CZ302059B6 - Stálá biologicky kompatibilní mikroemulze - Google Patents
Stálá biologicky kompatibilní mikroemulze Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302059B6 CZ302059B6 CZ20023772A CZ20023772A CZ302059B6 CZ 302059 B6 CZ302059 B6 CZ 302059B6 CZ 20023772 A CZ20023772 A CZ 20023772A CZ 20023772 A CZ20023772 A CZ 20023772A CZ 302059 B6 CZ302059 B6 CZ 302059B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- microemulsion
- surfactant
- biologically active
- hydrophilic
- group
- Prior art date
Links
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 123
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 12
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims description 30
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical group CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims description 29
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims description 29
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 26
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 21
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 claims description 20
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 claims description 20
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 13
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 7
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical group OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 6
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims description 5
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 claims description 5
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 claims description 5
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 claims description 5
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 claims description 5
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical group C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 claims description 5
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 claims description 5
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 claims description 5
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 claims description 5
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 claims description 5
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 3
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 claims description 3
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical group C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 3
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 2
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 2
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims 4
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 claims 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 abstract description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 6
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 abstract 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 11
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229960001494 octreotide acetate Drugs 0.000 description 9
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 6
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 4
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 4
- 102100030856 Myoglobin Human genes 0.000 description 3
- 108010062374 Myoglobin Proteins 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 208000032912 Local swelling Diseases 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5, Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000033687 granuloma formation Effects 0.000 description 1
- ACCCMOQWYVYDOT-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1-diol Chemical compound CCCCCC(O)O ACCCMOQWYVYDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001739 lanreotide acetate Drugs 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 1
- 238000011886 postmortem examination Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Stálá, biologicky kompatibilní, dobre snášená mikroemulze typu voda v oleji, vhodná pro parenterální podání biologicky aktivních sloucenin, které jsou hydrofilní nebo se staly hydrofilními tvorbou vhodného derivátu, pricemž mikroemulze zajistí prodloužené uvolnování obsažených úcinných látek, mikroemulze obsahuje a) až 20 % vnitrní hydrofilní vodné fáze s obsahem lécebne úcinné hydrofilní látky, b) 30 až 98 % externí hydrofobní fáze, zvolené ze skupiny estery nasycených nebo nenasycených C8-C20karboxylových kyselin s C2-C8alkoholy nebo mono-, di- a triglyceridy C8-C20mastných kyselin, c) až 50 % smácedla jako takového nebo ve smesi s pomocným smácedlem, pricemž smácedlo se volí ze skupiny prírodní nebo syntetické glycerofosfolipidy, obsahující zbytky C4-C20karboxylových kyselin, nasycených nebo nenasycených, kde fosfoesterovou skupinou je zbytek cholinu, ethanolaminu, serinu nebo glycerolu, pomocné smácedlo se volí ze skupiny C8-C20mastné kyseliny nebo C2-C12alkoholy a pomer smácedla k pomocnému smácedlu je vyšší než nebo roven 2, s výhodou vyšší než nebo roven 3.
Description
Stálá biologicky kompatibilní mikroemulze
Oblast techniky
Vynález se týká stálé, biologicky kompatibilní, dobře snášené mikroemulze typu voda voleji. Obecné se vynález týká farmaceutického prostředku pro parenterální podání, v němž je účinná složka hydrofilní netra je zpracována tak, aby byla hydrofilní. Takové složky se s výhodou podávají ve formě mikroemulze typu voda v oleji, která se dobře snáší a prostředek je přitom chráněn proti okamžitému rozkladu působením hydrolytických enzymů, přítomných v živém organismu. Tímto způsobem je možno dosáhnout řízeného uvolňování účinné látky v průběhu delšího časového období, tak aby bylo možno odstranit nutnost častého opakovaného podávání. Prostředky jsou určeny pro injekční podávání, nevyvolávají významnější vedlejší účinky a snadno se připravují v průmyslovém měřítku, takže znamenají značné technické zlepšení.
Dosavadní stav techniky
Mikroemulze je možno obecně definovat jako opticky isotropní systémy, které jsou průhledné, nejsou dvojlomné při pozorování v polarizovaném světle, jsou termodynamicky stálé a jejich kapičky mají velmi malý průměr v rozmezí 5 až 200 nm. Tyto mikroemulze se získávají dispergováním dvou vzájemně nemísitelných kapalin, kterčjsou stabilizovány přítomností emulgátorů, modifikujících chemickofyzikální vlastnosti povrchu mezi oběma uvedenými kapalinami, zejména snižují povrchové napětí v podstatě na nulové hodnoty. Aby mohla vzniknout emulze, musí být přítomen olej, voda, smáčedlo nebo prostředek, měnící povrchové napětí a popřípadě ještě pomocné smáčedlo nebo pomocný prostředek pro změnu povrchového napětí. Tendence ke tvorbě mikroemulze typu voda v oleji nebo olej ve vodě závisí na vzájemných podílech vodné a olejové fáze a také na povaze smáčedla. Z diagramů, týkajících se temámí fáze se složkami voda, hydrofobní sloučenina a směs smáčedla a pomocného smáčedla, je možno vymezit plochu, v níž mohou existovat stálé emulze typu voda v oleji a olej ve vodě. Například v publikaci Aboofazeli a další, Int. J. Pharm. 111, 1994, 63-72 jsou popsány výsledky studií, při nichž byla sledována schopnost různých látek jako pomocných rozpouštědel napomáhat tvorbě mikroemulzí typu voda v oleji. Systém, sledovaný v této publikaci byl tvořen směsí esterů mastných kyselin a lecitinu jako pomocného smáčedla v poměru 1:1a příměsí vody v různých poměrech. Byla definována stupnice pro účinnost sloučenin, použitých jako pomocná smáčedla: primární aminy > alkoholy > mastné kyseliny. Mimoto bylo prokázáno, že účinnost závisí na délce alkylového řetězce alkoholu a mastné kyseliny. Vzniká tedy stupnice butanol>pentanol>hexanol>kyselina pentanová>kyselina hexanová. Na základě těchto údajů jsou nej výhodnějším i látkami alkoholy, jako butanol a pentanol a v menším také odpovídající mastné kyseliny. Použití takových sloučenin dovoluje přípravu stálých mikroemulzí typu voda v oleji, avšak nezajišťuje, že tyto prostředky budou dobře snášeny, zvláště v případě depotních prostředků, které zůstávají při podkožním nebo nitrosvalovém podání ve styku s tkání po dobu několika dnů nebo dokonce týdnů.
Mimoto se v literatuře uvádí jako kritický poměr pomocného smáčedla a smáčedla. Údaje ve svrchu uvedené publikaci uvádějí poměr 1:1 mezi těmito dvěma složkami. V publikaci Atwood a další, Int. J. Pharmacy 84 R5, 1992 jsou popsány výsledky sledování směsí lecitinu, vody, esteru mastné kyseliny a butanolu v případech, že poměr smáčedla k pomocnému smáčedlu byl zvýšen z přibližně 1,7 až na 3. Autoři uvádějí, že při použití menšího množství pomocného smáčedla dochází k dramatickému omezení plochy, na níž je možno pozorovat tvorbu mikroemulze typu voda v oleji, a to i při použití velmi účinného pomocného smáčedla, například butanolu.
Smáčedla se obvykle hodnotí podle empirické stupnice, známé jako hydrofilní-lipofilní rovnováha (HLB), stupnice má hodnoty 1 až 40. Zpravidla mají vhodná smáčedla pro tvorbu mikroemulzí typu voda v oleji nízké hodnoty HLB, kdežto smáčedla, vhodná pro mikroemulze typu olej ve vodě mají vysoké hodnoty HLB. V případě, že povrchové napětí na rozhraní je nižší než 2x 10
- 1 CZ 302059 B6 7 N/cm (2 χ 1(T2 dyn/cm), může se vytvořit stálá mikroemulze. Případná přítomnost pomocného smáčedla usnadňuje vznik mikroemulze vzhledem k tomu, že molekuly pomocného smáčedla pronikají mezi molekuly smáčedla, čímž vzniká nehomogenní povrchový film. Pomocná smáčedla mohou také snižovat hydrofi lnost vodné fáze a tím i povrchové napětí mezi oběma fázemi.
Zásadně je použití pomocných smáčedel výhodné vzhledem ktomu, že při jejich použití je možné snížit množství smáčedla a současné zvýšit stálost mikroemulze. Jak již bylo uvedeno svrchu, je však vhodné jejich použití omezit vzhledem k jejich potenciální místní toxicitě, zvláště při styku s podkožní nebo svalovou tkání v průběhu delšího časového období.
io Značné výhody použití mikroemulze jako nosiče pro různé účinné látky jsou známé.
Mikroemulze se mohou za specifických podmínek nebo při specifickém poměru mezi složkami vytvořit samovolně, aniž by bylo zapotřebí použít větší množství energie pro jejich přípravu, takže jejich příprava v průmyslovém měřítku může být snadná- Takové spontánně vytvořené mikroemulze jsou termodynamicky stálé, homogenní a průhledné, takže je možno je sledovat spektroskopicky. Je možno připravit mikroemulze s částicemi se středním průměrem nižším než 100 nm, které je možno sterilizovat při nízkých teplotách filtrací přes běžně dodávané filtry s průměrem otvorů 0,22 pm. Pomocí mikroemulzí je možno podávat nesnadno rozpustné nebo méně stálé účinné látky.
Uvedené systémy mohou v případě přítomnosti přebytku dispergované fáze projít inverzí fází, nebo k tomuto jevu může dojít v důsledku změny teploty.Tato vlastnost může změnit biologickou dostupnost účinné látky mechanismem, který dosud nebyl zcela objasněn.
Při použití mikroemulzí typu voda v oleji je možno řídit uvolňování účinné látky nebo prodloužit stálost této látky ve fyziologických kapalinách tím, že tyto látky jsou chráněny proti působení hydro lyrických enzymů. Existuje řada souhrnných publikací, které se mikroemulzí týkají, jde například o publikaci Industrial application of microemulsions, Marcel Dekker ed. 1997, kde se kapitola Microemulsions in the Pharmaceutical Field: perspectives and applications týká použilo telnosti mikroemulzí ve farmacii a také Handbook of Microemulsion Technology, ed. Mumar
Mittal, 1999, kde se popisují chemickofyzikální hlediska.
Použití mikroemulzí typu voda v oleji jako nosných prostředí pro dosažení řízeného uvolňování účinných složek, které jsou hydrofílní nebojsou upraveny tak, aby měly hydrofílní vlastnosti, je popsáno také v patentové literatuře.
Pro biologicky degradovatelné molekuly, například peptidy, je parenterální podání ve formě mikroemulzí typu voda v oleji uvedeno v publikaci M. R. Gasco a další, Int. J. Pharm., 62, 119, 1990. Podle této publikace se analog hormonu LHRH uloží do mikroemulze, tvořené složkami, které jsou považovány za biologicky kompatibilní, prostředek obsahuje účinnou složku v množství 500 pg/ml a byl podáván jedinou nitrosvalovou injekcí dospělým krysím samcům s hmotností 200 g v dávce 3 mg/kg.V této dávce snižoval tento prostředek koncentraci testosteronu v krevní plasmě po dobu až 30 dnů po jediném injekčním podání. Koncentrace byly přitom nižší, než koncentrace, které bylo možno pozorovat u druhé skupiny krys, jimž byly podávány opakované injekce jednou denně po dobu 28 dnů při dávce 100 pg/kg účinné látky v roztoku pufru.
Je však nutno uvést, že pokles koncentrace testosteronu nebyl v průběhu celého pozorování homogenní a léčebný účinek bylo možno potvrdit až 8 dnů po podání účinné látky.
Toto opoždění požadovaného léčebného účinku není výhodně zvláště z toho důvodu, že látka se užívá k léčení nádorů prostaty, které vyžadují testosteron ke svému růstu. Čím lychleji se proto zastaví tvorba normálního testosteronu, tím účinnější je léčení.
Svrchu uvedená publikace prokazuje účinnost mikroemulze typu voda voleji, tvořená 60,5 % ethyloleátu, 10,1 % vody, 18,9 % fosfatidylcholínu a 10,5 % kyseliny kapronové při zpomaleném
-2CZ 302059 B6 uvolňování peptidu. Poměr fosfatidylcholinu jako smáěedla a kyseliny kapronové jako pomocného smáěedla je 1,8. Složky uvedené mikroemulze jsou biologicky kompatibilní.Biokompatibilita mikroemulze jako celku se neuvádí a rovněž se neuvádí vliv mikroemulze na podkožní tkáň.
Podle uvedené literární citace byla připravena mikroemulze typu voda v oleji, obsahující Leuprolidacetát jako účinnou složku s účinností LHRH, 66,9 % ethyloleátu, 9,7 % vody, 19,4 % fosfatidylcholinu a 3,9% směsi kyseliny kapronové a máselné v poměru 3:1. Podle zmíněné publikace byla použita směs s kyselinou máselnou místo samotné kyseliny kapronové ke snížení poměru smáěedla k pomocnému smáčedlu, který je v tomto případě 4,9 místo 1,8. Zkouška in io vivo s podkožním injekčním podáním tohoto produktu krysám potvrdila účinnost mikroemulze, avšak neočekávaně prokázala také nežádoucí účinek na tvorbu místních vředů a přetrvávající tvorbu podkožních granulomů. Tento farmakologicky nepřijatelný výsledek bez ohledu na nižší množství pomocné smáěedla prokázal, že biologická kompatibilita jednotlivých složek mikroemulze nebyla dostatečná pro zajištění biologické kompatibility směsi, tvořící mikroemulzi v pří15 pádě parenterálního podání.
Podobně také směsi, popsané v různých patentových dokumentech, například WO 94/08 610 sice poskytovaly stálé mikroemulze a mohly zajistit řízené uvolňování účinné látky v průběhu času, avšak neuvádějí, jak by bylo možno se vyvarovat nežádoucích vedlejších účinků. Tyto mikro20 emulze jsou obvykle tvořeny vodou, olejovou složkou, smáčedlem, pomocným smáČedlem a popřípadě elektrolytem v různých poměrech. Obvykle není vyhodnocena biologická kompatibilita mikroemulze jako celku, ani není uveden nezbytný poměr složek směsi a účinné složky k dosažení stálosti účinné složky i celé mikroemulze, ani se neuvádí biologická kompatibilita výsledného prostředku.
V patentové literatuře rovněž nejsou specificky brány v úvahu problémy, které se týkají místní snášenlivosti, spojené s nitrosvalovým i.m. a podkožním s.c. podáním, přičemž běží o nejsnadnější a velmi vhodné způsoby parenterálního podání.
Alternativní technologie, která již byla použita v průmyslovém měřítku pro zpomalené uvolňování peptidů je popsána v řadě patentových spisů, například v dokumentu US 3 976 071, kde se takového uvolňování dosahuje použitím biologicky erodovatelného polymeru, v němž je účinná látka uložena. Jako typické příklady takových polymerů je možno uvést polymery na bázi kyseliny glykolové a kyseliny mléčné. Nevýhoda této technologie spočívá v tom, že je poměrně nákladná a pracná ve srovnání se svrchu popsanými mikroemu lžemi a mimoto vyžaduje použití organických, zvláště chlorovaných rozpouštědel v průběhu přípravy, čímž vznikají další problémy, spojené s ochranou životního prostředí a bezpečnosti práce.
Na druhé straně tyto prostředky nevyvolávají tvorbu granulomů ani nepůsobí místní vředy.
Podstata vynálezu
Vynález si klade za úkol navrhnout stálou biologicky kompatibilní mikroemulzi typu voda v oleji pro farmaceutické použití. Mikroemulze by měla být snadno připravitelná, prostá význačných systemických nebo místních vedlejších účinků, vhodná pro parenterální podání, zvláště i.m. nebo s.c., zvláště vhodná pro složky, které jsou hydrofilní nebo se staly hydrofilními tvorbou vhodného derivátu.
so Podstatu vynálezu tedy tvoří stálá, biologicky kompatibilní, dobře snášená mikroemulze typu voda v oleji, vhodná pro parenterální podání biologicky aktivních sloučenin, které jsou hydrofilní nebo se staly hydrofilními tvorbou vhodného derivátu, přičemž mikroemulze zajistí prodloužené uvolňování obsažených účinných látek, kde mikroemulze obsahuje
a) až 20 % vnitřní hydrofilní vodné fáze s obsahem léčebně účinné hydrofilní látky,
-3CZ 302059 B6
b) 30 až 98 % externí hydrofobní fáze, zvolené ze skupiny estery nasycených nebo nenasycených C8-C20karboxylových kyselin s C2-C8alkoholy nebo mono-, di- a triglyceridy C8-C20mastných kyselin,
c) až 50 % smáčedla jako takového nebo ve směsi s pomocným smáčedlem, přičemž smáčedlo se volí ze skupiny přírodní nebo syntetické glycerofosfolipidy, obsahující zbytky C4-C20karboxylových kyselin, nasycených nebo nenasycených, kde fosfoesterovou skupinou je zbytek cholinu, ethanolaminu, šeřinu nebo glycerolu, pomocné smáčedlo se volí ze skupiny C8-C20mastné kyseliny nebo C2-O 2alkoholy a poměr smáčedla k pomocnému smáčedlu je vyšší než nebo roven 2, s výhodou vyšší než nebo roven 3.
Při klinickém vyšetření a histologickém vyšetření živočichů, léčených touto mikroemulzí post mortem byl nalezen postup, který je vhodný pro vyhodnocení biologické kompatibility jakéhokoliv prostředku s prodlouženým uvolňováním účinné látky.
Podle tohoto postupu se mikroemulze považuje za přijatelnou na základě hledisek, popsaných v publikaci Protein Formulation and Delivery, F. J. McKelly 2000, s. 245-247. Podle těchto hledisek je mikroemulze přijatelná v případě, že jakýkoliv místní otok, méně nebo více vyjádřený v závislosti na podané dávce, je reverzibilní. Mimoto je zapotřebí prokázat příslušnou odpověď tkání. Na druhé straně je mikroemulze nepřijatelná v případě, že dochází k projevům místní nesnášenlivosti ve formě přetrvávajících vředů.
Mikroemulze může obsahovat ještě jiné biologicky kompatibilní pomocné látky, které neovlivní stabilitu mikroemulze.
Případně přítomná pomocná smáčedla se volí ze skupiny C8-C20mastné kyseliny, C2-C14polyhydroxyalkany, zvláště propylenglykol, hexandiol a glycerol, C2-C12alkoholy a estery kyseliny mléčné s C2-C8alkoholy.
Hydrofobní kontinuální fáze se volí z následujících sloučenin jednotlivě nebo ve směsi: estery C8-C20nasycených nebo nenasycených karboxylových kyselin s C2-C8alkoholovým zbytkem, dále může jít o mono-, di- a triglyceridy C8-C20mastných kyselin nebo o rostlinné oleje, vhodné pro parenterální podání, například o sojový, podzemnicový, sezamový olej, olej z bavlníkových semen a slunečnicový olej.
Mikroemulze podle vynálezu je dále charakterizována hodnotou pH 4,5 az 7,5, s výhodou 5 až 7. Této hodnoty pH, která není vlastní složení mikroemulze je možno s výhodou dosáhnout přidáním vhodného množství přírodní aminokyseliny do mikroemulze, aniž by přitom došlo k ovlivnění stability mikroemulze nebo ke změně středního průměru kapiček emulze,
Mikroemulze podle vynálezu typu voda v oleji jsou zvláště vhodné i jako nosiče pro peptidy, zvláště pro analogy LHRH, jako jsou leuprolid, goserelin, triptorelin, nafarelin, histrelin, cetrorelix nebo odpovídající acetáty nebo peptidy, jako somatostatin nebo jeho analogy, jako jsou octreotid a lanreotidacetát.
Mimo to je mikroemulze podle vynálezu zvláště vhodná jako nosič pro polysacharidy, zvláště pro nefrakc ion ováný heparin nebo pro hepariny s nízkou molekulovou hmotností.
Mikroemulze podle vynálezu dovoluje přípravu farmaceutických prostředků s prodlouženým uvolňováním hydrofilních účinných látek. Tyto farmaceutické prostředky, které také tvoří součást podstaty vynálezu nevyvolávají tvorbu místních vředů ani tvorbu přetrvávajících granulomů, které se postupně vstřebávají v průběhu účinnosti prostředku. V případě peptidů typu LHRH, jako jsou zvláště leuprolid, goserelin, triptorelin, nafarelin, histrelin, cetrorelix a odpovídající acetáty je možno dosáhnout prodlouženého uvolňování po dobu nejméně 30 dnů. V případě somatostatinu, octreotidu a lanreotidu je možno dosáhnout prodlouženého uvolňování po dobu alespoň 8 dnů.
-4CZ 302059 B6
Vynález se dále týká použití mikroemulze podle vynálezu s obsahem peptidů ze skupiny leuprolid, goserelin, triptorelin, nafarelin, histrelin, cetrorelix nebo odpovídající acetáty pro výrobu farmaceutického prostředku pro potlačení produkce testosteronu po jediném podání na dobu ales5 poň 30 dnů, přičemž koncentrace testosteronu klesne již po 48 hodinách po podání prostředku.
Vynález se rovněž týká použití mikroemulze, obsahující octreotid nebo jeho analogy pro výrobu farmaceutického prostředku pro potlačení produkce růstového hormonu na dobu alespoň 8 dnů.
io Vynález se týká také použití mikroemulze, obsahující nefrakcionovaný heparin nebo hepariny s nízkou molekulovou hmotností pro výrobu farmaceutického prostředku s prodlouženým uvolňováním účinné látky po jeho jediném podání.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1. Příprava emulze typu voda v oleji s obsahem leuprolidacetátu
a) Příprava vodné fáze
3 5 0 mg leuprolidacetátu se rozpustí v 10 ml vody pro injekční podání s přídavkem 200 mg lysinu.
b) Příprava olejové fáze
60 g ethyloleátu, 25 g sojového lecitinu s čistotou vyšší než 95 % a 5 g kyseliny kaprylové se odděleně smísí ve vhodné nádobě, opatřené termostatem, za míchání při teplotě 60 až 70 °C. Výsledný čirý homogenní roztok se zchladí na teplotu místnosti,
c) Příprava mikroemulze
Vodná fáze (roztok a) se přidá k olejové fázi (roztok b) za míchání, čímž se získá opticky průhledná homogenní mikroemulze. Vzhledem k použitému množství lysinu a kyseliny kaprylové, rozpustné ve vodné fázi má tato mikroemulze pH 6.
Mikroemulze se sterilně zfiltruje přes membránový filtr s průměrem otvorů 0,22 pm.
Obsah leuprolidacetátu v této mikroemulzi se vyhodnotí pomocí HPLC za následujících podmínek:
sloupec Vydac C18, 5 pm (250 x 4 mm) H2O + 0,l %TFA CH3OH + 0,1 % TFA 100 % A až 100 % B v průběhu 20 minut 0,8 ml/min.
UV214nm stacionární fáze:
mobilní fáze A:
B:
gradient: průtok: detektor:
Byl prokázán obsah leuprolidacetátu 3 mg/ml.
Příklad 2. Příprava mikroemulze typu voda v oleji s obsahem leuprolidacetátu
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se rozpustí 600 mg leuprolidacetátu v 55 10 ml vody.
-5CZ 302059 B6
Příklad 3. Příprava mikroemulze typu voda v oleji s obsahem leuprolidacetátu
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se nepřidává 200 mg lysinu. Vypočítaná hodnota pH je přibližně 3.
Příklad 4. Příprava mikroemulze typu voda v oleji s obsahem leuprolidacetátu
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se rozpustí 900 mg leuprolidacetátu v io 10 ml vody.
Příklad 5. Příprava mikroemulze typu voda v oleji s obsahem leuprolidacetátu
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 stím rozdílem, že se změní množství smáčedla a pomocného smáčedla a užije se 15 g sojového lecitinu a 3 g kyseliny kaprylové. Tímto způsobem se sníží celkové množství směsi smáčedla a pomocného smáčedla ze 30 % na 18%, přestože poměr mezi oběma složkami zůstává beze změny 5:1.
Příklad 6. Příprava mikroemulze typu voda v oleji s obsahem octreotidu
Opakuje se způsob podle příkladu 1, avšak rozpustí se 3 g octreotidu v 10 ml vody místo 350 mg leuprolidacetátu.
Příklad 7. Příprava mikroemulze typu voda v oleji s obsahem heparinu
Opakuje se způsob podle příkladu 1, avšak místo 350 mg leuprolidacetátu se v 10 ml vody roz30 pustí 50 mg nefrakcionováného heparinu ve formě vápenaté nebo sodné soli.
Příklad 8. Příprava mikroemulze typu voda v oleji s obsahem leuprolidacetátu
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se změní kvalitativní i kvantitativní složení olejové fáze. Užije se 66,9 % ethyloleátu, 19,4 % fosfatídylcholinu a 3,9 % směsi kyseliny kapronové a máselné v poměru 3:1.
Příklad 9. Příprava mikroemulze typu voda v oleji s obsahem leuprolidacetátu
a) Příprava vodné fáze mg leuprolidacetátu se rozpustí v 0,6 ml vody pro injekční podání s přídavkem 8 mg lysinu.
b) Příprava olejové fáze
2,1 g ethyloleátu, 215 mg polyoxyethy len sorbitan monooleátu a 1 g sojového lecitinu se smísí ve vhodné nádobě a směs se za míchání zahřeje na 50 °C. Výsledná čirá homogenní směs se zchladí na teplotu místnosti.
Vodný roztok se pak pomalu po částech přidá k olejové směsi za míchání, čímž se získá opticky čirá mikroemulze, obsahující 1,5 % leuprolidacetátu.
-6CZ 302059 B6
Příklad 10. Příprava mikroemulze typu voda v oleji s obsahem leuprolidacetátu
a) Příprava vodné fáze mg leuprolidacetátu se rozpustí v 0,2 ml vody pro injekční podání s přídavkem 4,1 mg lysinu.
b) Příprava olejové fáze
1,2 g ethyloleátu, 0,5 g polyoxyethylensorbitanmonooleátu a 0,lg kaprylové kyseliny se smísí ve vhodné nádobé a směs se za míchání zahřeje na 50 °C. Výsledná čirá homogenní směs se zchladí na teplotu místnosti.
Vodný roztok se pomalu po částech přidá za míchání k olejové směsi, Čímž se získá opticky čirá mikroemulze s obsahem leuprolidacetátu 3 mg/ml.
Příklad 11. Příprava mikroemulze typu voda v oleji s obsahem octreotidacetátu
a) Příprava vodné fáze mg octreotidacetátu se rozpustí v 0,2 ml vody pro injekční podání s obsahem 0,2 g propylenglykolu a 4 mg lysinu.
b) Příprava olejové fáze
0,98 g ethyloleátu, 0,5 g sojového lecitinu a 0,1 g kyseliny kaprylové se smísí ve vhodné nádobě a směs se za míchání zahřeje na 50 °C. Výsledná čirá homogenní směs se zchladí na teplotu místnosti.
Vodný roztok se pak pomalu po částech přidá za míchání k olejové směsi. Výsledná opticky čirá mikroemulze obsahuje 10 mg/ml octreotidacetátu.
Příklad 12. Příprava mikroemulze typu voda v oleji s obsahem octreotidacetátu
a) Příprava vodné fáze mg octreotidacetátu se rozpustí v 0,1 mi vody pro injekční podání s obsahem 2 mg lysinu.
b) Příprava olejové fáze
0,59 g ethyloleátu, 0,25 g sojového lecitinu a 0,05 g kyseliny kaprylové se smísí ve vhodné nádobě a směs se za míchání zahřeje na 50 °C. Výsledná Čirá homogenní směs se zchladí na teplotu místnosti.
Vodný roztok se pomalu po částech přidá za míchání k olejové směsi. Výsledná opticky čirá mikroemulze obsahuje 1 % octreotridacetátu.
Příklad 13. Příprava mikroemulze typu voda v oleji s obsahem octreotidacetátu.
0,59 g ethyloleátu, 0,25 g sojového lecitinu a 0,05 g kyseliny kaprylové se smísí ve vhodné nádobě a směs se za míchání zahřeje na 50 °C. Výsledná čirá homogenní směs se zchladí na teplotu místnosti. Pak se k olejovému roztoku za míchání postupně přidává 0,1 g vody pro injekční podání s obsahem 2 mg lysinu. K výsledné opticky čiré mikroemulze se za míchání přidá 10 mg
-7CZ 302059 B6 octreotidacetátu. Tato účinná látka se homogenně promísí s mikroemulzí v průběhu několika sekund. Mikroemulze se zfiltruje přes polysulfonový filtr s průměrem otvorů 0,22 pm. Výsledná opticky čirá emulze obsahuje podle analýzy pomocí HPLC octreotid acetát v množství 6,35 mg/ml.
Příklad 14. Příprava mikroemulze typu voda v oleji s obsahem myoglobinu
a) Příprava vodné fáze io
5,5 mg myoglobinu se rozpustí v 1,5 ml vody pro injekční podání s přídavkem 10 mg lysinu.
b) Příprava olejové fáze i? 2 g ethyloleátu, 1,2 g sojového lecitinu a 0,25 g kyseliny kaprylové se smísí ve vhodné nádobě a směs se zahřeje na 50 °C. Výsledná čirá homogenní směs se zchladí na teplotu místnosti.
Vodný roztok se po částech za míchání pomalu přidá k olejové směsi. Výsledná opticky čirá mikroemulze obsahuje myoglobin v množství 1,3 mg/ml.
Příklad 15.
Bylo provedeno vyhodnocení účinku mikroemulze s obsahem leuprolidacetátu, připravené způ25 sobem podle příkladů 1 a 2.
I ři skupiny krysích samců kmene Sprague Dawley po 10 v každé skupině byly umístěny na 5 dnů v klecích a krmivo a voda byly podávány podle libosti.
Pak byly zvířatům podány 2 mikroemulze, připravené způsobem podle příkladů 1 a 2 s odlišnými koncentracemi leuprolidacetátu 3 mg/ml (příklad 1) a 6 mg/ml (příklad 2), Mikroemulze byla podána v jediné dávce, přičemž dávka účinné látky odpovídala 0,750 mg/kg.
Kontrolním zvířatům (3 ve skupině) byl podán pouze fyziologický roztok chloridu sodného.
Koncentrace testosteronu v krevní plazmě byla po odběru krevních vzorků vyhodnocena ve dnech 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 28, 42 a 56. Krevní vzorky byly odstředěny a testosteron byl měřen pomocí zkušebního balíčku El A,
Koncentrace testosteronu v séru byly vyhodnocovány až do 60 dnů po podání.
Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1, která uvádí také hmotnost různých orgánů u pokusných zvířat.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou nezávisle na koncentraci účinné látky v mikroemulzí prosté podstatnějších systemických nebo místních vedlejších účinků a současně zajišťují prodloužené uvolňování účinné látky po dobu nejméně 30 dnů a současně léčebný účinek již 48 hodin po injekčním podání.
Účinnost těchto prostředků je srovnatelná s účinností běžně dodávaného depotního prostředku
Enanton na bázi biologicky erodovatelných polymerů.
-8CZ 302059 B6
Tabulka 1.
| Hmotnost celého těla a reproduktivních orgánu v g po 28 a 56 dnech | 56 dnu | semenné váčky | CD CM ** o +1 CD cn rP | Ip o 44 cn cn hl iP | CM CM O 44 cn 'sr h iP |
| f0 -P ÍXJ +J co o P a | cn o o co o O +1 | =#S cn o o un > O O 44 | CO tP o LO * o O 4-1 | ||
| ra -P 1—1 P ffl > | LD +T o lD o cn -h | -X r- cn rP cn % h o CM 4-1 | < rP CM un h o CN 44 | ||
| 0 r—í ><u 4-) | r*4 X »P o cn fP CD +1 | 600,0 +16,4 | cd un h h cd un CM CN CD 44 | ||
| c Ό oo CM | semenné váčky | o r4 O * O -H un cn 1—1 | -X co o o +1 cn 'T o | * cn o h O 44 un CN O | |
| f0 íO -P co 0 P cu | [ CM O r~ - o O +1 | * m cn o cn h * o o 4-1 | X cn CN o CN h h o o 4-1 | ||
| fl CO r-H P f0 > | cn m o > * o cn ή | * ,-1 r-l 00 h h o iP 44 | 00 iP CD h o <P 4-1 | ||
| o í—l >1> 4-1 | O CM o cn r- tp un +i | CD h OO co •^r oo un 4-1 | cd CN cn un +1 | ||
| Φ N 1—1 ε o 0 P λ; -H 2 | Fyz. roztok | i-H Ό 1-1 id Ή >P Οι | CM Ό Π3 i—1 JZ Ή >P CU |
Údaje vyjádřeny jako průměr ± standardní chyba pro skupinu 5 zvířat.
* p < 0,001; A p < 0,01; # p < 0,05 proti fyz. roztoku (test ANOVA a Bonferroniho test
Příklad 16. Vyhodnocení snášenlivosti mikroemulze při podkožním podání
Vyhodnocení snášenlivosti při podkožním podání bylo provedeno tak, že skupinám po alespoň 9 krysách byla jednorázově podána injekčním způsobem mikroemulze, uvedená v následující tabulce 2.
Klinické vyšetření, vyšetření post mortem a histologické vyšetření bylo provedeno po 48 hodinách, 7 dnech a 14 dnech po podání.
Tabulka 2
| Sloučenina | Množství (mg) | Otok(průměrné hodnocení*) | Tvorba vředů | ||||
| 48h | 7 dnů | 14dnů | 48h | 7dnů | 14dnů | ||
| Mikroemulze A1 | 125 μΐ | 2 | 2 | 1 | ne | ne | ne |
| Mikroemulze A1 | 500 μΐ | 3 | 3 | 2,5 | ne | ne | ne |
| Mikroemulze B2 | 125 μΐ | 3 | 3 | 3 | ano | ano | ano |
'Mikroemulze, připravená podle příkladu 1.
2Mikroemulze, připravená podle příkladu 8.
i5 hodnocení: 1 slabý otok, 2 mírný otok, 3 závažný otok.
Při tomto testu se bere do úvahy biologická kompatibilita prostředků, které nevyvolávají přetrvávající tvorbu místních vředů, přítomnost otoku je funkcí množství mikroemulze, která byla vstříknuta a rychlosti vylučování ethyloleátu z podkožní tkáně, jak je uvedeno v publikaci
Howard a další, Int. J. Pharm. 16, 1983,31-39.
Příklad 17. Vyhodnocení účinnosti mikroemulze s obsahem octreotidacetátu in vivo
Dávka 6 mg/krysa mikroemulze s obsahem octreotidu, připravené způsobem podle příkladu 11, byla podána 6 krysím samcům s hmotností přibližně 175 až 200 g. Vzorky plasmy byly odebrány před podáním účinné látky a 0,5 h, 24 h a 4, 6 a 8 dnů po podání.
Octreotid byl extrahován z krevní plasmy a analyzován pomocí kapalinové chromatografie a hmotového spektra proti kalibrační křivce. Koncentrace této látky v plazmě jsou shrnuty v následující tabulce 3.
Tabulka 3.
| Doba odběru | 0,5 h | 24 h | 4 dny | 6 dnů | 8 dnů |
| Octreotid (ng/ml) | 539 | 40,2 | 62,5 | 4,5 | 7,6 |
- 10CZ 302059 B6
Je zřejmé, že významné koncentrace octreotidu v krevní plazmě bylo možno prokázat až 8 dnů po podání.
Příklad 18. Vyhodnocení závislosti účinku na dávce pro mikroemulzi s obsahem leuprolidacetátu.
Mikroemulze s obsahem leuprolidacetátu, připravená způsobem podle příkladu 2 byla podána krysám v jediné dávce 2,25 mg/kg. Kontrolním zvířatům byla podána odpovídající dávka fyzioio logického roztoku chloridu sodného.
Koncentrace testosteronu v krevní plazmě byly vyhodnoceny ve dnech 0, 1, 2, 3, 5, 7, 14, 21, 28, 42 a 56. Krevní vzorky byly odstředěny a testosteron v krevním séru byl měřen pomocí zkušebního balíčku Elisa. Výsledky jsou shrnuty na obr. 2.
15
Údaje o hmotnosti orgánů pokusných zvířat jsou shrnuty v následující tabulce 4.
Tabulka 4,
| Hmotnost | těla a reproduktivních orgánů v g ve dni 56 | |||
| tělo | varlata | prostata | semenné váčky | |
| Kontrola | 645±34 | 3,73±0,16 | 0,82±0,04 | 1,96+0,09 |
| Pokus | 608±35 | 1,94+0,42 (p<0,01) | 0,35±0,14 (p<0,05) | 0,55±0,16 (p<0,05) |
Snížení hmotnosti reproduktivních orgánů je stejně jako snížení koncentrace testosteronu v krevní plazmě zcela zřejmé 56 dnů po podání mikroemulze.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Stálá, biologicky kompatibilní, dobře snášená mikroemulze typu voda v oleji, vhodná pro parenterální podání biologicky aktivních sloučenin, které jsou hydrofílní nebo se staly hydrofilními tvorbou vhodného derivátu, přičemž mikroemulze zajistí prodloužené uvolňování obsaže35 ných účinných látek, vyznačující se tím, že obsahujea) až 20 % vnitřní hydrofílní vodné fáze s obsahem léčebně účinné hydrofílní látky,b) 30 až 98 % externí hydrofobní fáze, zvolené ze skupiny estery nasycených nebo nenasycených C8-C20karboxylových kyselin s C2-C8alkoholy nebo mono-, di- a triglyceridy C8-C20mast40 ných kyselin,c) až 50 % smáčedla jako takového nebo ve směsi s pomocným smáčedlem, přičemž smáčedlo se volí ze skupiny přírodní nebo syntetické glycerofosfolipidy, obsahující zbytky C4-C20karboxylových kyselin, nasycených nebo nenasycených, kde fosfoesterovou skupinou je zbytek cholinu, ethanolaminu, serinu nebo glycerolu, pomocné smáčedlo se volí ze skupiny C8-C20mastné- 11 CZ 302059 B6 kyseliny nebo C2-C12alkoholy a poměr smáčedla k pomocnému smáčedlu je vyšší než nebo roven 2.
- 2. Mikroemulze podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydrofilními biologicky aktivními sloučeninami jsou peptidy, proteiny, oligosacharidy nebo potysacharidy.
- 3. Mikroemulze podle nároku 2, vyznačující se tím, Že biologicky aktivní látkou je peptid.
- 4. Mikroemulze podle nároku 3, vyznačující se tím, že biologicky aktivní látkou je peptidový analog hormonu LHRH.
- 5. Mikroemulze podle nároku 4, vyznačující se tím, že biologicky aktivní látkou je leuprolid, goserelin, triptorelin, nafarelin, histrelin, cetrorelix nebo odpovídající acetáty.
- 6. Mikroemulze podle nároku 4, vyznačující se tím, že biologicky aktivní látkou je somatostatin, octreotid nebo lanreotid.
- 7. Mikroemulze podle nároku 2, vyznačující se tím, že biologicky aktivní látkou je oligosacharid nebo polysacharid,
- 8. Mikroemulze podle nároku 7, vyznačující se tím, že biologicky aktivní látkou je nefrakcionovaný heparin nebo heparin s nízkou molekulovou hmotností.
- 9. Mikroemulze podle některého z nároků laž8, vyznačující se tím, že vodná fáze, obsahující biologicky aktivní látku má pH v rozmezí 4,5 až 7,5.
- 10. Mikroemulze podle některého z nároků laž9, vyznačující se tím, že vodná fáze, obsahující biologicky aktivní látku má pH v rozmezí 5 až 7.
- 11. Mikroemulze podle nároku 9 nebo 10, vyznačující se tí m, že se hodnota pH upravuje přidáním přírodní aminokyseliny.
- 12. Mikroemulze podle některého z nároků lažll, vyznačující se tím, že poměr smáčedla a pomocného smáčedla je vyšší než nebo roven 3.
- 13. Mikroemulze podle některého z nároků lažl2, vyznačující se tím, že množství smáčedla a pomocného smáčedla je nižší než 35 %.
- 14. Použití mikroemulze podle některého z nároků 1 až 13 s obsahem leuprolidu, goserelinu, triptorelinu, nafarelinu, histrelinu, cetrorelixu nebo odpovídajících acetátu nebo jiných analogů LHRH pro výrobu farmaceutického prostředku pro potlačení tvorby testosteronu po jediném podání po dobu alespoň 30 dnů, přičemž koncentrace testosteronu se snižuje již 48 hodin po podání.
- 15. Použití mikroemulze podle některého z nároků 1 až 14 s obsahem octreotidu nebo jeho analogů pro výrobu farmaceutického prostředku pro potlačení produkce růstového hormonu po dobu alespoň 8 dnů,
- 16. Použití mikroemulze podle některého z nároků 1 až 15 s obsahem nefrakcionováného heparinu nebo heparinu s nízkou molekulovou hmotností pro výrobu farmaceutického prostředku pro prodloužené uvolňování těchto látek po jediném podání.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI001173A IT1318539B1 (it) | 2000-05-26 | 2000-05-26 | Composizioni farmaceutiche a rilascio prolungato per lasomministrazione parenterale di sostanze idrofile biologicamente |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023772A3 CZ20023772A3 (cs) | 2003-02-12 |
| CZ302059B6 true CZ302059B6 (cs) | 2010-09-22 |
Family
ID=11445131
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023772A CZ302059B6 (cs) | 2000-05-26 | 2001-05-23 | Stálá biologicky kompatibilní mikroemulze |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7157099B2 (cs) |
| EP (1) | EP1283700B1 (cs) |
| JP (1) | JP4954423B2 (cs) |
| KR (1) | KR100802625B1 (cs) |
| CN (1) | CN100479856C (cs) |
| AT (1) | ATE321533T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001281786B8 (cs) |
| BR (1) | BRPI0111016B8 (cs) |
| CA (1) | CA2409854C (cs) |
| CY (1) | CY1105262T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ302059B6 (cs) |
| DE (1) | DE60118395T2 (cs) |
| DK (1) | DK1283700T3 (cs) |
| ES (1) | ES2257428T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20020929A2 (cs) |
| HU (1) | HU228926B1 (cs) |
| IL (1) | IL153011A0 (cs) |
| IT (1) | IT1318539B1 (cs) |
| MX (1) | MXPA02011539A (cs) |
| NO (1) | NO334880B1 (cs) |
| PL (1) | PL203354B1 (cs) |
| PT (1) | PT1283700E (cs) |
| RU (1) | RU2272615C2 (cs) |
| SI (1) | SI1283700T1 (cs) |
| SK (1) | SK16552002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001089479A2 (cs) |
| YU (1) | YU88202A (cs) |
| ZA (1) | ZA200209520B (cs) |
Families Citing this family (125)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8119159B2 (en) | 1999-02-22 | 2012-02-21 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US7658938B2 (en) | 1999-02-22 | 2010-02-09 | Merrion Reasearch III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| ES2383303T3 (es) | 2005-11-10 | 2012-06-20 | Chemi S.P.A. | Formulaciones de inhibidores de la liberación prolongada de la hormona del crecimiento análogos de la somatostatina |
| ITMI20060618A1 (it) * | 2006-03-31 | 2007-10-01 | Enitecnologie Spa | Procedimento per la preparazione di nanoemulsioni acqua ion olio e olio in acqua |
| BRPI0710503A2 (pt) | 2006-04-07 | 2011-08-16 | Merrion Res Iii Ltd | uso de uma composição farmacêutica, composição farmacêutica, e, forma de dosagem oral |
| KR100816065B1 (ko) * | 2006-11-27 | 2008-03-24 | 동국제약 주식회사 | 초기 방출억제 특성이 우수한 서방출성 마이크로캡슐의제조방법 및 이에 의해 제조되는 마이크로캡슐 |
| RU2362544C2 (ru) * | 2007-04-09 | 2009-07-27 | Закрытое акционерное общество "Санкт-Петербургский институт фармации" | Наноэмульсия с биологически активными веществами |
| CN101888781A (zh) * | 2007-10-04 | 2010-11-17 | 因斯蒂尔医学技术有限公司 | 用于配制和无菌充注液体产品的设备和方法 |
| RU2517135C2 (ru) | 2008-05-07 | 2014-05-27 | Меррион Рисерч Iii Лимитед | Композиции пептидов и способы их получения |
| PT2523653T (pt) | 2010-01-13 | 2018-06-28 | Ipsen Pharma Sas | Processo para a preparação de composições farmacêuticas para a libertação prolongada de análogos de somatostatina |
| US9089484B2 (en) | 2010-03-26 | 2015-07-28 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration |
| EP2555778A4 (en) | 2010-04-06 | 2014-05-21 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING CD274 / PD-L1 GENE EXPRESSION |
| CA3102008A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods directed to treating liver fibrosis |
| PT2425814E (pt) | 2010-09-03 | 2013-09-02 | Novagali Pharma Sa | Emulsão de tipo água em óleo para tratamento de uma doença ocular |
| US9107822B2 (en) | 2010-09-03 | 2015-08-18 | Santen Sas | Water-in oil type emulsion for treating a disease of the eye |
| JP5829685B2 (ja) | 2010-09-03 | 2015-12-09 | サンテン・エス・エー・エス | 眼の疾患を処置するための油中水型エマルション |
| EP2648763A4 (en) | 2010-12-10 | 2014-05-14 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR EXPRESSION INHIBITION OF GENES KLF-1 AND BCL11A |
| EP2649182A4 (en) | 2010-12-10 | 2015-05-06 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Compositions and methods for increasing erythropoietin (epo) production |
| KR20140026354A (ko) | 2011-01-07 | 2014-03-05 | 메리온 리서치 Ⅲ 리미티드 | 경구 투여용 철의 제약 조성물 |
| PH12013501969B1 (en) | 2011-03-29 | 2018-08-31 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Compositions and methods for inhibiting expression of tmprss6 gene |
| AU2012262139B2 (en) | 2011-06-02 | 2017-02-23 | Children's Medical Center Corporation | Methods and uses for ex vivo tissue culture systems |
| US20140275211A1 (en) | 2011-06-21 | 2014-09-18 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Assays and methods for determining activity of a therapeutic agent in a subject |
| EP2723758B1 (en) | 2011-06-21 | 2018-06-20 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Angiopoietin-like 3 (angptl3) irna compostions and methods of use thereof |
| WO2012178033A2 (en) | 2011-06-23 | 2012-12-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Serpina1 sirnas: compositions of matter and methods of treatment |
| WO2013003112A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-01-03 | The Jackson Laboratory | Methods and compositions for treatment of cancer and autoimmune disease |
| EP2739735A2 (en) | 2011-08-01 | 2014-06-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Method for improving the success rate of hematopoietic stem cell transplants |
| CN102552187B (zh) * | 2012-02-28 | 2015-10-28 | 大连医科大学 | 口服羟丝肽纳米粒及其制备方法 |
| CN102552138A (zh) * | 2012-02-28 | 2012-07-11 | 大连医科大学 | 口服羟丝肽w/o微乳制剂及其制备方法 |
| PL2822381T3 (pl) * | 2012-03-05 | 2020-09-21 | Archer Daniels Midland Company | Zastosowanie mikroemulsji jako układów dostarczania |
| US9133461B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-09-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the ALAS1 gene |
| US9127274B2 (en) | 2012-04-26 | 2015-09-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Serpinc1 iRNA compositions and methods of use thereof |
| IL292159B1 (en) | 2012-12-05 | 2026-04-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | PCSK9 iRNA compositions and methods of using them |
| IL288931B2 (en) | 2013-03-14 | 2025-05-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Compositions comprising a complementary portion of C5 IRNA and methods of using them |
| US9937231B2 (en) | 2013-03-27 | 2018-04-10 | The General Hospital Corporation | Methods and agents for treating Alzheimer's disease |
| WO2014182661A2 (en) | 2013-05-06 | 2014-11-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc | Dosages and methods for delivering lipid formulated nucleic acid molecules |
| KR102234623B1 (ko) | 2013-05-22 | 2021-04-02 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Ｔｍｐｒｓｓ6 조성물 및 이의 사용 방법 |
| EA038792B1 (ru) | 2013-05-22 | 2021-10-20 | Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. | КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ RNAi Serpina1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
| AU2014278011B2 (en) | 2013-06-14 | 2020-03-19 | Alyssum Therapeutics, Inc. | Lipid-based platinum compounds and nanoparticles |
| EP2823808A1 (en) | 2013-07-09 | 2015-01-14 | Ipsen Pharma S.A.S. | Pharmaceutical composition for a sustained release of lanreotide |
| EP2832361A1 (en) * | 2013-07-29 | 2015-02-04 | Ipsen Pharma S.A.S. | Aqueous sustained release compositions of LHRH analogs |
| CA2925107A1 (en) | 2013-10-02 | 2015-04-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the lect2 gene |
| LT3052628T (lt) | 2013-10-04 | 2020-09-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Kompozicijos ir būdai alas1 geno raiškai nuslopinti |
| SG10201804960RA (en) | 2013-12-12 | 2018-07-30 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Complement component irna compositions and methods of use thereof |
| CN113057959B (zh) | 2014-02-11 | 2024-07-16 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 己酮糖激酶（KHK）iRNA组合物及其使用方法 |
| TW201607559A (zh) | 2014-05-12 | 2016-03-01 | 阿尼拉製藥公司 | 治療ｓｅｒｐｉｎｃ１相關疾患之方法和組成物 |
| AU2015264038B2 (en) | 2014-05-22 | 2021-02-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Angiotensinogen (AGT) iRNA compositions and methods of use thereof |
| KR101686986B1 (ko) | 2014-07-28 | 2016-12-16 | 에스케이케미칼주식회사 | 류프로라이드를 포함하는 속효성과 지속성을 동시에 갖는 약제학적 조성물 |
| WO2016040589A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Polynucleotide agents targeting complement component c5 and methods of use thereof |
| TW202503057A (zh) | 2014-10-10 | 2025-01-16 | 美商艾爾妮蘭製藥公司 | 用於抑制hao1(羥酸氧化酶1(乙醇酸鹽氧化酶))基因表現的組合物及方法 |
| WO2016061487A1 (en) | 2014-10-17 | 2016-04-21 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Polynucleotide agents targeting aminolevulinic acid synthase-1 (alas1) and uses thereof |
| EP3212794B1 (en) | 2014-10-30 | 2021-04-07 | Genzyme Corporation | Polynucleotide agents targeting serpinc1 (at3) and methods of use thereof |
| KR102545316B1 (ko) | 2014-11-10 | 2023-06-22 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Ｂ형 간염 바이러스(ｈｂｖ) ｉｒｎａ 조성물 및 그의 이용 방법 |
| JP2017535552A (ja) | 2014-11-17 | 2017-11-30 | アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | アポリポタンパク質Ｃ３（ＡＰＯＣ３）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法 |
| TW201702218A (zh) | 2014-12-12 | 2017-01-16 | 美國杰克森實驗室 | 關於治療癌症、自體免疫疾病及神經退化性疾病之組合物及方法 |
| WO2016118476A1 (en) | 2015-01-20 | 2016-07-28 | The Children's Medical Center Corporation | Anti-net compounds for treating and preventing fibrosis and for facilitating wound healing |
| JP7211704B2 (ja) | 2015-01-29 | 2023-01-24 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | Ｇｌｐ－１アゴニスト及び腸溶コーティングを含む錠剤 |
| CA2976445A1 (en) | 2015-02-13 | 2016-08-18 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof |
| US10745702B2 (en) | 2015-04-08 | 2020-08-18 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the LECT2 gene |
| CN115927335A (zh) | 2015-04-13 | 2023-04-07 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 类血管生成素3（ANGPTL3）iRNA组合物及其使用方法 |
| JP6695902B2 (ja) | 2015-05-06 | 2020-05-20 | アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | 第ＸＩＩ因子（ハーゲマン因子）（Ｆ１２）、カリクレインＢ、血漿（フレッチャー因子）１（ＫＬＫＢ１）、及びキニノーゲン１（ＫＮＧ１）ｉＲＮＡ組成物及びその使用方法 |
| WO2016201301A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof |
| EP3310918B1 (en) | 2015-06-18 | 2020-08-05 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Polynucleotide agents targeting hydroxyacid oxidase (glycolate oxidase, hao1) and methods of use thereof |
| WO2016209862A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-12-29 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Glucokinase (gck) irna compositions and methods of use thereof |
| WO2017011286A1 (en) | 2015-07-10 | 2017-01-19 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Insulin-like growth factor binding protein, acid labile subunit (igfals) and insulin-like growth factor 1 (igf-1) irna compositions and methods of use thereof |
| CA2996873A1 (en) | 2015-09-02 | 2017-03-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Programmed cell death 1 ligand 1 (pd-l1) irna compositions and methods of use thereof |
| WO2017048843A1 (en) | 2015-09-14 | 2017-03-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the alas1 gene |
| WO2017048620A1 (en) | 2015-09-14 | 2017-03-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Polynucleotide agents targeting patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) and methods of use thereof |
| EP3362458A1 (en) | 2015-10-16 | 2018-08-22 | Invictus Oncology Pvt. Ltd. | Fluorescent anticancer platinum drugs |
| KR20180095843A (ko) | 2015-12-07 | 2018-08-28 | 젠자임 코포레이션 | Serpinc1-연관 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물 |
| EP3387129A1 (en) | 2015-12-10 | 2018-10-17 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | STEROL REGULATORY ELEMENT BINDING PROTEIN (SREBP) CHAPERONE (SCAP) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
| WO2017184689A1 (en) | 2016-04-19 | 2017-10-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | High density lipoprotein binding protein (hdlbp/vigilin) irna compositions and methods of use thereof |
| EP3469083A1 (en) | 2016-06-10 | 2019-04-17 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | COMPLEMENT COMPONENT C5 iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF FOR TREATING PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (PNH) |
| TWI788312B (zh) | 2016-11-23 | 2023-01-01 | 美商阿尼拉製藥公司 | 絲胺酸蛋白酶抑制因子Ａ１ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法 |
| WO2018112320A1 (en) | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating or preventing ttr-associated diseases using transthyretin (ttr) irna compositions |
| TW202434265A (zh) | 2017-07-10 | 2024-09-01 | 美商健贊公司 | 於患有血友病之個體中治療出血事件之方法及組成物 |
| EP3652317A1 (en) | 2017-07-13 | 2020-05-20 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lactate dehydrogenase a (ldha) irna compositions and methods of use thereof |
| SG11202002940QA (en) | 2017-11-01 | 2020-04-29 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof |
| US20200385719A1 (en) | 2017-11-16 | 2020-12-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Kisspeptin 1 (kiss1) irna compositions and methods of use thereof |
| WO2019100039A1 (en) | 2017-11-20 | 2019-05-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Serum amyloid p component (apcs) irna compositions and methods of use thereof |
| EP3728593A1 (en) | 2017-12-18 | 2020-10-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | High mobility group box-1 (hmgb1) irna compositions and methods of use thereof |
| TW202020157A (zh) | 2018-08-16 | 2020-06-01 | 美商艾爾妮蘭製藥公司 | 用於抑制lect2基因表現之組合物及方法 |
| US20210332367A1 (en) | 2018-09-18 | 2021-10-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | KETOHEXOKINASE (KHK) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
| US10913951B2 (en) | 2018-10-31 | 2021-02-09 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Silencing of HNF4A-P2 isoforms with siRNA to improve hepatocyte function in liver failure |
| EP4013870A1 (en) | 2019-08-13 | 2022-06-22 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Small ribosomal protein subunit 25 (rps25) irna agent compositions and methods of use thereof |
| BR112022003860A2 (pt) | 2019-09-03 | 2022-08-16 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composições e métodos para inibir a expressão do gene lect2 |
| US12503699B2 (en) | 2019-10-04 | 2025-12-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for silencing UGT1a1 gene expression |
| US20230040920A1 (en) | 2019-11-01 | 2023-02-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for silencing dnajb1-prkaca fusion gene expression |
| EP4051795A1 (en) | 2019-11-01 | 2022-09-07 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Huntingtin (htt) irna agent compositions and methods of use thereof |
| US12565653B2 (en) | 2019-11-22 | 2026-03-03 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | ATAXIN3 (ATXN3) RNAi agent compositions and methods of use thereof |
| KR20220115995A (ko) | 2019-12-13 | 2022-08-19 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 인간 염색체 ９ 개방 판독 프레임 72 (C9orf72) iRNA 제제 조성물 및 이의 사용 방법 |
| JP7850527B2 (ja) * | 2020-01-28 | 2026-04-23 | ロート製薬株式会社 | 油性組成物 |
| WO2021154941A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component c5 irna compositions for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als) |
| IL295445A (en) | 2020-02-10 | 2022-10-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Preparations and methods for silencing vegf-a expression |
| EP4114947A1 (en) | 2020-03-05 | 2023-01-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing complement component c3-associated diseases |
| EP4121534A1 (en) | 2020-03-18 | 2023-01-25 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating subjects having a heterozygous alanine-glyoxylate aminotransferase gene (agxt) variant |
| TW202204615A (zh) | 2020-03-26 | 2022-02-01 | 美商阿尼拉製藥公司 | 冠狀病毒ｉＲＮＡ組成物及其使用方法 |
| US20230190785A1 (en) | 2020-03-30 | 2023-06-22 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for silencing dnajc15 gene expression |
| US12534731B2 (en) | 2020-04-01 | 2026-01-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Alpha-2A adrenergic receptor (ADRA2A) iRNA agent compositions and methods of use thereof |
| KR20230008729A (ko) | 2020-04-06 | 2023-01-16 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Myoc 발현을 사일런싱하기 위한 조성물 및 방법 |
| EP4133076A1 (en) | 2020-04-07 | 2023-02-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Angiotensin-converting enzyme 2 (ace2) irna compositions and methods of use thereof |
| JP2023521094A (ja) | 2020-04-07 | 2023-05-23 | アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｓｃｎ９ａ発現をサイレンシングするための組成物および方法 |
| EP4133077A1 (en) | 2020-04-07 | 2023-02-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Transmembrane serine protease 2 (tmprss2) irna compositions and methods of use thereof |
| IL297702A (en) | 2020-04-27 | 2022-12-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Apolipoprotein e (apoe) irna agent compositions and methods of use thereof |
| US20230183707A1 (en) | 2020-05-21 | 2023-06-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting marc1 gene expression |
| WO2021252649A2 (en) | 2020-06-09 | 2021-12-16 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Sirna compositions and methods for silencing gpam (glycerol-3-phosphate acyltransferase 1, mitochondrial) expression |
| EP4162050A1 (en) | 2020-06-09 | 2023-04-12 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Rnai compositions and methods of use thereof for delivery by inhalation |
| WO2022066847A1 (en) | 2020-09-24 | 2022-03-31 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptidyl peptidase 4 (dpp4) irna compositions and methods of use thereof |
| EP4225917A1 (en) | 2020-10-05 | 2023-08-16 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | G protein-coupled receptor 75 (gpr75) irna compositions and methods of use thereof |
| CA3198823A1 (en) | 2020-10-21 | 2022-04-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating primary hyperoxaluria |
| EP4232582A1 (en) | 2020-10-23 | 2023-08-30 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Mucin 5b (muc5b) irna compositions and methods of use thereof |
| TW202237150A (zh) | 2020-12-01 | 2022-10-01 | 美商艾拉倫製藥股份有限公司 | 用於抑制ｈａｏ１（羥基酸氧化酶１（乙醇酸氧化酶））基因表現的方法及組成物 |
| JP7673944B2 (ja) * | 2020-12-23 | 2025-05-09 | 国立大学法人東海国立大学機構 | 破骨細胞増殖性疾患の予防又は治療剤 |
| EP4291654A2 (en) | 2021-02-12 | 2023-12-20 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Superoxide dismutase 1 (sod1) irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing superoxide dismutase 1- (sod1-) associated neurodegenerative diseases |
| EP4298220A1 (en) | 2021-02-25 | 2024-01-03 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Prion protein (prnp) irna compositions and methods of use thereof |
| WO2022192519A1 (en) | 2021-03-12 | 2022-09-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Glycogen synthase kinase 3 alpha (gsk3a) irna compositions and methods of use thereof |
| EP4314296A2 (en) | 2021-03-29 | 2024-02-07 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Huntingtin (htt) irna agent compositions and methods of use thereof |
| WO2022215899A1 (ko) * | 2021-04-08 | 2022-10-13 | 주식회사 티온랩테라퓨틱스 | 서방성 지질 전구 제제 |
| EP4341401A1 (en) | 2021-05-18 | 2024-03-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Sodium-glucose cotransporter-2 (sglt2) irna compositions and methods of use thereof |
| EP4347822A2 (en) | 2021-06-04 | 2024-04-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Human chromosome 9 open reading frame 72 (c9orf72) irna agent compositions and methods of use thereof |
| WO2023003805A1 (en) | 2021-07-19 | 2023-01-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating subjects having or at risk of developing a non-primary hyperoxaluria disease or disorder |
| JP2024538859A (ja) | 2021-08-31 | 2024-10-24 | アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 細胞死誘導ＤＦＦＡ様エフェクターＢ（ＣＩＤＥＢ）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法 |
| TW202328449A (zh) | 2021-09-24 | 2023-07-16 | 美商艾拉倫製藥公司 | 微管相關蛋白ＴＡＵ（ＭＡＰＴ）ｉＲＮＡ試劑組合物及其使用方法 |
| EP4423272A2 (en) | 2021-10-29 | 2024-09-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Huntingtin (htt) irna agent compositions and methods of use thereof |
| WO2023141314A2 (en) | 2022-01-24 | 2023-07-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Heparin sulfate biosynthesis pathway enzyme irna agent compositions and methods of use thereof |
| EP4569113A1 (en) | 2022-09-15 | 2025-06-18 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | 17b-hydroxysteroid dehydrogenase type 13 (hsd17b13) irna compositions and methods of use thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994008610A1 (en) * | 1992-10-16 | 1994-04-28 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutical emulsion compositions |
| WO1999021533A2 (en) * | 1997-10-24 | 1999-05-06 | Neorx Corporation | Delivery vehicles for bioactive agents and uses thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5023271A (en) * | 1985-08-13 | 1991-06-11 | California Biotechnology Inc. | Pharmaceutical microemulsions |
| AU686277B2 (en) * | 1993-11-16 | 1998-02-05 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Vesicles with controlled release of actives |
| IL129547A (en) * | 1994-10-26 | 2001-01-11 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising a macrolide and an acid |
| SE512663C2 (sv) * | 1997-10-23 | 2000-04-17 | Biogram Ab | Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer |
-
2000
- 2000-05-26 IT IT2000MI001173A patent/IT1318539B1/it active
-
2001
- 2001-05-23 AU AU2001281786A patent/AU2001281786B8/en not_active Expired
- 2001-05-23 BR BR0111016-0 patent/BRPI0111016B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-23 SK SK1655-2002A patent/SK16552002A3/sk unknown
- 2001-05-23 DE DE60118395T patent/DE60118395T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-23 YU YU88202A patent/YU88202A/sh unknown
- 2001-05-23 IL IL15301101A patent/IL153011A0/xx active IP Right Grant
- 2001-05-23 JP JP2001585724A patent/JP4954423B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-23 HU HU0301921A patent/HU228926B1/hu unknown
- 2001-05-23 US US10/258,616 patent/US7157099B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-23 EP EP01960242A patent/EP1283700B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-23 DK DK01960242T patent/DK1283700T3/da active
- 2001-05-23 PL PL359601A patent/PL203354B1/pl unknown
- 2001-05-23 MX MXPA02011539A patent/MXPA02011539A/es active IP Right Grant
- 2001-05-23 AU AU8178601A patent/AU8178601A/xx active Pending
- 2001-05-23 CA CA2409854A patent/CA2409854C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-23 ES ES01960242T patent/ES2257428T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-23 PT PT01960242T patent/PT1283700E/pt unknown
- 2001-05-23 KR KR1020027015828A patent/KR100802625B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-23 CN CNB018099254A patent/CN100479856C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-23 RU RU2002135086/15A patent/RU2272615C2/ru active
- 2001-05-23 WO PCT/EP2001/005949 patent/WO2001089479A2/en not_active Ceased
- 2001-05-23 HR HR20020929A patent/HRP20020929A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-05-23 CZ CZ20023772A patent/CZ302059B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-23 SI SI200130529T patent/SI1283700T1/sl unknown
- 2001-05-23 AT AT01960242T patent/ATE321533T1/de active
-
2002
- 2002-11-22 ZA ZA200209520A patent/ZA200209520B/en unknown
- 2002-11-22 NO NO20025621A patent/NO334880B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-05 CY CY20061100724T patent/CY1105262T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994008610A1 (en) * | 1992-10-16 | 1994-04-28 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutical emulsion compositions |
| WO1999021533A2 (en) * | 1997-10-24 | 1999-05-06 | Neorx Corporation | Delivery vehicles for bioactive agents and uses thereof |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, vol. 62, issues 2- 3, 31.7.1990, page 119- 123 * |
| J. PHARM. PHARMACOL, vol. 46, no. 6, 1994, pages 508- 510 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ302059B6 (cs) | Stálá biologicky kompatibilní mikroemulze | |
| AU2001281786A1 (en) | Sustained release pharmaceutical compositions for parenteral administration of hydrophilic compounds | |
| FI94024B (fi) | Menetelmä nasaalivalmisteiden valmistamiseksi | |
| EP2938332B1 (en) | Sustained-release lipid pre-concentrate of gnrh analogues and pharmaceutical composition comprising the same | |
| JP2613750B2 (ja) | 注射可能なレシチンのゲル | |
| DK1682091T3 (en) | COMPOSITIONS OF LIPIDS AND CATIONIC PEPTIDES | |
| RU2157200C2 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе таксоидов и способ ее получения | |
| KR20000022353A (ko) | 중간쇄 모노글리세리드를 함유한 소수성 조제 | |
| AP782A (en) | Methods and compositions useful in prophylaxis and therapy of endotoxin related conditions. | |
| EP0350864B1 (en) | Aqueous solution containing fat-soluble vitamin k | |
| MC2102A1 (fr) | Application de micelles mixtes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20210523 |