CZ303524B6 - Samoemulgacní systém pro podávání léciva - Google Patents
Samoemulgacní systém pro podávání léciva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303524B6 CZ303524B6 CZ20023006A CZ20023006A CZ303524B6 CZ 303524 B6 CZ303524 B6 CZ 303524B6 CZ 20023006 A CZ20023006 A CZ 20023006A CZ 20023006 A CZ20023006 A CZ 20023006A CZ 303524 B6 CZ303524 B6 CZ 303524B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- oil
- composition according
- surfactant
- compound
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 79
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 21
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims abstract description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 41
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical group C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 claims description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 19
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 19
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 10
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 claims description 7
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 6
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 claims description 6
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004064 cosurfactant Substances 0.000 claims description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 4
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002516 Poloxamer 331 Polymers 0.000 claims description 3
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 claims description 3
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 2
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 26
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 14
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 9
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 8
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 7
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 6
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 5
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 4
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002023 Pluronic® F 87 Polymers 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 1
- 229920002366 Tetronic® 1307 Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Farmaceutický prostredek vhodný pro orální podání, ve forme emulzního prekoncentrátu, obsahuje (i) slouceninu vzorce I a (ii) jeden nebo více surfaktantu, pricemž uvedený prostredek tvorí in situ emulzi olej ve vode pri kontaktu s vodnými prostredími, jako jsou gastrointestinální kapaliny. Prostredek muže dále poprípade obsahovat lineární nebo rozvetvené mono-, di- nebo trialkoholy, které mají 1 až 6 atomu uhlíku. Jednotková dávková forma je plnena s takovým farmaceutickým prostredkem, resp. orální prostredek obsahuje takový farmaceutický prostredek rozpuštený ve vode. Popsaný farmaceutický prostredek je urcen pro výrobu léciva pro lécení bolesti a zánetu.
Description
Samoemulgační systém pro podávání léčiva
Oblast techniky
Tento vynález je zaměřen na nový farmaceutický prostředek vhodný pro orální podání, ve formě emulzního prekoncentrátu, jednotkovou dávkovou formu plněnou takovým farmaceutickým prostředkem, orální prostředek obsahující takový farmaceutický prostředek rozpuštěný ve vodě, stejně jako na farmaceutický prostředek pro výrobu léčiva pro léčení bolesti a zánětu.
Dosavadní stav techniky
Nesteroidní protizánětlivá léčiva, obvykle zkracovaná jako NSAID, jsou dobře známými léčivy
J5 pro léčení bolesti a zánětu. Jednou z velkých nevýhod doprovázejících NSAID je skutečnost, že mají vážné gastrointestinální vedlejší účinky. Pacienti, kteří jsou léčeni nesteroidními protizánětlivými léčivy, jako naproxenem, po delší dobu, často mají problémy s gastrointestinálními vedlejšími účinky na žaludek.
U NSAID sloučenin uvolňujících oxid dusnatý bylo nedávno nalezeno, že mají zlepšený profil vedlejších účinků, viz např. WO 94/04 484, WO 94/12463, WO 95/09 831 a WO 95/30 641.
Nesteroidní protizánětlivá léčiva uvolňující oxid dusnatý jsou lipofilní sloučeniny s nízkou rozpustností ve vodě. Mohou být zařazeny do třídy 2 podle Biopharmaceutical Classification Sys25 tem, který navrhl Amidon a kol. (Pharm. Res., 12, 413 až 420 (1995)). Léčiva této třídy jsou charakterizována nízkou rozpustností ve vodě, ale velmi dobrou permeabilitou. Biofarmaceutickým problémem těchto sloučenin je skutečnost, že jejich absorpce z gastrointestinálního traktu (GIT) může být omezen rychlostí rozpouštění, což vede v nízké biologické dostupnosti při orálním podání,
WO 95/08 983 popisuje samoemulgační prostředek pro orální podání, který tvoří mikroemulzi in šitu při kontaktu s biologickými kapalinami. Tento prostředek může být charakterizován jako samomikroemulgační systém dodávání léčiva (SMEDDS), a zahrnuje alespoň
- aktivní sloučeninu,
- lipofilní fázi sestávající ze směsi glyceridů a esterů mastných kyselin,
- povrchové aktivní činidlo
- kosurfaktant a
- hydrofilní fázi, která se dosáhne po in gesci fyziologickými kapalinami trávicího prostředí.
Předložený vynález se v několika aspektech liší od WO 95/08 963 a dalších SMEDDS. Zatímco prostředky popsané ve WO 95/08 983 tvoří mikroemulzi in šitu, prostředek podle tohoto vynálezu tvoří emulzi. SMEDDS podle WO 95/08 983 vyžadují k solubilizaci aktivní sloučeniny přítomnost lipofilní fáze. Taková fáze lipofilního solubilizem není potřebná u předloženého vynálezu, protože aktivní sloučenina, nesteroidní protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý, je schopna sama tvořit olejovou fázi emulze in sítu. Prostředky podle WO 95/08 983 zahrnují mezi jinými kosurfaktant vedle povrchově aktivního činidla. Přítomnost kosurfakantu není nezbytná pro prostředky podle předloženého vynálezu, což snižuje toxikologické obavy na minimum.
EP 274 870 popisuje farmaceutický prostředek obsahující nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID) a surfaktant, přičemž tento prostředek je schopen vytvářet micely obsahující NSAID po orálním podání. Bylo zjištěno, že tyto micely představují příhodnou formu k orálnímu podání NSAID, což zmírňuje jejich nepříznivé účinky na gastrointestinální trakt (GIT). Micely jsou agregáty, ve kterých jsou molekuly surfaktantu obecně uspořádány v kruhové struktuře s hydrofonní oblasti v jádře, která je zaštítěna, ve vodném roztoku, před vodou pláštěm vnějších
- 1 CZ 303524 B6 hydrofilních oblastí. Léčivo je obvykle solubilizováno v surfaktantu. Micely je třeba rozlišit pokud jde ojejich strukturu od emulzí, kteréjsou tvořeny prostředky podle předloženého vynálezu. Zatímco micely jsou termodynamicky stabilními jednofázovými systémy (podle Gibbsova fázového zákona), kde agregáty obvykle mají průměr přibližně dvou délek molekuly surfaktantu, který ji tvoří, tj. v řádu jednotek až desítek nm, emulze jsou mnohem většími agregáty v řádu nanometrů až mikrometrů v průměru, přičemž sestávají z olejového jádra, které je obklopeno jednou až několika vrstvami surfaktantů. Emulze jsou obecně dvoufázovými systémy a jsou termodynamicky nestabilní (ale mohou být kineticky stabilní). Dalším významným rozdílem mezi prostředky podle EP 274 870 a předloženým vynálezem je povaha aktivní sloučeniny. Zatímco nesteroidní protizánětlivá léčiva jsou svou povahou krystalickými prášky, nesteroidní protizánětlivá léčiva uvolňující oxid dusnatý nebo směsi nesteroidních proti zánětlivých léčiv uvolňujících oxid dusnatý používané v předloženém vynálezu jsou v olejové formě nebo jako polotuhá látka měknoucí v teple. Navíc micely obvykle vyžadují mnohem vyšší poměr léěivo:surfaktant ve srovnání s poměrem olej:surfaktant vyžadovaným k vytvoření emulze.
Předmětem tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek vhodný pro orální podání, ve formě emulzního prekoncentrátu, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje i) sloučeninu vzorce I
a ii) jeden nebo více surfaktantů, přičemž uvedený prostředek tvoří in šitu emulzi olej ve vodě při kontaktu s vodnými prostředími, jako jsou gastrointestinální kapaliny.
Předmětem tohoto vynálezu je také jednotková dávková forma, jejíž podstata spočívá v tom, že je plněna farmaceutickým prostředkem vymezeným svrchu.
Předmětem tohoto vynálezu je též orální roztok, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje farmaceutický prostředek vymezený svrchu, který je rozpuštěn ve vodě.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž použití farmaceutického prostředku vymezeného svrchu pro výrobu léčiva pro léčení bolesti nebo pro výrobu léčiva pro léčení zánětu.
Dále se uvádějí výhodné formy předmětného vynálezu a také detailnější údaje, které s předmětným vynálezem souvisejí.
Problémy popsané v části týkající se dosavadního stavu techniky jsou vyřešeny novým samoemulgujícím systémem dodávaní léčiv, který je obecně znám jako SEDDS, a je vhodný pro orální podání. Právě na tomto systému je založen předmětný vynález.
Farmaceutický prostředek podle předmětného vynálezu kromě složek označených výše jako i) a i i) může popřípadě obsahovat jako složku iii) olej nebo polotuhý tuk.
Prostředek podle tohoto vynálezu může popřípadě dále obsahovat lineární nebo rozvětvené mono-, di- nebo tri-alkoholy, které mají 1 až 6 atomů uhlíku.
-2CZ 303524 B6
Prostředek bude tvořit in sítu emuizi oiej ve vodě maiýcn kapek velikosti nanometru až mikrometru při kontaktu s gastrointestinálními kapalinami, přičemž kapky budou vytvořeny ze sloučeniny vzorce I uvedené výše, tvořící jádro kapky, které bude pokryto jednou nebo několika vrst5 vámi surfaktantu. Emulze olej ve vodě vytvořená in šitu poskytne dobrou biologickou dostupnost sloučeniny vzorce I při orálním podání. Otázka stability emulze při skladování nevyvstává, protože emulze se nevytvoří dokud pacient prekoncentrát neužije, tj. teprve v momentu podání. Potenciálně nepříjemná chuť prekoncentrátu není problémem, když se prekoncentrát plní do kapslí.
io Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu je v době podání pacientovi emulzním prekoncentrátem. Emulzní prekoncentrát může být plněn do dávkových forem jediné jednotky, jako jsou kapsle, ampule k pití a dávkové sáčky, nebo mohou být alternativně vytvořeny jako další vhodné dávkové formy, jako jsou žvýkací měkké pilule a pokroutky se žvýkací bází.
Při kontaktu s vodným prostředím, jako jsou gastrointestinální kapaliny, se emulzní prekoncentrát transformuje do emulze olej ve vodě. Prostředek tedy v gastrointestinálním traktu (GI trakt) vytvoří in sítu emulzi olej ve vodě. Rychlost uvolňování léčiva z prostředkuje určena velikostí kapky in šitu emulze a polaritou kapek emulze, přičemž polarita se řídí hydrofilně-lipofilní rovnováhou (HLB) směsi léčivo/surfaktant a koncentrací surfaktantu. Obecně malá velikost kapek a vysoká polarita zvyšuje rychlost uvolňování léčiva (N. H. Shah a kol., Int. J. Pharm., 106, 15 až 23 (1994)).
Sloučenina vzorce I sestává z naproxenu, butylového spaceru a části uvolňující oxid dusnatý, přičemž uvedené tři části jsou spolu spojeny do jedné jediné molekuly. Naproxen je svou pova25 hou ve formě prášku, zatímco naproxen uvolňující oxid dusnatý vzorce I poskytuje při teplotě místnosti sloučeninu v olejové formě jako takovou, v důsledku existence spaceru. Tento jedinečný rys poskytuje tu výhodu, že kemulznítnu prekoncentrátu nemusí být přidávána žádná externí lipofilní nebo polotuhá matrice, protože to je vlastním rysem léčiva. Navíc farmako logicky inertní olej nebo polotuhý tuk může být přidán k farmaceutickému prostředku prostrednic30 tvím plniva nebo regulátoru viskozity. Plnidlo může být vyžadováno ke zvýšení přesnosti dávkování pro sloučeniny s nízkou dávkou. Regulátor viskozity může být vyžadován k úpravě optimální viskozity pro plnění prostředku např. do kapslí. Obzvláště vysokorychlostní plnění kapalin do kapslí vyžaduje pečlivou úpravu viskozity v rozmezí, která zabraňuje rozstřikování na konci s nízkou viskozitou a tvoření provazců na konci s vysokou viskozitou. Navíc rozmezí viskozity musí být zvoleno tak, že poskytne čerpatelnou formulaci. Rozmezí viskozity obvykle vyžadované pro plnění kapalin do kapslí je od 0,1 do 25 Pa.s.
Celkové množství sloučeniny vzorce I použité v prostředku podle tohoto vynálezu je výhodně v rozmezí od 50 do 1500 mg na dávkovou jednotku. V ještě více výhodném ztělesnění je množ40 ství sloučeniny vzorce I použité v prostředku v rozmezí od 125 do 1500 mg na dávkovou jednotku.
Pojem „dávková jednotka“ je definován jako množství aktivní sloučeniny podané v jedné jediné kapsli nebo rozpuštěné v jedné sklenici vody.
Pojem „surfaktant“ je definován jako povrchově aktivní amfifilní sloučenina, jako jsou blokové kopolymery. Výhodnými surfaktanty podle tohoto vynálezu jsou neiontové surfaktanty, například surfaktanty obsahující řetězce póly ethylenglykolu (PEG), obzvláště blokové kopolymery, jako jsou poloxamery.
Příklady vhodných poloxamerů jsou Poloxamer 407 (Pluronic F127®), Poloxamer 401 (Pluronic L121®), Poloxamer 237 (Pluronic F87®), Poloxamer 338 (Pluronic F138®), Poloxamer 331 (Pluronic L101 ®), Poloxamer 231 (Pluronic L81®), tetrafunkční polyoxyethylen-polyoxypropylenové blokové kopolymery ethylendiaminu, známé jako Poloxamine 908 (Tetronic 908®), Poloxa55 mine 1307 (Tetronic 1307®), Ploxamine 1107, polyoxyethylen-polyoxybutylenový blokový
-3CZ 303524 B6 kopolymer, známý jako Polyglykol BM45®. Tento seznam je zamýšlen k tomu, aby sloužil pouze jako příklady surfaktantů, které mohou být použity v souladu s předloženým vynálezem a v žádném případě nemá být považován za vyčerpávající nebo omezující vynález.
Všechny surfaktanty výše popsané jsou komerčně dostupné od např. BASF, Dow Chemicals a Gattefossé.
Celkové množství surfaktantu (surfaktantů) podle tohoto vynálezu může být v rozmezí od 12,5 do 6000 mg, výhodně od 100 do 500 mg. Poměr nesteroidní protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý:surfaktant se může měnit v rozmezí od 1:0,l do 1:10, výhodně od 1:0,3 do 1:3.
Pokud se do farmaceutického prostředku přidá další olej, může jím být jakýkoli olej, pokud je inertní a kompatibilní s materiálem kapsle, stejně jako musí být přijatelný pro použití ve farmaceutikách. Odborník v oboru určí, který olej zvolit k zamýšlenému účelu. Příklady vhodných olejů, které mohou být použity podle tohoto vynálezu jsou rostlinné oleje, jako je kokosový olej, kukuřičný olej, sójový olej, řepkový olej, světlicový olej a ricinový olej. Také živočišné oleje, jako je rybí olej a triglyceridy jsou vhodné pro účely předloženého vynálezu.
Pokud se jako plnivo farmaceutického prostředku použije polotuhý tuk, může být výhodně zvolen z mono-, di- a triglyceridů a alkoholů odvozených od mastných kyselin, jako je stearylalkohol, Gelucires 33/01®, 39/01®, 43/01®, glycerylpalmitostearátu, jako je Precirol ATO5®. Gelucire je směs získaná míšením mono-, di-, a triesterů glycerolu, mono- a diesterů polyethyíenglykolů nebo volného polyethyíenglykolů.
Pokud se ve farmaceutickém prostředku podle tohoto vynálezu použije olej nebo polotuhý tuk, může sloužit jako plnivo nebo jako regulátor viskozity.
Pojem „alkoholy s krátkým řetězcem“, použitý podle tohoto vynálezu, je zde definován jako lineární nebo rozvětvené mono-, di- nebo trialkoholy, které mají 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady takových alkoholů s krátkým řetězcem užitečných podle tohoto vynálezu jsou ethanol, propylenglykol a glycerol.
Pokud se do farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu přidá alkohol s krátkým řetězcem, zvýší se rozpustnost a je vyžadováno menší množství surfaktantu.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu se plní do jednotlivých dávkových forem vhodných pro orální podání, jako jsou kapsle, ampule k pití a dávkové sáčky, nebo může být formulován jako jiné vhodné orální dávkové formy, jako jsou žvýkací měkké pilule a pokroutky se žvýkací bází.
Ve výhodném ztělesnění tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek plněn do tvrdých želatinových kapslí, ale kapsle z alternativních materiálů, jako jsou skořápky na bázi methylcelulózy a měkké želatinové kapsle mohou být také použity.
V alternativním ztělesnění tohoto vynálezu může být farmaceutický prostředek rozpuštěn např. ve sklenici vody, což umožní, že prekoncentrát vytvoří emulzi, která může být použita jako orální roztok. Prostředky určené k rozpuštěné před podáním mohou být plněny např. do měkkých želatinových kapslí, plastických nebo hliníkových sáčků nebo plastických nebo skleněných ampulí. Tento rys je obzvláště výhodný pro prostředky s vysokou dávkou, která by vyžadovala velkou kapslí, pro pacienty, kteří mají obtíže s polykáním kapslí a pro pediatrické pacienty.
Ve výhodném ztělesnění se farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu plní do kapslí. Výhodnými kapslemi jsou želatinové kapsle, které mohou být měkké nebo tvrdé. Tvrdá že latinova kapsle sestává ze dvou Částí, uzávěru a těla, které do sebe zapadají. Tvrdé želatinové kapsle se
-4CZ 303524 B6 vyrábějí prázdné a plní se v odděleném operačním kroku. Měkká že latinova kapsle je kapsle, která je vyrobena a plněna v jedné jediné operaci.
Jak je uvedeno výše, transformuje se emulzní prekoncentrát do emulze olej ve vodě při kontaktu s gastrointestinálními kapalinami, čímž se uvolní aktivní léčivo. Prostředek tedy vytvoří in šitu emulzi olej ve vodě v gastrointestinálním traktu (GI trakt).
Farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu je obzvláště užitečný při léčení bolesti a zánětu. Pojem „bolest“ je zamýšlen k zahrnutí nociceptivní a neuropatícké bolesti nebo jejich kombinací, akutní, intermitentní a chronické bolesti, rakovinné bolesti, migrény a bolesti hlavy podobného původu, výčet tím však není omezen. Pojem „zánět“ je zamýšlen k zahrnutí revmatoidní artritidy, osteoartritidy a juvenilní artritidy, výčet tím však není omezen.
Způsoby přípravy
Farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu může být připraven hlavně následujícími alternativními způsoby:
I. Míšení
a) Olejová sloučenina vzorce I se vloží do nádoby a přidá se tuhý surfaktant a tuhý/olejový tuk (volitelné). Směs se zahřívá na teplotu odpovídající teplotě tání pomocných látek, což učiní formulaci kapalnou, důkladně se mísí až je homogenní (vizuální kontrola) a prekoncentrát se plní do kapslí vhodných pro orální podání.
b) Alternativně se olejová sloučenina vzorce I vloží do nádoby a přidá se surfaktant. Směs se důkladně mísí až je homogenní (vizuální kontrola) a prekoncentrát se plní do kapslí vhodných pro orální podání.
c) V dalším alternativním způsobu se olejová sloučenina vzorce I vloží do nádoba a přidá se jemně mletý (velikost částice menší než 177 pm) tuhý surfaktant. Kapalná směs se důkladně mísí až je homogenní (vizuální kontrola) a prekoncentrát se plní do kapslí vhodných pro orální podání.
d) V ještě dalším alternativním způsobu se polotuhý/tuhý surfaktant (surfaktanty) vloží do nádoby a přidá se jeden nebo více alkoholů. Směs se zahřívá na teplotu odpovídající teplotě tání pomocných látek, což učiní formulaci kapalnou, důkladně se mísí až je homogenní (vizuální kontrola). Přidá se olejová sloučenina vzorce I a směs se důkladně mísí až je homogenní (vizuální kontrola). Prekoncentrát se plní do kapslí vhodných pro orální podání.
e) V ještě dalším alternativním způsobu se kapalný surfaktant (kapalné surfaktanty vloží do nádoby a přidá se jeden nebo více alkoholů. Směs se důkladně mísí až je homogenní (vizuální kontrola). Přidá se olejová sloučenina vzorce I a směs se důkladně mísí až je homogenní (vizuální kontrola). Prekoncentrát se plní do kapslí vhodných pro orální podání.
K naplnění dvoudílné kapsle nebo měkké že lati nové kapsle kapalinou musí být prostředek v jistém rozmezí viskozity, jak je určeno výrobcem, při teplotě plnění vhodné pro tento způsob. Pro dvoudílné kapsle je maximální teplota plnění zhruba 70 °C. Viskozita prostředku by měla být normálně v rozmezí od 0,05 do 1 Pa.s při teplotě zvolené pro způsob plnění. Pro plnění prostředku do měkkých gelových kapslí, teplota zpracování nesmí přesáhnout 30 až 40 °C (přesná teplota závisí na výrobci). Prostředek musí být kapalný a musí mít viskozitu, která umožňuje jeho čerpáte Inost při teplotě plnění. Ke zkapalnění prostředku s přijatelnou viskozitou může být použito několik přísad, například Cremophor EL®.
II. Plnění
Pro proceduru plnění je vyžadováno, aby prostředek byl v kapalné formě při teplotě plnění. Polotuhé prostředky měknoucí při zahřátí jsou tedy plněny při teplotě vyšší, než je teplota zka-5 CZ 303524 B6 palnění. Měkké želatinové kapsle jsou vyráběny a plněny v jedné operaci a mohou být plněny pri teplotách až do 40 °C, zatímco tvrdé želatinové kapsle mohou být plněny při teplotách až do 70 °C. Tvrdé želatinové kapsle plněné prostředky, které zůstávají kapalné při teplotě skladování vyžadují uzavření, např. želatinovým pásovým výbrusem k zabránění úniku. Způsob plnění kapalin do tvrdých že latinových kapslí a požadavky na produkt jsou popsány např. ve W. J. Bowtle, Pharmaceutical Technology Europe, říjen 1998, V. M. Young, Pharmaceutical Manufacturing and Packaging Sourcer, březen 1999 a E. T. Coole, Pharmaceutical Technology International, září/říjen 1989. Použití dvoudílných kapslí umožňuje plnění více než jedné fáze do jediné kapsle, což může být žádoucí pro bi- nebo multifázové uvolňování léčiva (W. J. Bowtle a kol., Int. J. Pharm., 141, 9 až 16 (1996)). Několik fází tuhnoucího materiálu může být plněno v jediném kroku. Konečná fáze může být kapalná, pokud je to požadováno. Počet fází je omezen pouze velikostí kapsle a objemem jednotlivých fází. Tento speciální rys umožňuje řízené uvolňování nebo oddělení různých léčivých látek formulovaných ve stejné kapsli. Navíc kapsle mohou být dále zpracovány, např. enterickým potažením.
III. Charakterizace prostředků
K charakterizaci prostředků se stanoví čas, který formulace potřebuje pro vytvoření emulze olej ve vodě při kontaktu se simulovanou žaludeční kapalinou (SGF) (bez enzymů) a vytvořená emulze se charakterizuje. SGF obsahuje 7 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, 2 g chloridu sodného a destilovanou vodu k získání roztoku o celkovém objemu 1 litr. „Test tvorby emulze“ se provede ve zkumavkách (kádince) s magnetickým mícháním. Testovací zkumavka obsahující malý magnet se naplní 12,5 ml SGF bez enzymů, což odpovídá jedné desetině průměrného objemu žaludeční kapaliny u lidí, a přidá se prostředek odpovídající jedné desetině dávky sloučeniny vzorce I.
Čas tvorby emulze bude v rozmezí od 30 sekund do 15 minut v závislosti na složení formulace. Pokud se přidá jeden nebo více alkoholů s krátkým řetězcem, bude čas tvorby emulze v rozmezí od 2 do 3 sekund do 3 až 4 minut. Studuje se také průměrná velikost částic vytvořené emulze pomocí laserové difřakce nebo fotonové korelační spektroskopie. V závislosti na velikosti částic mohou být použity obě z těchto dvou metod.
Detailní popis vynálezu
Vynález bude nyní popsán detailněji následujícími příklady, které nejsou určeny k výkladu omezujícímu vynález.
Příklady provedení vynálezu
Připraví se následující emulzní prekoncentráty.
Příklad 1 množství (g)
i) sloučenina vzorce I 1000 ii) Pluronic F127® 1000
Polotuhý prostředek se získá tavením l kg přípravku Pluronic F127® (Poloxamer 407) zahříváním na teplotu 62 °C. Tavenina se důkladně míchá k zajištění nepřítomnosti jakýchkoli tuhých částic. K roztavenému přípravku Pluronic F127® se přidá 1 kg sloučeniny vzorce I) a směs se nechá dosáhnout teploty 62 °C. Kapalný prostředek se mísí až je homogenní (zkontroluje se vizuálně). Výsledný kapalný prostředek se poté plní do tvrdých želatinových kapslí. Prostředek se pri chlazení změní v polotuhou látku (v kapsli).
-6CZ 303524 B6
Charakterizace
150 mg prostředku se vloží do 12,5 ml simulované žaludeční kapaliny (bez enzymů) a magnetic5 ky se míchá. Získají se následující výsledky:
Čas do vzniku emulze 13 minut
Průměrná velikost částic 2 až 3 gm io Viskozita se měří v kuželovém a deskovém viskozimetru Stress Tech, měřicím systému C 40 4 PC při rychlosti střihu 20 s”1. Tok je víceméně Newtonský.
Příklad 2 množství (g)
i) sloučenina vzorce I 1000 ii) Pluronic L121® 1000
Kapalný prostředek se připraví mícháním 1 kg kapalného surfaktantu Poloxamer 401 s 1 kg sloučeniny vzorce I při teplotě místnosti. Kapalný prostředek se mísí až je homogenní (zkontroluje se vizuálně). Výsledný kapalný prostředek se poté plní do tvrdých želatinových kapslí.
Charakterizace
150 mg prostředku se vloží do 12,5 ml simulované žaludeční kapaliny (bez enzymů) a magneticky se míchá. Získají se následující výsledky:
Čas do vzniku emulze 20 sekund
Průměrná velikost částic 11 pm
Příklad 3 množství (g)
i) sloučenina vzorce I 1000 ii) Polyglycerol BM 45® 1000 iii) dodecylsulfát sodný 40
Prostředek se získá mícháním 1 kg prostředku Polyglycol BM 45® (Poloxamine 1107), 40 g dodecylsulfátu sodného působícího jako kosurfaktant a 1 kg sloučeniny vzorce I. Kapalný prostředek se mísí až je homogenní (zkontroluje se vizuálně). Výsledný kapalný prostředek se poté plní do tvrdých želatinových kapslí.
Charakterizace
150 mg prostředku se vloží do 12,5 ml simulované žaludeční kapaliny (bez enzymů) a magneticky se míchá. Získají se následující výsledky:
Čas do vzniku emulze 15 minut
Průměrná velikost částic 0,7 pm
-7 CZ 303524 B6
Příklad 4 množství (g)
i) sloučenina vzorce I 1000 ii) Pluronic F127® 500 iii) Cremophor EL40 500
K umožnění plnění polotuhého prostředku do měkkých želatinových kapslí musejí být teploty při zpracování pod 30 až 40 °C (specifická teplota závisí na výrobci). To znamená, že prostředek musí být kapalný a čerpatelný při teplotě pod 30 až 40 °C. K získání kapalného prostředku při této teplotě se některé surfaktanty nahradí přípravkem Cremophor EL®. Tavenina se připraví podle popisu v příkladu 1 s tím rozdílem, že 0,5 kg surfaktantu se nahradí stejným množstvím přípravku Cremophor EL®.
Charakterizace
150 mg prostředku se vloží do 12,5 ml simulované žaludeční kapaliny (bez enzymů) a magneticky se míchá. Získají se následující výsledky:
Čas do vzniku emulze 9 minut
Průměrná velikost částic 4 až 5 pm
Příklad 5 množství (g)
i) sloučenina vzorce I 1250 ii) Pluronic F127® 1500 iii) frakcionovaný kokosový olej 1800
K zajištění toho, že prostředky s nízkou dávkou budou mít dobrou přesnost plnění a k naplnění kapsle jistého objemu k minimalizaci množství přítomného vzduchu může být aktivní sloučenina plněna do objemu s alikvotními díly kokosového oleje. Polotuhý prostředek se získá tavením 1,500 kg přípravku Pluronic F127® (Poloxamer 407) zahříváním na teplotu 62 °C. Tavenina se důkladně míchá k zajištění nepřítomnosti jakýchkoli tuhých částic. K roztavenému přípravku Pluronic F127® se přidá 1,250 kg sloučeniny vzorce I a 1,880 kg frakcionovaného kokosového oleje a směs se nechá dosáhnout teploty 62 °C. Kapalný prostředek se mísí až je homogenní (zkontroluje se vizuálně). Výsledný kapalný prostředek se poté plní do tvrdých želatinových kapslí.
Charakterizace
150 mg prostředku se vloží do 12,5 ml simulované žaludeční kapaliny (bez enzymů) a magneticky se míchá. Získají se následující výsledky:
Čas do vzniku emulze 10 minut
Průměrná velikost částic 5 pm
Příklad 6 množství (g)
i) sloučenina vzorce I 62,5 ii) Pluronic F127® 375 iii) frakcionovaný kokosový olej 312,5
- 8 CZ 303524 B6
Prostředek se připraví podle popisu v příkladu 5 uvedeném výše.
Charakterizace
Charakterizace se provede podle příkladu 5 uvedeného výše. Získají se následující výsledky:
Čas do vzniku emulze 10 minut
Průměrná velikost Částic 36 pm
Příklad 7 množství (g)
i) sloučenina vzorce I 62,5 ii) Pluronic F127® 375 iii) frakcionovaný kokosový olej 312,5
Prostředek se připraví podle popisu v příkladu 5 uvedeném výše.
Charakterizace
Charakterizace se provede podle příkladu 5 uvedeného výše. Získají se následující výsledky:
Čas do vzniku emulze 10 minut
Průměrná velikost částic 81 pm
Příklad 8 množství (g)
i) sloučenina vzorce I 3 ii) Pluronic F127® 0,843 iii) monolaurát sorbitanu 0,282 iv) glycerol 0,375
Polotuhý prostředek se získá tavením 0,843 g přípravku Pluronic F127® (Poloxamer 407), 0,282 g monolaurátu sorbitanu a 0,375 g glycerolu zahříváním na teplotu 62 °C. Tavenina se důkladně míchá k zajištění nepřítomnosti jakýchkoli tuhých částic. Ke směsi se přidají 3 g sloučeniny vzorce I, Kapalný prostředek se mísí až je homogenní (zkontroluje se vizuálně). Výsledný kapalný prostředek se nechá vychladnout na teplotu 30 °C a poté se plní do měkkých želatínových kapslí. Prostředek se pri chlazení změní v polotuhou látku (v kapsli).
Charakterizace
112 mg prostředku se vloží do 12,5 ml simulované žaludeční kapaliny (bez enzymů) a magneticky se míchá. Získají se následující výsledky:
Čas do vzniku emulze 2,5 až 3,5 minuty
Příklad 9
i) sloučenina vzorce í ii) Pluronic F127® iii) monolaurát sorbitanu iv) propylenglykol množství (g)
0,843
0,282
0,375
-9CZ 303524 B6
Polotuhý prostředek se získá tavením 0,843 g přípravku Pluronic F127® (Poloxamer 407), 0,282 g monolaurátu sorbitanu a 0,375 g propylenglykolu zahříváním na teplotu 62 °C. Tavenina se důkladně míchá k zajištění nepřítomnosti jakýchkoli tuhých částic. Ke směsi se přidají 3 g sloučeniny vzorce I. Kapalný prostředek se mísí až je homogenní (zkontroluje se vizuálně). Výsledný kapalný prostředek se nechá vychladnout na teplotu 30 °C a poté se plní do měkkých že latinových kapslí. Prostředek se při chlazení zůstává kapalný (v kapsli).
Charakterizace
112 mg prostředku se vloží do 12,5 ml simulované žaludeční kapaliny (bez enzymů) a magneticky se míchá. Získají se následující výsledky:
Čas do vzniku emulze během 20 sekund
Příklad 10 množství (g)
i) sloučenina vzorce I 3 ii) Pluronic L101® 0,506 iii) monolaurát sorbitanu 0,169 iv) ethanol 0,225
Připraví se kapalný prostředek. Roztok 0,506 g přípravku Pluronic LI 01® (Poloxamer 331), 25 0,169 g monolaurátu sorbitanu a 0,225 g ethanolu se mísí až je homogenní (zkontroluje se vizuálně). Ke směsi se při teplotě místnosti přidají 3 g sloučeniny vzorce I. Výsledný kapalný prostředek se poté plní do měkkých želatinových kapslí.
Charakterizace mg prostředku se vloží do 12,5 ml simulované žaludeční kapaliny (bez enzymů) a magneticky se míchá. Získají se následující výsledky:
Čas do vzniku emulze během 20 sekund
In vivo studie prostředků na trpasličích prasatech
Studie biologické dostupnosti prostředků podle předloženého vynálezu se provede po orálním podán í h lado věj íc ím trpas 1 ič ím prasatům.
Ve studii se použije 6 samců trpasličích prasat Góttingen SPF. Na začátku aklimatizačního období jsou zvířata 4 měsíce stará a její hmotnost od 7,7 do 10,1 kg. Zvířata hladovějí 12 hodin před ošetřením a do odběru vzorku krve 4 hodiny po ošetření. Denně je stejně tak podána dávka autoklávovaného sena. Dvakrát denně se zvířatům nabídne pitná voda domácí kvality.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu plněný do vhodné dávkové formy podle tohoto vynálezu se podá každému zvířeti. Hladiny dávek jsou přibližně 15 pmol/kg tělesné hmotnosti. Podá se 10 ml vodovodní vody k usnadnění polykání kapsle nebo odpovídající dávkové jednotky.
Denně se zaznamenají všechny viditelné známky porušeného zdraví a změny chování. Jakákoli odchylka od normálu se zaznamená s ohledem na čas nástupu, trvání a závažnost. Do denního zdravotního vyšetření se zahrnou pozorování konsistence stolice. Všechna zvířata se zváží při příchodu a v první den každého ošetření.
- 10CZ 303524 B6
Vzorky krve (5 ml) se odeberou z jugulámí vény do zkumavek Vacutainer obsahujících heparin. Vzorky krve se odeberou před ošetřením (0)a 15, 30 a 45 minut, 1, 1,5, 2, 4, 7 a 24 hodin po ošetření.
Claims (30)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek vhodný pro orální podání, ve formě emulzního prekoncentrátu, vyznačující se tím, že obsahuje i) sloučeninu vzorce I ai i) jeden nebo více surfaktantů,20 přičemž uvedený prostředek tvoří in šitu emulzi olej ve vodě při kontaktu s vodnými prostředími, jako jsou gastrointestinální kapaliny.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje lineární nebo rozvětvené mono-, di- nebo trialkoholy, které mají 1 až 6 atomů uhlíku.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že množství sloučeniny vzorce lje od 50 do 1500 mg na dávkovou jednotku.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že množství slou30 ceniny vzorce lje od 125 do 500 mg na dávkovou jednotku.
- 5. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že surfaktantem je blokový kopolymer.35
- 6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že surfaktantem je neiontový surfaktant.
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že neiontovým surfaktantem je poloxamer.
- 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že surfaktant je zvolen z kteréhokoli z přípravků Poloxamer 407, Poloxamer 401, Poloxamer 237, Poloxamer 338, Poloxamer 331, Poloxamer 231, Poloxamine 908, Poloxamine 1307, Poloxamine 1107 a po lyoxyethylen-polyoxybuty lenového blokového kopolymeru.
- 9. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že celkové množství surfaktantu (surfaktantů) je od 12,5 do 6000 mg na jednotkovou dávku.-11CZ 303524 B6
- 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že celkové množství surfaktantu (surfaktantů) je od 100 do 500 mg na jednotkovou dávku.
- 11. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se 5 tím, že poměr sloučeniny vzorce I k surfaktantu je v rozmezí od 1:0,1 do 1:10.
- 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že poměr sloučeniny vzorce I k surfaktantu je v rozmezí od 1:0,3 do 1:3.io
- 13. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje olej.
- 14. Farmaceutický prostředek podle nároků 13, vyznačující se tím, že olejem je rostlinný olej.
- 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že rostlinný olej je zvolen z kokosového oleje, kukuřičného oleje, sójového oleje, řepkového oleje, světlicového oleje a ricinového oleje.20
- 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že olejem je živočišný olej.
- 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že živočišným olejem je rybí olej nebo jeden nebo více mono-, di— nebo triglyceridů.
- 18. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje polotuhý tuk jako plnivo,
- 19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že polotuhý tuk 30 je zvolen z mono-, di- nebo triglyceridů.
- 20. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím, že mono-, dinebo triglyceridy jsou zvoleny z glycerylpalmitostearátu nebo směsi mono-, di- a triesterů glycerolu, mono- a diesterů polyethylenglykolu nebo volného polyethylenglykolu.
- 21. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 2 až 20, vyznačující se tím, že alkohol s krátkým řetězcem je zvolen z ethanolu, propylenglykolu a glycerolu.
- 22. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se 40 t í m , že dále obsahuje kosurfaktant.
- 23. Jednotková dávková forma, vyznačující se tím, že je plněna farmaceutickým prostředkem podle kteréhokoli z předchozích nároků.45
- 24. Jednotková dávková forma podle nároku 23, vyznačující se tím, že je zvolena z kapslí, ampulí k pití, dávkového sáčku, žvýkací měkké pilule a pokroutek se žvýkací bází.
- 25. Jednotková dávková forma podle nároku 24, vyznačující se tím, že je ve formě kapsle.
- 26. Jednotková dávková forma podle nároku 25, vyznačující se tím, že uvedenou kapslí je tvrdá želatinová kapsle.
- 27. Jednotková dávková forma podle nároku 25, vyznačující se tím, že uvedenou 55 kapslí je měkká želatinová kapsle.- 12 CZ 303524 B6
- 28. Orální roztok, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 22 rozpuštěný ve vodě.5
- 29. Použití farmaceutického prostředku podle kteréhokoli z předchozích nároků pro výrobu léčiva pro léčení bolesti.
- 30. Použití farmaceutického prostředku podle kteréhokoli z předchozích nároků pro výrobu léčiva pro léčení zánětu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0000774A SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | New formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023006A3 CZ20023006A3 (cs) | 2003-02-12 |
| CZ303524B6 true CZ303524B6 (cs) | 2012-11-14 |
Family
ID=20278740
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023006A CZ303524B6 (cs) | 2000-03-08 | 2001-03-06 | Samoemulgacní systém pro podávání léciva |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7736666B2 (cs) |
| EP (1) | EP1267831B1 (cs) |
| JP (1) | JP4656479B2 (cs) |
| KR (1) | KR100771318B1 (cs) |
| CN (1) | CN1283229C (cs) |
| AR (1) | AR027554A1 (cs) |
| AT (1) | ATE311173T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001237875B2 (cs) |
| BR (1) | BR0109012B1 (cs) |
| CA (1) | CA2401857A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ303524B6 (cs) |
| DE (1) | DE60115402T2 (cs) |
| DK (1) | DK1267831T3 (cs) |
| EE (1) | EE200200483A (cs) |
| ES (1) | ES2253354T3 (cs) |
| HU (1) | HU229103B1 (cs) |
| IL (1) | IL151380A0 (cs) |
| IS (1) | IS6538A (cs) |
| MX (1) | MXPA02008658A (cs) |
| MY (1) | MY137749A (cs) |
| NO (1) | NO331921B1 (cs) |
| RU (1) | RU2275908C2 (cs) |
| SE (1) | SE0000774D0 (cs) |
| SI (1) | SI1267831T1 (cs) |
| SK (1) | SK285749B6 (cs) |
| UA (1) | UA76098C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001066087A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200207109B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE0000773D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| IT1319202B1 (it) | 2000-10-12 | 2003-09-26 | Nicox Sa | Farmaci per le malattie a base infiammatoria. |
| SE0102993D0 (sv) * | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| ITMI20021392A1 (it) * | 2002-06-25 | 2003-12-29 | Nicox Sa | Forme farmaceutiche per la somministrazione orale di farmaci liquidi a temperatura ambiente dotate di migliore biodisponibilita' |
| US8802116B2 (en) | 2003-02-27 | 2014-08-12 | Novasel Australia Pty. Ltd. | Poloxamer emulsion preparations |
| AU2003900887A0 (en) * | 2003-02-27 | 2003-03-13 | Novasel Australia Pty Ltd | Poloxamer emulsion preparations |
| DE10353937A1 (de) * | 2003-11-18 | 2005-06-30 | Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh | Vorrichtung zur Übertragung einer Referenzflüssigkeit in ein Messgerät, Messgerät mit einer solchen Vorrichtung und Verfahren zur Übertragung einer Referenzflüssigkeit in ein Messgerät |
| GB0402679D0 (en) * | 2004-02-06 | 2004-03-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2005107773A2 (en) * | 2004-05-06 | 2005-11-17 | Emisphere Technologies, Inc. | Solid dosage form of wetted heparin |
| NZ551196A (en) | 2004-05-14 | 2010-08-27 | Emisphere Tech Inc | Compounds and compositions for delivering active agents |
| KR100654617B1 (ko) * | 2004-09-23 | 2006-12-08 | 정해현 | 스틱이 내장된 커피믹스 팩과 커피믹스 박스 |
| ATE485033T1 (de) * | 2005-07-26 | 2010-11-15 | Nicox Sa | Pharmazeutische formulierung von nitrooxy- derivaten von nsar |
| MX2010010050A (es) | 2008-03-20 | 2011-03-15 | Virun Inc Star | Emulsiones que incluyen un derivado de polietilen glicol de tocoferol. |
| WO2009117151A2 (en) | 2008-03-20 | 2009-09-24 | Virun, Inc. | Compositions containing non-polar compounds |
| EP2488022B1 (en) | 2009-10-16 | 2018-01-10 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions |
| WO2011162802A1 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Virun, Inc. | Compositions containing non-polar compounds |
| US9968557B1 (en) | 2011-02-09 | 2018-05-15 | Florida A&M University | Method of preparing modified multilayered microstructures with enhanced oral bioavailability |
| WO2023168089A2 (en) * | 2022-03-04 | 2023-09-07 | Abitec Corporation | Tablet dosage forms for lipid-based drug delivery systems |
| KR20240076240A (ko) * | 2022-11-23 | 2024-05-30 | (주) 바이오인프라생명과학 | 더블 에멀젼 구조의 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 방법 |
| WO2025219169A1 (en) | 2024-04-16 | 2025-10-23 | Bayer Consumer Care Ag | Stable soft capsule preparations with liquid fill for moisture sensitive active ingredients |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995008983A1 (fr) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Gattefosse S.A. | Composition administrable par voie orale apte a former une microemulsion |
| WO1995009831A1 (en) * | 1993-10-06 | 1995-04-13 | Nicox S.A. | Nitric esters having anti-inflammatory and/or analgesic activity and process for their preparation |
| WO1999056727A2 (en) * | 1998-05-07 | 1999-11-11 | Elan Corporation, Plc | Solvent/cosolvent free microemulsion and emulsion preconcentrate drug delivery systems |
Family Cites Families (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| GB2105193B (en) | 1981-09-04 | 1984-09-12 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions containing non-steroidal anti-inflammatory agents |
| JPS59227870A (ja) * | 1983-06-07 | 1984-12-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規２−グアニジノチアゾリン誘導体ならびにその製造法 |
| US4554276A (en) | 1983-10-03 | 1985-11-19 | Pfizer Inc. | 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives |
| US4522826A (en) | 1984-02-08 | 1985-06-11 | Richardson-Vicks Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same |
| US4552899A (en) * | 1984-04-09 | 1985-11-12 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs |
| IL75400A (en) * | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| JPS6150978A (ja) | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| AU4640985A (en) | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| US4766117A (en) | 1984-10-11 | 1988-08-23 | Pfizer Inc. | Antiinflammatory compositions and methods |
| US4704278A (en) | 1984-10-17 | 1987-11-03 | American Home Products Corp (Del) | Fluidized magaldrate suspension |
| US4676984A (en) | 1985-08-14 | 1987-06-30 | American Home Products Corp. | Rehydratable antacid composition |
| US4757060A (en) | 1986-03-04 | 1988-07-12 | Bristol-Myers Company | Non-steroidal anti-inflammatory compositions protected against gastrointestinal injury with a combination of certain H1 and H2, receptor blockers |
| US4965065A (en) * | 1986-04-29 | 1990-10-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Gastroprotective process and compositions |
| US5043358A (en) * | 1986-03-04 | 1991-08-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Gastroprotective process |
| US5037815A (en) | 1986-03-04 | 1991-08-06 | Bristol-Myers Squibb Co. | Non-steroidal anti-inflammatory compositions protected against gastrointestinal injury with a combination of certain H1 - and H2 -receptor blockers |
| GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| US5260333A (en) * | 1986-08-08 | 1993-11-09 | Bristol Myers Squibb Company | Effect of a combination of a terbutaline, diphenhydramine and ranitidine composition on gastrointestinal injury produced by nonsteroidal anti-inflammatory compositions |
| GB8630273D0 (en) | 1986-12-18 | 1987-01-28 | Til Medical Ltd | Pharmaceutical delivery systems |
| EP0320550A1 (en) | 1987-12-18 | 1989-06-21 | Bristol-Myers Company | Non steroidal anti-inflammatory drug composition containing H1 blockers, H2 blockers, beta adrenergic agonists or combinations thereof and an alkalizing agent |
| SE8804629D0 (sv) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New therapeutically active compounds |
| US5204118A (en) | 1989-11-02 | 1993-04-20 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for treating the symptoms of overindulgence |
| NZ235877A (en) | 1989-11-02 | 1992-09-25 | Mcneil Ppc Inc | Composition comprising acetaminophen or nsaid and an h 1 or h 2 receptor blocker and/or proton pump inhibitor for treating overindulgence |
| CA2104684A1 (en) * | 1991-03-04 | 1992-09-05 | Mahdi B. Fawzi | Salts/ion pairs of non-steroidal anti-inflammatory drugs in various dosage forms |
| DE4131678A1 (de) | 1991-04-13 | 1992-10-15 | Beiersdorf Ag | Stabile multiple emulsionen |
| DE69228738D1 (de) | 1991-12-06 | 1999-04-29 | Glaxo Group Ltd | Zusammensetzungen zur Behandlung von entzündlichen Zuständen oder Analgesie, die Ranitidin Wismuth Citrat und einen NSAID enthalten |
| WO1993012817A1 (en) | 1991-12-20 | 1993-07-08 | Warner-Lambert Company | Therapeutic combinations useful in the treatment of gastroesophageal reflux disease |
| US5294433A (en) * | 1992-04-15 | 1994-03-15 | The Procter & Gamble Company | Use of H-2 antagonists for treatment of gingivitis |
| IT1256345B (it) | 1992-08-20 | 1995-12-01 | Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione | |
| CA2144155A1 (en) | 1992-09-29 | 1994-04-14 | Robert T. Sims | Ibuprofen-h2 antagonist combinations |
| IT1256450B (it) | 1992-11-26 | 1995-12-05 | Soldato Piero Del | Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione |
| US5686105A (en) * | 1993-10-19 | 1997-11-11 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery |
| CH686761A5 (de) * | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| SE9301830D0 (sv) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| DK66493D0 (da) | 1993-06-08 | 1993-06-08 | Ferring A S | Praeparater, isaer til brug ved behandling af inflammatoriske tarmsygdomme eller til at opnaa forbedret saarheling |
| SE9302396D0 (sv) | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| US6054136A (en) | 1993-09-30 | 2000-04-25 | Gattefosse S.A. | Orally administrable composition capable of providing enhanced bioavailability when ingested |
| US6312704B1 (en) * | 1993-09-30 | 2001-11-06 | Gattefosse, S.A. | Orally administrable composition capable of providing enhanced bioavailability when ingested |
| US5514663A (en) | 1993-10-19 | 1996-05-07 | The Procter & Gamble Company | Senna dosage form |
| EP0724441A1 (en) | 1993-10-19 | 1996-08-07 | The Procter & Gamble Company | Picosulphate dosage form |
| US6025395A (en) * | 1994-04-15 | 2000-02-15 | Duke University | Method of preventing or delaying the onset and progression of Alzheimer's disease and related disorders |
| US5643960A (en) * | 1994-04-15 | 1997-07-01 | Duke University | Method of delaying onset of alzheimer's disease symptoms |
| SI0759899T1 (en) | 1994-05-10 | 1999-12-31 | Nicox S.A. | Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and anti-thrombotic acitivities |
| EE03305B1 (et) | 1994-07-08 | 2000-12-15 | Astra Aktiebolag | Paljuosaline tableteeritud annusvorm I |
| SE9500478D0 (sv) | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
| JPH11504028A (ja) * | 1995-04-24 | 1999-04-06 | イースム リサーチ ディベロップメント カンパニー オブ ザ ヒーブル ユニバーシティ オブ エルサレム | 油／水エマルジョンを作り出す自己乳化性配合物 |
| US5955451A (en) * | 1995-05-12 | 1999-09-21 | The University Of Texas System Board Of Regents | Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein |
| EP0760237A1 (en) * | 1995-08-30 | 1997-03-05 | Cipla Limited | Oil-in-water microemulsions |
| SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| US6231888B1 (en) | 1996-01-18 | 2001-05-15 | Perio Products Ltd. | Local delivery of non steroidal anti inflammatory drugs (NSAIDS) to the colon as a treatment for colonic polyps |
| WO1998022117A1 (en) | 1996-11-22 | 1998-05-28 | The Procter & Gamble Company | Compositions for the treatment of gastrointestinal disorders containing bismuth, and nsaid and one or more antimicrobials |
| US6160020A (en) * | 1996-12-20 | 2000-12-12 | Mcneill-Ppc, Inc. | Alkali metal and alkaline-earth metal salts of acetaminophen |
| SE510666C2 (sv) | 1996-12-20 | 1999-06-14 | Astra Ab | Nya Kristallmodifikationer |
| SE510643C2 (sv) | 1997-06-27 | 1999-06-14 | Astra Ab | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
| SI0989851T1 (en) * | 1997-07-29 | 2003-04-30 | Pharmacia & Upjohn Company | Self-emulsifying formulation for acidic lipophilic compounds |
| CA2301883A1 (en) | 1997-09-11 | 1999-03-18 | Nycomed Danmark A/S | Modified release multiple-units compositions of non-steroid anti-inflammatory drug substances (nsaids) |
| US6326028B1 (en) * | 1997-10-31 | 2001-12-04 | Monsanto Company | Alginate and gellan gum as tablet coating |
| WO1999038513A1 (en) | 1998-01-30 | 1999-08-05 | Sepracor Inc. | R-lansoprazole compositions and methods |
| AU2481899A (en) | 1998-01-30 | 1999-08-16 | Sepracor, Inc. | S-lansoprazole compositions and methods |
| EP0984012A3 (en) * | 1998-08-31 | 2001-01-10 | Pfizer Products Inc. | Nitric oxide releasing oxindole prodrugs with analgesic and anti-inflammatory properties |
| JP5068401B2 (ja) | 1998-09-28 | 2012-11-07 | カプスゲル・ベルギウム・ナムローゼ・フェンノートシャップ | Ｈｐｍｃカプセルを使用する腸及び結腸への送達 |
| US6485747B1 (en) * | 1998-10-30 | 2002-11-26 | Monsanto Company | Coated active tablet(s) |
| CN1236813C (zh) * | 1998-12-11 | 2006-01-18 | 药品处理公司 | 水难溶性药物的自乳化组合物 |
| US6635281B2 (en) * | 1998-12-23 | 2003-10-21 | Alza Corporation | Gastric retaining oral liquid dosage form |
| US6267985B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
| DE60017720T2 (de) | 1999-03-31 | 2006-01-12 | Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo | Pharmazeutische emulsionen für retroviral-protease hemmende verbindungen |
| IL145220A0 (en) | 1999-05-20 | 2002-06-30 | Par Pharmaceutical Inc | Stabilized composition based on pyridinyl-sulfinyl-benzimidazoles and process |
| TWI243672B (en) * | 1999-06-01 | 2005-11-21 | Astrazeneca Ab | New use of compounds as antibacterial agents |
| US6126816A (en) * | 1999-07-14 | 2000-10-03 | Ruiz, Jr.; Reuben F. | Wastewater treatment device |
| US20020102301A1 (en) * | 2000-01-13 | 2002-08-01 | Joseph Schwarz | Pharmaceutical solid self-emulsifying composition for sustained delivery of biologically active compounds and the process for preparation thereof |
| US6787164B2 (en) | 2000-02-23 | 2004-09-07 | Bioselect Innovations, Inc. | Composition and method for treating the effects of diseases and maladies |
| SE0000773D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| US20020044962A1 (en) | 2000-06-06 | 2002-04-18 | Cherukuri S. Rao | Encapsulation products for controlled or extended release |
| SE0002476D0 (sv) | 2000-06-30 | 2000-06-30 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US6544556B1 (en) | 2000-09-11 | 2003-04-08 | Andrx Corporation | Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor |
| US20020045184A1 (en) | 2000-10-02 | 2002-04-18 | Chih-Ming Chen | Packaging system |
| FR2818905A1 (fr) * | 2000-12-28 | 2002-07-05 | Cll Pharma | Compositions pharmaceutiques colloidales micellaires renfermant un principe actif lipophile |
| AR036354A1 (es) | 2001-08-31 | 2004-09-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparacion solida |
| US7467633B2 (en) * | 2005-03-10 | 2008-12-23 | Huntsman Petrochemical Corporation | Enhanced solubilization using extended chain surfactants |
-
2000
- 2000-03-08 SE SE0000774A patent/SE0000774D0/xx unknown
-
2001
- 2001-02-26 AR ARP010100864A patent/AR027554A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-03-06 DK DK01910304T patent/DK1267831T3/da active
- 2001-03-06 DE DE60115402T patent/DE60115402T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-06 CA CA002401857A patent/CA2401857A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-06 MX MXPA02008658A patent/MXPA02008658A/es active IP Right Grant
- 2001-03-06 AT AT01910304T patent/ATE311173T1/de active
- 2001-03-06 HU HU0300539A patent/HU229103B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 RU RU2002122745/15A patent/RU2275908C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 CZ CZ20023006A patent/CZ303524B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 AU AU2001237875A patent/AU2001237875B2/en not_active Ceased
- 2001-03-06 BR BRPI0109012-7A patent/BR0109012B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 JP JP2001564740A patent/JP4656479B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-06 IL IL15138001A patent/IL151380A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 KR KR1020027011733A patent/KR100771318B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-06 CN CNB018062938A patent/CN1283229C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-06 SI SI200130487T patent/SI1267831T1/sl unknown
- 2001-03-06 ES ES01910304T patent/ES2253354T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-06 WO PCT/SE2001/000466 patent/WO2001066087A1/en not_active Ceased
- 2001-03-06 US US10/221,079 patent/US7736666B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-06 EP EP01910304A patent/EP1267831B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-06 SK SK1258-2002A patent/SK285749B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 AU AU3787501A patent/AU3787501A/xx active Pending
- 2001-03-06 EE EEP200200483A patent/EE200200483A/xx unknown
- 2001-03-07 MY MYPI20011044A patent/MY137749A/en unknown
- 2001-06-03 UA UA2002086882A patent/UA76098C2/uk unknown
-
2002
- 2002-09-03 NO NO20024194A patent/NO331921B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-09-03 IS IS6538A patent/IS6538A/is unknown
- 2002-09-04 ZA ZA200207109A patent/ZA200207109B/en unknown
-
2010
- 2010-04-28 US US12/768,820 patent/US20100266683A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995008983A1 (fr) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Gattefosse S.A. | Composition administrable par voie orale apte a former une microemulsion |
| WO1995009831A1 (en) * | 1993-10-06 | 1995-04-13 | Nicox S.A. | Nitric esters having anti-inflammatory and/or analgesic activity and process for their preparation |
| WO1999056727A2 (en) * | 1998-05-07 | 1999-11-11 | Elan Corporation, Plc | Solvent/cosolvent free microemulsion and emulsion preconcentrate drug delivery systems |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ303524B6 (cs) | Samoemulgacní systém pro podávání léciva | |
| RU2270675C2 (ru) | Новая самоэмульгирующаяся система доставки лекарств | |
| AU2001237876A1 (en) | New self emulsifying drug delivery system | |
| AU2001237875A1 (en) | New self emulsifying drug delivery system | |
| DE60225154T2 (de) | Neues selbstemulgierendes arzneimittelfreisetzungssystem | |
| HK1050632B (en) | Self emulsifying drug delivery system, wherein the fatty agent is optional | |
| PL203549B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna w postaci prekoncentratu emulsji, jednostkowa posta c dawkowana i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20160306 |