CZ302378B6 - Optický izomer (S)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin a farmaceutická kompozice s jeho obsahem - Google Patents

Optický izomer (S)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin a farmaceutická kompozice s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ302378B6
CZ302378B6 CZ20050108A CZ2005108A CZ302378B6 CZ 302378 B6 CZ302378 B6 CZ 302378B6 CZ 20050108 A CZ20050108 A CZ 20050108A CZ 2005108 A CZ2005108 A CZ 2005108A CZ 302378 B6 CZ302378 B6 CZ 302378B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tnfα
dioxopiperidin
pharmaceutical composition
dioxo
acid
Prior art date
Application number
CZ20050108A
Other languages
English (en)
Inventor
W. Muller@George
I. Stirling@David
Shen-Chu Chen@Roger
Original Assignee
Celgene Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27367302&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ302378(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08690258 external-priority patent/US5635517B1/en
Priority claimed from US08/701,494 external-priority patent/US5798368A/en
Application filed by Celgene Corporation filed Critical Celgene Corporation
Publication of CZ302378B6 publication Critical patent/CZ302378B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Optický izomer (S)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin a farmaceutická kompozice s jeho obsahem. Tato farmaceutická kompozice je vhodná pro použití pro redukci hladiny TNF.alfa. u savce nebo pro lécbu zánetlivého, autoimunitního nebo novotvarového onemocnení.

Description

Optický izomer (£)-l,3~dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aiiiinoisoiiidoliii a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká dále definovaného optického izomeru (5) -2,6-dioxopiperidinu a farmaceutické kompozice sjeho obsahem.
Dosavadní stav techniky
Nádor nekrotizující faktor a neboli TNFa je cytokin, který je uvolňován zejména jednojademými fagocyty v odezvě na celou řadu imunostimulátorů. Pokud se podává zvířatům nebo lidem, způsobuje zánět, horečku, kardiovaskulární poruchy, krvácivost, srážlivost krve a akutní fázové odezvy podobné těm odezvám, které lze pozorovat během akutních infekcí a šokových stavů. Nadbytečná nebo neregulovaná produkce TNFa se tedy může podílet na celé řadě chorobných stavů, mimo jiné na endotoxemii a/nebo syndromu toxického šoku (Tracey a kol., Nature 330, 662 až 664 (1987) a Hinshaw a kol., Circ. Shock 30, 279 až 292 (1990)), kachexii (Dezube a kol., Laňcet 335 (8690), 662 (1990)) a syndrom akutní respirační tísně neboli ARDS, v případě kterého byla ve vzorcích odsátých z plic pacientů trpících touto chorobou zjištěna o 12 000pg/ml vyšší koncentrace TNFa (Millar a kol., Lancet 2 (8665), 712 až 714 (1989)). Systemická infóze rekombinantního TNFa rovněž vede ke změnám, které lze zpravidla pozorovat u pacientů trpících ARDS (Ferrai Baliviera a kol., Arch. Surg. 124 (12), 1400 až 1405 (1989)).
Zdá se, že TNFa se podílí na chorobách, které souvisí s resorpcí kostí včetně artritidy. Leukocyty, pokud se aktivují, způsobují resorpcí kostí, což je aktivita, kníž TNFa přispívá. {Bertolini a kol., Nature 319, 516 až 518 (1986) a Johnson a kol., Endocrinology 124 (3), 1424 až 1427 (1989)}. Rovněž se ukázalo, že TNFa tím, že stimuluje tvorbu a aktivitu osteoklastů a současně inhibuje funkci osteoblastů, stimuluje inhibici tvorby kostí in vitro a in vivo. I když se TNFa může podílet na celé řadě chorob, které souvisí s resorpcí kosti včetně artritidy, nejprokázanější vazbou s chorobou je spojem mezi produkcí TNFa nádorovou nebo hostitelskou tkání a hyperkalcemií spojenou s malignitou {Calci. Tissue Int. (US) 46 (dodatek), S3-10 (1990)}. U reakce štěp versus hostitel souvisí zvýšené hladiny reakčního séra s hlavními komplikacemi, ke kterým dochází po akutní transplantaci allotransplantátu kostní dřeně {Holler a kol., Blood, 75 (4), 1011 až 1016(1990)}.
Mozková malárie představuje smrtelný hyperakutní neurologický syndrom, který souvisí s vysokými hladinami TNFa v krvi a s nej závažnější komplikací objevující se u pacientů trpících malárií. Hladiny séra TNFa korelovaly přímo se závažností onemocnění a prognózou u pacientů, kteří byli akutně postiženi malárií {Grau a kol., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586 až 1591 (1989)}.
Je známo, že makrofágem indukovaná angiogeneze TNFa je mediována TNFa. Leibovich a kol. {Nature, 329, 630 až 632 (1987)} ukazuje, že TNFa při velmi nízkých dávkách indukuje in vivo tvorbu kapilárních krevních cév v rohovce krysy a vývoj kuřecích chorioallantických membrán, a navrhuje TNFa jako kandidáta na pro indukci angiogeneze při zánětech, léčbě poranění a růstu nádoru. Produkci TNFa lze rovněž spojit s rakovinovými stavy, zvláště s indukovanými nádory {Ching a kol., Brit. J. Cancer, (1995) 72, 339 až 343 a Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22,166 až 242 (1985)}.
TNFa hraje rovněž důležitou roli v oblasti chronických zánětlivých onemocnění plic. Ukládání částic siliky vede k silikóze, progresivní respirační poruše způsobené fibrotickou reakcí. Protilátka namířená proti TNFa zcela blokuje silikou indukovanou plicní fibrózou u myší {Pignet a kol., Nature, 334:245 až 247 (1990)}. Vysoké hladiny produkce TNFa (v séru a v izolovaných makroCZ 302378 B6 fázích) byly demonstrovány na zvířecích modelech silikou a azbesty indukované fibrózy {Bissonnette a kol., Inflammation 13 (3), 329 až 339 (1989)}. Rovněž se zjistilo, že alveolámí makrofágy pacientů trpících pulmonální sarkoidózou spontánně uvolňují velké množství TNFa v porovnání s makrofágy normálních dárců {Baughman a kol., J. Lab. Clin. Med. 115 (1), 36 až
42 (1990)}.
TNFa se rovněž podílí na zánětlivé odezvě, která následuje po reperfúzi, označované jako reperfúzní poškození, jehož příčinou jsou zejména poškození tkáně následující po ztrátě krve {Vedder a kol., PNAS 87, 2643 až 2646 (1990)}. TNFa rovněž mění vlastnosti endotelových buněk io a vykazuje různé prokoagulačni aktivity, například zvyšuje prokoagulačni aktivitu tkáňového faktoru a potlačuje anti koagu lační dráhu proteinu C a rovněž snižuje expresi trombomodulinu {Sherry a kol., J. Cell Biol. 107, 1269 až 1277 (1988)}. TNFa má prozánětlivé aktivity, které zněj společně sranou produkcí (během počátečního stadia zánětlivé příhody) dělají pravděpodobný mediátor poškození tkání v případě celé řady významných chorob, mezi které lze naprí15 klad zařadit infarkt myokardu, mrtvici a šok oběhu. Zvláštní důležitost může mít TNF-α indukovaná exprese adhezivních molekul, například intercelulámí adhezivní molekuly (ICAM) nebo adhezivní molekuly endotelového leukocytu (ELÁM), na endotelových buňkách {Munro a kol., Atn.J. Path. 135(1), 121 až 132 (1989)}.
2o Ukázalo se, že blokace TNFa monoklonální anti-TNFa protilátkami je úspěšná v případě kloubního revmatismu {Ellíot a kol., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141 až 145} a Crohnovy choroby {van Dullemen a kol., Gastroenterology, 1995 109(1), 129 až 135}.
Navíc je již známo, že TNFa je účinným aktivátorem retrovirové replikace, včetně aktivace
HIV-1. {Duh a kol.. Proč. Nat. Acad. Sci. 86, 5974 až 5978 (1989); Poli a kol., Proč. Nat. Acad. Sci. 87, 872 až 785 (1990); Monto a kol., Blood 19 2670 (1990); Clouse a kol., J. Immunol. 142, 431 až 438 (1989); Poli a kol., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191 až 197 (1992)}. AIDS je výsledkem infikace T lymfocytů virem humánní imunodeficience (HIV). Byly zjištěny přinejmenším tři kmeny HIV, tj. HIV-1, HIV-2 a HIV-3. V důsledku HIV infikace je narušena imuni3o ta mediovaná T buňkami a infikovaní jedinci vykazují vážné příležitostné infekce a/nebo neobvyklé novotvary. Vstup HIV do T lymfocytů vyžaduje aktivaci T lymfocytů. Další viry, například HIV-1 a H1V-2, infikují T lymfocyty po aktivaci T buněk a tato viro-proteinová exprese a/nebo replikace je mediovaná nebo udržovaná aktivací T buněk. Po infikaci T lymfocytů HIV virem je třeba pokračovat v udržování aktivního stavu T lymfocytů a umožnit tak HIV genovou expresi a/nebo replikaci. Cytokiny, konkrétně TNFa, se podílí na HIV proteinové expresi a/nebo virové replikaci mediované aktivovanými T-buňkami tím, že hrají určitou roli při udržování aktivace T lymfocytů. Takže narušení aktivity cytokinů, zejména TNFa, například prevencí nebo inhibici produkce cytokinů u jedinců infikovaných HIV, pomáhá omezit udržování T lymfocytů vyvolaných HIV infekcí.
Monocyty, makrofágy a příbuzné buňky, například kupfferové a gliové buňky, se rovněž podílí na udržování HIV infekce. Tyto buňky jsou, stejně jako T buňky, cílem pro virovou replikaci a hladina virové replikace závisí na stavu aktivace buněk. {Rosenberg a kol., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Ukázalo se, že cytokiny, například TNFa, aktivují HIV replikaci v monocytech a/nebo makrofázích {Poli a kol.. Proč. Nati. Acad. Sci., 87, 782 až 784 (1990)}, takže prevence nebo inhibice produkce nebo aktivity cytokinů pomáhá omezit HIV progresi pro T buňky. Další studie identifikovaly TNFa jako společný faktor při aktivaci HIV in vitro a poskytly jasný mechanizmus působení prostřednictvím proteinu jaderné regulace, který se nachází v cytoplazmě buněk (Osbom a kol., PNAS 86 2336 až
2 3 40). Na základě tohoto důkazu lze říci, že redukce TNFa syntézy může mít protiv i rový účinek v HIV infekcích vzhledem k tomu, že v důsledku této redukce dochází k redukci transkripce a tedy virové produkce.
AIDS virová replikace smrtelného HIV v T buňce a makrofágových liniích může být indukována TNFa {Folks a kol., PNAS 86, 2365 až 2368 (1989)}. Molekulární mechanizmus aktivity indukující virus je dán schopností TNFa aktivovat protein genové regulace (NFkB), který se nachází v cytoplazmě buněk, což podporuje replikaci HIV prostřednictvím navázání na genovou sekvenci virové regulace (LTR) {Osbom a kol., PNAS 86 2336 až 2340 (1989)}. TNFa je u kachexie spojené s AIDS důsledkem zvýšení séra TNFa a vysokých hladin spontánní produkce TNFa v periferních krevních monocytech pacientů {Wright a kol., J. immunol. 141(1), 99 až 104 (1988)}. TNFa zaujímá i určité role v případě dalších infekcí, například viru cytomegalie (CMV), viru chřipky, adenovirů a rodiny oparových virů, a to z podobných důvodů jako v již popsaném přípaio dě.
Jaderný faktor kB (NFkB) je pleiotropním transkripčním aktivátorem (Lenardo a kol., Cell 1989, 58, 227 až 29). NFkB se jako transkripční aktivátor podílí na celé řadě chorob a zánětlivých stavů a kromě toho, že reguluje hladiny cytokinů včetně TNFa, rovněž působí jako aktivátor HIV is transkripce (Dbaibo a kol., J. Biol. Chem. 1993, 17762 až 66; Duh a kol., Proč. Nati. Acad. Sci.
1989, 86, 5974 až 78; Bachelerie a kol., Nátuře 1991, 350, 709 až 12; Boswas a kol., J. Acquired
Immune Deficienty Syndrome 1993, 6, 778 až 786; Suzuki a kol., Biochem. And Biophys. Res.
Comm. 1993, 193, 277 až 83; Suzuki a kol., Biochem. And Biophys. Res. Comm 1993, 193, 277 až 83; Suzuki a kol., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709 až 15; Suzuki a kol.,
Biochem Mol. Biol. Int. 1993, 31(4), 693 až 700; Shakhov a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA
1990, 171, 35 až 47; a Staal a &>/., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943 až 47). Takže inhibice NFkB vazby může regulovat transkripci cytokinového genu (cytokinových genů) a tato modulace a další mechanizmy jsou použitelné při inhibicí celé řady chorobných stavů. Zde popsané sloučeniny mohou inhibovat účinek NFkB v jádru ajsou tedy použitelné při léčení celé řady chorob, mezi které lze například zařadit kloubní revmatizmus, revmatickou spondylitidu, osteoartritidu a další artritické stavy, septický šok, sepsi, endotoxický šok, nemoci vznikající v důsledku implantace štěpu hostiteli, chřadnutí, Crohnovu nemoc, vředovitou kolitidu, sklerózu multiplex, systémický lupus erythmatodes, ENL u lepry, HIV, AIDS a oportunní choroby, které provází AIDS. Hladiny TNFa a NFkB jsou ovlivněny reciproční zpětnou vazbou. Jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny podle vynálezu ovlivňují hladiny jak TNFa, tak NFkB.
Mnoho buněčných funkcí je mediováno hladinami adenosin 3'5'-cyklického monofosfátu (cAMP). Tyto buněčné funkce mohou přispívat ke vzniku zánětlivých stavů a nemocí včetně astmatu, zánětu a dalších stavů (Lowe a Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799 až 807, 1992).
Ukázalo se, že zvýšení cAMP v zánětlivých leukocytech inhibuje jejich aktivitu a uvolňuje zánětlivé mediátory včetně TNFa a NFkB. Zvýšené hladiny cAMP rovněž vedou k uvolnění hladkého svalstva dýchacích cest.
Snížení hladin TNFa a/nebo zvýšení hladin cAMP tedy představuje významnou terapeutickou strategii pro léčení celé řady zánětlivých, infekčních, imunologických a maligních chorob. Tyto choroby zahrnují neomezujícím způsobem septický šok, sepsi, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndrom, postischemické reperfuzní poranění, malárii, mykobakteriální infekci, meningitidu, lupen ku, vměstnavé poškození srdce, fibrotické choroby, kachexii, odhojení štěpu, onkogenní nebo rakovinové stavy, astma, autoimunitní chorobu, infekce, které provázejí AIDS, kloubní revmatizmus, revmatickou spondylitidu, osteoartritidu, další artritické stavy, Crohnovu nemoc, vředovitou kolitidu, sklerózu multiplex, systemický lupus erythrematodes, ENL při lepře, poškození vzniklé v důsledku radiace, onkogenní stavy a hyperoxycké alveolámí poškození. Dřívější snahy, které využívaly k potlačení účinků TNFa steroidy, například dexamethason a prednisolon, spadají do rozsahu jak pólyklonálnich, tak monoklonálních protilátek {Beutler a kol., Science 234, 470 až 474 (1985); WO 92/11383}.
- j CZ 302378 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je optický izomer (X)-] ,3-dioxo—2—(2.6-dioxopiperidin-3—ylý—4—amíno5 isoindolin.
Dále je předmětem vynálezu také farmaceutická kompozice, která obsahuje tento Optický izomer. Farmaceutická kompozice podle vynálezu přednostně obsahuje výše uvedený optický izomer v optické čistotě > 95 %.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice definovaná výše pro použití pro redukci hladiny TNFa u savce nebo pro léčbu zánětlivého, autoimunitního nebo novotvarového onemocnění.
Výhodná provedení farmaceutické kompozice podle vynálezu mají formu tablety, kapsle, pastilky, tobolky, roztoku, suspenze, emulze, prášku, aerosolu, spreje, čípku, tamponu, pesaru, masti, krému, pasty, pěny nebo gelu.
Předmětem vynálezu je konečně také výše uvedená farmaceutická kompozice formulovaná pro ao orální, parenterální, topické, rektální, sublingváiní, bukální, vaginální, transdermální nebo bazální podání.
V dalším popisuje vynález objasňován v širším kontextu než odpovídá rozsahu, kterýje skutečně předmětem vynálezu. Výslovně se proto poznamenává, že do rozsahu vynálezu spadají výhradně aspekty explicitně uvedené výše, které jsou také jedině předmětem připojených nároků. Následující popis má pouze ilustrativní význam.
Vynález se zakládá na zjištění, že určité třídy nepolypeptidových sloučenin, které zde budou podrobněji popsány, snižují hladinu TNFa.
Jedná se o optické izomery piperidinu následujícího obecného vzorce 1:
kde:
jeden z X a Y znamená C=0 a druhý z X a Y znamená C=0 nebo CH2; jeden z Rl, R2, R3 a R4 znamená-NHR5 a zbývající R!, R2, R3 a R4 znamenají atom vodíku;
R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 atomem uhlíku; a
Ró znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 atomem uhlíku, benzylovou skupinu nebo atom halogenu; nebo jejich soli;
s výjimkou sloučenin, kdy Ró má jiný význam než atom vodíku, pokud X a Y znamenají C=0 a jeden z R1, R2, R3 a R4 znamená-NH2.
Výhodně má tento izomer optickou čistotu vyšší než 95 %,
-4CZ 302378 B6
Výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, kdy jeden z X a Y znamená C=0 a druhý z X a Y znamená CH2. Výhodnější skupinou jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden z X a Y znamená C=0 a druhý z X a Y znamená CH2; jeden z R1, R2, R3 a R4 znamená NH?
a zbývající R1, R2, R3 a R4 znamenají atom vodíku; a R6 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo atom halogenu, přičemž nejvýhodněji je touto sloučeninou (/í)-l,3-dioxo-2-(2,6-<lioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoÍndolin nebo (5)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4—aminoisoindolin.
ío Není-li definováno jinak, výraz „alkylová skupina“ označuje jednovalenční nasycený větvený nebo přímý uhlovodíkový řetězec, který obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku. Příkladem těchto a I kýlových skupin je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutyíová skupina, s-butylová skupina a /erc-butylová skupina. „Alkoxyskupina“ označuje alkylovou skupinu navázanou na zbytek molekuly přes etherový atom kyslíku, i? Příkladem takových alkoxyskupin je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, s-butoxyskupina a /erc-butoxyskupina.
Sloučeniny obecného vzorce I se pod dozorem kvalifikovaných profesionálů používají k inhibici nežádoucích účinků TNFa. Sloučeniny lze v případě potřeby savci podávat orálně, rektálně nebo
2o parenterálně, samotné nebo v kombinaci s dalšími terapeutickými látkami, které zahrnují antibiotika, steroidy, atd.
Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž použít topicky při léčení nebo profylaxi topických chorobných stavů mediovaných nebo exacerbovaných nadbytečnou produkcí TNFa, například při léčení virových infekcí, zejména virových infekcí způsobených oparovým virem, nebo pri léčení virového zánětu oční spojivky, lupénky, atopické dermatitidy, atd.
Sloučeniny lze rovněž použít při veterinárním léčení jiných živočichů než lidí, u nichž je zapotřebí zabránit nebo inhibovat produkci TNFa. Mezi TNFa mediované choroby, které lze terapeuticko ky nebo profylakticky ošetřovat způsobem podle vynálezu, lze zahrnout výše popsané chorobné stavy a zejména vírové infekce, například virové infekce způsobené virem kočičí imunodeficience, virem koňské anemie, virem kozí artritidy, virem visna a virem maedi a rovněž dalšími lentiviry.
Racemické sloučeniny, ve kterých jedno z R1, R2, R3 a R4 znamená aminoskupinu a R5 a R6, stejně jako zbytek R1, R2, R3 a R4, znamenají atom vodíku, například l,3-dioxo~2-{2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin nebo l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoíndolin jsou známé, viz například Jonsson, Acta Pharma. Succica, 9, 521 až 542 (1972).
Tyto sloučeniny lze připravit za použití obecně známých metod. Tyto sloučeniny mohou být připraveny zejména pomocí reakce 2,6-dioxopiperidin-3-amoniumchloridu a nižšího alkylesteru kyseliny 2-bromomethyl benzoové v přítomnosti kyselinového akceptoru, například d i methylaminopyridinu nebo triethylaminu.
- 5 CZ 302378 B6
Substituované benzoátové meziprodukty jsou známé nebo mohou být připraveny běžnými postupy. Nižší alkylester kyseliny ortho-toluylové se například brómuje jV-bromsukcinímidem za světelné expozice, čímž se získá nižší alkyl-2-brommethylbenzoát.
> Díaldehyd se alternativně nechá reagovat s 2,6-dioxopiperidin-3-amoniumchloridem:
tJ dalšího způsobu se díaldehyd nechá zreagovat sglutaminem a získaná kyselina 2-(l-oxoo isoindolin-2-yl)glutarová se následně cyklizuje za vzniku l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin—3-yl)isoindolinu obecného vzorce I:
conh2
Konečně se vhodně substituovaný ftalidimidový meziprodukt selektivně redukuje:
Aminosloučeniny lze připravit katalytickou hydrogenací odpovídající n itros loučen i ny:
-6CZ 302378 B6
Nitromeziprodukty obecného vzorce IA jsou známé nebo mohou být připraveny běžnými postupy. Anhydrid kyseliny nitroftalové se například nechá zreagovat s a-aminoglutarimidhydrochloridem (alternativně označovaným jako 2,6—dioxopiperidin—3—ylamoníumchlorid) v přítomnosti octanu sodného a ledové kyseliny octové, čímž se získá meziprodukt obecného vzorce IA, ve kterém jak X, tak Y znamená C=O.
U druhého způsobu se nižší alkylester kyseliny nitro-ort^o-toluylové brómuje TV-brotnsukcinimidem za expozice světla, čímž se získá nižší alkyl 2-<brommethyl)nitrobenzoát. Ten se nechá zreagovat s 2,6-dtoxopiperidin-3-amoniumchloridem, například v dimethylformamidu, v přítomnosti triethy laminu za vzniku meziproduktu obecného vzorce II, ve kterém jedno X znamená C=O a druhé znamená CH2.
Alternativně, pokud jeden z Rb R2, R? a R4 znamená chráněnou aminoskupinu, potom může být chránící skupina odstraněna za vzniku odpovídající sloučeniny, ve které jeden z R|, R2, R3 a R4 znamená aminoskupinu. Zde použité chránící skupiny označují skupiny, které se zpravidla nenachází v konečných terapeutických sloučeninách, ale které jsou přechodně zavedeny do sloučenin v určitém stadiu syntézy za účelem ochrany skupin, které by se jinak mohly v průběhu chemických ošetření měnit. Tyto chránící skupiny se odstraňují v pozdějším stadiu syntézy a sloučeniny nesoucí tyto chránící skupiny jsou tedy důležité zejména jako chemické meziprodukty (ačkoliv některé meziprodukty rovněž vykazují biologickou účinnost). Z toho vyplývá, že přesná struktura chránící skupiny nemusí být přesně definována. Pro vytvoření a odstranění těchto chránících skupin lze použít celou řadu reakcí, které jsou popsány například v „Protective Groups in Organic Chemistry“, Plenům Press, London a New York, 1973; Greene Th. W. „Protective Groups in Organic Synthesis“, Wiley, New York, 1981; The Peptides“, sv. 1, Schróder a Lubke, Academie Press, London a New York, 1965; „Methoden der organischen Chemie“, Houben-Weyl, 4. vydání, sv. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974. Aminoskupina může být chráněna jako amid používající aminovou skupinu, která se selektivně odstraní za mírných podmínek, zejména benzyloxy karbony lovou skupinu, formy lovou skupinu nebo nižší alkanoy lovou skupinu, kteráje větvená v poloze 1 nebo a, karbony lově skupiny, zejména terciární alkanoy lovou skupinu, například pivaloylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, kteráje substituovaná v α poloze karbonylové skupiny, jako například trifluoroacetylovou skupinu.
Jednotlivé izomery lze připravit v chirální formě nebo je chemicky separovat ze směsi vytvořením solí s chirální kyselinou, například jednotlivými enantiomery kyseliny 10-kafrosulfonové, kyseliny kafrové, kyseliny α-bromkafrové, kyseliny methoxyoctové, kyseliny vinné, kyseliny diacetylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny pyrrolidon-5-karboxylové apod., a následným uvolněním jedné nebo obou bází, případně s opakováním tohoto postupu až do získání jedné nebo obou bází, které jsou v podstatě prosté druhé báze, tj. ve formě, která má optickou čistotu vyšší než 95 %.
Vynález se rovněž týká optických izomerů fyziologicky přijatelných netoxických kyselinových adičních solí sloučenin obecného vzorce I. Mezi tyto soli lze zařadit soli odvozené z organických a anorganických kyselin, například soli odvozené z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny fosforečné, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny octové, kyse-7CZ 302378 B6 líny vinné, kyseliny mléčné, kyseliny sukcinové, kyseliny citrónové, kyselina jablečné, kyseliny maleinové, kyseliny sorbové, kyselina akonitové, kyseliny salicylové, kyseliny fialové, kyseliny embonové, kyseliny enanthové, apod.
Orální dávkové formy zahrnují tablety, kapsle, dražé a podobně tvarované lisované farmaceutické formy, které obsahují 1 až 100 mg účinné látky na jednotkovou dávku. Isotonické solné roztoky obsahující 20 až 100 mg/ml lze použít pro parenterální podání, které zahrnuje intramuskulámí, intratekální, intravenózní a intraarteriální způsoby podání. K rektálnímu podání lze použít čípky formulované z běžných nosičů, například kakaového másla.
io
Farmaceutické kompozice tedy obsahují alespoň jeden izomer podle vynálezu spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo excipientem. Pri přípravě těchto kompozic se účinné složky zpravidla smísí nebo naředí excipientem nebo zapouzdří do nosiče, který může mít formu kapsle nebo oplatky. Pokud excipient slouží jako ředidlo, může představovat pevný, polopevný nebo kapalný materiál, který působí jako vehikulum, nosič nebo médium pro účinnou složku. Kompozice mohou mít tedy formu tablet, pilulek, prášků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních injektovatelných roztoků a sterilně balených prášků. Příkladem vhodných excipientů jsou například laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škrob, arabská guma, křemičitan vápenatý, mikrokrysta2o lická celulóza, polyvinylpyrrolidinon, celulóza, voda, sirup a methylcelulóza. Formulace mohou dále zahrnovat lubrikační činidla, například mastek, stearát hořečnatý a minerální oleje, smáčecí činidla, emulgační a suspendační činidla, konzervační činidla, například methy Ihydroxybenzoáty a propylhydroxybenzoáty, sladidla nebo ochucovadla.
Kompozice jsou výhodně formulovány v jednotkové dávkové formě, čímž jsou myšleny fyzicky diskrétní jednotky vhodné jako jednotková dávka nebo předem určená frakce jednotkové dávky, která má být podána Člověku nebo jinému savci formou jedné dávky nebo ve vícedávkovém režimu, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky, které se vypočetlo tak, aby poskytovalo s vhodným farmaceutickým excipientem požadovaný terapeutický úči30 nek. Kompozice mohou být formulovány tak, aby bezprostředně, dlouhodobě nebo po určité časové prodlevě po podání pacientovi uvolňovaly účinnou složku, čehož je dosaženo pomocí v daném oboru známých postupů.
Následující příklady provedení vynálezu mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně stanoven přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad I l,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolÍn
Směs 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin~3-yl)-5-nitroisoindolinu {neboli N-(2,6—dioxopiperidtn-3-yl)-4-nÍtroftalimidu} (1 g, 3,3 mmol) a 10% Pd/C (0,13 g) v 1,4-dioxanu (200 ml) se hydrogenoval 6,5 hodiny při 0,34 MPa. Katalyzátor se odfiltroval přes Celíte a filtrát se zahustil ve vakuu. Zbytek se krystalizoval z ethylacetátu (20 ml) a poskytl 0,62 g (69 %) 1.3-dioxo -2(2,6-dÍoxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolinu {neboli N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)—4-amino50 ftalimidu} ve formě oranžové pevné látky. Rekrystalizací ze směsi dioxanu a ethylacetátu se získalo 0,32 g žluté pevné látky: teplota tání 318,5-320,5 °C; HPLC (Nova Pak Cl8, 15/85 acetonitril/0,1% H3PO4) 3,97 min (98,22 %); 'HNMR(DMSO-d6) δ 11,8 (s, IH); 7,53 -7,50 (d, J - 8,3 Hz, 1H); 6,94 (s, 1H); 6,48 - 6,81 (d, J = 8,3 Hz, IH); 6,55 (s, 2H); 5,05 - 4,98 (m, 1H); 2,87- 1,99 (m,4H); ,3C NMR (DMSO-d6) ó 172,79; 170,16; 167,65; 167,14; 155,23; 134,21;
-8CZ 302378 B6
125,22; 116,92; 116,17; 107,05; 48,58; 30,97; 22,22; elementární analýza vypočtena pro C13H,jN3O4: C, 57,14; H, 4,06; N, 15,38. Nalezeno: C, 56,52; H,4,17;N, 14,60.
Podobným způsobem se z l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yI)-5-nitroisoÍndolÍnu, 1-oxo—25 (2,6-dÍoxopíperidÍn—3—yl)—4-nítroísoÍndolinu, l~oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-nitroisoindolinu, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-nitroÍsoindolinu a l,3-dioxo_2-(2,6-dioxopiperidin-3-y l)-4-nitroisoindolinu získal hydrogenací 1 -oxo-2-(2,6-dioxopiperidin—3-y l)-5— aminoisoindolin, l -oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4—aminoisoindolin, 1 -oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-aminoisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-aminoisoindolin,
I» resp. l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidm-3-yl)-4—aminoisoindolin.
Příklad 2 !5 l,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisomdol!n
Směs anhydridu kyseliny 4—nitroftalové (1,7 g, 8,5 mmol), a-aminoglutarimidhydrochloridu (1,4 g, 8,5 mmol) a octanu sodného (0,7 g, 8,6 mmol) v ledové kyselině octové (30 ml) se vařila 17 hodin pod zpětným chladičem. Směs se dále zahustila ve vakuu a zbytek se smíchal s methylenchloridem (40 ml) a vodou (30 ml). Vodná vrstva se separovala, extrahovala methylenchloridem (2 x 40 ml) a sloučené methylenchloridové roztoky, po vysušení nad síranem horečnatým a zahuštění ve vakuu, poskytly 1,4 g (54 %) 1,3—dioxo-2-(2,6—dioxopiperidin-3yl)-5-nitroisoindolinu ve formě světle hnědé pevné látky. Analytický vzorec se získal rekrystalizací z methanolu: teplota tání 228,5 až 229,5 °C; 'HNMR (DMSO-d6) δ 11,18 (s, IH); 8,6925 8,65 (d, J = 1,9 a 8,0 Hz, IH); 8,56 (d, J = 1,9 Hz, IH); 8,21 (d, H = 8,2 Hz, IH); 5,28 (d, J = 5,3 a 12,8 Hz, IH); 2,93 - 2,07 (m, 4H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,66; 169,47; 165,50; 165,23; 151,69; 135,70; 132,50; 130,05; 124,97; 118,34; 49,46; 30,85; 21,79; elementární analýza vypočtena pro Ci3H9N3O6: C, 51,49; H, 2,99; N, 13,86. Nalezeno: C, 51,59; H, 3,07; N, 13,73.
l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin—3—yl)-5—nitroisoindolin, 1—oxo-2-(2,6—dioxopiperidin—3-yl)-4nitroisoindolin, l-oxo-2~(2,6-dioxopiperidtn-3-yl)-6-nitroísoindolÍn a l-oxo-2-(2,6-díoxopiperidin—3—yI)-7—nitroisoindolin lze získat tak, že se 2,6-dioxopiperidin-3-amoniumchlorÍd nechá zreagovat s methyl 2-bromomethyl-5-nitrobenzoátem, methyl 2-bromomethyl—4—nitrobenzoátem, methyl 2-bromomethyl-6-nitrobenzoátem, resp. methyl 2-bromomethyl-7-nitro35 benzoátem v dimethylformamidu v přítomnosti triethylaminu. Methyl 2-(bromomethyl)nitrobenzoáty se zase získaly zodpovídajících methylesterů kyseliny nitro-or/ňo-toluové běžnou bromací N—bromosukcinimidem za expozice světla.
Příklad 3
5—4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid—3-yl)-isoindolin-l,3-dion
A. 4—Nitro—Λ—ethoxy karbony lftalimid
Do míchaného roztoku 3-nitroftalimidu (3,0 g, 15,6 mmol) a triethylaminu (1,78 g, 17,6 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se při teplotě 0 až 5 °C v průběhu deseti minut pod dusíkem a po kapkách přidal ethylchlorformiát (1,89 g, 19,7 mmol). Reakční směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala 4 hodiny. Potom se tato směs pozvolna přidala do míchané směsi ledu a vody (60 ml). Výsledná suspenze se přefiltrovala a pevná látka se krystalizovala z chloroformu (15 ml) a pet etheru (15 ml) a poskytla 3,1 g (75 %) produktu ve formě ne zcela bílé pevné látky: teplota tání 100 až 100,5 °C; *H NMR (CDC13) δ 8,25 (d, J = 7,5 Hz, IH); 8,20 (d, J = 8,0 Hz, IH); 8,03 (t, J = 7,9 Hz, 1H); 4,49 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 1,44 (t, 7,2 Hz, 3H); l3C NMR (CDCh) δ 161,45; 158,40; 145,65; 136,60; 132,93; 129,65; 128,01; 122,54; 64,64; 13,92; HPLC, Waters
Nova-Pak/Ci8 sloupec, 3,9 x 150 mm, 4 mikrometry, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/0,l%
-9CZ 302378 B6
Η3ΡΟ4 (aq), 5,17 min (98,11 %). Elementární analýza vypočtena pro CnH8N2O6: C, 50,00; H, 3,05; N, 10,60. Nalezeno: C, 50,13; H, 2,96; N, 10,54.
B. řerc-Butyl-/V-(4~nitroftaloyl)-L-glutamin
Míchaná směs 4-nitro-A-ethoxykarbonylftalimidu (1,0 g, 3,8 mmol), L-glutamin_/erc-butylesterhydrochloridu (0,90 g, 3,8 mmol) a triethylaminu (0,54 g, 5,3 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se 24 hodin vařila pod zpětným chladičem. Po odstranění tetrahydrofuranu ve vakuu se zbytek rozpustil v methylenchloridu (50 ml). Roztok methylenchloridu se promyl vodou (2 x to 15 ml), solankou (15 ml) a následně vysušil (síran sodný). Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek purifikoval flash chromatografií (methylenchlorid : ethylacetát (7 : 3)) a poskytl 0,9 g (63 %) sklovitého materiálu; 'H NMR (CDC13) δ 8,15 (d, J = 7,9 Hz, 2H); 7,94 (t, J = 7,8 Hz, IH); 5,57 (b, 2H); 4,84 (dd, J = 5,1 a 9,7 Hz, IH); 2,53 - 2,30 (m, 4H); 1,43 (s, 9H); HPLC, Waters Nova-Pak/Cis sloupec, 3,9 x 150 mm, 4 mikrometry, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 i5 CHsCN/0,1% H3PO4 (aq), 6,48 min (99,68%); chirální analýza Daicel Chiral Pak AD, 0,4 x cm, 1 ml/min, 240 nm, 5,32 (99,39 %); Elementární analýza vypočtena pro Ci7H19N3O7:
C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14. Nalezeno: C, 54,21; H,5,08;N, 10,85.
C. ;V (4--Nitroftaloyl)-L-glutamin
Míchaný roztok z-butyl-N-(4-nitroftaloyl)-L-glutaminu (5,7 g, 15,1 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se nechal při teplotě 5 °C 25 minut probublávat plynným chlorovodíkem. Směs se potom 16 hodin míchala při pokojové teplotě. Po přidání etheru (50 m) se směs míchala dalších 30 minut. Výsledná suspenze po přefiltrování poskytla 4,5 g surového produktu ve formě pevné látky, který se použil přímo v následující reakci. ’H NMR (DMSO-dó) δ 8,36 (dd, J = 0,8 a 8,0 Hz, 1H); 8,24 (dd, J = 0,8 a 7,5 Hz, 1H); 8,11 (t, J = 7,9 Hz, 1H); 7,19 (b, 1H); 6,27 (b, 1H); 4,80 (dd, J = 3,5 a 8,8 Hz, IH); 2,30 - 2,10 (m, 4H).
D. (5)-2-(2,6-dioxo-(3-piperidyl)-4-nitroisoindolin— 1,3-dion
Míchaná suspenze ?V-(4-nitroftaloyl)-L-glutaminu (4,3 g, 13,4 mmol) v bezvodém methylenchloridu (170 ml) se ochladila na -40 °C (lázeň IPA/suchý led). Do směsi se po kapkách přidal thionylchlorid (1,03 ml, 14,5 mmol) a následně pyridin (1,17 ml, 14,5 mmol). Po třiceti minutách se přidal triethylamin (2,06 ml, 14,8 mmol) a směs se při teplotě -30 až -40 °C 3 hodiny míchala.
Směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu, přefiltrovala a promyla methylenchloridem za vzniku 2,3 g (57 %) surového produktu. Rekrystalizací z acetonu (300 ml) se získaly 2 g produktu ve formě bílé pevné látky: teplota tání 259,0 až 284,0 °C (rozklad); ]H NMR (DMSO-d6) δ 11,19 (s, IH); 8,34 (d, J = 7,8 Hz, IH); 8,23 (d, J = 7,1 Hz, IH); 8,12 (t, J = 7,8 Hz, I H); 5,25 - 5,17 (dd, J - 5.2 a 12.7 Hz, IH); 2,97-2,82 (m, IH); 2,64 - 2,44 (m, 2H); 2,08-2,05 (m, IH); l3C NMR (DMSO-d6) δ 172,67; 169,46; 165,15; 162,50; 144,42; 136,78; 132,99; 128,84; 127,27; 122,53; 49,41; 30,84; 21,71; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9x150 mm, 4 mikrometry, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0,l% H3PO4 (aq), 4,27 min (99,63%). Elementární analýza vypočtena pro CnH9N3O6: C, 51,49; H, 2,99; N, 13,86. Nalezeno: C, 51,67; H, 2,93; N, 13,57.
E. 5-4-Amino~2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-l,3-dion
Směs (5)-3-(4-nitroftal í mido)p i peří din-2,6-d ion u (0,76 g, 2,5 mmol) a 10% Pd/C (0,3 g) v acetonu (200 ml) se 24 hodin hydrogenovala při tlaku vodíku 0,34 MPa v Parr-Shakerově zařízení. Směs se přefiltrovala přes Celíte a filtrát se zahustil ve vakuu. Pevný zbytek se 30 minut suspen50 doval v horkém ethylacetátu a po přefiltrování poskytl 0,47 g (69%) produktu ve formě žluté pevné látky: teplota tání 309 až 310°C; lHNMR (DMSO--dó)Ó 11,10 (s, IH); 7,47 (d, J = 7,2 a 8,3 Hz, IH); 7,04-6,99 (dd, J = 6,9 a 8,3 Hz, 2H); 6,53 (s, 2H); 5,09- 5,02 (dd, J= 5,3 a 12,4 Hz, IH); 2,96- 2,82 (m, IH); 2,62- 2,46 (m, 2H); 2,09- 1,99 (m, IH); l3C NMR (DMSO-d6) δ 172,80; 170,10; 168,57; 167,36; 146,71; 135,44; 131,98; 121,69; 110,98; 108,54;
- 10CZ 302378 B6
48,48; 30,97; 22,15; HPLC, Waters Nova-Pak/Cig, 3,9x150 mm, 4 mikrometry, 1 ml/min, 240 nm, 15/85 CH3CN/0,l% H3PO4 (aq), 4,99 min (98,77 %); chirální analýza Daicel Chiral Pak AD, 0,46 x 25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 hexan/lPA 9,55 min (1,32 %), 12,55 min (97.66 %); elementární analýza vypočtena pro Ci3HnN3O4: C, 57,14; H, 4,06; N, 15,38. Nalezeno: C, 57,15;
s H, 4,15; N, 14,99.
Příklad 4 io 7?-4-Amino—2—(2,6—dioxopiperid-3-yl)isoindolin-1.3-dion
A. /erc-Butyl-;V-(4-nitroftaloyl)-D-glutamin
Míchaná směs 4-nitro-;V-ethoxykarbonylftalamidu (5,9 g, 22,3 mmol), /-butylesteru D-glut«5 aminu (4,5 g, 22,3 mmol) a triethylaminu (0,9 g, 8,9 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se 24 hodin vařila pod zpětným chladičem. Směs se naředila methylenchloridem (100 Ml) a promyla vodou (2 x 50 ml), solankou (50 ml) a potom vysušila. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se získal zbytek, který se purifikoval flash chromatografií (2% CH3OH v methylenchloridu) a poskytl 6,26 g (75 %) produktu ve formě sklovitého materiálu: H NMR (CDC13) δ 8,12 (d, J =
7,5 Hz, 2H); 7,94 (dd, J = 7,9 a 9,1 Hz, 1H); 5,50 (b, 1H); 5,41 (b, 1H); 4,85 (dd, J- 5,1 a 9,8
Hz, 1H); 2,61 - 2,50 (m, 2H); 2,35- 2,27 (m, 2H); 1,44 (s, 9H); ,3CNMR (CDCI3) δ 173,77; 167,06; 165,25; 162,51; 145,07; 135,56; 133,78; 128,72; 127,27; 123,45; 83,23; 53,18; 32,27; 27,79; 24,42; HPLC, Waters Nova-Pak/C|8, 3,9 x 150 mm, 4 mikrometry, 1 ml/min, 240 nm, 25/75 CH3CN/0,l% H3PO4 (aq), 4,32 min (99,74%); chirální analýza Daicel Chiral Pak AD,
0,46 x 25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 55/45 hexan/IPA 5,88 min (99,68 %); elementární analýza vypočtena pro C)7H19N3O7: C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14. Nalezeno: C, 54,25; H, 5,12; N, 10,85.
B. A-(4-Nitroftaloyl)-D-glutamin
Míchaný roztok /erc-butyl-N—(4-nitroftaloyl)-D“glutaminu (5,9 g, 15,6 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se nechal 1 hodinu při teplotě 5 °C probublávat plynným chlorovodíkem a potom se míchal další jednu hodinu při pokojové teplotě. Po přidání etheru (100 ml) se směs míchala dalších 30 minut. Nakonec se směs přefiltrovala a pevná látka po promytí etherem (60 ml) a vysušení (40 °C, nižší než 1 mm Hg (0,133 kPa)) poskytla 4,7 g (94%) produktu: ’HNMR (DMSO—d6) δ 8,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 8,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 8,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,19 (b, 1H); 6,72 (b, 1H); 4,81 (dd, J = 4,6 a 9,7 Hz, 1H); 2,39 -2,12 (m, 4H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 173,21; 169,99; 165,41; 162,73; 144,45; 136,68; 132,98; 128,80; 127,23; 122,52; 51,87; 31,31; 23,87.
C. (/?)-2—(2,6—díoxo—(3-píperidyl))-4—nitroisoÍndolin-1,3—dion
Míchaná suspenze 7V-(4'-nitroftaloyl)-L-glutaminu (4,3 g, 13,4 mmol) v bezvodém methylenchloridu (170 ml) se ochladila lázní tvořenou isopropanolem a suchým ledem na -40 °C. Do směsi se po kapkách přidal thionylchlorid (1,7 ml, 14,5 mmol) a následně pyridin (1,2 ml,
14,5 mmol). Po třiceti minutách se přidal triethylamin (1,5 ml, 14,8 mmol) a směs se při teplotě
-30 až -40 °C 3 hodiny míchala. Směs se přefiltrovala, promyla methylenchloridem (50 ml) a po vysušení (60 °C, nižší než 1 mm Hg (0,133 kPa)) poskytla 2,93 g produktu. Dalších 0,6 g produktu se získalo z methylenchloridového filtrátu. Obě frakce se sloučily (3,53 g) a po rekrystalizaci z acetonu (450 ml) poskytly 2,78 g (71 %) produktu ve formě bílé pevné látky: teplota tání so 256,5 až 257,5 °C; ’H NMR (DMSO-d*) δ 11,18 (s, 1H); 8,34 (dd, J - 0,8 a 7,9 Hz, 1H); 8,23 (dd, J - 0,8 a 7,5 Hz, 1H); 8,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 5,22 (dd, J = 5,3 a 12,8 Hz, 1H); 2,97 - 2,82 (m, 1H); 2,64 - 2,47 (m, 2H); 2,13-2,04 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d/ δ 172,66; 169,44; 165,14; 162,48; 144,41; 136,76; 132,98; 128,83; 127,25; 122,52; 49,41; 30,83; 21,70; HPLC, Waters Nova Pak/C]8, 3,9 x 150 mm, 4 pm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0,l% H3PO4 (aq.)
- 11 CZ 302378 B6
3,35 min (100 %); elementární analýza vypočtena pro CnHyN^Oň: C, 51,49; H, 2,99; N, 13,83.
Nalezeno: C, 51,55; H, 2,82; N, 13,48.
D. (/?)—4-Amino-2-(2,6-dÍoxopiperid-3-yl)isoindolin-l,3-dion
Směs (/řý-3-(4'-nttroftalimído)piperidín-2,6—dionu (1,0 g, 3,3 mmol) a 10% Pd/C (0,2 g) v acetonu (250 ml) se 24 hodin hydrogenovala při tlaku vodíku 0,34 MPa v Parr-Shakerově zařízení. Směs se přefiltrovala přes Celíte a filtrát se zahustil ve vakuu. Získaná žlutá pevná látka se 30 minut suspendovala v horkém ethylacetátu (20 ml) a po přefiltrování a vysušení poskytla io 0,53 g (59%) produktu ve formě žluté pevné látky: teplota tání 307,5 až 309,5 °C; ]H NMR (DMSO-dé) δ 11,06 (s, 1H); 7,47 (dd, J = 7,0 a 8,4 Hz, 1H); 7,02 (dd, J = 4,6 a 8,4 Hz, 2H); 6,53 (s, 2H); 5,07 (dd, J = 5,4 a 12,5 Hz, IH); 2,95 - 2,84 (m, IH); 2,62 ~ 2,46 (m, 2H); 2,09 - 1,99 (m, 1H); t3C NMR (DMSO-dř,) δ 167,35; 146,70; 135,43; 131,98; 121,68; 110,95; 108,53; 48,47;
30,96; 22,14; HPLC, Waters Nova Pak/Cis, 3,9 x 150 mm, 4 μηι, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 15 CH3CN/0,l% H3PO4 (aq) 3,67 min (99,68%); chirální analýza Daicel Chiral Pak AD, 0,46 x cm, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 hexan/lPA 7,88 min (97,4 %); elementární analýza vypočtena pro CnH),N3O4: C, 57,14; H, 4,06; N, 15,38. Nalezeno: C, 57,34; H, 3,91; N, 15,14.

Claims (4)

  1. 25 1. Optický izomer (5>-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin~3-yl)-4-aminoisoindolin.
  2. 2. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje optický izomer podle nároku I.
    30
  3. 3. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačená tím, že obsahuje optický izomer podle nároku 1, který má optickou čistotu > 95 %.
    4. Farmaceutická kompozice podle nároku 2 nebo 3 pro použití pro redukci hladiny TNFa u savce nebo pro léčbu zánětlivého, autoimunitního nebo novotvarového onemocnění.
    5. Farmaceutická kompozice podle nároku 2 nebo 3, vyznačená tím, že má formu tablety, kapsle, pastilky, tobolky, roztoku, suspenze, emulze, prášku, aerosolu, spreje, čípku, tamponu, pesaru, masti, krému, pasty, pěny nebo gelu.
  4. 4» 6. Farmaceutická kompozice podle nároku 2 nebo 3, vyznačená tím, že je formulována pro orální, parenterální, top ické, rektální, sublingvální, bukální, vaginální, transdermální nebo bazální podání.
CZ20050108A 1996-07-24 1997-07-24 Optický izomer (S)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin a farmaceutická kompozice s jeho obsahem CZ302378B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08690258 US5635517B1 (en) 1996-07-24 1996-07-24 Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US08/701,494 US5798368A (en) 1996-08-22 1996-08-22 Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
US4827897P 1997-05-30 1997-05-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ302378B6 true CZ302378B6 (cs) 2011-04-20

Family

ID=27367302

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2011-89A CZ304569B6 (cs) 1996-07-24 1997-07-24 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití pro snížení nežádoucí hladiny TNFα u savce
CZ1999202A CZ295762B6 (cs) 1996-07-24 1997-07-24 2,6-Dioxopiperidiny, jejich soli a optické izomery, farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny a léčiva pro snížení hladiny TNFalfa obsahující tyto sloučeniny
CZ20050108A CZ302378B6 (cs) 1996-07-24 1997-07-24 Optický izomer (S)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2011-89A CZ304569B6 (cs) 1996-07-24 1997-07-24 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití pro snížení nežádoucí hladiny TNFα u savce
CZ1999202A CZ295762B6 (cs) 1996-07-24 1997-07-24 2,6-Dioxopiperidiny, jejich soli a optické izomery, farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny a léčiva pro snížení hladiny TNFalfa obsahující tyto sloučeniny

Country Status (21)

Country Link
EP (4) EP2070920B8 (cs)
JP (1) JP4065567B2 (cs)
KR (2) KR100534498B1 (cs)
CN (1) CN1117089C (cs)
AT (4) ATE530542T1 (cs)
CA (3) CA2624949C (cs)
CZ (3) CZ304569B6 (cs)
DE (4) DE122007000079I2 (cs)
DK (2) DK1285916T3 (cs)
ES (4) ES2339425T3 (cs)
FI (1) FI120687B (cs)
FR (1) FR07C0056I2 (cs)
HU (1) HUS1300056I1 (cs)
LU (1) LU91359I2 (cs)
NL (1) NL300291I2 (cs)
NZ (1) NZ333903A (cs)
PL (2) PL191566B1 (cs)
PT (4) PT2177517E (cs)
SK (1) SK9199A3 (cs)
UA (1) UA60308C2 (cs)
WO (1) WO1998003502A1 (cs)

Families Citing this family (210)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228879B1 (en) 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6429221B1 (en) 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
PT2177517E (pt) * 1996-07-24 2011-11-10 Celgene Corp 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimida amino-substituída para redução dos níveis de tnf-alfa
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
DE19703763C1 (de) * 1997-02-01 1998-10-01 Gruenenthal Gmbh Thalidomidanaloge Verbindungen aus der Klasse der Piperidin-2,6-Dione
ES2192342T3 (es) * 1997-11-18 2003-10-01 Celgene Corp 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il)-isoindolinas sustituidas y su uso para reducir los niveles de tnfalfa.
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
US20010006973A1 (en) * 1998-03-16 2001-07-05 Hon-Wah Man 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
CA2361806C (en) 1999-03-18 2012-03-13 Celgene Corporation Substituted 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and their use in pharmaceutical compositions for reducing inflammatory cytokine levels
DE19917195B4 (de) * 1999-04-16 2006-09-28 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptid zur Auslösung einer Immunreaktion gegen Tumorzellen, diese enthaltende pharmzeutische Zusammensetzungen, dessen Verwendungen, dafür codierende Nukleinsäure und diese Nukleinsäure enthaltender Expressionsvektor
US7629360B2 (en) 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
NZ526683A (en) * 2000-11-30 2008-03-28 Childrens Medical Center Synthesis of 4-amino-thalidomide and its enantiomers that are suitable for inhibiting angiogenesis
CN1487935A (zh) * 2000-12-11 2004-04-07 ����ҩƷ��ҵ��ʽ���� 改良型水溶性药物组合物
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
EP1389203B8 (en) * 2001-02-27 2010-03-10 The Governement of the United States of America, represented by The Secretary Department of Health and Human services Analogs of thalidomide as angiogenesis inhibitors
NZ531294A (en) * 2001-08-06 2005-11-25 Childrens Medical Center Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
EP2272513A1 (en) 2002-05-17 2011-01-12 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions for treating cancer
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US8404717B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
EP1900369A1 (en) 2002-10-15 2008-03-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
FR2845994B1 (fr) * 2002-10-18 2006-05-19 Servier Lab Nouveaux derives de benzo[e][1,4]oxazino[3,2-g]isoindole substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ZA200503240B (en) * 2002-10-24 2007-11-28 Gelgene Corp Methods of using and compositions comprising immunodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
MXPA05004488A (es) * 2002-10-31 2005-07-26 Celgene Corp Composicion para el tratamiento de la degeneracion macular.
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
CH696542A5 (de) * 2003-07-09 2007-07-31 Siegfried Ltd Verfahren zur Herstellung von substituierten 2,6-Dioxopiperidin-3-yl-Verbindungen.
UA83504C2 (en) * 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
WO2005028436A2 (en) 2003-09-17 2005-03-31 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Thalidomide analogs as tnf-alpha modulators
US8952895B2 (en) 2011-06-03 2015-02-10 Apple Inc. Motion-based device operations
US7612096B2 (en) 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
MXPA06010699A (es) 2004-03-22 2006-12-15 Celgene Corp Metodos de usos y composiciones que contienen compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de enfermedades o alteraciones de la piel.
WO2005112928A1 (en) * 2004-05-05 2005-12-01 Celgene Corporation Method of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myeloproliferative diseases
ES2437592T3 (es) * 2004-09-03 2014-01-13 Celgene Corporation Procedimientos para la preparación de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolinas sustituidas
JP5366544B2 (ja) 2005-06-30 2013-12-11 セルジーン コーポレイション ４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン化合物を調製するための方法
US7928280B2 (en) 2005-07-13 2011-04-19 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
ES2434946T3 (es) 2005-08-31 2013-12-18 Celgene Corporation Compuestos de isoindol imida y composiciones que los comprenden y métodos para usarlo
JP2009507030A (ja) 2005-09-01 2009-02-19 セルジーン・コーポレーション ワクチン及び抗感染症療法のための免疫調節性化合物の免疫学的使用
US20070066512A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
CN1939922B (zh) * 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
AU2006332680A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-12 Anthrogenesis Corporation Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition
WO2007106884A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Theralogics, Inc. Methods of treating muscular wasting diseases using nf-kb activation inhibitors
US20080064876A1 (en) * 2006-05-16 2008-03-13 Muller George W Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
CL2007002218A1 (es) 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
WO2008021391A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
NZ575061A (en) * 2006-08-30 2011-10-28 Celgene Corp 5-substituted isoindoline compounds
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
LT2420498T (lt) 2006-09-26 2017-10-25 Celgene Corporation 5-pakeistieji chinazolinono dariniai, kaip priešvėžiniai agentai
EP1923053A1 (en) 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
US8071135B2 (en) 2006-10-04 2011-12-06 Anthrogenesis Corporation Placental tissue compositions
AU2007318210B2 (en) 2006-10-06 2014-02-20 Celularity Inc. Native (telopeptide) placental collagen compositions
ES2523925T3 (es) 2007-09-26 2014-12-02 Celgene Corporation Derivados de quinazolinona sustituidos en posición 6, 7 u 8 y composiciones que los contienen y métodos de uso de los mismos
CA2700617C (en) 2007-09-28 2018-11-06 Celgene Cellular Therapeutics Tumor suppression using human placental perfusate and human placenta-derived intermediate natural killer cells
US20090088393A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Zomanex, Llc Methods and formulations for converting intravenous and injectable drugs into oral dosage forms
CN101909609A (zh) * 2007-11-08 2010-12-08 细胞基因公司 免疫调节化合物在治疗与内皮功能障碍有关的紊乱中的用途
US7964354B2 (en) 2007-12-20 2011-06-21 Celgene Corporation Use of micro-RNA as a biomarker of immunomodulatory drug activity
AU2009223014A1 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of lenalidomide
WO2009111948A1 (zh) * 2008-03-13 2009-09-17 天津和美生物技术有限公司 3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮及其衍生物的盐或盐的多晶型物及其制备和应用
US20110060010A1 (en) * 2008-03-13 2011-03-10 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd Salts of 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione and derivatives thereof, or polymorphs of salts, process for preparing same and use thereof
US20090298882A1 (en) * 2008-05-13 2009-12-03 Muller George W Thioxoisoindoline compounds and compositions comprising and methods of using the same
EP2358697B1 (en) 2008-10-29 2015-10-21 Celgene Corporation Isoindoline compounds for use in the treatment of cancer.
ES2444433T3 (es) * 2008-11-14 2014-02-25 Concert Pharmaceuticals, Inc. Derivados de dioxopiperidinil-ftalimida sustituidos
US9045453B2 (en) 2008-11-14 2015-06-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
DE102008057284A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker
DE102008057335A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Amorphes Lenalidomid
DE102008057285A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh 3-(4-Amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindion in Form einer festen Lösung
US20120053159A1 (en) 2009-02-11 2012-03-01 Muller George W Isotopologues of lenalidomide
WO2010111631A1 (en) 2009-03-25 2010-09-30 Anthrogenesis Corporation Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer cells and immunomodulatory compounds
AU2010249615B2 (en) 2009-05-19 2013-07-18 Celgene Corporation Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione
EP2436387B1 (en) 2009-05-25 2018-07-25 Celgene Corporation Pharmaceutical composition comprising crbn for use in treating a disease of the cerebral cortex
CN101580501B (zh) * 2009-06-01 2011-03-09 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体
AU2010290822A1 (en) 2009-09-03 2012-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of lenalidomide
WO2011050962A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Ratiopharm Gmbh Acid addition salts of lenalidomide
CN102127054B (zh) * 2009-11-02 2013-04-03 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
CN101696205B (zh) 2009-11-02 2011-10-19 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
WO2011069608A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Ratiopharm Gmbh S-lenalidomide, polymorphic forms thereof and blend comprising s- und r-lenalidomide
RU2012131164A (ru) 2009-12-22 2014-01-27 Селджин Корпорейшн (метилсульфонил)этил-бензол-изоиндолиновые производные и их терапевтическое применение
CA2786266A1 (en) 2010-01-05 2011-07-14 Celgene Corporation A combination of an immunomodulatory compound and an artemisinin or a derivative thereof for treating cancer
SG10201501062SA (en) 2010-02-11 2015-04-29 Celgene Corp Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same
US9408831B2 (en) 2010-04-07 2016-08-09 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
US20140031325A1 (en) 2010-12-06 2014-01-30 Celgene Corporation Combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
CN103402980B (zh) 2011-01-10 2016-06-29 细胞基因公司 作为pde4和/或细胞因子抑制剂的苯乙基砜异吲哚啉衍生物
RS56770B1 (sr) 2011-03-11 2018-04-30 Celgene Corp Čvrste forme 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4h-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona i njihove farmaceutske smeše i upotrebe
AU2012236655B2 (en) 2011-03-28 2016-09-22 Deuterx, Llc, 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
MX2013012083A (es) 2011-04-18 2014-04-16 Celgene Corp Biomarcadores para el tratamiento de mieloma multiple.
EP3096142A3 (en) 2011-04-29 2017-03-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor
WO2012177678A2 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Celgene Corporation Isotopologues of pomalidomide
EP2765993B1 (en) 2011-09-14 2020-05-20 Amgen (Europe) GmbH Formulations of cyclopropanecarboxylic acid {2-[(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-3-oxo-2, 3-dihydro-1h-isoindol-4-yl}-amide
US8927725B2 (en) 2011-12-02 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thio compounds
HUE050327T2 (hu) 2011-12-27 2020-11-30 Amgen Europe Gmbh Készítmények (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metánszulfonil-etil]-4-acetilaminoizoindolin-1,3-dion tartalommal
WO2013126394A1 (en) * 2012-02-21 2013-08-29 Celgene Corporation Solid forms of 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
CA2875624A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Bionor Immuno As Hiv vaccine
CA2877736C (en) 2012-06-29 2021-12-07 Celgene Corporation Methods for determining drug efficacy using cereblon-associated proteins
TR201904785T4 (tr) 2012-08-09 2019-05-21 Celgene Corp (S)-3-(4-((4-MORFOLINOMETİL)BENZİL)OKSİ)-1-OKSOİZOİNDOLİN-2-il)PİPERİDİN-2,6-DİON HİDROKLORİDİN BİR KATI FORMU.
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
EP2922838B1 (en) 2012-10-22 2018-03-14 Concert Pharmaceuticals Inc. Solid forms of {s-3-(4-amino-1-oxo-isoindolin-2-yl)(piperidine-3,4,4,5,5-d5)-2,6-dione} .
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
FR2999914B1 (fr) * 2012-12-21 2015-08-07 Oreal Utilisation de derives de l'acide imidocarboxylique pour traiter les alterations de la peau liees a l'age ou au photovieillissement
FR2999915B1 (fr) * 2012-12-21 2017-08-11 Oreal Utilisation de derives de l'acide imidocarboxylique en tant qu'agent apaisant
WO2014110322A2 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
CA2935495C (en) 2013-01-14 2021-04-20 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
AU2014215458A1 (en) 2013-02-05 2015-08-13 Anthrogenesis Corporation Natural killer cells from placenta
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
CA2907397C (en) 2013-03-15 2022-11-22 Anthrogenesis Corporation Modified t lymphocytes
CN104072476B (zh) * 2013-03-27 2018-08-21 江苏豪森药业集团有限公司 泊马度胺晶型及其制备方法和用途
EP2986318A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Signal Pharmaceuticals, LLC Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and an imid compound for treating cancer
EP2815749A1 (en) * 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
CN103497174B (zh) * 2013-07-29 2015-10-28 杭州派臣医药科技有限公司 泊利度胺的制备和精制方法
CN104557858B (zh) * 2013-10-29 2018-06-01 上海医药工业研究院 一种泊利度胺的制备方法
CN107188884A (zh) * 2013-10-29 2017-09-22 上海医药工业研究院 一种泊利度胺的纯化方法
ES2806258T3 (es) 2013-12-03 2021-02-17 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones de inhibidores de histona desacetilasa y fármacos inmunomoduladores
CN104016967A (zh) * 2014-04-04 2014-09-03 南京工业大学 一种泊利度胺的合成方法
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
CN119591582A (zh) * 2014-04-14 2025-03-11 阿尔维纳斯运营股份有限公司 基于酰亚胺的蛋白水解调节剂和相关使用方法
EP3160486B1 (en) 2014-06-27 2020-11-18 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon other e3 ubiquitin ligases
CN109678840B (zh) * 2014-08-20 2023-12-01 河北菲尼斯生物技术有限公司 泊马度胺的制备方法
US10034872B2 (en) 2014-08-22 2018-07-31 Celgene Corporation Methods of treating multiple myeloma with immunomodulatory compounds in combination with antibodies
CN105440013B (zh) * 2014-08-29 2018-10-09 杭州和泽医药科技有限公司 一种泊马度胺的制备方法
ES2901509T3 (es) * 2014-10-30 2022-03-22 Kangpu Biopharmaceuticals Ltd Derivado de isoindolina, compuesto intermedio, métodos de preparación, composición farmacéutica y uso del mismo
US10471156B2 (en) 2014-12-19 2019-11-12 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
EP3233059A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
CN104447689B (zh) * 2014-12-22 2016-07-20 上海迈柏医药科技有限公司 来那度胺的晶型及其制备方法
HK1245791A1 (zh) 2015-01-20 2018-08-31 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用於雄激素受体的靶向降解的化合物和方法
US12312316B2 (en) 2015-01-20 2025-05-27 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
WO2016191178A1 (en) * 2015-05-22 2016-12-01 Biotheryx, Inc. Compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof
WO2016197114A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
HUE065109T2 (hu) 2015-06-26 2024-05-28 Celgene Corp Eljárások Kaposi-szarkóma vagy KSHV-indukált limfóma kezelésére immunomodulátor vegyületek alkalmazásával, valamint biomarkerek alkalmazása
EP3337476A4 (en) 2015-08-19 2019-09-04 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
EP3393457A1 (en) 2015-12-22 2018-10-31 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide and an antioxidant
US10830762B2 (en) 2015-12-28 2020-11-10 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other E3 ubiquitin ligases
US20170281784A1 (en) 2016-04-05 2017-10-05 Arvinas, Inc. Protein-protein interaction inducing technology
WO2017201069A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Biotheryx, Inc. Oxoindoline derivatives as protein function modulators
LT3660004T (lt) 2016-10-11 2023-06-12 Arvinas Operations, Inc. Junginiai ir metodai, skirti tikslinei androgeno receptoriaus degradacijai
EP3535265A4 (en) 2016-11-01 2020-07-08 Arvinas, Inc. PROTACS TARGETING ON TAU PROTEIN AND RELATED METHODS FOR USE
WO2018102725A1 (en) 2016-12-01 2018-06-07 Arvinas, Inc. Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders
US20190358262A1 (en) 2016-12-03 2019-11-28 Juno Therapeutics, Inc. Methods for modulation of car-t cells
US10933059B2 (en) 2016-12-16 2021-03-02 Kangpu Biopharmaceuticals. Ltd. Combination, application thereof and treatment method
EP3559006A4 (en) 2016-12-23 2021-03-03 Arvinas Operations, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF F TAL LIVER KINASE POLYPEPTIDES
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
RU2019121527A (ru) 2016-12-23 2021-01-15 Эрвинэс Оперейшнс, Инк. Химерные молекулы, нацеливающиеся на протеолиз egfr, и связанные с ними способы применения
EP3558994A4 (en) 2016-12-23 2021-05-12 Arvinas Operations, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF FAST ACCELERATED FIBROSARCOMA POLYPEPTIDES
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
MX2019008934A (es) 2017-01-26 2019-11-05 Arvinas Operations Inc Moduladores de la proteolisis del receptor de estrogeno y métodos asociados de uso,.
EP3577109A4 (en) 2017-01-31 2020-11-18 Arvinas Operations, Inc. CEREMONY LIGANDS AND BIFUNCTIONAL COMPOUNDS CONTAINING THEM
KR102125661B1 (ko) 2017-02-13 2020-06-22 강푸 바이오파마슈티칼즈 리미티드 전립선암 치료용 조합, 약학 조성물 및 치료 방법
KR20240139092A (ko) 2017-05-01 2024-09-20 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 세포 요법 및 면역조절 화합물의 조합
US10093647B1 (en) 2017-05-26 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof
CN111225675B (zh) 2017-06-02 2024-05-03 朱诺治疗学股份有限公司 使用过继细胞疗法治疗的制品和方法
EP3644721A1 (en) 2017-06-29 2020-05-06 Juno Therapeutics, Inc. Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies
TWI793151B (zh) * 2017-08-23 2023-02-21 瑞士商諾華公司 3-(1-氧異吲哚啉-2-基)之氫吡啶-2,6-二酮衍生物及其用途
US10093649B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof
US10093648B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof
CA3077325A1 (en) 2017-09-28 2019-04-04 Celularity Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody
CA3080904A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
US12031975B2 (en) 2017-11-01 2024-07-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
US11065231B2 (en) 2017-11-17 2021-07-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
WO2019118937A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Juno Therapeutics, Inc. Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof
EP3505158A1 (en) 2017-12-27 2019-07-03 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition of lenalidomide pharmaceutically acceptable acid addition salt
US11452722B2 (en) 2018-01-11 2022-09-27 Natco Pharma Limited Stable pharmaceutical compositions comprising lenalidomide
JP2021512153A (ja) 2018-01-26 2021-05-13 イエール ユニバーシティ タンパク質分解のイミド系モジュレーターおよび使用方法
WO2019164891A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 Celgene Corporation Bcma-binding antibodies and uses thereof
EP3545949A1 (en) 2018-03-29 2019-10-02 Midas Pharma GmbH Oral dosage forms comprising pomalidomide crystalline form a
CN119569702A (zh) 2018-04-04 2025-03-07 阿尔维纳斯运营股份有限公司 蛋白水解调节剂及相关使用方法
WO2019199132A1 (ko) 2018-04-13 2019-10-17 주식회사 삼양바이오팜 다양한 용량의 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
KR102259798B1 (ko) 2018-04-13 2021-06-02 주식회사 삼양홀딩스 붕해가 개선된 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
JP7581052B2 (ja) 2018-04-13 2024-11-12 サムヤン ホールディングス コーポレイション レナリドミドの経口用コーティング錠剤組成物
KR102286500B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드를 포함하는 경구용 고형제제의 제조방법
WO2019199134A1 (ko) 2018-04-13 2019-10-17 주식회사 삼양바이오팜 레날리도마이드를 포함하는 약제학적 조성물
US11707452B2 (en) 2018-08-20 2023-07-25 Arvinas Operations, Inc. Modulators of alpha-synuclein proteolysis and associated methods of use
CA3117978A1 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Juno Therapeutics, Inc. Methods and combinations for treatment and t cell modulation
EP3880238A1 (en) 2018-11-16 2021-09-22 Juno Therapeutics, Inc. Methods of dosing engineered t cells for the treatment of b cell malignancies
BR112021010354A2 (pt) 2018-11-30 2021-11-03 Juno Therapeutics Inc Métodos para o tratamento usando terapia celular adotiva
US20230045737A1 (en) * 2018-12-05 2023-02-09 Vividion Therapeutics, Inc. Substituted isoindolinones as modulators of cereblon-mediated neo-substrate recruitment
CA3123303A1 (en) 2019-01-29 2020-08-06 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1)
WO2020227183A1 (en) * 2019-05-03 2020-11-12 Dynamic Biologics Inc. Lenalidomide prodrugs, polymeric conjugates, and formulations thereof, and their uses for the treatment of multiple myeloma
CN110343063A (zh) * 2019-08-09 2019-10-18 新乡双鹭药业有限公司 一种泊马度胺合成中杂质的制备方法
ES3061133T3 (en) 2019-08-26 2026-03-31 Arvinas Operations Inc Methods of treating breast cancer with tetrahydronaphthalene derivatives as estrogen receptor degraders
US11535606B2 (en) 2019-09-23 2022-12-27 Accutar Biotechnology Inc. Substituted quinoline-8-carbonitrile derivatives with androgen receptor degradation activity and uses thereof
US11420956B2 (en) 2019-09-23 2022-08-23 Accutar Biotechnology Inc. Ureas having Androgen Receptor degradation activity and uses thereof
US12310975B2 (en) 2019-10-17 2025-05-27 Arvinas Operations, Inc. Modulators of BCL6 proteolysis and associated methods of use
KR20220103753A (ko) 2019-11-19 2022-07-22 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 헬리오스 단백질의 억제제로서 유용한 화합물
US20230111853A1 (en) * 2019-12-17 2023-04-13 Orionis Biosciences, Inc. Compounds modulating protein recruitment and/or degradation
EP4077309A1 (en) 2019-12-19 2022-10-26 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
TW202140441A (zh) 2020-03-23 2021-11-01 美商必治妥美雅史谷比公司 經取代之側氧基異吲哚啉化合物
EP4135668B1 (en) 2020-04-15 2024-04-17 Tecnimede, Sociedade Técnico-Medicinal, SA Solid oral dosage form comprising pomalidomide
EP4146642A1 (en) 2020-05-09 2023-03-15 Arvinas Operations, Inc. Methods of manufacturing a bifunctional compound, ultrapure forms of the bifunctional compound, and dosage forms comprising the same
EP4204418A1 (en) 2020-08-28 2023-07-05 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerating fibrosarcoma protein degrading compounds and associated methods of use
AU2021342287A1 (en) 2020-09-14 2023-04-13 Arvinas Operations, Inc. Crystalline forms of a compound for the targeted degradation of estrogen receptor
JP2024504932A (ja) 2021-01-13 2024-02-02 モンテ ローザ セラピューティクス， インコーポレイテッド イソインドリノン化合物
PT4320112T (pt) 2021-04-06 2025-07-07 Bristol Myers Squibb Co Compostos de oxoisoindolina substituídos por piridinilo
CA3214806A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Arvinas Operations, Inc. Modulators of bcl6 proteolysis and associated methods of use
US20250170115A1 (en) 2021-12-31 2025-05-29 A Fine House S.A. Lenalidomide oral solution
EP4456875B1 (en) 2021-12-31 2025-10-15 a Fine House S.A. Oral solution comprising lenalidomide
WO2023250400A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells
EP4584258A1 (en) 2022-09-07 2025-07-16 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use
WO2024097905A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Celgene Corporation Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy
CN121419983A (zh) 2023-01-26 2026-01-27 阿尔维纳斯运营股份有限公司 基于小脑蛋白的kras降解protac及其相关用途
WO2025122895A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Arvinas Operations, Inc. Use of androgen receptor degrader for the treatment of spinal and bulbar muscular atrophy
WO2026006247A1 (en) * 2024-06-26 2026-01-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services 2-(piperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione analogs and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992014455A1 (en) * 1991-02-14 1992-09-03 The Rockefeller University METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES
EP0688771A1 (de) * 1994-06-24 1995-12-27 Grünenthal GmbH Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9109645D0 (en) 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
PT2177517E (pt) * 1996-07-24 2011-11-10 Celgene Corp 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimida amino-substituída para redução dos níveis de tnf-alfa

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992014455A1 (en) * 1991-02-14 1992-09-03 The Rockefeller University METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES
EP0688771A1 (de) * 1994-06-24 1995-12-27 Grünenthal GmbH Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe

Also Published As

Publication number Publication date
PL332867A1 (en) 1999-10-25
PL195916B1 (pl) 2007-11-30
NL300291I2 (nl) 2008-03-03
HUS1300056I1 (hu) 2016-08-29
FR07C0056I1 (cs) 2007-12-14
ATE460409T1 (de) 2010-03-15
HK1143360A1 (en) 2010-12-31
JP2001503384A (ja) 2001-03-13
EP2305663B1 (en) 2014-12-17
FI990101L (fi) 1999-03-19
EP1285916A1 (en) 2003-02-26
HK1132502A1 (en) 2010-02-26
AU3899897A (en) 1998-02-10
CZ304569B6 (cs) 2014-07-09
EP1285916B1 (en) 2010-03-10
FI120687B (fi) 2010-01-29
ES2372577T3 (es) 2012-01-24
CN1239959A (zh) 1999-12-29
DK1285916T3 (da) 2010-04-26
DE122007000079I1 (de) 2008-02-28
FR07C0056I2 (cs) 2008-05-09
PT2177517E (pt) 2011-11-10
JP4065567B2 (ja) 2008-03-26
FI990101A0 (fi) 1999-01-19
ATE530542T1 (de) 2011-11-15
CA2624949A1 (en) 1998-01-29
NZ333903A (en) 2000-02-28
PT1285916E (pt) 2010-04-05
HK1021819A1 (en) 2000-07-07
UA60308C2 (uk) 2003-10-15
WO1998003502A1 (en) 1998-01-29
SK9199A3 (en) 1999-07-12
HK1050893A1 (en) 2003-07-11
PT2070920E (pt) 2011-03-31
LU91359I2 (fr) 2007-11-06
EP2305663A1 (en) 2011-04-06
CA2624949C (en) 2011-02-15
ES2187805T3 (es) 2003-06-16
CZ20299A3 (cs) 1999-06-16
DK0925294T3 (da) 2003-04-07
EP0925294B3 (en) 2018-07-04
CA2560523A1 (en) 1998-01-29
DE69717831C5 (de) 2008-03-20
CA2560523C (en) 2011-09-20
ES2529190T3 (es) 2015-02-17
CZ295762B6 (cs) 2005-10-12
EP0925294A1 (en) 1999-06-30
PL191566B1 (pl) 2006-06-30
KR20000068008A (ko) 2000-11-25
DE69717831D1 (de) 2003-01-23
DE69717831T3 (de) 2018-08-30
CA2261762C (en) 2008-06-17
DK0925294T6 (da) 2018-08-20
EP2070920B8 (en) 2011-04-27
AU715779B2 (en) 2000-02-10
NL300291I1 (nl) 2007-11-01
CA2261762A1 (en) 1998-01-29
DE69739802D1 (de) 2010-04-22
LU91359I9 (cs) 2018-12-31
DE122007000079I2 (de) 2010-08-12
ATE229521T3 (de) 2002-12-15
ES2187805T7 (es) 2018-08-17
DE69740140D1 (de) 2011-04-14
HK1153736A1 (en) 2012-04-05
EP0925294B1 (en) 2002-12-11
EP2070920B1 (en) 2011-03-02
KR100534498B1 (ko) 2005-12-08
ATE500240T1 (de) 2011-03-15
PT925294E (pt) 2003-04-30
CN1117089C (zh) 2003-08-06
KR20050032629A (ko) 2005-04-07
ES2339425T3 (es) 2010-05-20
DE69717831T2 (de) 2003-08-28
EP2070920A1 (en) 2009-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7709502B2 (en) Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and 1-oxoisoindolines
EP0925294B1 (en) Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels
US6555554B2 (en) Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US6281230B1 (en) Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
EP2177517B1 (en) Amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide for reducing TNF alpha levels
HK1021819C (en) Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl) phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels
HK1021819B (en) Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl) phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels
HK1153736B (en) Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and 1-oxoisoindolines and method of reducing tnf alpha levels
HK1132502B (en) Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and 1-oxoisoindolines and method of reducing tnf alpha levels
HK1143360B (en) Amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide for reducing tnf alpha levels
HK1050893B (en) Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20170724