CZ306499A3 - Chimerický, živý, infekční, oslabený virus, jeho použití a molekula nukleové kyseliny pro léčbu flavivirových infekcí - Google Patents

Chimerický, živý, infekční, oslabený virus, jeho použití a molekula nukleové kyseliny pro léčbu flavivirových infekcí Download PDF

Info

Publication number
CZ306499A3
CZ306499A3 CZ19993064A CZ306499A CZ306499A3 CZ 306499 A3 CZ306499 A3 CZ 306499A3 CZ 19993064 A CZ19993064 A CZ 19993064A CZ 306499 A CZ306499 A CZ 306499A CZ 306499 A3 CZ306499 A3 CZ 306499A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
hydroxy
general formula
acetamide
phenyl
Prior art date
Application number
CZ19993064A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ300172B6 (cs
Inventor
Thomas J. Chambers
Thomas P. Monath
Farshad Guirakhoo
Original Assignee
Oravax, Inc.
St. Louis University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Oravax, Inc., St. Louis University filed Critical Oravax, Inc.
Publication of CZ306499A3 publication Critical patent/CZ306499A3/cs
Publication of CZ300172B6 publication Critical patent/CZ300172B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/525—Virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/525—Virus
    • A61K2039/5254—Virus avirulent or attenuated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/525—Virus
    • A61K2039/5258—Virus-like particles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/24011—Flaviviridae
    • C12N2770/24111—Flavivirus, e.g. yellow fever virus, dengue, JEV
    • C12N2770/24121—Viruses as such, e.g. new isolates, mutants or their genomic sequences
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/24011—Flaviviridae
    • C12N2770/24111—Flavivirus, e.g. yellow fever virus, dengue, JEV
    • C12N2770/24122—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/24011—Flaviviridae
    • C12N2770/24111—Flavivirus, e.g. yellow fever virus, dengue, JEV
    • C12N2770/24134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/24011—Flaviviridae
    • C12N2770/24111—Flavivirus, e.g. yellow fever virus, dengue, JEV
    • C12N2770/24141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2770/24143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/24011—Flaviviridae
    • C12N2770/24111—Flavivirus, e.g. yellow fever virus, dengue, JEV
    • C12N2770/24161—Methods of inactivation or attenuation
    • C12N2770/24162—Methods of inactivation or attenuation by genetic engineering
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Deriváty pyrrolidinylhydroxamové kyseliny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, způsob výroby meziproduktů a farmaceutické prostředky
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů hydroxamové kyseliny, konkrétně derivátů pyrrolidinylhydroxamové kyseliny, jejich farmaceuticky vhodných solí a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Tyto sloučeniny jsou užitečné jako analgetická, protizánětlivá, diuretická, anestetická nebo neuroprotektivní činidla nebo jako činidla pro. léčbu záchvatu nebo poruch funkce střev, jako je bolest břicha, u savců, zejména u člověka.
Dosavadní stav techniky
Opiátová analgetika, jako je morfin, jsou terapeuticky užitečná, ale jejich použití je kvůli jejich vedlejším účinkům, jako je drogová závislost, přísně omezené. Existuje tedy potřeba analgetik s vysokou užitečností a sníženým sklonem vyvolávat drogovou závislost. Byly provedeny rozsáhlé farmakologické a biochemické studie, jejichž cílem bylo objevit opiátové peptidy a opiátové receptory. Objev podtypů opiátových receptorů, jako je μ, 8 a k na periferních nervech u různých živočišných druhů, včetně člověka, se stal východiskem pro vývoj nových analgetik. Jelikož existuje domněnka, že opiátová analgetika, jako je morfin, účinkují jako agonisté μ-receptoru, účinnost založená na agonismu -k-receptoru byla zkoumána odděleně od účinnosti založené na agonismu μ-receptoru. Z výše uvedeného hlediska jsou kr-selektivní agonisty uvedeny například v EMD-60400; A. Barber et al., Naunyn-Schmléd. Arch. Pharmacol., 345 (Suppl.): Abst 456. Některé z nich byly opravdu podrobeny klinickým zkouškám (Med. Res. Rév., 12, 525 (1992)).
I když se použije selektivního agonisty k-receptoru, mohou se při vysokých dávkách objevit vedlejší účinky, jako jsou sedativní účinky. Proto by bylo žádoucí vyvinout sloučeniny s lepší agonistickou účinností vůči opiátovému k-receptoru a zejména sloučeniny s jen nízkou sedativní účinností.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou.deriváty pyrrolidinylhydroxamové kyseliny obecného vzorce I kde
N
OR (I) představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce OY, kde Y představuje chránící skupinu hydroxyskupiny;
představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více (přednostně až třemi) substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, alkoxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a karboxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
X představuje fenylskupinu, naftylskupinu, bifenylylskupinu, indanylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiofenylskupinu, l-tetralon-6-ylskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, pyridylskupinu, furylskupinu a thienylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu a methansulfonylskupinu; a
R. představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo chránící skupinu hydroxyskupiny;
a jejich soli.
Deriváty hydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle vynálezu, kde A představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu a R představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vykazují významnou agonistickou účinnost vůči opiátovému k-receptoru. Tyto λ-agonisty jsou proto zvláště užitečné jako analgetická činidla pro savce, zejména člověka. Tyto sloučeniny jsou rovněž užitečné jako protizánětlivá, diuretická, anestetická nebo neuroprotektivní činidla nebo jako činidla pro léčbu záchvatu nebo poruch funkce střev, jako je bolest břicha, u savců, zvláště člověka.
Předmětem vynálezu je tedy také farmaceutický prostředek, užitečný jako analgetické, protizánětlivé, diuretické, anestetické nebo neuroprotektivní činidlo nebo jako činidlo pro léčbu záchvatu nebo poruchy funkce střev, jako je bolest břicha, u savců, zvláště člověka, který obsahuje terapeuticky účinné množství derivátu hydroxamové kyseliny obecného vzorce I, kde A představuje atom vodíku nebo
hydroxyskupinu a R představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden nebo oba ze zbytků OY a OR představují chráněnou hydroxyskupinu, jsou užitečné jako chemické meziprodukty pro výrobu Jt-agonistů obecného vzorce I. Jako obvyklé chránící skupiny hydroxyskupiny je možno uvést benzylskupinu, trifenylmethylskupinu, tetrahydropyranylskupinu, methoxymethylskupinu a skupinu vzorce R1R2R3si, kde R1, R2 a R3 představuje každý alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu.
Přednostní skupina 7c-agonistických sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu, Ar představuje fenylskupinu, X představuje fenylskupinu, která je substituována až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom chloru, methylskupinu a trifluorméthylskupinu, s výhodou 3,4-dichlorfenylskupiňu, a R představuje atom vodíku. Přednost se dává sloučeninám, v nichž atom uhlíku, k němuž je připojena skupina Ar, má konfiguraci (S).
Z jednotlivých sloučenin podle vynálezu se dává přednost sloučeninám zvoleným ze souboru zahrnujícího:
2-(3,4-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrrolidinyl ) ethyl] acetamid;
N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-2-(2,3,6trichlorfenyl>acetamid;
N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl)-2-(4-trifluormethylfenyl)acetamid;
N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-2-(2,4,6trimethylfenyl)acetamid;
2-(3,4-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(s)-fenylethyl]acetamid;
2-(4-bromfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid;
N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(s)-fenylethyl ] -2- (4-trifluorme thylf enyl Jacetamid;
2- (4-chlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-lyl) -1- (S) -fenylethyl]acetamid;
2-(2,3-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(3)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid;
2-(2,4-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl )-1-(S)-fenylethyl]acetamid;
2-(2 r5-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl )-1-(s)-fenylethyl]acetamid;
2-(2,6-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(3)-hydroxypyrrolidin-l-yl )-1-(S)-fenylethyl]acetamid;
N-hydroxy-N-[2-(3-(3)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(s)-fenylethyl ]-2-(2,3,6-trichlorfenyl)acetamid;
2- (3,4-dichlorfenyl)-N-[2-(3-(s)-hydroxypyrrolidin-l-yl )-1-(S)-fenylethyl]acetamid a
2-(3,4-dimethylfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(s)-fenylethyl]acetamid.
Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce II kde
(II) představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce OY, kde Y představuje chránící skupinu hydroxyskupiny;
Ar představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, alkoxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a karboxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
R představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo chránící skupinu hydroxyskupiny;
a jejich soli.
Výše uvedených sloučenin obecného vzorce II je možno použít jako meziproduktu pro výrobu sloučenin obecného vzorce I,
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby derivátů hydroxamové kyseliny obecného vzorce I a meziproduktů obecného vzorce II.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Kappa-agonisty obecného vzorce I podle vynálezu je možno vyrábět mnoha postupy. Tak je například tyto sloučeniny možno snadno vyrobit způsobem znázorněným ve schématu 1.
XCH2CO2H ------------------------------------------1 wsc
kde
L představuj e
P představuje
A1 představuje (I) odstupující skupinu;
chránící skupinu a atom vodíku nebo chráněnou hydroxyskupinu.
ϊ· · · · · · «»·· g s s ,· · ; ί ··;· * *·; i ί
Kappa-agonistické sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu a R představuje atom vodíku, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VI s karboxylovou kyselinou obecného vzorce XCH2COOH a následným odstraněním chránící skupiny P a chránící skupiny v A1, je-li to nutné. Tato reakce je konvenční acylační reakcí, kterou je možno provádět za použití standardních postupů dobře známých odborníkům v tomto oboru. Acylace sloučeniny obecného vzorce VI kyselinou obecného vzorce XCH2COOH však účelně zahrnuje kopulaci dvou sloučenin za přítomnosti karbodiimidové sloučeniny. Zvláště účelné je pro tuto reakci jako karbodiimidové sloučeniny použít hydrochloridu l-ethyl-3-f 3-dimethylaminopropyljkarbodiimidu, který bývá někdy označován jako vodorozpustný karbodiimid, nebo WSC. Tato reakce se provádí tak, že se uvedou do styku v podstatě ekvivalentní množství kyseliny a. aminu s malým přebytkem karbodiimidu ve vhodném rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -30 do 100eC, obvykle od 0 do 30*0. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést inertní aromatické uhlovodíky, ethery, halogenované uhlovodíky, zvláště dichlormethan. Reakce se provádí 30 minut až 24 hodin, obvykle 30 minut až 3 hodiny při teplotě místnosti. Získaný produkt je možno izolovat a čistit standardními technikami.
Chrániči skupina P a jakákoliv chránící skupina v A1 se odstraňuje postupy vhodnými pro konkrétně zvolenou chránící skupinu. Obvyklou chránící skupinou je benzylskupina, kterou je možno odstraňovat katalytickou hydrogenací. Vhodnými katalyzátory pro hydrogenací jsou palladium na uhlíku, Pearlmanův katalyzátor, palladiová čerň nebo palladium na síranu barnatém, zvláště 10% palladium na uhlíku.
Další obvyklou chránící skupinou pro P a A1 je tetrahydropyranylskupina (THP), kterou jé možno odstraňovat kysele katalyzovanou hydrolýzou. Vhodnými kyselými katalyzátory jsou organické kyseliny, anorganické kyseliny nebo Lewisovy kyseliny, jako kyselina octová, kyselina ptoluensulfonová, kyselina chlorovodíková, dimethylalumiminiumchlorid atd., zvláště kyselina chlorovodíková.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, je možno vyrábět alkylací odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R představuje hydroxyskupinu. Tuto alkylaci je možno provádět standardními postupy. Zvláště účelné provedení tohoto postupu zahrnuje bázicky katalyzovanou alkylaci za použití alkylhalogenidu za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, jako je tetra-n-butylamoniumhydrogensulfát. Hydroxylaminový meziprodukt obecného vzorce VI je možno připravovat z alkoholu obecného vzorce V reakcí s methansulfonylchloridem za přítomnosti báze, jako triethylaminu a následným přídavkem chráněného hydroxylaminu (NH2OP).
Alkohol obecného vzorce V se získá z vhodné ethanolaminové sloučeniny obecného vzorce III a vhodné ethanové sloučeniny obecného vzorce IV.
Sloučeniny obecného vzorce III a IV jsou obě známé a je možno je připravovat známými postupy nebo jsou analogy známých sloučenin, které je možno připravovat postupy podobnými známým postupům.
Meziprodukty obecného vzorce II, kde Ar představuje substituovanou fenylskupinu se vyrábějí postupem znázorněným v následujícím schématu 2.
Schema 2
(Π') kde
Q představuje například atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části nebo trifluormethylskupinu a n představuje číslo 1 až 5, přednostně 1 až 3
Při způsobu podle výše uvedeného schématu 2 se sloučenina obecného vzorce VII může nechat reagovat se substituovaným styrenoxidem obecného vzorce VIII za vzniku směsi sloučenin obecného vzorce IX a X. Tato reakce se provádí za přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla inertního vůči této reakci (například methanolu (MeOH), ethanolu (EtOH), isppropylalkoholu, tetrahydrofuranu (THF), dioxanu, dimethylformamidu (DMF), dimethylsulfoxidu (DMSO), dichlormethanu (CH2C12), vody, benzenu, toluenu, n-hexa-li-
nu a cyklohexanu) při teplotě od -78°C do teploty zpětného toku rozpouštědla, přednostně od 0 do 25°C, po dobu 5 minut až 48 hodin, přednostně od 0,5 hodiny do 12 hodin. Sloučeninu obecného vzorce II· je možno připravit ze směsi sloučenin obecného vzorce IX a X za stejných podmínek, jaké již byly popsány v souvislostí s popisem schématu 1.
Výše uvedenými postupy může být selektivně určena R, S konfigurace sloučenin obecného vzorce IX a X. Kromě toho se ve výše popsaných postupech může na místo substituovaného styrenoxidu obecného vzorce VIII použít 1-substituovaný fenyl-1,2-ethandiol-2-toluensulfonátu.
Sloučeniny obecného vzorce I mají bazickou povahu a jsou schopny tvořit adiční soli s kyselinami. Všechny tyto soli spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Pro podávání savcům je však nezbytné použít adičních solí s kyselinami, které jsou farmaceuticky vhodné. Tyto adiční soli s kyselinami je možno vyrábět standardními postupy, například tak, že se v podstatě v ekvivalentním poměru uvede do styku bázická a kyselá sloučenina ve vodě nebo organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, nebo v jejich vzájemné směsi, a lze je je izolovat odpařením rozpouštědla. Jako příklady solí, které mohou sloučeniny podle vynálezu tvořit, lze uvést hydrochloridy, nitráty, sulfáty, bisulfáty, fosfáty, acetáty, laktáty, citráty, tartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, oxaláty a pamoáty (tj.1,1'-methylenbis(2hydroxy-3-naftoáty)).
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde R představuje atom vodíku, mají kyselou povahu a mohou tvořit soli s bázemi. Všechny tyto soli spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Pro podávání savcům je však nezbytné použít solí s bázemi, které jsou farmaceuticky vhodné. Tyto soli s bázemi je možno vyrábět standardními postupy, například tak, že se v podstatě v ekvivalentním poměru uvede do styku bázická a kyselá sloučenina ve vodě nebo organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, nebo v jejich vzájemné směsi, a je možno je izolovat Odpařením rozpouštědla. Jako příklady solí s bázemi, které mohou sloučeniny podle vynálezu tvořit, lze uvést soli se sodíkem, draslíkem, vápníkem a hořčíkem, jakož soli s amoniakem a aminy, jako je ethylamin, diethylamin, triethylamin, cyklohexylamin, piperidin a morfolin.
Do rozsahu vynálezu rovněž spadají bioprekursory (zvané též proléčiva) sloučenin obecného vzorce I. Bioprekursory kappa agonistů obecného vzorce I jsou jejich chemické deriváty, které lze v biologickém systému snadno převést zpět na rodičovskou sloučeninu obecného vzorce 1« Konkrétně tedy bioprekursor sloučeniny obecného vzorce I po podání a absorpci v savčím, například lidském, organismu přejde zpět na rodičovskou sloučeninu obecného vzorce I. Bioprekursory kappa agonisty podle vynálezu obecného vzorce I, kde jeden nebo oba ze zbytků A a OR představují hydroxyskupinu, je například možno připravovat esterifikací hydroxyskupiny. Pokud ve sloučenině obecného vzorce I představuje hydroxyskupinu pouze jeden ze zbytků A a OR, přicházejí v úvahu pouze monoestery. Pokud jak A, tak B představují hydroxyskupinu, je možno připravovat mono- a diestery (kde esterové skupiny mohou být stejné nebo různé). Jako typické estery je možno uvést jednoduché alkanoátové estery, jako je acetát, propionát, butyrát apod. V případě, že A nebo OR představuje hydroxyskupinu, je kromě toho možno získat bioprekursory tak, že se hydroxyskupina převede na acyloxymethylový derivát (například pivaloyloxymethylový derivát) reakcí s acyloxymethylhalogenidem (například pivaloyloxymethyl- chloridem).
Deriváty pyrrolidinylhydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle vynálezu vykazují významnou agonistickou účinost vůči opiátovému k-receptoru, a jsou tedy užitečné jako analgetická, protizánětlivá, diuretická, anestetická a neuroprotektivní činidla nebo jako činidla pro léčbu záchvatu nebo poruch funkce střev, jako je bolest břicha, u savců, zvláště člověka, kteří takovou léčbu vyžadují.
Účinnost k-agonistických sloučenin obecného vzorce
I podle vynálezu je možno zkoušoku zkouškou vazebné aktivity k opiátovému receptoru. Tato aktivita se stanovuje v homogenátech z úplného mozku morčete, jak to popsali Regina . _ř.A. et al., v J. Receptor Res. 12: 171 až 180, 1992. V krátkosti lze tuto zkoušku popsat takto: tkáňový homogenát se inkubuje 30 minut při 25’C za přítomnosti značeného ligandu a zkoušené sloučeniny. Místa μ se označí InM (3H)-[D-Ala2,MePhe4,Gly-ol5Jenkefalinem (DAMGO), 8-místa se označí InM (3H)-[D-Pen2,5]enkefalinem (DPDPE) a k-místa 0,5nM (3H)CI-997. Nespecifická vazba se stanoví za použití ΙμΜ CI-977 (k), ΙμΜ (DAMGO) (μ) a ΙμΜ (DPDPE) (8). Údaje Se vyjádří jako hodnoty IC50 získané za použití programu pro nelineární funkce za použití Chengovy a Prusoffovy rovnice. Sloučeniny vyrobené podle dále uvedených příkladů vykazují nízkou hodnotu IC^q, v rozmezí od 0,01 do lOOnM.
Účinnost sloučenin podle vynálezu jako k-agonistů je rovněž možno demonstrovat zkouškou s formalínem, jak ji popsali Wheeler-Aceto, H. et al., v Psychopharmacology 104: 35 až 44, 1991. Při této zkoušce se samcům krysy SD (80 až 100 g) subkutánně podá zkoušená sloučenina rozpuštěná v 0,1% solném roztoku methylcelulosy nebo vehikúlum. Po 30 minutách se krysám injekcí do zadní pracky podá 50 μΐ 2% formalinu. V průběhu 15 až 30 minut po injekci formalinu se krysy pozorují a zaznamená se počet olíznutí ošetřené pracky.
Naměřené hodnoty se vyjádří jako % inhibice ve srovnání s odpovídající skupinou, které bylo podáno vehikulum.
Účinnost k-agonistů je také možno demonstrovat zkouškou Rotarod s otáčející se tyčí, jak ji popsali Hayes, A. G. et al., v Br. J. Pharmacol. 79: 731 až 736, 1983. Při této zkoušce se vybere skupina 6 až 10 samců krysy SD (100 až 120 g) podle své schopnosti balancovat na otáčející se tyči (průměr 9 cm, rychlost otáčení 5 min-1). Vybraným krysám se subkutánní injekcí podá zkoušená sloučenina rozpuštěná v 0,1% solném roztoku methylcelulosy. Zvířata se znovu zkoušejí po 30 minutách po ošetření. Krysa, která během 150 sekund z tyče spadne více než dvakrát.se považuje za zvíře, které vykazuje motorickou poruchu a zaznamenává se výkon zvířete (tj. doba setrvání na otáčející se tyči). Hodnota ED50 je definována jako dávka léčiva, která vyvolá snížení doby setrvání na otáčející se tyči na polovinu hodnoty zjištěné u kontrolní skupiny.
Kappa agonistické sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je savcům možno podávat orální, parenterální nebo topickou cestou. Lidem se obvykle tyto sloučeniny nejvhodněji podávají v dávkách v rozmezí od asi 0,01 mg do asi 50 mg za den, přestože se samozřejmě budou vyskytovat kolísání těchto dávek v závislosti na hmotnosti a stavu léčeného pacienta, stádiu léčené choroby a konkrétně zvolené cestě podávání. Při léčení bolesti u pacientů po operaci je však nejvhodnější použít úroveň denní dávky v rozmezí od 0,01 mg do 1 mg/kg tělesné hmotnosti, ať už v podobě jediné dávky nebo několika dílčích dávek.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly některou z výše uvedených cest, přičemž se může podávat jedna nebo více dávek. Terapeuticky užitečné sloučeniny · · φ φ ··
Ji · · · · * · · *♦· • · * · · Φ♦···* ·ί· · *
- 15 - **.· : .z·..· podle vynálezu se mohou podávat ve formě nej různějších dávkovačích forem, tj. farmaceutických prostředků, v nichž jsou smíseny s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči a zpracovány do podoby tablet, kapslí, pastilek, pilulek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, salves, čípků, želé, gelů, past, lotionů, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů apod. Takové nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Farmaceutické prostředky pro orální podávání mohou kromě toho přídavně obsahovat sladidla a/nebo aromatizační přísady. Terapeuticky užitečné sloučeniny podle vynálezu jsou v takových dávkovačích formách zpravidla přítomny v koncentraci v rozmezí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních, přednostně od 10 do 50 % hmotnostních.
Pro orální podávání se může použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfáť a glycin, spolu s různými bubřidly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní silikáty a granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely mohou být přídavně přítomna lubrikační činidla, jako je stearan horečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být také přítomny jako plniva v želatinových kapslích. V tomto případě obsahují použité prostředky přednostně také laktosu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixíru, které se hodí pro orální podávání, se může účinná přísada mísit s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvicími přísadami či barvivý a - pokud je to zapotřebí - emulgátory a/nebo suspenzními činidly a dále také takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.
Pro parenterální podávání se může použít roztoků terapeuticky užitečných sloučenin podle vynálezu bud v sezamovém nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být, pokud je to nutné, účelně pufrovány (přednostně na pH > 8) a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro intravenosní injekční podávání. Olejovité roztoky se hodí pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání, výroba všech takových roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru. Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat topicky při léčbě zánětlivých chorob kůže a to se může přednostně provádět za použití krémů, želé, gelu, past, mastí apod., které se vyrábějí podle standardních farmaceutických technologií.
Vynález je blíže objasněn v následující příkladech a preparativních postupech. Tyto příklady a preparativní postupy mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. V
V dále uvedených příkladech a preparativních postupech byly teploty tání stanoveny pomocí přesného bodotávku Buchi a jsou nekorigovány. Infračervená absorpční spektra (IR) byla stanovena pomocí infračerveného spektrometru Shimazu (IR-470). 1H a 13c spektra nukleární magnetické resonance (NMR) byla stanovena v CDC13 pomocí spektrometru JEOL NMR (JNM-GX270, 270MHz), pokud není uvedeno jinak, a polohy píku jsou vyjádřeny v dílech na milion dílu (ppm) směrem dolů od tetramethylsilanu. Pro vyjádření tvarů píků se používá následujících zkratek: s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet a br = široký.
Příklady provedení vynálezu
Preparativní postup 1 (S)-N-Benzyloxy-l-fenyl-2-pyrrolidinoethylamin
K míchanému roztoku (R)-2-fenyl-2-pyrrolidinoethanolu (E. Brown et al., Tetrahedron: Asymmetry, 1991, 2, 339; 4,78 g, 25 mmol) a triethylaminu (3,95 ml, 28 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se při 0°C (ledová lázeň) přikape methansulfonylchlorid (2 ml, 26 mmol). Reakční smés se 3 hodiny míchá při 0°C až teplotě místnosti, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem.. sodným a zkoncentruje. Získá se 5,88 g směsi žluté pevné látky a hnědého viskosního oleje. K této směsi se přidá O-benzylhydroxylamin (který s připraví z hydrochloridu O-benzylhydroxylaminu (5,99 g, 37,5 mmol) alkalizací) a ethanol (6 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při 80’C, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Získá se 9,47 g bílé pevné látky, která se shromáždí filtrací a promyje směsí ethanolu a etheru. Získá se 6,96 g (83,7 %) hydrochloridové soli požadovaného produktu ve formě bílých krystalů o teplotě táni 161 až 162°C.
NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,44 - 7,25 (10H, m) , 6,40 (1H, brs), 4,68 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,68 - 4,62 (1H, m), 4,63 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,90 - 7,30 (1H, m), 3,60 (1H, dd, J =
7,7, 13,2 Hz), 3,55 - 3,40 (1H, m), 3,05 (1H, dd, J = 5,5,
13,2 Hz), 2,80 - 2,65 (1H, m), 2,65 - 2,45 (1H, m), 2,25 2,05 (2H, m), 2,05 - 1,80 (3H, m) Analýza pro c lgH24N2O.HCl: vypočteno: C 68,56, H 7,57, N 8,42, Cl 10,65 nalezeno: C 68,36, H 7,70, N 8,39, Cl 11,13
Tato hydrochloridová sůl (80 mg) se zalkalizuje roztokem hydroxidu amonného. Výsledná smés se extrahuje • · · ···· · · ·· * * · · · · ··· · »·· ·
- is - ·..· :
dichlormethanem, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 67 mg volného aminového derivátu ve formě bezbarvého oleje.
1H NMR (270 MHz, CDC13): & 7,46 - 7,12 (10H, m) , 6,53 (1H, brs), 4,53 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,45 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,20 (1H, dd, J = 3,7, 11,4 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 11,4, 12,5 Hz), 2,70 - 2,60 (2H, m), 2,50 - 2,35 (2H, m), 2,28 (1H, dd, J = 4,0, 12,5 Hz), 1,80 - 1,70 (4H, m) IR (in substancia): 3250 cm“1 [α]θ = +44,6 (c = 0,67, MeOH)
Příklad 1
N.-Benzyloxy-2- (3,4-dichlorf eny 1) -N-[ 1- (S) -f enyl-2(1-pyrrolidinyl)ethylJacetamid
K míchanému roztoku hydrochloridu (S)-l-(2-Obenzylhydroxylamino-2-fenylethyl)pyrrolidinu (2,88 g, 8,65 mmol) a 3,4-dichlorfenyloctové kyseliny (2,05 g, 10 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se při teplotě místnosti přidá hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (2,30 g, 12 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá, načež se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 4,44 g světle hnědého viskosního oleje. K tomuto oleji se přidá methanol (2 ml) a vzniklá směs se 1 hodinu nechá stát. Vyloučené bílé krystaly se shromáždí filtrací, čímž se získá 1,60 g bílého prášku. Filtrát se zkoncentruje za vzniku 2,84 g směsi oleje a pevné látky. Tento produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (100 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 40 : 1, jako, elučního činidla. Získá se 0,82 g čirého žlutého viskosního oleje, který po přídavku methanolu (0,2 ml) vykrystaluje. Celkem se získá 2,42 g (57,9 %) produktu o teplotě tání 88,5 až 90°C.
1H NMR (270 MHZ, CDC13): 6 7,46 - 7,21 (1H, m), 6,98 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 5,80 - 5,65 (1H, m) , 4,73 (1H, d, J = 10,3 Hz), 4,43 (1H, d, J = 10,6 Hz), 3,77 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,61 - 3,51 (2H, m, včetně 10H, d, J = 15,4 Hz při 3,54 ppm), 2,75 - 2,60 (3H, m), 2,55 - 2,40 (2H, m), 1,80 - 1,50 (4H, m)
IR (nujol): 1670 cm”1
Příklad 2
2-(3,4-Dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]acetamid
Suspenze směsi N-benzyloxy-2-(3,4-dichlorfenyl)-N[l-(S)-fenyl-2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]acetamidu (1,60 g, 3,3 mmol), 10% palladia na uhlíku (0,16 g) a nasyceného methanolického chlorovodíku (20 ml) v methanolu (20 ml) se 13 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku. Filtrací přes celit se odstraní katalyzátor a filtrát se zkoncentruje. Získá se 1,63 g fialově zbarveného viskosního oleje. Tento olej se zalkalizuje hydroxidem amonným a extrahuje dichlormethanem (3 x 20 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Filtrací se shromáždí hnědá krystalická látka, která se promyje směsí etheru a hexanu. Získá se 1,04 g (80 %) světle žlutého prášku o teplotě tání 118 až 120°C.
TH NMR (270 MHz, CDCl-j): S 7,44 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,37 7,24 (6H, m, včetně 1H, d, J = 8,4 Hz při 7,36 ppm), 7,17 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 5,56 (1H, dd, J = 5,9, 10,3 Hz),
3,90 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,70 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 10,6, 12,5 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 5,9, 12,5 Hz), 2,60 - 2,45 (4H, m), 1,80 -1,55 (4H, m) IR (CH2CH2): 3450, 1650 cm”1
MS m/z: 394 (M+ + 2, 0,48), 392 (M+, 1,1), 211 (4,8), 173 (3,1), 149 (12,9), 132 (12,8), 99 (28,8), 84 (100).
925 mg této krystalické látky se rozpustí v dichlormethanu (10 ml). Ke vzniklému roztoku se při teplotě místnosti přidá nasycený etherový roztok chlorovodíku (10 ml). Výsledná směs se zkoncentruje. Bílé krystaly se shromáždí filtrací a promyjí etherem. Získá se 971 mg hydrochloridové soli ve formě bílého prášku o teplotě tání 161 až 162’C.
[a]D = +119,8 (c = 0,884, MeOH)
Analýza pro C20H22C12N2°2’HC1·°^5H20: vypočteno: C 54,75, H 5,51, N 6,38 nalezeno: C 54,96, H 5,49, N 6,44
Příklad 3
2-(3,4-Dichlorfenyl)-N-methoxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]acetamid
Směs 2-(3,4-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]acetamidu (598 mg, 1,5 mmol), tetrabutylamoniumhydrogensulfátu (10 mg), 50% vodného roztoku hydroxidu sodného (1 ml) a jodmethanu (0,12 ml, 2 mmol) v toluenu (4 ml) se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml). Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Získá se 1,06 g hnědého viskosního oleje, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (60 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 20 : 1, jako elučního činidla. Získá se 304 mg (49,8 %) žlutého viskosního oleje.
XH NMR (270 MHZ, CDC13): 6 7,41 - 7,26 (7H, m), 7,09 (1H, dd, J = 1,8, 8,1 Hz), 5,70 - 5,60 (1H, m), 3,83 (1H, d, J = 15,4 Hz), 3,65 (1H, d, J = 15,4 Hz), 3,50 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 9,9, 12,5 Hz), 2,75 - 2,57 (3H, m, včetně 1H, dd, J = 4,8, 12,5 Hz při 2,60 ppm), 2,55 - 2,40 (2H, m), 1,70 (4H, m) IR (in substancia): 1670 cm1
304 mg této krystalické látky se rozpustí v methanolu (5 ml). K tomuto roztoku se při teplotě místnosti přidá ether nasycený plynným chlorovodíkem (5 ml). Vzniklá směs se zkoncentruje. Bílé krystaly se shromáždí filtrací a promyjí etherem. Získá se 277 mg hydrochloridové soli ve formě bílého prášku o teplotě tání 165 až 166°C. Analýza pro C21H24C12N2O2.HC1.0,5H20: vypočteno: C 55,70, H 5,79, N 6,19 nalezeno: C 55,53, H 5,80, N 6,19
Příklad4
N-Hydroxy-N-[1-(S)fenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl)-2-(2,3,6-. trichlorfenyl)acetamid
Způsobem, jaký je popsán v příkladech 2 a 3, se z (S)-l-( 2-0-benzylhydroxylamino-2-f enylethyl )pyrrolidinu získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 68 %) o teplotě tání 217 až 218,5°C (hydrochloridová sůl).
ΤΗ NMR (270 MHz, volný amin, CDC13): δ 7,44 - 7,20 (8H, m), 5,61 (1H, dd, J ~ 5,9, 10,6 Hz), 4,36 (1H, d, J = 16,9 Hz), 4,26 (1H, d, J = 17,2 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 10,6, 12,5 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 5,9, 12,5 Hz), 2,76 - 2,55 (4H, m), 1,90 1,70 (4H, m)
IR (in substancie, volný amin): 1650 cm-1 Analýza pro C20H21C13N202.HC1.0,5H20: vypočteno: C 50,76, H 4,90, N 5,92 nalezeno: C 50,85, H 4,65, N 5,83
Příklad 5
N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-2-(4-trifluormethylfenyl)acetamid
Způsobem, jaký je popsán v příkladech 2 a 3, se z (S )-1-( 2-Ó-benzylhydroxylamino-2-fenylethyl )pyrrolidinu získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 66,6 %) o teplotě tání 172,8 až 177°C (hydrochloridová sůl).
NMR (270 MHz, volný amin, CDC13): δ 7,55 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz) 7,40 - 7,20 (6H, m) , 5,57 (1H, dd, J = 5,9, 10,3 Hz), 4,00 (1H, d,J = 13,9 Hz), 3,81 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,30 (1H, dd, J = 10,6, 12,5 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 5,9, 12,5 Hz), 2,60 - 2,40 (4H, m), 1,80 - 1,50 (4H m)
IR (in substancia, volný amin): 3150, 1650 cm“1
Analýza pro C21H23F3N2O2-HC1,H2O: vypočteno: C 56,44, H 5,86, N 6,27 nalezeno: C 56,16, H 5,77, N 6,76
Příklad 6
N-hydroxy-2-(1-naftyl)-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrrolidinyl) ethyl]acetamid
Způsobem, jaký je popsán v příkladech 2 a 3, se z (S)-1-( 2-0-benzylhydroxylamino-2-f enylethyl )pyrrolidinu získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 65,1 %) o teplotě tání 81,0 až 83,5°C (hydrochloridová sůl), Ί
H NMR (270 MHz, volný amin, CDC13): δ 7,55 - 7,20 (13H, m), 5,59 (1H, dd, J = 5,9, 10,3 Hz), 4,43 (1H, d, J = 14,7 Hz), -4vl0—(-1H—dy—J-^rSyo-HzjT-3731—(ŘH—ddy-j—š-ir/OT-lZyr-HŽ·)-;— 2,65 (1H, dd, J = 5,9, 12,5 Hz), 2,55 - 2,35 (4H, m), 1,60 1,35 (4H, m)
IR (in substancia, volný amin): 3150, 1650 cm-1
Analýza pro C24H26N2O2.HC1.1,2H2O: vypočteno: C 66,64, H 6,85, N 6,48 nalezeno: C 66,93, H 6,50, N 6,02 • · · · · · ···· * ·· · · - 23 - ·.,· : „··..·
Příklad 7
N-Hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl)-2-(2,4,6trimethylfenyl)acetamid
Způsobem, jaký je popsán v příkladech 2 a 3, se z (S)-1-(2-0-benzylhydroxylamino-2-fenylethyl)pyrrolidinu získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 58,9 %) o teplotě tání 186 až Í87,2eC (hydrochloridová sůl).
NMR (270 MHz, volný amin, CDC13): δ 7,42 - 7,24 (6H, m), 6,82 (2H, s), 5,70 - 5,55 (1H, m) , 3,86 (2H, brs), 3,38 (1H, dd, J = 10,6, 12,1 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 5,9, 12,5 Hz), . 2,70 - 2,55 (4H, m) , 2,22 (9H, s), 1,85 - 1,75 (4H,m) .
IR (in substancia, volný amin): 3230, 1640 cm-1
Analýza pro C23H30N2°2*HC1,1'3H2O: vypočteno: C 64,79, H 7,94, N 6,57 nalezeno: c 64,51, H 7,48, N 6,31
Příklad e
N-Hydroxy-2-(4-pyridyl)-N-[l-(S)-fenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]acetamid
Způsobem, jaký je popsán v příkladech 2 a 3, se z (S)-1-(2-0-benzylhydroxylamino-2-fenylethyl)pyrrolidinu získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 67,9 %).
π—γτπκ—πί_/·ο—voxTiy-anrrny-crDcxy)';—ů—S“R4 6—cztt; ct, □ =“579--Hz), 7,40 - 7,18 (8H, m), 5,61 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 3,91 (1H, d, J = 14,3 HZ), 3,77 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,33 (1H, dd, J = 11,0, 12,1 Hz), 2,68 (1H, dd, J = 5,5, 12,5 Hz), 2,57 - 2,40 (4H, m), 1,80 - 1,55 (4H, m) IR (in substancia, volný amin): 1640 cm-1
Příklad 9
2-(Benzo[b]furan-4-yl)-N-hydroxy-N-[1-(s)-fenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethylJacetamid
Způsobem, jaký je popsán v příkladech 2 a 3, se z (S)-1-(2-0-benzylhydroxylamino-2-fenylethyl)pyrrolidinu získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 73,5 %).
NMR (270 MHz, volný amin, CDC13): 8 7,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45 - 7,20 (9h, m), 6,98 (1H, brs), 5,58 (1H, dd, J = 5,9, 10,6 Hz), 4,24 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,91 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,28 (1H, dd, J = 11,3, 11,7 Hz), 2,60 (1H, dd, J = 5,9, -12,5 Hz), 2,45 - 2,30 (4H, m) , 1,60 - 1,30 (4H, m) IR (in substancia, volný amin): 1650 cm-1
Preparativní postup 2
1,4-Dij od-2-(S)-(tetrahydropyranyloxy)butan
K míchanému roztoku (S)-(-)-1,2,4-butantriolu (10,61 g, 0,1 mol) v pyridinu (100 ml) se po částech při 0°C přidá p-toluensulfonylchlorid (38,13 g, 0,2 mol). Reakční směs se 2 hodiny míchá, načež se nalije do 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, který obsahuje led a okyselí na pH 2. Okyselená směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 150 ml). Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Získá se 42,88 g bezbarvého oleje. Směs tohoto surového di(p-toluensulfonátu) (42,88 g, 0,1 mol) a jodidu sodného (44,97 g, 0,3 mol) v acetonu (300 ml) se za míchání 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Vysrážená pevná látka se odstraní filtrací a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a vzniklý roztok se promyje vodným roztokem thiosíranu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří se z něj rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (250 g) za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 10 : 1, jako elučního činidla. Získá se 24,81 g beznarvého oleje. Směs tohoto oleje (24,81 g, 76,1 mmol), 3,4-dihydro-2H-pyranu (21,9 ml, 0,24 mol) a pyridinium-p-toluensulfonátu (125 mg) v dichlormethanu (100 ml) se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí dichlormethanem (100 ml), promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se získá 33,56 g světle žlutého oleje, který se přečistí sloupcovou chromatograf ií na silikagelu (250 g) za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 20 : 1, jako elučního činidla. Získá se 28,75 g (70,1 % ze tří stupňů) ve formě bezbarvého oleje.
NMR (270 MHz, CDC13): δ 4,80 - 4,75 (1H, m), 4,02 - 3,85 (1H, m), 3,70 - 3,17 (6H, m), 2,27 - 2,01 (2H, m), 1,90 1,55 (6H, m)
Preparativní postup 3
2-(R)-Fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)ethanol
Suspenze směsi l,4-dijod-2-(S)-(tetrahydropyranyloxy)butanu (12,50 g, 30 mmol), R-(-)-fenylglycinolu (3,43 g, 25 mmol) a uhličitanu draselného (6,91 g, 50 mmol) v ethanolu (50 ml) se za míchání 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Bílá pevná látka se odstraní filtrací a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se zředí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a extrahuje dichlormethanem (3 x 20 ml). Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se z něj rozpouštědlo. Získá se 9,54 g čirého žlutého oleje, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (150 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 20 : 1, jako elučního činidla. Získá se 7,22 g (99 %) bezbarvého viskosního oleje.
1H NMR (270 MHZ, CDC13): fi 7,37 - 7,27 (5H, m), 4,61 - 4,51 (1H, m), 4,40 - 4,28 (1H, m) , 3,91 - 3,75 (3H, m) , 3,55 3,42 (2H, m), 2,92 - 2,72 (1H, m) , 2,70 - 2,57 (2H, m) , 2,55 - 2,25 (2H, m), 2,20 - 1,95 (1H, m), 1,93 - 1,60 (3H, m) , 1,60 - 1,45 (4H, m) IR (in substancia): 3450 cm-1
Preparativní postup 4
1- (S)-Fenyl-N-tetrahydropyranyloxy-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 2-(R)fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)ethanolu a O-tetrahydropyranylhydroxylaminu (R. N. Warrener a E. N. Cain, Angew. Chem. Int. Edit. 1966, 5, 511) podobným postupem, jaký byl popsán v preparativním postupu 1, v 42,5% výtěžku ve formě hnědého oleje.
1H NMR (270 MHz, CDC13): 6 7,45 - 7,25 (5H, m), 6,51 (1H, brs), 4,80 - 4,73 (1H, m) , 4,65 - 4,55 (1H, m), 4,45 - 4,33 (1H, m), 4,28 - 4,15 (1H, m), 4,00 - 3,75 (2H, m), 3,70 2,55 (9H, m), 2,30 - 2,05 (1H, m), 1,90 - 1,35 (12H, m)
Příklad 10
2- (3,4-Dichlorfenyl)-N-tetrahydropyranyloxy-N-[2-(3-(S)tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se z 1-(S)-fenyl-N-tetrahydropyranyloxy-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxy)pyrrolidin-l-yl)ethylaminu a 3,4-dichlorfenyloctové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 69,8 %) ve formě čirého hnědého viskosního oleje.
ΧΗ NMR (270 MHZ, CDCý): δ 7,43 - 7,15 (7,4H, m) , 698 - 6,91 (0,6H, m), 5,69 (0,4H, dd, J = 4,0, 11,0 Hz), 5,58 (O,6H, dd, J = 4,8, 11,4 Hz), 5,35 - 5,20 (1H, m) , 4,65 - 4,53 (1H, m), 4,41 - 4,21 (1H, m) , 4,15 - 3,80 (4H, m) , 3,68 - 3,10 (4H, m), 3,03 - 2,80 (2H, III) , 2,70 -2,35 (3H, m) , 2,20 1,10 (13H, m)
IR (in substancia): 1660 cm“1
Příklad 11
2- (3,4-Dichlorfenyl)-N-hydroxy-N- [2-(3-(8) -hydroxypyrrolidin1-yl)-1-(8)-fenylethyl]acetamid
Směs 2-(3,4-dichlorfenyl)-N-tetrahydropyranyloxy-N-[2(3- (s) -tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl) -1- (s) -fenylethyl ] acetamidu (1,13 g, 1,96 mmol) a methanolu nasyceného plynným chlorovodíkem (4 ml) v methanolu (20 ml) se 7 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se z něj rozpouštědlo. Hnědý viskosní olejovitý zbytek (0,80 g) vykrystaluje po přídavku etheru a tření o stěny reakční nádoby. Krystalická látka se shromáždí filtrací a promyje etherem. Získá se 377 mg (47,1 %) bílého prášku o teplotě tání 98,5 až 99,5°C.
1H NMR (270 MHz, CDCý): δ 7,45 - 7,20 (7H, m), 7,14 (1H, dd, J = 1,8, 9,9 Hz), 5,62 (1H, dd, J = 5,5, 11,0 Hz), 5,00 - 3,00 (2H, téměř plochý brš), 4,35 - 4,25 (1H, m), 3,85 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,73 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,38 (1H, dd, J = 11,0, 12,5 Hz), 2,95 (1H, dt, J = 5,1, 8,8 Hz), 2,73 (1H, d, J = 10,6 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 5,5, 12,5 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 2,40 - 2,27 (1H, m), 2,22 - 2,07 (1H, m), 1,65 - 1,50 (1H, m) IR (nujol): 3070, 1640 cm’1
MS m/z: 431 (M+ 4- 4, 10,3), 410 (M+ + 2, 85,7), 408 (M+, 100), 304 (8,6), 149 (50,2), 114 (22,7), 112 (24,2) [a]D = +102,9 (c = 0,516, MeOH)
Teplota tání hydrochloridové soli: 65,5 - 67,0°C
Analýza pro ^20Η22Ο12Ν2Ο3,HC1·0*5H2O: vypočteno: C 52,82, H 5,32, N 6,16 nalezeno: C 53,90, H 5,29, N 6,17
Preparativní postup 5 (R) -(-)-2-(4-Fluorfenyl)glycinol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 4-fluorD-a-fenylglycinu způsobem popsaným v D. A. Evans, Organic Synthesis, 68, 77, ve výtěžku 88 %.
NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,30 (2H, dd, J = 5,5, 8,4 Hz), 7,03 (2H, t, J = 8,4 Hz), 4,05 (1H, dd, J = 4,4, 8,1 Hz), 3,71 (1H, dd, J = 4,4, 10,6 Hz), 3,53 (1H, dd, J = 8,4 10,6 Hz), 2,19 (3H, brs)
IR (KBr): 3350, 3280 cm1
Preparativní postup 6
2- (R) - (4 -Fluorf enyl)-2- (3 - (S) -tetřahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl) ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se ve výtěžku 68,8 % získá z (R)-(-)-2-(4-fluorfenylJglycinolu způsobem popsaným v preparativním postupu 3.
XH NMR (270 MHz, CDC13): 6 7,31 - 7,26 (2H, m), 7,03 (2H, dd, J = 8,4, 8,8 Hz), 4,65 - 4,51 (1H, m) , 4,40 - 4,27 (1H, m), 3,90 - 3,75 (3H, m), 3,55 - 3,40 (2H, m), 2,90 - 2,70 (1H, m), 2,70 - 2,50 (2H, m), 2,50 - 2,35 (1H, m), 2,30 1,95 (2H, m), 1,95 - 1,60 (3H, m), 1,60 - 1,45 (4H, m) IR (in substancia): 3450 cm-1
Příklad 12
2-(3,4-Dichlorfenyl)-N-[1-(S)-(4-fluorfenyl)ethyl-2-(3- (S) hydroxypyrrolidin-l-yl)]-N-hydroxacetamid
Z 2-(R)-(4-fluorfenyl)-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)ethanolu a 3,4-dichlorfehyloctové kyselise podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 52,8 %.
1H NMR (270 MHz, CDC13): 6 7,41 - 7,26 (4H, m), 7,12 (1H, dd, J = 1,8, 8,1 Hz), 6,99 (2H, dd, J = 8,4, 8,8 Hz), 5,60 (1H, dd, J =5,1, 11,0 Hz), 4,35 - 4,25 (1H, m), 3,82 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,72 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,71 (1H, s), 3,58 (1H, s), 3,35 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,00 - 2,90 (1H, m), 2,73 (1H, brd, J = 11,0 Hz), 2,58 (1H, dd, J = 5,1,
12,5 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 2,37 - 2,10 (2H,
m), 1,65 - 1,55 (1H, m)
IR (in substancia): 3200, 1640 cm-1
MS m/z: 426 (M+)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro C20H21C12FN2°3-HC1-°'7H2O: vypočteno: C 50,43, H 4,95, N 5,88 nalezeno: C 50,80, H 4,96, N 5,45
Příklad 13
2- (4-Bromfenyl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrrolidin-lyl )-1-(s)-fenylethyl]acetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)etanolu a 4-bromfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkla dech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 44,6 %.
ΧΗ NMR (270 MHz, CDCl-j): δ 7,50 - 7,14 (9H, m) , 5,61 (1H, dd, J « 5,1, 11,0 Hz), 4,28 - 4,22 (1H, m), 3,90 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,70 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,33 (1H, dd, J = 11,0, 12,5 Hz), 2,92 - 2,82 (1Ή, m) , 2,72 - 2,64 (2H, m) , 2,50 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 2,38 - 2,28 (1H, m) , 2,20 (2H, brs), 2,16 - 2,01 (1H, m), 1,60 - 1,50 (1H, m) IR (in substancia): 3200, 1630 cm-1 MS m/z: 418 (M+) .......
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro C20H23BrN2O3.HCl.O,5H2O: vypočteno: C 51,68, H 5,42, N 6,03 nalezeno: C 51,75, H 5,51, N 5,71
Příkladl4
2-(3-Bromfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)1 — (S)-fenylethyl]acetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)ethanolu a 3-bromfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 29,8 %.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,51 - 7,15 (9H, m), 5,62 (1H, dd, J = 5,5, 11,0 Hz), 4,28 - 4,20 (1H, m), 3,94 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,70 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,35 (1H, dd, j = 11,4, 12,5 HZ), 2,92 - 2,83 (1H, m), 2,70 - 2,62 (2H, m), 2,51 (1H, dd, J = 5,1, 10,6 Hz), 2,42 (2H, brs), 2,38 - 2,28 (1H, m), 2,18 - 2,03 (1H, m), 1,60 - 1,46 (1H, m) IR (in substancia): 3200, 1630 cm”1 MS m/z: 418 (M+)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro C20H23BrN2°3 ·Ηϋ^··Η20: vypočteno: C 50,70, H 5,53, N 5,91 nalezeno: C 50,57, H 5,58, N 5,90
Příklad 15
2- (4-Fluorfenyl}-N-hydroxy-N- [2-(3-(S) -hydroxypyrrolidin-l-yl) 1-(S)-fenylethy1]acetamid
Z 2- (R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrro.lidin-l-yl)etanolu a 4-fluorfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 23,6 %.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,40 - 7,22 (7H, m), 7,10 - 6,95 (2H, rn), 5,67 - 5,61 (1H, m), 4,34 - 4,22 (1H, m), 3,92 (1H, d, J = 13,6 HZ), 3,73 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,36 (1H, dd, J = 10,6, 12,5 Hz), 2,96 - 2,86 (1H, m), 2,76 - 2,62 (2H, m) , 2,58 - 2,48 (1H, m), 2,40 - 2,28 (1H, m), 2,24 - 1,70 (3H, m), 1,64 - 1,48 (1H, m)
IR (in substancia): 3400, 1630 cm-1
MS m/z: 358 (M+)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro C20H23FN203.HC1.0,4H2O: vypočteno: C 59,74, H 6,22, N 6,97 nalezeno: C 59,81, H 6,43, N 6,88
Příklad 16
2-(3,4-Dimethoxyfenyl) -N-hydroxy-N-[2-(3-(S) -hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(s)-fenylethyl]acetamid
Z 2- (R) -fenyl-2- (3-(S) -tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)etanolu a 3,4-dimethoxyfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 10,6 %.
dH NMR (270 MHZ, CDC13): fi 7,40 - 7,22 (5H, m), 6,95 - 6,78 (3H, m), 5,70 - 5,60 (1H, m) , 4,25 - 4,15 (1H, m ), 3,91 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,88 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,68 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,33 (1H, dd, J = 11,4, 11,7 Hz), 2,90 2,78 (1H, m), 2,74 -2,60 (2H, m), 2,47 (1H, dd, J = 5,1, 10,6 Hz), 2,34 - 2,20 (1H, m), 2,14 - 1,98 (1H, m), 1,90 (2H, brs), 1,50 - 1,36 (1H, m)
IR (in substancia): 3400, 1630 cm-1
MS m/z: 400 (M+)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro C22H28N2°5,HC^·2,7H2O: vypočteno: C 54,42, H 7,14, N 5,77 nalezeno: C 54,31, H 6,77, N 5,92
Příklad 17
N-Hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrrolidin-l-yl) -1- (S) -fenylethyl ]-2-( 3-trif luormethylfenyl Jacetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)etanolu a 3-trifluormethylfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 18,9 %.
1H NMR (270 MHZ, CDC13): δ 7,60 - 7,26 (9H, m), 5,75 - 5,65 (1H, m), 4,35 - 4,25 (1H, m), 3,99 (1H, d,J = 14,3 Hz), 3,86 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,54 - 3,38 (1H, m), 3,04 - 2,94 (1H, m), 2,84 - 2,40 (6H, m), ě,20 - 2,06 (1H, m), 1,70 - 1,55 (1H, m)
IR (in substancia): 3350, 1630 cm“·1·
MS m/z: 408 (M+)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro H21C23F3N2°3,HC1,1,9H2O: vypočteno: C 54,70, H 5,64, N 6,08 nalezeno: C 54,83, H 5,97, N 6,21
Příklad 18
N-Hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrrolidin-l-yl) -1- (S )-fenylethyl)-2-(4-trifluormethylfenyl)acetamid
Z 2- (R) -fenyl-2- (3-(S) -tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)etanolu a 4-trifluormethylfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 35,4 %.
XH NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,56 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,33 - 7,26 (5H, m), 5,65 (1H, dd, J = 5,9, 11,0 Hz), 4,35 - 4,20 (1H, m), 3,99 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,85 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,41 (1H, dd, J = 12,1, 12,5 Hž), 3,00 - 2,90 (1H, m), 2,82 - 2,02 (7H, m), 1,64 - 1,50 (1H, m)
IR (in substancia): 3100, 1650 cm“1
MS m/ez: 408 (M+)
Teplota tání hydrochloridové soli: 142,5 až 144,2°C
Analýza pro C21H23F3N203.HC1.0,2H20: vypočteno: C 56,24, H 5,48, N 6,25 nalezeno: C 56,27, H 5,61, N 6,08
Příklad 19
2- (4-Bif enyl) -N-hydroxy-N- [2-(3-(S) -hydróxypyrrolidin-l-yl) 1-(S)-fenylethyl]acetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-( 3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)etanolu a 4-bifenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 38,8 %.
NMR (270 MHZ, CDC13) : 8 7,60 - 7,26 (14H, m) , 5,66 (1H, dd, J = 5,1, 11,0 Hz), 4,20 - 4,14 (1H, m), 4,04 (1H, d, J =
V 13,6 Hz), 3,76 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,35 (1H, dd, J = 10,3,
13,6 Hz), 2,90 - 2,80 (1H, m), 2,73 - 2,63 (2H, m), 2,55 2,45 (1H, m), 2,35 - 2,22 (1H, m), 2,10 - 1,96 (1H, m), 1,90 (2H, brs), 1,50 - 1,35 (1H, m) MS m/z: 417 (M+H)+ Teplota tání hydrochloridové soli: 163,8 - 165,5°C Analýza pro Ο2ζΗ28Ν2θ3.ΗΟ1.0,5Η2Ο: vypočteno: C 67,60, H 6,55, N 6,06 nalezeno: C 67,77, H 6,42, N 5,76
Příklad20
N-Hydroxy-N- [2-(3-(5) -hydroxypyrrolidin-l-yl) -1- (5) -f enylethyl ] -2-(4-nitrofenyl)acetamid
Z 2-(R)-f enyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)etanolu a 4-nitrofenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 11,6 %.
ΣΗ NMR (270 MHZ, CDC13): 8 8,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 - 7,16 (5H, m), 5,74 (1H, dd, J = 4,8, 10,3 Hz), 4,46 - 4,38 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,96 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,64 - 3,50 (1H, m), 3,20 3,10 (1H, m), 2,96 (1H, brd, J = 10,3 Hz), 2,90 - 2,74 (3H, m), 2,66 (2H, brs), 2,30 - 2,16 (1H, m), 1,84 - 1,70 (1H, m) IR (in substancia): 3400, 1630 cm-1
MS m/z: 385 (M+)
- 35 Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro C20H23N3°5,HC1'1'5H2O: vypočteno: C 53,51, H 6,06, N 9,36 nalezeno: C 53,71, H 6,01, N 9,11
Příklad 21
N-Hydroxy-N-[2-(3-(8)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-2-(3-nitrofenylJacetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3 -(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)etanolu a 3-nitrofenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 11,6 %.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 8,17 - 8,08 (2H, m), 7,66 - 7,20 (7H, m), 5,64 (1H, dd, J = 5,9, 11,0 Hz), 4,38 - 4,30 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,90 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,50 - 3,38 (1H, m), 3,06 - 2,94 (1H, m), 2,84 - 2,70 (2H, m), 2,66 - 2,56 (1H, m), 2,50 - 2,32 (1H, m), 2,20 - 2,04 (1H, m), 1,96 (2H, brs), 1,70 - 1,50 (1H, m)
MS m/z: 386 (M+H)+
Teplota tání hydrochloridové soli: 154,3 až 155,5°C
Analýza pro C2QH23N.3O5.HCI.0,3^0: vypočteno: C 56,22, H 5,80, N 9,83 nalezeno: C 56,29, H 5,80, N 9,55
Příklad 22
2- (4-Chlorf enyl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrrolidin-lyl) -1- (S) -fenylethyl]acetamid
Z 2- (R) -fenyl-2-(3-(S) -tetrahydropyranyloxypyrro-. lidin-l-yl)etanolu a 4-chlorfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 49,4 %.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,40 - 7,20 (9H, m), 5,65 (1H, dd, J = 5,1, 11,0 Hz), 5,00 - 3,30 (2H, doširoka rozprostřený brs), 4,35 - 4,25 (1H, m), 3,86 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,74 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,02 - 2,90 (1H, m) , 2,75 (1H, brd, J = 10,6 Hz), 2,61 (1H, dd, J = 5,1, 12,5 Hz), 2,51 (1H, dd, J - 5,1, 10,3 Hz), 2,40 -2,25 (1H, m), 2,23 - 2,08 (1H, m), 1,65 - 1,50 (1H, m)
IR (in substancia): 3400, 1630 cm“1
MS m/z: 374 (M+)
Teplota tání hydrochloridové soli: 146,5 až 147,3°C
Analýza pro C20H23C1N2O3· ^1.0,3^0:
vypočteno: C 57,64, H 5,95, N 6,72 nalezeno: C 57,87, H 5,88, N 6,78
Příklad 23
2-(3-Chlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1yl)-1-(S)-fenylethylacetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)etanolu a 3-chlorfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 29,6 %.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,34 - 7,20 (9H, m), 5,75 - 5,62 (1H, m), 4,35 - 4,25 (1H, m), 3,94 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,74 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 9,5, 12,1 Hz), 3,05 - 2,92 (1H, m), 2,80 (1H, brd, J = 10,6 Hz), 2,77 2,30 (3H, m), 3,80 - 2,30 (2H, téměř plochý pík), 2,23 2,06 (lH,.m), 1,68 - 1,54 (1H, m)
IR (in substancia): 3350, 1630 cm-1
MS m/z: 374 (M+)
- 37 Teplota tání hydrochloridové soli: 113,2 až 114,3°C
Analýza pro C20H23C1H2°3-HC1'0 -4H2°: vypočteno: C 57,40, H 5,97, N 6,69 nalezeno: C 57,79, H 5,84, N 6,74
Příklad 24
2-(2-Chlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin1-y1)-1-(S)-fenylethyl]ačetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydřopyranyloxypyrrolidin-l-yl)etanolu a 2-chlorfenyloctové kyseliny se podpbným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu. 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 31,2 %.
TH NMR (270 MHZ, CDC13): δ 7,45 - 7,16 (9H, m), 5,85 - 5,70 (1H, m), 4,44 - 4,34 (1H, m), 4,14 (1H, d, J =16,1 Hz), 3,91 (1H, d, J = 16,1 HZ), 3,68 - 3,48 (1H, m), 3,24 - 3,10 (1H, in), 2,98 - 2,40 (6H, m) , 2,34 - 2,18 (1H, m) , 1,86 1,70 (1H, m)
IR (in substancia): 3400, 1640 cm“1
MS m/z: 374 (M+)
Teplota tání hydrochloridové soli: 146°C
Analýza pro C20H23C11,203-HC1-H2 0: vypočteno: C 55,95, H 6,10, N 6,52 nalezeno: C 56,18, H 6,00, N 6,55
Příklad 25
N-Hydroxy-N- [2-(3-(S) -hydroxypyrrolidin-l-yl) -1- (S) -f enylethyl ] -2-(2,3,5-trichlorfenyl)ačetamid
Z 2 -(R)- feny 1-2 -(3 -(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)etanolu a 2,3,5-trichlorfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 51,6 %.
1H NMR (270 MHz, CDC13): 5 7,45 - 7,26 (6H, M), 7,14 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,70 (1H, dd, J = 4,8, 11,0 Hz), 4,48 - 4,30 (1H, m), 4,20 - 3,00 (2H, doširoka rozprostřený brs), 4,06 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,90 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3?50 (1H, dd, J = 11,4, 12,1 Hz), 3,20 - 3,10 (1H, m), 2,86 (1H, brd, J = 10,3 Hz), 2,75 - 2,60 (2H, m), 2,55 - 2,35 (1H, m), 2,35 2,20 (1H, m), 1,85 - 1,70 (1H, m)
IR (in substancia): 3400, 1640 cm-1
MS m/z: 444 (M+)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro C20H21C13N2°3-HC1-H2O: vypočteno: C 48,21, H 4,86, N 5,62 nalezeno: C 48,56, H 5,17, N 5,40
Příklad 2 6
N-Hydroxy-N- [2-(3-(3) -hydroxypyrrolidin-l-yl) -1- (S) -f enylethyl]-2-(2,4,6-trichlorfenyl)acetamid
Z 2~(R)-fenyl-2-(3-(Ξ)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)etanolu a 2,4,6-trichlorfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 14,0 %.
XH NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,50 - 7,26 (7H, m) , 5,60 (1H, dd, J = 4,8, 11,4 HZ), 4,47 - 4,38 (1H, m), 4,19 (2H, s), 3,49 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,25 - 3,10 (1H, m), 2,84 (1H, brd, J = 9,5 Hz), 2,75 - 2,60 (2H, m), 2,50 - 2,35 (2H, m), 2,35 - 2,20 (2H, m), 1,90 - 1,70 (1H, m)
IR (KBr): 3450, 1640 cm-1
MS m/z: 442 (M+)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro C20H21C13N2°3‘HC1* 0'2H2°: vypočteno: C 49,65, H 4,67, N 5,79 nalezeno: C 49,42, H 4,39, N 5,96
Příklad 27
N-Hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-2-(2,4,6-trimethylfenyl)acetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)etanolu a 2,4,6-trimethylfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparátivním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 67,8 %.
ΣΗ NMR (270 MHz, CDC13): 5 7,45 - 7,25 (5H, m), 6,81 (2H, s), 5,80 - 5,65 (1H, m), 4,40 - 4,30 (1H, m) , 3,86 (2H, s), 3,49 (1H, dd, J = 11,7, 13,2 Hz), 3,20 - 3,10 (1H, m) , 2,80 (1H, brd, J = 10,3 Hz), 2,65 - 2,50 (2H, m) , 2,35 - 2,25 (3H, m), 2,23 (3H, s), 2,18 (6H, s), 1,90 - 1,65 (1H, m) , 1,65 - 1,50 (1H, m)
IR (in substancia): 3250, 1630 cm-1
MS m/z: 328 (M+)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro C23H3qN2O3-HC1.0,2H2O: vypočteno: C 64,01, H 7,57, N 6,49 nalezeno: C 64,08, H 7,85, N 6,61
Příklad 28
2- (2,3-Dichlorf enyl) -N-hydroxy-N- [2-(3-(S) -hydroxypyrrolidinl-yl)-1-(S)-feny lethyl ] acetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-ylJethanolu a 2,3-dichlorfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 56 %.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,50 - 7,05 (8H, m), 5,69 (1H, dd, J = 5,1, 11,4 Hz), 5,00 - 3,00 (2H, téměř plochý pík brs), 4,45 - 4,35 (1H, m), 4,10 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,92 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,48 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,20 - 3,10 (1H, m), 2,82 (1H, d, J = 10,3 Hz), 2,70 - 2,55 (2H, m), 2,45 - 2,20 (2H, m), 1,80 - 1,70 (1H, m)
IR (in substancia): 3200, 1640 cm-1
MS m/z: 408 (M+)
Teplota tání hydrochloridové soli: 155,3 - 158,1°C
Analýza pro c20H22cl2N2°3,HC1: vypočteno: C 53,89, H 5,20, N 6,28 nalezeno: C 53,72, H 5,24, N 6,16
Příklad 29
2- (2,4-Dichlorf enyl) -N-hydroxy-N- [2-(3-( S) -hydroxypyrrolidin1-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid
Z 2- (R) -feny 1-2- (3- (S) -tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)etanolu a 2,4-dichlorfenylfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 71,9 %.' 1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,45 - 7,15 (8H, m), 5,69 (1H, dd, J = 5,1, 11,4 Hz), 6,50 - 4,50 (2H, téměř plochý brs), 4,35 - 4,25 (1H, m), 4,00 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,86 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,47 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz)r 3,20 - 3,10 (1H, m), 2,83 (1H, d, J = 10,6 Hz), 2,61 (2H, dd, J = 5,5, 12,1 Hz), 2,45 - 2,20 (2H, m), 1,80 - 1,65 (1H, m)
IR (in substancia): 3200, 1635 cm1
MS m/z: 408 (M+)
Teplota tání hydrochloridové soli: 149 až 151,5’C
Analýza pro C2qH22C12N203.HC1.0,2H2O: vypočteno: C 53,46, Η 5,25, N 6,23 nalezeno: C 53,46, Η 5,19, N 6,19
Příklad 30
2-(2,5-Dichlor f enyl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3 - (S) -hydroxypyrrolidint 1-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid
Z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)etanolu a 2,5-dichlorfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparátivním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 56,3 %.
NMR (270 MHZ, CDC13): δ 7,45 - 7,15 (8H, m) , 5,69 (1H, dd, J = 5,1, 11,0 Hz), 5,60 - 4,50 (2H, téměř plochý brs), 4,35 - 4,25 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,86 (1H, d, J = 16,1 HZ), 3,47 (1H, t, J = 11,7 Hz), 3,20 - 3,10 (1H, m), 2,82 (1H, d, J = 10,6 Hz), 2,63 (2H, dd, J = 5,1 , 12,1 Hz), 2,45 - 2,20 (2H, m), 1,85 - 1,70 (1H, m) IR (in substancia): 3200, 1635 cm-1 MS m/z: 408 (M+) Teplota tání hydrochloridové soli: 157,5 až 158,2°C Analýza pro C2qH22C12N2O3.HC1.0,2H2O:
i vypočteno: C 53,46, H 5,25, N 6,23 nalezeno: C 53,35, H 5,21, Ν 6,14
Preparativní postup 7
2- (3 - (S) -Methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl) -2- (R) -f enylethanol
K míchanému roztoku (s)-(-)-butantriolu (10,61 g, 0,1 mol) v pyridinu (50 ml) se po částech při 0°C (ledová lázeň) přidá p-toluensulfonylchlorid (38,13 g, 0,2 mol). Reakční směs se 1 hodinu míchá a poté nalije do vodného roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové, který obsahuje led a okyselí na pH 2. Okyselená směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Získá se 36,22 g světle hnědého čirého oleje. K míchanému roztoku tohoto surového di(p-toluensufonátu) (36,22 g) a methylalu (50 ml) v dichlormethanu (50 ml) se přidá oxid fosforečný (20 g). Po jednohodinovám míchání se ke směsi přidá dalších 10 g oxidu fosforečného. Výsledná směs se 2 hodiny míchá a dichlormethanová vrstva se oddělí. Tmavohnědý pevný zbytek se promyje dichlormethanem. Spojené, dichlormethanové vrstvy se promyjí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Získá se 38,51 g hnědého viskosního oleje. Směs tohoto oleje (38,51 g, 84 mmol), (R)-(-)-2-fenylglycinolu (10,97 g, 80 mmol) a triethylaminu (23 mmol, 160 mmol) v ethanolu (40 ml) se 15 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Ze směsi se odpaří rozpouštědlo a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (200 ml), dichlormethanový roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 28,43 g hnědého viskosního oleje. Tento olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (200 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 40 : 1 až 20 : 1, jako elučního činidla. Získá se 9,74 g (48,4 %) čirého hnědého viskosního oleje.
1H NMR (270 MHz, CDCý): δ 7,40 - 7,25 (5H, m) , 4,62 (1H, d,J = 7,0 Hz), 4,85 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,26 - 4,18 (1H, m), 3,92 (1H, dd, J = 6,2, 11,0 Hz), 3,82 (1H, dd, J = 5,5, 11,0 Hz), 3,54 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,33 (3H, s), 2,93 (1H, brs), 2,85 - 2,66 (3H, m), 2,56 - 2,47 (1H, m), 2,16 - 2,02 (1H, m), 1,88 - 1,77 (1H, m)
Příklad 31
2-( 2,6-Dichlorfenyl) -N-hydroxy-N- [ 2-(3- (S)-hydroxypyrrolidin1-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid
Z 2-(3-(S)-methpxymethyloxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)fenylethanolu a 2,6-dichlorfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 47,2 %.
XH NMR (270 MHz, CDC13): 5 7,50 - 7,25 (7H, m), 7,20 - 7,10 (1H, m), 5,71 (1H, dd, J = 5,1, 11,4 Hz), 5,40 - 3,70 (2H, téměř plochý brs), 4,50 - 4,40 (1H, m), 4,25 (2H, s), 3,50 (1H, dd, J = 11,0, 12,5 H), 3,28 - 3,25 (1H, m), 2,87 (1H, d, J = 10,3 Hz), 2,75 - 2,55 (2H, m) , 2,50 - 2,25 (2H, m) , 1,90 - 1,70 (1H, m)
IR (KBr): 3400, 1640 cm-1
MS m/z: 408 (M+)
Teplota tání hydrochloridové soli: 95,5 až 96,8°C
Analýza pro C20H22Cl2N2O3.HC1.0,5H2O: vypočteno: C 52,82, H 5,32, N 6,16 nalezeno: C 52,61, H 5,13, N 6,10
Příklad 32
2- (3,5-Dichlorf enyl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrrolidin1-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid
Z 2-(3-(S)-methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)fenylethanolu a 3,5-dichlorfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 47,8 %.
XH NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,45 - 7,15 (8H, m), 5,63 (1H, dd, J = 5,5, 11,0 Hz), 4,50 - 3,00 (2H, téměř plochý brs),
4,40 - 4,28 (1H, m) , 3,87 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,71 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,39 (1H, dd, J = 11,4 , 12,1 Hz), 3,05 - 2,95 (1H, m), 2,74 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 5,5, 12,5 Hz), 2,54 (1H, dd, j = 5,5, 10,6 Hz), 2,45 - 2,30 (1H, m), 2,25 - 2,10 (1H, m), 1,70 - 1,55 (1H, m) IR (in substancia): 3350, 1650 cm1 MS m/z: 408 (M+)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro C20H22C12N2°3-HC1-2H2O: vypočteno: C 49,86, H 5,65, N 5,81 nalezeno: C 49,49, H 5,53, N 5,59
Příklad 33
N-Hydroxy-N- [ 2- (3- (s) -hydroxypyrrolidin-l-yl) -1- (S) -f enylethyl ] 2-(2,3,6-trichlorfenyl)acetamid
Z 2—(3—(S) -methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl) -2- (R) — fenylethanolu a 2,3,6-trichlorfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparátivním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 46,7 %.
1H NMR (270 MHZ, CDC13): S 7,45 - 7,20 (7H, m) , 5,69 (1H, dd, J = 4,8, 11,0 Hz), 5,00 - 3,50 (2H, téměř plochý brs) , 4,50 - 4,40 (1H, m), 4,29 (2H, s), 3,49 (1H, t, J = 11,7 Hz), 3,25 - 3,15 (1H, m), 2,85 (1H, d, J = 10,3 Hz), 2,70 2,60 (2H, m), 2,45 - 2,20 (2H, m), 1,90 - 1,70 (1H, m) IR (KBr): 3400, 1640 cm1
MS m/z: 442 (M+)
Teplota tání hydrochloridové soli: 102 až 103°C
Analýza pro C20H21C13N2°3*HC1,H2O: vypočteno: C 48,21, H 4,86, N 5,62 nalezeno: C 48,40, H 4,64, N 5,52
Příklad 34
2- (Benzo [ b] f uran-4-yl) -N-hydroxy-N- [2-(3-( S)-hydroxypyrrolidin1-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid
Z 2-(3-(s)-methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)fenylethanolu a 4-benzo[b]furanoctové kyseliny se ť podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu i ve výtěžku 57,5 %.
XH NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,64 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,50 7,25 (7H, m), 7,14 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 0,7, 2,2 Hz), 5,61 (1H, dd, J = 5,5, 11,4 Hz), 4,24 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,05 -3,95 (1H, m), 3,91 (lH,d , J = 13,2 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 2,75 - 2,65 (1H, m), 2,63 - 2,50 (2H, m), 2,30 (1H, dd, J = 5,1, 10,3 Hz), 2,20 2,10 (1H, m), 2,00 - 1,85 (1H, m) IR (in substancia): 3400, 1635 cm“1 MS m/z: 380 (M+) Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro C22H24N204,HC1,1'1H20: vypočteno: C 60,51, H 6,28, N 6,41 nalezeno: C 60,31, H 5,98, N 6,47
Příklad 35
N-Hydroxy-N-[2—(3—(s)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl ]-2-(l-tetralon-6-yl)acetamid
Z 2-(3-(S)-methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)fenylethanolu a (l-tetralon-6-yl)octové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 59,4 %.
1H NMR (270 MHz, CDC13): 5 7,96 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,40 7,18 (7H, m), 5,66 (1H, dd, J = 5,5, 11,0 Hz), 4,30 - 4,20 (1H, m), 3,94 (1H, d, J = 14,3 Hz) , 3,81 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,80 - 2,00 (2H, téměř plochý brs), 3,40 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,00 - 2,85 (3H, m), 2,80 - 2,50 (5H, m) , 2,45 - 2,30 (1H, m), 2,20 - 2,05 (3H, m), 1,65 - 1,50 (1H, m)
IR (in substancia): 3400, 1680 cm-1
MS m/z: 480 (M+)
Hydrochloridová sul titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro C24H28N2°4,HC1*1/2H2O: vypočteno: C 61,78, H 6,78, N 6,00 nalezeno: C 61,60> H 6,59, N 6,35
Příklad 36
2- (3,4-Dimethylf enyl)-N-hydroxy-N-[ 2-(3-(S) -hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid
Z 2-(3-(S)-methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl) — 2 — (R) — fenylethanolu a 3,4-dimethylfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 66,8 %.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,45 - 7,25 (5H, m), 7,20 - 7,00 (3H, m), 5,66 (1H, dd, J = 5,1, 11,4 Hz), 4,25 - 4,10 (1H, m), 3,87 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,67 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,37 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,00 - 2,85 (1H, m), 2,71 (1H, d, J = 9,9 Hz), 2,55 (1H, dd, J = 5,5, 12,5 Hz), 2,42 (1H, dd, J = 5,1, 9,9 Nz), 2,35 - 2,05 (9H, m, včetně každého 3H, s při 2,22 a 2,21 ppm), 1,80 - 1,35 (2H, m) IR (in substancia): 3350, 1630 cm-1
MS m/z: 368 (M+)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro C22H28N2°3,HC1,1'8H2O: vypočteno: C 60,42, H 7,51, N 6,41 nalezeno: c 60,51, H 7,71, N 6,29
Příklad 37
2-(3,4-Dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2—(3 — (S)-hydroxypyrrolidin1-yl)—1—(R)-fenylethyl]acetamid
Z 2-(3-(S)-methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl)-2-(S)fenylethanolu a 3,4-dichlorfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 32,8 %.
1H NMR (270 MHz, CDC13): 6 7,45 - 7,25 (7H, m), 7,13 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 5,61 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 5,00 - 3,90 (2H, téměř plochý brs), 4,45 - 4,35 (1H, m), 3,85 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,77 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,37 (1H, dd, J = 11,0, 12,5 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 4,7, 8,4 Hz), 2,80 - 2,60 (3H, m), 2,45 - 2,35 (1H1, m) , 2,15 - 2,00 (1H, m) , 1,80 - 1,68 (1H, m)
IR (KBr): 3450, 1250 cm”1
MS m/z: 408 (M+)
Teplota tání hydrochloridová soli: 125,5 až 126,0°C [a]D = -95,4° (c = 0,218, methanol)
Analýza pro c20Ii22cl2N2°3: vypočteno: C 58,69, H 5,32, N 6,84 nalezeno: C 58,51, H 5,42, N 6,70
Příklad .38
2- (3,4-Difluorfenyl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3 - (S) -hydroxypyrrolidin1-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid
- 48 Z 2-(3-(S)-methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)fenylethanolu a 3,4-difluorfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 53,6 %.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,40 - 7,25 (5H, m), 7,18 _ 6,95 (3H, m), 5,65 (1H, dd, J = 5,5, 11,4 Hz), 5,00 - 3,90 (2H, téměř plochý brs), 4,35 - 4,25 (1H, m), 3,82 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,74 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 10,6, 13,2 Hz), 2,95 (1H, dt, J = 4,4, 8,8 Hz), 2,?5 (1H, d, J =10,6 Hz), 2,61 (1H, dd, J = 5,1, 12,5 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 2,40 - 2,10 (2H, m), 1,70 - 1,50 (1H, m) IR (in substancia): 3350, 3250, 1630 cm“1
MS m/z: 376 (M+)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro C20H22F2N2O3.HC1.0,5H2O: vypočteno: C 56,94, H 5,73, N 6,64 nalezeno: C 57,21, H 6,07, N 6,63
Příklad39
2- (Benzo [ b ] thiofen-4-yl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrrolidin-l-yl )-1-(S)-fenylethyl]acetamid
Z 2-(3-(S)-methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)fenylethanolu a (benzo[b]thiofen-4-ylJoctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 48,8 L 1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,79 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,66 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,50 - 7,20 (8H, m), 5,60 (1H, dd, J = 5,5, 11,4 Hz), 4,60 - 3,20 (2H, téměř plochý brs), 4,32 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,01 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,00 - 3,90 (1H, m), 3,30 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 2,70 - 2,45 (3H, m),
2,28 (1H, dd, J = 5,1, 10,3 Hz), 2,20 - 2,10 (1H, m) , 1,95 1,80 (1H, m), 1,20 - 1,05 (1H, m)
IR (in substancia): 3400, 3200, 1630 cm“1
MS m/z: 396 (M+)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro C22H24N203S.HC1.0,5H20: vypočteno: C 59,79, H 5,93, N 6,34 nalezeno: C 59,85, H 6,09, N 6,27
Příklad 40
N-Hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl)-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid
Z 2-(3-(S)-methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)fenylethanolu a 3,4-methylendioxyfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 59,7 %.
1h NMR (270 MHz, CDC13): 8 7,45 - 7,25 (5H, m), 6,85 - 6,70 (3H, m), 5,92 (2H, s), 5,66 (1H, dd, J = 5,5, 11,4 Hz), 4,50 - 3,30 (2H, téměř plochý brs), 4,30 - 4,20 (1H, m), 3,86 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,64 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,39 (1H, t, J = 12,1 Hz), 3,05 - 2,95 (1H, m), 2,72 (1H, d, J = 10,3 Hz), 2,59 (1H, dd, J = 5,5, 12,5 Hz), 2,48 (1H, dd, J = 5,5, 10,3 Hz), 2,35 - 2,10 (2H, m), 1,65 - 1,50 (1H, m) IR (in substancia): 3400, 3250, 1630 cm-1
MS m/z: 384 (M+)
Hydrochloridová sul titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro C2iH24N2°5’HC1'1'4H2O: vypočteno: C 56,54, H 6,28, N 6,28 nalezeno: C 56,74, H 6,38, N 5,89
Příklad 41
2-(3,5-Difluorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin1-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid
Z 2-(3-(s)-methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)fenylethanolu a 3,4-difluorfenyloctové kyseliny se podobným postupem, jaký je popsán v preparátivním postupu 4 a příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ..ve výtěžku 40,0 %. ________ ·. ......
1H NMR (270 MHz, CDC13): S 7,40 - 7,25 (5H, m), 6,82 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,72 - 6,64 (1H, m), 5,65 (1H, dd, J = 5,1, 11,0 Hz), 5,30 - 4,20 (2H, téměř plochý brs), 4,40 - 4,30 (1H, m), 3,86 (1H, d, J - 14,3 Hz), 3,74 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,41 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,10 - 2,95 (1H, m), 2,76 (1H, d, J = 10,6 Hz), 2,61 (1H, dd, J = 5,1, 12,5 Hz), 2,52 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 2,40 - 2,10 (2H, m), 1,70 1,55 (1H, m)
ÍR (in substancia): 3350, 3200, 1630 cm“1
MS m/z: 376 (M+)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro C20H22F2N2o3.HC1.0,5H2O: vypočteno: C 56,94, H 5,73, N 6,64 nalezeno: C 57,01, H 5,93, N 6,45
Preparativní postup 8 l-Benzyl-3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin
K míchanému roztoku (R)-(+)-l-benzyl-3-pyrrolidinolu (5,00 g, 28 mmol) a D-kafr-10-sulfonové kyseliny (6,97 g, 30 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se při teplotě místnosti přidá 3,4-dihydro-2H-pyran (20 ml). Reakční směs se 14 hodin míchá (ve většině případů je reakce dokončena po
odeznění exotermické reakce) a zředí dichlormethanem (100 ml). Zředěná směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydtogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje na hnědý olej. Tento zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (200 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 40 : 1, jako elučního činidla. Získá se 8,78 g (97,6 %) požadované sloučeniny ve formě hnědého oleje.
ΣΗ NMR (270 MHZ, CDC13): δ 7,34 - 7,22 (5H, m), 4,61 (0,5H, dd, J = 2,9, 4,4 Hz), 4,54 (0,5H, dd, J = 2,9, 4,4 Hz), 4,5č (0,5H, dd, J = 2,9, 4,4 Hz), 4,42 - 4,31 (1H, m), 3,90 3,79 (1H, m), 3,67 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,59 (0,5 H, d, J = 12,8 Hz), 3,58 (0,5H, d, J = 12,8 Hz), 3,50 - 3,40 (1H, m), 2,88 (0,5H, dd, J = 6,6, 10,3 Hz), 2,74-2,45 (3,5H, m), 2,25 - 2,05 (1H, m) , 1,95 - 1,45 (7H, m)
Preparativní postup 9
3-(R)-Tetrahydropyranyloxypyrrolidin
Směs l-benzyl-3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrrolidinu (8,78 g, 27,3 mmol) a Pearlmanova katalyzátoru (3,50 g) v methanolu (100 ml) se 4 hodiny míchá pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti. Filtrací přes Celit se odstraní katalyzátor a filtrát se zkoncentruje. Získá se 5,74 g čirého světle hnědého oleje, kterého se použije při následující reakci bez přečištění.
1H NMR (270 MHZ, CDCI3): δ 4'62 <1H' brs>' 4,45 “ 4,30 (1H, m), 3,90 - 3,80 (1H, m), 3,55 - 3,45 (1H, m), 3,20 - 2,80 (5H, m), 2,00 - 1,40 (8H, m)
Preparativní postup 10
1-(S)-Fenyl-2-(3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)ethanol a 2-(R)-fenyl-2-(3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)ethanol
Směs 3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrrolidinu (1,43 g, 8,32 mmol) a (S)-(-)-styrenoxidu (1,00 g, 8,32 mmol) v ethanolu (10 ml) se za míchání 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Po odpaření rozpouštědla se získá 3,098 g hnědého oleje, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (100 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 40 : 1 až 15 : 1, jako elučního činidla. Získá se 1,68 g (69,3'%) čirého světle hnědého oleje, jako směs titulních sloučenin v přibližném poměru 2:1, kde hlavní složkou je l-(S)-fenyl-2-(3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)ethanol.
XH NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,40 - 7,24 (5H, m), 4,72 a 4,68 (celkem 0,67 H, zřejmé každý d, J = 2,6 Hz, OCHO), 4,63 4,55 (1H, m, PhCHOH a OCHO), 4,43 - 4,25 (1H, m, OCHCH2N), 3,89 - 3,81 (1,67H, m), 3,52 - 3,46 (1,33H, m), 2,88 - 2,47 (5,33H, m), 2,15 - 1,90 (2H, m) , 1,86 - 1,66 (3H,m ), 1,58 1,51 (4H, m)
Příklad 42
2-(3,4-Dichlorfenyl)-N-[ 1-(S)-fenyl-2-(3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl) ethyl ] -N-tetrahydropyranyloxyacetamid
K míchanému roztoku l-(S)-fenyl-2-(3-(R)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)ethanolu (1,67 g, 5,73 mmol) a triethylaminu (0,96 ml, 6,88 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se při 0°C přikápe methansulfonylchlorid (0,53 ml, 6,88 mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 2,02 g hnědého oleje. Tohoto oleje se použije pro následující reakci bez přečištění.
TH NMR (270 MHz, CDCý): δ 7,42 - 7,30 (5H, m), 4,94 (1H, dd, J = 5,9, 8,1 Hz, PhCHCl), 4,60 a 4,52 (celkem 1H, každý m, OCHO), 4,35 - 4,31 (1H, m), OCHCH2N),.3,88 - 3,82 (1H, m), 3,48 - 3,45 (1H, m), 3,25 - 3,17 (1H, m) , 3,02 - 2,69 (3H, m), 2,66 - 2,50 (3H, m), 1,88 - 1,67 (3H, m), 1,56 1,51 (4H, m)
Směs surového chloridového derivátu (2,02 g, 5,73 mmol) a O-(tetrahydropyranyl)hydroxylaminu (0,806 g, 6,88 mmol) v ethanolu (10 ml) se 0,5 hodiny za míchání zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje. Zbytek se zředí dichlormethanem (30 ml), promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 2,59 g hnědého oleje, kterého se použije pro následující reakci bez přečištění.
Směs surového aminového derivátu získaného podle předchozího odstavce (2,59 g, 5,73 mmol), 3,4-dichlorfenyloctové kyseliny (1,41 g, 6,88 mmol) a hydrochloridu l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (zkráceně WSC, 1,32 g, 6,88 mmol) v dichlormethanu (15 ml) se míchá 0,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 4,12 g hnědého oleje, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (100 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 50 : 1 až 40 : 1, jako elučního činidla. Získá se 2,22 g (67,1 %) světle žlutého oleje.
Příklad 43
2- (3,4-Dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[ 2-(3-(R)-hydroxypyrrolidin1-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid
Směs amidového derivátu získaného výše uvedeným postupem (2,20 g, 3,81 mmol) a methanolu s obsahem plynného chlorovodíku (10 ml) se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, zkoncentruje, zalkalizuje vodným roztokem amoniaku a extrahuje dichlormethanem (30 ml). Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Filtrací se shromáždí světlé hnědý prášek, který se promyje hexanem. Získá se 1,117 g (71,6 %) světle hnědého prášku.
ΧΗ NMR (270 MHZ, CDČ13): δ 7,41 - 7,28 (7H, m), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 5,61 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 4,50 - 3,50 (2H, téměř plochý brs), 4,40 - 4,35 (1H, m), 3,84 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,77 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,38(1H, dd, j = 11,0, 12,1 Hz), 2,94 - 2,85 (1H, m), 2,74 - 2,63 (3H, m), 2,44 - 2,35 (1H, m), 2,15 - 2,01 (1H, m), 1,80 1,65 (1H, m)
IR (KBr): 3250, 1650 cm-1
MS m/z: 408 (M+)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro C20H22Cl2N2O.HC1.0,8H2O: vypočteno: C 52,20, H 5,39, N 6,09 nalezeno: C 52,22, H 5,39, N 6,12
Příklad 44 (3,4-Dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[ 2-( 3-(R)-hydroxypyrrolidinl-yl)-l-(R)-fenylethyl]acetamid
Z 3-(R)-tetrahydropyranylbxypyrrolidinu a (R)-(+)styrenoxidu se podobným postupem, jaký je popsán v příkladech 3 až 5 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 33,3 L 1H NMR (270 MHZ, CDC13): δ 7,38 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 7,25 (6H, m), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,1 Hz), 5,64 (1H, dd,
J = 5,1, 11,0 Hz), 5,00 - 3,50 (2H, téměř plochý brs), 4,35 - 4,25 (1H, m), 3,84 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,73 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 11,4, 12,5 Hz), 3,05 - 2,95(1H,
m), 2,74 (1H, brs, J = 10,3 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 5,1,12,5
Hz), 2,51 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 2,40 - 2,25 (1H, m) ,
2,25 - 2,10 (1H, m), 1,70 - 1,55 (1H,m)
IR (KBr): 3400, 3200, 1640 cm-1 MS m/z: 408 (M+) Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní pevné látky.
Analýza pro C20H22C12N203.HC1Í0,5H20: vypočteno: C 52,82, H 5,32, N 6,16 nalezeno: C 52,71, H 5,59, N 6,15
Preparativní postup 11 (S)-1-(3-Methylfenyl)-1,2-ethandiol
Směs 3-methylstyrenu (1,69 ml, 12,7 mmol) a AD-mix-a (17,78 g, 12,7 mmol) ve vodě (65 ml) a terč.butanolu (65 ml) se 3,5 hodiny míchá při 0eC. K této reakční směsi se přidá siřičitan sodný (20 g)Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 2,07 g světle hnědého oleje, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (110 g) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3:2, jako elučního činidla. Získá se 1,89 g (98 %) požadovaného produktu ve formě světle hnědého oleje. 1H NMR (270 MHz, CDC13): S 7,24 (1H, dd, J = 7,3, 7,7 Hz), 7,19 - 7,09 (3H, m), 4,77 (1H, dd, J = 3,7, 8,1 Hz), 3,74 (1H, dd, J = 3,7, 11,4 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 8,1, 11,4 Hz) , 2,82 (1H, brs), 2,35 (3H, m), 1,77 (1H, brs)
Preparativní postup 12
2-p-Toluensulfonát (S)-1-(3-methylfenyl)-1,2-ethándiolu
K míchanému roztoku (S)-1-(3-methylfenyl)-1,2ethandiolu (1,78 g, 11,7 mmol) v pyridinu (35 ml) se při 0°c přidá p-toluensulfonylchlorid (2,46 g, 12,9 mmol) a 4dimethylaminopyridin (1,58 g, 12,9 mmol). Reakční směs se 17 hodin míchá při 0’C až teplotě místnosti a okyselí 6N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Okyselená směs se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 3,02 g žlutého oleje, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (100 g) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 9 až 1 : 3, jako elučního činidla. Získá se 2,63 g (73 %) požadovaného produktu ve formě světle žlutého oleje, jehož optická čistota je podle vysokotlaké kapalinové chromatografie s chirální stacionární fází (chiral pak AS, Daicel Chemical Industries) za použití směsi n-hexanu a ethanolu v poměru 9 8 : 2, jako elučního činidla, 97 % ee; detekční doba: 55 minut pro (R)-isomer a 59 minut pro (S)-isomer.
1H NMR (270 MHZ, CDC13): 6 7,77 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,1 HZ), 7,22 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 7,15 7,05 (3H, m), 4,94 (1H, ddd, J = 2,9, 2,9, 8,4 Hz), 4,15 (1H, dd, J = 2,9, 10,3 Hz), 4,04 (1H, dd, J = 8,4, 10,3 Hz), 2,54 (1H, brd, J = 2,9 Hz), 2,45 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,58 (3H, s)
Preparativní postup 13
2- (3- (S) -Methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl) -i- (s) - (3-methylfenyl)ethanol a 2-(3-(S)-methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl)2-(R)-(3-methylfenyl) ethanol
Směs 2-p-toluensulfonátu (S)-l-(3-methylfenyl)1f2-ethandiolu (2,63 g, 8,59 mmol), (s)-3-methoxymethyloxypyrrolidinu (1,24 g, 9,45 mmol) a uhličitanu draselného (1,31 g, 9,45 mmol) v ethanolu (25 ml) se 2 hodiny za míchání zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se zředí vodou a vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 2,11 g hnědého oleje, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (110 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 15 : 1 až 10 : 1, jako elučního činidla. Získá se 1,72 g (76 %) směsi požadovaných produktů v poměru 3 : 2 ve formě světle hnědého oleje.
NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,26 - 7,05 (4H, m), 4,68 (0,6H, dd, J = 2,9, 10,6 Hz, PhCHOH), 4,67 (0,6H, d, J = 7,0 Hz, OCH2O), 4,63 (0,6H, d, J = 6,6 Hz, OCH2O, 4,62 (0,4H, d, J = 7,0 HZ, OCH2O), 4,59 (0,4H, d, J = 7,0 Hz, OCH2O), 4,34 4,24 (0,6H, m, OCHCH2N), 4,24 - 4,16 (0,4H, m, OCHCH2N), 3,88 (0,4H, dd, J = 6,2, 10,6 Hz, OCHCH2OH), 3,79 (0,4H, dd, J = 5,8, 11,0 Hz, OCHCH2OH), 3,47 (0,4H, dd, J = 5,8, 6,2 HZ, NCHPh), 3,38 (1,8 H, s), 3,33 (1,2H, s), 3,05 - 2,92 (1,2H, m), 2,82 - 2,40 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,25 - 1,50 (3H, m)
Příklad 45
2-(3,4-Dichlorfenyl)-N-[2-(3—(S)-methoxymethyloxypyrrolidin1-yl)-1-(S)-(3-methylfenyl)ethyl]-N-tetrahydropyranyloxyacetamid
Ze směsi 2-(3-(S)-methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl)l-(S)-(3-methylfenyl)ethanolu a 2-(3-(S)-methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-(3-methylfenyl)ethanolu se způsobem popsaným v příkladu 4 získá sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 60 %.
ΧΗ NMR (270 MHZ, CDC13): δ 7,39 (0,5H, d, J = 1,8 Hž), 7,35 (0,5H, d, J = 8,4 HZ), 7,27 - 7,02 (5,5H, m), 6,96 (0,5H, dd, J =1,8, 8,4 Hz), 5,65 (0,5H, dd, J = 5,1, 11,4 Hz, PhCHN), 5,52 (0,5H, dd, J = 4,8, 11,0 Hz, PhCHN), 5,30 5,20 (1H, m), NOCHO), 4,64 (0,5H, d, J = 6,6 Hz, OCH2O), 4,63 (0,5H, d, J = 7,0 Hz, OCH2O), 4,61 (0,5H, d, J = 6,6 HZ, OCH2O), 4,60 (0,5H, d, J = 6,6 Hz OCH2O), 4,30 - 4,20 (0,5H, m, OCHCH2N), 4,20 - 4,10 (0,5H, m, OCHCH2N), 4,06 3,85 (3H, m), 3,56 - 3,36 (1,5H, m) , 3,35 (1,5H, OMe), 3,34 (1,5 s, OMe), 3,24 - 3,10 (0,5H, m), 3,01 - 2,80 (2H, m),
2,66 - 2,40 (3H, m) , 2,34 (1,5H, s), 2,28 (1,5H, s), 2,15 1,15 (8H, m)
Příklad 46
2-(3,4-Dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-(3-methylfenyl)ethyl]acetamid
Z 2-(3,4-dichlorfenyl)-N-[2-(3-(s)-methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl)-1-(5)-(3-methylfenyl)ethyl]-N-tetrahydropyranyloxyacetamidu se podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 77 %.
XH NMR (270 MHZ, CDC13): δ 7,42 - 7,05 (7H, m), 5,59 (1H, dd, J = 5,1, 11,0 HZ, PhCHN), 4,35 - 4,25 (1H, m, CHOH), 3,85 (1H, d, J = 14,3 Hz, COCH2Ph), 3,74 (1H, d, J = 15,8 Hz, COCH2Ph), 3,50 - 2,50 (2H, téměř plochý brs, 0Hx2), 3,38 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,00 - 2,90 (1H, m), 2,73 (1H, brd, J = 10,6 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 5,1, 12,5 Hz), 2,53 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 2,40 - 2,25 (4H, m, včetně 3H, s při 2,30 ppm), 2,23 - 2,07 (1H, m), 1,65 - 1,55 (1H, m) IR (in substancia): 3350, 1650 cm“1 MS m/ž: 422 (M+)
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny je ve formě amorfní pevné látky.
Analýza pro C2iH24C12N2°3,IÍC1'1,5H2O: vypočteno: C 51,81, H 5,80, N 5,75 nalezeno: C 51,85, H 5,72, N 5,47
Příklad 47
N-[1-(S)-(4-Chlorfenyl)-2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl ] -2-(3,4-dichlorfenyl)-N-hydroxyacetamid
Z 4-chlorstyrenu a 3-(S)-methoxymethyloxypyrrolidinu se podobným postupem, jaký je popsán v příkladech 7 až 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu v celkovém výtěžku 12 %.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,40 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,4 HZ),. 7,30 - 7,20 (4H, m), 7,14 (1H, dd, J = 2,2, 8,1 Hz), 5,58 (1H, dd, J = 5,1, 11,0 Hz, PhCHN), 5,00 3,00 (2H, téměř plochý brs, 0Hx2), 4,35 - 4,25 (1H, m, CHOH), 3,85 (1H, d, J = 14,3 Hz, COCH2Ph), 3,74 (1H, brd, J = 10,3 Hz), 2,65 (1H, d, J = 5,1, 12,5 Hz), 2,60 - 2,45 (1H, m), 2,45 - 2,25 (1H, m), 2,25 - 2,05 (1H, m), 1,70 - 1,50 (1H, m)
Hydrochloridová sul titulní sloučeniny je ve formě amorfní pevné látky.
IR (KBr): 3400, 3100, 1650 cm1
MS m/z: 443 (M+H)+
Analýza pro C20H21C13N2°3*HC1·0·7H2°: vypočteno: C 48,74, H 4,79, N 5,68 nalezeno: C 49,15, H 5,21, N 5,58
Příklad 48
2- (3,4-Dichlorfenyl) -N-hydroxy-N- [2-(3-(3) -hydroxypyrrolidinl-yl )-l-(S)-(4-methoxyfenyl)ethyl]acetamid a 2—(3,4-dichlorf enyl) -N-hydroxy-N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrrolidin-l-yl) -1- (R) (4-methoxyfenyl)ethyl]acetamid
Z 4-methoxystyrenu a 3-(S)-methoxymethyloxypyrrolidinu se podobným postupem, jaký je popsán v příkladech 7 až 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu v celkovém výtěžku 5,2 %.
V tomto případě racemizace proběhne v poloze 1 a sloučeniny jmenované v nadpisu se získají v průběhu následných reakcí (methansulfonace, přídavek THPONH2 a acylace).
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,40 - 7,26 (4H, m), 7,12 (0,5H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,11 (0,5H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,70 - 5>60 (1H, m, PhCHN), 4,50 - 4,40 (0,5H, m, CHOH), 4,50 - 3,00 (2H, téměř plochý brs, OHx2), 4,40 - 4,30 (0,5H, m, CHOH), 3,84 (1H, d, J = 14,3 Hz, COCH2Ph), 3,79 (3H, s), 3,73 (1H, d, J = 14,7 Hz, C0CH2Ph), 3,65 - 3,40 (1H, m), 3,15 - 3,00 (1H, m), 2,90 - 2,40 (4H, rn) , 2,30 - 2,10 (1H, rn), 1,90 - 1,78 (0,5H, m), 1,78 - 1,60 (0,5H, m) Hydrochloridové sůl titulní sloučeniny je ve formě amorfní pevné látky.
IR (KBr): 3400, 3150, 1650 cm-1
MS m/z: 448 (M+)
Analýza pro C21H24C12N2O4.HC1.2,5H2O: vypočteno: C 48,43, H 5,81, N 5,38 nalezeno: C 48,21, H 5,75, N 5,35
Příklad 49
2-(3,4-Dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin1-yl)-1-(S)-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]acetamid
Z 4-trifluormethylstyrenu a 3-(S)-methoxymethyloxypyrrolidinu se podobným postupem, jaký je popsán v příkladech 7 až 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu v celkovém výtěžku 25,3 %.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,60 - 7,35 (6H, m) , 7,20 - 7,10 (1H, m), 5,65 (1H, dd, J = 5,5, 11,0 Hz, PhCHN), 4,40 - 4,30 (1H, m, CHOH), 3,90 (1H, d, J = 13,9 Hz, COCH2Ph), 3,73 (1H, d, J = 12,5 HZ, COCH2Ph), 3,34 (1H, dd, J = 11,0, 12,5 Hz), 3,00 - 2,90 (1H, m), 2,75 - 2,65 (2H, m), 2,54 (1H, dd, J = 5,1, 10,6 Hz), 2,60 - 2,00 (4H, m), 1,70 - 1,55 (1H, m) Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny je ve formě amorfní pevné látky.
IR (in substancia): 3400, 3250, 1635 cm“1
MS m/z: 476 (M+)
Analýza pro C21H21C12F3N2°3’HC1-2H2O: vypočteno: C 45,88, H 4,77, N 5,10 nalezeno: C 45,90, H 4,83, N 4,71
Preparativní postup 14
2-p-Toluensulfonát (S)-1-(4-methylfenyl)-1,2-ethandiolu
Ze 4-methylstyrenu se podobným postupem, jaký je popsán v příkladech 7 a 8, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu v celkovém výtěžku 75 %. Optická čistota získaného produktu je podle analýzy HPLC 98,3 % ee.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,77 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,1 Hz), 5,00 - 4,09 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 3,3, 10,3 Hz), 4,03 (1H, d, J = 8,4, 10,3 Hz), 2,49 (1H, d, J = 2,9 Hz), 2,45 (3H, s), 1,57 (3H, s)
Preparativní postup 15 (S)-4-Methylstyrenoxid
Směs 2-p-toluensulfonátu (S)-l-(4-methylfenyl)1,2-ethandiolu (4,13 g, 13,5 mmol) a 50% vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml) v tetrahydrofuranu (25 ml) se 1
- 62 hodinu míchá při teplotě místnosti a 2 hodiny při 50 eC. Poté se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 1,59 g (88 %) požadované sloučeniny ve formě světle hnědého oleje, kterého se použije v následující reakci bez přečištění.
1H NMR (270 MHz, CDC13): & 7,20 - 7,10 (4H, m), 3,83 (1H, dd, J = 2,6, 4,0 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 4,0, 5,5 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 2,6, 5,5 Hz), 2,34 (3H, m)
Pre pa rativní postup 16
2- (3- (S) -Methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl)—1—(S)— (4-methylfenyl)ethanol a 2-(3-(S)-methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl)2-(R)-(4-methylfenyl)ethanol
Směs (S)-4-methylstyrenoxidu (1,59 g, 11,9 mmol) a 3-(S)-methoxymethyloxypyrrolidinu (1,55 g, 11,9 mmol) v isopropylalkoholu (25 ml) se 7 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (150 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 50 : 1 až 15 ; 1, jako elučního činidla. Získá se 2,39 g (76 %) požadovaných produktů ve formě světle hnědého oleje. Produkt je směsí titulních sloučenin v poměru 3:2.
^H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,26 (1,2H, d, J = 8,1 Hz), 7,21 - 7,10 (2,8H, m), 4,75 - 4,55 (2,6H, m, včetně 0,6H, d, J = 6,6Hz při 4,66 ppm, 0,6H, d, J = 7,0 Hz při 463 ppm, 0,4 H, d, J = 7,0 Hz při 4,62 ppm, 0,4H, d, J = 7,0 Hz při 4,5 ppm), 4,35 - 4,23 (0,6H, m, OCHCH2N), 4,23 - 4,15 (0,4H, m, 0CHCH2N), 3,87 (0,4H, dd, J = 6,2, 10,6 Hz, CHCH2OH), 3,77 (0,4H, dd, J = 5,9, 10,6 Hz, CHCH2OH), 3,49 (0,4H, dd, J = 5,9, 6,2 HZ, NCHPh), 3,38 (1,8 H, s), 3,33 (1,2 H, s), 3,05
- 2,90 (1,2H, m), 2,80 - 2,40 (5H, m), 2,34 (3H, s), 2,2ř 2,00 (1H, m), 1,95 - 1,75 (1H, m)
Příklad 5 0
2-(3,4-Dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-(4-methylf enyl)ethyl]acetamid
Z 2-(3-(S)-methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl)-1-(s) .(4-methylfenyl)ethanolu a 2-(3-(s)-methoxymethyloxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-(4-methylfenyl)ethanolu se podobným postupem, jaký je popsán v příkladech 10 a 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu v celkovém výtěžku 29,5 %.
NMR (270 MHz, CDClj): δ 7,40 - 7,30 (2H,m ), 7,23 (2H, zdánlivý d, J = 8,1 Hz),7,11 (3H, zdánlivý d, J = 7,7 Hz), 5,64 (1H, dd, J = 5,1, 11,4 Hz, PhCHN), 5,00 -3,00 (2H, téměř plochý brs, 0Hx2), 4,40 - 4,30(lH, m, CHOH), 3,84 (1H, d, J = 14,7 Hz, C0CH2Ph), 3,73 (1H, d, J = 14,3 Hz, COCH2Ph), 3,46 (1H, dd, J = 11,4, 12,1 Hz), 3,10 - 2,95 (1H, m), 2,83 (1H, brd, J = 11,0 Hz), 2,75 - 2,40 (3H, m), 2,32 (3H, s), 2,25 - 2,10 (1H, m), 1,75 - 1,60 (1H, m) Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má podobu amorfní . pevné látky. MS m/z: 422 (M+) IR (KBr): 3420, 3180, 1650 cm-1 Analýza pro C21H24C12N2°3.HC1.0,5H2O: vypočteno: C 53,80, H 5,59, N 5,98 nalezeno: C 53,51, H 5,67, N 6,04
Preparativní postup 17 (S)-1-(3-Methoxymethyloxyfenyl)-1,2-ethandiol
Z 3-methoxymethyloxystyrenu (připraveného standardní methoxymethylací 3-hydroxystyrenu) se podoboným postupem, jaký je popsán v příkladu 7, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu v kvantitativním výtěžku.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,25 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 7,03 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,98 -6,92 (2H, m), 5,15 (2H, S, OCH2OME), 4,74 (1H, dd, J = 3,3, 8,1 Hz, ArCHOH), 3,71 (1H, brd, J = 9,9 Hz, CHCH2OH), 3,65 - 3,55 (2H, m, včetně 1H, dd, J = 8,1, 11,0 Hz při 3,61 ppm, CHCH2OH), 3,44 (3H, S, OCH2OMe), 3,14 (1H, brs, OH)
Preparativní postup 18
2-p-Toluensulfonát (S)-1-(3-methoxymethyloxyfenyl)-1,2ethandiolu
Z (S)-1-(3-methoxymethyloxyfenyl)-1,2-ethandiolu se podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 8, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu v 64% výtěžku. Její optická čistota je podle HPLC 96 % ee.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,77 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,7, 8,4 Hz), 7,00 6,92 (3H, m), 5,15 (2H, s), 4,95 (1H, ddd, J = 3,3, 3,3, 8,4 HZ, ArCHOH), 4,15 (1H, dd, J = 3,3, 10,3 Hz, CHCH2OTs), 4,03 (1H, dd, J = 8,4, 10,3 z, CHCH20Ts), 3,46 (3H, s, OCH2OMe), 2,65 (1H, d, J = 3,3 Hz, ArCHOH), 2,45 (3H, s, PhMe)
Příklad 51
2-(3,4-Dichlorfenyl)-N-[1—(S)—(3-methoxymethyloxyfenyl)-2(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-tetrahydropyranyloxyacetamid
Z 2-p-toluensulfohátu (S)-1-(3-methoxymethyloxyfenyl )-l, 2-ethandiolu se podobným postupem, jaký je popsán v příkladech 9 a 10, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 52 %.
ΧΗ NMR (270 MHz, CDC13): 6 7,42 - 6,91 (7H, m), 5,65 (0,5H, dd, J = 3,3, 9,9 Hz, PhCHN), 5,54 (0,5H, dd, J = 4,4, 11,0 Hz, PhCHN), 5,35 - 5,25 (1H, m, NOCHO), 5,19 (0,5H, d, J = 6?6 HZ, OCH2O), 5,15 (0,5H, d, J = 6?6 Hz, OCH2O), 5,14 (0,5H, d, J = 7,0 Hz, OCH2O), 5,10 (0,5H, d, J = 7,0 Hz, OCH2O), 4,65 - 4,55 (1H, m, CHOCHO), 4,40 - 4,30 (0,5H, m, OCHCH2N), 4,30 - 4,20 (0,5H, m, OCHCH2N), 4,10 - 3,85 (4H, m, včetně 0,5H, d, J = 16,5 Hz při 4,06 ppm, 0,5H, d, J = 16,5 Hz při 3,92 pm a 1H, s při 3,92 ppm, COCH2Ph), 3,68 3,15 (6H, m, včetně každého 1,5H, s, při 3,47 a 3,46 ppm, OMe), 3,02 - 2,80 (2H, m), 2,66 - 2,35 (3H, m), 2,20 - 1,15 (14H, m)
Příklad 52
2-(3,4-Dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[1-(S)-(3-hydroxyfenyl)-2(3-(s)-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]acetamid
Z 2-(3,4-dichlorfenyl)-N-[1-(S)-(3-methoxymethyloxyfenyl)-2-(3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidin-l-yl)ethyl]N-tetrahydropyrányloxyacetamidu se podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 11, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 46 %.
XH NMR (270 MHz, CDC13 a DMSO-dg): δ 7,56 (1H, s, PhOH), 7,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 1,8, 8,1 HZ), 7,11 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 6,90 - 6,70 (3H, m), 5,56 (1H, dd, J = 5,1, 10,6 Hz, PhCHN), 4,30 - 4,20 (1H, m, CHOH), 3,90 (1H, d, J = 15,0 Hz, COCH2Ph), 3,74 (1H, d, J = 14,5 Hz, C0CH2Ph), 4,50 -2?50 (2H, téměř plochý brs, 0Hx2), 3,32 (1H, dd, J = 11,4, 11,7 Hz), 3,00 - 2,85 (1H, m), 2,75 - 2,55 (3H, m, včetně 1H, dd, J = 5,1, 11,0 HZ), 2,40 - 2,30 (1H, m), 2,15 - 2,00 (1H, m), 1,80 - 1,60 (1H, m)
IR (KBr): 3350, 3200, 1630 cm“1
MS m/z: 424 (M+)
Teplota tání volného aminu: 151,6 až 153,1 °C
Analýza pro C20H22C12n2O4.7H2O:
vypočteno: C 54,85, H 5,39, N 6,40 nalezeno: C 54,70, H 4,99, N 6,42
V následující tabulce je uvedena chemická struktura sloučenin vyrobených podle příkladů 1 až 52.
Tabulka
Př. A Ar R x
č.
1 vodík (S)-fenyl benzyl 3,4-dichlorfenyl
2 vodík (S)-fenyl vodík 3,4-dichlorfenyl
3 vodík (S)-fenyl methyl 3,4-dichlorfenyl
4 vodík (S)-fenyl vodík 2,3,6-trichlorfenyl
5 vodík (S)-fenyl vodík 4-trifluormethylfenyl
6 vodík (S)-fenyl vodík 1-naftyl
7 vodík (S)-fenyl vodík 2,4,6-trimethylfenyl
8 vodík (S)-fenyl vodík 4-pyridyl
9 vodík (S)-fenyl vodík benzo[b]furan-4-yl
10 (S)-tetra- (s)-fenyl hydropyranyloxy tetrahydropyranyloxy 3,4-dichlorfenyl
11 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3,4-dichlorfenyl
12 (s)-hydroxy (S)-4-fluorfenyl vodík 3,4-dichlorfenyl
13 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 4-bromfenyl
Př. č. A Ar R X
14 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3-bromfenyl
15 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 4-fluorfenyl
16 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3,4-dimethoxyfenyl
17 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3-trifluormethyl-
fenyl
18 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 4-trifluormethyl
fenyl
19 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 4-bifenylyl
20 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 4-nitrofenyl
21 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3-nitrofenyl
22 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 4-chlorfenyl
23 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3-chlorfenyl
24 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 2-chlorfenyl
25 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 2,3,5-trichlorfenyl
26 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 2,4,6-trichlorfenyl
27 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 2,4,6-trimethylfenyl
28 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 2,3-dichlorfenyl
29 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 2,4-dichlorfenyl
30 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 2,5-dichlorfenyl
31 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 2,6-dichlorfenyl
32 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3,5-dichlorfenyl
33 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 2,3,6-trichlorfenyl
34 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík benzo[b]furan-4-yl
35 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík l-tetralon-6-yl
36 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3,4-dimethylfenyl
37 (S)-hydroxy (R)-fenyl vodík 3,4-dichlořfenyl
38 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3,4-difluorfenyl
39 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík benzo[b]thiofen-4-yl
40 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3,4-methylendioxy-
fenyl
41 (S)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3,5-difluorfenyl
Př. č. A Ar R X
42 (R)-tetra- (S)-fenyl tetrahydro- 3,4-dichlorfenyl
hydropyranyloxy pyranyl
43 (R)-hydroxy (S)-fenyl vodík 3,4-dichlorfenyl
44 (R)-hydroxy (R)-fenyl vodík 3,4-dichlorfenyl
45 (S)-metho- (S)-3- tetrahydro- 3,4-dichlorfenyl
oxymethyloxy methylfenyl pyranyl
46 (S)-hydroxy (S)-3methylfenyl vodík 3,4-dichlorfenyl
47 (S)-hydroxy (S)-4-chlor fenyl vodík 3,4-dichlorfenyl
48 (S)-hydroxy (S)-4methoxyfenyl vodík 3,4-dichlorfenyl
49 (S)-hydroxy (S)-4trifluormethylfenyl vodík 3,4-dichlorfenyl
50 (S)-hydroxy (S)-4methylfenyl vodík 3,4-dichlorfenyl
51 (S)-tetra- (S)-3- tetrahydro- 3,4-dichlorfenyl
hydropyranyloxy methoxymethyloxyfenyl pyranyl
52 (S)-hydroxy (S)-3hydroxyfenyl vodík 3,4-dichlorfenyl

Claims (13)

1. Deriváty pyrrolidinylhydroxamové kyseliny obecného vzorce I
X (I) kde ř.
A
Ar představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce OY, kde Y představuje chránící skupinu hydroxyskupiny;
představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, alkoxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a karboxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
představuje fenylskupinu, naftylskupinu, bifenylylskupinu, indanylskupiňu, benzofurylskupinu, benzothiofenylskupinu, l-tetralon-6-ylskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, pyridylskupinu, furylskupinu a thienylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu a methansulfonylskupinu; a
R představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo chránící skupinu hydroxyskupiny;
a jejich soli.
2. Deriváty pyrrolidinylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde A představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu a R představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
3. Deriváty pyrrolidinylhydroxamové kyseliny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde Ar představuje fenylskupinu.
4. Deriváty pyrrolidinylhydroxamové kyseliny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde X představuje fenylskupinu substituovanou až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, methylskupinu a trifluormethylskupinu a R představuje atom vodíku.
5. Deriváty pyrrolidinylhydroxamové kyseliny podle nároku 4 obecného vzorce I, kde X představuje 3,4-dichlorfenylskupinu.
6. Deriváty pyrrolidinylhydroxamové kyseliny podle nároku 4 zvolené ze souboru zahrnujícího
2-(3,4-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[1-(s)-fenyl-2-(1-pyrrolidinyl )ethyl]acetamid;
N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrrolidinylJethyl]-2-(2,3,6trichlorfenyl)acetamid;
N-hydroxy-N-[1-(S)-fenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-2-(4-trifluormethylfenyl)acetamid;
·· ·♦ * ·· «· ···· é ' · · «·· • · · ··:······ *··*
- 7i - ·..· :
N-hydroxy-N-[1-(s)-fenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl] -2-(2,4,6trimethylfenyl)acetamid;
2-( 3,4-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl )-1-(S)-fenylethyl]acetamid;
2-(4-bromfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(3)-hydroxypyrrolidin-lyl )-1-(S)-fenylethylJacetamid;
N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl ]-2-(4-trifluormethylfenyl)acetamid;
2- (4-chlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-lyl )-l-(S)-f enylethyl ]acetamid;
2-(2,3-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid;
2-( 2,4-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid;
2-( 2,5-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2—(3—(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl )-1-(S)-fenylethyl]acetamid;
2- (2,6-dichlorfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(3)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid;
N-hydroxy-N-[2-(3-(3)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl ] -2- ( 2,3,6-trichlorfenyl)acetamid;
2-(3, 4-dichlorfenyl)-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl )-1-(3)-fenylethyl]acetamid a
2- ( 3,4-dimethylfenyl)-N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]acetamid.
7. Deriváty pyrrolidinylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde A představuje skupinu vzorce OY a R představuje chránící skupinu hydroxyskupiny, přičemž chránící skupiny hydroxyskupiny jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího benzylskupinu, trifenylmethylskupinu, tetrahydropyranylskupinu, methoxymethyl skupinu a skupinu vzorce R1R2R3Si, kde každý ze symbolů R1, R2 a R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu.
8. Farmaceutický prostředek užitečný jako analgetické, protizánétlivé, diuretické, anestetické nebo neuroprotektivní činidlo nebo jako činidlo pro léčbu záchvatu nebo poruchy funkce střev, jako je bolest břicha, vyznačující se tím, že obsahuje derivát pyrrolidinylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 a farmaceuticky inertní nosič.
9. Deriváty pyrrolidinylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I pro použiti jako léčiva pro léčení stavu vyžadujícího agonistickou aktivitu vůči ©plátovému receptoru u savce.
10. Sloučeniny obecného vzorce II
Ar
A představuje atom vodíku, skupinu vzorce 0Y, kde Y skupinu hydroxyskupiny;
Ar představuje fenylskupinu
R hydroxyskupinu nebo představuje chránící popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, alkoxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a karboxyalkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; a představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo chránící skupinu hydroxyskupiny;
a jejich soli.
11. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce II, vyznačující se tím, že se ethanolamin obecného vzorce III nechá reagovat s hydroxylaminem obecného vzorce IV (III)
NH: αν) za vzniku sloučeniny obecného vzorce V (V) načež se získaná sloučenina obecného vzorce V nechá reaaovat - —: _ — — - . . — s methansulfonylchloridem za přítomnosti báze, po níž se přidá chráněný hydroxylamin a popřípadě se odštěpí chránící skupina.
12. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce II, vyznačující se tím,že se pyrrolidinyl-
- 74 sloučenina obecného vzorce substituovaným fenyloxidem
VII nechá reagovat s popřípadě obecného vzorce VIII
(VIT) za vzniku směsi sloučeniny obecného vzorce X
a potom se získaná směs nechá reagovat s methansulfonylchloridem za přítomnosti báze, po níž se přidá chráněný hydroxylamin a popřípadě se odštěpí chránící skupina.
13. Způsob výroby derivátů pyrrolidinylhydroxamové kyseliny obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, kde R představuje chránící skupinu hydroxyskupiny, nechá reagovat s karboxylovou kyselinou obecného vzorce XCH2COOH, ze získané sloučeniny se odštěpí chránící skupina a takto vzniklá sloučenina se popřípadě alkyluje.
CZ0306499A 1997-02-28 1998-03-02 Chimerický živý, infekcní, oslabený virus, lécivopro prevenci nebo lécbu flavivirových infekcí s jeho obsahem a molekula nukleové kyseliny jej kódující CZ300172B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80744597A 1997-02-28 1997-02-28
US766498A 1998-01-15 1998-01-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ306499A3 true CZ306499A3 (cs) 2000-01-12
CZ300172B6 CZ300172B6 (cs) 2009-03-04

Family

ID=26677253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0306499A CZ300172B6 (cs) 1997-02-28 1998-03-02 Chimerický živý, infekcní, oslabený virus, lécivopro prevenci nebo lécbu flavivirových infekcí s jeho obsahem a molekula nukleové kyseliny jej kódující

Country Status (20)

Country Link
EP (3) EP0977587B1 (cs)
JP (2) JP4504464B2 (cs)
KR (1) KR100517323B1 (cs)
CN (1) CN1187088C (cs)
AT (2) ATE468858T1 (cs)
AU (1) AU740961B2 (cs)
BR (1) BR9807873A (cs)
CA (1) CA2282790C (cs)
CZ (1) CZ300172B6 (cs)
DE (2) DE69830579T2 (cs)
DK (2) DK0977587T3 (cs)
ES (2) ES2345614T3 (cs)
HU (1) HU228705B1 (cs)
IL (4) IL131600A0 (cs)
NO (1) NO329693B1 (cs)
NZ (1) NZ337522A (cs)
PL (1) PL192957B1 (cs)
PT (2) PT1625852E (cs)
RU (1) RU2209082C2 (cs)
WO (1) WO1998037911A1 (cs)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6962708B1 (en) 1997-02-28 2005-11-08 Acambis, Inc. Chimeric flavivirus vaccines
US7227011B2 (en) 1998-06-04 2007-06-05 United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, Centers For Disease Control And Prevention Nucleic acid vaccines for prevention of flavivirus infection
WO1999063095A1 (en) 1998-06-04 1999-12-09 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Nucleic acid vaccines for prevention of flavivirus infection
US7009044B1 (en) * 1999-06-04 2006-03-07 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services HCV/BVDV chimeric genomes and uses thereof
US7425437B2 (en) 1999-11-26 2008-09-16 Crucell Holland B.V. Vaccines against West Nile Virus
AU1813901A (en) * 1999-12-01 2001-06-12 Oravax, Inc Chimeric flavivirus vaccines
US6589531B1 (en) * 2000-01-21 2003-07-08 The Regents Of The University Of California Recombinant yellow fever virus and method of use thereof
WO2001059093A2 (en) * 2000-02-10 2001-08-16 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services FULL-LENGTH INFECTIOUS cDNA CLONES OF TICK BORNE FLAVIVIRUS
DK2278012T3 (en) * 2000-02-16 2015-12-07 Us Government Immunogenic dengue 2 virus chimeras
IL156445A0 (en) * 2001-01-26 2004-01-04 Schering Corp Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
AU2007202304B2 (en) * 2001-04-04 2010-03-18 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES, CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION Nucleic acid vaccines for prevention of flavivirus infection
FR2823222B1 (fr) * 2001-04-06 2004-02-06 Merial Sas Vaccin contre le virus de la fievre du nil
US7740863B2 (en) 2001-04-06 2010-06-22 Merial Recombinant vaccine against West Nile Virus
US20030232324A1 (en) 2001-05-31 2003-12-18 Chiron Corporation Chimeric alphavirus replicon particles
CA2448066A1 (en) * 2001-05-31 2002-12-12 Chiron Corporation Chimeric alphavirus replicon particles
EP1401859B1 (en) 2001-06-01 2013-08-07 Sanofi Pasteur Biologics Co. Chimeric flavivirus vectors
US6682883B1 (en) * 2001-07-19 2004-01-27 Acambis, Inc. Diagnosis of flavivirus infection
KR20120016315A (ko) 2001-10-19 2012-02-23 사노피 파스테르 바이오로직스 씨오 동물의 플라비바이러스 감염 예방 및 치료 방법
CN100392087C (zh) * 2001-11-26 2008-06-04 昆士兰大学 黄病毒疫苗输送系统
JP2005519639A (ja) 2002-01-15 2005-07-07 アカンビス インコーポレーティッド フラビウイルスワクチン
EP1375512B1 (en) 2002-06-20 2009-07-22 Institut Pasteur Infectious cDNA of an approved vaccine strain of measles virus. Use for immunogenic compositions
ES2427139T3 (es) * 2002-06-20 2013-10-29 Institut Pasteur Virus recombinantes del sarampión que expresan epítopos de antígenos de virus de ARN y uso de los virus recombinantes para la preparación de composiciones de vacuna
WO2004009764A2 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions concerning altered yellow fever virus strains
KR101150584B1 (ko) * 2002-11-15 2012-06-27 사노피 파스테르 바이오로직스 씨오 웨스트 나일 바이러스 백신
CA2432738A1 (en) 2003-02-26 2004-08-26 Philippe Despres New dengue and west nile viruses proteins and genes coding the foregoing, and their use in vaccinal, therapeutic and diagnostic applications
WO2005040390A1 (en) * 2003-07-21 2005-05-06 Shanghai Tengen Biomedical Co., Ltd. A recombinant vaccine using yellow fever virus as vector
CN1304579C (zh) * 2003-07-21 2007-03-14 上海天甲生物医药有限公司 重组的以黄热病病毒为载体的疫苗
CN103088038B (zh) * 2004-07-12 2015-06-24 美国天甲生物医药有限公司 黄病毒疫苗
SG156666A1 (en) * 2004-10-20 2009-11-26 Acambis Inc Vaccines against japanese encephalitis virus and west nile virus
CA2591665C (en) 2004-12-20 2015-05-05 Crucell Holland B.V. Binding molecules capable of neutralizing west nile virus and uses thereof
US7749734B2 (en) 2004-12-24 2010-07-06 The Research Foundation For Microbial Diseases Of Osaka University Attenuated chimeric flavivirus bearing attenuated Japanese encephalitis virus gene as backbone
US8124398B2 (en) 2005-04-24 2012-02-28 Sanofi Pasteur Biologics Co. Recombinant flavivirus vaccines
CA2608058C (en) 2005-05-12 2013-09-10 Crucell Holland B.V. Host cell specific binding molecules capable of neutralizing viruses and uses thereof
BRPI0504945B8 (pt) * 2005-10-31 2022-08-02 Fundacao Oswaldo Cruz Método para a produção de flavivirus recombinante contendo sequências de nucleotídeos codificantes de uma proteína heteróloga, constructo de dna, flavivirus, e, composição vacinal para imunizar contra flavivirus e/ou outros patógenos.
CU23586A1 (es) 2005-11-22 2010-10-30 Ct Ingenieria Genetica Biotech Métodos y proteínas para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de los cuatro serotipos del virus de dengue y otros flavivirus
DK2027155T3 (en) 2006-06-06 2016-05-09 Crucell Holland Bv HUMAN BINDING MOLECULES with killer activity against staphylococci and uses thereof
JP2009543554A (ja) 2006-07-14 2009-12-10 サノフィ パスツール バイオロジクス カンパニー ベクターウイルスタンパク質への外来免疫決定基の直接トランスポゾン媒介挿入による組換え型ウイルスワクチンの構築
FR2906724B1 (fr) 2006-10-04 2009-03-20 Sanofi Pasteur Sa Methode d'immunisation contre les 4 serotypes de la dengue.
CN101808657A (zh) 2006-11-07 2010-08-18 赛诺菲巴斯德生物制剂公司 冻干法稳定疫苗
WO2008094674A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-07 Sanofi Pasteur Biologics Co. Recombinant bicistronic flavivirus vectors
WO2008100464A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-21 Sanofi Pasteur Biologics Co. Viral vectors and methods of use
CN105944095B (zh) 2008-03-05 2021-04-02 赛诺菲巴斯德有限公司 一种使含佐剂的疫苗组合物稳定的方法
WO2009114207A2 (en) * 2008-03-14 2009-09-17 Sanofi Pasteur Biologics Co. Replication-defective flavivirus vaccines and vaccine vectors
EP2143440A1 (fr) 2008-07-09 2010-01-13 Sanofi Pasteur Agent stabilisant et composition vaccinale comprenant un ou plusieurs flavivirus vivants atténués
EP2353609A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Sanofi Pasteur Immunization compositions and methods
US20150265695A1 (en) 2012-07-24 2015-09-24 Sanofi Pasteur Vaccine compositions for prevention against dengue virus infection
KR20150036592A (ko) 2012-07-24 2015-04-07 사노피 파스퇴르 백신 조성물
MY190331A (en) 2012-10-03 2022-04-14 Sanofi Pasteur Vaccination against japanese encephalitis, measles, mumps and rubella
BR112015012515B1 (pt) 2012-11-30 2023-04-11 Sanofi Pasteur Uso de antígenos, construções de ácido nucleico ou vetores virais capazes de expressar uma partícula do tipo vírus (vlp) da dengue e de uma vacina contra sarampo, uma vacina contra caxumba e uma vacina contra rubéola
CA3177574C (en) 2013-03-15 2026-03-31 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Compositions and methods for dengue virus chimeric constructs in vaccines
EP3010536A4 (en) 2013-06-21 2016-11-30 Merck Sharp & Dohme DENGUE VIRUS VACCINE COMPOSITIONS AND METHODS FOR USE THEREOF
CN103352029A (zh) * 2013-07-29 2013-10-16 中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所 一种乙脑/森林脑炎嵌合病毒及其应用
TWI852899B (zh) 2014-09-02 2024-08-21 法商賽諾菲巴斯德公司 疫苗組合物
EP3031923A1 (en) * 2014-12-11 2016-06-15 Institut Pasteur Lentiviral vector-based japanese encephalitis immunogenic composition
AU2015369875A1 (en) 2014-12-22 2017-06-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Dengue virus vaccine compositions and methods of use thereof
EP3316905A1 (en) 2015-07-03 2018-05-09 Sanofi Pasteur Concomitant dengue and yellow fever vaccination
CN105400799B (zh) * 2015-12-22 2018-12-28 成都生物制品研究所有限责任公司 一种乙脑/黄热嵌合病毒及其制备方法和应用
BE1024160B9 (fr) 2015-12-22 2017-12-06 Glaxosmithkline Biologicals Sa Formulation immunogène
GB201716307D0 (en) * 2017-10-05 2017-11-22 Univ Leuven Kath Chimeric yellow fever zika virus strain
JP7313345B2 (ja) 2017-10-05 2023-07-24 サノフィ・パスツール デング熱に対するブースターワクチン接種のための組成物
WO2019212312A1 (ko) * 2018-05-04 2019-11-07 에스케이바이오사이언스 주식회사 키메라 지카바이러스 백신
US11426461B2 (en) 2018-09-05 2022-08-30 Takeda Vaccines, Inc. Methods for preventing dengue and hepatitis A
US11464815B2 (en) 2018-09-05 2022-10-11 Takeda Vaccines, Inc. Dengue vaccine unit dose and administration thereof
WO2020051328A1 (en) 2018-09-05 2020-03-12 Takeda Vaccines, Inc. Assay for determining antibody response to dengue virus
US11590221B2 (en) 2018-09-05 2023-02-28 Takeda Vaccines, Inc. Dengue vaccine unit dose and administration thereof
GB201814563D0 (en) * 2018-09-07 2018-10-24 Univ Leuven Kath Chimeric flavivirus lyssavirus vaccines
WO2021034349A1 (en) 2019-08-16 2021-02-25 Takeda Vaccines, Inc. Methods for preventing dengue and hepatitis a
US20240076631A2 (en) 2020-02-27 2024-03-07 Takeda Vaccines, Inc. Method for removing host cell dna from virus preparation
CN113215116B (zh) * 2021-05-11 2022-07-19 中国科学院动物研究所 基于朝阳病毒载体的嵌合病毒、疫苗及其应用
EP4349976A4 (en) * 2021-05-27 2025-07-30 Mican Tech Inc METHOD FOR EVALUATING AN ANTIBODY-DEPENDENT ENHANCEMENT REACTION USING A PSEUDO-VIRUS
WO2023147342A2 (en) 2022-01-25 2023-08-03 Takeda Vaccines, Inc. Large-scale flaviviral vaccine production and manufacture
WO2023158989A1 (en) 2022-02-15 2023-08-24 Takeda Vaccines, Inc. Dengue vaccine batch mixing process
EP4519847A1 (en) 2022-05-04 2025-03-12 Takeda Vaccines, Inc. Computer-based determination of flavivirus infectivity
WO2024102703A2 (en) * 2022-11-07 2024-05-16 The Regents Of The University Of California Zikv-based gene delivery system
CN120225693A (zh) 2022-11-18 2025-06-27 武田疫苗股份有限公司 测定制剂中具有包含至少一个减毒基因座的核苷酸序列的活减毒黄病毒的比例的方法
EP4626574A1 (en) 2022-11-29 2025-10-08 Takeda Vaccines, Inc. Large-scale flaviviral vaccine production and manufacture
WO2025072259A1 (en) 2023-09-25 2025-04-03 Takeda Vaccines, Inc. Coadministration of tetravalent dengue vaccine with hpv vaccine
WO2025122855A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Takeda Vaccines, Inc. A method for determining the concentration of residual vero cell genomic dna in a sample containing virus obtained from production in vero cells
WO2026050432A1 (en) * 2024-08-27 2026-03-05 Vaccine Company, Inc. Engineered flavivirus antigens and uses thereof
WO2026077983A1 (en) 2024-10-08 2026-04-16 Sanofi R&D Vaccins Compositions and methods for stabilizing live-attenuated flaviviruses

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL91304A0 (en) * 1988-08-20 1990-03-19 Us Health Recombinant vaccinia virus for prevention of disease caused by flavivirus
US5494671A (en) * 1990-08-27 1996-02-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services C-terminally truncated dengue and Japanese encephalitis virus envelope proteins
EP0872553B1 (en) * 1991-09-19 2000-11-15 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by the Secretary of the Department of HEALTH AND HUMAN SERVICES Chimeric and/or growth-restricted flaviviruses

Also Published As

Publication number Publication date
IL207517A0 (en) 2010-12-30
RU2209082C2 (ru) 2003-07-27
HUP0002139A2 (hu) 2000-10-28
DK0977587T3 (da) 2005-10-17
WO1998037911A1 (en) 1998-09-03
DK1625852T3 (da) 2010-09-20
CN1187088C (zh) 2005-02-02
EP1625852B1 (en) 2010-05-26
JP2010057496A (ja) 2010-03-18
HU228705B1 (en) 2013-05-28
HUP0002139A3 (en) 2001-10-29
DE69841690D1 (de) 2010-07-08
EP0977587A4 (en) 2000-08-02
HK1025743A1 (en) 2000-11-24
IL193170A0 (en) 2009-02-11
IL193170A (en) 2015-08-31
IL207516A0 (en) 2010-12-30
ATE468858T1 (de) 2010-06-15
AU740961B2 (en) 2001-11-15
JP4504464B2 (ja) 2010-07-14
NO994185D0 (no) 1999-08-27
BR9807873A (pt) 2000-03-21
JP2001514622A (ja) 2001-09-11
KR100517323B1 (ko) 2005-09-27
ES2345614T3 (es) 2010-09-28
PL335481A1 (en) 2000-04-25
AU6443198A (en) 1998-09-18
EP1625852A1 (en) 2006-02-15
NO329693B1 (no) 2010-12-06
KR20000075830A (ko) 2000-12-26
DE69830579T2 (de) 2006-05-04
PT977587E (pt) 2005-10-31
EP0977587A1 (en) 2000-02-09
PL192957B1 (pl) 2006-12-29
ATE297757T1 (de) 2005-07-15
CA2282790C (en) 2011-04-19
PT1625852E (pt) 2010-08-27
CA2282790A1 (en) 1998-09-03
NZ337522A (en) 2001-02-23
EP2251036A1 (en) 2010-11-17
CZ300172B6 (cs) 2009-03-04
IL131600A0 (en) 2001-01-28
DE69830579D1 (de) 2005-07-21
CN1253506A (zh) 2000-05-17
NO994185L (no) 1999-10-27
ES2244050T3 (es) 2005-12-01
EP0977587B1 (en) 2005-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0977587B1 (en) Chimeric flavivirus vaccines
US6962708B1 (en) Chimeric flavivirus vaccines
WO1998037911A9 (en) Chimeric flavivirus vaccines
JP5538729B2 (ja) 偽感染性フラビウイルスおよびそれらの使用
JP3681369B2 (ja) キメラおよび／または増殖制限されたフラビウイルス
US20180010099A1 (en) Dengue tetravalent vaccine containing a common 30 nucleotide deletion in the 3&#39;-utr of dengue types 1, 2, 3, and 4, or antigenic chimeric dengue viruses 1, 2, 3, and 4
WO2001039802A9 (en) Chimeric flavivirus vaccines
CN103031279B (zh) 重组黄病毒疫苗
HK1025743B (en) Chimeric flavivirus vaccines
HK1092049A (en) Chimeric flavivirus vaccines
HK1149708A (en) Chimeric flavivirus vaccines
MXPA99007949A (es) Vacunas de flavivirus quimerico
HK1120431A (en) Recombinant flavivirus vaccines

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180302