RS67503A

RS67503A - Karbamatna jedinjenja za upotrebu u sprečavanju ili lečenju psihotičnih poremećaja

Info

Publication number: RS67503A
Application number: YU67503A
Authority: RS
Inventors: Carios Plata-Salaman; Boyu Zhao; Roy Twyman
Original assignee: Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc.
Priority date: 2001-02-27
Filing date: 2002-02-21
Publication date: 2006-12-15
Also published as: JP2004523556A; CZ302412B6; US20020165272A1; ES2275844T3; DK1401424T3; CA2439480A1; PT1401424E; KR20030076713A; CA2439480C; DE60216457T2; NO20033801D0; AU2002242296B2; IL157588A0; RU2302240C2; KR100886578B1; EP1401424B1; CZ20032297A3; HUP0303342A2; RS51056B; DE60216457D1

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za sprečavanje ili lečenje psihotičnih poremećaja koji čini davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II), gde je fenil supstituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i R1, R2, R3, R4, R5 i R6 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4 alkil; gde C1-C4 alkil je opciono supstiuisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, amino, nitro i cijano).

Description

KARBAMATNA JEDINJENJA ZA UPOTREBU U SPREČAVANU

ILI LEČENJU PSIHOTIČNIH POREMEĆAJA

Ova prijava se odnosi na privremenu prijavu sa serijskim brojem 60/271,889 podnetu 27 februara 2001, koja je ovde uključena kao referenca.

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak upotrebe karbamatnih jedinjenja u lečenju psihotičnih poremećaja. Određenije, ovaj pronalazak se odnosi na postupak upotrebe halogenovanih 2-fenil-l,2-etandiol monokarbamatnih ili dikarbamatnih jedinjnja za sprečavanje ili lečenje psihotičnih poremećaja.

Psihotični poremećaji su oni koji su pretežno karakterisani psihozama. Psihoza je pogoršanje mentalnog funkcionisanja do stepena koji ukupno ometa sposobnost individue da ispuni uobičajene zahteve života. Prema American Psvchiatric Association, psihotično označava ukupno oštećenje, u smislu analiziranja realnosti. Takvo analiziranje bi definisalo veliko oštećenje koje postoji kada individua netačno procenjuje svoju percepciju i misli i stvara netačne zaključke o spoljašnjoj stvarnosti, čak i u prisustvu suprotnih podataka. Izraz psihotično je takođe odgovarajući kada je ponašanje tako dezorganizovano daje razumno zaključiti da rezultati analize realnosti bi ukazivali na puno poremećenu individuu, na primer, postojanjem primetno nevezanog govora bez očigledne svesnosti osobe da govor nije razumljiv ili uzrujan, nepažljivo i dezorijentisano ponašanje primećeno kod fenciklidinskih psihotičnih poremećaja (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Ed. 4th, American Psvchiatric Association, Washington, DC 1994; Kaplan & Sadock's Comprehencive Textbook of Psychiatry, Seventh Edition, Volume I, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, pp. 825, 2000).

Psihotični poremećaji uključuju ali nisu ograničeni na šizofreniju, poremećaje oblika šizofrenije, šizoafektivne poremćaje, deluzione poremećaje, kratke psihotične poremećaje, podeljene psihotične poremećaje, psihotični poremećaji zbog opšteg medicinskog stanja, psihotični poremećaji izazvani lekovima ili psihotični poremećaji koji nisu na drugi način specifikovani (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, Ed. 4th, American Psvchiatric Association, Washington, DC 1994).

Šizofrenija je bilo koja grupa psihotičnih poremećaja uglavnom karakterisana povlačenjem iz realnosti, nelogičnim modelom razmišljanja, obmanama i halucinacijama praćenim promenjivim stepenom drugih emocionalnih, bihejvioralnih ili intelektualnih poremećaja (Schizophrenia, Decision Resources, Inc., December 2000). Šizofrenija kao doživotna hronična mentalna bolest, pokazuje nekoliko karakteristika uključujući pozitivne i negativne simptome, umanjenu sposobnost saznanja, sa početkom u ranom zrelom dobu i pogoršanjima iz prethodnog niva funkcionisanja. Pozitivni simptomi reflektuju iskrivljenost ili neumerene normalne funkcije (na pr., neorganizovan govor, obmane, halucinacije). Negativni simptomi, sa druge strane, odražavaju suženi obim normalnog ponašanja i emocija (na pr., apatije, oskudan govor i nepodudarnost ili umanjenje emocionalnog odgovora). Šizofrenija može biti predstavljena u različitim oblicima u zavisnosti od simptoma i znakova. Vrste šizofrenije uključuju paranoidnu šizofreniju, hebefreničnu šizofreniju, katatoničnu šizofreniju i nediferenciranu šizofreniju, kao i post-šizofreničnu depresiju, rezidualnu šizofreniju, običnu šizofreniju i nespecifičnu šizofreniju.

Sa porastom, šizofrenija se zamišlja kao složeni biološki poremećaj u kojem imaju ulogu geni (ali ne isključivu) i u kome je razvoj mozga verovatno bio nenormalan. Višestruke abnormalnosti su ukazivale na patopsihologiju šizofrenije, uključujući serotoninergične disfunkcije i abnormale dopaminergične transmisije koje dovode do pogoršanja senzoraomotornog ulaza (Aghajanian GK, Marek GJ, Serotonin model of schizophrenia: emerging role of glutamate meschanisams,Brain Res. Rev.,2000, 31 (2-3), 302-12; Lieberman JA, Mailman RB, Dućan G, Sikich L, Chakos M, Nichols DE, Kfaus JE, Serotonergic basis of antipsvchotic drug effects in schizophrenia,Biol. Psychiatry,1998, 44(11), 1099-117; Veenstra-VanderWeel J, Anderson GM, Cook EH, Pharmacogenetics and the serotonin svstem: initial studies and future directions,Eur. J. Pharmacol,2000, 410 (2-3), 165-181; Wen-Jun Gao, Leonid S. Krimer and Patricia S. Goldman-Rakic, Presvnaptic regulation of recurrent excitation by Dl receptors in prefrontal circuits,Proc. Nad. Acad. Sci. USA,2001 Januarv 2; 98, 1, 295-300; Anissa Abi-Dargham, Janine Rodenhiser, David Printz, Yolanda Zea-Ponce, Roberto Gil, Lawrence S. Kegeles, Richard Weiss, Thomas B. Cooper, J. John Mann, Ronald L. Van Heertum, Jack M. Gorman and Mare Laurelle, Increased baseline occupancy of D2receptors by dopamine in schizophrenia,Proc. Natal. Acad. Sci. USA,2000 July 5, 97, 14, 8104-8109; and Geyer, M.A., Krebs Thomson, K., Braff, D.L., Swerdlow, N.R., Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensormotor gating deflicts in schizophrenia: a decade in review,Psychopharmacology(Berlin, Ger.), 2001, 156, 2-3, 117-154).

Jedinjenja koja imaju različite aktivnosti, uključujući ona koja pokazuju antagonizm za 5-HT2A receptore, su efikasni antipsihotici (Carlsson A, Waters N, Carlsson ML, Neurotransmitter interactions in schizophrenia-therapeutic implications,Biol. Psychiatry,1999, 46 (10), 1388-95). Na primer, antipsihotični lekovi kao što je klozapin, olanzapin, kuetiapin, risperidon, sertindol i ziprasidon su jaki antagonisti 5-HT2a receptora (Meltzer HY, The role of serotonin in antipsychotic drug action,Neuropsychopharmacology,1999, 21 (2 Suppl), 106S-115S; and, Lieberman JA, Mailman RB, Duncan G, Sikich L, Chakos, Nichols DE, Kraus JE, Serotonergic basis of antipsychotic effects in schizophrenia,Biol. Psychiatry,1998 Dec 1, 44 (11), 1099-1117).

DOI (l-(2,5-dimetoksi-4-jodofenil)-2-aminopropan hidrohlorid) je halucinogen koji ima viskok afinitet i selektivnost kao agonist 5-HT2A/2C receptora (Dowd CS, Herrick-Davis K, Egan C, DuPre A, Smith C, Teitler M, Glennon RA, l-[4-(3-Phenylalkyl)phenyl]-2-aminopropanes as 5-HT (2A) partial agonists,J. Med. Chem.,2000, 43 (16), 3074-84; Yan QS, Activation of 5-HT2A/2C receptors within the nucleus aceumbens inereases local dopaminergic transmission,Brain Res. Buli,2000, 51 (1), 75-81; Wettstein JG, Host M, Hitchock JM, Selectivity of action of tvpical and atypical anti-psychotic drugs as antagonists of behavioral effects of l-[2,5-dimetoxy-4-idophenyl]-2-aminopropane (DOI),Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry,1999, 23 (3), 533-44). Na životinjskom modelu DOI indukovanog drhtanja glave, davanje DOI izaziva dozno zavisne bihejvioralne efekte uključujući drhtanje glave. Antipsihotici kao što su risperidon, haloperidol, klozapin i olanzapin, na dozno zavisan način, antagonizirali su bihejvioralne efekte DOI. U celosti, podaci pokazuju da su antipsihotična sredstva klasa lekova koja efikasno blokira efekte DOI sa selektivnom aktivnošću i da lekovi koji nisu antipsihotici generalno su inaktivni (Wettstein JG, Host M, Hitchock JM, Selectivity of action of typical and atypical anti-psychotic drugs as antagonists of the behavioral effects of l-[2,5-dimetoxy-4-iodophenyl]-2-aminopropane (DOI),Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry,1999 Apr, 23 (3), 533-44).

Životinjski model prepulsne inhibicije (u kome smanjena reakcija na spoljašnji podražaj se javlja kod dopamin aktiviranih glodara kada je podražaju prethodio 30 do 500 ms slabi stimulans ili prepuls) i predviđa kliničku antipsihotično dejstvo u podrupi šizofreničnih pacijenata koji imaju dopaminergični manjak (Vollenweider, Franz X and Geyer, Mark A., A systems model of altered consciousness: integrating natural and drug-induced psychoses,Brain Research Bulletin,2001,56, 5, 495-507; Braff, D.L., Geyer M.A. and Swerdlow, N.R., Human studies of prepulse inhibition of startle: normal subjects, patients groups and pharmacological studies,Psychopharamacology(Berlin, Ger.),2001,156, 2-3, 234-258; Geyer, M.A., Krebs-Thomson, K., Braff, D.L. and Swerdlow, N.R., Pharmacological studies od prepulse inhibition models of sensormotor gating deficits in schizophrenia: a decade in review,Psychopharmacology(Berlin, Ger.),2001,156, 2-3, 117-154; and, Cilia, J., Reavill, C, Hagan, J.J. and Jones, D.N.C., Long-term evaluation of isolation-rearing induced prepulse inhibition deficits in rats,Psychopharmacology(Berlin, Ger.),2001,156, 2-3, 327-337).

Zbog toga stoje šizofrenija bolest višestrukog porekla, korišćeni su različiti životinjski modeli da predvide efikasnost antipsihotičnih lekova mogu sugeristi specifični mehanizam dejstva leka (na primer, uticaj na serotoninergičnu ili dopaminergičnu transmisiju) kod različitih populacija pacijenata.

Supstituisana fenil alkil karbamatna jedinjenja su opisana u US patentu br. 3,265,728 od Bossinger, et al. (ovde uključen kao referenca), kao korisna u lečenju centralnog nervnog sistema, imaju umirujuće, sedativne i miorelaksantne osobine, formule:

u kojoj Rije ili karbamat ili alkil karbamat koji sadži od 1 do 3 ugljenikova atoma u alkil grupi; R2je ili vodonik, hidroksi, alkil ili hidroksi alkil koji sadrži od 1 do 2 ugljenika; R3je ili vodonik ili alkil koji sadrži od 1 do 2 ugljenika; i X može biti halogen, metil, metoksi, fenil, nitro ili amino.

Postupak za izazivanje smirenja i mišićne relaksacije sa karbamatima je opisan u US patentu br. 3,313,692 od Bossinger et al. (ovde uključen kao referenca) davnjem jedinjenja formule: u kojoj W predstavlja alifatski radikal koji sadrži manje od 4 ugljenikova atoma, gde Ripretstavlja aromatični radikal, R2predstavlja vodonik ili alkil radikal koji sadrži manje od 4 ugljenikova atoma i X predstavlja vodonik ili hidroksi ili alkoksi i alkil radikal koji sadrži manje od 4 ugljenikova atoma ili radikal:

u kojem B predstavlja organski amin radikal grupe koja sadrži heterociklične, ureido i hidrazino radikale i radikal -N(R.3)2 gde R3predstavlja vodonik ili alkil radikal koji ima manje od 4 ugljenikova atoma.

Optički čisti oblici halogen supstituisanog 2-fenil-l,2-etanadiol monokarbamata i dikarbamata su takođe opisani u US patentu br. 6,103,759 od Choi et al (ove uključen kao referenca), kao efikasni u lečenju i sprečavanju poremećaja centralnog nervnog sistema uključujući konvulzije, epilepsiju, udar i mišićni spazam; i kao korisni u lečenju bolesti centralnog nervnog sistema, naročito kao antikonvulzivi, antiepileptici, neuroprotektivna sredstava i miorelaksanti centralnog delovanja, formule:

gde jedan enantiomer je predominantan i gde je fenil prsten susptituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih od atoma fluora, hlora, broma ili joda i Ri, R2, R3, R4, R5i Rćsu svaki izabran od vodonika i ravnolančanih ili razgranatih alkil grupa sa jednim do četiri ugljenika opciono supstituisanih sa fenil grupom sa supstituientima izabranim iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, alkila, alkoksi, amino, nitro i cijano. Čisti enantiomerni oblici i enantiomerne smeše su opisane gde jedan od enantiomera predominira u smeši jedinjenja gore prikazanih formulom; poželjno jedan od enantiomera predominira do stupnja od oko 90% ili više; i najpoželjnije, oko 98% ili više.

Halogen supstituisana 2-fenil-l,2-etandiol karbamatna jedinjenja formule (I) ili formule (II) nisu bila ranije opisana kao korisna u lečenju ili sprečavanju poremećaja kretanja. Skorije predkliničke studije su otkrile, prethodno nepoznate farmakološke osobine koje sugerišu da jedinjenja formule (I) ili formule (II) su korisna u sprečavanju ili lečenju poremećaja kretanja. Prema tome, predmet prikazanog pronalaska je postupak za upotrebu jedinjenja formule (I) ili formule (II) u sprečavanju ili lečenju poremećaja kretanja.

Prikazani pronalazak se odnosi na postupak za sprečavanje ili lečenje poremećaja kretanja koji se sastoji iz davanja subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formule (I) i formule (II):

u kojoj

fenil je supstiuisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i

Ri, R2, R3, R4, R5i Rćsu nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik iC\-C4alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, amno, nitro i cijano).

Izvođenja prema pronalasku uključuju postupak sprečavanja ili lečenja psihotičnih poremećaja koji čini davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koju čini farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje izabrano iz grupe koju čine formula (I) i formula (II).

Izvođenja pronalaska uključuju upotrebu jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) za pripremanje leka za sprečavanje ili lečenje psihotičnih poremećaja kod subjekta kome je potrebno.

Izvođenja postupka uključuju upotrebu enantiomera izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira. Za enantiomerne smeše u kojima jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira, poželjno jedan enantiomer izabran iz grupe koju čini formula (I) i fomula (II) predominira do stepena do oko 90% ili više. Najpoželjenije, jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira do stupnja od oko 98% ili više. Prikazani pronalazak se odnosi na postupak sprečavanja ili lečenja psihotičnih poremećaja koji obuhvata davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja izabranog iz grupe koju čine jedinjenja formule (I) i formule (II):

gde

fenil je supstituisan sa X, sa jednim ili više atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i

Ri, R2, R3, R4, R5i R? su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i Q-C4alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, amino, nitro i cijano).

Prikazani postupak uključuje upotrebu jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) gde X je hlor; poželjno X je supstituent u orto položaju fenil prstena.

Prikazani postupak takođe uključuje upotrebu jedinjenje izabranih iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) u kojoj Ri, R2, R3, R4, Rsi R$su poželjno izabrani od vodonika.

Izvođenje prikazanog postupaka uključuje upotrebu enantiomera izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira i u kojoj X je hlor; poželjno X je supstituent u orto položaju fenil prstena.

Prikazani postupak takođe uključuje upotrebu enantiomera izabranog iz grupe koju čini formula (I) i formula (II) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira i gde Ri, R2, R3, R4, R5i R<ssu poželjno izabrani od vodonika.

Za enantiomerne smeše u kojima jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira, poželjno, enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira do stupnja od oko 90% ili više. Poželjnije, enantiomer je izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira do stupnja od oko 98% ili više.

Izvođenje prikazanog postupka uključuje upotrebu enantiomera izabranog iz grupe koju čine formula (Ia) i formula (Ha) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer izabran iz grupe koju čini formula (Ia) i formula (Ha) predominira:

gde

Ri, R2, R3, R4, R5i Rćsu nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i Q-C4alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, amino, nitro i cijano).

Prikazani postupak uključuje upotrebu enantiomera izabranog iz grupe koju čine formula (Ia) i formula (Ha) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formule (Ia) i formula (Ha) predominira i u kojoj X je hlor; poželjno X je supstituent u orto položaju fenil prstena.

Prikazani postupak takođe uključuje upotrebu enantiomera izabranog iz grupe koju čini formula (Ia) i formula (Ha) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (Ia) i formula (Ha) predominira i gde Rj, R2, R3, R4, R5i Rssu poželjno izabrani od vodonika.

Za enantiomerne smeše u kojima jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (Ia) i formula (Ha) predominira, poželjno, enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (Ia) i formula (Ha) predominira do stupnja od oko 90% ili više. Poželjnije, enantiomer je izabran iz grupe koju čine formula (Ia) i formula (Ha) predominira do stupnja od oko 98% ili više.

Izvođenje prikazanog postupka uključuje postupak za sprečavanje ili lečenje psihotičnih poremećaja koji se sastoji iz davanja subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine enantiomera izabranog iz grupe koju čine formula (lb) i formula (Ilb) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer izabran iz grupe koju čini formula (lb) i formula (Ilb) predominira:

Za enantiomerne smeše u kojima jedan enantiomer je izabran iz grupe koju čini formula (Db) i formula (Ilb) predominira, poželjno, enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (lb) i formule (Ilb) predominira do stepena od oko 90% ili više. Poželjnije, enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (lb) i formula (Ilb) predominira do stupnja od oko 98% ili više.

Drugi kristalni oblici prikazanog pronalaska mogu postojati i kao takvi su uključeni u prikazani pronalazak.

Očigledno je ljudima iz štuke da jedinjenja prema pronalasku su prisutna kao njihovi racemati, enantiomeri i enantiomerne smeše. Karbamatni enantiomeri izabrani iz grupe koju čine formula (I), formula (II), formula

(Ia), formula (Ha), formula (lb) i formula (Ilb) sadrže kao asimetrični hiralni atom ugljenikov atom u benzilnom položaju, koji je alifatski ugljenikov atom vezan za fenilni prsten (prikazan sa zvezdicom u strukturnoj formuli).

Jedinjenja prikazanog pronalaska mogu biti pripremljena kao što je opisano u prethodno navedenom patentu 728 od Bossingera kao referenci (uključen kao referenca), Bossinger '692 patentu (uključen kao referenca) i Choi 759 patentu (uključen kao referenca).

Namera je da definicija bilo kog supstituenta ili promenjive na određenom položaju u molekulu je nezavisan od njegove definicije drugde u tom molekulu. Razume se da supstituenti i supstitucioni uzorci na jedinjenjima ovog pronalaska mogu biti izabrani od strane ljudi iz struke da bi se obezbedila jedinjenja koja su hemijski stabilna i koja mogu biti lako sitetizovana tehnikama poznatim u stanju tehnike kao i dole iznetim postupcima.

Prikazani pronalazak obuhvata postupak za sprečavanje ili lečenje psihotičnih poremećaja kod subjekta kome je potrebno. Psihotični poremećaji uključuju ali nisu ograničeni na šizofreniju, poremećaje oblika šizofrenije, šizoafektivne poremćaje, deluzione poremećaje, kratke psihotične poremećaje, podeljene psihotične poremećaje, psihotični poremećaji zbog opšteg medicinskog stanja, psihotični poremećaji izazvani lekovima ili psihotični poremećaji koji nisu na drugi način specifikovani. Određenije, šizofrenija uključuje ali nije ograničena na paranoidnu šizofreniju, hebefreničnu šizofreniju, katatoničnu šizofreniju, nediferenciranu šizofreniju, post-šizofreničnu depresiju, rezidualnu šizofreniju, običnu šizofreniju ili nespecifikovanu šizofreniju.

Primer postupka prikazanog pronalaska obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) u farmaceutskoj kompoziciji koja se sastoji od farmacutski prihvatljivog nosača i jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II). Postupak prikazanog pronalaska takođe uključuje upotrebu jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) za pripremanje leka za sprečavanje ili lečenje psihotičnih poremećaja.

Drugi primer postupka prikazanog pronalska obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) ili njegove farmacutske kompozicije u kombinaciji sa jednim ili više sredstava korisnih u sprečavanju ili lečenju psihotičnih poremećaja.

Jedinjenje izabrano iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) ili njihova farmaceutska kompozicija mogu biti davane konvencionalnim putem uključujući, ali se ne ograničavajući na oralni, pulmonarni, intraperitonealni (ip), intravenski (iv), intramuskularni (im), subkutanozni (sc), transdermalni, bukalni, nazalni, sublingvalni, okularni, rektalni i vaginalni. Pored toga, direktno davanje u nervni sistem može uključitivati ali bez ograničennja intracerebralni, intraventrikularni, mtracerebroventikularni, intratekalni, intracisternalni, intraspinalni ili peri-spinalnim put davanja, davanje intrakranialnim ili intravertebralnim iglama ili kateterima sa ili bez uređeja za pumpanje. Očigledno je ljudima iz struke da bilo koja ovde opisana doza ili učestalost davanja koja obezbeđuje terapeutski efekat je pogodna za upotrebu u prikazanom pronalasku.

Terapeutski efikasna količina jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) ili njene farmaceutske kompozicije može biti od 0.01 mg/kg/dozi do oko 100 mg/kg/dozi. Poželjno, terapeutski efikasna količina može biti oko 0.01 mg/kg/dozi do oko 25 mg/kg/dozi. Poželjnije, terapeutski efikasna količina može biti od oko 0.01 mg/kg/dozi do oko 10 mg/kg/dozi. Najpoželjnije, terapeutski efikasna količina može biti od oko 0.01 mg/kg/doze do oko 5 mg/kg/doze. Prema tome, terapeutski efikasna količina aktivnog sastojka po jediničnoj dozi (na pr.tableti, kapsuli, prašku, injekciji, supozitoriji, kafenoj kašičici i slično) kao što je ovde opisano može biti od 1 mg/dnevno do oko 7000 mg/dnevno za subjekat, na primer, koji ima prosečnu težinu 70 kg.

Doze međutim, mogu varirati u zavisnosti od zahteva subjekta (ukljujući faktore u vezi sa određenim subjektom koji se leči, uključujući starost subjekta, težinu i djetu, ječinu preparata, uznapredovanost stanja bolesti i način i vreme davanja) i upotrebu određenog jedinjenja formule (I) ili formule (II) ili njegove farmaceutske kompozicije.

Optimalne doze koje se daju mogu biti lako određenje od strane ljudi iz struke i rezultovaće potrebom prilagođavanja doze odgovarajućem terapeutskom nivou. Upotreba kao dnevno davanje ili post periodično doziranje može biti korišećeno. Poželjno, jedinjenja formule (I) i formule (II) ili njegove farmaceutske kompozicije za lečenje poremećaja kretanja se daju oralno ili parenteralno.

U saglasnosti sa postupcima prikazanim pronalskom, jedinjenje formule (I) ili formule (II) ili njihova farmaceutska kompozicija opisana ovde može biti davana odvojeno u različita vremena u toku terapije ili konkurentno u odvojenoj kombinaciji ili kombinaciji pojedinačnih oblika. Prednost je da jedinjenje izabrano iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) ili njihova farmaceutski prihvatljiva kompozicija može biti davana u pojedinačnoj dnevnoj dozi ili ukupnoj dnevnoj dozi, a koje mogu biti davane kontinualno ili podeljeno u dve, tri ili četiri dnevne doze. Sadašnji pronalazak prema tome treba razumeti tako da obuhvata sve postupke i režime simultanog ili naizmeničnog lečenja, a izraz 'davanje' će kasnije biti objašnjen.

Izraz 'subjekat' koji se ovde koristi, odnosi se na životinju, poželjno sisara, najpoželjnije čoveka, koji je bio objekat lečenja, posmatranja ili eksperimenta.

Izraz 'terapeutski efikasna količina' koji se ovde koristi, označava količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koje izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu sistema, životinje ili čoveka, koji je viđen od istraživača, veterinara, doktora medicine, ili drugog kliničara, koji uključuje ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se leče.

Ovde korišćen izraz, 'kompozicija' ima nameru da obuhvati proizvod koji se sastoji od navedenih sastojaka u specifičnoj količini, kao i u bilo kom proizvodu koji se dobija, direktno ili indirektno, iz kombinacija navedenih sastojaka u navedenoj količini.

Da bi se pripremila farmaceutska kompozicija prema pronalasku, jedinjenje formule (I) ili formule (II) kao aktivni sastojka blisko izmešan sa farmaceutskim nosačem prema konvencionalnim farmaceutskim tehnikama pravljenja formulacija, gde nosač može imati razne oblike u širokom opsegu u zavisnosti od željene primene preparata (na pr. oralni ili parenteralni). Pogodni famaceutski prihvatljivi nosači su dobro poznati u stanju tehnike. Opisi nekih od ovih farmaceutski prihvatljivih nosača mogu se naći u The Handbook of Pharmaceutical Excipients, objavljenoj od American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Societv of Great Britain.

Postupci dobijanja formulacija farmaceutskih kompozicija su opisani u brojnim publikacijam kao što su Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Ex<p>anded, Volumes 1-3, edicija Liberma et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edicija Avis et al; i Pharmacutical Dosage Forms: Disperse Svstems, Volumes 1-2, edicija Lieberman et al; objavio Marcel Drakker, Inc.

Poželjno, farmaceutska kompozicija je jedinični dozni oblik kao što je

tableta, pilula, kapsula, gel kapsula, lozenga, granula, prah, sterilni parenteralni rastvor ili suspenzija, aerosol za odmeravanje ili tečni sprej, kapi, ampule, autoinjekcioni uređaj ili supsozitorije za davanje oralno, intranazalno, sublingvalno, intraokularno, transdermalno, parenteralno, rektalno, vaginalno ili insulfacijom. Alternativno, kompozicije mogu biti date u obliku pogodnom za davanje jednom nedeljnom ili jednom mesečno ili mogu biti prilagođeni da obezbeđuju pripremanje za intramuskularnu i<n>jekciju.

U pripremanju farmaceutske kompozicije koja je čvrsti dozni oblik za oralno davanje, kao što je tableta, pilula, kapsula, kapleta, želatinozna kapsula, lozenga, granula ili prašak (sve uključuju formulacije sa trenutnim oslobađanjem, vremenskim osobađanjem i odloženim oslobađanjem), pogodne nosače i aditive koji uključuju ali nisu ograničeni na razblaživače, sredstva za granulisanje, sredstva za klizanje, sredstva za vezivanje, glidante, sredstva za raspadanje i slično. Ukoliko je poželjno, tablete mogu biti standarnim tehnikama prevučene šećerom, želatinom, filmom ili entero oblogom.

Za pripremanje čvrstog doznog oblika, osnovni aktivni sastojak je pomešan sa farmaceutskim nosačem (na pr. konvencionalnim sastojcima za

tabletiranje kao što su razblaživači, sredstva za vezivanje, adhezivi, sredstva za raspadanje, sredstva za klizanje, sredstva protiv ahezije i glidanta). Zaslađivači i sredstva za korekciju ukusa mogu biti dodata u čvrste dozne oblike za žvakanje da bi se poboljšao ukus oralnog doznog oblika. Pored toga, sredstva za bojenje i prevlačenje mogu biti dodati ili primenjeni u čvrstom doznom obliku za laku identifikaciju leka ili iz estetskih razloga. Ovi nosači su formulisani sa farmaceutski aktivnom supstancom da bi se dobila tačna, odgovarajuća doza farmaceutski aktivne supstance sa profilom terapeutskog oslobađanja.

U pripremanju farmacutske kompozicije koja ima tečni dozni oblik za oralnu, topikalnu i parenteralnu primenu, bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medija ili ekscipijenata mogu biti korišćeni. Prema tome, za jedinične tečne dozne oblike, kao što su suspenzije (na pr. koloidi, emulzije i disperzije) i rastvore, pogodni nosači i aditivi uključuju ali nisu ograničeni na farmaceutski prihvatljiva sredstva za kvašenje, sredstva za raspadanje, flokulaciona sredstva, sredstva za zgušnjavanje, sredstva za kontrolu pH (na pr. pufer), osmotska sredstva, sredstva za bojenje, sredstva za korekciju ukusa, sredstva za korekciju mirisa, konzervansi (tj. za kontrolu rasta mikroba, itd.) i tečni nosač može biti korišćen. Sve gore navedene komponente neće biti potrebne za svaki tečni dozni oblik. Tečni dozni oblici koje nove kompozicije prikazanog pronalska uključuju za oralno davanje ili injekciju uključuju, ali nisu ograničeni na vodene rastvore, pogodne ukusne sirupe, vodene ili uljane suspenzije i ukusne emulzije sa jestivim uljem kao što je ulje pamukovog semena, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje kikirikija, kao i eliksiri i slični farmaceutska sredstva.

Primeri bioloških eksperimenata

Aktivnost jedinjenja formule (I) i formule (II) za upotrebu u sprečavanju ili lečenju psihotičnih poremećaja je procenjena u sledećim eksperimentalnim primerima koji imaju nameru da ilustruju pronalazak, a ne da ga ograniče.

Primer 1

Model DOI- indukovanog drhtanja glave

Davanje DOI glodarima je koriŠćeno kao model za procenjivanje jačine efikasnosti atipičnih antipsihotika u lečenju psihoza i šizofrenije kod izvesne populacije pacijenata sa direktnim ili indirektnim defektima u sistemu serotonina.

Muški NIH Svajcarski miševi težine 18-21 grama u vreme nabavljanja su dobijeni od Harlan Sprague Dawley, Inc. (Prattville, AL). Oni su bili nezavisno smešteni u žičane kaveze na temperaturi okoline od 21 do 23 °C sa automatizovanim ciklusom 12/12 sati svetio/mrak. Svi pacovi su imali slobodan pristup 5001 Rodent Chow (Purina Mills, Brentwood, MO) i vodi osim tokom eksperimenta. Primenjivane su osnove labaratorijske brige o životinjama (NIH publikacija br. 85-23, revidirana 1985).

DOI (nabavljen od Sigma, St. Louis, MO) je rastvoren u rastvoru soli, neutralizovan do pH~7.4 i injektovan ip u zapremini od 10 ml/kg telesne težine. Injekcioni rastvor je sveže pripremljen 30-45 minuta pre svakog eksperimenta. Metilceluloza (0.5%, Sigma) je korišćena kao nosač za oralno doziranje. Svi eksperimenti su pripremljeni između 10 am i 4 pm u toku dana. Miševi su izgladnjivani veče pre eksperimenta.

Enantiomer formule (lb), formule (Ilb) ili nosač su oralno davani pri različitim koncentracijama u opsegu od 10 p.g do 100 mg/kg. Životinjama je zatim injektovan ili rastvor soli ili DOI (ip, 5 mg/kg) 45 minuta posle davanja ili nosača ili enantiomera formule (lb) ili formule (Ilb). Momentalno posle davanja DOI, miševi su smešteni u izolovani cilindar za posmatranje napravljen od providnog polikarbonata (27 cm u prečniku i 55 cm dubine). Broj nasumičnog drhtanja glave (ili grčevitih trzaja) je zabeležio iskusni posmatrač korišćenjem ručnog mehaničnog brojača. Odgovori drhtanja glave su brojani u periodu od uzastopnih 10 minuta.

Analiza modela DOI- indukovanog drhtanja glave

Svi podaci su izraženi kao srednja vrednost ± SEM. Prošek drhtanja glave u grupi sa nosačem je izražen kao 100%. DOI-indukovano drhtanje glave u grupi tretiranoj sa enantiomerom formule (lb) i formule (Ilb) su izraženi kao procenat suzbijanja u poređenju sa grupom sa nosačem. Statističke analize značajnih razlika su urađene studentovimttestom.

Prošek drhtanja glave u grupi sa nosačem je bio 7.95 ± 0.2, konzistentno dobijen sa 5 mg/kg DOI (ip) kod 382 miša. Enantiomer formule (lb) postiskuje frekfenciju DOI indukovanog drhtanja glave dozno zavisno sa maksimalnom suzbijanjem od 76% pri dozi od 100 mg/kg. Slični efekti, ali manje jačine, su primećeni kod miševa tretiranih sa enantiomerom formule (Ilb), sa maksimalnom suzbijanjem DOI indukovanih drhtanja glave od 43% pri 100 mg/kg.

Tabela 1 daje sažeti prikaz eksperimentalnih podataka (n je broj životinja po grupi):

Primer 2

Model prepulsne inhibicije

Okrepljujući efekat enantiomera formule (lb) na prepulsnu inhibiciju (PPI) je poređen sa ometajućim PPI efektom fenciklidina (PCP). PCP je NMDA antagonist koji ima široki opseg psihotominetičkih efekata kod ljudi. Ometajuća PPI izazvana sa PCP može biti ponovo uspostavljena sa nekim atipičnim antipsihoticima, kao što je klozapin, olanzapin i kuetiapin.

Muški pacovi koji potiču od Sprague-Dawley su smešteni u grupe od dva ili tri i zadržavani u temperaturno-kontrolisanoj okolini na 12h:12h svetli ciklus. Osim u toku bihejvioralnog testiranja, životinjama je dat slobodan prilaz hrani i vodi. Sa životinjama je rukovano danju da bi se učinili neosetljivim na stres prilikom rukovanja pre bihejvioralnih analiza.

Korišćen je SR-LAB Startle sistem da bi se kontrolisao slušni stimulans i nivo buke pozadine i da bi se kontrolisano odgovor na spoljašnji podražaj (± jedna ms). Prosečna amplituda odgovora je bila korišćena kao glavna zavisna promenjiva. Životinje (n=20) su grupisane prema osnovnoj liniji određene srednje PPI u kratkom eksperimentu slaganja. Testiranje osnovne linije srednje PPI se sastoji od 12 zvučnih prasaka na 118 dB[A] u toku vremenskog perioda 40 ms, a zatim sa 3 zvučna praska pri 12 dB[A] u toku vremenskog period od 40 ms dva dana pre testiranja sa lekom.

Pacovi su bili prethodno tretirani sa enantiomerom formule (lb) pri 5, 15 i 45 mg/kg (p.o.) 110 minuta pre tretiranja sa PCP (1.5 mg/kg, s.c.) u rastvoru soli u zapremini 1 ml/kg. Pacovi su smešteni 10 minuta kasnije u individualne komore za testiranje odgovora na spoljašnji podražaj. Klozapin (7.5 mg/kg) je korišćen kao pozitivna kontrola. Testiranje je urađeno sa 70 dB[A] bukom pozadine, praćenu sa serijom ispitivanja odgovora na spoljni podražaj, koje su se sastojale od nekoliko uslova: 1) 118 dB[A] zvučni prasak u toku vremenskog perioda od 40 ms, ili 2) 118 dB[A] zvučni praskak u toku vremenskog perioda od 40 ms koji prethodi prepulsu (118 dB[A] zvučni prasak u toku vremenskog perioda od 20 ms) u intervalima od 100 ms.

Podaci koji su sakupljeni u nizu, simultano iz višestrukih komora za odgovore na spoljašnji podražaj i analizirani korišćenjem Statview 5.0 statističkog paketa. Rezultati iz istraživanja pokazuju da akutni tretman sa enantiomerom formule (lb) do 45 mg/kg, nije uspelo da značajno blokira efekat ometanja PPI od strane PCP. Enantiomeru formulu (lb) takođe nedostajalo je uredno dozno zavisno smanjenje u magnitudi odgovora na spoljašnji podražaj ovog ispitivanja.

Dok gornja specifikacija opisuje principe prikazanog pronalska, sa primerima obezbeđenim za svrhe ilustrovanja, razume se da praksa pronalska obuhvata sve uobičajene varijacije, adaptacije i/ili modifikacije koje ulaze u obim sledećih zahteva i njihovih ekvivalenata.

Claims

1. Postupak za sprečavanje ili lečenje psihotičnih poremećaja, naznačen time, što se sastoji od davanja pacijentu kome je potrebno terapeutski efiksane količine jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) u kojoj fenil je supstituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i Ri, Pv2, R3, Pm, R5i R6su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, amno, nitro i cijano).

2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što X je hlor.

3. Postupak prema zahtevu 1, što je X supstituent u orto položaju fenil prstena.

4. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što Ri, R2, R3, R4, R5i Pv6 su izabrani od vodonika.

5. Postupak za sprečavanje ili lečenje psihotičnih poremećaja, naznačen time, što se sastoji od davanja subjektu kome je potrebno terapautski efiksane količine enantiomera izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enatiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira: gde fenil je supstiuisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i Ri, R2, R3, R4, R5i R<5su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, amno, nitro i cijano).

6. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, što X je hlor.

7. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, što je X supstituent u orto položaju fenil prstena.

8. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, što su Ri, R2, R3, R4, R5i Rćizabrani od vodonika.

9. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, što jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira do stupnja od 90% ili više.

10. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, što jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira do stupnja od oko 98% ili više.

11. Postupak prema zahtevu 5, gde enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) je enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (Ia) i formula (Ha): gde fenil je supstiuisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i Ri, R2, R3, R4, R5i Rć su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, amno, nitro i cijano).

12. Postupak prema zahtevu 11, naznačen time, što X je hlor.

13. Postupak prema zahtevu 11, naznačen time, što X je supstituent u orto položaju fenil prstena.

14. Postupak prema zahtevu 11, naznačen time, što R], R2, R3, R4, R5i Rćsu izabrani od vodonika.

15. Postupak prema zahtevu 11, naznačen time, što jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (Ia) i formula (Ha) predominira do stupnja od oko 90% ili više.

16. Postupak prema zahtevu 11, naznačen time, što jedan enantiomer izabran iz grupe koju Čine formula (Ia) i formula (Ha) predominira do stupnja od okok 98% ili više.

17. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, što enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) je enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (lb) i formula (Ilb):

18. Postupak prema zahtevu 17, naznačen time, što jedan od enantiomera izabran iz grupe koju čine formula (lb) i formula (Ilb) predominira do stupnja od oko 90% ili više.

19. Postupak prema zahtevu 17, naznačen time, što jedan enantiomer izabran iz grupe koju čini formula (lb) i formula (Ilb) predominira do stupnja od oko 98% ili više.

20. Postupak prema zahtevima 1 ili 5, naznačen time, što psihotični poremećaji su izabrani iz grupe koju čine šizofrenija, poremećaji oblika šizofrenije, Šizoafektivni poremćaji, deluzioni poremećaji, kratki psihotični poremećaji, podeljeni psihotični poremećaji, psihotični poremećaji zbog opšteg medicinskog stanja, psihotični poremećaji izazvani lekovima ili psihotični poremećaji koji nisu na drugi način specifikovan.

21. Postupak prema zahtevu 20, naznačen time, što šizofrenija je izabrana od paranoidne šizofrenije, hebefrenične šizofrenije, katatonične šizofrenije, nediferencirane šizofrenije, post-šizofreničke depresije, rezidualne šizofrenije, obične šizofrenije ili nespecifikovane šizofrenije.

22.Postupak prema zahtevima 1 ili 5, naznačen time, što terapeutski efikasna količina je oko 0.01 mg/kg/dozi do oko 100 mg/kg/dozi.

1. Postupak za sprečavanje ili lečenje psihotičnih poremećaja, naznačen time, što se sastoji od davanja pacijentu kome je potrebno terapeutski efiksane količine jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) u kojoj fenil je supstituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i Ri, R2, R3, R4, R5i Rćsu nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, CrC4 alkil, C1-C4alkoksi, amno, nitro i cijano).

2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što X je hlor.

4. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što Ri, R2, R3, R4, R5i Rćsu izabrani od vodonika.

5. Postupak za sprečavanje ili lečenje psihotičnih poremećaja, naznačen time, što se sastoji od davanja subjektu kome je potrebno terapautski efiksane količine enantiomera izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enatiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira: gde fenil je supstiuisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i Ri, R2, R3, R4, R5i R<5 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, amno, nitro i cijano).

6. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, što X je hlor.

8. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, što su Ri, R2, R3, R4, R5i R<5 izabrani od vodonika.

9. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, što enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) je enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (lb) i formula (Ilb): 10.Postupak prema zahtevima 1 ili 5, naznačen time, što psihotični poremećaji su izabrani iz grupe koju čine šizofrenija, poremećaji oblika šizofrenije, šizoafektivni poremćaji, deluzioni poremećaji, kratki psihotični poremećaji, podeljeni psihotični poremećaji, psihotični poremećaji zbog opšteg medicinskog stanja, psihotični poremećaji izazvani lekovima ili psihotični poremećaji koji nisu na drugi način specifikovan.