CZ303394B6

CZ303394B6 - Zarízení pro použití s tlakovanou nádobkou pro podávání dávkovaných aerosolu

Info

Publication number: CZ303394B6
Application number: CZ20022331A
Authority: CZ
Inventors: Brambilla@Gaetano; Panza@Isabella; Ferraris@Alessandra
Original assignee: Chiesi Farmaceutici S. P. A.
Priority date: 2000-01-07
Filing date: 2001-01-02
Publication date: 2012-08-29
Also published as: SA01210645B1; BR0107730A; SK286139B6; JO2506B1; BR0107730B1; EP1244487A1; WO2001049350A1; MA26392A1; IT1317720B1; PL356849A1; AU2512801A; HUP0300405A3; DK1244487T3; US20050034720A1; CA2396273C; DE60123746D1; ATE342081T1; SK9482002A3; ITMI20000010A0; HU229516B1

Abstract

Zarízení zahrnuje ploché teleso s ložem pro umístení nádobky, s inhalacním náustkem a s expanzní komorou tvarovanou pro vytvorení zvíreného toku aerosolových cástic vypouštených vypouštecem. Podávaná aerosolová smes zahrnuje aktivní ingredienci v roztoku v hnacím cinidlu sestávajícím z hydrofluoroalkanu (HFA), zvoleného z 1,1,1,2-tetrafluoroetanu (HFA 134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropanu (HFA 227) nebo jejich smesí, pomocné rozpouštedlo, jako je etanol, a prípadne komponent s nízkou tekavostí, výhodne zvolený ze skupiny zahrnující glycerol, propylenglykol, polyetylenglykol, kyselinu olejovou a isopropylmyristát. Prumer ústí vypouštece tlakované nádobky je v rozsahu mezi 0,30 a 0,50 mm.

Description

Předkládaný vynález se týká zařízení pro použití s tlakovanou nádobkou pro podávání dávkovaných aerosolů.

Dosavadní stav techniky

Tlakované inhalátory odměřených dávek jsou obecně dobře známá zařízení pro podávání farmaceutických produktů do dýchacího traktu prostřednictvím inhalace.,

Aktivní materiály, běžně podávané prostřednictvím inhalace, zahrnují bronchodilatační prostředky, jako jsou, například, β2 agonistiny a anticholerginy, kortikosteroidy, antileukotrieny, antialerginy a další léky, které mohou být účinně podávány prostřednictvím inhalace při zvýšení léčebného efektu a snížení vedlejších účinků.

Bez ohledu na jejich zjevnou jednoduchost je obtížné správně používat běžné tlakované nádobky pro podávání odměřených dávek aerosolu, jak je potvrzeno vědeckou literaturou, která uvádí, že většina pacientů používá tyto nádobky nesprávně vedle jiných důvodů buď proto, že není schopna synchronizovat stlačování nádobky s inhalováním a tudíž neinhaluje lék ve správném okamžiku, nebo proto, že neudržuje postačující inhalační průtokovou rychlost nebo neinhaluje ?5 dostatečně hluboko.

Tento problém se stává dokonce ještě důležitějším v případě určitých pacientů, jako jsou děti, postarší osoby a pacienti se sníženými dýchacími schopnostmi nebo poruchami hybnosti.

Dokonce, i když je podávači nádobka pro aerosolové léky použita správně, dostupnost inhalováného léku pro dýchací cesty z velké části závisí na velikostí aerosolových kapiček, která dále závisí na složení léku a na době odpařování hnacího prostředku.

Je dobře zdokumentování, že dokonce při těch nejvhodnějších podmínkách pouze 10 % aeroso35 love dávky, podané prostřednictvím tlakované nádobky, dosahuje dýchacího traktu. Podobné procentní množství je vydechnuto nebo je uloženo vně ústní dutiny, zatímco v důsledku nárazu vysokorychlostních částic je zhruba 80 % uloženo v nosohltanové dutině, pohlceno a systémově absorbováno a tudíž prakticky ztraceno.

Množství inhalovaného léku je ale obvykle postačující pro dosažení farmakologického účinku. Pokud aie tlakovaná nádobka není použita správně, množství léku, které dosáhne místa působení v plicní úrovni, je dále sníženo a léčebná odezva je potlačena.

Nadměrné ukládání aerosolu v nosohltanové dutině může rovněž vést na nežádoucí účinky buď na systémové úrovni v důsledku absorpce léku, nebo na lokální úrovni, jako v případě s kortikosteroidy, které mohou vést na kandidiázu v ústech. Ve snaze překonat problémy, spojené s používáním nádobek uvolňujících odměřené dávky aerosolového léku, byly v poslední dekádě vyvinuty pomocné přiváděči systémy pro nasazení na trysky tlakovaných podávačích nádobek, které v závislosti na jejich tvaru a velikosti mohou být označeny jako buď „oddělovače“, nebo „nádržky“.

Mezi nádržkami je jednou z nejznámějších a nejpoužívanějších nádržka Volumatic (Glaxo-Wellcome), zatímco mezi oddělovací či pomocnými zařízeními menších rozměrů je jedním z nejpou—- 1 žívanějších a nejznámějších oddělovač Aerochamber (3M),

V evropském patentu EP-B 04 75 257 přihlašovatel popsal zařízení pro inhalování ústy pro použití s tlakovanými nádobkami pro podávání odměřených dávek léku. Toto zařízení je značně účinné a má omezenou velikost, takže může být snadno uloženo v malé tašce nebo dokonce v kapse kabátu.

Toto zařízení (znázorněné na obr. 1) převážně sestává z plochého tělesa s ložem pro umístění nádobky, opatřeného inhalačním náustkem a expanzní komorou tvarovanou pro vytvoření, prostřednictvím rychlosti, se kterou je aerosolový materiál vypouštěn vypouštěčem, zvířeného toku, ve kterém částice zůstávají suspendovány po postačující dobu, aby se vybila jejich kinetická energie a aby se umožnilo podstatné odpaření hnacího prostředku, s následným zmenšením velikosti částic, vedoucím na účinnější vnitro-plicní a vnitro-průdušková podání, zatímco částice o větších velikost jsou odstřeďovány na stěnách komory, aby se na nich uložily.

Inhalátory odměřených dávek využívají hnací činidla pro vypouštění kapiček obsahujících farmaceutický produkt do dýchacího traktu ve formě aerosolu.

Po mnoho let byla výhodnými hnacími činidly, používanými v aerosolech pro farmaceutické prostředky, skupina chlorovaných a fluorovaných uhlovodíků, které jsou obvykle označovány jako Freony nebo CFC, jako je CC1₃F (Freon 11 nebo CFC-11), CC1₂F₂ (Freon 12 nebo CFC-12), a CCIF₂-CC1F₂ (Freon 114 nebo CFC-114).

Zařízení popisované v EP-B 04 75 257, prodávané pod označením Jet, bylo až doposud používáno pro podávání aerosolových léků ve formě suspenzí chlorovaných a fluorovaných uhlovodíků.

V nedávné době hnací prostředky na bázi chlorovaných a fluorovaných uhlovodíků (CFC), jako je Freon 11 a Freon 12 byly shledány jako působící při ničení ozónové vrstvy a jejich výroba byla utlumena.

Hydrofluoroalkany (HFA), rovněž známé jako částečně fluorované uhlovodíky (HFC), neobsahující chlor, jsou považovány za méně destruktivní pro ozónovou vrstvu a byly navrženy za náhradu pro CFC.

HFA a zejména 1,1,1,2-tetrafIuoroetan (HFA 134a) a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA 227) byly ověřeny jako nej lepší varianty pro hnací činidla neobsahující CFC a v mnoha patentových přihláškách již bylo popsáno množství lékových aerosolových směsí s využitím takovýchto systémů hnacích činidel na bázi HFA.

V mezinárodní patentové přihlášce PCT/EP98/03533, podané 10. 6. 1998, byla přihlašovatelem popsána složení roztoku pro použití v aerosolovém inhalátoru, která zahrnovala aktivní materiál, hnací činidlo obsahující hydrofluoroalkan (HFA), výhodně 134a nebo 227 nebo jejich směsi, pomocné rozpouštědlo, výhodně etanol, a dále zahrnovala komponent s nízkou těkavostí, výhodně zvoleny ze skupiny zahrnující glycerol, propylenglykol, polyetylenglykol, kyselinu olejovou a isopropylmyristát, pro zvýšení hmotnostního středního aerodynamického průměru (MMAD aerosolových částic pri spuštění inhalátoru.

Jak již bylo uvedeno, je účinnost aerosolového zařízení, například tlakovaného inhalátoru doměřených dávek, funkcí dávky uložené na vhodném místě v plících.

Ukládání je ovlivňováno několika faktory, z nichž jedním z nejdůležitějších je aerodynamická velikost částic u částic tvořících aerosol. Tuhé částice a/nebo kapičky, rozptýlené v aerosolové

-2CZ 303394 B6 směsi, mohou být charakterizovány jejich hmotnostním středním aerodynamickým průměrem (MMAD), to jest průměr, kolem kterého je hmotnost částic rozložena rovnoměrně.

Ukládání částic v plících do velké míry závisí na třech fyzikálních mechanismech: (1) nárazu, který je funkcí setrvačnosti částice; (2) usazování v důsledku gravitace; a (3) difúzi vyplývající z Brownova pohybu jemných částic s průměrem menším než mikrometr (< 1 μιη).

Hmotnost částic určuje, který ze tří hlavních mechanismů převáží.

io Efektivní aerodynamický průměr je funkcí velikosti, tvaru a hustoty částic a ovlivní velikost sil působících na částice. Například, zatímco se setrvačné a gravitační účinky zvýrazňují se zvětšující se velikostí částic, posouvání způsobená difúzí se zmenšují. Proto je MMAD aerosolových částic obzvláště důležitý pro ukládání částic v dýchacím traktu. GSD (geometrická standardní odchylka) je mírou proměnlivosti průměrů částic v aerosolu.

Aerosolové částice s ekvivalentní aerodynamickou velikostí mají podobné ukládání v plících bez ohledu na jejich efektivní velikost a složení.

Částice s aerodynamickým průměrem kolem 0,8 az 5 pm jsou obvykle považované za dýchatel20 né.

Částice, které jsou větší než 5 pm v průměru, jsou primárně ukládány setrvačným nárazem v nosohltanu, částice o průměru 0,5 až 5 pm, ovlivňované převážně gravitací, jsou ideální pro ukládání v dýchacím traktu, a částice o průměru 0,5 až 3 pm jsou požadovány pro podání aero25 sólu v okrajových oblastech plic.

Částice menší než 0,5 pm mohou být vydechnuty.

Dalším parametrem, který charakterizuje účinnost odměřovaného aerosolu je poddaná dávka jemných částic (FPD), která poskytuje přímou míru aerosolových částic spadajících do předem stanoveného rozsahu velikosti.

Analýza velikosti částic aerosolu je prováděna podle European Pharmacopoeia Ed. III, 1997 prostřednictvím přístroje Andersen Cascade Impactor, což je zařízení, která zadržuje aerosolové částice v závislosti na aerodynamickém průměru a provádí tak analýzu velikosti částic.

Může být použito osm fází s různými prahovými hodnotami. Profil rozložení velikosti částic je potom získán vynesením hmotnosti usazeného léku v každé fázi vzhledem k odpovídajícím prahovým průměrům.

D. A. Lewis a kol, uvedli v Respirátory Drug Delivery, VI, strany 363 až 364, 1998, že s použitím komerčně dosažitelných vypouštěčů pro podávání směsí roztoků aerosolů (lakovaných s HFA zmenšení průměru ústí způsobuje zvýšení dávky jemných částic (FPD) s malým, ale statisticky nevýznamným, zmenšením hmotnostního středního aerodynamického průměru (MMAD).

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že při použití vypouštěče Jet, popsaného ve shora zmiňovaném dokumentu

EP-B 04 75 257, pro podávání aerosolových směsí v HFA roztoku není FPD ovlivněna průměrem ústí vypouštěče v rozsahu mezi 0,30 až 0,50 mm. Naopak bylo zjištěno, že, když jsou běžné vypouštěče spojeny s dalšími komerčně dostupnými oddělovači nebo nádržkami, jako je Aerochamber nebo Volumatic, mění se hodnoty FPD a MMAD ve srovnání s hodnotami získanými s jednoduchým vypouštěčem, ale vztah mezi průměrem ústí vypouštěče a FPD se nemění, přičemž rovněž v tomto případě se dávka jemných částic (FPD) zvětšuje, když se průměru ústí vypouštěče zmenšuje.

Hodnoty MMAD směsí podávaných zařízením Jet nejsou významně odlišné od hodnot směsí podaných se standardním vypouštěčem.

Další problém při léčení odměřovanými aerosoly je to, že se zvětšováním počtu dávek může docházet ke zmenšování průměru ústí během používání produktu v důsledku usazování hrubších částic v ústí.

Částečné zanesení ústí vypouštěče, když je standardní vypouštěČ spojen s nádržkou, jako je Volumatic, s sebou přináší zvýšení jak podávané dávky, tak i dávky jemných částic. Tudíž dojde ke ztrátě jednotnosti dávkování v průběhu opakovaných použití.

Nyní bylo zjištěno, že vypouštěč Jet, na rozdíl od běžných vypouštěčú spojených nebo nespojených s nádržkou nebo oddělovačem, umožňuje dosáhnout reprodukovatelně podané dávky a rovněž FPD v průběhu opakovaných použití.

Výsledky jsou prokázány v následujících příkladech.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Nádobky, obsahující různá složení roztoků HFA 134a beklometasondipropionátu (BDP) za přítomnosti etanolu a případně komponentu s nízkou těkavostí, jako je glycerol, byly osazeny s:

• různými typy standardních vypouštěčú majících průměry ústí v rozsahu od 0,25 do 0,50 mm;

• různými typy vypouštěčú Jet, majících průměry ústí v rozsahu od 0,30 do 0,50 mm;

• různými typy standardních vypouštěčú majících průměry ústí v rozsahu od 0,25 do 0,42 mm a spojených s Aerochamber a Volumatic.

Testy, prováděnými s přístrojem Andersen Cascade Impactor, bylo stanoveno rozložení velikosti částic a MMAD aerosolových částic, podaných prostřednictvím různých uvedených kombinací. V těchto testech byla vypočítána FPD jako hmotnost částic uložených na filtru z fáze 3 a tudíž s aerodynamickým průměrem menším než 4 pm.

Výsledky, znázorněné v tabulkách 1 až 6, jsou průměrem ze dvou až šesti spuštění pro každé zařízení.

Tabulka 1: Dávka jemných částic (FPD) jako funkce průměru ústí standardního vypouštěče

Složení: BDP 50 mg/10 ml (250 pg/dávku)

Etanol 15 % ± 0,5 % hmotnostních HFA 134a do 12 ml

-4CZ 303394 B6

Průměr ústí standardního vypouštěče (mm)	0,25	0,33	0,42	0,5
Podaná dávka (pg)	206	222	209	210
FPD (pg)	105	66	41	33
MMAD (pm)	1,4	1,8	1,7	1,8
GSD	1,9	2,2	2,3	2,6

Podaná dávka je množství léku podaného ze zařízení, zachycené ve všech fázích přístroje Ander5 sen Cascade Impactor.

FPD je dávka jemných částic, vypočítaná jako hmotnost částic usazených na filtru z fáze 3 a tudíž s aerodynamickým průměrem menším než 4,7 pm.

io MMAD je hmotnostní střední aerodynamický průměr, to jest průměr, kolem kterého je hmotnost částic rozložena rovnoměrně.

GSD je geometrická standardní odchylka, což je míra proměnlivosti průměrů částic v aerosolu.

Tabulka 2 : Dávka jemných částic (FPD) jako funkce průměru ústí standardního vypouštěče

Složení:

BDP 50 mg/10 ml (250 pg/dávku)

Etanol 15 % ± 0,5 % hmotnostních

Glycerol 1,3 % hmotnostních

HFA 134a do 12 ml

Průměr ústí standardního vypouštěče (mm)	0,25	0,3	0,33	0,42
Podaná dávka (pg)	221	242	229	216
FPD (pg)	94	55	46	35
MMAD (pm)	2,6	2,6	3	2,9
GSD	2	2,3	2,3	2,3

Tabulka 3: Dávka jemných částic (FPD) jako funkce průměru ústí vypouštěče Jet

Složení:

BDP 50 mg/10 ml (250 pg/dávku)

Etanol 15 % ± 0,5 % hmotnostních

Glycerol 1,3% hmotnostních

HFA 134a do 12 ml

Průměr ústí vypouštěče Jet (mm)	0,3	0,35	0,4	0,45
Podaná dávka (pg)	76	76 .	80	77
FPD (pg)	58	57	53	55
MMAD (pni)	2,3	2,4	2,7	2,5
GSD	2	1,9	2	1,9

Tabulka 4: Dávka jemných Částic (FPD) jako funkce průměru ústí vypouštěče Jet

Složení: BDP 50 mg/10 ml (250 pg/dávku)

Etanol 15 % ± 0,5 % hmotnostních HFA I34a do 12 ml

Průměr ústí vypouštěče Jet (mm)	0,3	0,35	0,4	0,45	0,5
Podaná dávka (pg)	77	81	79	72	74
FPD (pg)	67	71	62	59	59
MMAD (pm)	1,4	1,5	1,6	1,7	1,7
GSD	2,1	2,1	2,1	2	2

Tabulka 5: Dávka jemných částic (FPD) jako funkce průměru ústí standardního vypouštěče spojeného s Aerochamber

Složení:

BDP 50 mg/10 ml (250 pg/dávku)

Etanol 15 % ± 0,5 % hmotnostních

Glycerol 1,3 % hmotnostních

HFA 134a do 12 ml

Průměr ústí standardního vypouštěče (mm)	0,25	0,3	0, 42
Podaná dávka (pg)	114	96	74
FPD (pg)	82	68	45
MMAD (pm)	2,6	2,5	2,6
GSD	1,9	1,9	1,9

-6CZ 303394 B6

Může být snadno patrné, že podstatné zvýšení FPD nastane se zmenšením průměru ústí.

Tabulka 6: Dávka jemných částic (FPD) jako funkce průměru ústí standardního vypouštěče spojeného s Volumatic

Složení:

BDP 50 mg/10 ml (250 pg/dávku)

Etanol 15 % ± 0,5 % hmotnostních

Glycerol 1,3 % hmotnostních

HFA 134a do 12 ml

Průměr ústi standardního vypouštěče (mm)	0,25	0,3	0,42
Podaná dávka (pg)	169	132	118
FPD (μς)	120	87	74
MMAD (pm)	3,1	3,3	3,5
GSD	1,6	1,6	1,8

i s Rovněž v tomto případě nastává podstatné zvýšení FPD se zmenšením průměru ústí.

Příklad 2

Dávkovači nádobky, obsahující stejná složení roztoku HFA 134a beklometasonu (BDP), byly osazeny s:

• různými typy standardních vypouštěčů majících průměry ústí v rozsahu od 0,30 do 0,42 mm a spojených s oddělovači Aerochamber a Volumatic;

• vypouštěčem Jet, majícím průměru ústí 0,40 mm

Podaná dávka a FPD byly vyhodnoceny se zvyšujícím se počtem spuštění. Hodnoty podané dávky a FPD jsou průměrem z deseti spuštění. Testy, prováděnými s přístrojem Andersen Cascade Impactor, bylo stanoveno rozložení velikosti částic a MM AD aerosolových částic, podaných prostřednictvím různých uvedených kombinací.

Výsledky, znázorněné v Tabulce 7, potvrzují, že během opakovaných spuštění dochází k podstatnému zvýšení FPD se zmenšením průměru ústí.

V případě oddělovače Volumatic je během opakovaných spuštění rovněž evidentní zvýšení jak 35 podané dávky, tak i dávky jemných částic.

Tabulka 7 : Porovnání účinků vypouštěčů Jet a standardních vypouštěčů s Aerochamber a Volumatic na podanou dávku a dávku jemných částic (FPD) po opakovaných spuštěních

Složení: BDP 50 mg/10 ml (250 pg/dávku)

Etanol 15 % ± 0,5 % hmotnostních

--7-.

Glycerol 1,3 % hmotnostních HFA 134a do 12 ml

Vypouštěč	Průměr nádobky a vypouštěče (mm)	Počet spuštění	Podaná dávka (pg)	FPD (ug)	MMAD (pm)	GSD
Jet	B(0,40)	21až30	93	65	2,8	1,9
	B (0,40	141ažl50	85	51	3,0	1,9
	C(0,40)	55až65	95	58	3,0	1,9
	C(0,40)	161aíl70	96	57	3,0	1,9
Aero-	B(0,30)	36**45	n.a.	68	2,5	1,9
chamber	C(0,30)	146ail55	86	68	2,8	1,8
	B(0,42)	lllažl20	56	45	2,6	I—¹ M5
	C(0,42)	8 6až95	59	47	2,7	1,9
Volumatic	B (0,30)	81až90	118	87	3,3	1,6
	C <0,30)	131ažl40	88	67	3,1	1,7
				74
	B(0,42)	126^135	108	56	3,5	1,6
	C <0,42)	71až80	74		3,2	i—1

n.a . = není k dispozici

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zařízení pro použití s tlakovanou nádobkou pro podávání dávkovaných aerosolů, které zahr15 nuje ploché těleso s ložem pro umístění nádobky, inhalaěním náustkem a expanzní komorou tvarovanou pro vytvoření zvířeného toku aerosolových částic vypouštěných vypouštěčem, vyznačující se tím, že podávaná aerosolová směs zahrnuje aktivní ingredienci v roztoku v hnacím činidlu sestávajícím z hydrofluoroalkánu (HFA), zvoleného z 1,1,1,2-tetrafluoroetanu (HFA 134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropanu (HFA 227) nebo jejich směsí, pomocné

20 rozpouštědlo, jako je etanol, a případně komponent s nízkou těkavostí, výhodně zvolený ze skupiny zahrnující glycerol, propylenglykol, polyetylenglykol, kyselinu olejovou a isopropylmyristát, přičemž průměr ústí vypouŠtěče tlakované nádobky je v rozsahu mezi 0,30 a 0,50 mm.