CZ301743B6 - Piperazindionové slouceniny a protinádorové využití - Google Patents
Piperazindionové slouceniny a protinádorové využití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301743B6 CZ301743B6 CZ20023693A CZ20023693A CZ301743B6 CZ 301743 B6 CZ301743 B6 CZ 301743B6 CZ 20023693 A CZ20023693 A CZ 20023693A CZ 20023693 A CZ20023693 A CZ 20023693A CZ 301743 B6 CZ301743 B6 CZ 301743B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- aryl
- compound
- alkyl
- compound according
- Prior art date
Links
- JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,3-dione Chemical class O=C1NCCNC1=O JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 60
- -1 cyano, nitro, mercapto Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical group [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 25
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 12
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- CVFGDUBKNJEDIO-UHFFFAOYSA-N 3,6-bis[(5-phenylmethoxypyridin-2-yl)methyl]piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(CC=2N=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(=O)NC1CC(N=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CVFGDUBKNJEDIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Natural products O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- HQPQWCNQDIUAPF-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-fluorophenyl)methylidene]-6-[(5-phenylmethoxypyridin-2-yl)methylidene]piperazine-2,5-dione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C=C(NC1=O)C(=O)NC1=CC(N=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HQPQWCNQDIUAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYKRHLCEZZBFMD-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-phenylmethoxypyridin-2-yl)methylidene]-6-(pyridin-2-ylmethylidene)piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=CC=2N=CC=CC=2)C(=O)NC1=CC(N=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OYKRHLCEZZBFMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- VWXCKVBYLVZUDU-UHFFFAOYSA-N 3-benzylidene-6-[(5-phenylmethoxypyridin-2-yl)methylidene]piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC1=CC(N=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VWXCKVBYLVZUDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 3
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 3
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- KJWFJFYUGYRDLC-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-3-[(5-phenylmethoxypyridin-2-yl)methyl]piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C(=O)C)CC(=O)NC1CC(N=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KJWFJFYUGYRDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WPJZPZBORZAEIH-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)methylidene]-6-[(5-phenylmethoxypyridin-2-yl)methylidene]piperazine-2,5-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C=C(NC1=O)C(=O)NC1=CC(N=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WPJZPZBORZAEIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMRWAZNKRMHWEJ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-hydroxyphenyl)methylidene]-6-[(5-phenylmethoxypyridin-2-yl)methylidene]piperazine-2,5-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C=C(NC1=O)C(=O)NC1=CC(N=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VMRWAZNKRMHWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYBROJMDRVVDRZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methoxyphenyl)methylidene]-6-[(5-phenylmethoxypyridin-2-yl)methylidene]piperazine-2,5-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=C(NC1=O)C(=O)NC1=CC(N=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZYBROJMDRVVDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGGDAAQLLDHSS-UHFFFAOYSA-N 5-phenylmethoxypyridine-2-carbaldehyde Chemical compound C1=NC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DBGGDAAQLLDHSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBBKKVPJPRZOCM-UHFFFAOYSA-N 1,4-diacetylpiperazine-2,5-dione Chemical compound CC(=O)N1CC(=O)N(C(C)=O)CC1=O CBBKKVPJPRZOCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNAYKDUTPREQCI-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-3-[(5-phenylmethoxypyridin-2-yl)methylidene]piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C(=O)C)CC(=O)NC1=CC(N=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NNAYKDUTPREQCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPUKJGLDMDYMD-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-ylmethylidene)-6-[(5-phenylmethoxypyridin-2-yl)methylidene]piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=CC=2OC=CC=2)C(=O)NC1=CC(N=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 YTPUKJGLDMDYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFLMWKXUOQABAT-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-(4-methylphenyl)sulfonylpyridin-2-yl]methylidene]-6-(2-phenylethylidene)piperazine-2,5-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C=N1)=CC=C1C=C(NC1=O)C(=O)NC1=CCC1=CC=CC=C1 AFLMWKXUOQABAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZRRZGIBBLWSSQ-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-7-phenyl-3,5-diazabicyclo[2.2.2]octane-2,6-dione Chemical compound N1C(=O)C2C(=O)NC1(CC)CC2C1=CC=CC=C1 AZRRZGIBBLWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZLSINYUVWZPVAL-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)CC=C2C(=O)NC(=CC3=NC=C(C=C3)C(=O)NC4=CC=C(C=C4)Cl)C(=O)N2 Chemical compound C1=CC=C(C=C1)CC=C2C(=O)NC(=CC3=NC=C(C=C3)C(=O)NC4=CC=C(C=C4)Cl)C(=O)N2 ZLSINYUVWZPVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- BLLKAASUNHOEBB-UHFFFAOYSA-N [6-[[3,6-dioxo-5-(2-phenylethylidene)piperazin-2-ylidene]methyl]pyridin-3-yl] acetate Chemical compound N1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C=C(NC1=O)C(=O)NC1=CCC1=CC=CC=C1 BLLKAASUNHOEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUTOIDLSWLPVJJ-UHFFFAOYSA-N [6-[[3,6-dioxo-5-(2-phenylethylidene)piperazin-2-ylidene]methyl]pyridin-3-yl] benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(C=N1)=CC=C1C=C(C(N1)=O)NC(=O)C1=CCC1=CC=CC=C1 ZUTOIDLSWLPVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000008235 cell cycle pathway Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000007822 cytometric assay Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940043239 cytotoxic antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000029115 microtubule polymerization Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012342 propidium iodide staining Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 231100000338 sulforhodamine B assay Toxicity 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000006444 vascular growth Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Devices For Conveying Motion By Means Of Endless Flexible Members (AREA)
Abstract
Piperazindionové slouceniny obecného vzorce I, kde A je CH(R.sup.a.n.R.sup.b.n.); Z je R.sub.3.n.O-(Ar)-B, kde B je C(R.sup.c.n.); Ar je pyridyl vázaný k B v poloze 2; a R.sup.3.n. je H, C.sub.1.n.~C.sub.6.n.alkyl substituovaný C.sub.6.n.,C.sub.10.n. nebo C.sub.14.n.arylem nebo C.sub.6.n.,C.sub.10.n. nebo C.sub.14.n.aryl; ve kterém je aryl nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxylu, amino, (C.sub.1.n.~C.sub.6.n.alkyl)amino, (C.sub.6.n.,C.sub.10.n. nebo C.sub.14 .n.aryl)amino, di(C.sub.6.n.,C.sub.10.n. nebo C.sub.14.n.aryl)amino, kyano, nitro, merkapto, karbamido, karbamoyl, karboxyl, thioureido, thiokyanato, sulfonamido, C.sub.1.n.~C.sub.6 .n.alkyl, C.sub.2.n.~C.sub.6 .n.alkenyl, C.sub.1.n.~C.sub.6 .n.alkoxy, a C.sub.6.n.,C.sub.10.n. nebo C.sub.14 .n.aryl; každé R.sub.1.n. a R.sub.2.n. je nezávisle H nebo C(O)R.sup.d.n. a jeden z R.sup.a.n. a R.sup.b.n. je thienyl, furyl, pyridinyl, indolyl, 2-oxo-indolyl, C.sub.6.n.,C.sub.10.n. nebo C.sub.14 .n.aryl, C.sub.1.n.~C.sub.6.n.alkyl nebo C.sub.6.n.,C.sub.10.n. nebo C.sub.14 .n.alkyl substituovaný C.sub.6.n.,C.sub.10.n. nebo C.sub.14.n.arylem a každý z dalšíchR.sup.a.n., R.sup.b.n., R.sup.c.n. a R.sup.d.n., je nezávisle H, C.sub.1.n.~C.sub.6.n.alkyl nebo C.sub.6.n.,C.sub.10.n. nebo C.sub.14.n.aryl; ve kterém alkyl a aryl jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxylu, amino, (C.sub.1.n.~C.sub.6.n.alkyl)amino, (C.sub.6.n.,C.sub.10.n. nebo C.sub.14.n.arylamino), di(C.sub.1.n.~C.sub.6.n.)alkylamino, di(C.sub.6.n.,C.sub.10.n. nebo C.sub.14.n.aryl
Description
Piperazindionové sloučeniny a protinádorové využití
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká derivátů piperazindionových sloučenin a jejich využití jako protinádorových účinných látek.
Dosavadní stav techniky
K léčbě nádoru lze přistoupit několika způsoby jako jsou chirurgický zákrok, ozařování, chemoterapie Či kombinace uvedených postupů. Z nich má nezastupitelné místo chemoterapie v případě neoperabilních metastazujících forem rakoviny. S ohledem na rozmanitost nádorů z hlediska buněčných typů, morfologie, rychlosti růstu a dalších buněčných charakteristik, vyvinul U.S. National Cancer Institute (NCI) „orientační“ přístup ke screeningu protinádorové aktivity. Boyd, M. R. (1989) v Principle of Oncology Data Devita, J. T., Hellman, S. a Rosenberg, S. A. (Eds.) Vol. 3, PPO Update, No. 10. Tento in vitro screeningový systém vychází z panelů lidských nádorových buněčných linií obsahujících přibližně 60 buněčných linii hlavních nádorů (tj. leukémie, plicní nádor, nádor tlustého střeva, rakovina CNS, melanom, rakovina vaječníkú, ledvin, prostaty, nebo prsu) a slouží jako nástroj pro identifikaci sloučenin vykazujících protinádorové účinky.
Zvláštní zájem je věnován protinádorovým sloučeninám, které působí některým ze čtyř následujících mechanismů: (1) inhibice G2/M progresu v buněčném cyklu, který eventuálně zahrnuje apoptózu nádorových buněk (YeungeZ aí, (1999) Biochem. Biophys. Res. Com. 263: 398-404); (2) narušení sdružování/rozrušování tubulínů, což může inhibovat mitózu a indukovat apoptózu buněk (Panda et aí, (1997) Proč. Nati. Acad, Sci. USA 94: 10560-10564; (3) inhibice proliferace end buněk a angiogenetické účinky (Witte et aí, (1998) Cancer Metastasis Rev. 17: 155-161; Prewett et aí, (1999) Cancer Res. 59: 5209-5218); nebo (4) regulace Ras protein-dependentního signálu transdukce (Hemandey-Alcoceba et aí, (2000) Cell Mol. Life Sci. 57: 65-76; Buolamwini (1999) Cur. Opin. Che. Biol. 3: 500-509).
Vynález předkládá sloučeninu obecného vzorce I:
kde
A jeCHíR^;
Z je R3O-(Ar)-B, kde B je C(RC); Ar je pyridyl vázaný k B v poloze 2; a R3 je H, Ct~C6alkyl 45 substituovaný C6,C|0 nebo Cuarylem nebo C6,Cfo nebo Cuaryl; ve kterém je aryl nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxylu, amino, (Ci~C6alkyl)amino, (C6, C|0 nebo C14 aryl)amino, di(C6, Ci0 nebo
CnaiyOamino, kyano, nitro, merkapto, karbamido, karbamoyl, karboxyl, thioureido, thiokyanato, sulfonamido, C(~C6 alkyl, C2~C6 alkenyl C]~C6 alkoxy, a C6,Cio nebo C14 aryl;
každé R] a R2 je nezávisle H nebo C(O)Rd a jeden z Ra a Rb je thienyl, furyl, pyridinyl, indolyl, 2-oxo-indolyl, C6,Ck) nebo Cm aryl, C,-C6alkyl nebo C6,C)0 nebo Cm alkyl substituovaný C6,Ci0 nebo C!4arylem a každý z dalších
Ra, Rb, Rc a Rd, je nezávisle H, C|~C6alkyl nebo Ců,C|q nebo Cuaryl; ve kterém alkyl a aryl jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxylu, amino, (C|~C6aIkyl)amino, (C6, Cio nebo Cuarylamino), di(Ci-Cft)alkylamino, di(C6, C|0 nebo CMaryl)amino, kyano, nitro, merkapto, karbamido, karbamoyl, karboxyl, thioureido, thiokyanato, sulfonamido, C]~C6alkyl, C2~C6alkenyl, C|~C6alkoxy a
C6,C|o neboCi4aryl.
Ve výhodném provedení je Rc je H, v ještě výhodnějším provedení je navíc R3O je vázáno v poloze 5 pyridylu. V dalším výhodném provedení platí uvedené v předchozí větě a zároveň R3O je (C6, C10 nebo CMaryl)Ci~C6alkoxy. V jiném výhodném provedení platí uvedené ve dvou před15 cházejících větách a zároveň Rj i R2 jsou H.
V dalším výhodném provedení je jedno z Ra a Rb ie C6,Cio nebo Cuaiyl, thienyl, furyl, pyridinyl, indoly 1, nebo 2-oxo-indolyl a druhé z Ra a Rb je H a zároveň platí vše z předcházejícího odstavce. S výhodou je R3O je benzyloxy a planí vše uvedené v tomto a předchozím odstavci.
V dalším výhodném provedení vynález předkládá sloučeninu obecného vzorce I kde R3O je (C6, C10 nebo CMaryljCt-Cňalkoxy. V jiném výhodném provedení je každé Ri a R2 H a v ještě výhodnějším provedením je Rc zároveň H.
V dalším aspektu vynálezu je předložena sloučenina obecného vzorce I, kde jedno z Ra a Rb je C6,C[0 nebo Cuaryl thienyl, furyl, pyridinyl, indolyl nebo 2-oxo-indolyl a druhé z Ra a Rb je H a s výhodou je Rc zároveň H aještě výhodněji je R3O zároveň (C6, Ct0 nebo C|4aryl)Ci~C6alkoxy navázaný v poloze 5 k pyridylu.
Dále je předmětem vynálezu sloučenina obecného vzorce I kterou je:
kde Bn je benzyl.
Všechny zmiňované sloučenina obecného vzorce I lze použít při léčbě tumoru.
-2CZ 301743 B6
Podrobný popis
Piperazindionové sloučeniny popsané výše se připravují dobře známými postupy oblasti techni5 ky, stejně jako syntetickými postupy popsanými dále. Například se nechá reagovat piperazin2,5-dionová sloučenina s heteroaryl formaldehydem za vzniku meziproduktu heteroaryl-methyliden-piperazin-2,5-dionu. Meziprodukt se redukuje na heteroaryl-methylpiperazin-2,5-dion (předkládaná sloučenina), nebo se nechá reagovat s ketonem nebo jiným formaldehydem a zpracuje bazicky za vzniku směsi piperazindíonových isomerů, tj. cis nebo trans nebo E nebo
Z izomemích forem na dvojné vazbě. Žádaný izomemí produkt lze separovat od ostatních forem vysokotlakou kapalinovou chromatografíi (HPLC). Pokud je to výhodné, lze na heteroarylový kruh zavést vhodné funkční skupiny dalšími modifikacemi. Alternativně lze požadovaný produkt získat reakcí produktu s redukčním činidlem.
Dále je uvedeno schéma popisující syntézu sedmnácti piperazindíonových sloučenin.
R3O
Stoučenina 14-17: \ / °* ,H
R3-CH3CO, PhCO, 7“ N
1)
2) navázání R3' Sloučenina Ml:
R3=en, RaeH,
Rbsaryi nebo heteroaryl
Podrobně jsou syntézy sloučenin 1 až 17 popsány v příkladech 1 až 17. Další piperazindionové 20 sloučeniny lze připravit náhradou pyridinylové skupiny (viz výše) jiným arylem či heteroarylem (jako je např. foryl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrimidinyl nebo indolyI) a náhradou jedené ze dvou acetylových skupin (Ac) piperazindionového kruhu (viz výše) jiným substituentem (jako je např. karbonyl, karbamido, karbamyl nebo karboxyl).
Piperazindionové sloučeniny obsahují nejméně dvě dvojné vazby a dále jedno nebo několik asymetrických center. Proto se vyskytují jako racemáty, racemické směsi, jednoduché enantiomery, jednotlivé diastereomery, diastereomemí směsi a cis-, trans- nebo E-, Z- izomery na dvojných vazbách. Všechny tyto izomerní formy spadají do rozsahu předloženého vynálezu.
4-CH3-Ph-SC>2. )*(
4-O-RiNH-CO, R8=H Rb=fenv|
Ra
Η N—( Rb
H O
-3CZ 301743 B6
Do rámce předkládaného vynálezu dále patří farmaceutický přípravek obsahující účinné množství nejméně jedné předkládané piperazindionové sloučeniny a farmaceuticky přijatelný nosič. Dále tento vynález pokrývá způsob podávání účinného množství jedné nebo několika předkládaných piperazindionových sloučenin uvedených v kapitole Podstata vynálezu v rámci léčby rakovin5 něho nádoru. Piperazindionové sloučeniny působí některým z výše uvedených mechanismů nebo případně jiným. „Účinné množství“ je takové množství účinné sloučeniny, které je nutné k vyvolání terapeutického účinku na léčeném subjektu. Dávkování pro zvířata i člověka (v miligramech na metr čtverečný tělesného povrchu) je uvedeno v Freireich et al., (1966) Cancer Chemother Rep 50:219. Tělesný povrch se přibližně stanoví na základě hmotnosti a výšky paciio enta. Viz. např., Scientific Tables, Geigy Pharmaeeuticals, Ardley, N.Y., 1970, 537. Účinné množství piperazindionových sloučenin se pohybuje v rozmezí 0,1 až 50 mg/kg. Účinná dávka se rovněž řídí, jak je odborníku v oboru známo, typem léčeného nádoru, cestou podání, použitým excipientem, možností společného použití s další terapií, jako je např. podání jiného protinádorového léčiva či ozařování.
Předkládané piperazindionové sloučeniny se podávají perorálně, parenterálně, inhalačním sprejem, topicky, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo pomocí implantovaného reservoáru. Výraz parenterálně zahrnuje injekční techniky jako je subkutánně, intrakutánně, intravenózně, intramuskulámě, intraartikulámě, intraarteriálně, intrasynoviálně, intrastemálně, intratekálně, intralesionálně a intrakraniálně, nebo infuzí.
Sterilní injekční přípravek, např. vodná nebo olejovitá suspenze, se připravuje známými postupy techniky s využitím vhodných dispergátorú či zvlhčovadel (jako je např. tween 80) a suspenzních činidel. Jako sterilní injekční přípravek lze rovněž použít suspenzi látky v netoxíckém ředidle či rozpouštědle, jako je např. 1,3-butandiol. Vhodnými nosiči a rozpouštědly jsou dále manit, voda, Ringerúv roztok a fyziologický roztok chloridu sodného. Dále se používají sterilní pevné oleje jako rozpouštědlo či suspenzní medium (tj. syntetické mono- nebo diglyceridy). Pro přípravu injekčních přípravků se dále používají mastné kyseliny jako olejová a její glyceridy, přírodní farmaceuticky přijatelné oleje, jako je olivový, kastorový a zejména jejich polyoxyethyláty. Tyto roztoky nebo suspenze též obsahují jako ředidla nebo disperzanty alkoholy s dlouhým řetězcem, karboxymethylcelulózu nebo podobná disperzní činidla. Další běžně používané látky při přípravě farmaceuticky přijatelných pevných, kapalných i jiných dávkových forem jsou povrchově aktivní látky jako Tween nebo Spán i jiné emulgátory či látky usnadňující biologickou dostupnost účinných složek.
Perorální přípravek je obvykle perorálně přijatelná dávková forma jako kapsle, tableta, emulze, vodná suspenze, disperze a roztok. V případě perorálních tablet se jako nosiče běžně používá laktóza či obilný škrob. Typicky se přidávají lubrikanty jako magnesium stearát. Pro perorální kapsle se jako ředidla používaj í laktóza a sušený obilný škrob. Pokud se vodné suspenze nebo emulze podávají perorálně, bývá účinná složka suspendována nebo rozpouštěna v olejové fázi pomocí emulgátoru či suspenzního činidla. Pokud je to vhodné, lze přípravek doplnit sladidlem, příchutí nebo barvivém. Nasální aerosoly nebo inhalační přípravky se připravují známými postupy oblasti techniky, jako roztoky ve fyziologickém roztoku, doplněné konzervační přísadou jako je benzylalkohol nebo jiné konservans, přísadami podporujícími biologickou dostupnost účin45 ných složek, flurovanými uhlovodíky a/nebo dalšími sotubilizaČními čí disperzními činidly oblasti techniky. Přípravky obsahující piperazindionové sloučeniny lze rovněž podávat rektálně ve formě čípků.
Nosič pro farmaceutický přípravek musí být „přijatelný“ ve smyslu být kompatibilní s účinnou složkou přípravku (a výhodně schopný ji stabilizovat) a nesmí mít Škodlivé účinky na léčený subjekt. Jako farmaceutické excipienty pro podávání piperazindionových sloučenin lze například použít sol ubil i začni činidla jako cyklodextriny vytvářející s píperazindionovýmí sloučeninami specifické rozpustnější komplexy. Příkladem dalších nosičů jsou oxid křemičitý, magnesium stearát, celulóza, laurylsulfát sodný a D&C Yellow # 10.
-4CZ 301743 B6
Předběžný screening, protirakovinných účinků piperazindionových sloučenin se provádí některým z následujících testů in vitro.
První test vychází ze screeningu NCI zahrnujícího přibližně 60 buněčných linií hlavních lidských 5 nádorových buněk. Viz. Monks, et ai, (1991), J. Nati. Cancer ínst. 83:757-766; Alley et ai, (1988) Cancer Res. 48:589-601; Shoemaker, et ai, (1988) Proč. Clin. Bioi Res.276:265-286; a
Stinson, et al., (1989) Proč. Am. Assoc. Cancer Res. 30:613.
Stručně: podle typu linie se naředí buněčná suspenze na očekávanou cílovou koncentraci buněk (5000 až 40 000 buněk na jamičku podle růstových charakteristik) a vnese se (100 μΐ) do ío 96 jamičkové mikrotitrační plotny. Pre-inkubace se provádí při 37 °C po dobu 24 hodin. V čase 0 se přidá zředění, které je dvojnásobkem zamýšlené testovací koncentrace po 100 μΐ alikvotech do každé jamky mikrotitrační plotny. Obvykle se vyhodnocují testované sloučeniny v 5- až 10násobném zředění. V rutinním testu se používá nejvyšší koncentrace testované sloučeniny 10^ mol.l-1. Inkubace se provádějí 48 hodin v atmosféře 5% CO2 a 100% vlhkosti. Buňky jsou testot5 vány pomocí sulforhodaminového B testu popsaného Rubinsteinem, et ai, (1990, JNCI, J. Nati.
Cancer Inst. 82:1 i 13-1118) a Skehan, et ai, (1990, JNCI, J. Nati Cancer Inst. 82:1107-1112).
Optická hustota se stanovuje na čtečce mikrotitračních destiček a výsledky se transformují pomocí mikrokomputeru na speciální koncentrační parametry. NCI používá hodnotu IC50, tj. koncentraci způsobující k 50% inhibici růstu, hodnotu GI50, tj. hodnotu umožňující korekci na počet buněk v čase 0; čili GI50 je měřítkem inhibiČní schopnosti testované sloučeniny. Viz. Boyd et al, (1992) Cytotoxic Anticancer Drugs: Models and Concepts for Drug Discovery and Development;
Vleriote, F. A.; Corbett, T. H.; Baker, L. H. (Eds); Kluwer Academie: Hingham, ΜΑ pp 11-34.
Podle dalšího testu se stanovuje cytotoxicita piperazindionové sloučeniny na PC-3 buňkách 25 (buněčná linie prostatických buněk). Konkrétně: buňky se inkubují s testovanou sloučeninou v mediu neobsahujícím sérum po dobu 24 hodin. Cytotoxický účinek se stanovuje reakcí s 3(4,5-dimethylthiazol-2-yI)-2,5-difenyÍtetrazolium bromidem (MMT) jak popsal Boyd (v
Principle ofPractice of Oncology Devita, J. T., Hellman, S., Rosenberg, S. A. (Eds.) Vol. 3, PPO
Update, No. 10, 1989).
Další test slouží ke stanovení účinnosti piperazindionových sloučenin z hlediska zastavení pochodu buněčného cyklu. Konkrétně: piperazindionová sloučenina se přidá k PC-3 buňkám v koncentrační řadě s pomocí cytometrického stanovení využívajícího propidium-iodidového zbarvení. Dále se stanoví buněčná populace sub-Go/Gi, Go/Gi, S a Go/M. Navíc lze stanovit úči35 nek piperazindionové sloučeniny na Ras aktivitu, aby bylo možno stanovit regulaci Ras protein dependentního signálu transdukce.
Protinádorové účinky piperazindionových sloučenin lze dále studovat na zvířecích modelech in vivo. Na zvířecím modelu SCID myší, se injikují PC-3 buňky vyvolávající vznik prostatického nádoru. Protinádorová účinnost piperazindionových sloučenin se vyhodnocuje po léčebné kůře.
Dále se protinádorové účinky piperazindionových sloučenin stanovují pomocí in vivo anti-angiogenetického testu. Například na nahých laboratorních myškách se testuje účinek piperazindionových sloučenin na bFGF-indukovanou angiogenezi. Myším se injikuje ložisko obsahující bFGF nebo vaskulámí endotheliální růstový faktor (VEGF) subkutánně, spolu s intraperitoneálním podáním piperazindionové sloučeniny. Po několika dnech inkubace se ložisko vyřízne a testuje na angiogenezi.
Bez dalšího rozpracování lze předpokládat, že výše uvedený popis adekvátně dokumentuje předkládaný vynález. Následující provedení vynálezu je proto vhodné chápat ilustrativně, neboť v žádném směru nevymezuje rozsah předkládaného vynálezu. Všechny citované publikace jsou uvedeny mezi odkazy jako celek.
-5CZ 301743 B6
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1: Syntéza 3-[(5-benzyloxypyridin-2~yl)methyliden]-6--fenylmethyliden piperazin5 2,5-dionu (Sloučenina 1) l,4-Diacetyl-piperazin-2,5-dion (8,6 g) byl přidán do roztoku 5-benzyloxypyridin-2-ylformaldehydu (4,0 g) v triethylaminu (5,6 ml) a dimethylformamidu (40 ml). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 16 h a poté ochlazena v ledové lázni za vzniku žluté sraženiny. Sraženiio na byla oddělena a promyta ethylacetátem s výtěžkem 5,4(77%) l-acetyl-3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyliden]piperazin-2,5-dionu (Sloučenina A), t.t.: 189 až 191 °C 'H NMR (400 MHz, DMSO, 8): 2,52 (s, 3H), 4,54 (s, 3H), 4,33 ($, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,384-7,488 (m, 5H, aromatické), 7,499 (d, J = 8,8, 1H), 7,689 (d, J = 8,8, 1H), 8,533 15 (s,lH) a 12,147 (s,lH).
Sloučenina A (3,51 g) byla přidána k roztoku dimethylformamidu (40 ml) obsahujícího ekvitnolámí množství benzaldehydu a 4 ekvivalenty triethylaminu. Roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem při 60 °C 16h a poté ochlazen v ledové lázni za vzniku žluté sraženiny. Sraženina byla oddělena a promyta ethylacetátem s výtěžkem 3,3 g (83 %) žádaného produktu 3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyliden]-6-fenylmethylidenpiperazin-2,5-dionu (Sloučenina 1) jako směsi izomerů,
t.t: 223 až 225 °C.
Ή NMR (400 MHz, DMSO, 5): 5,243 (s, 2H), 6,695 (s, 1H), 6,812 (s, 1H), 7,346- 7,634 (m, 12H, aromatické), 8,528 (s, 1 Η), 10,245 (s, 1H) a 12,289 (s, 1H).
Příklad 2: Syntéza 3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyliden]-6-p-hydroxyfenylmethyliden piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 2)
Sloučenina A (3,51 g) připravená v příkladu 1, byla přidána k roztoku dimethylformamidu (40 ml) obsahujícího 4-hydroxybenzaldehyd (1,5 g) a 4 ekvivalenty triethylaminu. Roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem při 130 °C 16 h a poté ochlazen v ledové lázní za vzniku žluté sraženiny. Sraženina byla oddělena a promyta ethylacetátem s výtěžkem 3,3 g (83 %) žáda35 ného produktu 3-[(5-benzyloxypyridin-2-yI)methyliden]-6-p-hydroxyfenylmethylidenpiperazin-2,5-dionu (Sloučenina 2). t.t: 260 až 263 °C.
'H NMR (400 MHz, DMSO, 8); 5,244 (s, 2H), 6,669 (s, 1H), 6,753 (s, 1H), 6,798 (s,lH, aromatické), 6,819 (s, 1H, aromatické), 7,347-7,647 (tn, 9H, aromatické), 9,821 (s, 1H), 10,064 (s, 1H), a 12,216 (s,lH).
Příklad 3: Syntéza 3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyliden]-6-p-methoxyfenylmethyliden piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 3)
Sloučenina A (3,51 g) připravená v příkladu 1, byla přidána k roztoku dimethylformamidu (40 ml) obsahujícího 4-methoxybenzaldehyd (1,4 g) a 4 ekvivalenty triethylaminu. Roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem při 130 °C 16 h a poté ochlazen v ledové lázni za vzniku žluté sraženiny. Sraženina byla oddělena a promyta ethylacetátem s výtěžkem 3,3 g (83 %) žáda50 ného produktu 3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyliden]-6-p-methoxyfenylmethylidenpíperazin-2,5-dionu (Sloučenina 3). t.t.: 238 až 240 °C.
-6CZ 301743 B6 ’Η NMR (400 MHz, DMSO, δ): 5,244 (s, 2H), 6,669 (s, 1H), 6,753 (s, 1H), 6,798 (s, 1H, aromatické), 6,819 (s, 1H, aromatické), 7,347-7,647 (m, 9H, aromatické), 9,821 (s, 1H), 10,064 (s, 1H) a 12,216 (s, 1H).
Příklad 4: Syntéza 3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyliden]-6~p-fluorfenylmethylidenpiperazin-2,5-dionu (Sloučenina 4)
Sloučenina A (3,51 g) připravená v příkladu 1, byla přidána k roztoku dimethylformamidu io (40 ml) obsahujícího 4-fluorbenzaldehyd (1,3 g) a 4 ekvivalenty triethylaminu. Roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem při 130 °C 16 h a poté ochlazen v ledové lázni za vzniku žluté sraženiny. Sraženina byla oddělena a promyta ethylacetátem s výtěžkem 3,12 g (75 %) žádaného produktu 3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyliden]-6-p-fluorfenylmethylidenpiperazin-2,5dionu (Sloučenina 4).
t.t.: 242 až 244 °C.
*H NMR (400 MHz, DMSO, δ): 5,237 (s, 2H), 6,688 (s, 1H), 6,794 (s, 1H), 7,209-7,624 (m, 11H, aromatické), 8,520 (s, 1H), 10,348 (s, 1H) a 12,279 (s, 1H).
Příklad 5: Syntéza 3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyliden]-6-p-chlorfenylmethyliden piperazin-2,5-<lionu (Sloučenina 5)
Sloučenina A (3,51 g) připravená v příkladu 1, byla přidána k roztoku dimethylformamidu (40 ml) obsahujícího 4-chlorbenzaldehyd (1,3 g) a 4 ekvivalenty triethylaminu. Roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem při 130 °C 16 h a poté ochlazen v ledové lázni za vzniku žluté sraženiny. Sraženina byla oddělena a promyta ethylacetátem s výtěžkem 3,45 g (80 %) žádaného produktu 3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyliden]-6-p-chlorfenylmethylÍdenpiperazin-2,5-dionu (Sloučenina 5).
t.t.: 250 až 251 ’C.
Příklad 6: Syntéza 3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyliden]-6-p-benzyloxyfenylmethyliden pipera2in-2,5-dionu (Sloučenina 6)
Sloučenina A (3,51 g) připravená v příkladu 1, byla přidána k roztoku dimethylformamidu (40 ml) obsahujícího 4-benzyloxybenzaidehyd (1,45 g) a 4 ekvivalenty triethylaminu. Roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem při 130 °C 16 h a poté ochlazen v ledové lázni za vzniku žluté sraženiny. Sraženina byla oddělena a promyta ethylacetátem a překrystalována z dimethylformamidu s výtěžkem 3,45 g (80 %) žádaného produktu 3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)40 methylidenp6-p-benzyloxyfenylmethylidenpiperazÍn-2,5-dionu (Sloučenina 6). t.t.: 253 až 255 °C.
'H NMR (400 MHz, DMSO, δ): 5,142 (s, 2H), 5,235 (s, 2H), 6,672 (s, 1H), 6,777 (s, 1H), 7,0417,639 (m, 16H, aromatické), 8,520 (s, 1H), 10,180 (s, 1H) a 12,235 (s, 1H).
Příklad 7: Syntéza 3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyliden]^6-[(furan-2-yl)methyliden]piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 7)
Sloučenina A (2,8 g) připravená v příkladu 1, byla přidána k roztoku dimethylformamidu (40 ml) obsahujícího furfural (2 ml) a 4 ekvivalenty triethylaminu. Roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem při 60 °C 48 h a poté ochlazen v ledové lázni za vzniku žluté sraženiny. Sraženina byla oddělena a promyta ethylacetátem a překrystalována z dimethylformamidu s výtěžkem
-7CZ 301743 B6
2,5 g (80 %) žádaného produktu 3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyliden]-6-[(furan-2-yl)methylidenj-piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 7). t.t: 256 až 257 °C.
'H NMR (400 MHz, DMSO, δ): 5,245 (s, 2H), 6,656 (d, J= 1,6, 1H), 6,664 (d, J = 1,6, 1H), 5 6,685 (s, 1H), 6,720 (s, 1H), 7,349- 7,942 (m, 8H, aromatické), 8,527 (s, 1H), 9,515 (s, 1H) a
12,312 (s, 1H).
Příklad 8: Syntéza 3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyliden]-6-[(thien-2-yl)methyliden]io piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 8)
Sloučenina A (2,8 g) připravená v příkladu 1, byla přidána k roztoku dimethylformamidu (40 ml) obsahujícího thiofen-2-karbaídehyd (2 ml) a 4 ekvivalenty triethylaminu. Roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem při 60 °C 2 dny a poté ochlazen v ledové lázni za vzniku žluté sraženiny. Sraženina byla oddělena a promyta ethylacetátem a překrystalována z dimethylformamidu s výtěžkem 1,9 g (59%) žádaného produktu 3-[(5-benzyloxypyridin-2yl)methyliden]-6-[(thiofen—2-yl)methyliden]-piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 8). t.t: 215 až 217 °C, 'H NMR (400 MHz, DMSO, δ): 5,245 (s, 2H), 6,716 (s, 1H), 6,975 (s, 1H), 7,186 (s, 1H), 7,38420 7,746 (m, 9H, aromatické), 8,525 (s, 1H), 9,753 (s, 1H) a 12,288 (s, 1H).
Příklad 9: Syntéza 3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyliden]-6-[(2-pyridmyl)methyliden]piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 9)
Sloučenina A (2,8 g) připravená v příkladu 1, byla přidána k roztoku dimethylformamidu (40 ml) obsahujícího pyridin-2-karbaldehyd (2 ml) a 4 ekvivalenty triethylaminu. Roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem při 60 °C 2 dny a poté ochlazen v ledové lázni za vzniku žluté sraženiny. Sraženina byla oddělena a promyta ethylacetátem a překrystalována z dimethyl30 formám idu s výtěžkem 2,7 g (85 %) žádaného produktu 3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyliden]-6-[(2-pyridínyl)methylÍden]-piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 9). t.t.: 248 až 250 °C.
'HNMR(400 MHz, DMSO, δ): 5,246 (s, 2H), 6,709 (s, 1H), 6,788 (s, 1H), 7,349-7,661 (m, 8H, aromatické), 7,923 (d, J = 8, 1H, aromatické), 8,473 (d, J = 3,6,1H), 8,533 (d, J = 2,8, 1H), 8,680 (d, J = 2,1H), 10,667 (s, 1H) a 12,324 (s, 1H).
Příklad 10: Syntéza 3,6-di[(5-fenylmethoxypyridin-2-yl)methyl]piperazin-2,5-<iionu (Sloučenina 10)
Sloučenina A (0,31 g) připravená v příkladu 1, byla přidána k roztoku dimethylformamidu (40 ml) obsahujícího ekvimolámí množství 5-benzyloxypyridin-2-yl-formaldehyd (2 ml) a 4 ekvivalenty triethylaminu. Roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem při 130 °C přes noc a poté ochlazen v ledové lázni za vzniku žluté sraženiny. Sraženina byla oddělena a promyta ethylacetátem s výtěžkem 0,36 g (80 %) žádaného produktu 3,6-di[(5-fenylmethoxypyridin-2yl)methyl]piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 10). t.t.: 283 až 228 °C.
lH NMR (400 MHz, DMSO, δ): 5,145 (s, 4H), 6,780 (s, 2H), 7,240-7,394 (m, 14H, aromatické), 8,381 (s, 2H), 10,145 (s, lH)a 12,58(s, 1H).
Příklad 11; Syntéza 3-[(5-feny!methoxypyridin-2-yl)methyliden]-6-(2-oxo-3-indolylidenpiperazin-2,5-dionu (Sloučenina 11)
-8CZ 301743 B6
Sloučenina A (2,8 g) připravena v příkladu 1, byla přidána k roztoku dimethylformamidu (40 ml) obsahujícího isatin (1,5 g) a 4 ekvivalenty triethylaminu. Roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem při 130 °C 2 h a poté ochlazen v ledové lázní za vzniku žluté sraženiny. Sraženi5 na byla oddělena a promyta ethylacetátem s výtěžkem 3,04 g (87 %) žádaného produktu 3-[(5fenylmethoxypyridin-2-yl)methyliden]-6-(2-oxo-3-indolyliden-piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 11).
t.t.: >300 °C.
io
Příklad 12: Syntéza l-acetyl-3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyl]piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 12)
Suspenze 31,4-diacetyl-piperazin-2,5-dionu (3,51 g) s nadbytkem zinkového prachu ve směsi kyseliny octové (100 ml) a vody (10 ml) zahřívána k varu pod zpětným chladičem 5 až 10 min a ochlazena. Směs byla zfiltrována. Získaný pevný produkt byl promyt vodou s výtěžkem 2g žádaného produktu l-acetyl-3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyI]piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 12).
t.t: 215 až 216 °C.
Příklad 13: Syntéza 3,6-di[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyl]piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 13)
Suspenze 3,6-di[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyl]piperazin-2,5-dionu (0,2 g) s nadbytkem zinkového prachu ve směsi kyseliny octové (10 ml) a vody (10 ml) zahřívána k varu pod zpětným chladičem 5 až 10 min a za horka zfiltrována. K rozpuštění octanu zinečnatého byla přidána voda. Filtrát byl zahuštěn a přefiltrován. Získaný pevný produkt byl promyt vodou s výtěžkem 80 g (40 %) žádaného produktu 3,6-di[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyl]piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 13).
t.t.: 228 až 231 °C.
Příklad 14: Syntéza 3-[(5-acetoxypyridin-2-yl)methyliden]-6-(benzyImethyliden)piperazin2,5-dionu (Sloučenina 14)
3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyliden]-6-fenylmethyliden piperazin-2,5-dion (Sloučenina 1, 0,5 g, 1,26 mmol) a NaOH (0,5 g, 12,5 mmol) byly rozpuštěny v methanolu (100 ml). Směs byla hydrogenována na 0,5 g Pd/C při atmosférickém tlaku. Postup reakce byl monitorován TLC a po jejím skončení byl katalyzátor odfiltrován, filtrát odpařen ve vakuu. Pevný zbytek byl rozpuštěn ve vodě (50 ml) a vodný roztok adjustován na pH 7. Vyniklá sraženina byla oddělena s výtěžkem 0,27 (70 %) 3-[(5-hydroxypyridin-2-yl)methyliden]-6-(benzylmethyliden)piperazín-2,5-dionu (Sloučenina B).
*H NMR (400 MHz, CDC13, 5): 6,758 (s, 1H), 7,087 (s, 1H), 7,290-7,580 (m, 7H, aromatické), 8,328 (s, 1H), a 12,289 (s, 1H).
Roztok sloučeniny B (0,05 g, 0,16 mmol) v acetanhydridu (50 ml) byl zahříván k varu pod zpětným chladičem při 150 °C 24 h. Nezreagovaný acetanhydrid a vzniklá kyselina octová byly odpařeny ve vakuu. Zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu v eluční soustavě (CH2Cl2;MeOH=9:1) s výtěžkem 0,051 g (90 %) sloučeniny 14 jako směsi isomerů. Směs obsa50 hovala převážně isomer ZZ.
*H NMR (400 MHz, CDC13, 5): 2,377 (s, 3H), 6,786 (s, 1H), 7,107 (s, 1H), 7,368-8,496 (m, 7H, aromatické), 8,224 (s, 1H) a 12,498 (s, 1H).
-9CZ 301743 B6
Příklad 15: Syntéza 3-[(5-benzoyloxypyridin-2-yl)methylíden]-6-(benzylmethyliden)piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 15)
Reakční směs obsahující sloučeninu B (0,05 g, 0,16 mmol; připravená v příkladu 14), ben5 zoylchlorid (15 ml, 0,16 mmol) a chloroform (50 ml) byla zahřívána na 150 °C 2 h. Chloroform byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu elučním rozpouštědlem (CH2C12) s výtěžkem 0,007 g (10 %) sloučeniny 15.
'HNMR(400MHz,CDCIj,δ): 6,786(s, 1H), 7,107(s, 1H), 7,368-8,496(m, 13H,aromatické)a 8,223 (s, 1H).
Příklad 16: Syntéza 3-[(5-(4-toluensulfonyl)pyridin-2-yl)methyliden]-6-(benzylmethyliden)piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 16)
Reakční směs obsahující sloučeninu B (0,05 g, 0,16 mmol; připravená v příkladu 14), toluensulfonylchlorid (0,03 g, 0,16 mmol) a toluen (50 ml) byla zahřívána na 150 °C 2 h. Toluen byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu elučním rozpouštědlem (CH3CI3) s výtěžkem 0,007 g (10 %) sloučeniny 16.
Ή NMR(400 MHz, CDC13, δ): 2,503 (s, 3H), 6,751 (s, 1H), 7,102 (s, 1H), 7,343-8,159 (m, 12H, aromatické), 8,223 (s, 1H) a 12,315 (s, 1H).
Příklad 17: Syntéza 3-[(5-(4-chlorfenylkarbamoyl)pyridin-2-yl)methyliden]-6-(benzylmethyliden)-piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 17)
Reakční směs obsahující sloučeninu B (0,05 g, 0,16 mmol; připravená v příkladu 14), 4-chlorfenylisokyanát (0,024 g, 0,16 mmol) a chloroform (50 ml) byla zahřívána na 100 °C 24 h. Chloroform byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu elučním rozpouštědlem (CH2C12) s výtěžkem 0,01 g(15%) sloučeniny 17.
Příklad 18: Screening protinádorové aktivity (NCI buněčné linie)
Cytotoxicita řady piperazindionových sloučenin byla stanovována na panelu 60 různých NCI lidských nádorových buněčných linií.
Všechny testy byly pozitivní. Nejméně účinná sloučenina vykazovala hodnotu GI50 > 104 M pro 4 buněčné linie. Nejúčinnější sloučenina vykazovala hodnotu GI50 < 10 4 M po všech 60 buněčných linií, a hodnotou GI;o < 10 8 M pro 9 buněčných linií.
Příklad 19: Screening protinádorové aktivity (prostatická buněčná linie)
Cytotoxicita řady piperazindionových sloučenin a taxolu (známé protinádorové léčivo) byla sta45 novována PC-3 buňkách. Buňky byly inkubovány v přítomnosti jednotlivých testovaných sloučenin v mediu bez séra 24 h. Cytotoxicita byla stanovována testem MMT. Všechny testované sloučeniny byly účinné. S překvapením bylo zjištěno, že nej účinnější piperazindionová sloučenina měla hodnotu EC50 přibližně 0,3 μΜ, tj, > 30 x účinnější než taxol.
Příklad 20: Test in vitro (inhibice buněčného cyklu),
PC-3 buňky byly inkubovány v přítomnosti piperazindionové sloučeniny v mediu bez séra, odděleny, zafixovány a obarveny propidium jodidem v čase 6, 12, 18 a 24 hod. Stadium buněčného
-10CZ 301743 B6 cyklu bylo stanoveno na základě cytometrických měření. Testované sloučeniny indukovaly zastavení buněčného cyklu, jak vyplývalo z přítomnosti velkého množství buněk ve fázi G2/M. Navíc byl pozorován významný vliv piperazindionových sloučenin na regulaci aktivity Ras.
Příklad 21: Test in vitro (narušování sdružování tubulínů/mikrotubů)
Tubulíny/míkrotubuly byly inkubovány v přítomnosti piperazindionové sloučeniny v různých koncentracích v roztoku (0,1 mokl“1 MES, 1 mmol.T1 EGTA, 0,5 mmol.T1 MgCl2, 0,1 mmol.T1
EDTA a 2,5 mol.T1 glycerol) při 37 °C. Poté byl přidán GTP k indukci polymerace tubulínů/mikrotubulů. Optická hustota (OD) byla měřena při 350 nm v různých časových úsecích ke stanovení stupně polymerace. Testovaná sloučenina inhibovala polymeraci při ΚΓ6 až 10*5 mol.T1 koncentraci.
Příklad 22: Test in vivo (inhibice nádorového růstu)
Myši SCID subkutánně ínjikované PC-3 buňkami vyvinuly nádor větší než 800 mm3. Piperazindionová sloučenina významně nádor zmenšila po léčbě trvající 14 až 28 dní.
Příklad 23: Test in vivo (regulace růstu cév)
Po subkutánní inkubaci matrigelu obsahujícího bFGF nebo VEGF (0,5 ml/20 g myši) po dobu
6 dní byl detekován výrazný růst krevních cév v implantátu. Intraperitoneální injekce piperazindionové sloučeniny růst téměř úplně zastavila.
Jiná provedení vynálezu
Všechny charakteristiky uvedené v popise lze kombinovat libovolným způsobem. Každou charakteristiku uvedenou v popise lze zaměnit alternativním rysem, sloužícím k podobnému účelu. Takže, pokud není uvedeno jinak každá popsaná charakteristika je pouze příkladem svého druhu nebo ekvivalentem podobných rysů.
Z výše popsaného odborník v oboru snadno přiřadí základní charakteristiky předkládaného vynálezu, aniž by se odklonil od jeho smyslu a může provádět různé změny a modifikace v rámci daného vynálezu. Například lze připravit strukturní analoga piperazindionových sloučenin a testovat je na protínádorovou aktivitu a použít je jako praktický výstup předkládaného vynálezu. Takováto provedení spadají rovněž do rámce předkládaného vynálezu.
Průmyslová využitelnost
Předkládané deriváty piperazindionových sloučenin a jsou využitelné jako účinné látky proti45 nádorových chemoterapeutik.
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY
- 2; a R3 je H, Ci~C6alkyl substituovaný C6,Cio nebo Ct4arylem nebo C6,Ci0 nebo C14aryl; ve kterém je aryl nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající
- 3. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R3O je vázáno v poloze 5 pyridylu.
- 4. Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce I, kde R3O je (Có,Cio nebo C]4aryl)Ci~C635 alkoxy.
- 5. Sloučenina podle nároku 4 obecného vzorce I, kde Rj i R? jsou H.5 1. Sloučenina obecného vzorce I;kde io A jeCH(RaRb);Z je R3O-(Ar)-B, kde B je C(RC); Ar je pyridyl vázaný k B v poloze
- 6. Sloučenina podle nároku 5 obecného vzorce I, kde jedno z Ra a Rb je C6,Cio nebo C]4aryl,40 thienyl, furyl, pyridinyl, indolyl, nebo 2-oxo-indolyl a druhé z Ra a Rb je H.
- 7. Sloučenina podle nároku 6 obecného vzorce I, kde R3O je benzyloxy.
- 8. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3O je (C6,Cio nebo C]4aryl)C|~C645 alkoxy.
- 9. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde každé Rj a R2 je H.
- 10. Sloučenina podle nároku 9 obecného vzorce I, kde Rc je H.-12CZ 301743 B6
- 11. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jedno zRa a Rbje C6,C]0 nebo Ci4aryl, thienyl, furyl, pyridinyl, indolyl nebo 2-oxo-indolyl a druhé z Ra a Rb je H.
- 12. Sloučenina podle nároku 11 obecného vzorce I, kde Rc je H.
- 13. Sloučenina podle nároku 12 obecného vzorce I, kde R3O je (C6,Ciq nebo C|4aryI)Ci-C6. alkoxy navázaný v poloze 5 k pyridylu.
- 14. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kterou je:kde Bnje benzyl.
- 15 22. Sloučenina podle nároku 21 obecného vzorce I, kterou je sloučenina pro použití při léčbě tumoru.15 15. Sloučenina podle nároku 14 obecného vzorce I, kterou je sloučenina:15 z halogenu, hydroxylu, amino, (C|-C6alkyl)amino, (C6,Ci0 nebo C]4 aryl)amino, dí(C6,Cio nebo C)4aryl)amino, kyano, nitro, merkapto, karbamido, karbamoyl, karboxyl, thioureido, thiokyanato, sulfonamido, Cj~C6 alkyl, C2~C6 alkenyl, Ci~C6 alkoxy, a C6,C]0 nebo C)4 aryl;každé Ri a R2 je nezávisle H nebo C(O)Rd a jeden zR4 a Rb je thienyl, furyl, pyridinyl, indolyl, 2-oxo-indolyl, C6,Ci0 nebo C14 aryl, Cj~C6alkyl nebo C6,Cio nebo Ci4 alkyl substituovaný C^Cio nebo Ci4arylem a každý z dalších R\ Rb, Rc a Rd, je nezávisle H, C[~C6alkyl nebo C6,Ci0 nebo Ci4aryl; ve kterém alkyl a aryl jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestá25 vající z halogenu, hydroxylu, amino, (C|~C6alkyl)amino, (C6,C)0 nebo Ci4arylamino), di(C]~C6)alkylamino, di(C6,C]0 nebo Ci4aryl)amino, kyano, nitro, merkapto, karbamido, karbamoyl, karboxyl, thioureido, thiokyanato, sulfonamido, C|~C6alkyl, C2~C6alkenyl, C|-~Cóalkoxy a C6,C|o neboC]4aryl.30 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Rc je H.
- 16. Sloučenina podle nároku 14 obecného vzorce 1, kterou je sloučenina:
- 17. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I pro použití při léčbě tumoru.25
- 18. Sloučenina podle nároku 17 obecného vzorce I, kde 2—pyridyl je substituován C6,Ci0 neboC]4aryloxy skupinou v poloze 5 pro použití při léčbě tumoru.-13CZ 301743 B6
- 19. Sloučenina podle nároku 17 obecného vzorce I, kde obě zRi a R2 jsou H pro použití při léčbě tumoru.20. Sloučenina podle nároku 17 obecného vzorce I, kde jedno z Ra a Rb je C6,C]0 nebo Ct4aryl, 5 thienyl, furyl, pyridinyl, indolyl, nebo 2-oxo-indolyl a druhé z Ra a Rb je H pro použití při léčbě tumoru.21. Sloučenina podle nároku 17 obecného vzorce I, kde sloučenina obecného vzorce I kterou je jedna ze sloučenin pro použití při léčbě tumoru.
- 20 23. Sloučenina podle nároku 21 obecného vzorce I, kterou je sloučenina:pro použití při léčbě tumoru.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30419100P | 2000-05-09 | 2000-05-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023693A3 CZ20023693A3 (cs) | 2003-05-14 |
| CZ301743B6 true CZ301743B6 (cs) | 2010-06-09 |
Family
ID=23175471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023693A CZ301743B6 (cs) | 2000-05-09 | 2001-05-08 | Piperazindionové slouceniny a protinádorové využití |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6635649B2 (cs) |
| EP (1) | EP1282609B1 (cs) |
| JP (1) | JP5101781B2 (cs) |
| KR (1) | KR100852965B1 (cs) |
| CN (1) | CN100522949C (cs) |
| AT (1) | ATE417614T1 (cs) |
| BR (1) | BR0110745A (cs) |
| CZ (1) | CZ301743B6 (cs) |
| DE (1) | DE60137037D1 (cs) |
| HU (1) | HUP0302358A3 (cs) |
| NO (1) | NO326341B1 (cs) |
| RU (1) | RU2269520C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001095858A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200209917B (cs) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7288545B2 (en) * | 2000-05-09 | 2007-10-30 | Angiorx Corporation | Piperazinedione compounds |
| AU2001279313B2 (en) | 2000-08-04 | 2007-03-01 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Method of using diketopiperazines and composition containing them |
| US7935704B2 (en) * | 2003-08-01 | 2011-05-03 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof |
| US7919497B2 (en) | 2002-08-02 | 2011-04-05 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use |
| ATE520981T1 (de) * | 2002-10-02 | 2011-09-15 | Dmi Biosciences Inc | Diagnose und überwachung von krankheiten |
| CA3050734A1 (en) | 2003-05-15 | 2004-12-02 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of t-cell mediated diseases |
| US20050192348A1 (en) * | 2003-09-25 | 2005-09-01 | David Bar-Or | Methods and products which utilize N-acyl-L-aspartic acid |
| WO2005077940A1 (en) * | 2004-02-04 | 2005-08-25 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof |
| US8129527B2 (en) * | 2006-11-03 | 2012-03-06 | Nereus Pharmacuticals, Inc. | Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use |
| WO2009146320A1 (en) | 2008-05-27 | 2009-12-03 | Dmi Life Sciences, Inc. | Therapeutic methods and compounds |
| JP2012500778A (ja) * | 2008-08-22 | 2012-01-12 | ブリティッシュ コロンビア キャンサー エージェンシー ブランチ | アンドロゲン受容体のｎ末端の活性化の小分子阻害剤 |
| KR20120006543A (ko) * | 2009-04-16 | 2012-01-18 | 텔리크 인코포레이티드 | 튜불린 중합 저해제로서 치환된 4-아미노-5-벤조일-2-(페닐아미노)티오펜-3-카르보니트릴및 치환된 4-아미노-5-벤조일-2-(페닐아미노)티오펜-3-카르복스아미드 |
| US8507496B2 (en) | 2010-09-07 | 2013-08-13 | Dmi Acquisition Corp. | Treatment of diseases |
| US8710062B2 (en) * | 2011-03-11 | 2014-04-29 | Taipei Medical University | Piperazinedione compounds |
| EA027343B1 (ru) | 2011-10-10 | 2017-07-31 | Ампио Фармасьютикалз, Инк. | Имплантируемые устройства медицинского назначения с повышенной иммунной толерантностью и способы изготовления и имплантирования |
| EP2766029B1 (en) | 2011-10-10 | 2020-03-25 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of degenerative joint disease |
| CA2846394A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of rhinitis |
| BR112015020469A2 (pt) | 2013-03-15 | 2020-01-28 | Ampio Pharmaceuticals Inc | Usos de da-dkp, composição e método para fornecimento de células-tronco a umindivíduo |
| JP6311097B2 (ja) * | 2013-07-31 | 2018-04-18 | 学校法人東京薬科大学 | 微小管脱重合剤 |
| AU2015305611B2 (en) | 2014-08-18 | 2020-04-23 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of joint conditions |
| CN104356077B (zh) * | 2014-09-11 | 2016-09-14 | 中国科学院南海海洋研究所 | 一类不对称酰基保护的2,5-二酮哌嗪衍生物及其制备方法和应用 |
| SG10202008673WA (en) | 2015-03-06 | 2020-10-29 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Method of treating cancer associated with a ras mutation |
| AU2016229295B2 (en) | 2015-03-06 | 2021-11-04 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating a brain tumor |
| US11389512B2 (en) | 2015-06-22 | 2022-07-19 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Use of low molecular weight fractions of human serum albumin in treating diseases |
| US10155748B2 (en) | 2015-07-13 | 2018-12-18 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Plinabulin compositions |
| JP2019511565A (ja) | 2016-02-08 | 2019-04-25 | ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | ツカレゾールまたはそのアナログを含む組成物 |
| AU2017278245B2 (en) | 2016-06-06 | 2022-09-15 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for reducing neutropenia |
| EP3565812B1 (en) | 2017-01-06 | 2023-12-27 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Tubulin binding compounds and therapeutic use thereof |
| KR20240110997A (ko) | 2017-02-01 | 2024-07-16 | 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. | 호중구감소증의 감소 방법 |
| EP3743074A4 (en) | 2018-01-24 | 2021-12-15 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc. | COMPOSITION AND METHOD FOR REDUCING THROMBOCYTOPENIA BY THE ADMINISTRATION OF PLINABULINE |
| CN109580801B (zh) * | 2018-06-26 | 2021-09-07 | 深圳海王医药科技研究院有限公司 | 一种检测微管蛋白抑制剂及相关杂质的高效液相色谱法 |
| CN112010930B (zh) * | 2019-05-28 | 2022-08-02 | 首都医科大学 | Rgd修饰的五环哌嗪二酮及其制备和应用 |
| WO2022216908A1 (en) | 2021-04-09 | 2022-10-13 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compositions and methods for treating tumors |
| CN117285516A (zh) * | 2022-06-16 | 2023-12-26 | 大连万众益生大健康有限公司 | 脱氢苯基阿夕斯汀类化合物、其制备方法及其应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0243122A2 (en) * | 1986-04-23 | 1987-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine compound as PAF-antagonist |
| US4940709A (en) * | 1984-11-02 | 1990-07-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine compound as PAF-antagonist |
| WO1995021832A1 (en) * | 1994-02-14 | 1995-08-17 | Xenova Limited | Pharmaceutical piperazine compounds |
| US5700804A (en) * | 1992-08-14 | 1997-12-23 | Xenova Limited | Pharmaceutical compounds |
| US5902812A (en) * | 1994-02-14 | 1999-05-11 | Xenova Limited | Pharmaceutical piperazine compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5973574A (ja) * | 1982-10-21 | 1984-04-25 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | 環状ジペプチド類 |
| GB8609908D0 (en) * | 1986-04-23 | 1986-05-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine compound |
| US5708804A (en) * | 1994-07-25 | 1998-01-13 | International Business Machines Corp. | Apparatus and method therefor of intelligently searching for information in a personal communications device |
| JP3795093B2 (ja) * | 1994-11-25 | 2006-07-12 | キッセイ薬品工業株式会社 | １−ヒドロキシインドール誘導体 |
| JP3131574B2 (ja) * | 1996-09-04 | 2001-02-05 | 新日本製鐵株式会社 | 新規抗腫瘍物質、該物質を製造するための微生物及び方法、並びに該物質を有効成分とする細胞周期阻害剤及び抗腫瘍剤 |
-
2001
- 2001-05-08 JP JP2002510040A patent/JP5101781B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-08 WO PCT/US2001/014721 patent/WO2001095858A2/en not_active Ceased
- 2001-05-08 AT AT01975152T patent/ATE417614T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-08 CZ CZ20023693A patent/CZ301743B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-08 US US09/851,077 patent/US6635649B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-08 DE DE60137037T patent/DE60137037D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-08 HU HU0302358A patent/HUP0302358A3/hu unknown
- 2001-05-08 EP EP01975152A patent/EP1282609B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-08 RU RU2002132897/04A patent/RU2269520C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-08 BR BR0110745-3A patent/BR0110745A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-08 KR KR1020027015025A patent/KR100852965B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-08 CN CNB018125212A patent/CN100522949C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-11-08 NO NO20025373A patent/NO326341B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-06 ZA ZA200209917A patent/ZA200209917B/en unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4940709A (en) * | 1984-11-02 | 1990-07-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine compound as PAF-antagonist |
| EP0243122A2 (en) * | 1986-04-23 | 1987-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine compound as PAF-antagonist |
| US5700804A (en) * | 1992-08-14 | 1997-12-23 | Xenova Limited | Pharmaceutical compounds |
| WO1995021832A1 (en) * | 1994-02-14 | 1995-08-17 | Xenova Limited | Pharmaceutical piperazine compounds |
| US5902812A (en) * | 1994-02-14 | 1999-05-11 | Xenova Limited | Pharmaceutical piperazine compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2001095858A2 (en) | 2001-12-20 |
| KR100852965B1 (ko) | 2008-08-19 |
| RU2269520C2 (ru) | 2006-02-10 |
| NO20025373L (no) | 2002-12-13 |
| US20020028819A1 (en) | 2002-03-07 |
| US6635649B2 (en) | 2003-10-21 |
| CN1441789A (zh) | 2003-09-10 |
| ZA200209917B (en) | 2004-04-28 |
| JP5101781B2 (ja) | 2012-12-19 |
| BR0110745A (pt) | 2003-12-30 |
| NO20025373D0 (no) | 2002-11-08 |
| KR20030005336A (ko) | 2003-01-17 |
| JP2004510701A (ja) | 2004-04-08 |
| WO2001095858A3 (en) | 2002-03-21 |
| HUP0302358A2 (hu) | 2003-11-28 |
| DE60137037D1 (de) | 2009-01-29 |
| EP1282609A2 (en) | 2003-02-12 |
| EP1282609B1 (en) | 2008-12-17 |
| ATE417614T1 (de) | 2009-01-15 |
| CN100522949C (zh) | 2009-08-05 |
| EP1282609A4 (en) | 2003-06-04 |
| CZ20023693A3 (cs) | 2003-05-14 |
| HUP0302358A3 (en) | 2007-09-28 |
| NO326341B1 (no) | 2008-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6635649B2 (en) | Piperazinedione compounds | |
| CN105153142B (zh) | 香豆素母核的呋咱衍生物及抗肿瘤活性 | |
| EP3833664B1 (en) | Smad3 inhibitors | |
| JP7602630B2 (ja) | アリールリン酸化物化合物およびその使用 | |
| CN110997669A (zh) | 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途 | |
| Patil et al. | Synthesis, biological evaluation and modeling studies of new pyrido [3, 4-b] indole derivatives as broad-spectrum potent anticancer agents | |
| BRPI0617364A2 (pt) | compostos heterocÍclicos como inibidores de pstat3/il-6 | |
| US7288545B2 (en) | Piperazinedione compounds | |
| CA2561406C (en) | Heterocyclic compound and anti-malignant-tumor agent comprising the same as effective component | |
| CN107501279B (zh) | 呋喃并喹啉二酮类化合物及其医药用途 | |
| CN103429586A (zh) | 哌嗪二酮化合物 | |
| JP2004513130A (ja) | 抗血管新生活性を有するインドールの三環系誘導体 | |
| JPH02215778A (ja) | ３，４―ジヒドロ―２ｈ―ベンゾピラン誘導体及びその医薬用途 | |
| CA2408649C (en) | Piperazinedione compounds | |
| AU2001294505B2 (en) | Piperazinedione compounds | |
| AU2001294505A1 (en) | Piperazinedione compounds | |
| EP1433789A1 (en) | Pyrrolopyrazines and their use as selective apoptosis inducers | |
| US20030105116A1 (en) | Fused tri-heterocyclic compounds | |
| CN120187701A (zh) | 硫醇异构酶抑制剂及其制备方法和使用方法 | |
| WO1998023607A1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| CN108276390A (zh) | 一种逆转肿瘤细胞耐药的嘧啶衍生物及其应用 | |
| HK1050194B (en) | Fused pyrazolyl compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110508 |