ES2253354T3 - Nuevo sistema de suministro de un medicamento auto-emulsionante. - Google Patents

Nuevo sistema de suministro de un medicamento auto-emulsionante.

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ES2253354T3 ES01910304T ES01910304T ES2253354T3 ES 2253354 T3 ES2253354 T3 ES 2253354T3 ES 01910304 T ES01910304 T ES 01910304T ES 01910304 T ES01910304 T ES 01910304T ES 2253354 T3 ES2253354 T3 ES 2253354T3
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Abstract

Una composición farmacéutica adecuada para administración oral, en forma de un preconcentrado de emulsión, que comprende (i) un compuesto de Fórmula (I) CH3O (ii) uno o más surfactantes formando dicha composición una emulsión aceite-en-agua in situ de pequeñas gotitas de un tamaño de nanómetros a micras después del contacto con medios acuosos.

Description

Nuevo sistema de suministro de un medicamento auto-emulsionante.
Campo de la invención
La presente invención está dirigida a una nueva composición farmacéutica en forma de un preconcentrado de emulsión, a una forma de dosificación unidad que comprende dicha composición, a su utilización en terapia así como a un proceso para la preparación de la misma.
Antecedentes y técnica anterior
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos, abreviados comúnmente AINEs, son fármacos bien conocidos para el tratamiento del dolor y la inflamación. Uno de los principales inconvenientes de los AINEs es que tienen efectos colaterales gastrointestinales graves. Los pacientes sometidos a tratamiento con AINEs, tal como naproxeno, durante un largo periodo de tiempo, experimentan a menudo problemas con los efectos colaterales gastrointestinales estomacales.
Se ha encontrado recientemente que los compuestos AINE que liberan óxido de nitrógeno (en adelante AINEs liberadores de NO), tienen un perfil de efectos colaterales mejorado, ver por ejemplo WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 y WO 95/30641.
Los AINEs liberadores de NO son compuestos lipofílicos con poca solubilidad acuosa. Pueden ser clasificados como de Clase 2 según el Sistema de Clasificación de Agentes Biofarmacéuticos propuesto por Amidon y col. (Pharm. Res. 12 (1995), pp. 413-420). Los fármacos de esta clase de caracterizan por una baja solubilidad acuosa pero una permeabilidad razonablemente buena. Un problema biofarmacéutico con estos compuesto es que su absorción desde el tracto gastrointestinal (TGI) puede estar limitada por la velocidad de disolución, teniendo como resultado una baja biodisponibilidad tras administración oral.
WO 95/08983 describe una composición autoemulsionable para administración oral que forma una microemulsión in situ cuando entra en contacto con los fluidos biológicos. Esta composición puede ser caracterizada como un sistema de administración de fármacos automicroemulsionable (SMEDDS) y comprende al menos
-
un compuesto activo,
-
una fase lipofílica que consta de una mezcla de glicéridos y ésteres de ácidos grasos,
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un agente surfactante,
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un cosurfactante y
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una fase hidrofílica que se consigue después de la ingestión por el líquido fisiológico del medio digestivo.
La presente invención se distingue en varios aspectos de WO 95/08983 y de otros SMEDDS. Mientras que las composiciones descritas en WO 95/08983 forman una microemulsión in situ, las composiciones de la presente invención forman una emulsión. Los SMEDDS de WO 95/08983 requieren la presencia de una fase lipofílica para solubilizar el compuesto activo. Tal fase solubilizante lipofílica no es necesaria para la presente invención, ya que el compuesto activo, el AINE liberador de NO, es capaz de constituir por sí mismo la fase oleosa de la emulsión in situ. Las composiciones de WO 95/08983 contienen inter alia un cosurfactante además de un agente surfactante. La presencia de un cosurfactante no es necesaria para las composiciones de la presente invención, reduciendo a un mínimo los problemas toxicológicos.
WO 99/56727 describe un preconcentrado de emulsiones o microemulsiones autoemulsionables de un agente terapéutico poco soluble en agua y capaz de formar emulsiones o microemulsiones aceite-en-agua después de la dilución con una solución acuosa; estas composiciones contienen el ingrediente activo poco soluble en agua, un componente oleoso que tiene un bajo HBL y un sistema surfactante que consta al menos un surfactante con un HBL de 10 a 20; estas emulsiones o microemulsiones preconcentradas requieren la presencia del componente oleoso que tiene un bajo HBL para solubilizar el agente activo poco soluble en agua. La presente invención se distingue del preconcentrado de emulsiones o microemulsiones autoemulsionables de WO 99/56727, ya que los SEDDS de la presente invención no necesitan la presencia de la fase solubilizante lipofílica, puesto que el Naproxeno liberador de NO es capaz de constituir por sí mismo la fase oleosa de la emulsión in situ.
EP 274 870 describe una composición farmacéutica que contiene un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) y un surfactante, siendo capaz la composición de formar micelas que contienen el AINE trasadministración oral. Se ha encontrado que estas micelas presentan una forma particularmente apropiada para administrar AINEs oralmente, mitigando sus efectos adversos sobre el tracto gastrointestinal (TGI). Las micelas son agregados en los que las moléculas de surfactante se disponen generalmente en una estructura esferoidea con la región hidrofóbica en el núcleo central protegida del agua, en una solución acuosa, por una capa de regiones hidrofílicas externas. El fármaco está normalmente solubilizado en el surfactante. Las micelas deben ser comparadas en términos de su estructura con las emulsiones que se forman por las composiciones de la presente invención. Mientras que las micelas son sistemas de una fase termodinámicamente estables (según la ley de fases de Gibbs) en los que los agregados tienen normalmente un diámetro de dos longitudes aproximadamente de la molécula de surfactante que los forma, esto es en el orden
de diez a cien \ring{A}ngström (\ring{A}), las emulsiones son agregados mucho más grandes, del orden de nanómetros a micrómetros de diámetro, que constan de un núcleo central oleoso que está rodeado por una o varias capas de surfactante. Las emulsiones son generalmente sistemas de dos fases y son termodinámicamente inestables (pero pueden ser cinéticamente estables). Otra diferencia importante entre las composiciones de EP 274 870 y la presente invención es la naturaleza del compuesto activo. Mientras que los AINEs son polvos cristalinos por naturaleza, los AINEs liberadores de NO o las mezclas de AINEs liberadores de NO utilizados en la presente invención están forma oleosa o de semisólido termoablandable. Además, las micelas requieren normalmente una proporción fármaco:surfactante mucho más elevada en comparación con la proporción aceite:surfactante requerida para formar una emulsión.
Una de las características especiales de los AINEs liberadores de NO es que muchos de estos compuestos son aceites o semisólidos termoablandables que son prácticamente insolubles en agua. Con los AINEs liberadores de NO a dosis elevada, por ejemplo cuando la dosis es superior a 350 mg aproximadamente, es difícil formular una tableta de tamaño razonable de la gran cantidad de aceite o semisólido. Los AINEs liberadores de NO lipofílicos pueden ser formulados, sin embargo, como emulsiones aceite-en-agua cuando el compuesto constituye, o es parte de, la fase oleosa emulsionada en agua por uno o más surfactantes.
En estudios de farmacocinética en animales se ha encontrado sorprendentemente que tales emulsiones aceite-en-agua de los AINEs liberadores de NO presentan una biodisponibilidad mucho mejor en comparación con la sustancia no emulsionada. Un problema con las emulsiones es, sin embargo, que son termodinámicamente inestables y tienen poca estabilidad de almacenamiento a largo plazo, ya que a menudo tienden a combinarse, a la formación de espuma/sedimentación o a la separación de fases. Además, no representan una forma de dosificación conveniente para administración oral, ya que se necesitan a menudo volúmenes grandes para incorporar una dosis y un sabor amargo o jabonoso desagradable puede ser un problema importante. No es posible inter alia llenar cápsulas de gelatina con emulsiones aceite-en-agua, ya que el elevado contenido de agua de la emulsión es incompatible con la pared de la cápsula y la disolvería.
Idea general de la invención
Los problemas anteriormente mencionados han sido ahora resueltos proporcionando un nuevo Sistema de Administración de Fármacos Autoemulsionable, conocido comúnmente como SEDDS, adecuado para administración oral. Más particularmente, la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica adecuada para administración oral, en forma de un preconcentrado de emulsión, que comprende
(i) un compuesto de Fórmula (I)
1
(ii) uno o más surfactantes;
formando dicha composición in situ una emulsión aceite-en-agua de pequeñas gotitas de un tamaño de nanómetros a micras, después del contacto con medios acuosos tales como los fluidos gastrointestinales.
La composición de acuerdo con la presente invención puede contener además opcionalmente uno o más alcoholes de cadena corta.
La composición formará una emulsión aceite-en-agua in situ de pequeñas gotitas de un tamaño de nanómetros a micras después del contacto con los fluidos gastrointestinales, estando constituidas las gotitas por un compuesto de Fórmula (I) anterior, que forma el núcleo central de la gotita que está cubierto por una o varias capas de surfactante. La emulsión aceite-en-agua formada in situ proporcionará una buena biodisponibilidad del compuesto de Fórmula (I) tras administración oral. La estabilidad de almacenamiento de la emulsión no es un problema, ya que la emulsión no se forma hasta que el preconcentrado ha sido tomado por el paciente, esto es, justo en el momento de la administración. La posibilidad de un sabor desagradable del preconcentrado no es un problema cuando está incluido en cápsulas.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención es un preconcentrado de emulsión en el momento de la administración a un paciente. El preconcentrado de emulsión puede ser incluido en formas individuales de dosificación unidad tales como cápsulas, ampollas bebibles y almohadillas de dosis, o puede ser formulado alternativamente como otras formas de dosificación adecuadas tales como píldoras blandas masticables y tabletas de base masticable.
Después del contacto con medios acuosos tales como los fluidos gastrointestinales, el preconcentrado de emulsión se transforma en una emulsión aceite-en-agua. De este modo, la composición formará una emulsión aceite-en-agua in situ en el tracto gastrointestinal (tracto GI). La velocidad de liberación del fármaco de la composición está determinada por el tamaño de las gotitas de la emulsión in situ y por la polaridad de las gotitas de la emulsión, estando esta última gobernada por el equilibrio hidrofílico-lipofílico (HLB) de la mezcla fármaco/surfactante, y por la concentración del surfactante. De manera general, un tamaño pequeño de las gotitas y una polaridad elevada dan lugar a una elevada velocidad de liberación del fármaco (N.H. Shah y col., Int. J. Pharm. 106 (1994), pp. 15-23).
El compuesto anterior de Fórmula (I) consta de naproxeno, un separador butilo y un resto liberador de NO, estando dichas tres partes unidas en una única molécula. El naproxeno está por naturaleza en forma de polvo, mientras que el naproxeno liberador de NO de Fórmula (I) anterior proporciona un compuesto en forma oleosa como tal a temperatura ambiente, debido al separador. Esta característica exclusiva proporciona la ventaja de que no se necesita añadir al preconcentrado de la emulsión ninguna matriz oleosa o semisólida lipofílica externa, ya que ésta es una característica inherente del fármaco. Adicionalmente, puede añadirse a la composición farmacéutica un aceite o una grasa semisólida farmacológicamente inerte por medio de un agente de carga o como regulador de la viscosidad. Puede requerirse un agente de carga para incrementar la precisión de la dosificación para dosis bajas. Puede requerirse un regulador de la viscosidad con el fin de ajustar la viscosidad óptima para incluir la composición en, por ejemplo, cápsulas. En particular, el relleno de cápsulas con un líquido a velocidad elevada requiere un ajuste cuidadoso de la viscosidad dentro de un rango que impida las salpicaduras sobre el extremo de baja viscosidad y la formación de filamentos en el extremo de alta viscosidad. Además, el rango de viscosidad debe ser elegido para que dé lugar a una formulación bombeable. El rango de viscosidad requerido típicamente para el llenado de cápsulas con líquidos es de 0,1 a
25 Pas.
La cantidad total del compuesto de Fórmula (I) utilizada en la composición de la invención está preferiblemente en el rango de 50-1500 mg por dosis unidad. En una realización preferida más, la cantidad de compuesto de Fórmula (I) utilizada en la composición es de 125-500 mg por dosis unidad.
El término "dosis unidad" se define como la cantidad de compuesto activo administrada en una sola cápsula o disuelta en un vaso de agua.
El término "surfactante" se define como un compuesto anfifílico tensioactivo tal como copolímeros de bloque. Los surfactantes preferidos de acuerdo con la presente invención son surfactantes no iónicos, por ejemplo los que contienen cadenas de polietilén glicol (PEG), particularmente copolímeros de bloque tales como poloxámeros.
Ejemplos de poloxámeros adecuados son Poloxámero 407 (Pluronic F127®); Poloxámero 401 (Pluronic L121®); Poloxámero 237 (Pluronic F87®); Poloxámero 338 (Pluronic F138®); Poloxámero 331 (Pluronic L101®); Poloxámero 231 (Pluronic L81®); copolímero de bloque polioxietileno polioxipropileno tetrafuncional de etiléndiamina, conocido como Poloxamina 908 (Tetronic 908®); Poloxamina 1307 (Tetronic 1307®); copolímero de bloque polioxietileno polioxibutileno de Poloxamina 1107, conocido como Poliglicol BM45®. Esta lista tiene la intención únicamente de servir como un ejemplo de surfactantes que pueden ser utilizados de acuerdo con la presente invención, y no debe ser considerada de ninguna forma como exhaustiva o como limitante de la invención.
Todos los surfactantes anteriormente descritos están disponibles comercialmente en, por ejemplo, BASF, Dow Chemicals, y Gattefossé.
La cantidad total de surfactante(s) de acuerdo con la invención puede estar en el rango de 12,5-6000 mg, preferiblemente de 100-500 mg. La proporción de AINE liberador de NO:surfactante puede variar de 1:0,1 a 1:10, preferiblemente de 1:0,3 a 1:3.
Si se añade un aceite adicional a la composición farmacéutica, éste puede ser cualquier aceite siempre que sea inerte y compatible con el material de la cápsula, además de ser aceptable para ser utilizado en productos farmacéuticos. Una persona experta en la técnica apreciará qué aceite seleccionar para la finalidad deseada. Ejemplos de aceites adecuados que pueden ser utilizados de acuerdo con la presente invención son aceites vegetales tales como aceite de coco, aceite de maíz, aceite de soja, aceite de colza, aceite de cártamo y aceite de ricino. Son también adecuados para los fines de la presente invención aceites animales tales como el aceite de pescado y triglicéridos.
Si se utiliza una grasa semisólida como agente de carga de la composición farmacéutica, ésta puede ser seleccionada preferiblemente de entre mono, di y triglicéridos, alcoholes de ácidos grasos tales como alcohol estearílico, Gelucires 33/01®, 39/01®, 43/01®, palmitoestearato de glicerilo tal como Precirol ATO5®. El Gelucire es una mezcla obtenida mezclando mono, di y triésteres de glicerol, mono y diésteres de PEG o PEG libre.
Si se utiliza un aceite o una grasa semisólida en la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, puede servir como agente de carga o como regulador de la viscosidad.
El término "alcoholes de cadena corta" utilizado de acuerdo con la presente invención, se define en la presente como mono, di o trialcoholes lineales o ramificados con 1-6 átomos de carbono. Ejemplos de tales alcoholes de cadena corta útiles de acuerdo con la invención son etanol, propilén glicol y glicerol.
Si se añade un alcohol de cadena corta a la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, se incrementa la solubilidad y se requiere una menor cantidad de surfactante.
La composición farmaceútica de la invención es incluida en formas de dosificación individuales adecuadas para administración oral tales como cápsulas, ampollas bebibles y almohadillas de dosis, o puede ser formulada como otra forma adecuada de dosificación oral tal como píldoras blandas masticables y tabletas de base masticable.
En una realización preferida de la invención, la composición farmacéutica es incluida en cápsulas de gelatina dura, pero pueden utilizarse también cápsulas de materiales alternativos tales como cápsulas con paredes basadas en metilcelulosa y cápsulas de gelatina blanda.
En una realización alternativa de la invención, la composición farmacéutica puede ser disuelta en, por ejemplo un vaso de agua, permitiendo así que el preconcentrado forme una emulsión que puede ser tomada como una solución oral. Las composiciones destinadas a formar una disolución antes de la administración pueden ser incluidas en, por ejemplo, cápsulas de gelatina blanda, almohadillas de plástico o aluminio o en ampollas de plástico o vidrio. Esta característica es particularmente ventajosa para las composiciones de dosis elevadas que requerirían una cápsula grande, para pacientes que tienen dificultad para tragar cápsulas y para pacientes pediátricos.
En una realización preferida, la composición farmacéutica de la presente invención está introducida en cápsulas. Las cápsulas preferidas son las cápsulas de gelatina que puede ser blanda o dura. La cápsula de gelatina dura consta de dos piezas, una tapa y un cuerpo, encajando una en la otra. Las cápsulas de gelatina dura son producidas vacías y se llenan en una etapa operativa separada. La cápsula de gelatina blanda es una cápsula que es producida y llenada en una única operación.
Según se mencionó anteriormente, el preconcentrado de emulsión se transforma en una emulsión aceite-en-agua después del contacto con los fluidos gastrointestinales, mediante lo cual se libera el fármaco activo. Por tanto, la composición formará una emulsión aceite-en-agua in situ en el tracto gastrointestinal (tracto GI).
La composición farmacéutica de la presente invención es particularmente útil en el tratamiento del dolor y la inflamación. El término "dolor" tiene la intención de incluir, pero no se limita a, dolor nociceptivo y neuropático o combinaciones de los mismos; dolor agudo, intermitente y crónico; dolor de cáncer; migraña y dolores de cabeza de origen similar. El término "inflamación" tiene la intención de incluir, pero sin limitarse a, artritis reumatoide, osteoartritis y artritis juvenil.
Métodos de preparación
La composición farmacéutica de la presente invención puede ser preparada principalmente mediante los métodos alternativos siguientes:
I. Mezclado
Ia) El compuesto oleoso de Fórmula (I) es colocado en un vaso y se añade un surfactante sólido y grasa sólida/oleosa (opcional). La mezcla es calentada hasta la temperatura correspondiente al punto de fusión de los excipientes, haciendo fluida la formulación, mezclada exhaustivamente hasta que sea homogénea (inspección visual) y el preconcentrado es introducido en cápsulas adecuadas para administración oral.
Ib) Alternativamente, el compuesto oleoso de Fórmula (I) es colocado en un vaso y se añade surfactante fluido. La mezcla es mezclada exhaustivamente hasta que sea homogénea (inspección visual) y el preconcentrado es introducido en cápsulas adecuadas para administración oral.
Ic) En un método alternativo adicional, el compuesto oleoso de Fórmula (I) es colocado en un vaso y se añade surfactante sólido finamente triturado (tamaño de partícula < 177 \mum). La mezcla líquida es combinada exhaustivamente hasta que sea homogénea (inspección visual) y el preconcentrado es introducido en cápsulas adecuadas para administración oral.
Id) En un método alternativo más el (los) surfactante(s) semisólido(s)/sólido(s) es (son) colocado(s) en un vaso y se añaden uno o más alcoholes. La mezcla es calentada hasta la temperatura correspondiente al punto de fusión de los excipientes, haciendo la formulación fluida, mezclada exhaustivamente hasta que sea homogénea (inspección visual). Se añade el compuesto oleoso de Fórmula (I) y la mezcla se mezcla exhaustivamente hasta que sea homogénea (inspección visual). El preconcentrado es introducido en cápsulas adecuadas para administración oral.
Ie) En un método alternativo todavía más, el (los) surfactante(s) líquido(s) es (son) colocado(s) en un vaso y se añaden uno o más alcoholes. La mezcla es ligada completamente hasta que sea homogénea (inspección visual). Se añade el compuesto oleoso de Fórmula (I) y la mezcla se combina exhaustivamente hasta que sea homogénea (inspección visual). El preconcentrado es introducido en cápsulas adecuadas para administración oral.
Para llenar una cápsula de dos piezas o una cápsula de gelatina blanda con un líquido, la formulación debe estar dentro de un cierto rango de viscosidad, según esté determinado por el fabricante, a la temperatura de llenado adecuada para el proceso. Para una cápsula de dos piezas la temperatura de llenado máxima es de 70ºC aproximadamente. La viscosidad de la formulación debe estar normalmente en el rango de 50-1000 cPoise (=0,05-1 Pas) a la temperatura elegida para el proceso de llenado. Para la introducción de la formulación en cápsulas de gelatina blanda, no se permite que la temperatura del proceso supere los 30-40ºC (dependiendo la temperatura exacta del fabricante). La formulación debe ser líquida y debe tener una viscosidad que la permita ser bombeable a la temperatura de llenado. Con el fin de producir la formulación líquida con una viscosidad aceptable, pueden utilizarse varios aditivos, por ejemplo Cremophor EL®.
II. Llenado
Para el procedimiento de llenado se requiere que la composición esté en forma líquida a la temperatura de llenado. Las composiciones semisólidas termoablandables son por tanto introducidas por encima de la temperatura de licuefacción. Las cápsulas de gelatina blanda son producidas y llenadas en una operación, y pueden ser llenadas a temperaturas de hasta 40ºC, mientras que las cápsulas de gelatina dura pueden ser llenadas a temperaturas de hasta 70ºC. Las cápsulas de gelatina dura rellenadas con composiciones que permanecen líquidas a la temperatura de almacenamiento requieren ser selladas, por ejemplo con un precinto de gelatina, para impedir el goteo. El proceso de llenado con líquidos de las cápsulas de gelatina dura y los requisitos de los productos están descritos en W.J. Bowtle, Pharmaceutical Technology Europe, Octubre de 1998; V.M. Young, Pharmaceutical Manufacturing and Packaging Sourcer, Marzo de 1999 y E.T. Coole, Pharmaceutical Technology International, Septiembre/Octubre de 1989. La utilización de cápsulas de dos piezas permite el llenado de más de una fase en una única cápsula, lo cual puede ser deseado para la liberación de fármacos en bifase o multifase (W.J. Bowtle y col., Int. J. Pharm. 141 (1996), pp. 9-16). Pueden introducirse en etapas individuales varias fases de material solidificante. Si se requiere, la fase final puede ser líquida. El número de fases está restringido únicamente por el tamaño de la cápsula y por el volumen de las fases individuales. Esta característica especial puede permitir también la liberación controlada o la separación de diferentes sustancias farmacológicas formuladas en la misma cápsula. Adicionalmente, las cápsulas pueden ser procesadas posteriormente, por ejemplo, mediante revestimiento entérico.
III. Caracterización de las formulaciones
Con el fin de caracterizar las formulaciones, se determina el tiempo requerido por la formulación para formar una emulsión aceite-en-agua después del contacto con fluido gástrico simulado, SGF, (sin enzimas), y se caracteriza la emulsión formada. El SGF está compuesto por 7 mililitros de ácido clorhídrico concentrado, 2 gramos de cloruro de sodio y agua destilada para dar a la solución un volumen total de 1 l. El "ensayo de formación de la emulsión" se realiza en tubos de ensayo (vaso de precipitados) con agitación magnética. El tubo de ensayo, conteniendo un pequeño imán, es llenado con 12,5 ml de SGF sin enzimas, correspondiente a un décimo del volumen medio de fluido gástrico en humanos, y se añade la formulación correspondiente a un décimo de la dosis del compuesto activo de
Fórmula (I).
El tiempo necesario para la formación de la emulsión variará desde 30 segundos hasta 15 minutos, dependiendo de la composición de la formulación. Si se añaden uno o más alcoholes de cadena corta, el tiempo necesario para la formación de la emulsión variará entre 2-3 segundos y 3-4 minutos. Se estudia también el tamaño medio de partícula de la emulsión formada con Difracción Láser, LD, o Espectroscopia de Correlación de Fotones, PCS. Puede utilizarse cualquiera de los dos métodos dependiendo del tamaño de partícula.
Descripción detallada de la invención
La invención será ahora descrita con más detalle mediante los ejemplos siguientes, que no deben ser considerados como limitantes de la invención.
Se prepararon los preconcentrados de emulsión siguientes.
Ejemplo 1
cantidad [g]
(i) Compuesto de Fórmula (I) 1000
(ii) Pluronic F127® 1000 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo una formulación semisólida fundiendo 1 kg de Pluronic F127® (Poloxámero 407) mediante calentamiento a 62ºC. El producto fundido fue agitado exhaustivamente para asegurar que no estuvieran presentes partículas sólidas. Se añadió 1 kg del compuesto de Fórmula (I) al Pluronic F127® fundido, y la mezcla se dejó alcanzar una temperatura de 62ºC. La formulación líquida fue mezclada hasta que fue homogénea (comprobado por inspección visual). La formulación líquida resultante fue posteriormente introducida en cápsulas de gelatina dura. La formulación se convierte en un semisólido después de enfriarse (en la cápsula).
Caracterización
Se pusieron 150 miligramos de la formulación en 12,5 mililitros de SGF (sin enzimas) y agitación magnética. Se obtuvieron los resultados siguientes:
Tiempo hasta la formación de la emulsión: 13 minutos
Tamaño medio de partícula: 2-3 \mum
La viscosidad fue medida en un viscosímetro de cono y placa Stress Tech, sistema de medida C 40 4 PC a una velocidad de cizallamiento de 20 s^{-1}. El flujo era más o menos Newtoniano.
Ejemplo 2
cantidad [g]
(i) Compuesto de Fórmula (I) 1000
(ii) Pluronic L121® 1000
Se preparó una formulación líquida mezclando 1 kg del surfactante líquido Poloxámero 401 con 1 kg del compuesto de Fórmula (I) a temperatura ambiente. La formulación líquida fue mezclada hasta que fue homogénea (comprobado por inspección visual). La formulación líquida resultante fue posteriormente introducida en cápsulas de gelatina dura.
Caracterización
Se pusieron 150 miligramos de la formulación en 12,5 mililitros de SGF (sin enzimas) y agitación magnética. Se obtuvieron los resultados siguientes:
Tiempo hasta la formación de la emulsión: 20 segundos
Tamaño medio de partícula: 11 \mum
Ejemplo 3
cantidad [g]
(i) Compuesto de Fórmula (I) 1000
(ii) Poliglicol BM45® 1000
(iii) Dodecil sulfato de sodio 40
Se obtuvo una formulación mezclando 1 kg de Poliglicol BM45® (Poloxamina 1107), 40 gramos de dodecil sulfato de sodio, que actúa como cosurfactante, y 1 kg del compuesto de Fórmula (I). La formulación líquida fue mezclada hasta que fue homogénea (comprobado mediante inspección visual). La formulación líquida resultante fue introducida posteriormente en cápsulas de gelatina dura.
Caracterización
Se pusieron 150 miligramos de la formulación en 12,5 mililitros de SGF (sin enzimas) y agitación magnética. Se obtuvieron los resultados siguientes:
Tiempo hasta la formación de la emulsión: 15 minutos
Tamaño medio de partícula: 0,7 \mum
Ejemplo 4
cantidad [g]
(i) Compuesto de Fórmula (I) 1000
(ii) Pluronic F127® 500
(iii) Cremophor EL® 500
Con el fin de poder introducir la formulación semisólida en cápsulas de gelatina blanda, las temperaturas de los procesos deben ser inferiores a 30-40ºC (la temperatura específica depende del fabricante). Esto significa que la formulación debe ser fluida y bombeable por debajo de 30-40ºC. Para obtener una formulación fluida a esta temperatura, parte del surfactante fue sustituido por Cremophor EL®. Se preparó un producto fundido según se describió en el Ejemplo 1, excepto por la sustitución de 0,5 kg de surfactante por la misma cantidad de Cremophor EL®.
Caracterización
Se pusieron 150 miligramos de la formulación en 12,5 mililitros de SGF (sin enzimas) y agitación magnética. Se obtuvieron los resultados siguientes:
Tiempo hasta la formación de la emulsión: 9 minutos
Tamaño medio de partícula: 4-5 \mum
Ejemplo 5
cantidad [g]
(i) Compuesto de Fórmula (I) 1250
(ii) Pluronic F127® 1500
(iii) Aceite de coco fraccionado 1880
Con el fin de asegurar que las formulaciones de dosis baja tuvieran una buena precisión de llenado, y para llenar una cápsula de un cierto volumen para minimizar la cantidad de aire presente, el compuesto activo fue introducido hasta el volumen con una parte alícuota de aceite de coco. Se obtuvo una formulación semisólida fundiendo 1,500 kg de Pluronic F127® (Poloxámero 407) mediante calentamiento a 62ºC. El producto fundido fue agitado exhaustivamente para asegurar que no estuvieran presentes partículas sólidas. Se añadieron al Pluronic F127® fundido 1,250 kg del compuesto de Fórmula (I) y 1,880 kg de aceite de coco fraccionado, y se dejó que la mezcla alcanzara una temperatura de 62ºC. La formulación líquida fue mezclada hasta que fue homogénea (comprobado mediante inspección visual). La formulación líquida resultante fue posteriormente introducida en cápsulas de gelatina dura.
Caracterización
Una décima parte de la formulación fue colocada en 12,5 mililitros de SGF (sin enzimas) y agitación magnética. Se obtuvieron los resultados siguientes:
Tiempo hasta la formación de la emulsión: 10 minutos
Tamaño medio de partícula: 5 \mum
Ejemplo 6
cantidad [g]
(i) Compuesto de Fórmula (I) 62,5
(ii) Poloxámero 407 375
(iii) Aceite de coco fraccionado 312,5
La formulación fue preparada según se describió para el Ejemplo 5 anterior.
Caracterización
La caracterización fue realizada igual que para el Ejemplo 5 anterior. Se obtuvieron los resultados siguientes:
Tiempo hasta la formación de la emulsión: 10 minutos
Tamaño medio de partícula: 36 \mum
Ejemplo 7
cantidad [g]
(i) Compuesto de Fórmula (I) 62,5
(ii) Poloxámero 407 375
(iii) Aceite de ricino fraccionado 312,5
La formulación fue preparada según se describió para el Ejemplo 5 anterior.
Caracterización
La caracterización fue realizada igual que para el Ejemplo 5 anterior. Se obtuvieron los resultados siguientes:
Tiempo hasta la formación de la emulsión: 10 minutos
Tamaño medio de partícula: 81 \mum 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
cantidad [g]
(i) Compuesto de Fórmula (I) 3
(ii) Pluronic F127® 0,843
(iii) monolaurato de sorbitán 0,282
(iv) glicerol 0,375 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo una formulación semisólida fundiendo 0,843 gramos de Pluronic F127® (Poloxámero 407), 0,282 gramos de monolaurato de sorbitán y 0,375 gramos de glicerol mediante calentamiento a 62ºC. El producto fundido fue agitado exhaustivamente para asegurar que no estuvieran presentes partículas sólidas. Se añadieron a la mezcla 3 gramos del compuesto de Fórmula (I). Se dejó que la mezcla alcanzara una temperatura de 62ºC. La formulación líquida fue mezclada hasta que fue homogénea (comprobado mediante inspección visual). Se dejó enfriar la formulación líquida resultante hasta una temperatura de 30ºC y se introdujo posteriormente en cápsulas de gelatina blanda. La formulación resulta semisólida después del enfriamiento (en la cápsula).
Caracterización
Se pusieron 112 miligramos de la formulación en 12,5 mililitros de SGF (sin enzimas) y agitación magnética. Se obtuvo el resultado siguiente:
Tiempo hasta la formación de la emulsión: 2,5-3,5 minutos 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
cantidad [g]
(i) Compuesto de Fórmula (I) 3
(ii) Pluronic F127® 0,843
(iii) monolaurato de sorbitán 0,282
(iv) propilén glicol 0,375 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo una formulación semisólida fundiendo 0,843 gramos de Pluronic F127® (Poloxámero 407), 0,282 gramos de monolaurato de sorbitán y 0,375 gramos de propilén glicol mediante calentamiento a 62ºC. El producto fundido fue agitado exhaustivamente para asegurar que no estuvieran presentes partículas sólidas. Se añadieron a la mezcla 3 gramos del compuesto de Fórmula (I). Se dejó que la mezcla alcanzara una temperatura de 62ºC. La formulación líquida fue mezclada hasta que fue homogénea (comprobado mediante inspección visual). Se dejó que la formulación líquida resultante se enfriara hasta una temperatura de 30ºC y se introdujo posteriormente en cápsulas de gelatina blanda. La formulación permanece líquida después de enfriarse (en la cápsula).
Caracterización
Se pusieron 112 miligramos de la formulación en 12,5 mililitros de SGF (sin enzimas) y agitación magnética. Se obtuvo el resultado siguiente:
Tiempo hasta la formación de la emulsión: en 20 segundos
Ejemplo 10
cantidad [g]
(i) Compuesto de Fórmula (I) 3
(ii) Pluronic L101® 0,506
(iii) monolaurato de sorbitán 0,169
(iv) etanol 0,225
Se preparó una formulación líquida. Una solución de 0,506 gramos de Pluronic L101® (Poloxámero 331), 0,169 gramos de monolaurato de sorbitán y 0,225 gramos de etanol, fue mezclada hasta que fue homogénea (comprobado mediante inspección visual. Se añadieron a la mezcla 3 gramos del compuesto de Fórmula (I) a temperatura ambiente. La formulación líquida resultante fue introducida posteriormente en cápsulas de gelatina blanda.
Caracterización
Se pusieron 97 miligramos de la formulación en 12,5 mililitros de SGF (sin enzimas) y agitación magnética. Se obtuvo el resultado siguiente:
Tiempo hasta la formación de la emulsión: en 20 segundos
Estudio in vivo de las formulaciones en minicerdos
Se llevó a cabo un estudio de la biodisponibilidad de las formulaciones de acuerdo con la presente invención después de la administración oral a minicerdos en ayunas.
Se utilizaron en el estudio 6 minicerdos Göttingen machos SPF. Al comienzo del periodo de aclimatación, los animales tenían 4 meses de edad y tenían un peso de 7,7 a 10,1 kg. Los animales estuvieron sometidos a ayuno durante 12 horas antes del tratamiento y hasta que se tomó la muestra de sangre 4 horas después del tratamiento. Se les proporcionó también diariamente un suministro de heno autoclavado. Se ofreció a los animales dos veces al día agua de bebida de calidad doméstica.
Se administró a cada animal una composición farmacéutica de la invención incluida en una forma de dosificación unidad adecuada de acuerdo con la invención. Los niveles de dosis fueron de 15 \mumoles/kg de peso corporal aproximadamente. Se les dio 10 ml de agua del grifo para facilitar el tragado de la cápsula o de la dosificación unidad correspondiente.
Se registraron diariamente todos los signos visibles de mala salud y cualquier cambio del comportamiento. Se registró cualquier desviación de lo normal con respecto al momento de aparición, duración y gravedad. Estaban incluidas en la comprobación diaria de la salud observaciones de la consistencia de las heces. Todos los animales fueron pesados a la llegada y el primer día de tratamiento.
Se recogieron muestras de sangre (5 ml) de la vena yugular en tubos Vacutainer que contenían heparina. Las muestras de sangre fueron extraídas antes del tratamiento (0) y a los 15, 30 y 45 minutos; 1, 1,5, 2, 4, 7 y 24 horas después del tratamiento.

Claims (30)

1. Una composición farmacéutica adecuada para administración oral, en forma de un preconcentrado de emulsión, que comprende
(i) un compuesto de Fórmula (I)
2
(ii) uno o más surfactantes
formando dicha composición una emulsión aceite-en-agua in situ de pequeñas gotitas de un tamaño de nanómetros a micras después del contacto con medios acuosos.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además uno o más alcoholes de cadena corta.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, en la que la cantidad de compuesto de Fórmula (I) es de 50-1500 mg por dosis unidad.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que la cantidad del compuesto de Fórmula (I) es de 125-500 mg por dosis unidad.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el surfactante es un surfactante no iónico.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el surfactante no iónico es un copolímero de bloque.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el surfactante no iónico es un poloxámero.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el surfactante es seleccionado de cualquiera de Poloxámero 407; Poloxámero 401; Poloxámero 237; Poloxámero 338; Poloxámero 331; Poloxámero 231; Poloxamina 908; Poloxamina 1307; Poloxamina 1107 y un copolímero de bloque de polioxietileno polioxibutileno.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la cantidad total de surfactante(s) es de 12,5-6000 mg.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en la que la cantidad total de surfactante(s) es de 100-500 mg.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la proporción de compuesto de Fórmula (I):surfactante está en el rango de 1:0,1-1:10.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en la que la proporción de compuesto de Fórmula (I):surfactante está en el rango de 1:0,3-1:3.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que está presente un aceite.
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el aceite es un aceite vegetal.
15. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en la que el aceite vegetal es seleccionado de entre aceite de coco, aceite de maíz, aceite de soja, aceite de colza, aceite de cártamo y aceite de ricino.
16. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el aceite es un aceite animal.
17. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, en la que el aceite animal es un aceite de pescado o uno o más mono, di y triglicéridos.
18. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que se utiliza como agente de carga una grasa semisólida.
19. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, en la que la grasa semisólida es seleccionada de entre mono, di y triglicéridos.
20. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, en la que los mono, di y triglicéridos son seleccionados de entre palmitoestearato de glicerilo, o de una mezcla de mono, di y triésteres de glicerol, mono y diésteres de polietilén glicol o polietilén glicol libre.
21. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 20, en la que el alcohol de cadena corta es seleccionado de entre etanol, propilén glicol y glicerol.
22. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene además un cosurfactante.
23. Una forma de dosificación unidad rellena de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
24. Una forma de dosificación unidad de acuerdo con la reivindicación 23, seleccionada de entre cualquiera de cápsulas, ampollas bebibles, almohadilla de dosis, píldora blanda masticable y pastillas de base masticable.
25. Una forma de dosificación unidad de acuerdo con la reivindicación 24, en forma de cápsula.
26. Una forma de dosificación unidad de acuerdo con la reivindicación 25, en la que dicha cápsula es una cápsula de gelatina dura.
27. Una forma de dosificación unidad de acuerdo con la reivindicación 25, en la que dicha cápsula es una cápsula de gelatina blanda.
28. Una solución oral que comprende una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 disuelta en agua.
29. Utilización de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para la preparación de un fármaco para el tratamiento del dolor.
30. Utilización de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 para la preparación de un fármaco para el tratamiento de la inflamación.
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