąiak gmpa meyylowa;

R wybiera się spośród atomu halogenu; gnjpy ; gnjpy (C1-C₅)alkoksylowej, gnjpy fenylowej oraz para-chlorobenzoilowej;

p ρ^ηΜβ wartość 0 ; 1 njb2.

Wymienić tu można następujące przykłady takich związków:

3.3- dimetylo-5-formylo-7-bromo-2,3-dihydrobenzoksepina,

3.3- dimetylo-5-formylo-9-metoksy-2,3-dihydrobenzoksepina,

3.3- dimetylo-5-formylo-7,8-dichloro-2,3-dihydrobenzoksepina,

3.3- dimetylo-5-formylo-7-fluoro-8-chloro-2,3-dihydrobenzoksepina,

3.3- dimetylo-5-formylo-7-(para-chlorobenzoilo)-2,3-dihydrobenzoksepina,

3.3- dimetylo-5-formylo-7-trifluorometylo-2,3-dihydrobenzoksepina,

3.3- dimetylo-5-formylo-7-fluoro-2,3-dihydrobenzoksepina,

3.3- dimetylo-5-formylo-7-chloro-2,3-dihydrobenzoksepina,

3.3- dimetylo-5-formylo-7,8-dimetoksy-2,3-dihydrobenzoksepina,

3.3- dimetylo-5-formylo-7-fenylo-2,3-dihydrobenzoksepina,

3.3- dimetylo-5-formylo-2,3-dihydrobenzoksepina,

3.3- dimetylo-5-formylo-7-metoksy-2,3-dihydrobenzoksepina,

W innym aspekcie wynalazek odnosi się do związków o wzorze H, w którym

A dwuwartościową eesztę ((ΟΗ₂)--ΟΡ₃Ρ4 ; (ΟΗ₂> ; prey czym ieden z parametrów s lub t oznacza 0, a drugi 1 ;

R3, R4, R, p oraz X pozostają jak zdefiniowano powyżej dla wzoru 1; oraz

Wo -CH; tob -CH₂Br, z wyłączeniem 5-etylo-2,3-dihydrobenzo[b]oksepiny.

Wśród omawianych związków preferowane są te, w których:

R3 H ; gnjpę <C1C112^^Π^it^v^^; (C1-C12)alkenylową; tob ienylową; która może podstawiona przez grupę (C1-C₅)alkilową, przez grupę (C1-C₅)alkoksylową, atom halogenu lub grupę -CF3;

R4 oznaczaa-lom wodorn lubgrupę (C1-C12)alkilową;

R wybiera się spośród gnjpy (C1-C2)alkilowej; (C1C52^^U^<^l^^^t^v^^j; fenylowej ; fenylokarbonylowej, która może być podstawiona przez atom halogenu, przez grupę (C1-C₅)alkilową, (C1-C₅)alkoksylową, -CF3 lub -OCF3; atomu halogenu; grupy CF3; i OCF3; oraz

P przejmujewartość 0 ; 1 njb2.

Szczególnie korzystnie znaczenia R3, R4, R oraz p wybiera się z poniższych:

R3 oznaczaatóm wodora tob gnjpę (C1-C12)alkilową tókąiak gmpa meyylowa;

R4 oznaczagnjpę <C1C112^^Π^it^v^^; kozzystnie (C1-C2)alkilową)aką)ak grapa meyylowa;

R wybiera się spośród atómu halog enu ; gnjpy CF, ; gnjpy (C1C52^^H^<^l^^^k^v^^j, fenylowej oraz para-chlorobenzoilowej; p ρ^ηΜβ wartość 0 ; 1 njb2.

Przykłady związków, dla których Wo = -CH3 wymieniono w tabeli 4 przedstawionej po przykładach. Jako przykład wymienić tu można także 3,3,5-trimetylo-7-metoksy-2,3-dihydroksybenzoksepinę. Przykłady związków, dla których Wo = -CH2Br wymieniono w tabeli 5 przedstawionej po przykładach.

PL 196 524 B1

Jako przykład wymienić tu można także 3,3-dimetylo-5-bromometylo-7-metoksy-2,3-dihydroksybenzoksepinę.

Przedmiotem wynalazku są także przejściowe związki o wzorze l, w którym

R'1 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C5)alkilową lub fenylową;

R3 i R4 wybiera się niezależnie spośród atomu wodoru, grupy (C1-C1₈)alkilowej (C2-C1₈)alkenylowej.

Wśród wymienionych związków preferowane są te, w których R'1 oznacza atom wodoru.

Jako przykłady wymienić można następujące związki:

- 2,2-dimetylo-3-formylo-2H-1-benzopiran;

- 2 -[non-3-enylo]-3-formylo-2H-1-benzopiran;

- 2-undecylo-3-formylo-2H-1-benzopiran;

- 2-pentylo-3-formylo-2H-1-benzopiran;

- 2-nonylo-3-formylo-2H-1-benzopiran;

- 4-metylo-3-formylo-2H-1-benzopiran; oraz

- 4-fenylo-3-formylo-2H-1-benzopiran.

Przedmiotem wynalazku są ponadto preparaty farmaceutyczne zawierające leczniczą dawkę związku o wzorze 1, jak zdefiniowano powyżej, w postaci kombinacji z jedną lub większą liczbą zaróbek stosowanych w farmaceutyce.

Preparaty te mogą być podawane doustnie w postaci granulek o natychmiastowym lub kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnej, kapsułek żelatynowych lub tabletek, dożylnie w postaci roztworów iniekcyjnych, przez skórę w postaci adhezyjnych aplikacji na skórę lub miejscowo w postaci roztworu, maści lub żelu.

Stały preparat do zastosowania doustnego otrzymuje się przez dodanie do substancji aktywnej wypełniacza oraz jeżeli jest to konieczne środka wiążącego, smarującego, barwnika, środka modyfikującego smak oraz przez uformowanie z mieszaniny tabletki, powlekanej tabletki, granuli, pudru lub kapsułki.

Przykładami wypełniaczy są laktoza, skrobia kukurydziana, sacharoza, glukoza, sorbitol, krystaliczna celuloza oraz dwutlenek krzemu. Jako przykłady środków wiążących wymienić można alkohol (poli)winylowy, eter (poli)winylowy, etyloceluloza, metyloceluloza, guma arabska, tragakant, żelatyna, szelak, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, cytrynian wapnia, dekstryna i pektyna. Przykładami środków smarujących są stearynian magnezu, talk, glikol polietylenowy, krzemionka oraz utwardzone oleje roślinne. Jako barwniki używane mogą być dowolne tego typu środki, które posiadają odpowiednie atesty do zastosowań farmaceutycznych. Przykładami środków modyfikujących smak są puder kakaowy, mięta w postaci olejku, borneol, oraz proszek cynamonowy. Oczywiście tabletka lub granula pokryte mogą być odpowiednio żelatyną lub podobną substancją.

Jeżeli jest to wskazane, lek w postaci preparatu do iniekcji zawierającego jako substancje aktywną związek według obecnego wynalazku, otrzymuje się przez zmieszanie wymienionego związku z regulatorem pH, buforem, środkiem do sporządzania zawiesiny, rozpuszczalnikiem, stabilizatorem, tonikiem i/lub środkiem konserwującym oraz przeprowadzenie takiej mieszaniny typowym sposobem do postaci odpowiedniej do iniekcji dożylnej podskórnej lub domięśniowej. Jeżeli jest to wskazane forma przeznaczona do iniekcji może być poddana liofilizowaniu przy zastosowaniu typowego sposobu.

Przykładami środków tworzącym zawiesinę mogą być metyloceluloza, polisorbat-80 (Merck lndex 12 wyd.: 7742), hydroksyetyloceluloza, guma arabska, sproszkowana guma tragakantowa, karboksymetyloceluloza sodowa i polietoksylowany monolaurynian sorbitanu (Merck lndex 12 wyd.: 8872).

Przykładami środków rozpuszczających mogą być olej kastorowy utwardzony polioksyetylenem, polisorbat-80, amid kwasu nikotynowego, polietoksylowany monolaurynian sorbitanu oraz ester etylowy kwasu tłuszczowego oleju kastorowego.

Stabilizatorami mogą być na przykład siarczyn sodu, pirosiarczyn sodowy oraz eter, jako środki konserwujące stosować można na przykład p-hydroksybenzoesan metylu, p-hydroksybenzoesan etylu, kwas sorbowy, fenol, krezol i chlorokrezol.

Przedmiotem wynalazku jest ponadto także zastosowanie substancji aktywnej wybranej spośród zdefiniowanych powyżej związków o wzorze 1 do otrzymywania środków leczniczych przeznaczonych do leczenia dyslipidemii, miażdżycy tętnic lub cukrzycy.

PL 196 524 B1

Aktywność hipolipidemiczna oraz hipoglikemiczna związków według wynalazku udokumentowana została zarówno in vitro jak i in vivo poprzez zastosowanie następujących testów:

1. Test aktywności in vitro.

Aktywność hipolipidemiczna oraz hipoglikemiczna związków według wynalazku wynika z faktu, że są one aktywatorami izoform α PPAR i γ PPAR.

Analiza aktywacji α PPAR i γ PPAR opiera się na transfekcji DNA pozwalającej na ekspresję genu reporterowego (gen lucyferazy) pod kontrolą PPAR; endogenicznie w wypadku γ PPAR i egzogenicznie w wypadku α PPAR. Plazmid reporterowy J3TkLuc obejmuje trzy kopie elementu wytwarzającego odpowiedź na PPAR ludzkiego genu apo A-II (Staels et al. (1995), J. Glin. lnvest., 95, 705-712), który klonuje się począwszy od sekwencji promotora genu kinazy tymidynowej wirusa herpes simplex w plazmidzie pGL3. Omawiany gen reporterowy otrzymuje się przez subklonowanie w plazmidzie pGL3 opisanego powyżej plazmidu J3TkCAT (Fajas L. et al. (1997) J. Biol. Chem., 272, 18779-18789). Używano poddanych transformacji wirusem SV40 komórek małpy zielonej CV1, które wykazują ekspresję γ-PPAR (Forman, B. et al., (1995), Cell. 83, 803-812) oraz ludzkich komórek SK-Hep1, które nie wykazują ekspresji żadnej z izoform PPAR. Komórki te inokulowano z gęstością 20 000 komórek na celkę (płytka z 96 celkami) oraz transfekowano 150 ng reporterowego DNA kompleksowanego mieszaniną lipidów. W wypadku komórek SK-Hep1 wektor ekspresji α PPAR opisany w publikacji: Sher, T. et al. (1993), Biochemistry, 32, 5598-5604, jest kotransfekowany. Po 5 godzinach komórki dwukrotnie przemywa się i inkubuje przez 36 godzin w świeżej pożywce hodowlanej zawierającej 10% płodową surowicę cielęcą, w obecności testowanego związku. Pod koniec inkubacji komórki poddano lizie oraz mierzono aktywność lucyferazy. Wyniki podano w jednostkach względnych w odniesieniu do wartości kontrolnych.

W charakterze przykładu omówiono poniżej wyniki uzyskane dla związku z przykładu

16b: kwasu (2E, 4E)-5-(3,3-dimetylo-7-metoksy-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-metylopen-ta2,4-dienowego, który w przedstawionych warunkach zwiększa sygnał lucyferazy w komórkach CV1 o 300%, a w komórkach SK-Hep1 o 250%. W obecności wektora reporterowego pGL3, który pozbawiony jest elementu odpowiedzi PPAR, w obydwu typach komórek związek według przykładu 16b pozostaje nieaktywny.

2. Test aktywności in vivo.

Aktywność przeciwcukrzycową oraz hipolipidemiczną związków o wzorze 1 oznaczano u myszy db/db poprzez doustne podanie związków.

Dwumiesięcznym myszom ob/ob podaje się doustnie przez 15 dni związek według przykładu 16 (100 mg/kg/dzień). Każda grupa badana obejmuje siedem zwierząt. Po trzech dniach (D3) oraz po 15 dniach (D15) testu pobiera się w lekkim znieczuleniu próbki tkanki z tylnej części oczodołu (retroorbital) po 4 godzinach głodowania.

Próbki te poddaje się następującym badaniom:

ilościowemu oznaczeniu obecności glukozy we krwi (oksydaza glukozy) w dniu D3 i D15 oraz lipidowych parametrów surowicy w dniu D15 (COBAS): triglicerydy, całkowity cholesterol (CHOL), cholesterol HDL (HDL-C) oraz wolne kwasy tłuszczowe (FFA) (kit handlowy firmy BioMeurieux i Wako Chemicals do oznaczeń ilościowych).

Uzyskane wyniki przedstawia tabela pokazana poniżej. Podane liczby oznaczają wartości średnie ± średni błąd kwadratowy.

	Kontrola	Przykład 16	% zmiana w stosunku do kontroli
glukoza D3 (mM)	23,3 ± 4,4	15,4 ± 3,8*	-28
glukoza D15 (mM)	28,1 ± 4,2	16,7 ± 4,4*	-40
triglicerydy D15 (mM)	2,11 ± 0,62	0,69 ± 0,09*	-68
CHOL D15(mM)	3,71±0,37	4,44 ± 0,39*	+ 19
HDL-C D15(mM)	2,96 ± 0,25	3,50 ± 0,37*	+ 18
FFA D15(mM)	1,01 ±0,12	0,82 ± 0,23	-20

*: p< 0,05 w stosunku do kontroli według testu Manna-Whitneya. ns: statystycznie nieistotny

PL 196 524 B1

Wyniki te jednoznacznie dowodzą, hipolipidemicznej oraz przeciwcukrzycowej aktywności związków według wynalazku.

Podane poniżej przykłady mają za zadanie ilustrację wynalazku, w żadnym jednak przypadku nie ograniczają jego zastosowań.

W tekście poniżej stosowano następujące skróty dotyczące danych protonowego rezonansu magnetycznego (NMR): s - singlet, d - dublet, t - tryplet, q - kwartet, o - oktet, m - multiplet. Przesunięcia chemiczne 8 podano w ppm; t.t. - temperatura topnienia, t.wrz. - temperatura wrzenia.

P r z y k ł a d 1

Kwas (2E, 4E)-5-(2-pentylo-2H-1-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy (l: p=0; R1 = H; X = O; A = -CR3R4-; R3 = H; R4 = n-C₅Hn; R2 = Z; n = 1; R' = -CH3; oraz związek o wzorze 1a: Y= -OCH2CH3; związek o wzorze 1b: Y= -OH a/ 2-n-pentylo-3-formylo-2H-1-benzopiran

Mieszaninę 22,0 g (0,18 mola) aldehydu salicylowego, 25,0 g (0,198 mola) 2-oktenolu oraz 24,8 (0,18 mola) węglanu potasu w 200 ml dioksanu, utrzymywaną w atmosferze gazu obojętnego, ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej (20-25°C) i rozcieńcza się przez dodanie 1,5 litra wody. Tworzący się olej ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Fazę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu, a następnie zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek w postaci pomarańczowego oleju. Olej ten destyluje się pod zmniejszonym ciśnieniem (t.wrz. 132-140°C/0,44 mm Hg). W wyniku destylacji uzyskuje się 20 g (48% wydajności) tytułowego produktu.

b/ Ester etylowy kwasu (2E, 4E)-5-(2-pentylo-2H-1-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowego (związek 1a)

W temperaturze 0°C dodaje się 3 g (75,5 mmola) wodorku sodu w postaci 60% zawiesiny w oleju do roztworu 19,9 g (75,5 mmola) estru etylowego (2-metylo-3-karboksyprop-2-enylo)fosfonianu dietylu w 200 ml tetrahydrofuranu.

Uzyskaną mieszaninę pozostawia się na 20 minut w temperaturze 0°C a następnie przez 15 minut pozostawia się w temperaturze pokojowej (od 20 do 25°C). Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 2 ml DMPU (1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidynonu), chłodzi się do 0°C i dodaje się w tej temperaturze roztwór 14,5 g (62,9 mmola) 2-n-pentylo-3-formylo-2H-1-benzopiranu w 145 ml tetrahydrofuranu.

W celu zakończenia reakcji, całość pozostawia się na godzinę w temperaturze 0°C, a następnie nadmiar wodorku sodu rozkłada się, dodając zimną wodę (o temperaturze 25 ok. 0°C). Następnie przeprowadza się ekstrakcję octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się wodą i suszy nad siarczanem sodu, a następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek w postaci oleju. Surowy produkt oczyszcza się chromatograficzne (flash chromatography), stosując jako eluent mieszaninę cykloheksan/octan etylu 98/2. Otrzymuje się 2,4 g izomeru 2Z kwasu 1a oraz 7,5 g izomeru 2E kwasu 1a.

Związek 2Z:

¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 0,8 (3H, m), 1,2-1,8 (11H, m), 2,0 (3H, s), 4,1 (2H, q, J = 7 Hz),

5,2 ((H, m), 5,6 ((H, s), 6,4(1 H, s), 6,5((H, d, J = 16Hz), 6,8-7J (4H, m), 7,7(1 H, d, J = (ΘΗς^

Związek 2E:

¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 0,8 (3H, m, J = 7 Hz), 1,2-1,8 (11 H, m), 2,3 (3H, s), 4,1 (2H, q, J = 7 Hz), 5,0 (1H, m), 5,8 (1H, s), 6,1 (1H, d, J = 16 Hz), 6,4 (1H, s), 6,8-7,1 (4H, m).

c/ kwas (2E, 4E)-5-(2-pentylo-2H-1-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy 10 (związek 1 b)

5,0 g (30,8 mmola) wodorku sodu w roztworze 100 ml wody dodaje się do roztworu 10,5 g (30,8 mmola) otrzymanego w etapie b/ estru etylowego w roztworze 105 ml metanolu.

Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po tym czasie robi się ona klarowna.

Następnie całość pozostawia się do osiągnięcia temperatury pokojowej (20-25°C) i odparowuje się metanol pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przenosi się do 600 ml wody, a następnie dwukrotnie przemywa się eterem dietylowym. Fazę wodną zakwasza się następnie 5N wodnym roztworem kwasu solnego. Wytrącony w postaci pasty osad ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Fazę organiczną suszy się następnie nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża pod zmniejPL 196 524 B1 szonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt w postaci pasty. Po krystalizacji z 50 ml metanolu uzyskuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (86% wydajności).

Związek 2E: T.t. 118-120°C ¹H NMR (DMSO, 300 MHz) δ (ppm): 0,88 (3H, t, J = 7 Hz), 1,7-1,3 (8H, m), 2,3 (3H, s), 5,3 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,0 (1H, s), 6,6 (1H, d, J = 16 Hz), 7,2-6,8 (6H, m).

Związek 2Z:

T.t. 161-163°C ¹H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ (ppm): 0,8 (3H, t, J = 3 Hz), 1,8-1,2 (8H, m), 2,0 (3H, s), 5,1 (1H, d, J = 10 Hz), 5,7 (1H, s), 6,5 (1H, s), 6,6 (1H, d, J = 16 Hz), 7,1-6,8 (4H, m), 7,7(1 H, d, J = 16Hz).

P r z y k ł a d 2

Kwas (2E, 4E)-5-(2,2-dimetylo-6-metoksy-2H-1-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy oraz jego ester etylowy (l: p=1; R = 6-OCH3, X = O; A = -CR3R4-; R3 = R4 = CH3; R1= Z; R2 = H; n = 1; R' = -CH3; oraz związek o wzorze 2a: Y= -OCH2CH3; związek o wzorze 2b: Y= -OH. a/ 6-metoksy-2,2-dimetylochroman-4-on

Kroplami dodaje się 19,8 ml (1,6 równoważnika) pirolidyny do, ochłodzonego do temperatury poniżej 25°C, roztworu 25 g (0,15 mola) 2'-hydroksy-5'-metoksyacetofenonu, 12,1 ml (1,1 równoważnika) acetonu oraz 140 ml toluenu. Całość miesza się następnie przez 16 godzin w temperaturze 25°C.

Następnie dodaje się 290 ml acetonu i ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem oraz ekstrahuje się octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, następnie 1N roztworem wodorotlenku sodu, a następnie 1N roztworem kwasu solnego, a w końcu przemywa się wodą. Z kolei fazę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość (pomarańczowy produkt) rozpuszcza się w eterze diizopropylowym. Części nierozpuszczalne odsącza się, a fazą organiczną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się brązową pastę, która oczyszcza się chromatograficznie (flash chromatography), stosując jako eluent dichlorometan. Otrzymuje się 9,4 g żółtego oleju.

¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 7,2 (1H, d, J = 3,15 Hz), 7 (1H, d, J = 3,17 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,99 Hz), 3,7 (3H, s), 2,6 (3H, s), 2,6 (2H, s), 1,35 (6H, s).

IR ⁽cm^-1 1638.4 b/ 6-metoksy-2,2,4-trimetylochroman-4-ol

9,4 g (45,6 mmola) 6-metoksy-2,2-dimetylochroman-4-onu rozpuszczonego w 150 ml tetrahydrofuranu dodaje się kroplami do 33,5 ml (0,1 mola) 3 M roztworu chlorku metylomagnezowego w tetrohydrofuranie, utrzymywanego w atmosferze gazu obojętnego w temperaturze 50°C. Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Następnie całość chłodzi się na łaźni lodowej i hydrolizuje przez wkraplanie do wody. Z kolei mieszaninę wylewa się do roztworu chlorku amonu. Po ekstrakcji octanem etylu fazę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i a zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 10 g tytułowego połączenia.

IR ^(cm_1) 3400-3500.

c/ 6-metoksy-2,2,4-trimetylo-2H-benzopiran

Mieszaninę 10 g (0,045 mola) 6-metoksy-2,2,4-trimetylochroman-4-olu, 0,25 g (1,45 mmola) kwasu para-toluenosulfonowego oraz 150 ml toluenu ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny w 500 ml kolbie czteroszyjnej wyposażonej w nasadkę Deana-Starka.

Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej (25°C) fazę organiczną przemywa się roztworem wodorowęglanu sodu a następnie wodą. Fazę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu, a następnie zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 9,4 g ciemnego oleju.

d/ 4-bromometylo-6-metoksy-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran

Roztwór 9,1 g (0,045 mola) 6-metoksy-2,2,4-trimetylo-2H-1-benzopiranu, 8 g (0,045 mola) N-bromosukcynimidu oraz 0,25 g α ,α '-azobisizobutyronitrylu w 100 ml czterochlorku węgla ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Części nierozpuszczalne odsącza się, a następnie fazę organiczną przemywa się letnią wodą (30°C), suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 13 g ciemnego oleju.

¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 6,6 do 6,85 (3H, m), 5,75 (1H, s), 4,15 (2H, s), 3,7 (3H, s),

1,3 (6H, s).

PL 196 524 B1 e/ 6-metoksy-4-formylo-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran

Mieszaninę 12,7 g (0,045 mola) 4-bromometylo-6-metoksy-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiranu, 125 ml chloroformu oraz 8,8 g (0,059 mola) heksametylenotetraaminy ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się pomarańczowy osad, który przenosi się do 75% wodnego roztworu kwasu octowego (133 ml). Roztwór ten ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 90 minut, a następnie dodaje się 20 ml stężonego kwasu solnego i roztwór ponownie ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Do gorącego roztworu dodaje się 80 ml wody. Mieszając, pozostawia się całość w temperaturze 25°C przez 30 minut, a następnie ekstrahuje się eterem dietylowym. Fazę eterową suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu, a następnie warstwę organiczną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 8,6 g ciemnego oleju, który oczyszcza się chromatograficznie (flash chromatography), stosując jako eluent dichlorometan. Otrzymuje się 2,7 g żółtego oleju.

IR (cm'¹) 1690,3, 1487, 1261.

¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 9,6 (1H, s), 7,75 (1H, s), 6,7 (2H, s), 6,4 (1H, s), 20 3,75 (3H, s), 1,4 (6H, s).

f/ Ester etylowy kwasu (2E, 4E)-5-(2,2-dimetylo-6-metoksy-2H-1-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowego (związek 2a)

Roztwór 3 ml (12,3 mmola) estru etylowego (2-metylo-3-karboksyprop-2-enylo)fosfonianu dietylu (41% trans) w 20 ml tetrahydrofuranu dodaje się do utrzymywanego w atmosferze gazu obojętnego roztworu 1,38 g (12,3 mmola) tert-butanolanu potasu oraz 20 ml tetrahydrofuranu (reakcja egzotermiczna). Całość miesza się przez 1 godzinę, a następnie oziębia się do 10°C. Do roztworu dodaje się 2,7 g (12,3 mmola) 6-metoksy-4-formylo-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiranu w 20 ml tetrahydrofuranu. Całość miesza się przez 16 godzin w temperaturze 25°C, a następnie oziębia się i dodaję się wodę. Mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się eterem dietylowym. Fazę organiczną suszy się następnie nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 4 g pomarańczowego oleju, który oczyszcza się chromatograficznie (flash chromatography), stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i eteru diizopropylowego. Otrzymuje się 1,9 g żółtego oleju.

¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 6,8-6,5 (5H, m), 5,8 (2H, s), 4,1 (2H, q), 3,7 (3H, s), 2,3 (3H, s), 2,3 (3H, s), 1,3 (6H, s), 1,2 (3H, m).

g/ kwas (2E, 4E)-5-(2,2-dimetylo-6-metoksy-2H-1-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy (związek 2b)

Roztwór 1,9 g (5,7 mmola) estru etylowego otrzymanego w etapie b/, 30 ml metanolu, 0,3 g (1,3 równoważniki) wodorotlenku sodu i 10 ml wody ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęża się następnie pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość przenosi się do wody. Fazę wodną zakwasza się następnie 1N wodnym roztworem kwasu solnego. Wytrącony żółty osad najpierw odsącza się, a następnie przemywa się wodą i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 1,3 g tytułowego związku w postaci ciała stałego o t.t. 140°C.

IR (cm’¹) 1685, 1602, 1487, 1266 ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 6,55 do 6,8 (5H, m), 5,8 (2H, 2s), 3,7 (3H, s), 20 2,35 (3H, s),

1,4 (6H,s)

Mikroanaliza:

obliczona: CS = 72% , H = 6,66% , 0 = 21,33% oznaczona: CS = 7,,74% , H = 6,81% , O = 20,76%

P r z y k ł a d y 3 do 14

Stosując procedury przedstawione w przykładach 1 i 2 otrzymuje się przedstawione poniżej związki z przykładów 3 do 14 (przy czym Et oznacza etyl, Ph oznacza fenyl, a TFA oznacza kwas trifluorooctowy).

PL196 524 Β1

Tabela 1

Przykład	Wzór cząsteczkowy	Charakterystyczne dane fizykochemiczne
3a				0	t.t. = 110-112°C
				^OEt

3b			Y^.	0 Ύη	t.t. = 226-228°C
		I J		¹H NMR (d₆-DMSO, 300 MHz)
		^<y			δ (ppm): 2,4 (3H, s), 5,2 (2H,s), 6,0 (1H,s), 6,6 (1H, d, J = 16 Hz), 7,1-6,9 (4H, m), 7,3-7,2 (2H, m)
4a				OEt	¹H NMR(CDCI₃, 300 MHz) δ
	si'''	γΎ/	A\	'^O	(ppm): 1,52 (3H,t, J = 7,1
		i 1			Hz), 1,74 (6H, s), 2,56 (3H, d, J = 1,1 Hz ),4,41 (2H, q, J =7,1 Hz), 6,09 (1H, s), od 6,66 do 7,36 (7H, m)
4b				OH	t.t. = 164-166°C
	1	T I		0	¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ
					(ppm): 1,38 (6H, s), 2,5(3H,s), 6,03 (1H, s), 6,68-7,26 (7H, m)
5a	1	Υγ,	Y~\|		¹HNMR(CDCI₃, 300 MHz) δ (ppm): 1,41 (3H, t, J = 7,14 Hz),
	1	Y	0^	'OEt	1,68 (6H,s), 2,16 (3H,d, J =1,2 Hz), 4,3 (2H, q, J = 7,13 Hz), 5,82 (1H, s), 6,58 (1H, d,
					J= 16,35 Hz), od 6,79 do 7,24 (5H, m), 8,3 (1H, d, J=16,2 Hz)

PL 196 524 Β1

Przykład	Wzór cząsteczkowy	Charakterystyczne dane fizykochemiczne
5b			X<^X			t.t. = 176°C
	I					¹H NMR (CDCb, 300 MHz) δ
		^0		D'⁷'	OH	(ppm):1,81 (6H, s), 2,35 (3H,s), 6(1 H,s), 6,77(1H,d,J=16,2Hz), 6,93 (1H, s), od 7,02 do 7,4 (4H, m),8,37 (1H, d,J=16,2Hz)
6a					0	¹HNMR(CDCI₃, 300 MHz) δ
	I	~x^R>x	Χ<χχ		^OEt	(ppm): 0,8 (3H, t, J = 7 Hz),
	I ^R>X	^o^		XX.	^^ηθ5^Ηιι	1,2-2,3 (15H, m), 2,3 (3H, s), 4,1 (2H, q, J = 7 Hz), 5,0 (1 H, d, J = 14 Hz), 5,3-5,4 (2H, m), 5,8 (1H, s), 6,1(1H, d,J = 16Hz), 6,4 (1H,s), 6,5 (1H,d,J=16Hz), 6,8-7,1 (4H, m)
6b	Ζκ \	X^ \\X	X<X/		0 ^^OH	t.t. = 120-122°C
	I				¹H NMR(CDCI₃, 300 MHz) δ
		^0^		XX.	^^ηΑ^Ηιι	(ppm): 0,8 (3H, t, J = 6,5 Hz), 2,3-0,8(12H, m), 2,3 (3H, s), 5,1 (1H, d, J = 10 Hz), 5,4-5,3 (2H, m), 5,8 (1H, s), 6,2 (1H,d, J = 16 Hz), 6,5 (1H, s), 6,6 (1H, d, J = 16 Hz), 7,1-6,8 (4H,m)

PL 196 524 Β1

Przykład	Wzór cząsteczkowy	Charakterystyczne dane fizykochemiczne
7a	Ph i 0	¹H NMR(CDCI₃₎ 300 MHz) δ (ppm): 1,2 (3H, m), 2 (3H, s), od 4,04 do 4,14 (2H, m), 5(2H,s), 5,7 (1H,s),6,1 (1H,d, J =16,3 Hz), od 6,47 do 7,39 (10H, m)
7b	Ph i 0	t.t. = 258-260°C ¹H NMR (de-DMSO, 300 MHz) δ (ppm): 1,73 (3H, s), 3,125 (1H, ulega wymianie zTFA), 4,89 (2H, s), 5,67 (1H, s), od 6,26 do 6,49 (3H, m), od 6,63 do 6,73 (2H, m), od 6,97 do 7,03 (3H, m), od 7,25 do 7,31 (3H, m)
8a	I ⁰ ^Π-θ9^Η19 II ^0Et	¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ (ppm): 0,6-1,6 (22H, m), 2,3 (3H, s), 4,1 (2H, q, J = 7 Hz), 4,9 (2H, s), 5,8 (1H, s), 6,1 (1H, d, J = 16 Hz), 6,5 (1H, s), 6,6 (1H, d, J = 16 Hz), 6,7-7,0 (4H,m),
8b	I ⁰ ^n_C9^H19 ll \|\| ^0H	t.t. = 161-164°C ¹H NMR(CDCI₃, 300 MHz) δ (ppm): 0,5-1,6 (19H, m), 2,3 (3H, s), 4,9 (2H,s), 5,9 (1H,s), 6,1 (1H, d, J = 16 Hz), 6,6 (1H,s), 6,7-6,6 (2H,m), 7,1-6,8 (2H,m)

PL 196 524 Β1

Przykład	Wzór cząsteczkowy	Charakterystyczne dane fizykochemiczne
9a	I ⁰ OEt ^x0·	¹H NMR (CDCla, 300 MHz) δ (ppm): 0,8 (3H, m), 2,3 (3H, s), 4,1 (2H, m), 5,0 (2H, s), 5,8 (1H, s), 6,1 (1H, d, J = 16 Hz), 6,5-6,7 (2H, m), 6,8-6,9 (1H,m), 7,1-7,5 (7H, m)
9b	I ⁰ ^ph\ Λ. X ^0H	¹H NMR (de-DMSO, 300 MHz) 5 (ppm): 2,1 (3H, s), 4,9 (2H,s), 5,8 (1H, s), 6,34(1H,d,J=16Hz), 6,8-6,6 (3H, m), 7,5-7,2(7H, m)
10a	l ⁰ n-c₉h₁₉	¹H NMR (CDCla, 300 MHz) δ (ppm): 0,8 (3H, t, J = 7 Hz), 1,2 -1,7 (19H, m), 2,3 (3H, s), 4,1 (2H, q, J = 7 Hz), 5,0 (1 H, d, J=10 Hz), 5,8(1 H, s), 6,1 (1H, d, J- 16 Hz), 6,4 (1H, s), 6,6 (1 H,d, J=16 Hz), 6,8-7,2 (4H,m)
10b	I ⁰ ^/^o^N-C₉H₁₉	t.t. = 104-106°C ¹H NMR (CDCla, 300 MHZ) δ (ppm): 0,8 (3H, m), 1,8-1,2 (16H, m), 5,0 (1H, d, J = 8 Hz), 5,8 (1H, s), 6,2 (1H,d,J =16Hz), 6,5(1H, s), 6,6(1H,d,J =16 Hz), 6,9-6,8 (2H, m), 7,1-7,0 (2H, m)

PL 196 524 Β1

Przykład	Wzór cząsteczkowy	Charakterystyczne dane fizykochemiczne
11a				0	¹H NMR (CDCI₃₎ 300 MHz) δ
	\|	/a/		^OEt	(ppm): 1,2 (3H, t, J = 7 Hz), 2,0
	I				(3H, s), 2,3 (3H,s),4,1 (2H, q, J = 7 Hz), 4,8 (2H, s), 5,8 (1H, s), 6,1 (1H, d, J = 16 Hz), 6,8- 7,2 (5H, m)
11b			χΆ>	0 ^OH	t.t. = 216-218°C
	I			¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ
					(ppm): 2,15 (3H,s), 2,3 (3H, s), 4,8 (2H, s), 5,8 (1H, s), 6,2 (1H, d, J = 16 Hz), 6,9-6,8 (2H, m), 7,3-7,0 (3H, m)
12a	\|				¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ (ppm): 1,2 (3H, t, J = 7 Hz), 2,0
		^C>	cr	^OEt	(3H, s), 4,1 (2H,q, J = 7 Hz), 5,0 (2H, s), 5,7 (1H, s), 6,5 (1H,s), 6,6 (1H,d, J = 16Hz), 6,7-7,2 (4H, m), 7,7 (1H,d, J = 16Hz)

12b					t.t. = 224-226°C
	I				¹H NMR (de-DMSO, 300 MHz)
			cr	^X0H	δ (ppm): 2,1 (3H, s), 5,0 (2H,s), 5,8 (1H, s), 7,0-6,8 (4H, m), 7,2-7,18 (2H, m), 7,7 (1 H, d, J= 16 Hz)

PL 196 524 B1

Przykład	Wzór cząsteczkowy	Charakterystyczne dane fizykochemiczne
13a	I			Cs,	0	OEt	¹HNMR(CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 0,8 (3H, t, J = 7 Hz),
	I		n-Cn^H23				1,2-1,8 (23H, m), 2,3 (3H, s), 4,1 (2H, q, J = 7 Hz), 5,0 (1H, d, J = 10 Hz), 5,8 (1H, s), 6,1 (1H, d,J = 16 Hz), 6,4(1H,s), 6,6 (1H,d, J = 16 Hz), 6,8-7,1 (4H, m)
13b				<s.	0	'OH	T.t. = 115-117 °C ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ
	l		^n-Cn^H23				(ppm): 0.8 (3H, t, J - 6,5 Hz), 1,8-1,2 (20H, m), 2,3 (3H,s), 5,0 (1H, d, J= 10 Hz), 5,8 (1H, s), 6,2 (1H, d, J = 16 Hz) 6,5 (1H, s), 6,6 (1H, d, J = 16 Hz), 6,8 (2H, m), 7,0 (1H,d,J=8Hz), 7,1 (1H, t, J = 8 Hz)


14a	I				0	O Et	¹H NMR(CDCh, 300 MHz) δ (ppm): 1,2 (3H, t, J = 7 Hz), 2,2
	I		''Ph				(3H, s), 4,1 (2H, q, J = 7Hz), 5,6 (1H, s), 6,0 (1H, d, J=6Hz), 6,1 (1H, s), 6,7 (1H, d,J =6 Hz), 6,8 (1H, s), 6,8-7(9H,m)
14b					0		T.t. = 200-202 °C ¹H NMR (d6-DMSO, 300 MHz)
			<x
	\|					OH	δ (ppm): 2,2 (3H, s), 5,8(1H,s),
	I	^C)	''Ph				6,36(1H, s),6,4 (1H,d,J=16Hz), 6,8 (1H, d, J = 8 Hz),7,4-6,9 (10H, m)

PL 196 524 B1

P r z y k ł a d 15

Kwas (2E, 4E)-5-(5-metylo-2,3-dihydrobenzoksepin-4-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy (l: p=0; RiCH3; X = O; A = -CH2CH2-; R2 = Z; n = 1; R' = -CH3; oraz związek o wzorze 15a: Y= -OCH2CH3 związek o wzorze 15b: Y= -OH. a/ 5-metylo-2,3,4,5-tetrahydrobenzoksepin-5-ol

Utrzymywany w atmosferze gazu obojętnego 3M roztwór 33,5 ml (0,1 mola) chlorku metylomagnezowego w tetrahydrofuranie ogrzewa się do temperatury 50°C. Dość szybko dodaje się 11,3 g (0,069 mola) 3,4-dihydro-2H-benzoksepin-5-onu rozpuszczonego w 150 ml tetrahydrofuranu. Roztwór ten ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, a następnie miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. W reakcji z wodą mieszaninę reakcyjną poddaje się następnie delikatnie hydrolizie na zimno. Z kolei do mieszaniny reakcyjnej wlewa się roztwór chlorku amonowego (120 g na litr) i ekstrahuje się octanem etylu, a następnie fazę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 14,7 g żółtego oleju, który oczyszcza się przez krystalizację z izooktanu. Otrzymuje się 1 1,9 g tytułowego związku o t.t. 92°C.

¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 7,5 (1H, d, J = 1,73 Hz), 7,2 do 7 (3H, m), 4,15-3,9 (2H, m), 2,5 (1H, s), 2,1 (2H, m) 1,95 (2H, m), 1,6 (3H, s).

b/ 5-metylo-2,3-dihydrobenzoksepina

14,9 g (0,1 mola) 5-metylo-2,3,4,5-tetrahydrobenzoksepin-5-olu, 300 ml toluenu oraz szczyptę kwasu p-toluenosulfonowego wprowadza się do 1 litrowego reaktora wyposażonego w nasadkę DeanaStarka. Całość ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, przy czym usuwa się wodę zbierającą się w nasadce. Mieszaninę reakcyjną zobojętnia się 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a warstwę organiczną przemywa się wodą. Warstwę organiczną suszy się następnie nad bezwodnym siarczanem sodu oraz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 16 g tytułowego połączenia, które oczyszcza się przez destylację, t.wrz. 80-90°C/2,5 mm Hg, uzyskując 10 g bezbarwnej cieczy.

¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 7,3-6,9 (4H, m), 5,9 (1H, m), 4,15 (2H, t), 2,4 (2H, m), 2,05 (3H, s).

c/ 5-metylo-4-formylo-2,3-dihydrobenzoksepina

W atmosferze gazu obojętnego 24 ml dimetyloformamidu wprowadza się do 150 ml acetonitrylu umieszczonego w 500 ml czteroszyjnej kolbie. Roztwór chłodzi się do 0°C, a następnie dodaje się do roztworu 28,8 ml tlenochlorku fosforu. Następnie przez 20 minut całość miesza się w temperaturze 5°C. Z kolei do mieszaniny reakcyjnej dodaje się roztwór 8,2 g (0,051 mola) 5-metylo-2,3-dihydrobenzoksepiny w 24 ml dimetyloformamidu i 20 ml acetonitrylu i pozostawia się ją aż do samorzutnego ogrzania do temperatury pokojowej, po czym ogrzewa się ją do temperatury 60°C. Następnie ogrzewanie przerywa się i całość miesza się przez 16 godzin. Z kolei całość doprowadza się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i poddaje działaniu wody z lodem. Mieszaninę zobojętnia się wodorotlenkiem sodu i ekstrahuje się octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się trzykrotnie wodnym roztworem, suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt oczyszcza się chromatograficznie (flash chromatography), stosując jako eluent dichlorometan. Otrzymuje się 4 g tytułowego połączenia.

¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 10,45 (1H, s), 7,25-7,5 (4H, m), 4,6 (2H, m), 2,7 (5H, s+m). d/ ester etylowy kwasu (2E, 4E)-5-(5-metylo-2,3-dihydrobenzoksepin-4-ylo)-3-rnetylopenta-2,4-dienowego (związek 15a)

Roztwór 2,3 g (0,02 mola) tert-butanolanu potasu w 40 ml tetrahydrofuranu umieszczony w czteroszyjnej kolbie na 250 ml ogrzewa się do temperatury 50°C w atmosferze gazu obojętnego. W atmosferze gazu obojętnego dodaje się następnie do roztworu 6,1 ml (0,02 mola) estru etylowego (2-metylo3-karboksyprop-2-enylo)fosfonianu dietylu w 20 ml tetrahydrofuranu. Całość miesza się następnie przez 20 minut w temperaturze 50°C. Mieszaninę oziębia się następnie do 0°C i kroplami dodaje się do niej roztworu 4 g (0,02 mola) 5-metylo-4-formylo-2,3-dihydrobenzoksepiny w 20 ml tetrahydrofuranu. Następnie całość miesza się w temperaturze pokojowej (20-25°C) przez 16 godzin. Po ochłodzeniu do mieszaniny wprowadza się wodę i ekstrahuje się octanem etylu. Warstwę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 7,2 g pomarańczowego oleju, który oczyszcza się chromatograficznie (flash chromatography), stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i eteru diizopropylowego 80/20. Otrzymuje się 3,4 g tytułowego połączenia.

PL 196 524 B1 ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 7,25-7 (5H, m), 6,3 (1H, d, J = 15,78 Hz), 5,8 (1H, s), 4,4 (2H, m), 4,1 (2H, m), 2,35 (5H, m+s), 2,2 (3H, s), 1,2 (3H, t).

e/ kwas (2E, 4E)-5-(5-metylo-2,3-dihydrobenzoksepin-4-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy (związek 15b)

0,7 g (0,0175 mola) wodorotlenku sodu rozpuszczonego w 60 ml wody dodaje się do roztworu 3,4 g (0,011 mmola) otrzymanego w etapie d/ estru etylowego umieszczonego w 60 ml metanolu. Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Następnie zatęża się ją pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość przenosi się do wody (nierozpuszczalna). Całość zakwasza się następnie 5N wodnym roztworem kwasu solnego. Wytrącony osad najpierw odsącza się, a następnie przemywa się wodą i suszy. Krystalizacja z etanolu daje 1,5 g tytułowego połączenia o t.t. 199-202°C.

IR (cm¹) pasmo kwasu karboksylowego przy 2500-3000, 1674 ¹H NMR (DMSO, 300 MHz) δ (ppm): 7,3 do 6,9 (5H, m), 6,5-6,6 (1H, d, J = 15,81 Hz), 5,8 (1H, s), 4,3 (2H, t), 2,4 (2H, t), 2,25 (3H, s), 2,1 (3H, s).

P r z y k ł a d 16

Kwas (2E, 4E)-5-(3,3-dimetylo-7-metoksy-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy (l: p=1; R=7-O-CH3; X = O; A = -CH2-CR3R4-; R3 = R4 = -CH3; R₂ = H; R₁ = Z; n = 1; R' = -CH3; oraz związek o wzorze 16a: Y= -OCH₂CH3;

związek o wzorze 16b: Y= OH.

a/ 3-(4-para-metoksyfenoksy)-2,2-dimetylopropan-1-ol

Roztwór 391 g (1,19 mola) [3-(4-para-metoksyfenoksy)-2,2-dimetylopropano]sulfonianu potasu w 1,69 litra wody ogrzewa się przez 15 minut w temperaturze 50°C, aż do całkowitego rozpuszczenia sulfonianu.

Do roztworu tego dodaje się kroplami 156 ml stężonego kwasu solnego (1,5 równoważnika) i ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny. Ochłodzenie mieszaniny na łaźni lodowej prowadzi do wytrącenia się osadu, który rozpuszcza się dodając eteru dietylowego. Warstwę organiczną przemywa się wodą, a następnie suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu. Po odsączeniu warstwę organiczną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 241,2 g tytułowego połączenia (wydajność 96%) o t.t. 68°C.

¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 7,05 (4H, s), 4 (3H, s), 3,97 (2H, s), 3,8 (2H, s), 2,35 (1 H, s), 1,25 (6H, s).

IR (cm-¹): 3350-3250, 2995, 1520, 1470.

b/ metanosulfonian 3-(4-para-metoksyfenoksy)-2,2-dimetylopropylu

Do utrzymywanego w temperaturze między -10°C a 0°C roztworu 241 g (1,15 mola) otrzymanego etapie a/ alkoholu w 700 ml toluenu dodaje się 191,5 ml (1,38 mola) trietyloaminy. Utrzymując temperaturę poniżej 10°C dodaje się do roztworu 100 ml (1,265 mola) chlorku metanosulfonylu.

Po dwóch godzinach reakcji dodaje się 550 ml 1 normalnego roztworu kwasu solnego i ekstrahuje się octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu.

Warstwę organiczną odsącza się następnie i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 321 g pomarańczowego oleju, który w temperaturze pokojowej krystalizuje dając produkt o t.t. 78°C (96%).

¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 6,75 (4H, s), 4,1 (2H, s), 3,7 (3H, s), 3,6 (2H, s), 2,85 (3H, s), 1,05 (6H, s).

c/ 4-(4-para-metoksyfenoksy)-3,3-dimetylobutyronitryl g (1,5 równoważnika) cyjanku sodu dodaje się do roztworu 160,8 g (0,557 mola) otrzymanego w etapie b/ metanosulfonianu, który rozpuszczony jest w 600 ml sulfotlenku dimetylu. Roztwór ogrzewa się do 150°C i utrzymuje się w tej temperaturze przez 3 godziny. Następnie pozwala się mieszaninie reakcyjnej osiągnąć temperaturę pokojową przez 16 godzin, po czym chłodzi się całość na łaźni lodowej i dodaje się wody. Wytrącony osad ekstrahuje się octanem etylu. Warstwę organiczną dwukrotnie przemywa się 400 ml wodnego roztworu wodorotlenku sodu (5 g na litr) i suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu. Następnie warstwę organiczną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 122 g pomarańczowego oleju, który krystalizuje (100% wydajności) do produktu o t.t. 64°C.

PL 196 524 B1 ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 6,75 (4H, s), 3,7 (3H, s), 3,6 (2H, s), 2,4 (2H, s), 1,15 (6H, s). d/ kwas 4-(4-para-metoksyfenoksy)-3,3-dimetylomasłowy

Roztwór 47 g (0,215 mola) związku otrzymanego w etapie c/, 41,3 g (4 równoważniki) wodorotlenku potasu i 280 ml glikolu etylenowego ogrzewa się w temperaturze 150°C przez 3,75 godziny. Po ochłodzeniu, do mieszaniny reakcyjnej wprowadza się wodę i ekstrahuje się eterem dietylowym, Mieszając, zakwasza się warstwę wodną 5N kwasem solnym, aż do uzyskania pH 1. Wytracony osad odsącza się i przemywa H2O, a następnie ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskuje się 37 g pomarańczowego oleju, który krystalizuje w temperaturze pokojowej do produktu o t.t. 66°C (73% wydajności).

IR (cm¹): pasmo kwasu karboksylowego przy 1695.

¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 6,7 (4H, s), 3,6 (3H, s), 3,55 (2H, s), 2,3 (2H, s), 1 (6H, s). e/ 7-metoksy-3,3-dimetylo-3,4-dihydro-2H-benzoksepin-5-on

Roztwór 900 g kwasu polifosforowego w 1,1 l toluenu ogrzewa się do temperatury 90°C. Do roztworu tego dodaje się 200 g (0,839 mola) kwasu 4-(4-para-metoksyfenoksy)-3,3-dimetylomasłowego rozpuszczonego w 550 ml toluenu. Całość miesza się prze 4 godziny w temperaturze 90°C, a następnie chłodzi się do temperatury pokojowej (20-25°C). Z warstwy toluenowej oddziela się gęsty olej. Po ochłodzeniu olej przenosi się do 500 ml wody o temperaturze 0°C i ekstrahuje się octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się 500 ml 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a następnie 500 ml wody. Warstwę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu. Octan etylu i toluen zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 165 g żółtego oleju, całkowita wydajność 89%.

IR (cm⁴): 2969, 1680, 1489, 1462, 1419.

¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 7,1 (1H, m), 6,95 (2H, s), 3,7 (2H, s) 3,65 (3H, s), 2,6 (2H, s), 1,05 (6H, s).

f/ 7-metoksy-3,3,5-trimetylo-2 3,4,5-tetrahydrobenzoksepin-5-ol

190 ml (0,7 mola) 3M roztworu chlorku metylomagnezowego w tetrahydrofuranie wprowadza się do 2 litrowego reaktora utrzymywanego w atmosferze gazu obojętnego. Roztwór ogrzewa się do temperatury 50°C, a następnie dodaje się szybko 82 g (0,372 mola) otrzymanego w etapie e/ ketonu, który rozpuszczony jest w 1,1 litra tetrahydrofuranu. Uzyskany w ten sposób roztwór ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Następnie mieszaninę ochładza się na łaźni lodowej i dodaje się wodę. Z kolei całość wylewa się do nasyconego roztworu chlorku amonu i ekstrahuje się octanem etylu. Warstwę organiczną oddziela się, a następnie suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 85 g pomarańczowego oleju, który krystalizuje w temperaturze pokojowej (96% wydajności).

¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 7,05-6,6 (3H, m), 3,7 (5H, s), 2,15 (1H, s), 1,8 (2H, d), 1,55 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1 (3H, s).

g/ 7-metoksy-3,3,5-trimetylo-2,3-dihydrobenzoksepina

169 g (0,716 mola) otrzymanego w etapie e/ związku w 2,25 litrach toluenu oraz 5 g kwasu paratoluenosulfonowego wprowadza się do 4 litrowego reaktora wyposażonego w nasadkę Deana-Starka. Całość ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, przy czym usuwa się wodę zbierającą się w nasadce (w sumie usuwa się 11,5 ml wody). Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do uzyskania temperatury pokojowej i wylewa się do 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę pozostawia się do rozdzielenia się warstw, oddziela się warstwę organiczną a następnie przemywa się ją wodą i suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu oraz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 155 g ciemnego oleju (wydajność: 99%).

¹H NMR (CDCI3 300 MHz) δ (ppm): 6,9-6,6 (3H, m), 5,6 (1H, s), 3,7 (5H, m), 2,05 (3H,s), 1,05 (6H, s).

h/ 5-bromometylo-7-metoksy-3,3-dimetylo-2,3-dihydrobenzoksepina

155 g (0,71 mola) związku otrzymanego w poprzednim etapie, 130 g (0,73 mola) N-bromosukcynimidu oraz 4 g α ,α '-azobisizobutyronitrylu wprowadza się do 1,6 litra czterochlorku węgla. Całość ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, a następnie ochładza się do 25°C. Wytrącony osad odsącza się, a warstwę organiczną przemywa się kilkukrotnie letnią wodą (30-40°C). Warstwy pozostawia się do rozdzielenia, fazę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 210 g tytułowego połączenia w postaci brązowego oleju.

PL 196 524 B1 ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 7,1-6,7 (3H, m), 6 (1H, s), 4,3 (2H, s), 3,75 (5H, s), 1,1 (6H, s). i/ 7-metoksy-5-formylo-3,3-dimetylo-2,3-dihydrobenzoksepina

210 g (0,71 mola) związku otrzymanego w poprzednim etapie i 150 g (1,5 równoważnika) heksametylenotetraaminy wprowadza się do 2 litrów chloroformu. Całość ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Brązową pozostałość przenosi się do 2,55 litra 75% wodnego roztworu kwasu octowego.

Całość ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 90 minut, a następnie dodaje się 385 ml stężonego kwasu solnego i ponownie ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się na ciepło wody, całość pozostawia się na 30 minut w temperaturze pokojowej (20-25°C) i ekstrahuje się octanem etylu. Po rozdzieleniu się warstw, warstwę organiczną oddziela się i suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu oraz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 140 g brązowego oleju, która oczyszcza się chromatograficznie (flash chromatography), stosując jako eluent dichlorometan. Po oczyszczeniu otrzymuje się 98 g tytułowego połączenia. Wydajność: 60%.

¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 9,5 (1H, s), 7,6 (1H, s), 6,9 (1H, d), 6,7 (1H, d, J = 8,85 Hz), 6,48 (1H, s), 3,82 (2H, s), 3,73 (3H, s), 1,18 (6H, s).

j/ ester etylowy kwasu (2E, 4E)-5-(3,3-dimetylo-7-metoksy-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowego (związek 16a)

64,5 ml (0,263 mola) estru etylowego (2-metylo-3-karboksyprop-2-enylo)fosfonianu dietylu (41% trans) w 250 ml tetrahydrofuranu dodaje się kroplami do roztworu 29,6 g (0,263 mola) tertbutanolanu potasu w 500 ml tetrahydrofuranu. Całość miesza się przez 1 godzinę, następnie ochładza się na łaźni lodowej i dodaje się kroplami 43 g (0,185 mola) otrzymanego w etapie i/ związku, który rozpuszczony jest w 250 ml tetrahydrofuranu. Całość miesza się dalej przez 16 godzin w temperaturze 25°C, po czym ponownie chłodzi się mieszaninę reakcyjną na łaźni lodowej, a następnie hydrolizuje się przez dodanie wody. Z kolei przeprowadza się ekstrakcję octanem etylu i warstwę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 88 g ciemno-pomarańczowego oleju, która oczyszcza się chromatograficznie (flash chromatography), stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i eteru diizopropylowego. Uzyskuje się 46,8 żółtego oleju.

¹H NMR (CDCI3) 300 MHz) δ (ppm): 6,9 (1H, d, J = 2,95 Hz), 6,7-6,6 (3H, m), 6,35 (1H, d, J = 15,42 Hz), 6 (1H, s), 5,8 (1H, s), 4,1 (2H, s), 3,8 (2H, s), 3,7 (3H, s), 2,3 (3H,s), 1,25(3H, m), 1,08 (6H, s).

k/ kwas (2E, 4E)-5-(3,3-dimetylo-7-metoksy-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy (związek 16b)

7,2 g (0,18 mola) wodorotlenku sodu rozpuszczonego w 500 ml wody dodaje się do roztworu 46 g (0,134 mola) otrzymanego w etapie j/ związku w 500 ml metanolu. Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, a następnie zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną w postaci pasty pozostałość rozpuszcza się w eterze dietylowym i przemywa się wodą. Warstwę wodną zakwasza się 5N kwasem solnym, aż do uzyskania pH 1. Wytracony żółtą pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu. Warstwę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskuje się 44 g pomarańczowego oleju, który krystalizuje z etanolu. Uzyskuje się 18 g tytułowego połączenia.

IR (cm'¹): ^{3000, 2900, 1680, 1599, 1271, p}asmo ^kwasu ^kar^bo^ks^ylowe^go m^iędz^{y 2400} a ²⁸⁰⁰.

¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 7,1 (1H, d, J = 8,64 Hz), 7 do 6,85 (3H, m), 6,65 (1H, d, J = 15,36 Hz), 6,2 (1H, s), 6 (1H, s), 4,05 (2H, s), 3,95 (3H, s), 2,55 (3H, s), 1,3 (6H, s).

P r z y k ł a d 17

Kwas (2E, 4E)-5-(2,3-dihydrobenzoksepin-4-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy (l: p=0; R1 = H; X = O; A = -CH2-CH2-; R2 = Z; n = 1; R' = -CH3; oraz związek o wzorze 17a: Y= -OCH2CH3; związek o wzorze 17b: Y= OH. a/ 2,3-dihydro-4-(etoksykarbonylo)benzoksepina

PL 196 524 B1

Mieszaninę 8,2 g (0,043 mola) 2,3-dihydro-4-karboksybenzoksepiny w 150 ml stężonego kwasu siarkowego ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się następnie pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość przenosi się do wody. Całość ekstrahuje się octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się wodorowęglanem sodu i wodą, suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 8,5 g pomarańczowego oleju.

¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 7,6 (1H, s), 7,35-7 (4H, m), 4,2 (4H, m), 3 (2H, m), 1,3 (3H, m). ^lR (cm^-1): ¹⁷⁰⁵ b/ 2,3-dihydro-4-(hydroksymetylo)benzoksepina

W atmosferze gazu obojętnego przygotowuje się roztwór 1,4 g (0,036 mola) glinowodorku litu w 80 ml eteru dietylowego. Roztwór ten ochładza się do temperatury 0°C na łaźni, w której umieszcza się mieszaninę wody i soli. Następnie do roztworu dodaje się 8 g (0,036 mola) otrzymanego w etapie a/ związku, który jest rozpuszczony w 80 ml eteru dietylowego. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się na 1 godzinę w temperaturze 0°C, a następnie dodaje się wodę, utrzymując temperaturę między 0 a 10°C. Z kolei przeprowadza się ekstrakcję eterem dietylowym, a warstwę wodną nasyca się chlorkiem sodu. Warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7 g bezbarwnego oleju. Obecność alkoholowej grupy hydroksylowej potwierdza spektroskopia lR.

¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 7,15 do 6,9 (4H, m), 6,3 (1H, s), 4,2 (4H, m), 2,6 (2H, m), 1,8 (1 H, s).

c/ 2,3-dihydro-4-formylobenzoksepina

Mieszaninę 6,3 g (0,036 mola) związku otrzymanego w etapie b/, 250 ml chloroformu oraz 50 g (0,575 mola) dwutlenku manganu miesza się przez 16 godzin w temperaturze pokojowej (25°C).

Po przesączeniu przez krzemionkę, mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 5 g żółtego oleju.

¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 9,5 (1H, s), 7,3 do 7 (5H, m), 4,2 (2H, m), 2,8 (2H, m). d/ ester etylowy kwasu (2E, 4E)-5-(2,3-dihydrobenzoksepin-4-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowe-go (związek 17a)

Do 250 ml czteroszyjnej kolby utrzymywanej w atmosferze gazu obojętnego wprowadza się 0,72 g (0,03 mola) wodorku sodu i 20 ml tetrahydrofuranu i dodaje się roztwór 7,5 ml (0,03 mola) estru etylowego (2-metylo-3-karboksyprop-2-enylo)fosfonianu dietylu w 20 ml tetrahydrofuranu. Całość miesza się przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej (25°C), a następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 5 g (0,0287 mola) związku otrzymanego w etapie c/ w 40 ml tetrahydrofuranu. Całość miesza się przez dalsze 16 godzin w temperaturze 25°C. Następnie mieszaninę reakcyjną hydrolizuje się wodą, wylewa do wodnego roztworu chlorku sodu i ekstrahuje się octanem etylu. Warstwę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 9,3 g oleju, która oczyszcza się chromatograficznie (flash chromatography), stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu. Otrzymuje się 5,8 g oleju, który krystalizuje w temperaturze pokojowej. Produkt krystalizuje się z eteru diizopropylowego, otrzymując 2,7 g tytułowego połączenia o t.t. 100°C.

IR (cm'¹): pasmo przy 1700.

¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 7,4 do 7 (4H, m), 6,9 (1H, d, J = 15,82 Hz), 6,65 (1H, s), 6,3 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,65 (1H, s), 6,3 (1H, d, J = 15,8 Hz), 5,95 (1H, s), 4,4 (2H, m), 4,3 (2H, m), 2,95 (2H, m), 2,5 (3H, s), 1,4 (3H, m).

e/ kwas (2E, 4E)-5-(2,3-dihydrobenzoksepin-4-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy (związek 17b)

Roztwór 0,4 g (0,01 mola) wodorotlenku sodu w 40 ml wody dodaje się do roztworu 2,7 g związku otrzymanego w etapie j/ w 40 ml metanolu. Roztwór ten ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Dodaje się kolejną porcję 50 ml metanolu i dalej ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez kolejne 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęża się następnie pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość przenosi się do wody. Otrzymany roztwór zakwasza się 1N kwasem solnym, aż do uzyskania pH 1. Wytracony osad odsącza się, przemywa wodą i suszy. Otrzymuje się 2,3 g tytułowego połączenia, które krystalizuje się z metanolu, uzyskując 1,1 g oczyszczonego produktu o t.t. 220-222°C.

IR (cm-¹): 1699, 1588, 1262, 2400 - 3200.

PL 196 524 B1 ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 7,3-6,9 (5H, m), 6,7 (1H, s), 6,5-6,4 (1H, d, J = 15,87), 5,8 (1H, s), 4,2 (2H, m), 2,8 (2H, m), 2,3 (3H, s).

P r z y k ł a d y 18-30 Przykłady 18 do 30 wymienione w przedstawionej poniżej tabeli 2 (2a) ilustrują syntezy związków wykonane według procedur opisanych w poprzednich przykładach.

T a b e l a 2

PL 196 524 Β1

Przykład	Wzór cząsteczkowy	Charakterystyczne dane fizykochemiczne
20a			Z \	¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ
	ch₃o^	Y	rv	(ppm): 7,92 (1H, d, J = 15,79),
			\Y	6,7-6,95 (4H, m), 6,08 (1H, s),
			ę^H3	5,7 (1H, s), 4,16 (2H, q), 3,84 (2H, s), 3,75 (3H, s), 2,07
	z= *			(3H,s),1,28 (3H,t), 1,15 (6H, s)
			εκ)Ύ₀
20b			z	IR (cm'¹) = 2975, 1683, 1493,
	ch₃o^	Y	A<	1244
		Y		¹HNMR(CDCI₃, 300 MHz) δ
			ę^Ha	(ppm): 7,8-7,9 (1H, d,
	Z= '		Ύ, ΗΟ'^Ο	J=15,66 Hz), 6,9 (1 H,d), 6,8-6,6 (3H,m), 6(1H, s), 5,65 (1H, s), 3,8 (2H, s), 3,7 (3H, s), 2,05 (3H,s), 1,1 (6H, s)

21a			Z \	¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ
	CH₃q.	Y	YY	(ppm): 6,73-6,62 (2H, m), 6,52
	ch₃o		Yy	(1H, s), 6,40-6,37 (1H, d,
			J=15,4 Hz), 5,80 (1H, s), 5,77
	Z=		(1H, s), 4,15-4,07 (2H, m), 3,82 (2H, s), 3,75 (3H, s), 3,74
				(3H, s), 2,3 (3H, s), 1,25-1,19 (3H,m), 1,08 (6H, s)

PL 196 524 B1

Przykład	Wzór cząsteczkowy	Charakterystyczne dane fizykochemiczne
21b	z \	t.t. = 181-183°C
	^CHV7v

	z= .--'^.--U.Aoh
22a	z \	¹H NMR (CDCh, 300 MHz) δ
		(ppm): 7,18-6,94 (4H, m), 6,84
		(1H, d, J = 15,4 Hz), 6,36 (1H,
		d, J = 15,4 Hz), 5,90 (1H, s),
	z=	5,77 (1H, s), 4,15-4,07 (2H, m), 3,83 (2H,s), 2,30 (3H, s), 1,241,16 (3H, m, 1,09 (6H, s)
22b	z oH	t.t. = 178-180°C
	H/_o-/ z-
23a	0 z	¹H NMR(CDCI3, 300 MHz) δ
		(ppm): 7,70-7,54 (4H, m), 7,39-
		7,34 (2H, m), 7,02 (1H, d, J =
	Cl o·—'	7,9 Hz), 6,67 (1H, d, J = 15,4
		Hz), 6,36 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,09 (1H, s), 5,76 (1H, s), 4,154,03 (2H, m), 3,29 (2H, s), 1,96 (3H, s), 1,24-1,20 (3H, m), 1,16 (6H, s)

PL 196 524 B1

Przykład	Wzór cząsteczkowy	Charakterystyczne dane fizykochemiczne
23b	⁰ z>	t.t. = 206-208°C


	Z=
24a	Z \	¹H NMR (CDCh, 300 MHz) δ
		(ppm): 7,18-7,03 (2H, m), 6,89
		(1H, d, J = 8,5 Hz), 6,64 (1H, d,
	z.	J = 15,4 Hz), 6,35 (1H, d, J = 15,4 Hz), 5,93 (1H, s), 5,78 (1H, s), 4,16-4,08 (2H, m), 3,80 (2H, s), 2,31 (3H, s), 1,25-1,18 (3H, m), 1,08 (6H,s)
24b	z \	t.t. = 177-179°C
	^clyvy

	z=
25	z \	t.t. = 180°C
	°OÓ<	¹H NMR (CDCI3, 300 MHz)
		odpowiedniego estru etylowego
	_z=	δ (ppm): 7,25 (1H, s),7(1H, s), 6,6 (1H, d), 6,3 (1H, d), 5,9 (1H,s), 5,8 (1H, s), 4,15 (2H,m), 3,8 (2H, s), 2,3 (3H, s), 1,2 (3H,t), 1,1 (6H, s)

PL 196 524 Β1

Przykład	Wzór cząsteczkowy	Charakterystyczne dane fizykochemiczne
26a		Z \	¹H NMR (CDCb, 300 MHz) δ
	V-	rv	(ppm): 7,29-6,81 (3H, m), 6,7
			(1H,d, J = 15,4 Hz), 6,35 (1H,
	V/ z= X^xL>A	d, J = 15,4 Hz), 5,92 (1H, s), 5,79 (1H, s), 4,10 (2H, m), 3,8
			(2H, s), 2,31 (3H, s), 1,21 (3H,m), 1,16 (6H, s)
26b		K	t.t= 164-165°C
	o—' z. /^AA_oh
27		z L	t.t. = 200°C
	X	iy<	¹H NMR (CDCb, 300 MHz) δ
			(ppm) odpowiedniego estru
	z. X^xU^X_0H	etylowego: 7 (2H, m), 6,6 (1H, d, J = 15,45 Hz), 6,3 (1H,d,
			J = 15,42 Hz),6(1H, s), 5,8 (1H,s), 4,1 (2H, m), 3,8 (2H, s), 2,3 (3H, s), 1,1 (6H, s)
28a		z	¹H NMR (CDCb, 300 MHz) δ
	K x\ \<X	II V	(ppm): 7,19-6,78 (3H, m), 6,64
		li	(1H,d, J = 15,4 Hz), 6,34 (1H,
	V/ z. x<%xkX_OEt	d, J = 15,4 Hz), 5,93 (1H, s), 5,78 (1H, s), 4,15-4,03 (2H, m),
			3,80 (2H, s), 2,30 (3H, s), 1,25-1,20 (3H, m), 1,09 (6H,s)

PL 196 524 Β1

Przykład	Wzór cząsteczkowy	Charakterystyczne dane fizykochemiczne
28b		Z Λν	t.t. = 193-195°C
	A o·—' _zs/wAa_oh
29a		z \	¹H NMR (CDCI_3i 300 MHz) δ
		tV	(ppm); 7,45-7,34 (2H, m), 7,02
		k_A	(1H,d, J = 8,1 Hz), 6,66 (1H,d,
	Z=	J = 15,4 Hz), 6,37 (1H, d, J= 15,4 Hz), 5,98 (1H, s), 5,78
			(1H, s), 4,16-4,09 (2H, m), 3,85 (2H, s), 2,30 (3H, s), 1,25-1,16 (3H, m), 1,11 (6H,s)
29b		Z	t.t. = 163-165°C
	^CF=n	Ay
		k-A

30a		z \	¹H NMR (CDCb, 300 MHz) δ
		rV	(ppm): 7-7,6 (8H, m), 6,9 (1H,
		k-A	d, J = 15,47 Hz), 6,5 (1H,d,
	_z=	J=15,43 Hz), 6(1H, s), 5,9 (1H, s), 4 (2H, m), 3,8 (2H, s), 2,24 (3H,s), 1,1 (3H,t), 1,01 (6H, s)

PL 196 524 Β1

Przykład	Wzór cząsteczkowy	Charakterystyczne dane fizykochemiczne
30b	A“k	t.t. = 206-208°C
	'-AA z=W^AA_oh
31	z \	¹H NMR (CDCh, 300 MHz) δ
	AA	(ppm): 12,2 (1H, s, ulega
	LA_A	wymianie z CF3COOD), 7,17-
	Z= OH	7,06 (2H, m), 6,86-6,97 (2H, m), 6,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,10 (1H, s), 5,94 (1H,s), 3,89 (2H, s), 2,37 (3H, s), 2,32 (3H, s), 1,17 (6H,s)
32a	z	t.t. = 94°C
		¹H NMR (CDCh, 300 MHz) δ
	o—'	(ppm): 6,88-6,68 (4H, m), 6,35
	och₃ z. /AAei	(1H,d,J = 15,44 Hz), 5,92 (1H,s),5,76(1H, s),4,10(2H,m), 3,9 (2H, s), 3,83 (3H, s), 2,3 (3H,s), 1,22 (3H, m), 1,1 (6H, s)
32b	z	t.t. = 180-184°C
		¹H NMR (CDCh, 300 MHz) δ
	°—^/	(ppm): 7,15-6,94 (4H, m), 6,59
	°^ch3 z. >Άάα	(1H,d,J = 15,35 Hz), 6,15 (1H,s), 6,0 (1H,s), 4,11 (2H, s), 4,0(3H,s), 2,51(3H,s),1,3(6H,s)

PL 196 524 B1

Przykład	Wzór cząsteczkowy	Charakterystyczne dane fizykochemiczne
33	z \	¹H NMR (CDC3, 300 MHz) δ
		(ppm): 7,1-6,8 (3H, m), 6,72
	kA-A	(1H,d, J = 16 Hz), 6,35 (1 H, d,
		J = 15,4 Hz), 5,87 (1H, s), 5,77
	z=	(1H, s), 4,15-4,08 (2H, m), 3,80 (2H, s), 2,30 (3H, s), 2,20 (3H,s), 1,25-1,18 (3H, m), 1,08 (6H, s)

T a b e l a 2a

Przykład	Wzór cząsteczkowy	Nazwa	Charakterystyczne dane fizykochemiczne
34A	h₃c CH₃ f rj	ester etylowy kwasu (2E.4E) - 5- (spiro[(7metoksy-2,3- dihydrobenzo[ b] oksepino) - 3,1'-cyclohek san]-5-ylo)-3- metylo- penta- 2,4-dieno- wego	NMR 300 MHz (CDCI3) ppm: 1,19 (3H,t), 1,35-1,60(1 OH,m), 2,3 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,92 (2H, s), 4,1 (2H, q), 5,75 (1H,s), 6,06 (1H, s), 6,36 (1H, D, J = 15 Hz), 6,74 (1H,d, J=15 Hz), 6,64-6,89 (3H, Ar, m)

PL 196 524 Β1

Przykład	Wzór cząsteczkowy	Nazwa	Charakterystyczne dane fizykochemiczne
34B			Ος.	_χΟΗ	kwas (2E, 4E)	t.t. = 173-174°C
	CH, I ³0		^Η3θΧ jf Y o-^⁷		- 5- (spiro[ (7-metoksy-2,3- dihydrobenzo [b]oksepino)~ -3,1-cyclohek- san]-5-ylo)-3metylo- penta- -2,4-dienowy	NMR 300 MHz (CDCI₃) ppm: 1,50-1,70 (10H, m), 2,50(3H,s), 3,88 (3H,s), 4,12 (2H, s), 5,97 (1H, s), 6,27 (1H, s), 6,58 (1H,d, J = 15 Hz), 6,85 (1H Ar, dd, J = 3 Hz, J = 8 Hz), 6,90 (1HAr,d, J = 3 Hz), 6,98 (1H, d, J = 15Hz), 7,07 (1HAr, d, J = 8 Hz),
35A				^ch₃	ester etylowy	NMR 300 MHz (CDCI₃):
			CK	Γ 0	kwasu (2E,	3H 7-6,85 ppm (m);
			Ul P		4E) - 5 - (7-	1H 6,7-6,75 ppm
					etylo-3,3-	(d) J = 15,4 Hz; 1H 6,35-6,40
	ch₃		Λ/		dimetylo-2,3-	ppm(d) J = 15,4 Hz; 1H5.9
			jf / o—'	-ch₃ 'ch₃	dihydrobenzo [b] oksepin-5- ylo)-3-metylo-	ppm (s); 11H 5,75 ppm (s); 2H 4,1 ppm (q); 2H 3,8 ppm (s); 2H 2,5 ppm (q); 3H 2,3 ppm
					penta-2,4-die-	(s); 3H1.25 ppm (t); 3H1,2
					nowego	ppm (t); 6H 1,1 ppm (s)

PL 196 524 B1

Przykład	Wzór cząsteczkowy	Nazwa	Charakterystyczne dane fizykochemiczne
35B		0.^0	^CH3	kwas (2E, 4E)	t.t. = 142-144°C
		H3C^^		- 5 - (7-etylo-	NMR300 MHz (CDCI3): 1H
				3,3-dimetylo-	7,45 ppm (s); 4H 7,25- 7,05
				2,3-dihydro-	ppm (m); 1H 6,6-6,7 ppm (d)
		Υγ\/ \		benzo[b] -	J = 15,38 Hz; 1H 6,15 ppm (s);
		/\ /		oksepin-5-ylo)	1H 6,05 ppm (s); 2H 4,05 ppm
		o— '—'		-3-metylopen-	(s); 2H 2,8 ppm (q); 3H 2,6
				ta-2,4-dienowy	ppm (s); 3H 1,4 ppm (t); 6H 1,3
					PPm (s)
36A		0.	^Χ°Ί	ester etylowy	NMR 300 MHz (CDCI3) 4H
	CH, 1 ³	HCzY	CH3	kwasu (2E,4E) -5-(7-(4-meto-	7,39-7,27 ppm (m); 1H 6,99 ppm (d) J = 8,2 Hz; 2H 6,89-
	0.	Y
		<x > r \|		ksyfenylo)-3,3-	6,86 ppm (m); 1H 6,77 ppm (d)
			-CH	dimetylo-2,3-	J = 15,5 Hz; 1H 6,40 ppm (d) J
		1 X \;Y J	*^υπ3 •CH3	dihydrobenzo	= 15,5 Hz; 1H 5,93 ppm (s); 1H
		0		h]- oksepin-5-	5,78 ppm (s); 2H 4,10 ppm (q)
				ylo]-3-metylo-	J = 6,5 Hz; 2H 3,85 ppm (s); 3H
				penta-2,4-	3,76 ppm (s); 3H 2,19 ppm (s);
				dienowego	3H 1,21 ppm (t) J = 6,5 Hz ; 6H 1,1 ppm (s)
36B		0,	\0^OH	kwas (2E, 4E)	t.t. = 217-219°C
	CH, i ³	H₃C Y	-5-(7-(4-meto	NMR 300 MHz (DMSO): 1H
			ksyfenylo)-3,3-	12,2 ppm (s); 4H 7,64-7,52
	0	Y
		Y > r li		dimetylo-2,3-	ppm (m): 4H 7,19- 7,01 ppm
		VyVy	< rui	dihydrobenzo	(m); 1H 6,66 ppm (d) J = 15,4
		l \ Y\ /	V- ^υι3 ^z CH³	[b]- oksepin-5-	Hz; 1H6.20 ppm (s); 1H5.99
		0 ·—			ppm (s); 2H 4,00 ppm (s); 3H

PL 196 524 B1

Przykład	Wzór cząsteczkowy	Nazwa	Charakterystyczne dane fizykochemiczne
					ylo]- 3-	3,89 ppm (s); 3H 2,41 ppm (s);
					metylopenta- 2,4-dienowy	6H 1,25 ppm (s)
37A			O^_	,O^CH3	esteretylowy	NMR 300 MHz (CDCI3): 1H
			H^		kwasu (2E,	6,91 ppm (s); 2H 6,76-6,69
			Λ		4E) -3-metylo-	ppm ' (m); 1H 6,35 ppm (d)
	h₃c				5 - (3,3,7,8-	J =15,4 Hz; 1H 5,82 ppm (s);
		jj V	CH3	tetrametylo-	1H5,77ppm(s); 2H 4,12 ppm (q)
	h₃c		o—⁷	'CH3	2,3-dihydro-	J = 7Hz; 2H 3,79 ppm (s);
					benzo[b]-	3H 2,31 ppm (d) J = 0,8 Hz;
					- oksepin-5-	3H 2,15 ppm (s);
					ylo)penta-2,4-	3H 2,12ppm(s);3H 1,22 ppm(s);
					dienowego	6H 1,07 ppm (s)
37B			0^	OH	kwas 3-	t.t. 171-173°C
			^Η3ΗΗ		metylo-5 - (3,3,7,8-	NMR 300 MHz (DMSO): 1H
			SS		6,99 ppm(s); 2H 6,81-6,76 ppm (m); 1H 6,45 ppm (d)
tetrametylo-
			II \	-^CH3	2,3-dihydro-
J=15,4 Hz; 1H 5,93 ppm (s);1H
			II r	^ChL	benzo[b] -
	H3C		' 'o—⁷		5,83 ppm (s); 2H 3,76 ppm (s); 3H 2,27 ppm (d) J = 0,4 Hz; 6H 2,13 ppm (s); 6H 1,06 ppm (s)
-oksepin-5-
ylo)penta-2,4-
dienowy

PL 196 524 B1

Przykład	Wzór cząsteczkowy	Nazwa	Charakterystyczne dane fizykochemiczne
38A	°<5>χ^ο\ζ	xCH3	ester etylowy	t.t. = 113-115°C
	h₃c -Z		kwasu (2E,4E)	NMR 300 MHz (CDCI3): 2H
	f		-5 - [8-(4- fluorofenylo) -
7,66-7,61 ppm (m); 1H 7,4 ppm
			(d) J = 8,7 Hz; 2H 7,34-7,30
	I ii ><^ch3		3,3-dimetylo-
	/ C		ppm (m); 2H 7,23 ppm (t) J =
	0 ' °		2,3-dihydro- benzo[b]-okse
8,7 Hz; 1H 6,91 ppm (d) J =
	F		15,4 Hz; 1H 6,54 ppm (d) J = 15.4 Hz; 1H6.07 ppm (s); 1H 5,94 . ppm (s); 2H 4,27 ppm (q) J = 7,1 Hz; 2H 4,02 ppm (s); 3H 2.4 ppm (d)J = 0,8 Hz; 3H 1,38 ppm(t) J = 7,1 Hz; 6H 1,27 PPm (s)
pin-5-ylo] - 3-
metylopenta-
2,4-dienowego



38B	0 OH X/ H3C ?		kwas (2E, 4E) -5- [8- (4-	t.t. = 207-209°C NMR 300 MHz (DMSO ): 1H 12,24 ppm (s); 2H 7,88- 7,83 ppm (m); 5H 7,53-7,36 ppm
fluorofenylo) -
3,3-dimetylo-
	1 V		2,3-dihydro-
(m); 1H 6,99 ppm (d) J = 15,4
	i A	^CHJ	benzo[b]-okse
	0 ^0—	CHj	Hz; 1H 6,66 ppm (d) J = 15,4
	i 1		pin-5-ylo] -1-3-
	X\ <x		Hz; 1H6,20 ppm (s); 1H6,00
	F		metylopenta- 2,4- dienowy
ppm (s); 2H 4,03 ppm (s); 3H
2,43 ppm (d) J = 0,5 Hz; 6H
1,26 ppm (s)

PL 196 524 Β1

Przykład	Wzór cząsteczkowy	Nazwa	Charakterystyczne dane fizykochemiczne
39A		°Y°\/^CH>		ester etylowy	NMR 300 MHz (CDCI₃) 1,05
		^H3^C<?		kwasu (2E, 4E) -5- (8-	ppm (6H, s) -1,18-1,24 ppm (3H, s) - 2,27 ppm (3H, s) - 3,7
				metoksy-3,3-	ppm (3H, s) - 3,8 ppm (2H, s) -
				dimetylo-2,3-	4,05-4,14 ppm (2H, m) - 5,87
	H,C . ³ 0	fl I k A ^x o-^	-ch₃ ch₃	dihydrobenzo [b]oksepin-5-	ppm (1H, s) - 6,3 ppm (1H, s) 6,37 ppm (1H, s); 6,5-6,55 ppm
				ylo) - 3-	(2H, Ar, m) - 6,7-5,37 ppm (1H,
				metylopenta-	d, J = 15,5 Hz) - 7,08-7,12 ppm
				2,4-dienowego	(1H,d, J = 11 Hz)
39B		0 OH A		kwas (2E,	t.t = 178-180 °C
	H,C ³ 0	^H3^C<7 ZZ/ \ fl I k A zZ / ^x0—^	-ch₃ 'ch₃	4E)-5- (8metoksy-3,3- dimetylo-2,3- dihydrobenzo [b]oksepin-5- ylo) - 3- metylopenta- 2,4-dienowy	NMR 300 MHz (CDCI₃): 1,2 ppm (6H, s) - 2,6 ppm (3H, s) - 3,83 ppm (3H, s) - 3,96 ppm (2H, s) - 5,92 ppm (2H, s) - 6,49-6,54 ppm (1H,d, J = 15,4 Hz) - 6,65-6,68 ppm (2H, Ar, t) - 6,87-6,92 ppm (1 H, d, J =15,4)-7,2-7,24 ppm (1H, d, J = 8,2 Hz)

PL 196 524 Β1

Przykład	Wzór cząsteczkowy	Nazwa	Charakterystyczne dane Fizykochemiczne
40A		^ch₃		ester etylowy	NMR 300 MHz (CDCI₃): 4H
		\ 0		kwasu (2E,	7,05-6,7 ppm (m); 1H 6,8 ppm
	O c:			4E) - 5 - (7-	(d); 1H 5,9 ppm (s); 1H5.75
	h₃c		izopropylo-	ppm (s); 2H 4,1 ppm (q); 2H
	ch₃			3.3- dimetylo- 2.3- dihydro-	3,8 ppm (s); 1H 2,8 ppm (m); 3H 2,3 ppm (s); 15H 1,3-105
	H,Ć	Ύ 'λ		PPm (m)
	T		ęCH₃	benzo[b]okse-
		/ ' 0—·^	ch₃	pin-5-ylo) - 3- metylopenta- 2,4-d jenowego
40B	O;	OH		kwas (2E, 4E) - 5 - (7-	t.t. = 145°C
	H₃C		NMR 300 MHz (CDCI₃ ): 4H
	izopropylo-
	CH,			3,3- dimetylo-	7,25-7 ppm (m); 1H 6,7 ppm
				(d); 1H 6,2 ppm (s); 1H 6,05
	³ 1			2,3-dihydro-
	A \	ęCH₃	ppm (s); 2H 4,1 ppm (s); 1H 3
Π	benzo[b]okse-
		/	CH,	ppm (m); 3H 2,6 ppm (s); 6H
		u		pin-5-ylo) - 3- metylopenta- 2,4<lienowy	1,4 ppm (d); 6H 1,3 ppm (s),
41	OH o=~y		kwas (2E, 4E)	t.t. = 154-156°C
	^K3^C^			-5-(7- metoksy-3-	NMR 300 MHz (CDCI₃) ppm:
	p.n y		0,80 (3H,t), 1,17-1,35 (8H, m),
pentylo- 2,3-
	T ³			2,29 (3H,s), 2,36-2,40 (1H, m),
				dihydrobenzo[
	T			3,72 (3H, s), 4,00 (1HCH₂, m),
b]oksepin-5-
		'o—^z	\— PH	4,24 (1HCH₂, m), 5,69 (1H, s),
ylo) - 3-
			vn₃	6,12 (1H, Ar, d, J = 6 Hz), 6,33

PL 196 524 B1

Przykład	Wzór cząsteczkowy	Nazwa	Charakterystyczne dane fizykochemiczne
			metylopenta-	(1H,d, J = 16 Hz), 6,75 (3H,
			2,4- dienowy	m), 6,99 (1HAr,d, J = 10 Hz)
42A	CH, /		ester etylowy	NMR 300 MHz (CDCb) :1,17
	\ o		kwasu (2E,	ppm (6H, s) -1,23-1,27 ppm
			4E) - 5 - (3,3-	(3H, m) - 2,36 ppm (3H, s) - 3,9
	h₃c<7		dimetylo-7-	ppm (2H, s) - 4,13- 4,22 ppm
	0 \___		trifluorometok sy-2,3-dihydro	(2H, m) 6 ppm (1H, s) - 6,14 ppm (1H, s) - 6,39-6,44 ppm
	ι V	—r.H	benzo[b]okse	(1H,d, J = 15,4 Hz) - 6,67-6,72
	< / o—'	vn₃ Ah₃	pin-5-ylo)- 3-	ppm (1H,d, J = 15,4 Hz)-6,98-
			metylopenta- 2,4-dienowego	7,10 ppm (3H, m)
42B	OH 0=-/		kwas (2E.4E)	t.t. = 148-150°C
	H₃c7 _Fy v 0 >—_Λ Τι 1 λ o—'	-ch₃ Ah₃	-5-(3,3-dime- tylo-7-trifluoro- metoksy-2,3- dihydrobenzo [b]oksepin-5- ylo)- 3-metylo penta-2,4- dienowy	NMR 300 MHz (CDCI3) : 1,22 ppm (6H, s) - 2,43 ppm (3H, s) - 3,95 ppm (2H, s) - 5,9 ppm (1H, s)-6,1 ppm (1H, s)-6,49- 6,54 ppm (1H, d, J = 15,4 Hz)- 6,78-6,84 ppm (1H, d, J = 15,4 Hzz-7,05-7,15 ppm (3H, m)

PL 196 524 Β1

Przykład	Wzór cząsteczkowy	Nazwa	Charakterystyczne dane fizykochemiczne
43A		o^o—	CH₃	ester etylowy	NMR 300 MHz (CDCb) : 1H
				kwasu (2E,	7,79 ppm (d) J = 15,8 Hz; 4H
	h₃c
				4E) - 3-etylo-	6,91-6,64 ppm (m); 1H6.03
	CH, I ³		5-(7-metoksy-	ppm (s); 1H 5,64 ppm (s); 2H
	0			-3,3-dimetylo-	4,12 ppm (q) J = 7 Hz; 2h 3,80
	(l	/	ę^CH3	-2,3-dihydro-	ppm (s); 3H 3,69 ppm (s); 2H
			ch₃	benzo[b]okse-	2,39 ppm (s); 12H 1,25-1,07
				pin-5-ylo) penta-2,4- dienowego	PPm (m)
43B	h₃c	O-^OH		kwas (2E, 4E) - 3-etylo- 5 -	T.t. = 166-168°C NMR 300 MHz (CDCb) : 1H
	CH, I			(7-metoksy- 3,3- dimetylo-
11,4 ppm (s); 1H 7,03 ppm (d)
	0 li		\CH₃	J = 8,5 Hz; 1H6.93 ppm (d) J =15,5 Hz; 2H 6,86- 6,80 ppm
2,3-dihydro-
	[I		benzo[b]okse-
		o—	ch₃	(m); 1H 6,40 ppm (d) J =15,5 Hz; 1H6.09 ppm (s); 1H5.90 ppm (s); 2H 3,95 ppm (s); 3H 3,84 ppm (s); 2H 2,99 ppm (q) J=7,5 Hz; 9H 1,33-1,24 ppm (m)
pin-5-ylo)
penta-2,4-
dienowy

PL 196 524 B1

Przykład	Wzór cząsteczkowy	Mazwa	Charakterystyczne dane fizykochemiczne
44A			CH, /		ester etylowy	NMR 3CC MHz (CDCb) : 4H
		^0;=r	\ --0		kwasu (2E,4E)	6,9-6,58 ppm (m); 1H 6,37 ppm
		^H3^C</			-5-(7-hydroksy	(d) J = 15,42 Hz; 1H 5,9 ppm
				-3,3-dimetylo-	(s); 1H 5,75 ppm (s); 2H 4,15
		//			-2,3-dihydro-	ppm (m); 2H 3,8 ppm (s); 3H
	HO				benzo[b]okse-	2,3 ppm (s); 3H 1,25 ppm (m);
		yky Tl 1		CH3	pin-5-ylo)-3-	6H 1,18 ppm (s)
			o—⁷	CH3	metylopenta- 2,4-d i enowego
44B		0^	„„-OH		kwas (2E.4E)	t.t. = 2C6°C
	^HC-	^H3^C<# //			-5-(7-hydroksy -3,3-dimetylo- -2,3-dihydro-	NMR 3CC MHz (DMSO ): 1H 9,1 ppm; 5H 6,9-6,5 ppm (m); 1H 6,C ppm (s); 1H 5,85 ppm
	1		-CH3	benzo[b]okse-
	(s); 2H 3,8 ppm (s); 3H 2,5 ppm
		1		pin-5-ylo)-3-
			n—z	CH,	(s); 6H 1 ,C8 ppm (s)
					metylopenta- 2,4-dienowy

45A			Oc	r-o^oł.	ester etylowy	NMR 3CC MHz (CDCb) : 2H
			h₃c #		kwasu (2E.4E)	7,62-7,52 ppm (m); 4H 7,43-
	F_s	Γ	Z		-5-[3,3-dime-	7,33 ppm (m); 1H7.C5 (d) J =
	F^Z	1		tylo-7-(4-(triflu-	8,2 Hz; 1H6.75 (d) J = 15,4 Hz;
		1 YY	ΎΧγ		orometylo)fe-	1H6.4C (d) J = 15,4 Hz; 1H
			Ti 1 y>A		nylo)-2,3-dihy-	5,97 ppm (s); 1H 5,79 ppm (s);
			'o-⁷ CHa	drobenzo[b]	2H 4,12 ppm (q)J = 7,1 Hz; 2H
					oksepin-5-ylo)-	3,88 ppm (s); 3H 2,3C ppm (s); 3H 1,22 ppm(t) J = 7,l Hz; 6H

PL 196 524 Β1

Przykład	Wzór cząsteczkowy	Nazwa	Charakterystyczne dane Izykochemiczne
			-3-metylo - penta-2,4-die- nowego	1,12 ppm (s)
45B	F ^F\7 ^F rl	O-^OH H3C Z< /)	kwas (2E, 4E) -5-[3,3-dime- tylo-7-(4-(triflu- orometylo)fe-	t.t = 194-196°C NMR 300 MHz (CDCh) : 1H 11,8 ppm (s); 4H 7,90-7,80 ppm (m); 2H 7,67-7,61 ppm
		V V A \|l 1 kęCHa ^o-⁷ CH3	nylo)-2,3-dihydrobenzo[b] - oksepin-5-ylo) -3-metylopen- ta-2,4-dienowy	(m); 1H7.33 ppm (d) J = 8,2 Hz; 1H7.09 ppm (d) J = 15,4 Hz; 1H 6,73 ppm (d) J = 15,4 Hz; 1H6.27 ppm (s); 1H6.10 ppm (s); 2H 4,16 ppm (s); 3H 2,60 ppm (s); 6H 1,41 ppm (s),
46A	^H3^C^ z^CH3 S O I i T 0	CH, r °\x°	ester etylowy kwasu (2E.4E) -5-(5-metoksy-	NMR 300 MHz (CDCh) : 1,18- 1,25 ppm (3H, t) -1,34 ppm (6H, s) - 2,29 ppm (3H, s) -
	ss \;Ch₃ ch₃	-2,2-dimetylo- -2H-chromen- -4-ylo)-3-mety- lopenta-2,4- jd ienowego	4,08-4,15 ppm (2H, m) - 5,66 ppm (1H, s) - 5,75 ppm (1H, s) -6,33-6,48 ppm (3H, m)-7-7,1 ppm (2H, m)

PL 196 524 Β1

Przykład	Wzór cząsteczkowy	Nazwa	Charakterystyczne dane fizykochemiczne
46B		0,	\X^0H		kwas (2E, 4E)	t.t. = 160-162°C
		H.C			-5-(5-meto-
				NMR 300 MHz (CDCb): 1,36
					ksy-2,2-dime-
	UH, -J z ³ Z/			ppm (6H, s) - 2,28 ppm (3H, s)
	0				tylo-2H-chro-
- 3,77 ppm (3H, s) - 5,85 ppm
					men-4-ylo)-3-
	I				;1H, s) - 5,92 ppm (1H, s) -
	I		ęCH₃		metylopenta-	6,49-6,63 ppm (3H, m) - 708 -
			ch₃		2,4- dienowy	7,17 ppm (2H, m) -12,1 ppm (2H, s),
47A			0.	'V^CH3	ester etylowy	NMR 300 MHz (CDCI₃) ppm:
			^H3cJ		kwasu (2E,	1,06 (6H, s), 1,15 (3H,t), 1,96
			s)		4E) -5 - (7-	(3H, s), 2,25 (2H, s), 3,70 (3H,
				metoksy-3,3-	s), 4,05 (2H,q), 5,64 (1H, s),
	H₃C		/X		dimetylo-2,3-	6,07 (1H, s), 6,17(1 H, d, J =
	Ti < x<>		-ch₃	dihydrobenzo[	16 Hz), 6,63 (1H, d, J = 16 Hz),
			^xs—^z	ch₃	b]tiepin-5-ylo)	6,65 (1H Ar, dd, J = 3 Hz, J=
					-3-metylopen-	8Hz), 6,85 (1H, Ar, d, J=3 Hz),
					ta-2,4-dieno -	7.42 (1HAr,d, J = 8 Hz)
					wego
47B			CK	OH	kwas (2E, 4E)	t.t. = 159-161°C
			H₃C X		-5 - (7-meto-
					ksy-3,3-dime-	NMR 300 MHz (CDCb) ppm:
			XX		1,29 (6H, s), 2,50 (3H, s), 2,97 (2H,s), 3,95 (3H,s), 5,90 (1H,
tylo-2,3-dihyd-
	-0, h₃c		/Χι		robenzo[b]tie-
	T i		-ch₃	s), 6,33 ((1H, s) 6,43 (1H,d, J
	pin-5-ylo)-3-
		SKx	o.—'	CH,	= 16 Hz), 6,89 (1HAr, dd, J =
					metylopenta-	3Hz, J = 8 Hz), 6,91 (1H, d, J =
					2, 4-dienowy	16 Hz), 7,01 (1HAr, d, J = 3 Hz), 7,61 (1HAr, d, J = 8Hz)

PL 196 524 B1

Przykład	Wzór cząsteczkowy	Nazwa	Charakterystyczne dane fizykochemiczne
48A		Ox	O^/CH,	ester etylowy	300 MHz (CDCb) ppm: 1,18-
		^K3\Z		kwasu (2E,4E)	1,25 ppm (3H, m) - 1,37 ppm
		J		- 5-(7-metoksy-	(6H, s) - 2-3 ppm (3H, s) - 3,7
				-2,2-dimetylo-	ppm (3H, s) — 4,08-4,15 ppm
	\|\|	ΑΆ		2H-chromen-	(2H, m) - 5,6 ppm (1H, s) - 5,78
	^H3^C.	Zr	-CH3
		o X	CH3	-4-ylo)-3-mety	ppm (1H, s) - 6,37-6,74 ppm
				lopenta-2,4-	(4H, m) 7,1-7,13 ppm (1H, d,
				d i enowego	J = 8,4 Hz)
48B			O^OH	kwas (2E,	t.t. = 162-163°C
		H,C	Λ	4E) - 5 - (7-	NMR300 MHz (CDCI3): 1,37

metoksy-2,2-	ppm (6H, s) - 2,33 ppm (3H, s)
		z
dimetylo-2H-	- 3,72 ppm (3H, s) - 5,65 ppm
	(l	^/Zv^/A		chromen-4- ylo)-3-metylo-
(1H, s) - 5,83 ppm (1H, s) -
	ηχ Ja
		o	\ 3	penta-2,4-die-	6,38-7,10 ppm ( 5H, m)
			CH3
				nowy
49A		°Asz		ester etylowy	NMR 300 MHZ (CDCI3): 1H
	Ha<Y			kwasu (2E,	6,96 ppm (d) J = 8,6 Hz; 3H
		A		4E) -5 - (7-	6,82-6,73 ppm (m); 1H6.37
	CH3		metoksy-3,3-	ppm (d) J = 15,4 Hz; 1H 5,99
	I 0	/A		dimetylo-2,3-	ppm (s); 1H 5,83 ppm (s); 2H
	Ti k		CH3	dihydrobenzo	4,20 ppm (q) J = 7,1 Hz; 2H
		'o—'	CH3	\|b]oksepin-5-	3,88 ppm (s); 3H 3,78 ppm (s);
				ylo)-3-propylo-	2H 2,86 ppm (t) J = 7,5 Hz; 2H
				penta-2,4-die-	1,68-1,61 ppm (m); 3H 1,3
				nowego	ppm (t) J = 7,1 Hz; 6H 1,18 ppm (s); 3H 1,06 ppm (t) J =7,5 Hz

PL 196 524 B1

Przykład	Wzór cząsteczkowy	Nazwa	Charakterystyczne dane fizykochemiczne
49B			kwas (2E, 4E)	t.t. = 174-176°C
	H C		-5 - (7- meto -
	¹ '3Y		NMR 300 MHz (CDCI3): 1H
ksy-3,3-dime-
			11,2 ppm (s); 1H 6,86 ppm (d)
	CH	X	tylo-2,3-dihy-
	1		J = 8,35 Hz; 1H 6,74 ppm (d)
	C·		drobenzo[b]-
	Tl	\yCH3	J = 15,5 Hz; 2H 6,67 m (m); 1H
oksepin-5-ylo>
		0-^ ^CHg	6,29 m(d)J = 15,5 Hz; 1H5,91 ppm (s); 1H 5,75 ppm (s); 2H 3,77 ppm (s); 3H 3,67 ppm (s); 2H 2,78 ppm (t) J = 7,5 Hz; 2H 1,50 ppm (q) J = 7,5 Hz; 6H 1,06 ppm (s); 3H 0,92 ppm (t) J = 7,4 Hz
-3-propyloperv
ta-2,4-dienowy




50A		O^O^CH₃	ester etylowy	NMR 300 MHz (CDCI3): 3H
		h₃c Λ	kwasu (2E,	7,10-6,84 ppm (m); 1H 6,47
		X	4E) - 5 - ( 7-	ppm (d) J = 15,4 Hz; 1H 6,36
			cycloheksylo-	ppm (d) J = 15,4 Hz; 1H5.87
	' u		3,3-dimetylo-	ppm (s); 1H 5,78 ppm (s); 2H
	II	1 AY³ CH3	2,3-dihydro -	4,15-4,07 ppm (m); 2H 3,81
			benzo[b]-okse	ppm (s); 4H 2,37-2,32 ppm (m);
			pin-5- ylo) - 3-	5H 1,78-1,68 ppm (m); 8H
			metylopenta-	1,35-1,18 ppm (m);
			2,4-dienoweHo	6H1.08 ppm(s)

PL 196 524 B1

Przykład	Wzór cząsteczkowy	Nazwa	Charakterystyczne dane fizykochemiczne
50B					O^OH	kwas (2E, 4E)	t.t. 195-196°C
			Az ss	H^C< a 'o-	SS /v^CH ₃ -/ ch₃	- 5-( 7-cyclo- heksylo-3,3- -dimetylo-2,3- dihydrobenzo b] - oksepin- 5- ylo) - 3- metylopenta- 2,4-dienowy	NMR 300 MHz (CDCI3): 2H 7,18-7,14 ppm (m); 1H7,07 ppm(d) J = 8,0 Hz; 1H6.99 ppm (d) J = 15,4 Hz; 1H6.60 ppm (d) J = 15,4 Hz; 1H6.10 ppm (s); 1H 6,01 ppm (s); 2H 4,01 ppm (s); 4H 2,56-2,53 ppm (m); 5H 1,98-1,84 ppm(m); 11H 1,50-1,28 ppm (m),
51A		chC^	zA		ester etylowy	NMR 300 MHz (CDCI3): 1H
			A		0	kwasu (2Z,4E)	7,79 ppm (d)J = 15,8 Hz; 4H
	CH, I ³					- 3-etylo-5-(7-	6,91-6,64 ppm (m); 1H 6,03
	0					-metoksy-3,3-	ppm (s); 1H 5,64 ppm (s); 2H
			o—		-CH3 'CH,	-dimetylo-2,3- dihydrobenzo	4,12 ppm (q) J = 7 Hz; 2h 3,80 ppm (s); 3H 3,69 ppm (s); 2H
						[b]oksepin-5-	2,39 ppm (s); 12H 1,25-1,07
						ylo)penta-2,4- d jenowego	PPm (m)
51B			h₃c			kwas (2Z, 4E)	NMR 300 MHz (CDCI3) : 1H
				z/	^S °H	- 3-etylo-5 -	7,76 ppm (d) J = 15,8 Hz; 4H
					0	(7-metoksy-	6,89-6,64 ppm (m); 1H 6,01
	CH, I ³					3,3-dimetylo-	ppm (s); 1H 5,68 ppm (s); 2H
	0		o—		-CH3 CH3	2,3-dihydro- benzo[b]okse- pin-5-ylo)pen- ta-2,4-dienowy	3,80 ppm (s); 3H 3,69 ppm (s); 2H 2,43 ppm (t) J = 7,4 Hz; 9H 1,15 ppm (m)

PL 196 524 B1

Przykład	Wzór cząsteczkowy	Nazwa	Charakterystyczne dane fizykochemiczne
52A		O.	,0 \/CH3	ester etylowy	NMR C00 MHz (ODCC) : 1H
					kwasu (2E,	6,88 ppm (d) J = 8,6 Hz; CH
					4E)- 5-(7-	6,73-6,65 ppm (m); 1H6.28
		//			metoksy-C,C-	ppm(d) J = 15,4 Hz; 1H5.90
	ΐ J	/''A	-CH3		dimetylo-2,3- dihydrobenzo	ppm (s); 1H 5,7C ppm (s); 2H 4,11 ppm (q) J = 7,2 Hz; 2H
		o—⁷	OHc		[b]oksepin-5-	3,79 ppm (s); CH C,68 ppm (s);
					ylo) - C-	2H 2,78 ppm (t) J = 7,5 Hz; 2H
					pentylopenta-	1,49 - 1,C6 ppm (m); 7H 1 ,C2-
					2,4-	1,18 ppm (m); 6H 1,08 ppm (s);
					d i enowego	3H 0,83 ppm (t) J = 7 Hz
52B			O^y	_z0H	kwas (2E, 4E)	t.t. 147-149°O
	H3C-J h₃cO\< A	' s, 0-		-CH3 'CH³	- 5 - (7- metoksy-3,3- dimetylo-2,3- dihydrobenzo[ b]oksepin-5- ylo) - 3- pentylopenta- 2,4-dienowy	NMR 300 MHz (ODOI3): 1H 10,8 ppm (s); 1H 6,98 ppm (d) J = 8,6 Hz; 1H 6,85 ppm (d) J = 15,4 Hz; 2H 6,79- 6,74 ppm (m); 1H 6,40 ppm (d) J = 15,4 Hz; 1H 6,02 ppm (s); 1H 5,84 ppm (s); 2H 3,89 ppm (s); 3H 3,78 ppm (s); 2H 2,89 ppm (t) J =7,4 Hz; 2H 1,59-1,55 ppm (m); 4H 1,44-1,30 ppm (m); 6H 1,18 ppm (s); CH 0,93 ppm (t) J = 7 Hz

PL 196 524 Β1

Przykład Wzór cząsteczkowy

Nazwa

Charakterystyczne dane fizykochemiczne

53A

ester etylowy	NMR 300 MHz (CDCI₃)1,17-
kwasu (2E,	1,35 (9H, m), 2,30 (3H, s),4,10
4E)- 5-(2,2-	(2H, q), 5,78 (1H, s), 5,97 (1H,
dimetylotiochr	s), 6,48 (1H, d, J = 16 Hz), 6,73
omen-4-ylo) -	(1H, d, J = 16 Hz), 7,04-7,30
3-	(4H Ar, m)
metylopenta-
2,4-
dienowego

53B

CK OH

kwas (2E, 4E) - 5-(2,2dimetylotiochr omen-4-ylo) 3metylopenta2,4-dienowy

It.t. = 160-165°C

NMR 300 MHz (CDCI₃) 1,36 (6H, s), 2,32 (3H, s),

5,82 (1H,s), 6,00 (1H, s), 6,53 (1H, d, J=16Hz), 6,80 (1H, d,

J=16 Hz), 7,07-7,13(2H, Ar,m), 7,26-7,31 (2HAr, m)

54A ck o.

ester etylowy kwasu (2E,

4E) - 5 - (7metoksy3.3.4trimetylo-2,3dihydrobenzo[K b]oksepin-5y1o)-3metylopenta2.4d jenowego

NMR 300 MHz (CDCI₃) ppm: 1,02 (6H,s),1,23(3H,t,J=7Hz), 1,88 (3H,s), 2,33 (3H, s),

3,65 (3H, s), 3,88 (2H, s), 4,08 (2H, q, J = 7Hz), 5,66 (1H,s), 6,06 (1H, d, J = 16Hz), 6,67 1HAr, d,d, J = 3 Hz, J = 8 Hz),

6,77 (1HAr, d, J = 3 Hz), 6,83 (1H, d, J = 16 Hz), 6,90 (1H,d, J = 8 Hz)

PL 196 524 Β1

Przykład	Wzór cząsteczkowy	Nazwa	Charakterystyczne dane fizykochemiczne
54B	zJ -0 . Y / Υη Y/	cwas (2E, 4E) -5-(7- metoksy- 3.3.4- trimetylo-2,3- dihydrobenzo[ bJoksepin-5- ylo)-3- metylopenta- 2.4- dienowy	t.t = 129-130°C NMR 300 MHz (CDC!₃) ppm: 1,12 (6H, s), 1,99 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,98 (2H, s), 5,79 (1H,s), 6,13 (1H, d,J=16Hz), 6,72 (1H Ar, d, d, J=3Hz, J = 8 Hz), 6,80 (1HAr, d, J=3Hz), 6, 93 (1H,d, J = 16 Hz), 6, 95 (1HAr, d, J = 8Hz)
55A	⁴ z Υη⁴ ΧγΧ ₀_—/\	ester etylowy kwasu (2E, 4E) - 5 - (7- etoksy-3,3- dimetylo-2,3- dihydrobenzo[ b]oksepin-5- ylo)-3- metylopenta- 2,4- dienowego	NMR 300 MHz (CDCI₃) ppm: 6,92 (1H, d,d, J = 8,5 Hz) 6,79- 6,70 (3H, m), 6,42 (1H, d, J =15,4 Hz), 5,96 (1H, s), 5,83 (1H, s), 4,18 (2H,q, J = 6 Hz) 3,96 (2H, q, J = 6 Hz), 3,85 (2H,s), 2,36 (3H,s), 1,38 (3H, t,J = 6 Hz), 1,29 (3H, t, J = 6Hz), 1,13 (6H,s)
55B	^0<^^0H	kwas (2E, 4E) -5-(7- etoksy-3,3- dimetylo-2,3- dihydrobenzof b]oksepin-5- ylo) - 3- metylopenta- 2,4-dienowy	NMR 300 MHz (CDCI₃) ppm: 6,87 (1H, d,d, J = 2,5 Hz, J=8,5 Hz), 6,79-6,44 (3H, m), 6,40 (1H,d, J = 15,4 Hz), 5,92 (1H, s), 5,81 (1H,s), 3,91 (2H, q), J = 7 Hz), 3,30 (2H, s), 2,3 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 1,08 (6H,s)

Ponadto poniżej opisano syntezę preparatów używanych jako produkty przejściowe do otrzymy wania związków wymienionych w przykładach 1-31.

PL 196 524 B1

Preparat 1

3,3-dimetylo-7-fenylo-3,4-dihydro-2H-benzoksepin-5-on

Do reaktora na 250 ml wprowadza się 8,5 g (0,0316 mola) 7-bromo-3,3-dimetylo-3,4-dihydro-2H-benzoksepin-5-onu, 95 ml toluenu, 34,7 ml 2M roztworu węglanu sodu, 46 ml etanolu, 4,19 g kwasu fenyloborowego (0,0344 mola, 1,09 równoważnika) i 0,677 g tetrakis(trifenylofosfino)palladu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin, a następnie pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i wylewa do mieszaniny 70 ml wody, 56,8 ml 30% wodnego roztworu wodorotlenku amonu i 78 ml 2M roztworu węglanu sodu. Katalizator odsącza się przez krzemionkę, a następnie trzykrotnie ekstrahuje się 100 ml octanu etylu, a warstwę organiczną trzykrotnie przemywa się wodą i suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu oraz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 14 g oleju, która oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej, używając mieszaniny heksan/octan etylu 4/1. Otrzymuje się 8,5 g tytułowego połączenia w postaci cieczy.

¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 7,88-7,25 (8H, m), 3,98 (2H, s), 2,74 (2H, s), 1,15 (6H, s).

Preparat 2 keton4-para-chlorofenylowo-3,3,5-trimetylo-2,3-dihydrobenzoksepin-7-ylowy

Do reaktora na 250 ml wprowadza się 0,627 g (0,0258) wiórków magnezowych, 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu oraz kryształek jodu. Do roztworu tego wolno dodaje się 8,3 g 7-bromo-3,3,5-trimetylo-2,3dihydrobenzoksepiny w 30 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Całość ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny, a następnie pozostawia się do uzyskania temperatury pokojowej (roztwór A).

Do drugiego reaktora na 250 ml wprowadza się 5 g chlorku para-chlorobenzoilu. Roztwór ten ochładza się do 0°C i wolno dodaje się do niego otrzymany poprzednio roztwór A, tak by temperatura mieszaniny reakcyjnej utrzymywała się poniżej 5°C. Całość pozostawia się do uzyskania temperatury pokojowej i miesza się przez 20 godzin. Po ochłodzeniu do 5°C przeprowadza się hydrolizę, wolno dodając 3,2 ml 1N wodnego roztworu kwasu solnego, a następnie mieszaninę rozcieńcza się wodą i trzykrotnie ekstrahuje się 100 ml eteru dietylowego. Warstwę organiczną przemywa się 1N wodnym roztworem wodorotlenku sodu oraz dwukrotnie 100 ml wody i suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu oraz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 10,5 g oleju, która oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej, używając mieszaniny heksan/octan etylu 10/1. Po oczyszczeniu otrzymuje się 3,6 g tytułowego połączenia w postaci cieczy (wydajność 38,7%).

¹H NMR (DMSO, 300 MHz) δ (ppm): 8,04 - 6,96 (7H, m), 5,73 (1H, s), 3,83 (2H, s), 2,06 (3H, s), 1,05 (6H, s).

Preparat 3

4-metylo-3-formylo-2H-1-benzopiran

W temperaturze 0°C dodaje się 6,3 g (40,63 mmola) POCI3 do 3,0 g (40,63 mmola) dimetyloformamidu umieszczonego w 50 ml trójszyjnej kolbie, utrzymując atmosferę gazu obojętnego. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się przez 15 minut w temperaturze 5°C, a następnie w tej samej temperaturze wprowadza się do niej 4,8 g (32,5 mmola) 4-metylo-2H-1-benzopiranu w 25 ml chlorku metylenu.

Całość pozostawia się do uzyskania temperatury pokojowej i miesza się przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylewa się następnie szybko do mieszaniny wody i lodu i ekstrahuje się octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie wodą. Po osuszeniu nad bezwodnym siarczanem sodu warstwę organiczną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się olej, który powoli krystalizuje. Po krystalizacji z 2,5 ml eteru izopropylowego otrzymuje się 2,0 g tytułowego połączenia w postaci ciała stałego o t.t. 68-70°C (wydajność 35%).

1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 2,4 (3H, s), 4,8 (2H, s), 6,8-7,0 (2H, m), 7,2-7,4 (2H, m), 10,1 (1H,s). T.t = 68-70°C

Preparat 4

4-fenylo-3-formylo-2H-1-benzopiran ml (0,773 mola) tlenochlorku fosforu dodaje się kroplami do 300 ml dimetyloformamidu utrzymywanego w temperaturze 0°C. Całość miesza się przez 20 minut w temperaturze miedzy 0 a 5°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się następnie roztwór 16,1 g (77,3 mmola) 4-fenylo-2H-1-benzopiranu w 22,5 ml dimetyloformamidu. Całość pozostawia się do osiągnięcia temperatury pokojowej, a następnie przez 7 godzin utrzymuje się temperaturę 60°C. Z kolei mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody z lodem, zobojętnia się NaOH i ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną trzykrotnie przemywa się wodą. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem sodu warstwę organiczną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się stały preparat w postaci pasty, która zestala się po chromatografii kolumnowej na kolumnie krzemionko54

PL 196 524 B1 wej z zastosowaniem jako eluenta mieszaniny chlorek metylenu/cykloheksan 1/1. Otrzymuje się 15,3 g tytułowego połączenia w postaci żółtego ciała stałego o t.t. 82-83°C (wydajność 83%).

1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 5 (2H, s), 6,79 do 6,89 (3H, m), 7,21 do 7,26 (3H, m), 7,39 do 7,4 (3H, m), 9,38 (1H, s).

Charakterystyczne dane fizykochemiczne innych przejściowych karboksyaldehydów podano w tabeli 3.

W przedstawionej poniżej tabeli 3 zestawiono także charakterystyczne dane fizykochemiczne innych przejściowych produktów.

PL196 524 Β1

Związek

O

¹Η NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ (ppm):

9,54 (1H, s), 8,40 (1H, s), 7,44 - 7,38 (1 Η, m), 7,06 (1H, d, J = 9 Hz), 6,57 (1H, s), 3,97 (2H,s), 1,20 (6H,s)

9,52 (1H, s), 7,85-7,80 (1H, m), 6,94-6,83 (2H, m), 6,52 (1H, s), 3,83 (2H, s), 1,19 (6H, s)

9,52 (1H, s), 8,06 (1H, d), 7,15-7,11 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,52 (1H, s), 3,84 (2H, s), 1,19 (6H,s)

9,5 (1H, S), 7,74 (1H, S), 6,53 (1H, s), 6,37 (1H, s), 3,83 (2H, s), 3,79 (3H, s), 3,74 (3H, s), 1,17 (6H, s)

9,56 (1H, s), 7,99-7,95 (1H, m), 7,20-6,95 (3H, m), 6,47 (1H, s), 3,85 (2H, s), 1,18 (6H, s)

9,61 (1H, s), 8,26 (1H, s), 7,54- 7,03 (7H, m), 6,52 (1H, s), 3,90 (2H, s), 1,2 (6H, s)

PL 196 524 Β1

Związek

¹H NMR (CDC1_3i 300 MHz) δ (ppm):

1,42 (6H, s), 6,6 do 6,62 (1H, m), 6,7 do 6,73 (1H, m), 6,89 (1H, s), 6,95 do 6, 98 (1H, m), 7,05 do 7,09 (1H, m), 9,25 (1H, s)

t.wrz. =105-115°C/0,6 mm Hg

t.wrz. =160-165°C/0,4 mm Hg

0,8 (3H, t, J = 7 Hz), 1,2-1,3 (6H, m), 1,5 (1H, m), 1,7 (1H, m), 1,9 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m), 5,2-5,4 (3H, m), 6,8-6,9 (2H, m), 7,1-7,2 (3H, m), 9,5 (1H,s)

CHO

0Λ

0,8 (3H, t, J = 7 Hz), 1,2-1,7 (20H, m), 5,2 (1H, d, J = 9 Hz), 6,8 - 6,9 (2H, m), 7,1-7,2 (3H, m), 9,5 (1H,s)

t.wrz. =177-180°C/0,3 mm Hg

0,8 -1,7 (11 Η, M), 5,2 (1H, d, J = 9 Hz), 6,8 - 6,9 (m, 2H), 7,1 - 7,2 (3H, m), 9,5 (1H, s)

t.wrz. =126-131°C/0,3 mm Hg

0,8 (3H, t, J = 7 Hz), 1,2-1,7 (16H, m), 5,2 (1H, d, J = 9 Hz), 6,8 - 6,9 (2H, m), 7,1 7,2 (3H, m), 9,5 (1H, s)

t.wrz. =165-172°C/0,4 mm Hg

W tabeli 4 przedstawiono charakterystyki danych fizykochemicznych kilku związków przejścio wych typu 5-metylo-2,3-dihydrobenzoksepiny

PL 196 524 Β1

Tabela 4

Związek

X

¹H NMR (CDCb, 300 MHz) δ (ppm):

7,08 (1H, d, J = 11,5 Hz) 6,95 (1H, d, J = 6,95 Hz), 5,Ó8 (1H, s), 3,74 (2H, s), 2,01 (3H, s), 1,02 (6H,s)

6,95-7,5 (8H, m), 5,75 (1H, s), 3,77 (2H, s),

2,11 (3H,s), 1,05 (6H, s) 0

CH,0 Λ

CH₃C)0^ O

7,34-6,89 (4H, ml, 5,63 (1H, s), 3,77 (2H, s), 2,07 (3H,s), 1,03 (6H, s)

6,81 (1H,s), 6,50 (1H,s), 5,53 (1H, s), 3,78(3H, s), 3,77 (3H, s), 3,76 (2H, s), 2,06 (3H, s), 1,02 (6H,S)

7,26 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,03-6,98 (1H, m), 6,83 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,67 (1H, s), 3,74 (2H, s), 1,68 (3H, s), 1,02 (6H,s)

PL 196 524 B1

Związek	¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm):
'XX		7,01-6,74 (3H, m), 5,67 (1H, s), 3,74 (2H, s), 2,03 (3H, s), 1,02 (6H, s)
^CFx.	XX		7,56-7,49 (1H, m), 7,33-7,28 (1H, m), 7,006,86 (1H, m), 5,73 (1H, s), 3,79 (2H, m), 2,09 (3H, s), 1,05 (6H, s)
, ⁰	7,85 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,66-7,63 (2H, m), 7,52-7,48 (1H, m), 7,39- 7,36 (2H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,70 (1H, s), 3,83 (2H, s), 2,06 (3H, s), F,05 (6H, s)
C	A\	Aa	7,34 (1H, s), 7 (1H, s), 5,68 (1H, s), 3,74 (2H, s), 2,02 (3H,s), 1,02 (6H, s)
f 1 Χ/'' c	)—'	7,34-6,89 (4H, m), 5,63 (IH, s), 3,77 (2H, s), 2,07 (3H, s), 1,03 (6H, s)

PL 196 524 B1

Związek	¹H NMR (CDC3, 300 MHz) δ (ppm):
1 V' och₃	'ϊ—'	7,19-6,73 (3H, m), 5,65 (1H, s), 3,90 (2H, s), 3,85 (3H, s), 2,06 (3H, s), 1,43 (6H, s)
Br 1		7,4-6,68 (3H, m), 5,67 (1H, s), 3,75 (2H, s), 2,04 (3H, s), 1,03 (3H, s)

W tabeli 5 przedstawiono charakterystyki danych fizykochemicznych kilku związków przejściowych typu 5-bromometylo-2,3-dihydrobenzoksepiny.

PL 196 524 B1

Związek

¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm):

7,76-6,75 (3H, m), 6,06 (1H, s), 4,26 (2H, s), 3,78 (3H, $), 1,06 (3H, s)

7,96 (1H, d, J = 9 Hz), 7,74-7,61 (3H, m), 7,39 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,11 (1H, s), 4,27 (2H, s), 3,84 (2H, s), 1,18 (6H,s)

7,56-6,99 (3H, m), 5,73 (1H, s), 4,29 (2H, s), 3,80 (2H, s), 1,04 (6H, s)

7,25-7,18 (1H, m), 6,89-6,80 (2H, m), 6,06 (1H, s), 4,24 (2H, s), 3,75 (2H, s), 1,06 (6H, s)

7,48 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,09-7,05 (1H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,60 (1H, s), 4,25 (2H, s), 3,75 (2H,s), 1,06 (6H, s)

PL 196 524 B1

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Benzopirany i benzoksepiny oraz tiochromany i benzotiepiny o wzorze 1, w którym

X oznazaa O lub S;

A oznazaa albo dwuwartoćciową resztę -(CH₂)s-CO ; (CH₂)_t- albo dwuwartoćciową resztę (CH₂)^s-CR₃R₄ - -ΟΗ₂2γ, przy czym w resztach tych s = t = 0 lub jeden z parametrów s oraz t przyjmuje wartość 0, a drugi przyjmuje wartość 1;

R₄ oznazaa atom wodoru lub grupę (Ct-Ci))alkilową;

Ri i R2 niezależnie oznaczają zdefiniowany poniżej łańcuch Z; atom wodoru; grupę (Ci-Ci₈)alkilową; grupę (C2-Ci₈)alkenylową; grupę (C₆-Cio)arylową;

R3 ρ^γΐηΜβ jedno ze znazeeń wymienioncch oow/yże- dla R - H^b R₂ aa wTyjątkiem tońcucha Z; lub

R3 i R₄ razem tworzą łańcuch (C2-C6)alkilenowy;

R oznazza atom halogenu; gnjpę Ci-dDaE^lł^o^^^ią, ttóra może być halogenowana; gnzpę (Ci-Ci₈)alkoksylową, która może być halogenowana; oraz grupę (C6-Cio)arylową, w której część arylowa może być podstawiona przez atom halogenu, przez grupę (Ci-C₅)alkilową, która może być halogenowana, lub przez grupę (Ci-C₅)alkoksylową, która może być halogenowana;

p ρ^ΓΤ^β wartośc;0,1,2,3 ^0 4;

Z oznazza reszęę o wzorze A , gdzie n oznazza 1 22;

grupy R' niezależnie oznaczają grupę (Ci-C₅)alkilową lub grupę fenylową;

Y oznaczagnjpę -OH d gnjpę (CtC5)^^U^<^l^^^t^u^^;

przy czym rozumie się, że jedna i tylko jedna z grup Ri i R2 oznacza łańcuch Z.
2. Związki o wzorze i, według zastrz. i, znamienne tym, że A oznacza dwuwartościową resztę (CH2))-CR3R4 - (CH2)t-, gdzie s, t, R3 oraz R4 pozostają jak zdefiniowano powyżej dla wzoru i.
3. Związki o wzorze i, według zastrz. i, znamienne tym, że

X oznazaa O,

A oznazaa -CR₃R4- tob -CH₂-CR₃R₄- , prcy zyym niepodz)awiona giuaa metylenowa ąączy się z X;

Ri i R2 niezależnie oznaczają Z; H; grupę (Ci-Ci₅)alkilową lub grupę fenylową;

R3 prcyjmeje iedno ze znaczeń wymienionych dto Ri-, R2, ,za wejątkiem Z;

R się spośród grapy (Ct-C))alkilowej ; (Ct-C))alkoksylowej ; renylowe- tob karbonylowej, która może być podstawiona przez atom halogenu, grupę (Ci-C₅)alkilową, (Ci-C₅)alkoksylową, -CF3 lub -OCF3; atom halogenu; -CF3 oraz -OCF3;

Z oznazza reszęę o wzorce A gdzie n oznazza 1 ; oraz

R' oznaczagdjpę (CfC^alkilową.
4. Związki według zastrz. i albo 2, albo 3, znamienne tym, że

X oznacza O;

A oznacza -CR3R4-;

Z oznacza wzór C,
5. Związki według zastrz. i albo 2 albo 3, znamienne tym, że

X oznacza O;

A oznazaa -CH2-CR₃R2-, ρrcyzyymnieoodz)awiona grapa ą^z^yri^ę; z X;

Ri i R2 niezależnie oznaczają Z, atom wodoru lub grupę(Ci-C5)alkilową;

R3 ρrcejmeje jedno ee znazzeń wymienionych oowyże- dlaR 1 i R₂ aa wejątZiem Z;

Z oznazaa wóćr D;

R' oznazza grapę metylową tob fenylową.
6. Związki według zastrz. i albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienne tym, że Y oznacza grupę OH lub grupę (Ci-C5)alkoksylową.
7. Związto wuełuczzstrc.1 a ))o2, a ))o3, a Ibo4, a ))o5, albo6, zzamieenntym, żż p prczjmuje wartości 0, i lub 2.

PL 196 524 B1
8. Związki według zastrz. 1 wybrane z grupy następujących związków:

- kwas (2E, 4E)-5-(2-pentylo-2H-1-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2Z, 4E)-5-(2-pentylo-2H-1-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(2,2-dimetyIo-6-metoksy-2H-1-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(2H-1-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (22, 4E)-5-(2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(2-(non-6-enylo)-2H-1-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(4-fenylo-2H-1-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(6-nonylo-2H-1-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(6-fenylo-2H-1-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(2-nonylo-2H-1-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(4-metylo-2H-1-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2Z, 4E)-5-(2H-1-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(2-undekanylo-2H-1-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(2-fenylo-2H-1-benzopiran-3-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(5-metylo-2,3-dihydrobenzoksepin-4-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(3,3-dimetylo-7-metoksy-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(2,3-dihydrobenzoksepin-4-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(3,3-dimetylo-7-metoksy-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-fenylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2Z, 4E)-5-(3,3-dimetylo-7-metoksy-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-fenylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2Z, 4E)-5-(3,3-dimetylo-7-metoksy-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(3,3-dimetylo-7,8-dimetoksy-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(3,3-dimetylo-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(3,3-dimetylo-2,3-dihydro-7-(para-chlorobenzoilo)benzoksepin-5-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(3,3-dimetylo-7-chloro-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(3,3-dimetylo-7,8-dichloro-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(3,3-dimetylo-7-bromo-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(3,3-dimetylo-7-fluoro-8-chloro-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-metylopenta--2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(3,3-dimetylo-7-fluoro-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(3,3-dimetylo-7-trifluorometylo-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(3,3-dimetylo-7-fenylo-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(3,3,7-trimetylo-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(3,3-dimetylo-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;

- kwas (2E, 4E)-5-(9-metoksy-3,3-dimetylo-2,3-dihydrobenzoksepin-5-ylo)-3-metylopenta-2,4-dienowy;
9. Sposób otrzymywania związków o wzorze 1, w którym odpowiednie symbole zdefiniowano w zastrz. 1, a n oznacza 1, obejmujący następujące etapy (a1) syntezę ylidu w reakcji zasady wybranej spośród wodorku metalu alkalicznego, węglanu metalu alkalicznego, amidku metalu alkalicznego, (C1-C1₀)alkilolitu oraz alkoholanu metalu alkalicznego, z fosfonianem o wzorze 2a, w którym

R' pozostaje jakzdefiniowano w zastrzeżeniu 1;

T1 oraz T2 niezależnie oznaczają grupę (C1-C₅)alkilową; oraz Y oznaczagrupę (C--C5.)alkoksylową.

w aprotonowym rozpuszczalniku wybranym spośród węglowodorów aromatycznych, eterów lub ich mieszanin;

(b1) reakcję ylidu otrzymanego w etapie (a1) z aldehydem o wzorze 3, w którym R, p, X oraz A pozostają jak zdefiniowano w zastrzeżeniu 1;

jedna i tylko jedna z grup R'1 i R'2 oznacza -CHO, a druga przybiera jedno ze znaczeń wymienionych w zastrzeżeniu 1 dla grup R1 i R₂, za wyjątkiem łańcucha Z, w taki sposób, że

PL 196 524 B1 otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym n przyjmuje wartość 1, a Y oznacza grupę (C1-C5)alkoksylową;

znamienny tym, że reakcję ylidu z aldehydem o wzorze 3 przeprowadza się w aprotonowym rozpuszczalniku w temperaturze między -10°C a 50°C, korzystnie w temperaturze między -5°C a 30°C; a ponadto, jeżeli konieczne, obejmuje etap (c1) przekształcenia estru otrzymanego w etapie (b1) powyżej w środowisku kwaśnym lub zasadowym, w odpowiedni kwas karboksylowy o wzorze 1, w którym Y oznacza OH.
10. Sppsóó otrzzmywania zwiąąków o wzzrzz 1, w którym oodpwieenie symbble zzdfiniowano w zastrz. 1, a n oznacza 2, obejmujący następujące etapy (a2) syntezę ylidu w reakcji zasady wybranej spośród wodorku metalu alkalicznego, węglanu metalu alkalicznego, amidku metalu alkalicznego, (C1-C10)alkilolitu oraz alkoholanu metalu alkalicznego, z fosfonianem o wzorze 4a, w którym

R'j oraz R'k niezależnie oznaczają grupę R', jak zdefiniowano w zastrzeżeniu 1;

T₆ oraz J7 niezależnie oznaczają grupę ((^^.,^Ikllową; a

Y oznacza grupę (C--C7)nlóoósylową:

w aprotonowym rozpuszczalniku wybranym spośród węglowodorów aromatycznych, eterów lub ich mieszanin;

(b2) reakcję ylidu otrzymanego w etapie (a2), z aldehydem o wzorze 3, w którym R, p, X oraz A pozostają jak zdefiniowano w zastrzeżeniu 1;

jedna i tylko jedna z grup R'-- i R'2 oznacza -CHO, a druga przybiera jedno ze znaczeń wymienionych w zastrzeżeniu 1 dla grup R1 i R2, za wyjątkiem łańcucha Z, w taki sposób, że otrzymuje się związek o wzorze -, w którym n przyjmuje wartość 2, a Y oznacza grupę (C--C5)alkoksylową;

znamienny tym, że reakcję ylidu z aldehydem 3 przeprowadza się w aprotonowym rozpuszczalniku w temperaturze między --0°C a 50°C, korzystnie w temperaturze między -5°C a 30°C; a ponadto obejmuje etap (c2) przekształcenia estru otrzymanego w etapie (b2) powyżej w środowisku kwaśnym lub zasadowym, w odpowiedni kwas karboksylowy o wzorze -, w którym Y oznacza OH.

- -. Sposób według zastrz. 9 albo -0, znamienny tym, że odpowiednio w etapie (b-) lub (b2) aldehyd 3 dodaje się do surowej mieszaniny reakcyjnej otrzymywanej odpowiednio w etapie (a-) lub (a2).

-2. Sposób według zastrz. 9 albo -0, albo 11, znamienny tym, że odpowiednio w etapie (a1) lub (a2) ylid otrzymuje się w reakcji wodorku metalu z fosfonianem w temperaturze między --0°C a 50°C, korzystnie w temperaturze między -5°C a 30°C.

-3. Sposób według zastrz. 9 albo -0, albo - -, albo -2, znamienny tym, że odpowiednio w etapie (a-) lub (a2) ylid otrzymuje się w reakcji alkoholanu metalu alkalicznego z fosfonianem w temperaturze między -0°C a -00°C, korzystnie w temperaturze między 20°C a 70°C.

-4. Związek o wzorze 3, w którym

A oznacza dwuwartościową resztę -(CH2)p-CR3R4 - (CH2)t-, przy czym jeden z parametrów s lub t oznacza 0, a drugi -;

R3, R4, R, X oraz p pozostają jak zdefiniowano powyżej dla wzoru -;

jedna i tylko jedna z reszt R'-, R'2 oznacza -CHO, przy czym druga przyjmuje jedno ze znaczeń wymienionych powyżej dla R-, R2 we wzorze -, za wyjątkiem łańcucha Z.

-5. Związek o wzorze H, w którym

A oznacza dwuwartościową resztę -(CH2)p-CR3R4 - (CH2)t-, przy czym jeden z parametrów s lub t oznacza 0, a drugi -;

R3, R4, R, X oraz p pozostają jak zdefiniowano dla wzoru -; oraz

W_o oznacza grupę metylową lub bromometylową, z wyłączeniem 5-etylo-2,3-dihydrobenzo[b]oksepiny.

-6. Związek o wzorze l, w którym

R'- oznacza atom wodoru, grupę (C--C5)alkilową lub grupę fenylową;

R3 oraz R4 wybiera się niezależnie spośród atomu wodoru, grupy (C--C-₈)alkilowej lub grupy (C2-C-₈alkenylowej, z wyłączeniem 2H-chromeno-3-karboaldehydu oraz 3-metylo-2H-chromeno-3-karboaldehydu.

PL 196 524 B1

17. Preparat farmaceutyczny zawierający leczniczą ilość związku o wzorze 1 zdefiniowanego w dowolnym zastrz. od 1 do 8 w kombinacji z co najmniej jedną zaróbką, która może być stosowana w farmaceutyce.

18. Zastosowanie związku o wzorze 1 zdefiniowanego w dowolnym zastrz. od 1 do 8 do otrzymywania leków przeznaczonych do zapobiegania lub leczenia dyslipidemii, miażdżycy tętnic lub cukrzycy.