ES2372577T3 - 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas sustituidas por amino para reducir los niveles de tnf-alfa. - Google Patents

2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas sustituidas por amino para reducir los niveles de tnf-alfa. Download PDF

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Abstract

Una forma de dosificación oral en forma de cápsula o tableta que contiene una composición farmacéutica que comprende: o una sal o un isómero óptico de la misma y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Description

2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas sustituidas por amino para reducir los niveles de TNF-alfa
La presente invención se refiere a 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas sustituidas y a 2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1oxoisoindolinas sustituidas, a un método para reducir los niveles de factor de necrosis tumoral a en un mamífero por administración de las mismas y a composiciones farmacéuticas de tales derivados.
Antecedentes de la invención
El factor de necrosis tumoral a, o TNFa, es una citoquina segregada fundamentalmente por fagocitos mononucleados en respuesta a un gran numero de inmunoestimuladores. Cuando se administra a animales o personas humanas provoca inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragias, coagulación y respuestas de fase aguda similares a las que se observan en caso de infecciones agudas y estados de choque. Por tanto, la producción excesiva o incontrolada de TNFa interviene en un gran n
umero de estados patologicos. Entre ellos se incluyen la endotoxemia y/o el sindrome de choque toxico {Tracey y col., Nature 330, 662-664 (1987) y Hinshaw y col., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)}; la caquexia {Dezube y col., Lancet 335 (8690), 662 (1990)}; y el síndrome de dificultades respiratorias en adultos, en las que en los gases pulmonares expirados por pacientes de ARDS se ha detectado una concentración de TNFa sup erior a 12.000 pg/ml (Millar y col., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)}. La infusión sistémica de TNFa produce tambien cambios que se han observado tambien en el ARDS {Ferfai -Baliviera y col., Arch. Surg. 124 (12), 1400-1405 (1989)}.
Se ha observado que el TNFa interviene en enfermedades de resorción ósea, incluida la artritis. Cuando se activa, los leucocitos producen la resorcion osea, una actividad a la que segun los datos contribuye tambien el TNF
a {Bertolini y col., Nature 319, 516-518 (1986) y Johnson y col., Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989)}. Se ha constatado tambien que el TNFa estimula la resorción ósea e inhibe la formación ósea “in vitro” e “in vivo” mediante la estimulación de la formación y la activación de osteoclastos, combinadas con la inhibición de la función osteoblástica. A pesar de que el TNFa puede intervenir en muchos tratornos de resorción ósea, incluida la artritis, el nexo más convincente con las enfermedades es la asociación entre la producción del TNF
a en tejidos tumorales u hospedantes y el caracter maligno que conlleva la hipercalcemia {Calci. Tissue Int. (US) 46 (supl.), pp. 3-10 (1990)}. En la reaccion de injerto contra hospedante, los niveles elevados de TNF
a en suero se han asociado con complicaciones importantes a raíz de trasplantes de médula espinal alogenicos agudos {Holler y col., Blood 75 (4), 1011-1016 (1990)}.
La malaria cerebral es un sindrome neurologico hiperagudo y letal, asociado con niveles altos de TNFa en sangre, y es la complicacion mas grave que puede surgir en pacientes de malaria. Los niveles de TNFa en suero guardan una relacion directa con la gravedad de la enfermedad y con el pronostico de pacientes que sufren ataques agudos de malaria {Grau y col., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)}.
Se sabe que en la angiogenesis de TNFa inducida por macrofagos interviene el TNFa. Leibovich y col. {Nature 329, 630-632 (1987)} constatan que, en dosis muy bajas, el TNFa induce la formacion de vasos sanguineos capilares "in vivo” en la córnea de la rata y en las membranas corioalantoicas de polluelos en desarrollo y sugieren que el TNFa es un probable inductor de angiogenesis en caso de inflamación, curación de heridas y crecimiento tumoral. La producción de TNFa se ha asociado también con estados cancerosos, en e special en tumores inducidos {Ching y col., Brit. J. Cancer 72, 339-343 (1955) y Koch, Progress in Medicinal Chemistry 22, 166-242 (1985)}.
El TNFa desempeña también un papel en el ámbito de las enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas. La deposición de partículas de sílice conduce a la silicosis, una enfermedad de fallo respiratorio progresivo, provocado por una reacción fibrótica. Los anticuerpos del TNFa bloquean por co mpleto la fibrosis pulmonar del ratón, inducida por silice {Pignet y col., Nature 344, 245-247 (1990)}. Se han constatado niveles elevados de producción de TNFa (en suero y en macrofagos aislados) en modelos animales de fibrosis inducida por sílice y asbesto (Bissonnette y col., Inflammation 13 (3), 329-339 (1989)}. Se ha observado tambien que los macrofagos alveolares de pacientes de sarcoidosis pulmonar segregan espontáneamente cantidades masivas de TNFa, si se comparan con los macrofagos de donantes normales {Baughman y col., J. Lab. Clin. Med. 115 (1), 36-42 (1990)}.
El TNFa interviene además en la respuesta inflamatoria que sigue a la reperfusion, tambien llamada lesion de reperfusion, y es la causa principal de la lesion del tejido despues de la perdida de riego sanguíneo {Vedder y col., PNAS 87, 2643-2646 (1990)}. El TNFa altera además las c aracterísticas de las células endoteliales, desarrollando varias actividades pro-coagulantes, por ejemplo produciendo un aumento de la actividad pro-coagulante del factor del tejido y suprimiendo el mecanismo anticoagulante de la proteina C asi como regulando a la baja la expresión de la trombomodulina {Sherry y col., J. Cell. Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. El TNFa tiene propiedades pro-inflamatorias, lo cual junto con su produccion temprana (durante la etapa inicial de un episodio inflamatorio) lo convierte en un probable mediador de lesiones de tejido en varios trastornos importantes, incluidos, pero sin limitarse a ellos: el infarto de miocardio, la apoplejia y el choque circulatorio. Puede ser de importancia especifica la expresion inducida por el TNFa de moleculas de adhesion, por ejemplo las moleculas de adhesion intercelular (ICAM) o la molécula de adhesion de leucocitos endoteliales (ELAM) sobre celulas endoteliales {Munro y col., Am. J. Path. 135 (1), 121-132 (1989)}.
Se ha observado que el bloqueo del TNFa con anticuerpos monoclonales anti-TNFa puede ser beneficioso en caso de artritis reumatoide {Elliot y col., Int. J. Pharmac. 17 (2), 141-145 (1995)} y en la enfermedad de Crohn {von Dullemen y col., Gastroenterology, 109 (1), 129-135 (1995)}.
Se sabe ademas que el TNFa es un potente activador de la replicación de retrovirus, in cluida la activación del HIV-1 {Duh y col., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll y col., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto y col., Blood 79, 2670 (1990); Clouse y col., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll y col., AIDS Res. Hum. Retrovirus 191-197 (1992)}. El SIDA resulta de la infección de linfocitos T con el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). Se han identificado por lo menos tres tipos o cepas de HIV, a saber, el HIV-1, HIV-2 y HIV-3. Como consecuencia de la infección con el HIV se produce un desequilibrio en la inmunidad, basada en las celulas T, y las personas infectadas presentan infecciones graves ocasionales y/o neoplasmas inusuales. La penetracion del HIV en el linfocito T requiere la activacion del linfocito T. Otros virus, por ejemplo el HIV-1 o el HIV-2, infectan los linfocitos T después de la activación de la célula T y tal expresión y/o replicación de proteína vírica está mediada o mantenida por dicha activación de la célula T. Una vez el linfocito T activado se ha infectado con el HIV, el linfocito T tiene que continuar manteniendose en estado activado para permitir la expresion del gen del HIV y/o la replicacion del HIV. Las citoquinas, en especial el TNFa, intervienen en la expresieplicación del virus,
ón de la proteína HIV y/o r mediadas por la celula T activada, desempefando un papel en mantener activado el linfocito T. Por consiguiente, el entorpecimiento de la actividad de la citoquina, por ejemplo mediante la prevención o la inhibición de la producción de citoquina, en especial del TNFa, en un paciente infectado con HIV puede ser util para limitar el ma ntenimiento del linfocito T causado por la infección con HIV.
Los monocitos, los macrofagos y las celulas afines, por ejemplo las celulas de Kupffer y las celulas gliales, intervienen tambien en mantener la infeccion con HIV. Al igual que las celulas T, estas celulas son también dianas de la replicacion virica y el nivel de la replicacion viral dependera del grado de activacion de estas celulas {Rosenberg y col., The Immunopathogenesis of HIV Infection, en: Advances in Immunology 57 (1989)}. Se ha constatado que las citoquinas, por ejemplo el TNFa, activan la replicacion del HIV en monocitos y/o macrofagos {Poli y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 87, 782-784 (1990)}, por consiguiente, prevenir o inhibir la produccion de citoquinas o su actividad ayuda a limitar la progresion del HIV en las celulas T. Hay estudios adicionales que han identificado al TNFa como el factor comun de activ ación del HIV “in vitro” y han proporcionado un mecanismo de acción claro a traves de una proteina reguladora nuclear que se ha encontrado en el citoplasma de las celulas {Osborn y col., PNAS 86, 2336-2340}. Este hallazgo sugiere que la reduccion de la sintesis del TNFa puede traducirse en un efecto antivírico en caso de infección vírica, porque reduce la transcripcion y por tanto la produccion del virus.
La replicación vírica en caso de SIDA del HIV latente en las líneas de células T y de macrófagos puede inducirse con el TNFa {Folks y col., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Se ha sugerido un mecanismo molecular de la actividad inductora del virus por la capacidad que tiene el TNFa de activar la proteina reguladora del gen (NFKB) que se halla en el citoplasma de las celulas, que facilita la replicacion del HIV mediante la fijacion sobre una secuencia genetica reguladora del virus (LTR) {Osborn y col., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. En caso de caquexia asociada al SIDA, se ha sugerido la intervencion del TNFa debido al elev ado nivel de TNFa en suero y al elevado nivel de la producci
ón espontánea de TNFa en los monocitos de sangre periférica de los pacientes {Wr ight y col., J. Immunol. 141 (1), 99104 (1988)}. El TNFa ha desempefado varios papeles en otras infecciones viricas, por ejemplo en las provocadas por el virus de la citomegalia (CMV), el virus de la gripe, los adenovirus y los virus de la familia herpes, por razones similares a las ya aducidas.
El factor nuclear KB (NFKB) es un activador de transcripción pleiotrópica {Lenardo y col., Cell 58, 227-29 (1989)}. En calidad de activador de transcripción, el NFen gran umero estados
KB interviene un nde enfermedades yinflamatorios y se cree que regula los niveles de citoquina, incluido, pero no sin limitarse a el, el TNF
a y también puede actuar como activador de la transcripción del HIV {Dbaibo y col., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 86, 5974-78 (1989); Bachelerie y col., Nature 350 709-12 (1991); Boswas y col., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 6, 778-786 (1993); Suzuki y col., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 193, 277-83 (1993); Suzuki y col., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 189, 1709-15 (1992); Suzuki y col., Biochem. Mol. Bio. Int. 31(4), 693-700 (1993); Shakhov y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 171, 35-47 (1990); y Staal y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 9943-47 (1990)}. Por tanto, la inhibicion de la fijacion del NFKB puede regular la transcripción del o de los genes de citoquina y mediante esta modulacion y otros mecanismos puede ser util para inhibir un gran numero de estados patologicos. Los compuestos descritos en esta solicitud pueden inhibir la acción del NFKB en el nucleo y, de este modo, ser utiles para el tratamiento de un gran numero de enfermedades, incluidas, pero sin limitarse a ellas: la artritis reumatoide, la espondilitis reumatoide, la osteoartritis, otros trastornos artriticos, el choque septico, la sepsis, el choque endotoxico, la enfermedad de injerto contra hospedante (graft versus host), la demacracion, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la esclerosis multiple, el lupus eritematoso sistemico, el ENL en la lepra, el HIV, el SIDA y en las infecciones oportunistas en caso de SIDA. Los niveles de TNFa y de NFKB influyen entre sí por un bucle de realimentación recíproca. Tal como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la invención influyen sobre los niveles tanto del TNFa como del NFKB.
En muchas funciones celulares intervienen los niveles del monofosfato 3’,5’-cíclico de adenosina (cAMP). Estas funciones celulares pueden contribuir a enfermedades y estados inflamatorios incluidos el asma, la inflamación y otros estados patologicos {Lowe y Cheng, Drugs of the Future 17(9), 799-807 (1992)}. Se ha puesto de manifiesto que el
5 aumento del cAMP en leucocitos inflamatorios inhibe su activacion y la posterior secrecion de mediadores inflamatorios, incluidos el TNFa y el NFKB. Los niveles altos de cAMP se traducen adem
ás en una relación del musculo liso del sistema respiratorio.
Por consiguiente, reducir los niveles de TNFa y/o incrementar los niveles de cAMP constituye una estrategia
10 terapéutica valiosa para el tratamiento de muchas enfermedades inflamatorias, infecciosas, inmunologicas y malignas, que incluyen, pero no se limitan a: choque septico, sepsis, choque endotoxico, choque hemodinamico y síndrome séptico, lesión de reperfusión postisquemica, malaria, infeccion por micobacterias, meningitis, psoriasis, fallo cardiaco congestivo, fibrosis, caquexia, rechazo del injerto, estados oncogenicos o cancerosos, asma, enfermedades autoinmunes, infecciones oportunistas en caso de SIDA, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide,
15 osteoartritis, otros estados artriticos, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis multiple, lupus eritematoso sistemico, ENL en caso de lepra, lesiones por exposicion a la radiacion, estados oncogenicos y lesión alveolar hiperóxica. Los esfuerzos anteriores, dirigidos a suprimir los efectos del TNFa, abarcan desde la utilizaci
ón de esteroides, por ejemplo la dexametasona y prednisolona, hasta el uso de anticuerpos no solo policlonales sino también monoclonales {Beutler y col., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383}.
20 Descripción detallada
La presente invencion se basa en el descubrimiento de que ciertas clases de compuestos no polipeptidos, descritos con mayor detalle en esta solicitud, disminuyen los niveles de TNFa.
25 En concreto, la invención se refiere a (a) compuestos de la fórmula
30 en la que
uno de X e Y es C=O y el otro de X e Y es C=O o CH2,
(i) cada uno de R1, R2, R3 y R4, con independencia de los demas, es halogeno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono
35 o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) cada uno de R1, R2, R3 y R4 es -NHR5 y los restantes de R1, R2, R3 y R4 son hidrogeno,
R5 es hidrogeno o alquilo de 1 a 8 atomos de carbono;
40 R6 es hidrogeno, alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, bencilo o halogeno;
con la condicion de que R6 no sea hidrogeno cuando X e Y son C=O y (i) cada uno de R1, R2, R3 y R4 es fluor, o (ii) cada uno de R1, R2, R3 y R4 es amonio; y
45 (b) las sales de adicion de acido de dichos compuestos que contienen un atomo de nitrogeno capaz de protonarse.
Un grupo preferido de compuestos de la formula I es el formado por aquellos, en los que cada uno de R1, R2, R3 y R4 con independencia entre si halogeno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 atomos de carbono y R6 es hidrogeno, metilo, etilo o propilo. Un segundo grupo preferido de compuestos de la formula I es el formado por
50 aquellos, en los que uno de R1, R2, R3 y R4 es -NH2 y los restantes de R1, R2, R3 y R4 son hidrogeno y R6 es hidrogeno, metilo, etilo o propilo. 4
En especial, esta invención se refiere a una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de la fórmula:
o una sal o un isómero óptico del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en particular en su forma de dosificación oral en su forma de cápsula o tableta para usar en la terapia.
La composicion puede ser un racemato. El compuesto puede ser el isomero (R) opticamente puro. El compuesto puede ser el isómero (S) ópticamente puro.
El compuesto puede ser apropiado para la administración oral. El compuesto puede estar presente en una cantidad de 1 mg a 100 mg cuando se administre por via oral. La composicion farmaceutica se puede administrar por via parenteral. La composición se puede usar en el tratamiento de la enfermedad o estado patologico, dicha enfermedad
o estado patologico es el síndrome del distrés respiratorio del adulto, el asma, una enfermedad autoinmune, la caquexia, una enfermedad inflamatoria pulmonar cronica, el fallo cardiaco congestivo, la enfermedad de Crohn, el choque endotóxico, la ENL en la lepra, la enfermedad fibrotica, el rechazo del injerto, el choque hemodinamico, la lesion alveolar hiperoxica, la inflamacion, la malaria, la meningitis, la esclerosis multiple, la infeccion por micobacterias, los estados oncogenicos o los estados patologicos cancerosos, las infecciones oportunistas en caso de SIDA, la osteoartritis, lesion de repercolacion postisquemica, la psoriasis, las lesiones por exposicion a la radiación, la artritis reumatoide, la espondilitis reumatoide, el choque septico, la sepsis, el sindrome séptico, el lupus eritematoso sistemico o la colitis ulcerosa. La composicion se debe usar para el tratamiento de un estado patologico oncogenico o canceroso. La enfermedad puede ser la caquexia.
En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmaceutica que comprende una cantidad del compuesto de la invencion suficiente cuando se administra en un regimen de dosis simple o multiple para reducir los niveles de TNFa en un mamífero en combinación con un vehículo.
A menos que se indique lo contrario, el termino alquilo designa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, saturada y monovalente, que contiene de 1 a 8 atomos de carbono. Son ejemplos representativos de tales grupos alquilo el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo. Alcoxi significa un grupo alquilo unido al resto de la molecula mediante un atomo de oxigeno etereo. Son ejemplos representativos de tales grupos
alcoxi el metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi. R1, R2, R3 y R4 son con preferencia cloro, fluor, metilo o metoxi.
Los compuestos de la formula I y la composicion de la invencion se utilizan bajo la supervision de facultativos cualificados para inhibir los efectos molestos del TNFa. Los compuestos y la composición pueden administrarse por vía oral, rectal o parenteral, solos o combinados con otros principios activos terapéuticos, incluidos los antibióticos, esteroides, etc. a un mamifero que este necesitado de dicho tratamiento.
Los compuestos de esta descripción y la composición de la presente invención pueden utilizarse de forma tópica para el tratamiento o profilaxis de estados patologicos topicos, mediados o exacerbados por la producción excesiva de TNFa, por ejemplo en caso de infecciones viricas, tales como las causadas por herpes virus, o conjuntivitis virica, psoriasis, dermatitis atópica, etc.
Los compuestos y la composición pueden utilizarse también para el tratamiento veterinario de mamíferos no humanos que necesiten la prevencion o la inhibicion de la producción de TNFa. El TNFa interviene en enfermedades que requieren tratamiento terapeutico o profilactico en animales, dichas enfermedades incluyen los estados patologicos ya mencionados antes, pero en especial las infecciones viricas. Los ejemplos incluyen la inmunodeficiencia virica felina, el virus anemico infeccioso equino, el virus de la artritis caprina, el virus visna y el virus maedi así como otros lentivirus.
Son conocidos los compuestos en los que uno de R1, R2, R3 y R4 es amino y R5 y R6, así como los restantes de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno, por ejemplo la 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina o la 1,3-dioxo2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina, ver p.ej. Jonsson, Acta Pharma. Suecica 9, 521-542 (1972).
Los compuestos y la composición pueden obtenerse por métodos ya conocidos en general. En particular, los compuestos pueden obtenerse sobre todo mediante la reacción del cloruro de 2,6-dioxopiperidina-3-amonio y un ester de alquilo inferior del acido 2-bromometilbenzoico en presencia de un aceptor de ácido, tal como la dimetilaminopiridina o la trietilamina.
Los productos intermedios benzoato sustituido son conocidos o pueden obtenerse por métodos convencionales. Por ejemplo un ester de alquilo inferior de un acido orto-toluico se broma con N-bromosuccinimida por acción de la luz, 15 obteniéndose el 2-bromometilbenzoato de alquilo inferior.
Como alternativa se hace reaccionar un dialdehído con el cloruro de 2,6-dioxopiperidina-3-amonio:
En otro metodo se hace reaccionar un dialdehido con glutamina y se cicla el acido 2-(1-oxoisoindiol-2-il)glutárico resultante, obteniéndose la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-isoindolina de la fórmula I:
Finalmente se reduce selectivamente un producto intermedio ftalimidina oportunamente sustituido:
Los compuestos amino pueden obtenerse por hidrogenacion catalitica del compuesto nitro correspondiente:
5 Los productos intermedios nitro de la fórmula IA son conocidos o pueden obtenerse por métodos convencionales. Por ejemplo, se hace reaccionar un anhidrido nitroftalico con el clorhidrato dea -aminoglutarimida {tambien llamado cloruro de 2,6-dioxopiperidin-3-ilamonio} en presencia de acetato sodico y acido acetico glacial, obteniendose un producto intermedio de la formula IA, en la que tanto X como Y significan C=O.
10 En una segunda via se broma un ester de alquilo inferior del acido nitro-orto-toluico con N-bromosuccinimida por acción de la luz, obteniéndose un 2-(bromometil)nitrobenzoato de alquilo inferior. Este se hace reaccionar con cloruro de 2,6-dioxopiperidina-3-amonio en, por ejemplo, dimetilformamida en presencia de trietilamina, obteniendose un producto intermedio de la formula II, en la que una de las X significa C=O y la otra es CH2.
15 Como alternativa, si uno de R1, R2, R3 y R4 es amino protegido, se puede eliminar el grupo protector para obtener el compuesto correspondiente en el que uno de R1, R2, R3 y R4 es amino. Los grupos protectores utilizados en tal caso son grupos que generalmente no estan presentes en los compuestos terapeuticos finales, pero que se introducen intencionadamente en ciertas etapas de la sintesis con el fin de proteger grupos que, de lo contrario, podrían sufrir alteraciones en el curso de las manipulaciones quimicas. Tales grupos protectores se eliminan en las
20 ultimas etapas de la sintesis, por lo que los compuestos que llevan estos grupos protectores son importantes fundamentalmente en su condicion de productos intermedios quimicos (a pesar de que algunos derivados también despliegan actividad biologica). Por consiguiente, la estructura exacta que pueda presentar un grupo protector no es critica. Las numerosas reacciones de formacion y eliminacion de tales grupos protectores se describen en un gran numero de manuales, por ejemplo "Protective Groups in Organic Chemistry", editorial Plenum Press, Londres y
25 Nueva York 1973; Greene, Th.W. "Protective Groups in Organic Synthesis", editorial Wiley, Nueva York 1981; "The Peptides", vol. I, coord. Schroder y Lubke, editorial Academic Press, Londres y Nueva York 1965; "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4a edicion, vol. 15/I, editorial Georg Thieme, Stuttgart 1974, cuyas descripciones se incorporan a la presente solicitud como referencias. Un grupo amino puede protegerse adoptando la forma amida empleando un grupo acilo que puede eliminarse selectivamente en condiciones suaves, sobre todo
30 un grupo benciloxicarbonilo, formilo o un grupo alcanoilo inferior, que este ramificado en la posicion 1 o a con
respecto al grupo carbonilo, en especial un grupo alcanoilo terciario, por ejemplo un grupo pivaloilo, o un grupo
alcanoilo inferior que este sustituido en la posicion "a" con respecto al grupo carbonilo, por ejemplo un grupo tri
fluoracetilo.
35 Los compuestos de esta descripción y la composición de la presente invención poseen un centro de quiralidad y pueden existir en forma de isómeros ópticos. Tanto los racematos de estos isómeros como los isómeros individuales por sí mismos así como los diastereoisómeros, cuando existan dos centros quirales, estan incluidos dentro del alcance de la presente invención. Los racematos pueden utilizarse como tales o pueden separarse en los isómeros ya sea por medios mecánicos, ya sea por cromatografia empleando un adsorbente quiral. Como alternativa se
40 pueden preparar los isomeros individuales en forma quiral o pueden separarse quimicamente de una mezcla formando sales con un acido quiral, por ejemplo los enantiomeros individuales del acido 10-canfosulfónico, del ácido canfórico, del ácidoa -bromocanfórico, del ácido metoxiacético, del ácido tartárico, del ácido diacetiltartárico, del ácido maleico, del ácido pirrolidona-5-carboxílico, y similares, y después liberando una o ambas de las bases resueltas, eventualmente repitiendo el proceso, con el fin de obtener ya sea uno o ambos prácticamente libres del otro, es decir, en una forma que tenga una pureza optica > 95 %.
La presente invencion se refiere tambien a las sales de adicion de acido, no toxicas, fisiologicamente aceptables, de los compuestos de la fórmula I y de la composición de la invención. Dichas sales comprenden las derivadas de acidos organicos y de acidos inorganicos por ejemplo, aunque sin limitarse a ellos, del acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido fosforico, acido sulfurico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embónico, ácido enántico, y similares.
Las formas de dosificación oral comprenden las tabletas, capsulas, grageas y otras formas farmacéuticas comprimidas similares, que contienen de 1 a 100 mg de principio activo por unidad de presentacion. Las soluciones salinas isotonicas que contienen de 20 a 100 mg/ml pueden utilizarse en la administracion parenteral, que comprende las vías intramuscular, intratecal, intravenosa e intraarterial. La administración rectal puede efectuarse mediante el uso de supositorios formulados con soportes convencionales, por ejemplo la manteca de cacao.
Las composiciones farmacéuticas contienen por tanto uno o varios compuestos de la presente invención asociados con por lo menos un soporte, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Para fabricar tales composiciones se mezcla o se diluye normalmente el ingrediente activo con un excipiente o se incorpora a tal soporte que puede adoptar la forma de capsula o de bolsa o de medio para el principio activo. Cuando el excipiente actua como diluyente, podrá ser un material sólido, semisólido o líquido que actua como vehiculo, soporte o medio del principio activo. Las composiciones pueden adoptar por tanto la forma de tabletas, píldoras, polvos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, capsulas de gelatina dura o blanda, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados esteriles. Son ejemplos de excipientes idoneos la lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbita, manita, almidon, goma de acacia, silicato calcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa, las formulaciones pueden contener ademas agentes lubricantes, por ejemplo talco, estearato magnesico y aceite mineral, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes de suspension, agentes conservantes, por ejemplo hidroxibenzoato de metilo o de propilo, edulcorantes y saborizantes.
Las composiciones se formulan con preferencia en una forma de dosificación unitaria, es decir una unidad físicamente discreta, idónea para la dosificación unitaria, o una fraccion predeterminada de una dosis unitaria que se administra en un regimen de dosis unicas o multiples, a pacientes humanos y a otros mamiferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo, calculada para producir un efecto terapéutico deseado, junto con un excipiente farmaceuticamente idoneo. Las composiciones pueden formularse de modo que produzcan la liberación inmediata, sostenida o retardada del principio activo después de la administración a un paciente empleando procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia.
Las formas de dosificación oral comprenden las tabletas, capsulas, grageas y otras formas farmacéuticas comprimidas similares, que contienen de 1 a 100 mg de principio activo por unidad de presentación. Las soluciones salinas isotonicas que contienen de 20 a 100 mg/ml pueden utilizarse en la administracion parenteral, que comprende las vías intramuscular, intratecal, intravenosa e intraarterial. La administración rectal puede efectuarse mediante el uso de supositorios formulados con soportes convencionales, por ejemplo la manteca de cacao.
Las composiciones farmacéuticas contienen por tanto uno o varios compuestos de la presente invención asociados con por lo menos un soporte, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Para fabricar tales composiciones se mezcla o se diluye normalmente el ingrediente activo con un excipiente o se incorpora a tal soporte que puede adoptar la forma de cápsula o de bolsa o de medio para el principio activo. Cuando el excipiente actua como diluyente, podra ser un material solido, semisolido o liquido que actua como vehiculo, soporte o medio del principio activo. Las composiciones pueden adoptar por tanto la forma de tabletas, píldoras, polvos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, capsulas de gelatina dura o blanda, supositorios, solubles inyectables esteriles o polvos envasados estériles. Son ejemplos de excipientes idoneos la lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbita, manita, almidon, goma de acacia, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa, las formulaciones pueden contener ademas agentes lubricantes, por ejemplo talco, estearato magnesico y aceite mineral, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes de suspension, agentes conservantes, por ejemplo hidroxibenzoato de metilo o de propilo, edulcorantes y saborizantes.
Las composiciones se formulan con preferencia en una forma de dosificación unitaria, es decir una unidad físicamente discreta, idónea para la dosificacion unitaria, o una fraccion predeterminada de una dosis unitaria que se administra en un regimen de dosis unicas o multiples, a pacientes humanos y a otros mamiferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo, calculada para producir un efecto terapéutico deseado, junto con un excipiente farmaceuticamente idoneo.
Las composiciones pueden formularse de modo que produzcan la liberacion inmediata, sostenida o retardada del principio activo después de la administración a un paciente empleando procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia.
Los ejemplos siguientes ilustran la naturaleza de la invencion con mayor detalle, pero no se presentan con la intención de limitar el alcance de la misma, ya que dicho alcance viene definido unicamente por las reivindicaciones.
Ejemplo 1
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoiso-indolina
Se hidrogena a 50 psi (libras por pulgada cuadrada) durante 6,5 horas una mezcla de 1,3-dioxo-2-(2,6dioxopiperidin-3-il)-5-nitroisoindolina {denominada también N-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-nitroftalimida} (1 g, 3,3 mmoles) y Pd al 10 % sobre C (0,13 g) en 1,4-dioxano (200 ml). Se filtra el catalizador a través de Celite y se concentra el liquido filtrado con vacío. Se cristaliza el residuo en acetato de etilo (20 ml), obteniendose 0,62 g (69 %) de 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina {también llamada N-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4aminoftalimida} en forma de solido anaranjado. Se recristaliza en dioxano/acetato de etilo, obteniendose 0,32 g de un sólido amarillo, p.f. = 318,5-320,5DC. HPLC (Nova Pak C18, 15/85 acetonitrilo/H3PO4 del 0,1 %) 3,97 min (98,22
%). RMN-H1 (DMSO-d6) 5 = 11,08 (s, 1H), 7,53-7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,84-6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
6,55 (s, 2H), 5,05-4,98 (m, 1H), 2,87-1,99 (m, 4H). RMN-C13 (DMSO-d6) 5 = 172,79, 170,16, 167,65, 167,14, 155,23, 134,21, 125,22, 116,92, 116,17, 107,05, 48,58, 30,97, 22,22. Análisis elemental del C13H11N3O4: calculado C 57,14; H 4,06; N 15,38; hallado C 56,52; H 4,17; N 14,60.
De modo similar, partiendo de la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-nitroisoindolina, de la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin3-il)-4-nitroisoindolina, de la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-6-nitroisoindolina, de la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)7-nitroisoindolina y de la 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-nitroisoindolina se obtienen por hidrogenacion la 1oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina, la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina, la 1-oxo-2(2,6-dioxopiperidin-3-il)-6-aminoisoindolina, la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-7-aminoisoindolina y la 1,3-dioxo-2(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina, respectivamente.
Ejemplo 2
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-nitroisoindolina
Se mantiene en ebullicion a reflujo durante 17 horas una mezcla de anhídrido 4-nitroftalico (1,7 g, 8,5 mmoles), cloruro de a-aminoglutarimida (1,4 g, 8,5 mmoles) y acetato sodico (0,7 g, 8,6 mmoles) en acido acetico glacial (30 ml). Se concentra la mezcla con vacio y se agita el residuo con cloruro de metileno (40 ml) y agua (30 ml). Se separa la fase acuosa, se extrae con cloruro de metileno (2 veces con 40 ml cada vez). Se reunen las fases de cloruro de metileno, se secan con sulfato magnesico y se concentran con vacio, obteniendose 1,4 g (54 %) de la 1,3-dioxo-2(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-nitroisoindolina en forma de solido ligeramente pardo. Se prepara una mezcla analitica por
recristalización en metanol: p.f. = 228,5-229,5DC. RMN-H1 (DMSO-d6) 5 = 11,18 (s, 1H), 8,69-8,65 (dd, J = 1,9 y 8,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,21 (d, H = 8,2 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 5,3 y 12,8 Hz, 1H), 2,93-2,07 (m, 4H). RMN-C13 (DMSO-d6) 5 = 172,66, 169,47, 165,50, 165,28, 151,69, 135,70, 132,50, 130,05, 124,97, 118,23, 49,46, 30,85, 21,79. Análisis elemental del C13H9N3O6: calculado C 51,49; N 2,99; H 13,86; hallado C 51,59; H 3,07; N 13,73.
Por reaccion del cloruro de 2,6-dioxopiperidina-3-amonio con el 2-bromometil-5-nitrobenzoato de metilo, el 2bromometil-4-nitrobenzoato de metilo, el 2-bromometil-6-nitrobenzoato de metilo y el 2-bromometil-7-nitrobenzoato de metilo, en dimetilformamida y en presencia de trietilamina se obtienen la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5nitroiso-indolina, la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-nitroiso-indolina, la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-6-nitroisoindolina y la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-7-nitroiso-indolina, respectivamente. A su vez, los 2-bromometilnitrobenzoatos de metilo se obtienen a partir de los ésteres metílicos de los ácidos nitro-orto-toluicos correspondientes por bromación con la N-bromosuccinimida por acción de la luz.
Ejemplo 3
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluor-isoindolina
Se agita a temperatura ambiente durante 15 horas una mezcla de 16,25 g de cloruro de 2,6-dioxopiperidina-3amonio y 30,1 g de 2-bromometil-3,4,5,6-tetrafluorbenzoato de metilo y 12,5 g de trietilamina en 100 ml de dimetilformamida. A continuación se concentra la mezcla con vacío y se mezcla el residuo con cloruro de metileno y agua. Se separa la fase acuosa y se vuelve a extraer con cloruro de metileno. Se reunen las soluciones de cloruro de metileno, se secan con sulfato magnesico y se concentran con vacío, obteniéndose la 1-oxo-2-(2,6dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolina.
De modo similar, si se sustituye el 2-bromometil-3,4,5,6-tetrafluorbenzoato por cantidades equivalentes del 2bromometil-3,4,5,6-tetraclorobenzoato, del 2-bromometil-3,4,5,6-tetrametilbenzoato y del 2-bromometil-3,4,5,6tetrametoxibenzoato se obtienen la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetracloroisoindolina, la 1-oxo-2-(2,6dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrametilisoindolina y la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrametoxiisoindolina, respectivamente.
Ejemplo 4
Ácido N-benciloxicarbonil-a-metil-glutamico
A una solucion agitada del acido a -metil-D,L-glutamico (10 g, 62 mmoles) en hidróxido sódico 2 N (62 ml) entre 0 y 5DC se le afade durante 30 min cloroformiato de bencilo (12,7 g, 74,4 mmoles). Una vez finalizada la adicion se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 horas. Durante este tiempo se mantiene el pH en 11 por adición de hidróxido sódico 2N (33 ml). A continuación se extrae la mezcla reaccionante con éter (60 ml). Se enfría la fase acuosa en un baño de hielo y después se acidifica con ácido clorhídrico 4N (34 ml) hasta pH = 1. Se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se reunen las fases de acetato de etilo, se lavan con salmuera (60 ml) y se secan (MgSO4). Se elimina el disolvente con vacio, obteniendose 15,2 g (83 %) de acido N
benciloxicarbonil-a-metilglutamico en forma de aceite. RMN-H1 (CDCl3) 5 = 8,73 (m, 5H), 5,77 (b, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,45-2,27 (m, 4H), 2,0 (s, 3H).
De modo similar, partiendo del ácido a -etil-D,L-glutamico y del acido a -propil-D,L-glutamico se obtiene el acido Nbenciloxicarbonil-a-etilglutamico y el acido N-benciloxicarbonil-a-propilglutamico, respectivamente.
Ejemplo 5
anhídrido N-benciloxicarbonil-a-metilglutámico
Se mantiene en ebullicion a reflujo en atmosfera de nitrogeno una mezcla agitada de acido N-benciloxicarbonil-ametilglutamico (15 g, 51 mmoles) y anhidrido acetico (65 ml). Se enfria la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y después se concentra con vacío, obteniéndose el anhídrido N-bencilcarbonil-a-metilglutamico en forma
de aceite (15,7 g), que se utiliza para la reaccion siguiente sin necesidad de purificacion. RMN-H1 (CDCl3) 5 = 7,447,26 (m, 5H), 5,32-5,30 (m, 2H), 5,11 (s, 1H), 2,69-2,61 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, 2H), 1,68 (s, 3H).
De modo similar, partiendo del ácido N-benciloxicarbonil-a-etilglutamico y el acido N-benciloxicarbonil-apropilglutamico se obtienen el anhidrido N-bencilcarbonil-a-etilglutamico y el anhidrido N-bencilcarbonil-a-propilglutámico, respectivamente.
Ejemplo 6
N-benciloxicarbonil-a-metilisoglutamina
Se enfria en un bafo de hielo una solucion agitada de anhídrido N-bencilcarbonil-a-metilglutamico (14,2 g, 51,5 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml). Se hace burbujear amoniaco gaseoso en la solucion enfriada durante 2 horas. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 17 horas y despues se extrae con agua (2 x 50 ml). Se reunen los extractos acuosos, se enfrían en baño de hielo y se acidifican con ácido clorhídrico 4N (32 ml) hasta pH 1. Se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 80 ml). Se reunen los extractos en acetato de etilo, se lavan con salmuera (60 ml) y despues se secan (MgSO4). Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose
11,5 g de N-benciloxicarbonil-a-amino-a-metilisoglutamina. RMN-H1 (CDCl3/DMSO) 5 = 7,35 (m, 5H), 7,01 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 2,24-1,88 (m, 4H), 1,53 (s, 3H).
De modo similar, partiendo del anhídrido N-bencilcarbonil-a-etilglutamico y del anhidrido N-bencilcarbonil-a-propilglutamico se obtiene la N-benciloxicarbonil-a-amino-a-etilisoglutamina y la N-benciloxicarbonil-a-amino-a-propilisoglutamina, respectivamente.
Ejemplo 7
N-benciloxicarbonil-a-amino-a-metilglutarimida
Se mantiene en ebullicion a reflujo en atmosfera de nitrogeno durante 17 horas una mezcla agitada de N-benciloxicarbonil-a-metilisoglutamina (4,60 g, 15,6 mmoles), 1,1’-carbonildiimidazol (2,80 g, 17,1 mmoles) y 4dimetilaminopiridina (0,05 g) en tetrahidrofurano (50 ml). A continuación se concentra la mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose un aceite. Se prepara una suspension (slurry) del aceite con agua (50 ml) durante 1 hora. Se filtra la suspension resultante, se lava el solido con agua y se seca con aire, obteniendose 3,8 g del producto en bruto, en forma de solido blanco. Se purifica el producto en bruto por cromatografia flash (cloruro de
metileno/acetato de etilo 8:2), obteniendose 2,3 g (50 %) de la N-benciloxicarbonil-a-amino-a-metilglutarimida en forma de sólido blanco, p.f. = 150,5-152,5DC. RMN-H1 (CDCl3) 5 = 8,21 (s, 1H), 7,34 (s, 5H), 5,59 (s, 1H), 5,08 (s,
2H), 2,74-2,57 (m, 3H), 2,28-2,25 (m, 1H), 1,54 (s, 3H). RMN-C13 (CDCl3) 5 = 174,06, 141,56, 154,68, 135,88,
128,06, 127,69, 127,65, 66,15, 54,79, 29,14, 28,70, 21,98. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 4 micras, 3,9x150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/H3PO4 al 0,1 % en agua): 7,56 min (100 %). Analisis elemental del C14H16N2O4, calculado: C 60,86; H 5,84; N 10,14; hallado: C 60,88, H 5,72, N 10,07.
De modo similar, a partir de la N-benciloxicarbonil-a-amino-a-etilisoglutamina y de la N-benciloxicarbonil-a-amino-apropilisoglutamina se obtiene la N-benciloxicarbonil-a-amino-a-etilglutamina y la N-benciloxicarbonil-a-amino-apropilglutarimida, respectivamente.
Ejemplo 8
clorhidrato de la a-amino-a-metilglutarimida
Se disuelve N-benciloxicarbonil-a-amino-a-metilglutarimida (23 g, 8,3 mmoles) en etanol (200 ml), calentando suavemente y despues se deja enfriar la solucion resultante a temperatura ambiente. A esta solución se le añade acido clorhidrico 4N (3 ml) y despues Pd al 10 % sobre C (0,4 g). Se hidrogena la mezcla en un aparato Parr durante 3 horas con una presion de hidrogeno de 50 psi. Se afade agua (50 ml) a la mezcla para disolver el producto. A continuacion se filtra la mezcla a traves de un lecho de Celite que se ha lavado con agua (50 ml). Se concentra el liquido filtrado con vacio, obteniendose un residuo sólido. Se prepara una suspensión del sólido en etanol (20 ml) durante 30 min. Se filtra la suspensión (slurry), obteniéndose 1,38 g (93 %) del clorhidrato de la a-amino-a
metilglutarimida en forma de solido blanco. RMN-H1 (DMSO-d6) 5 = 11,25 (s, 1H), 8,92 (s, 3H), 2,84-2,51 (m, 2H), 2,35-2,09 (m, 2H), 1,53 (s, 3H). HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/H3PO4 al 0,1 % en agua): 1,03 min (94,6 %).
De modo similar, partiendo de la N-benciloxicarbonil-a-amino-a-etilglutarimida y de la N-benciloxicarbonil-a-amino-apropilglutarimida se obtiene el clorhidrato de la a-amino-a-etilglutarimida y el clorhidrato de la a-amino-a-propilglutarimida, respectivamente.
Ejemplo 9
3-(3-nitroftalimido)-3-metilpiperidina-2,6-diona
Se mantiene en ebullicion a reflujo en atmosfera de nitrogeno durante 6 horas una mezcla de clorhidrato de la aamino-a-metilglutarimida (1,2 g, 6,7 mmoles), anhidrido 3-nitroftalico (1,3 g, 6,7 mmoles) y acetato sodico (0,6 g, 7,4 mmoles) en ácido acético (30 ml). A continuación se enfría la mezcla y se concentra con vacío. Se prepara una suspension del solido resultante en agua (30 ml) y cloruro de metileno (30 ml) durante 30 min. Se filtra la suspensión, se lava el sólido con cloruro de metileno, se seca con vacío (60ºC, <1 mm), obteniendose 1,44 g (68 %)
de la 3-(3-nitroftalimido)-3-metil-piperidina-2,6-diona en forma de sólido blanco mate, p.f. = 265-266,5DC. RMN-H1 (DMSO-d6) 5 = 11,05 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 1,1 y 7,9 Hz, 1H), 8,16-8,03 (m, 2H), 2,67-2,49 (m, 3H), 3,08-2,02 (m,
1H), 1,88 (s, 3H); RMN-C13 (DMSO-d6) 5 = 172,20, 171,71, 165,89, 163,30, 144,19, 136,43, 133,04, 128,49,
126,77, 122,25, 59,22, 28,87, 28,49, 21,04. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/H3PO4 al 0,1 % en agua): 7,38 min (98 %). Analisis elemental del C14H16N3O6, calculado: C 53,00; H 3,49; N 13,24; hallado: C 52,77; H 3,29; N 13,00.
De modo similar, partiendo del clorhidrato de la a-amino-a-etilglutarimida y del clorhidrato de la a-amino-a-propilglutarimida se obtiene la 3-(3-nitroftalimido)-3-etilpiperidina-2,6-diona y la 3-(3-nitroftalimido)-3-propilpiperidina-2,6diona, respectivamente.
Ejemplo 10
3-(3-aminoftalimido)-3-metilpiperidina-2,6-diona
Se disuelve la 3-(3-nitroftalimido)-3-metilpiperidina-2,6-diona (0,5 g, 1,57 mmoles) en acetona (250 ml) calentando suavemente y después se enfría a temperatura ambiente. A esta solución se le añade en atmósfera de nitrogeno Pd al 10 % sobre C (0,1 g). Se hidrogena la mezcla en un aparato Parr durante 4 horas con una presion de hidrogeno de 50 psi. Después se filtra la mezcla a través de Celite y se lava el lecho con acetona (50 ml). Se concentra el liquido filtrado con vacío, obteniéndose un sólido amarillo. Se prepara una suspensión del sólido en acetato de etilo (10 ml) durante 30 minutos. A continuación se filtra la suspensión y se seca (60ºC, <1 mm), obteniéndose 0,37 g (82
%) de la 3-(3-aminoftalimido)-3-metilpiperidina-2,6-diona en forma de sólido amarillo, p.f. = 268-269DC. RMN-H1 (DMSO-d6) 5 = 10,98 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 7,1 6y 7,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,52
(s, 2H), 2,71-2,47 (m, 3H), 3,08-1,99 (m, 1H), 1,87 (s, 3H). RMN-C13 (DMSO-d6) 5 = 172,48, 172,18, 169,51,
168,06, 146,55, 135,38, 131,80, 121,51, 110,56, 108,30, 58,29, 29,25, 28,63, 21,00. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/H3PO4 al 0,1 % en agua): 5,62 min (99,18 %). Analisis elemental del C14H13N3O4, calculado: C 58,53; H 4,56; N 14,63; hallado: C 58,60; H 4,41; N 14,36.
De modo similar, partiendo de la 3-(3-nitroftalimido)-3-etilpiperidina-2,6-diona y de la 3-(3-nitroftalimido)-3propilpiperidina-2,6-diona se obtiene la 3-(3-aminoftalimido)-3-etilpiperidina-2,6-diona y la 3-(3-aminoftalimido)-3propilpiperidina-2,6-diona, respectivamente.
Ejemplo 11
2-bromometil-3-nitrobenzoato de metilo
Se calienta a reflujo suave durante una noche con una lampara de 100 W situada a 2 cm de la mezcla reaccionante agitada, formada por 2-metil-3-nitrobenzoato de metilo (17,6 g, 87,1 mmoles) y N-bromosuccinimida (18,9 g, 105 mmoles) en tetracloruro de carbono (243 ml). Pasadas 18 horas se enfria la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se filtra. Se lava el liquido filtrado con agua (2 x 120 ml), salmuera (120 ml) y se seca (MgSO4). Se
elimina el disolvente con vacio, obteniendose un solido amarillo. Se purifica el producto por cromatografia flash (hexano:acetato de etilo 8:2), obteniendose 22 g (93 %) de 2-bromometil-3-nitrobenzoato de metilo en forma de sólido amarillo, de p.f. = 69-72DC. RMN-H1 (CDCl3) 5 = 8,13-8,09 (dd, J = 1,36 y 7,86 Hz, 1H), 7,98-7,93 (dd, J =
1,32 y 8,13 Hz, 1H), 7,57-7,51 (t, J = 7,97 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,0 (s, 3H). RMN-C13 (CDCl3) 5 = 65,84, 150,56,
134,68, 132,64, 132,36, 129,09, 53,05, 22,70. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 CH3CN/H3PO4 al 0,1 % en agua): 8,2 min (99 %). Análisis elemental del C9H8NO4Br, calculado: C 39,44; H 2,94; N 5,11; Br 29,15; hallado: C 39,51; H 2,79; N 5,02; Br 29,32.
Ejemplo 12
3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona
A una mezcla agitada de clorhidrato de a-amino-a-metilglutarimida (2,5 g, 14,0 mmoles) y de 2-bromometil-3nitrobenzoato de metilo (3,87 g, 14,0 mmoles) en dimetilformamida (40 ml) se le afade trietilamina (3,14 g, 30,8 mmoles). Se calienta la mezcla resultante a reflujo en atmosfera de nitrógeno durante 6 horas. Se enfria la mezcla y despues se concentra con vacio. Se prepara una suspension del solido resultante con agua (50 ml) y CH2Cl2 durante 30 min. Se filtra la suspensión, se lava el sólido con cloruro de metileno y se seca con vacío (60ºC, <1 mm), obteniendose 2,68 g (63 %) de la 3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-il)-3-metilpiperidina,2,6-diona en forma de sólido blanco mate, de p.f. = 233-235DC. RMN-H1 (DMSO-d6) 5 = 10,95 (s, 1H), 8,49-8,46 (d, J = 8,15 Hz, 1H), 8,13-8,09 (d, J = 7,43 Hz, 1H), 7,86-7,79 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 5,22-5,0 (dd, J = 19,35 y 34,6 Hz, 2H), 2,77-2,49 (m, 3H), 2,0-1,94 (m, 1H), 1,74 (s, 3H). RMN-C13 (DMSO-d6) 5 = 173,07, 172,27, 164,95, 143,15, 137,36, 135,19, 130,11, 129,32, 126,93, 57,57, 48,69, 28,9, 27,66, 20,6. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/H3PO4 al 0,1 % en agua): 4,54 min (99,6 %). Analisis elemental del C14H13N3O5, calculado: C
55,45; H 4,32; N 13,86; hallado: C 52,16; H 4,59; N 12,47.
Sustituyendo el clorhidrato de a-amino-a-metilglutarimida por cantidades equivalentes de clorhidrato de a-amino-aetilglutarimida y de clorhidrato de a-amino-a-propilglutarimida se obtiene la 3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-il)-3-etilpiperidina-2,6-diona y la 3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-il)-3-propilpiperidina-2,6-diona, respectivamente.
Ejemplo 13
3-(1-oxo-4-aminoisoindolin-1-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona
Se disuelve la 3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-il)-3-metilpiperidina,2,6-diona (1,0 g, 3,3 mmoles) en metanol (500 ml) calentando suavemente y despues se deja enfriar a temperatura ambiente. A esta solucion se le afaden Pd al 10 % sobre C (0,3 g) en atmosfera de nitrogeno. Se hidrogena la mezcla en un aparato Parr durante 4 horas con una presión de hidrogeno de 50 psi. Se filtra la mezcla a traves de Celite y se lava el lecho de Celite con metanol (50 ml). Se concentra el liquido filtrado con vacio, obteniéndose un sólido blanco mate. Se prepara una suspensión del sólido en cloruro de metileno (20 ml) durante 30 min. Se filtra la suspensión y se seca el sólido (60ºC, <1 mm), obteniendose 0,54 g (60 %) de 3-(1-oxo-4-aminoisoindolin-1-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona en forma de sólido blanco, de p.f. = 268-270DC. RMN-H1 (DMSO-d6) 5 = 10,85 (s, 1H), 7,19-7,13 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 6,83-6,76 (m, 2H),
5,44 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 2,71-2,49 (m, 3H), 1,9-1,8 (m, 1H), 1,67 (s, 3H). RMN-C13 (DMSO-d6) 5 = 173,7, 172,49,
168,0, 143,5, 132,88, 128,78, 125,62, 116,12, 109,92, 56,98, 46,22, 29,04, 27,77, 20,82. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/H3PO4 al 0,1 % en agua): 1,5 min (99,6 %). Analisis elemental del C14H13N3O3, calculado: C 61,53; H 5,53; N 15,38; hallado: C 58,99; H 5,48; N 14,29.
Partiendo de la 3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-il)-3-etilpiperidina,2,6-diona y la 3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-il)-3propilpiperidina,2,6-diona se obtienen la 3-(1-oxo-4-aminoisoindolin-1-il)-3-etilpiperidina-2,6-diona y la 3-(1-oxo-4aminoisoindolin-1-il)-3-propilpiperidina-2,6-diona, respectivamente.
Ejemplo 14
S-4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
A. 4-nitro-N-etoxicarbonilftalimida
En 10 min se afade por goteo entre 0 y 5DC y en atmosfera de nitrogeno cloroformiato de etilo (1,89 g, 19,7 mmoles) a una solucion agitada de 3-nitroftalimida (3,0 g, 15,6 mmoles) y trietilamina (1,78 g, 17,6 mmoles) en dimetilformamida (20 ml). Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. Después se vierte lentamente la mezcla sobre una mezcla agitada de hielo y agua (60 ml). Se filtra la suspension resultante y se cristaliza el solido en cloroformo (15 ml) y en eter de petroleo (15 ml), obteniendose 3,1 g (75 %) del
producto en forma de sólido blanco mate, de p.f. = 100-100,5DC. RMN-H1 (CDCl3) 5 = 8,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,20
(d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,49 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H). RMN-C13 (CDCl3) 5 =
161,45, 158,40, 147,52, 145,65, 136,60, 132,93, 129,65, 128,01, 122,54, 64,64, 13,92. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 3,9x150 mm, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/H3PO4 al 0,1 % en agua): 5,17 min (98,11 %). Analisis elemental del C11H8N2O6, calculado: C 50,00; H 3,05; N 10,60; hallado: C 50,13; H 2,96; N 10,54.
B. N-(4-nitroftaloil)-L-glutamina de t-butilo
Se mantiene en ebullicion a reflujo durante 24 horas una mezcla agitada de 4-nitro-N-etoxicarbonilftalimida (1,0 g, 3,8 mmoles), clorhidrato del éster t-butílico de la L-glutamina (0,90 g, 3,8 mmoles) y trietilamina (0,54 g, 5,3 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml). Se elimina el tetrahidrofurano con vacío y se disuelve el residuo en cloruro de metileno (50 ml). Se lava la solución de cloruro de metileno con agua (2x15 ml), salmuera (15 ml) y despues se seca (sulfato sódico). Se elimina el disolvente con vacio y se purifica el residuo por cromatografia flash (cloruro de
metileno:acetato de etilo 7:3), obteniéndose 0,9 g (63 %) de un material tipo vidrio. RMN-H1 (CDCl3) 5 = 8,15 (d, J =
7,9 Hz, 2H), 7,94 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,57 (b, 2H), 4,84 (dd, J = 5,1 y 9,7 Hz, 1H), 2,53-2,30 (m, 4H), 1,43 (s, 9H). HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 3,9x150 mm, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/H3PO4 al 0,1 % en agua): 6,48 min (99,68 %). Analisis quiral con columna Chiral Pak AD de Daicel, 0,4x25 cm, 1 ml/min, 240 nm:
5,32 min (99,39 %). Analisis elemental del C17H19N3O7, calculado: C 54,11; H 5,08; N 11,14; hallado: C 54,21; H 5,08; N 10,85.
C. N-(4-nitroftaloil)-L-glutamina
Se hace burbujear cloruro de hidrogeno a traves de una solucion de N-(4-nitroftaloil)-L-glutamina de t-butilo (5,7 g, 15,1 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml) a 5DC durante 25 min. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añade eter (50 ml) y se agita la mezcla resultante durante 30 min. Se filtra la suspension resultante, obteniendose 4,5 g del producto en bruto en forma de solido, que se utiliza directamente en la reaccion
siguiente. RMN-H1 (DMSO-d6) 5 = 8,36 (dd, J = 0,8 y 8,0 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 0,8 y 7,5 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (b, 1H), 6,72 (b, 1H), 4,80 (dd, J = 3,5 y 8,8 Hz, 1H), 2,30-2,10 (m, 4H).
D. (S)-2-(2,6-dioxo(piperidin-3-il)-4-nitroisoindolina-1,3-diona
Se enfría a -40DC (bafo de IPA/hielo seco) una suspension agitada de N-(4-nitroftaloil)-L-glutamina (4,3 g, 13,4 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (170 ml). A esta mezcla se le afade por goteo cloruro de tionilo (1,03 ml, 14,5 mmoles) y despues piridina (1,17 ml, 14,5 mmoles). Pasados 30 minutos se añade trietilamina (2,06 ml, 14,8 mmoles) y se agita la mezcla entre -30 y -40DC durante 3 horas. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente, se filtra y se lava con cloruro de metileno, obteniendose 2,3 g (57 %) del producto en bruto. Por recristalizacion en
acetona (300 ml) se obtienen 2 g de producto en forma de sólido blanco. p.f. = 259,0-284,0DC (descomp.). RMN-H1 (DMSO-d6) 5 = 11,19 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,25-5,17 (dd, J = 5,2 y 12,7 Hz, 1H), 2,97-2,82 (m, 1H), 2,64-2,44 (m, 2H), 2,08-2,05 (m, 1H). RMN-C13 (DMSO-d6) 5 =
172,67, 169,46, 165,15, 162,50, 144,42, 136,78, 132,99, 128,84, 127,27, 122,53, 49,41, 30,84, 21,71. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 3,9x150 mm, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/H3PO4 al 0,1 % en agua): 4,27 min (99,63 %). Analisis elemental del C13H9N3O6, calculado: C 51,49; H 2,99; N 13,86; hallado: C 51,67; H 2,93; N 13,57.
E. S-4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
En un aparato Parr se hidrogena una mezcla de (S)-3-(4’-nitroftalimido)-piperidina-2,6-diona (0,76 g, 2,5 mmoles) con Pd al 10 % sobre C (0,3 g) en acetona (200 ml) durante 24 horas con una presion parcial de hidrogeno de 50 psi. Se filtra la mezcla a traves de Celite y se concentra el liquido filtrado con vacio. Se prepara una suspension del residuo sólido en acetato de etilo caliente durante 30 min y se filtra, obteniéndose 0,47 g (69 %) del producto en forma de sólido amarillo, de p.f. = 309-310DC. RMN-H1 (DMSO-d6) 5 = 11,10 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 7,2 y 8,3 Hz, 1H), 7,04-6,99 (dd, J = 6,9 y 8,3 Hz, 2H), 6,53 (s, 2H), 5,09-5,02 (dd, J = 5,3 y 12,4 Hz, 1H), 2,96-2,82 (m, 1H), 2,62-2,46 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 1H). RMN-C13 (DMSO-d6) 5 = 172,80, 170,10, 168,57, 167,36, 146,71, 135,44, 131,98, 121,69, 110,98, 108,54, 48,48, 30,97, 22,15. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 3,9x150 mm, 4 micras, 1
ml/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/H3PO4 al 0,1 % en agua): 4,99 min (98,77 %). Analisis quiral con columna Chiral Pak AD de Daicel, 0,46x 25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 hexano/IPA: 9,55 min (1,32 %), 12,55 min (97,66 %). Analisis elemental del C13H11N3O4, calculado: C 57,14; H 4,06; N 15,38; hallado: C 57,15; H 4,15; N 14,99.
Ejemplo 15
R-4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
A. N-(4-nitroftaloil)-D-glutamina de t-butilo
Se mantiene en ebullicion a reflujo durante 24 horas una mezcla agitada de 4-nitro-N-etoxicarbonilftalimida (5,9 g, 22,3 mmoles), clorhidrato del éster t-butílico de la D-glutamina (4,5 g, 22,3 mmoles) y trietilamina (0,9 g, 8,9 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml). Se diluye la mezcla con cloruro de metileno (100 ml), se lava con agua (2x50 ml) y salmuera (50 ml) y después se seca. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografia flash (CH3OH al 2 % en cloruro de metileno), obteniendose 6,26 g (75 %) del producto en forma de un material tipo
vidrio. RMN-H1 (CDCl3) 5 = 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 7,9 y 9,1 Hz, 1H), 5,50 (b, 1H), 4,85 (dd, J = 5,1 y
9,8 Hz, 1H), 2,61-2,50 (m, 2H), 2,35-2,27 (m, 2H), 1,44 (s, 9H). RMN-C13 (CDCl3) 5 = 173,77, 167,06, 165,25, 162,51, 145,07, 135,56, 133,78, 128,72, 127,27, 123,45, 82,23, 53,18, 32,27, 27,79, 24,42. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 3,9x150 mm, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 25/75 CH3CN/H3PO4 al 0,1 % en agua): 4,32 min (99,74 %). Analisis quiral con columna Chiral Pak AD de Daicel, 0,46x25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 55/45 hexano/IPA:
5,88 min (99,68 %). Analisis elemental del C17H19N3O7, calculado: C 54,11; H 5,08; N 11,14; hallado: C 54,25; H 5,12; N 10,85.
B. N-(4-nitroftaloil)-D-glutamina
Se hace burbujear cloruro de hidrogeno a traves de una solucion agitada a 5ºC de N-(4-nitroftaloil)-D-glutamina de tbutilo (5,9 g, 15,6 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml) durante 1 hora y despues se agita a temperatura ambiente durante otra hora. Se afade eter (100 ml) y se agita la mezcla resultante durante 30 minutos. Se filtra la mezcla, se lava el solido con eter (60 ml) y se seca (40DC, < 1 mm de Hg), obteniendose 4,7 g (94 %) del producto.
RMN-H1 (DMSO-d6) 5 = 8,33 (d, J = 7,8, 1H), 8,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (b, 1H), 6,72 (b,
1H), 4,81 (dd, J = 4,6 y 9,7 Hz, 1H), 2,39-2,12 (m, 4H). RMN-C13 (DMSO-d6) 5 = 173,21, 169,99, 165,41, 162,73, 144,45, 136,68, 132,98, 128,80, 127,23, 122,52, 51,87, 31,31, 23,87.
C. (R)-2-(2,6-dioxo(piperidin-3-il)-4-nitroisoindolina-1,3-diona
Se enfría a -40DC en bafo de isopropanol/hielo seco una suspension agitada de N-(4’-nitroftaloil)-D-glutamina (4,3 g, 13,4 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (170 ml). A esta mezcla se le afade por goteo cloruro de tionilo (1,7 g, 14,5 mmoles) y despues piridina (1,2 g, 14,5 mmoles). Pasados 30 minutos se afade trietilamina (1,5 g, 14,8 mmoles) y se agita la mezcla entre -30 y -40ºC durante 3 horas. Se filtra la mezcla, se lava el sólido con cloruro de metileno (50 ml) y se seca (60DC, < 1 mm de Hg), obteniendose 2,93 g del producto. Se obtienen otros 0,6 g del producto a partir del liquido filtrado de cloruro de metileno. Se reunen ambas fracciones (3,53 g) y se recristalizan en acetona (450 ml), obteniendose 2,89 g (71 %) de un producto en forma de solido blanco, de p.f. = 256,5-257,5ºC.
RMN-H1 (DMSO-d6) 5 = 11,18 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 0,8 y 7,9 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 0,8 y 7,5 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 7,8
Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 5,3 y 12,8 Hz, 1H), 2,97-2,82 (m, 1H), 2,64-2,47 (m, 2H), 2,13-2,04 (m, 1H). RMN-C13 (DMSO-d6) 5 = 172,66, 169,44, 165,14, 162,48, 144,41, 136,76, 132,98, 128,83, 127,25, 122,52, 49,41, 30,83, 21,70. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 3,9x150 mm, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/H3PO4 al 0,1 % en agua): 3,35 min (100 %). Analisis elemental del C13H9N3O6, calculado: C 51,49; H 2,99; N 13,86; hallado: C 51,55; H 2,82; N 13,48.
D. (R)-4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
En un aparato Parr se hidrogena una mezcla de R-3-(4’-nitroftalimido)-piperidina-2,6-diona (1,0 g, 3,3 mmoles) con Pd al 10 % sobre C (0,2 g) en acetona (250 ml) durante 4 horas con una presion parcial de hidrogeno de 50 psi. Se filtra la mezcla a traves de Celite y se concentra el liquido filtrado con vacio. Se prepara una suspension del solido amarillo en acetato de etilo caliente (20 ml) durante 30 min, se filtra y se seca, obteniendose 0,53 g (59 %) del producto en forma de sólido amarillo, de p.f. = 307,5-309,5DC. RMN-H1 (DMSO-d6) 5 = 11,06 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 7,2 y 8,4 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 4,6 y 8,4 Hz, 2H), 6,53 (s, 2H), 5,07 (dd, J = 5,4 y 12,5 Hz, 1H), 2,95-2,84 (m, 1H), 2,62-2,46 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 1H). RMN-C13 (DMSO-d6) 5 = 172,78, 170,08, 168,56, 167,35, 146,70, 135,43, 131,98, 121,68, 110,95, 108,53, 48,47, 30,96, 22,14. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 3,9x150 mm, 4
micras, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/H3PO4 al 0,1 % en agua): 3,67 min (99,68 %). Analisis quiral con columna Chiral Pak AD de Daicel, 0,46x25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 hexano/IPA: 7,88 min (97,48 %). Analisis elemental del C13H11N3O4, calculado: C 57,14; H 4,06; N 15,38; hallado: C 57,34; H 3,91; N 15,14.
Ejemplo 16
3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2-il)-piperidina-2,6-diona
A. 2-bromometil-3-nitrobenzoato de metilo
Se calienta a reflujo suave durante 15 horas con una bombilla de 100 W situada a 2 cm del matraz una mezcla agitada de 2-metil-3-nitrobenzoato de metilo (14,0 g, 71,7 mmoles) y N-bromosuccinimida (15,3 g, 86,1 mmoles) en tetracloruro de carbono (200 ml). Se filtra la mezcla y se lava el sólido con cloruro de metileno (50 ml). Se lava el liquido filtrado con agua (2x100 ml) y salmuera (100 ml) y se seca. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografia flash (hexano/acetato de etilo 8/2), obteniendose 19 g (96 %) de producto en forma de
sólido amarillo, de p.f. = 70,0-71,5DC. RMN-H1 (CDCl3) 5 = 8,12-8,09 (dd, J = 1,3 y 7,8 Hz), 7,97-7,94 (dd, J = 1,3 y
8,2 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,00 (s, 3H). RMN-C13 (CDCl3) 5 = 165,85, 150,58, 134, 68,
132,38, 129,08, 127,80, 53,06, 22,69. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 3,9x150 mm, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 CH3CN/H3PO4 al 0,1 % en agua): 7,27 min (98,92 %). Analisis elemental del C9H8NO4Br, calculado: C 39,44; H 2,94; N 5,11; Br 29,15; hallado: C 39,46; H 3,00; N 5,00; Br 29,11.
B. N-(1-oxo-4-nitroisoindolin-2-il)-L-glutamina de t-butilo
Se afade por goteo trietilamina (2,9 g, 28,6 mmoles) sobre una mezcla agitada de 2-bromometil-3-nitrobenzoato de metilo (3,5 g, 13,0 mmoles) y el clorhidrato del ester t-butilo de la L-glutamina (3,1 g, 13,0 mmoles) en tetrahidrofurano (90 ml). Se mantiene la mezcla en ebullicion a reflujo durante 24 horas. Se enfria la mezcla, se le añade cloruro de metileno (150 ml) y se lava la mezcla con agua (2x40 ml) y salmuera (40 ml) y se seca. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografia flash (CH3OH al 3 % en cloruro de metileno), obteniendose 2,84
g (60 %) del producto en bruto que se utiliza directamente en la reaccion siguiente. RMN-H1 (CDCl3) 5 = 8,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,12 (d, J = 19,4 Hz, 1H), 5,04-4,98 (m, 1H), 4,92 (d, J = 19,4 Hz, 1H), 2,49-2,22 (m, 4H), 1,46 (s, 9H). HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 3,9x150 mm, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 25/75 CH3CN/H3PO4 al 0,1 % en agua): 6,75 min (99,94 %).
C. N-(1-oxo-4-nitroisoindolin-2-il)-L-glutamina
Se hace burbujear cloruro de hidrogeno a traves de una solucion de N-(1-oxo-4-nitroisoindolin-2-il)-L-glutamina de tbutilo (3,6 g, 9,9 mmoles) en cloruro de metileno (60 ml) a 5DC durante 1 hora. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante otra hora. Se afade eter (40 ml) y se agita la mezcla resultante durante 30 min. Se filtra la suspensión resultante y se lava con éter, obteniendose 3,3 g del producto. RMN-H1 (DMSO-d6) 5 = 8,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,84-4,78 (dd, J = 4,8 y 10,4 Hz, 1H), 2,34-2,10 (m, 4H). RMN-C13 (DMSO-d6) 5 = 173,03, 171,88, 165,96, 143,35, 137,49, 1334,77,
130,10, 129,61, 126,95, 53,65, 48,13, 31,50, 24,69. Análisis elemental del C13H13N3O6, calculado: C 50,82; H 4,26; N 13,68; hallado: C 50,53; H 4,37; N 13,22.
D. (S)-3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-2-il)-piperidina-2,6-diona
Se enfría a -40ºC con un baño de isopropanol/hielo seco una suspension agitada de N-(1-oxo-4-nitroisoindolin-2-il)L-glutamina (3,2 g, 10,5 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (150 ml). A esta mezcla enfriada se le afade por goteo cloruro de tionilo (0,82 ml, 11,3 mmoles) y despues piridina (0,9 ml, 11,3 mmoles). Pasados 30 minutos se añade trietilamina (1,2 ml, 11,5 mmoles) y se agita la mezcla entre -30 y -40ºC durante 3 horas. Se vierte la mezcla sobre agua hielo (200 ml) y se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno (40 ml). Se lava la solución de cloruro de metileno con agua (2x60 ml) y salmuera (60 ml) y se seca. Se elimina el disolvente con vacio y se prepara una suspensión del residuo sólido con acetato de etilo (20 ml), obteniendose 2,2 g (75 %) del producto en forma de solido blanco, de p.f. = 285DC. RMN-H1 (DMSO-d6) 5 = 11,04 (s, 1H), 8,49-8,45 (dd, J = 0,8 y 8,2 Hz, 1H), 8,21-8,17 (dd, J = 7,2 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,23-5,14 (dd, J = 4,9 y 1,30 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 19,3 y 32,4 Hz, 2H), 3,00-2,85 (m, 1H), 2,64-2,49 (m, 2H), 2,08-1,98 (m, 1H). RMN-C13 (DMSO-d6) 5 = 172,79, 170,69, 165,93, 143,33, 137,40, 134,68, 130,15, 129,60, 127,02, 51,82, 48,43, 31,16, 22,23. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters,
3,9x150 mm, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/H3PO4 al 0,1 % en agua): 3,67 min (100 %). Analisis elemental del C13H11N3O5, calculado: C 53,98; H 3,83; N 14,53; hallado: C 53,92; H 3,70; N 14,10.
E. (S)-3-(1-oxo-4-aminoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
En un aparato agitador Parr se hidrogena una mezcla de (S)-3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-2-il)-piperidina-2,6-diona (1,0 g, 3,5 mmoles) con Pd al 10 % sobre C (0,3 g) en metanol (600 ml) durante 5 horas con una presion de hidrógeno de 50 psi. Se filtra la mezcla a traves de Celite y se concentra el liquido filtrado con vacio. Se prepara una suspension del residuo sólido en acetato de etilo caliente durante 30 min, se filtra y se seca, obteniendose 0,46 g (51 %) del producto en forma de sólido blanco, de p.f. = 235,5-239DC. RMN-H1 (DMSO-d6) 5 = 11,01 (s, 1H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,12 (dd, J = 5,1 y 13,1 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 17,0 y 28,8 Hz, 2H), 2,92-2,85 (m- 1H), 2,64-2,49 (m, 1H), 2,34-2,27 (m, 1H), 2,06-1,99 (m, 1H). RMN-C13 (DMSO
d6) 5 = 172,85, 171,19, 168,84, 143,58, 132,22, 128,79, 125,56, 116,37, 110,39, 51,48, 45,49, 31,20, 22,74. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 3,9x150 mm, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/H3PO4 al 0,1 % en agua): 0,96 min (100 %). Analisis quiral con columna Chiral Pak AD de Daicel, 40/60 hexano/IPA: 6,60 min (99,42
%). Analisis elemental del C13H13N3O3, calculado: C 60,23; H 5,05; N 16,21; hallado: C 59,96; H 4,98; N 15,84.
Ejemplo 17
3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona
A. N-benciloxicarbonil-3-amino-3-metilpiperidina-2,6-diona
Se calienta a reflujo en atmosfera de nitrogeno durante 19 horas una mezcla agitada de N-benciloxicarbonil-a-metilisoglutamina (11,3 g, 38,5 mmoles), 1,1’-carbonildiimidazol (6,84 g, 42,2 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (0,05 g) en tetrahidrofurano (125 ml). Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, formándose un aceite. Se prepara una suspension del aceite con agua (50 ml) durante 1 hora, despues se filtra, se lava con agua y se seca con aire, obteniendose 7,15 g de solido blanco. Se purifica el producto en bruto por cromatografia flash (acetato de etilo/cloruro de metileno 2/8), obteniendose 6,7 g (63 %) del producto en forma de solido blanco, de p.f. = 151-152ºC.
RMN-H1 (CDCl3) 5 = 8,24 (s, 1H), 7,35 (s, 5H), 5,6 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,82-2,53 (m, 3H), 2,33-2,26 (m, 1H), 1,56
(s, 3H). RMN-C13 (CDCl3) 5 = 174,4, 172,4, 154,8, 136,9, 128,3, 127,8, 127,7, 65,3, 54,6, 29,2, 29,0, 22,18. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 4 micras, 3,9x150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/H3PO4 al 0,1 % en agua): 6,6 min (100 %). Analisis elemental del C14H16N2O4, calculado: C 60,86; H 5,84; N 10,14; hallado: C 60,94; H 5,76; N 10,10.
B. 3-amino-3-metilpiperidina-2,6-diona
Se disuelve N-benciloxicarbonil-3-amino-3-metilpiperidina-2,6-diona (3,0 g, 10,9 mmoles) en etanol (270 ml) calentando suavemente y después se enfría a temperatura ambiente. A esta solución se le añade HCl 4 N (7 ml) y despues Pd al 10 % sobre C (0,52 g). Se hidrogena la mezcla durante 3 horas con una presion de hidrogeno de 50 psi. A continuacion se afade agua (65 ml) a la mezcla para disolver el producto. Se filtra la mezcla a traves de un lecho de Celite y lava el lecho de Celite con agua (100 ml). Se concentra el liquido filtrado con vacío, para obtener un residuo sólido. Se prepara una suspensión del sólido en etanol (50 ml) durante 30 min. Se filtra la suspensión,
obteniendose 3,65 g (94 %) del producto en forma de solido blanco. RMN-H1 (DMSO-d6) 5 = 11,25 (s, 1H), 8,9 (s, 3H), 2,87-2,57 (m, 2H), 2,35-2,08 (m, 2H), 1,54 (s, 3H). HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 15/85 CH3CN/H3PO4 al 0,1 % en agua): 1,07 min (100 %).
5 C. 3-metil-3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
A una mezcla agitada de clorhidato de a-amino-a-metil-glutarimida (2,5 g, 14,0 mmoles) y 2-bromometil-3-nitrobenzoato de metilo (3,87 g, 14 mmoles) en dimetilformamida (40 ml) se le afade en atmosfera de nitrogeno trietilamina (3,14 g, 30,8 mmoles). Se mantiene la mezcla en ebullicion a reflujo durante 6 horas. Se enfria la mezcla y después
10 se concentra con vacio. Se prepara una suspension del residuo solido con agua (50 ml) y cloruro de metileno durante 30 min. Se filtra la suspensión y se lava el sólido con cloruro de metileno y se seca (60ºC, <1 mm). Se recristaliza en metanol (80 ml), obteniendose 0,63 g (15 %) del producto en forma de solido blanco mate, de p.f. = 195-197DC. RMN-H1 (DMSO-d6) 5 = 10,95 (s, 1H), 8,49-8,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,13-8,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,867,79 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,22-5,0 (dd, J = 19,4 y 34,6 Hz, 2H), 2,77-2,49 (m, 3H), 2,0-1,94 (m, 1H), 1,74 (s, 3H).
15 RMN-C13 (DMSO-d6) 5 = 173,1, 172,3, 165,0, 143,2, 137,4, 135,2, 130,1, 129,3, 126,9, 57,6, 48,7, 28,9, 27,7, 20,6. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/H3PO4 al 0,1 % en agua): 4,54 min (99,6 %). Analisis elemental del C14H13N3O5, calculado: C 55,45; H 4,32; N 13,86; hallado: C 55,30; H 4,48; N 13,54.
20 D. 3-metil-3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
Se disuelve la 3-metil-3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (1,0 g, 3,3 mmoles) en metanol (500 ml) calentando suavemente y después se enfria a temperatura ambiente. A esta solucion se le afade Pd al 10 % sobre C (0,3 g) en atmosfera de nitrogeno. Se hidrogena la mezcla en un aparato agitador Parr durante 4 horas y con una 25 presion de hidrogeno de 50 psi. Se filtra la mezcla a traves de un lecho de Celite y se lava el lecho de Celite con metanol (50 ml). Se concentra el liquido filtrado con vacio, obteniendose un solido blanco mate. Se prepara una suspensión del sólido en cloruro de metileno (20 ml) durante 30 min. Se filtra la suspensión y se seca el sólido (60ºC, <1 mm). Se recristaliza el sólido en metanol (3 veces, 100 ml/cada vez), obteniendose 0,12 g (13,3 %) de producto
en forma de sólido blanco, de p.f. = 289-292DC. RMN-H1 (DMSO-d6) 5 = 10,85 (s, 1H), 7,19-7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H),
30 6,83-6,76 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 2,71-2,49 (m, 3H), 1,9-1,8 (m, 1H), 1,67 (s, 3H). RMN-C13 (DMSO-d6)
5 = 173,7, 172,5, 168,0, 143,5, 132,9, 128,8, 125,6, 116,1, 109,9, 57,0, 46,2, 29,0, 27,8, 20,8. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/H3PO4 al 0,1 % en agua): 1,5 min (99,6 %). Analisis elemental del C14H15N3O3, calculado: C 61,53; H 5,53; N 15,38; hallado: C 61,22; H 5,63; N 15,25.
35 Ejemplo 18
Pueden fabricarse tabletas, cada una de las cuales contiene 50 mg de 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina, por el metodo siguiente:
Ingredientes (para 1000 tabletas)
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina 50,0 g
lactosa 50,7 g
almidon de trigo 7,5 g
polietilenglicol 6000 5,0 g
talco 5,0 g
estearato magnesico 1,8 g
agua desmineralizada cant. suf.
En primer lugar se someten los ingredientes solidos a un tamizado forzado a través de un tamiz de 0,6 mm de ancho
40 de malla. Se mezclan el principio activo, la lactosa, el talco, el estearato magnesico y la mitad del almidon. La otra mitad del almidon se suspende en 40 ml de agua y esta suspension se afade sobre una solución hirviente de polietilenglicol en 100 ml de agua. Se afade la pasta resultante a las sustancias pulverulentas y se granula la mezcla, si fuera necesario afadiendo agua. Se seca el granulado a 35ºC durante una noche, se tamiza a través de
1,2 mm de ancho de malla y se prensa en forma de tabletas de aproximadamente 6 mm de diámetro, dichas tabletas son cóncavas por ambos lados. Ejemplo 19
5 Pueden fabricarse tabletas, cada una de las cuales contiene 100 mg de 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5aminoisoindolina, por el metodo siguiente:
Ingredientes (para 1000 tabletas) 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina 100,0 g lactosa 100,0 g
almidon de trigo 47,0 g estearato magnesico 3,0 g En primer lugar se someten los ingredientes solidos a un tamizado forzado a través de un tamiz de 0,6 mm de ancho
de malla. Se mezclan el principio activo, la lactosa, el estearato magnesico y la mitad del almidon. La otra mitad del
10 almidon se suspende en 40 ml de agua y esta suspension se afade sobre una solucion hirviente de polietilenglicol en 100 ml de agua. Se afade la pasta resultante a las sustancias pulverulentas y se granula la mezcla, si fuera necesario afadiendo agua. Se seca el granulado a 35DC durante una noche, se tamiza a través de 1,2 mm de ancho de malla y se prensa en forma de tabletas de aproximadamente 6 mm de diámetro, dichas tabletas son cóncavas por ambos lados.
Ejemplo 20 Pueden fabricarse tabletas masticables, cada una de las cuales contiene 75 mg de 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)4-aminoisoindolina, por el método siguiente:
Composición (para 1000 tabletas) 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina 75,0 g manita 230,0 g lactosa 150,0 g talco 21,0 g glicina 12,5 g ácido esteárico 10,0 g sacarina 1,5 g solucion de gelatina al 5 % cant. suf. 20 En primer lugar se someten los ingredientes solidos a un tamizado forzado a través de un tamiz de 0,25 mm de ancho de malla. Se mezclan la manita y la lactosa, se granulan junto con la solucion de gelatina, se tamizan a través de un tamiz de 2 mm de ancho de malla, se secan a 50ºC y se vuelven a tamizar a través de un tamiz de 1,7 mm de ancho de malla. Se mezclan cuidadosamente la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina, la glicina y la sacarina, se afaden el granulado de lactosa y manita, el acido estearico y el talco, se mezcla el conjunto a fondo y 25 se prensa en forma de tabletas de aproximadamente 10 mm de diametro, que son concavas por ambos lados y presentan una ranura en la cara superior para facilitar la rotura. Ejemplo 21
30 Pueden fabricarse tabletas, cada una de las cuales contiene 10 mg de 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina, por el metodo siguiente: Composición (para 1000 tabletas)
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina 10,0 g
lactosa 328,5 g almidón de maíz 17,5 g polietilenglicol 6000 5,0 g talco 25,0 g estearato magnesico 4,0 g agua desmineralizada cant. suf.
En primer lugar se someten los ingredientes solidos a un tamizado forzado a través de un tamiz de 0,6 mm de ancho de malla. Se mezclan el principio activo imida, la lactosa, el talco, el estearato magnésico y la mitad del almidón. La otra mitad del almidon se suspende en 65 ml de agua y esta suspensión se añade sobre una solución hirviente de polietilenglicol en 260 ml de agua. Se afade la pasta resultante a las sustancias pulverulentas y se granula la
5 mezcla, si fuera necesario afadiendo agua. Se seca el granulado a 35ºC durante una noche, se tamiza a través de 1,2 mm de ancho de malla y se prensa en forma de tabletas de aproximadamente 10 mm de diámetro, dichas tabletas son cóncavas por ambos lados y tienen una ranura en la cara superior para facilitar la rotura.
Ejemplo 22
10 Pueden fabricarse capsulas de gelatina, rellenada en seco, cada una de las cuales contiene 100 mg de 1-oxo-2-(2,6dioxopiperidin-3-il)-6-aminoisoindolina, del modo siguiente:
Composición (para 1000 cápsulas) 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-6-aminoisoindolina 100,0 g celulosa microcristalina 30,0 g
laurilsulfato sódico 2,0 g estearato magnesico 8,0 g Se tamiza el laurilsulfato sódico sobre la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-6-aminoisoindolina a través de un tamiz de
0,2 mm de ancho de malla y se mezclan ambos componentes íntimamente durante 10 minutos. A continuación se
15 afade la celulosa microcristalina a traves de un tamiz de 0,9 mm de ancho de malla y se mezcla el conjunto tambien íntimamente durante 10 minutos. Finalmente se añade el estearato magnesico a traves de un tamiz de 0,8 mm de ancho de malla y, después de efectuar un mezclado de 3 minutos más, se introduce la mezcla en porciones de 140 mg en capsulas de gelatina de llenado en seco, del tamafo 0 (alargadas).
20 Ejemplo 23 Se fabrica una solucion inyectable o para infusion del 0,2 % por ejemplo del modo siguiente: 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-7-aminoisoindolina 5,0 g cloruro sódico 22,5 g tampón fosfato, pH 7,4 300,0 g agua desmineralizada hasta 2.500,0 ml
Se disuelve la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-7-aminoisoindolina en 1000 ml de agua y se filtra a traves de un microfiltro. Se afade la solucion tampon y se afade agua hasta completar 2500 ml. Para fabricar las formas unitarias
25 de dosificación se llenan porciones de 1,0 y 2,5 ml cada una en ampollas de vidrio (cada una de las cuales contiene 2,0 y 5,0 mg de imida, respectivamente). Ejemplo 24
Pueden fabricarse tabletas, cada una de las cuales contiene 50 mg de 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7tetrafluorisoindolina, por el método siguiente: Ingredientes (para 1000 tabletas) 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolina 50,0 g lactosa 50,7 g almidon de trigo 7,5 g polietilenglicol 6000 5,0 g talco 5,0 g estearato magnesico 1,8 g
agua desmineralizada cant. suf. En primer lugar se someten los ingredientes solidos a un tamizado forzado a través de un tamiz de 0,6 mm de ancho de malla. Se mezclan el principio activo, la lactosa, el talco, el estearato magnesico y la mitad del almidon. La otra
5 mitad del almidón se suspende en 40 ml de agua y esta suspension se afade sobre una solucion hirviente de polietilenglicol en 100 ml de agua. Se afade la pasta resultante a las sustancias pulverulentas y se granula la mezcla, si fuera necesario afadiendo agua. Se seca el granulado a 35ºC durante una noche, se tamiza a través de 1,2 mm de ancho de malla y se prensa en forma de tabletas de aproximadamente 6 mm de diámetro, dichas tabletas son cóncavas por ambos lados.
Ejemplo 25 Pueden fabricarse tabletas, cada una de las cuales contiene 100 mg de 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7tetracloroisoindolina, por el metodo siguiente:
Ingredientes (para 1000 tabletas) 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetracloroisoindolina 100,0 g lactosa 100,0 g almidon de trigo 47,0 g estearato magnesico 3,0 g 15 En primer lugar se someten los ingredientes solidos a un tamizado forzado a través de un tamiz de 0,6 mm de ancho de malla. Se mezclan el principio activo, la lactosa, el estearato magnesico y la mitad del almidon. La otra mitad del almidón se suspende en 40 ml de agua y esta suspension se afade sobre una solucion hirviente de polietilenglicol en 100 ml de agua. Se afade la pasta resultante a las sustancias pulverulentas y se granula la mezcla, si fuera necesario afadiendo agua. Se seca el granulado a 35ºC durante una noche, se tamiza a través de 1,2 mm de ancho 20 de malla y se prensa en forma de tabletas de aproximadamente 6 mm de diámetro, dichas tabletas son cóncavas por ambos lados. Ejemplo 26
25 Pueden fabricarse tabletas masticables, cada una de las cuales contiene 75 mg de 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)4,5,6,7-tetrafluorisoindolina, por el metodo siguiente: Composición (para 1000 tabletas) 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolina 75,0 g
manita 230,0 g lactosa 150,0 g talco 21,0 g glicina 12,5 g ácido esteárico 10,0 g sacarina 1,5 g solucion de gelatina al 5 % cant. suf.
En primer lugar se someten los ingredientes solidos a un tamizado forzado a través de un tamiz de 0,25 mm de ancho de malla. Se mezclan la manita y la lactosa, se granulan junto con la solucion de gelatina, se tamizan a través de un tamiz de 2 mm de ancho de malla, se secan a 50ºC y se vuelven a tamizar a través de un tamiz de 1,7 mm de ancho de malla. Se mezclan cuidadosamente la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolina, la
5 glicina y la sacarina, se afaden la manita, el granulado de lactosa, el acido estearico y el talco, se mezcla el conjunto a fondo y se prensa en forma de tabletas que aproximadamente 10 mm de diametro, que son concavas por ambos lados y presentan una ranura en la cara superior para facilitar la rotura.
Ejemplo 27
10 Pueden fabricarse tabletas, cada una de las cuales contiene 10 mg de 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7tetrametilisoindolina, por el metodo siguiente:
Composición (para 1000 tabletas) 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrametilisoindolina 10,0 g lactosa 328,5 g almidón de maíz 17,5 g polietilenglicol 6000 5,0 g talco 25,0 g
estearato magnesico 4,0 g agua desmineralizada cant. suf. En primer lugar se someten los ingredientes solidos a un tamizado forzado a través de un tamiz de 0,6 mm de ancho
de malla. Se mezclan el principio activo imida, la lactosa, el talco, el estearato magnésico y la mitad del almidón. La
15 otra mitad del almidon se suspende en 65 ml de agua y esta suspensión se añade sobre una solución hirviente de polietilenglicol en 260 ml de agua. Se afade la pasta resultante a las sustancias pulverulentas y se granula la mezcla, si fuera necesario afadiendo agua. Se seca el granulado a 35ºC durante una noche, se tamiza a través de 1,2 mm de ancho de malla y se prensa en forma de tabletas de aproximadamente 10 mm de diámetro, dichas tabletas son cóncavas por ambos lados y tienen una ranura en la cara superior para facilitar la rotura.
Ejemplo 28 Pueden fabricarse capsulas de gelatina, rellenada en seco, cada una de las cuales contiene 100 mg de 1-oxo-2-(2,6dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrametoxiisoindolina, del modo siguiente:
Composición (para 1000 cápsulas) 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrametoxiisoindolina 100,0 g celulosa microcristalina 30,0 g laurilsulfato sódico 2,0 g estearato magnesico 8,0 g
25 Se tamiza el laurilsulfato sódico sobre la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrametoxiisoindolina a través de un tamiz de 0,2 mm de ancho de malla y se mezclan ambos componentes íntimamente durante 10 minutos. A continuación se añade la celulosa microcristalina a través de un tamiz de 0,9 mm de ancho de malla y se mezcla el
conjunto tambien intimamente durante 10 minutos. Finalmente se añade el estearato magnesico a traves de un tamiz de 0,8 mm de ancho de malla y, después de efectuar un mezclado de 3 minutos más, se introduce la mezcla en porciones de 140 mg en capsulas de gelatina de llenado en seco, del tamafo 0 (alargadas).
5 Ejemplo 30
Se fabrica un inyectable del 0,2 % o una solucion de infusion por ejemplo del modo siguiente: 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolina 5,0 g cloruro sódico 22,5 g tampón fosfato, pH 7,4 300,0 g agua desmineralizada hasta 2.500,0 ml
Se disuelve la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolina en 1000 ml de agua y se filtra a través de un microfiltro. Se añade la solución tampón y se añade agua hasta completar 2500 ml. Para fabricar las formas 10 unitarias de dosificación se llenan porciones de 1,0 y 2,5 ml cada una en ampollas de vidrio (cada una de las cuales contiene 2,0 y 5,0 mg de imida, respectivamente). Ejemplo 31 15 Pueden fabricarse tabletas, cada una de las cuales contiene 50 mg de 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)4,5,6,7-tetrafluorisoindolina, por el metodo siguiente: Composición (para 1000 tabletas) 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolina 50,0 g lactosa 50,7 g almidon de trigo 7,5 g polietilenglicol 6000 5,0 g talco 5,0 g estearato magnesico 1,8 g
agua desmineralizada cant. suf. En primer lugar se someten los ingredientes solidos a un tamizado forzado a través de un tamiz de 0,6 mm de ancho de malla. Se mezclan el principio activo, la lactosa, el talco, el estearato magnesico y la mitad del almidon. La otra mitad del almidon se suspende en 40 ml de agua y esta suspension se afade sobre una solucion hirviente de
20 polietilenglicol en 100 ml de agua. Se afade la pasta resultante a las sustancias pulverulentas y se granula la mezcla, si fuera necesario afadiendo agua. Se seca el granulado a 35ºC durante una noche, se tamiza a través de 1,2 mm de ancho de malla y se prensa en forma de tabletas de aproximadamente 6 mm de diámetro, dichas tabletas son cóncavas por ambos lados.
25 Ejemplo 32 Pueden fabricarse tabletas, cada una de las cuales contiene 100 mg de 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina, por el método siguiente:
Ingredientes (para 1000 tabletas) 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina 100,0 g lactosa 100,0 g almidon de trigo 47,0 g
estearato magnesico 3,0 g En primer lugar se someten los ingredientes solidos a un tamizado forzado a través de un tamiz de 0,6 mm de ancho de malla. Se mezclan el principio activo, la lactosa, el estearato magnesico y la mitad del almidon. La otra mitad del almidon se suspende en 40 ml de agua y esta suspension se afade sobre una solucion hirviente de polietilenglicol en 100 ml de agua. Se afade la pasta resultante a las sustancias pulverulentas y se granula la mezcla, si fuera 5 necesario afadiendo agua. Se seca el granulado a 35DC durante una noche, se tamiza a traves de 1,2 mm de ancho de malla y se prensa en forma de tabletas de aproximadamente 6 mm de diámetro, dichas tabletas son cóncavas por ambos lados. Ejemplo 33 10
Pueden fabricarse tabletas masticables, cada una de las cuales contiene 75 mg de 2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)4-aminoftalimida, por el método siguiente: Composición (para 1000 tabletas) 2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4-aminoftalimida 75,0 g
manita 230,0 g lactosa 150,0 g talco 21,0 g glicina 12,5 g ácido esteárico 10,0 g sacarina 1,5 g solucion de gelatina al 5 % cant. suf.
En primer lugar se someten los ingredientes solidos a un tamizado forzado a través de un tamiz de 0,25 mm de ancho de malla. Se mezclan la manita y la lactosa, se granulan junto con la solucion de gelatina, se tamizan a través
15 de un tamiz de 2 mm de ancho de malla, se secan a 50ºC y se vuelven a tamizar a través de un tamiz de 1,7 mm de ancho de malla. Se mezclan cuidadosamente la 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4-aminoftalimida, la glicina y la sacarina, se afaden el granulado de lactosa y manita, el acido estearico y el talco, se mezcla el conjunto a fondo y se prensa en forma de tabletas que aproximadamente 10 mm de diametro, que son concavas por ambos lados y presentan una ranura en la cara superior para facilitar la rotura.
Ejemplo 34 Pueden fabricarse tabletas, cada una de las cuales contiene 10 mg de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoftalimida, por el metodo siguiente:
Composición (para 1000 tabletas) 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoftalimida 10,0 g lactosa 328,5 g almidón de maíz 17,5 g polietilenglicol 6000 5,0 g talco 25,0 g estearato magnesico 4,0 g agua desmineralizada cant. suf.
25 En primer lugar se someten los ingredientes solidos a un tamizado forzado a través de un tamiz de 0,6 mm de ancho de malla. Se mezclan el principio activo imida, la lactosa, el talco, el estearato magnésico y la mitad del almidón. La
otra mitad del almidon se suspende en 65 ml de agua y esta suspensión se añade sobre una solución hirviente de polietilenglicol en 260 ml de agua. Se afade la pasta resultante a las sustancias pulverulentas y se granula la mezcla, si fuera necesario afadiendo agua. Se seca el granulado a 35ºC durante una noche, se tamiza a través de 1,2 mm de ancho de malla y se prensa en forma de tabletas de aproximadamente 10 mm de diámetro, dichas
5 tabletas son cóncavas por ambos lados y tienen una ranura en la cara superior para facilitar la rotura. Ejemplo 35 Pueden fabricarse capsulas de gelatina, rellenada en seco, cada una de las cuales contiene 100 mg de 1-oxo-2-(2,6
10 dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolina, del modo siguiente: Composición (para 1000 cápsulas) 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolina 100,0 g
celulosa microcristalina 30,0 g laurilsulfato sódico 2,0 g estearato magnesico 8,0 g
Se tamiza el laurilsulfato sódico sobre la 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolina a través de un tamiz de 0,2 mm de ancho de malla y se mezclan ambos componentes íntimamente durante 10 minutos. A continuación se añade la celulosa microcristalina a través de un tamiz de 0,9 mm de ancho de malla y se mezcla el conjunto tambien intimamente durante 10 minutos. Finalmente se afade el estearato magnesico a traves de un
15 tamiz de 0,8 mm de ancho de malla y, después de efectuar un mezclado de 3 minutos más, se introduce la mezcla en porciones de 140 mg en capsulas de gelatina de llenado en seco, del tamafo 0 (alargadas). Ejemplo 36 20 Se fabrica un inyectable del 0,2 % o una solucion de infusion por ejemplo del modo siguiente: 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolina 5,0 g cloruro sódico 22,5 g tampón fosfato, pH 7,4 300,0 g
agua desmineralizada hasta 2.500,0 ml Se disuelve la 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolina en 1000 ml de agua y se filtra a traves de un microfiltro. Se afade la solucion tampon y se afade agua hasta completar 2500 ml. Para fabricar las formas unitarias de dosificación se llenan porciones de 1,0 y 2,5 ml cada una en ampollas de vidrio (cada una de las cuales contiene 2,0 y 5,0 mg de imida, respectivamente).

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una forma de dosificacion oral en forma de capsula o tableta que contiene una composicion farmaceutica que comprende:
    o una sal o un isómero óptico de la misma y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
    10 2. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1, en la que el compuesto es un racemato.
  2. 3. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1, en la que el compuesto es el isomero (R) opticamente puro.
  3. 4. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1, en la que el compuesto es un isomero (S) opticamente puro. 15
  4. 5.
    La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1, en la que el compuesto esta presente aprox. en una cantidad de 1 mg a 100 mg.
  5. 6.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 1, para usar en el tratamiento de una enfermedad o estado
    20 patologico, dicha enfermedad o estado patologico es el sindrome del distres respiratorio del adulto, el asma, una enfermedad autoinmune, la caquexia, una enfermedad inflamatoria pulmonar cronica, el fallo cardiaco congestivo, la enfermedad de Crohn, el choque endotoxico, la ENL en la lepra, la enfermedad fibrotica, el rechazo del injerto, el choque hemodinamico, la lesion alveolar hiperoxica, la inflamacion, la malaria, la meningitis, la esclerosis multiple, la infeccion por micobacterias, los estados oncogenicos o los estados patologicos cancerosos, las infecciones
    25 oportunistas en caso de SIDA, la osteoartritis, lesión de repercolacion postisquemica, la psoriasis, las lesiones por exposición a la radiación, la artritis reumatoide, la espondilitis reumatoide, el choque septico, la sepsis, el sindrome séptico, el lupus eritematoso sistémico o la colitis ulcerosa.
  6. 7.
    La composicion de la reivindicacion 6, en la que la enfermedad o estado patologico es un estado patologico 30 oncogenico o canceroso.
  7. 8. La composicion de la reivindicacion 6 en la que la enfermedad o estado patologico es la caquexia.
  8. 9.
    Una composicion farmaceutica que comprende: 35
    una sal o un isómero óptico de la misma y un excipiente farmacéuticamente aceptable para usar en la terapia.
    40 10. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 9, cuya composicion se define en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5.
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Families Citing this family (210)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228879B1 (en) 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6429221B1 (en) 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
DE122007000079I2 (de) * 1996-07-24 2010-08-12 Celgene Corp Substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und -1-oxoisoindoline und verfahren zur reduzierung des tnf-alpha-spiegels
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
DE19703763C1 (de) * 1997-02-01 1998-10-01 Gruenenthal Gmbh Thalidomidanaloge Verbindungen aus der Klasse der Piperidin-2,6-Dione
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
CZ299808B6 (cs) * 1997-11-18 2008-12-03 Celgene Corporation Substituované 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)izoindoliny a jejich použití za úcelem snížení hladin TNFalfa
TR200101502T2 (tr) * 1998-03-16 2002-06-21 Celgene Corporation 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il) izoindolin türevleri, bunların hazırlanması ve enflamatuar sitokinlerin inhibitörleri olarak kullanımı
CN1342146A (zh) 1999-03-18 2002-03-27 塞尔基因公司 取代的1－氧代－和1,3－二氧代异吲哚啉及其在用于减少炎性细胞因子含量的药物组合物中的用途
DE19917195B4 (de) * 1999-04-16 2006-09-28 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptid zur Auslösung einer Immunreaktion gegen Tumorzellen, diese enthaltende pharmzeutische Zusammensetzungen, dessen Verwendungen, dafür codierende Nukleinsäure und diese Nukleinsäure enthaltender Expressionsvektor
US7629360B2 (en) 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
ATE374609T1 (de) * 2000-11-30 2007-10-15 Childrens Medical Center Synthese von 4-aminothalidomid enantiomeren
PL362979A1 (en) * 2000-12-11 2004-11-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions improved in solublity in water
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7320991B2 (en) 2001-02-27 2008-01-22 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, National Institutes Of Health Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors
NZ531294A (en) * 2001-08-06 2005-11-25 Childrens Medical Center Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
CA2752124A1 (en) 2002-05-17 2003-11-27 Celgene Corporation Methods and compositions using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment and management of head and neck cancer
EP1900369A1 (en) 2002-10-15 2008-03-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US8404717B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
FR2845994B1 (fr) * 2002-10-18 2006-05-19 Servier Lab Nouveaux derives de benzo[e][1,4]oxazino[3,2-g]isoindole substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
BR0315609A (pt) * 2002-10-24 2005-08-23 Celgene Corp Método de tratar, prevenir, modificar ou controlar dor e composição farmacêutica
NZ540186A (en) * 2002-10-31 2008-03-28 Celgene Corp Composition for the treatment of macular degeneration
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
CH696542A5 (de) * 2003-07-09 2007-07-31 Siegfried Ltd Verfahren zur Herstellung von substituierten 2,6-Dioxopiperidin-3-yl-Verbindungen.
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7973057B2 (en) 2003-09-17 2011-07-05 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Thalidomide analogs
US8952895B2 (en) 2011-06-03 2015-02-10 Apple Inc. Motion-based device operations
US7612096B2 (en) 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
CA2560221C (en) 2004-03-22 2010-12-07 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of skin diseases or disorders
JP2007536223A (ja) * 2004-05-05 2007-12-13 セルジーン・コーポレーション 骨髄増殖性疾患の治療及び管理のための免疫調節化合物を含む組成物、及びその使用方法
EP1797068B1 (en) * 2004-09-03 2013-10-09 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines
MX2007016290A (es) 2005-06-30 2008-03-10 Celgene Corp Procesos para la preparacion de compuestos de 4-amino-2(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona.
US7928280B2 (en) 2005-07-13 2011-04-19 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
UA91560C2 (ru) 2005-08-31 2010-08-10 Селджин Корпорэйшн Соединения ряда изоиндолимидов, их композиция и применение
PL1928492T3 (pl) 2005-09-01 2011-09-30 Celgene Corp Immunologiczne zastosowania związków immunomodulujących do szczepionki i przeciwzakaźnego leczenia choroby
US20070066512A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
CN1939922B (zh) * 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
CA2633980A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-12 Anthrogenesis Corporation Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition
EP2001455A2 (en) 2006-03-15 2008-12-17 Theralogics, Inc. Methods of treating muscular wasting diseases using nf-kb activation inhibitors
US20080064876A1 (en) * 2006-05-16 2008-03-13 Muller George W Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
CL2007002218A1 (es) 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
WO2008021391A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
CL2007002513A1 (es) * 2006-08-30 2008-04-04 Celgene Corp Soc Organizada Ba Compuestos derivados de isoindolina sustituidos, compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento y prevencion de enfermedades tales como cancer, dolor, degeneracion macular, entre otras.
ME02420B (me) 2006-09-26 2016-09-20 Celgene Corp 5-supstituirani derivati kinazolinona kao sredstva protiv raka
EP1923053A1 (en) 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
WO2008060377A2 (en) 2006-10-04 2008-05-22 Anthrogenesis Corporation Placental or umbilical cord tissue compositions
KR20230146124A (ko) 2006-10-06 2023-10-18 셀룰래리티 인코포레이티드 천연(텔로펩티드) 태반 콜라겐 조성물
CA2704710C (en) 2007-09-26 2016-02-02 Celgene Corporation 6-, 7-, or 8-substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising the same
US20090088393A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Zomanex, Llc Methods and formulations for converting intravenous and injectable drugs into oral dosage forms
NZ599825A (en) 2007-09-28 2014-10-31 Anthrogenesis Corp Tumor suppression using human placental perfusate and human placenta-derived intermediate natural killer cells
WO2009061445A2 (en) * 2007-11-08 2009-05-14 Celgene Corporation Use of immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with endothelial dysfunction
WO2009085234A2 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Signal Pharmaceuticals, Inc. Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity
AU2009223014A1 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of lenalidomide
CN101531653B (zh) * 2008-03-13 2014-07-09 峡江和美药业有限公司 3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮及其衍生物的盐或盐的多晶型物及其制备和应用
US20110060010A1 (en) * 2008-03-13 2011-03-10 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd Salts of 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione and derivatives thereof, or polymorphs of salts, process for preparing same and use thereof
US20090298882A1 (en) * 2008-05-13 2009-12-03 Muller George W Thioxoisoindoline compounds and compositions comprising and methods of using the same
PT2358697E (pt) 2008-10-29 2016-02-03 Celgene Corp Compostos de isoindolina para utilização no tratamento do cancro
DE102008057335A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Amorphes Lenalidomid
DE102008057285A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh 3-(4-Amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindion in Form einer festen Lösung
JP5647615B2 (ja) * 2008-11-14 2015-01-07 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換ジオキソピペリジニルフタルイミド誘導体
US9045453B2 (en) 2008-11-14 2015-06-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
DE102008057284A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker
US20120053159A1 (en) 2009-02-11 2012-03-01 Muller George W Isotopologues of lenalidomide
EP3489352A1 (en) 2009-03-25 2019-05-29 Celularity, Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer cells and immunomodulatory compounds
BRPI1007855B1 (pt) 2009-05-19 2020-03-10 Celgene Corporation Formas de dosagem oral compreendendo 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidina-3-il)isoindolina-1,3-diona
EP2436387B1 (en) 2009-05-25 2018-07-25 Celgene Corporation Pharmaceutical composition comprising crbn for use in treating a disease of the cerebral cortex
CN101580501B (zh) * 2009-06-01 2011-03-09 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体
EP2493872A1 (en) 2009-09-03 2012-09-05 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of lenalidomide
WO2011050962A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 Ratiopharm Gmbh Acid addition salts of lenalidomide
CN102127054B (zh) * 2009-11-02 2013-04-03 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
CN101696205B (zh) 2009-11-02 2011-10-19 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
WO2011069608A1 (en) * 2009-12-09 2011-06-16 Ratiopharm Gmbh S-lenalidomide, polymorphic forms thereof and blend comprising s- und r-lenalidomide
BR112012015129A2 (pt) 2009-12-22 2019-09-24 Celgene Corp "composto, composição farmacêutica e método para tratar, controlar ou prevenir uma doença ou distúrbio"
MX337566B (es) 2010-01-05 2016-03-10 Celgene Corp Combinación de un compuesto inmunomodulador y una artemisinina o un derivado de ésta para tratar cáncer.
PL3202460T3 (pl) 2010-02-11 2019-12-31 Celgene Corporation Pochodne arylometoksyizoindoliny i zawierające je kompozycje oraz sposoby ich zastosowania
MX341050B (es) 2010-04-07 2016-08-05 Celgene Corp * Metodos para tratar infeccion viral respiratoria.
WO2012078492A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Celgene Corporation A combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
EP2663549B1 (en) 2011-01-10 2018-03-14 Celgene Corporation Phenethylsulfone isoindoline derivatives as inhibitors of pde 4 and/or cytokines
DK2683708T3 (da) 2011-03-11 2018-01-29 Celgene Corp Faste former af 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidin-2,6-dion og farmaceutiske sammensætninger og anvendelser deraf
EP2699091B1 (en) 2011-03-28 2017-06-21 DeuteRx, LLC 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
WO2012145309A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of multiple myeloma
AU2012249491B2 (en) 2011-04-29 2016-12-15 Celgene Corporation Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor
US20140221427A1 (en) 2011-06-22 2014-08-07 Celgene Corporation Isotopologues of pomalidomide
RU2627471C2 (ru) 2011-09-14 2017-08-08 Селджин Корпорейшн Препараты { 2-[(1s)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтил]-3-оксо-2,3-дигидро-1h-изоиндол-4-ил} амида циклопропанкарбоновой кислоты
US8927725B2 (en) 2011-12-02 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thio compounds
RS60415B1 (sr) 2011-12-27 2020-07-31 Amgen (Europe) GmbH Formulacije (+)-2-[1-(3-etoksi-4-metoksi-fenil)-2-metansulfonil-etil]-4-acetil aminoizoindolin-1,3-diona
WO2013126394A1 (en) * 2012-02-21 2013-08-29 Celgene Corporation Solid forms of 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
AU2013273481B2 (en) 2012-06-06 2018-04-05 Bionor Immuno As HIV vaccine
ES2872967T3 (es) 2012-06-29 2021-11-03 Celgene Corp Métodos para determinar la eficacia de fármacos usando IKZF3 (AIOLOS)
ES2885769T3 (es) 2012-08-09 2021-12-15 Celgene Corp Una forma sólida de clorhidrato de (s)-3-(4-((4-morpholinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
EP2922838B1 (en) 2012-10-22 2018-03-14 Concert Pharmaceuticals Inc. Solid forms of {s-3-(4-amino-1-oxo-isoindolin-2-yl)(piperidine-3,4,4,5,5-d5)-2,6-dione} .
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
FR2999915B1 (fr) * 2012-12-21 2017-08-11 Oreal Utilisation de derives de l'acide imidocarboxylique en tant qu'agent apaisant
FR2999914B1 (fr) * 2012-12-21 2015-08-07 Oreal Utilisation de derives de l'acide imidocarboxylique pour traiter les alterations de la peau liees a l'age ou au photovieillissement
WO2014110322A2 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
JP6359563B2 (ja) 2013-01-14 2018-07-18 デュートルクス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＤｅｕｔｅＲｘ， ＬＬＣ ３−（５置換−４−オキソキナゾリン−３（４ｈ）−イル）−３−ジュウテロピペリジン−２，６−ジオン誘導体
CN115137753A (zh) 2013-02-05 2022-10-04 细胞结构公司 来自胎盘的自然杀伤细胞
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
JP6493692B2 (ja) 2013-03-15 2019-04-10 セルジーン コーポレイション 修飾されたｔリンパ球
CN104072476B (zh) * 2013-03-27 2018-08-21 江苏豪森药业集团有限公司 泊马度胺晶型及其制备方法和用途
NZ629456A (en) 2013-04-17 2017-06-30 Signal Pharm Llc Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy
EP2815749A1 (en) * 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
CN103497174B (zh) * 2013-07-29 2015-10-28 杭州派臣医药科技有限公司 泊利度胺的制备和精制方法
CN107188884A (zh) * 2013-10-29 2017-09-22 上海医药工业研究院 一种泊利度胺的纯化方法
CN104557858B (zh) * 2013-10-29 2018-06-01 上海医药工业研究院 一种泊利度胺的制备方法
WO2015084905A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs
CN104016967A (zh) * 2014-04-04 2014-09-03 南京工业大学 一种泊利度胺的合成方法
RU2738833C9 (ru) * 2014-04-14 2022-02-28 Арвинас, Оперэйшнз, Инк. Имидные модуляторы протеолиза и способы их применения
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
EP3827836A1 (en) 2014-06-27 2021-06-02 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases
CN109678840B (zh) * 2014-08-20 2023-12-01 河北菲尼斯生物技术有限公司 泊马度胺的制备方法
AU2015305449B2 (en) 2014-08-22 2021-05-06 Celgene Corporation Methods of treating multiple myeloma with immunomodulatory compounds in combination with antibodies
CN105440013B (zh) * 2014-08-29 2018-10-09 杭州和泽医药科技有限公司 一种泊马度胺的制备方法
NZ731789A (en) * 2014-10-30 2019-04-26 Kangpu Biopharmaceuticals Ltd Isoindoline derivative, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
EP3233059A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
US10471156B2 (en) 2014-12-19 2019-11-12 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
CN104447689B (zh) * 2014-12-22 2016-07-20 上海迈柏医药科技有限公司 来那度胺的晶型及其制备方法
JP6817962B2 (ja) 2015-01-20 2021-01-20 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． ターゲティングされたアンドロゲン受容体分解のための化合物および方法
US12312316B2 (en) 2015-01-20 2025-05-27 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
SG11201708303XA (en) * 2015-05-22 2017-11-29 Biotheryx Inc Compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof
WO2016197114A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
HUE065109T2 (hu) 2015-06-26 2024-05-28 Celgene Corp Eljárások Kaposi-szarkóma vagy KSHV-indukált limfóma kezelésére immunomodulátor vegyületek alkalmazásával, valamint biomarkerek alkalmazása
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
EA036205B1 (ru) 2015-12-22 2020-10-14 Синтон Б.В. Фармацевтическая композиция, содержащая аморфный леналидомид и антиоксидант
WO2017117118A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases
US20170281784A1 (en) 2016-04-05 2017-10-05 Arvinas, Inc. Protein-protein interaction inducing technology
WO2017201069A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Biotheryx, Inc. Oxoindoline derivatives as protein function modulators
CN110506039A (zh) 2016-10-11 2019-11-26 阿尔维纳斯股份有限公司 用于雄激素受体靶向降解的化合物和方法
MX2019005007A (es) 2016-11-01 2019-07-18 Arvinas Inc Protac dirigidos a la proteína tau y métodos asociados de uso.
BR112019011200B1 (pt) 2016-12-01 2021-12-28 Arvinas Operations, Inc Derivados de tetrahidronaftaleno e tetrahidroisoquinolina como degradadores do receptor de estrogênio
CN110248678A (zh) 2016-12-03 2019-09-17 朱诺治疗学股份有限公司 调节car-t细胞的方法
KR102368555B1 (ko) 2016-12-16 2022-02-28 강푸 바이오파마슈티칼즈 리미티드 조성물, 이의 적용 및 치료 방법
JP2020505327A (ja) 2016-12-23 2020-02-20 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． Ｅｇｆｒタンパク質分解標的化キメラ分子およびその関連する使用方法
KR20250117470A (ko) 2016-12-23 2025-08-04 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 급속 진행성 섬유육종 폴리펩티드의 표적화 분해를 위한 화합물 및 방법
US10806737B2 (en) 2016-12-23 2020-10-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
BR112019015312A2 (pt) 2017-01-26 2020-03-10 Arvinas Operations, Inc. Moduladores da proteólise pelo receptor de estrogênio e métodos de uso associados
IL312367A (en) 2017-01-31 2024-06-01 Arvinas Operations Inc Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
CA3053805C (en) 2017-02-13 2020-06-30 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Combination treating prostate cancer, pharmaceutical composition and treatment method
CN118948892A (zh) 2017-05-01 2024-11-15 朱诺治疗学股份有限公司 细胞疗法与免疫调节化合物的组合
US10093647B1 (en) 2017-05-26 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof
AU2018275894B2 (en) 2017-06-02 2025-04-24 Juno Therapeutics, Inc. Articles of manufacture and methods for treatment using adoptive cell therapy
JP2020526194A (ja) 2017-06-29 2020-08-31 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 免疫療法薬と関連する毒性を評価するためのマウスモデル
TWI793151B (zh) * 2017-08-23 2023-02-21 瑞士商諾華公司 3-(1-氧異吲哚啉-2-基)之氫吡啶-2,6-二酮衍生物及其用途
US10093648B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof
US10093649B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof
WO2019067792A1 (en) 2017-09-28 2019-04-04 Celularity, Inc. TUMOR CONTROL WITH INTERMEDIATE NATURAL KILLER CELLS DERIVED FROM HUMAN PLACENTA (PINK) IN COMBINATION WITH ANTIBODY
SG11202003501XA (en) 2017-11-01 2020-05-28 Juno Therapeutics Inc Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
WO2019089858A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
EP3710443A1 (en) 2017-11-17 2020-09-23 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
MA51184A (fr) 2017-12-15 2020-10-21 Juno Therapeutics Inc Molécules de liaison à l'anti-cct5 et procédés d'utilisation associés
EP3505158A1 (en) 2017-12-27 2019-07-03 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition of lenalidomide pharmaceutically acceptable acid addition salt
WO2019138424A1 (en) 2018-01-11 2019-07-18 Natco Pharma Limited Stable pharmaceutical compositions comprising lenalidomide
WO2019148055A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Yale University Imide-based modulators of proteolysis and methods of use
BR112020017053A2 (pt) 2018-02-21 2020-12-15 Celgene Corporation Anticorpos que se ligam ao bcma e usos dos mesmos
EP3545949A1 (en) 2018-03-29 2019-10-02 Midas Pharma GmbH Oral dosage forms comprising pomalidomide crystalline form a
WO2019195609A2 (en) 2018-04-04 2019-10-10 Arvinas Operations, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
KR102286500B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드를 포함하는 경구용 고형제제의 제조방법
KR102259798B1 (ko) 2018-04-13 2021-06-02 주식회사 삼양홀딩스 붕해가 개선된 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
WO2019199132A1 (ko) 2018-04-13 2019-10-17 주식회사 삼양바이오팜 다양한 용량의 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
WO2019199133A1 (ko) 2018-04-13 2019-10-17 주식회사 삼양바이오팜 레날리도마이드의 경구용 코팅 정제 조성물
WO2019199134A1 (ko) 2018-04-13 2019-10-17 주식회사 삼양바이오팜 레날리도마이드를 포함하는 약제학적 조성물
JP7297053B2 (ja) 2018-08-20 2023-06-23 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド 神経変性疾患を治療するためのｅ３ユビキチンリガーゼ結合活性を有するキメラ（ｐｒｏｔａｃ）化合物を標的とし、アルファ－シヌクレインタンパク質を標的とするタンパク質分解
CA3117978A1 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Juno Therapeutics, Inc. Methods and combinations for treatment and t cell modulation
IL283218B2 (en) 2018-11-16 2025-11-01 Juno Therapeutics Inc Dosing methods of engineered T cells for the treatment of malignant B cells
PT3886875T (pt) 2018-11-30 2024-06-27 Juno Therapeutics Inc Métodos para tratamento utilizando terapia celular adotiva
WO2020118098A1 (en) * 2018-12-05 2020-06-11 Vividion Therapeutics, Inc. Substituted isoindolinones as modulators of cereblon-mediated neo-substrate recruitment
SG11202107976SA (en) 2019-01-29 2021-08-30 Juno Therapeutics Inc Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1)
US20230248696A1 (en) * 2019-05-03 2023-08-10 Dynamic Biologics Inc. Lenalidomide prodrugs, polymeric conjugates, and formulations thereof, and their uses for the treatment of multiple myeloma
CN110343063A (zh) * 2019-08-09 2019-10-18 新乡双鹭药业有限公司 一种泊马度胺合成中杂质的制备方法
KR20220054347A (ko) 2019-08-26 2022-05-02 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 에스트로겐 수용체 분해제로서의 테트라히드로나프탈렌 유도체로 유방암을 치료하는 방법
EP4034114A4 (en) * 2019-09-23 2023-07-26 Accutar Biotechnology Inc. NEW UREAES HAVING ANDROGEN RECEPTOR DEGRADING ACTIVITY AND THEIR USES
WO2021061644A1 (en) * 2019-09-23 2021-04-01 Accutar Biotechnology Inc. Novel substituted quinoline-8-carbonitrile derivatives with androgen receptor degradation activity and uses thereof
CA3154386A1 (en) 2019-10-17 2021-04-22 Michael Berlin Bifunctional molecules containing an e3 ubiquitine ligase binding moiety linked to a bcl6 targeting moiety
JP7629459B2 (ja) 2019-11-19 2025-02-13 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｈｅｌｉｏｓタンパク質の阻害剤として有用な化合物
WO2021126973A1 (en) * 2019-12-17 2021-06-24 Orionis Biosciences, Inc. Compounds modulating protein recruitment and/or degradation
AU2020405129A1 (en) 2019-12-19 2022-06-23 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
TW202140441A (zh) 2020-03-23 2021-11-01 美商必治妥美雅史谷比公司 經取代之側氧基異吲哚啉化合物
MX2022012964A (es) 2020-04-15 2022-11-09 Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal Sa Forma de dosificacion oral solida que comprende pomalidomida.
CR20220630A (es) 2020-05-09 2023-01-23 Arvinas Operations Inc Métodos para fabricar un compuesto bifuncional, formas ultrapuras del compuesto bifuncional y formas de dosificación que comprenden el mismo
WO2022047145A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerating fibrosarcoma protein degrading compounds and associated methods of use
WO2022056368A1 (en) 2020-09-14 2022-03-17 Arvinas Operations, Inc. Crystalline forms of a compound for the targeted degradation of estrogen receptor
AU2022207648A1 (en) 2021-01-13 2023-07-27 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
EP4320112B1 (en) 2021-04-06 2025-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinyl substituted oxoisoindoline compounds
KR20230171979A (ko) 2021-04-16 2023-12-21 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 Bcl6 단백질 분해의 조절제 및 관련 사용 방법
EP4456876A1 (en) 2021-12-31 2024-11-06 a Fine House S.A. Lenalidomide oral solution
WO2023126530A1 (en) 2021-12-31 2023-07-06 A Fine House S.A. Oral solution comprising lenalidomide
EP4543923A1 (en) 2022-06-22 2025-04-30 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells
WO2024054591A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use
WO2024097905A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Celgene Corporation Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy
US12448399B2 (en) 2023-01-26 2025-10-21 Arvinas Operations, Inc. Cereblon-based KRAS degrading PROTACs and uses related thereto
TW202535392A (zh) 2023-12-08 2025-09-16 美商亞文納營運公司 使用雄性素受體降解劑治療脊髓延髓性肌肉萎縮
WO2026006247A1 (en) * 2024-06-26 2026-01-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services 2-(piperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione analogs and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9109645D0 (en) 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
AU1531492A (en) * 1991-02-14 1992-09-15 Rockefeller University, The Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
DE4422237A1 (de) * 1994-06-24 1996-01-04 Gruenenthal Gmbh Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
DE122007000079I2 (de) * 1996-07-24 2010-08-12 Celgene Corp Substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und -1-oxoisoindoline und verfahren zur reduzierung des tnf-alpha-spiegels

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