JPS6092279A - ２‐（ｎ‐ピロリジノ）‐３‐イソブトキシ‐ｎ‐置換‐フエニル‐ｎ‐ベンジル‐プロピルアミン、その製造およびその医薬としての使用 - Google Patents
２‐（ｎ‐ピロリジノ）‐３‐イソブトキシ‐ｎ‐置換‐フエニル‐ｎ‐ベンジル‐プロピルアミン、その製造およびその医薬としての使用Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な２−（Ｎ−ピロリジノ）−３−イソブト
キシ−Ｎ−置換−フェニル−Ｎ−インジル−プロピルア
ミン、その製造およびその医薬としての使用に関するも
のである０ さらに正確ｌこは、これらの新規な誘導体は次の一般式
： 〔式中、Ｘはハロゲン、ヒト９０キシル、アルコキシ、
アルキル、トリフルオロメチルもしくはメチレンジオキ
シ基から選択される１個もしくは２個の基を示す〕 に相当する。
キシ−Ｎ−置換−フェニル−Ｎ−インジル−プロピルア
ミン、その製造およびその医薬としての使用に関するも
のである０ さらに正確ｌこは、これらの新規な誘導体は次の一般式
： 〔式中、Ｘはハロゲン、ヒト９０キシル、アルコキシ、
アルキル、トリフルオロメチルもしくはメチレンジオキ
シ基から選択される１個もしくは２個の基を示す〕 に相当する。
さらに、本発明は、無機もしくは有機の医薬上許容しつ
る酸、たとえば塩酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸
またはコハク酸（これらの酸は例示の目的であって限定
を意図するものでない）との式Ｉの化合物の付加塩に関
するものである。
る酸、たとえば塩酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸
またはコハク酸（これらの酸は例示の目的であって限定
を意図するものでない）との式Ｉの化合物の付加塩に関
するものである。
式■の化合物およびその塩のうち最も好適な化合物は、
Ｘが二置換パターンを示し、両置換基が好ましくは同一
であり、たとえばジノ１０、ジメチル、ジメトキシもし
くはメチレンジオキシの置換ノぞターンを示すようなも
のである。この意味で最も好適なものは、オルト−オル
トジメチル、メタ−パラジハロおよびメターノぐラメチ
レンジオキシ置換ノζターンである。
Ｘが二置換パターンを示し、両置換基が好ましくは同一
であり、たとえばジノ１０、ジメチル、ジメトキシもし
くはメチレンジオキシの置換ノぞターンを示すようなも
のである。この意味で最も好適なものは、オルト−オル
トジメチル、メタ−パラジハロおよびメターノぐラメチ
レンジオキシ置換ノζターンである。
本発明の他の好適具体例は、Ｘがモノ置換基である場合
、式ＩにおいてＸがメタもしくはパラ−位置における置
換基であるような化合物である。
、式ＩにおいてＸがメタもしくはパラ−位置における置
換基であるような化合物である。
最も好適なものは、Ｘがメタ−クロル、ノξラークロル
、メタ−メトキシまたはパラ−メトキシ基を示す化合物
である。
、メタ−メトキシまたはパラ−メトキシ基を示す化合物
である。
薬理学的研究が示すところでは、本発明の化合物は貴重
な心臓血管特性、特に抗狭心症、抗高血圧症および抗律
動不整（ａｎｔｉ−ｄ）ｒＢｒｙｔｈｍｉｅ ）の性質
を有し、この心臓血管特性は驚ろくべきことに従来の化
合物よりも強力かつ特異的である。
な心臓血管特性、特に抗狭心症、抗高血圧症および抗律
動不整（ａｎｔｉ−ｄ）ｒＢｒｙｔｈｍｉｅ ）の性質
を有し、この心臓血管特性は驚ろくべきことに従来の化
合物よりも強力かつ特異的である。
本発明の化合物は、同類化合物の製造において周知の種
々の方法で製造することができる。
々の方法で製造することができる。
本発明による化合物の便利な製造方法は、式：の化合物
またはその酸付加塩（式中、Ｈａｔは／＼ログン、好ま
しくは塩素を示す）と式： の化合つまたはその酸付加塩（式中、Ｘは上記の意味を
有しかつＱは酸素または２個の水素原子（２■）を示す
）とを縮合反応させ、その後Ｑが酸素である場合は得ら
れたカルボニル含有化合物を水素化剤で還元することか
らなっている。
またはその酸付加塩（式中、Ｈａｔは／＼ログン、好ま
しくは塩素を示す）と式： の化合つまたはその酸付加塩（式中、Ｘは上記の意味を
有しかつＱは酸素または２個の水素原子（２■）を示す
）とを縮合反応させ、その後Ｑが酸素である場合は得ら
れたカルボニル含有化合物を水素化剤で還元することか
らなっている。
上記縮合反応においては化合物ＣＢ）を好ましくは、た
とえば水酸化ナトリウムまたは第四アンモニウム化合物
のような塩基性物質の存在下に式ＣＡ）の化合物と反応
させる。
とえば水酸化ナトリウムまたは第四アンモニウム化合物
のような塩基性物質の存在下に式ＣＡ）の化合物と反応
させる。
この縮合反応の変法によれば、式ＣＢ）の化合物を、先
ず当業者により周知の、たとえば水素化ナトリウムまた
はナトリウム、カリウムもしくはリチウムアミドのよう
な薬剤により、たとえばはンゼン、トルエン、キシレン
、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドの
ような有機溶媒中で金属化処理する。
ず当業者により周知の、たとえば水素化ナトリウムまた
はナトリウム、カリウムもしくはリチウムアミドのよう
な薬剤により、たとえばはンゼン、トルエン、キシレン
、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドの
ような有機溶媒中で金属化処理する。
適宜の水素化（Ｑ＝Ｏの場合）は、金属水素化物または
、たとえばジボランのような金属水素化物錯体で行なう
と好ましい。
、たとえばジボランのような金属水素化物錯体で行なう
と好ましい。
式ＣＢ）の出発化合物は、
との反応に続き、必要に応じ得られる化合物を水素化し
て製造することができる。
て製造することができる。
本発明による化合物の心臓血管特性は、試験管内（ｉｎ
ｖｉｔｒｏ ）および生体内（量ｎ ｖｉｖｏ ）で
行なった薬理学的実験により示された。試験管内におい
ては、下記に要約する方法にしたがいカルシウム拮抗活
性を調べた。
ｖｉｔｒｏ ）および生体内（量ｎ ｖｉｖｏ ）で
行なった薬理学的実験により示された。試験管内におい
ては、下記に要約する方法にしたがいカルシウム拮抗活
性を調べた。
ウサギの乳頭筋を３７℃に保たれたＫＲＥＢＳ −ＨＥ
ＮＳＥＬＥＩＴ溶雇に入れ、１．５ Ｈｚの周波数（１
５Ｖにおける５ｍｓのパルス）にて電気刺戟した。
ＮＳＥＬＥＩＴ溶雇に入れ、１．５ Ｈｚの周波数（１
５Ｖにおける５ｍｓのパルス）にて電気刺戟した。
塩化カルシウムの正変力効果を累積投与量反応曲線（ａ
ｕｍｕｌａｔｔｖｅ ｄｏｍｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃ
ｕｒｖｅｓ ）の方法により検査した。
ｕｍｕｌａｔｔｖｅ ｄｏｍｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃ
ｕｒｖｅｓ ）の方法により検査した。
筋肉を入れた溶液をこ検査すべき物質を、働筋曲線（ａ
ｇｏｎｌｓｔ ｃｕｒｖｅｓ ）を測定する１５分前に
加えた。
ｇｏｎｌｓｔ ｃｕｒｖｅｓ ）を測定する１５分前に
加えた。
ウサギの摘出大動脈を螺旋状に切断して、これを３７℃
に保たれ、Ｃａ を含有せずかつに＋（６ダ／ｌのＫＣ
Ｉ ）を加えて減極させたＫＲＥＢＳ溶液に入れた。
に保たれ、Ｃａ を含有せずかつに＋（６ダ／ｌのＫＣ
Ｉ ）を加えて減極させたＫＲＥＢＳ溶液に入れた。
塩化カルシウムの累積濃度による収縮効果を検査し、か
つ検査する化合物の抗カルシウム効果を大動脈を入れた
溶液にそれらを添加してから１５分後に評価した。
つ検査する化合物の抗カルシウム効果を大動脈を入れた
溶液にそれらを添加してから１５分後に評価した。
分子薬理学の慣用の７５ラメータを次いでＶＡＮＲＯ８
ＳＵＭの技術（ＡＲＣＨ，ＩＮＴ。
ＳＵＭの技術（ＡＲＣＨ，ＩＮＴ。
ＰＨＡＲＭＡＣＯＤＹＮ、 ＴＨＥＲ，第１４３巻、第
２９９−３３０頁（１９６３）］を用いて測定した（競
合拮抗作用についてはｐＡ２を測定し、非競合拮抗作用
についてはｐＤ’２を測定した）。
２９９−３３０頁（１９６３）］を用いて測定した（競
合拮抗作用についてはｐＡ２を測定し、非競合拮抗作用
についてはｐＤ’２を測定した）。
これらの結果を下表に示す。
第１表
これらの結果は、本発明の化合物が貴重な抗カルシウム
特性を有することを示し、化合物墓１１は心臓試験およ
び血管試験の両者において最も高い活性を有する化合物
であり、化合物＾８の活性も注目すべきである。他方、
化合物扁１および３はより顕著な心臓トロピズムを示す
のに対し、化合物＆６は主として血管トロピズムを示す
ことが判明した。
特性を有することを示し、化合物墓１１は心臓試験およ
び血管試験の両者において最も高い活性を有する化合物
であり、化合物＾８の活性も注目すべきである。他方、
化合物扁１および３はより顕著な心臓トロピズムを示す
のに対し、化合物＆６は主として血管トロピズムを示す
ことが判明した。
生体内において、下記に要約する方法にしたがい、麻酔
された犬における血液動力学効果を測定することにより
抗アンギナ活性を検査した。
された犬における血液動力学効果を測定することにより
抗アンギナ活性を検査した。
フロラロース（ｃｈｌｏｒｍｌｏｓｅ 、 １００ ｍ
９７ ｋｆを静脈内投与）で麻酔した犬につき、次のパ
ラメータを記録した： 心拍数： ＢＥＣＫＭＡＮ心搏計（ブランチＤＩＴ）に
接続した皮下ＥＣＧ電極を用いる、 冠動脈流： ＳＴＡＴＨＡＭ電磁流貴計を用いる、抗頻
蒋作用（インプレナリンの正の変時効果の抑制）。
９７ ｋｆを静脈内投与）で麻酔した犬につき、次のパ
ラメータを記録した： 心拍数： ＢＥＣＫＭＡＮ心搏計（ブランチＤＩＴ）に
接続した皮下ＥＣＧ電極を用いる、 冠動脈流： ＳＴＡＴＨＡＭ電磁流貴計を用いる、抗頻
蒋作用（インプレナリンの正の変時効果の抑制）。
これらのパラメータをベックマン・ダイノブラフ（ＢＥ
ＣＫＭＡＮ ｄｙｎｏｇｒａｐｈ ）に連続記録し、か
つ同時に作用の接続時間を測定した。
ＣＫＭＡＮ ｄｙｎｏｇｒａｐｈ ）に連続記録し、か
つ同時に作用の接続時間を測定した。
本発明の化合物は５ｗ／ｋｙの投与量にて静脈内投与し
た。
た。
変動％として表わして記録された結果を下記用■表に要
約する。
約する。
以下余白
第 ■ 表
−
これらの結果は、本発明の化合物が全て５ｍ９／ｋｆの
投与量にて静脈内投与した後に徐搏活性を示すことを示
している。さらに、これら物質の大部分は強力な抗頻搏
作用を有する。最も貴重な抗アンギナ活性を有する化合
物は化合物１１，８，２゜３および５であると思われる
。
投与量にて静脈内投与した後に徐搏活性を示すことを示
している。さらに、これら物質の大部分は強力な抗頻搏
作用を有する。最も貴重な抗アンギナ活性を有する化合
物は化合物１１，８，２゜３および５であると思われる
。
さらに、本発明の化合物は低毒性を有することが判明し
た。ネズミＪこ対する経口投与におけるその急性毒性は
、一般に５００ ｍｙ／ｋｇより大きい投与量に相当す
る。
た。ネズミＪこ対する経口投与におけるその急性毒性は
、一般に５００ ｍｙ／ｋｇより大きい投与量に相当す
る。
この薬理学的性質の組み合せは、本発明の化合物をヒト
の治療において、たとえば狭心症、高血圧症または律動
障害（ｒｈｙｔｈｍｌｃ ｄｉａｔｕｒｂａｎｃａｓ
）のような心臓血管障害の治療に対する薬剤として使用
する可能性を示す。
の治療において、たとえば狭心症、高血圧症または律動
障害（ｒｈｙｔｈｍｌｃ ｄｉａｔｕｒｂａｎｃａｓ
）のような心臓血管障害の治療に対する薬剤として使用
する可能性を示す。
慣用の医薬賦形剤と組み合せた場合、これら化合物は経
腸的または非経口的、好ましくは経口的または静脈内で
体重１ ｋｇ当り１〜１５ダの１日投与量にて投与する
ことができる。
腸的または非経口的、好ましくは経口的または静脈内で
体重１ ｋｇ当り１〜１５ダの１日投与量にて投与する
ことができる。
適する補助薬と混合して、化合物Ｉまたはその塩は、た
とえばピル、錠剤などの固体投与単位形に圧縮すること
ができ、或いはカプセルに加工することができる。適す
る液体を用いて、本発明による化合物は溶液、懸濁液ま
たは乳液の形態で注射製剤または経口製剤として使用す
ることもできるＯ 式Ｉの化合物はキラル炭素を有し、その結果ラセミ混合
物Ｉおよび個々の光学対掌体■も可能である。ラセミ混
合物並びに個々の光学対掌体の両者も本発明の化合物に
属する。個々の光学対掌体は、ラセミ混合物の分割によ
り、或いは光学活性の出発物質を直接使用して常法によ
り製造することができる。
とえばピル、錠剤などの固体投与単位形に圧縮すること
ができ、或いはカプセルに加工することができる。適す
る液体を用いて、本発明による化合物は溶液、懸濁液ま
たは乳液の形態で注射製剤または経口製剤として使用す
ることもできるＯ 式Ｉの化合物はキラル炭素を有し、その結果ラセミ混合
物Ｉおよび個々の光学対掌体■も可能である。ラセミ混
合物並びに個々の光学対掌体の両者も本発明の化合物に
属する。個々の光学対掌体は、ラセミ混合物の分割によ
り、或いは光学活性の出発物質を直接使用して常法によ
り製造することができる。
Ｘの定義におけるアルキル基は、１〜６個の炭素原子、
特に１〜４個の炭素原子を有する線状もしくは分枝鎖の
アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチ
ルもしくはイソブチルである。メチル基が特に好適であ
る。
特に１〜４個の炭素原子を有する線状もしくは分枝鎖の
アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチ
ルもしくはイソブチルである。メチル基が特に好適であ
る。
Ｘで定義したアルコキシ基におけるアルキル基も同じ意
味を有する。
味を有する。
Ｘの定義におけるハロゲンは好ましくは塩素または臭素
である。
である。
４２ｇ（０，３モル）の塩化４ンゾイルを室温ζごてト
ルエン５００ ｒｎｌ中の４１ｇ（０，３モル）の３．
４−メチレンジオキシアニリンと７５ ｍｌ （０，９
モル）のトリエチルアミンとを含有する反応器に滴加し
、次いでこの混合物を４０℃にて４時間加熱した。反応
混合物を室温に戻し、さらに２０ｇの塩化インジイルと
３０ｍ１のトルエチルアミンとを加え、そして混合物を
４０℃にて９時間加熱した。反応の完結後、生成した沈
澱物を炉別し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水
洗した。
ルエン５００ ｒｎｌ中の４１ｇ（０，３モル）の３．
４−メチレンジオキシアニリンと７５ ｍｌ （０，９
モル）のトリエチルアミンとを含有する反応器に滴加し
、次いでこの混合物を４０℃にて４時間加熱した。反応
混合物を室温に戻し、さらに２０ｇの塩化インジイルと
３０ｍ１のトルエチルアミンとを加え、そして混合物を
４０℃にて９時間加熱した。反応の完結後、生成した沈
澱物を炉別し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水
洗した。
次いで、生成物を塩化メチレン中に溶解させ、溶液を水
洗し、有機相を脱水し、そして溶剤を蒸留除去した。こ
れにより、融点１３６℃の３′、４′−メチレンジオキ
シ−ばンズアニリト９４０ｇが得られた。
洗し、有機相を脱水し、そして溶剤を蒸留除去した。こ
れにより、融点１３６℃の３′、４′−メチレンジオキ
シ−ばンズアニリト９４０ｇが得られた。
第２段階で、１５ｇ（０，０６モル）の−Ｉ：記アミＰ
を１ＯＮ水酸化す） ＩＪウム溶液１００ｍ／を含有す
る反応器に導入し、そしてこの混合物を８０℃で３時間
加熱し、室温まで戻し、その後１．３ｇ（０，００６モ
ル）の塩化はンジルｌ−ＩＪエチルアンモニウムおよび
１５９の１−（２−クロル−３−イソブトキシ）−プロ
ピル−ピロリジンを加え、そし【混合物を７０℃で６時
間加熱した。生成したアミドを塩化メチレンで抽出した
。有機相を脱水し、溶剤を除去し、かつ残留物を蒸留し
て沸点２１３°Ｃ１０，５ｍｍＨｇのＮ−（２−（Ｎ−
ピロリジン）−３−イソブトキシツープロピル−３′。
を１ＯＮ水酸化す） ＩＪウム溶液１００ｍ／を含有す
る反応器に導入し、そしてこの混合物を８０℃で３時間
加熱し、室温まで戻し、その後１．３ｇ（０，００６モ
ル）の塩化はンジルｌ−ＩＪエチルアンモニウムおよび
１５９の１−（２−クロル−３−イソブトキシ）−プロ
ピル−ピロリジンを加え、そし【混合物を７０℃で６時
間加熱した。生成したアミドを塩化メチレンで抽出した
。有機相を脱水し、溶剤を除去し、かつ残留物を蒸留し
て沸点２１３°Ｃ１０，５ｍｍＨｇのＮ−（２−（Ｎ−
ピロリジン）−３−イソブトキシツープロピル−３′。
４１−メチレンジオキシ−はンズアニリＹ１８ｇを得た
。
。
第３段階において、６ｇ（０，１２モル）の硼水素化ナ
トリウムを７５ｒｎｌのテトラヒト９０フラン中に導入
し、次いでテトラヒト９０フラン３５ｒｎｌに溶解した
１７ｇ（０，０３９モル）の上記アミド９を滴加した。
トリウムを７５ｒｎｌのテトラヒト９０フラン中に導入
し、次いでテトラヒト９０フラン３５ｒｎｌに溶解した
１７ｇ（０，０３９モル）の上記アミド９を滴加した。
反応混合物を窒素流の下に保ちながら、テトラヒト０口
フラン５０ｍ１中に溶解した三弗化硼素エチルエーテル
化物３７ｍｇを滴加し、その後この反応を攪拌しながら
４時間進行させた。次いで、混合物を６０ｍ１の２Ｎ塩
酸溶液の添加により加水分解し、次いで溶剤を蒸留除去
した。混合物を２ＮのＮａＯＨによりアルカリ性とし、
塩基を塩化メチレンで抽出し、有機相を脱水しそして溶
剤を除去した。このようにして得られた生成物をフマル
酸塩に変換しかつこれをエタノールから再結晶化させた
後、標題に示した生成物１３．５．ｆがフマル酸塩とし
て得られ、これは１２４℃の融点と次の元素分析値とを
有した： ０％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値 ６６．１４ ７，２７ ５．３２実測値 ６６
．１５ ７，１６ ５．２６ピルアミン 前記実施例の手順にしたがい３′−クロル−はンズアニ
リドを先ず作成し、次いでこれを実施例１に記載したと
同様に１−（２−クロル−３−イソブトキシ）−プロピ
ル−ピロリジンで処理してＮ−［２−（Ｎ−ピロリジノ
）−３−インブトキシ〕−プロピルー３′−クロル−Ｒ
ンズアニリト９を得た。
フラン５０ｍ１中に溶解した三弗化硼素エチルエーテル
化物３７ｍｇを滴加し、その後この反応を攪拌しながら
４時間進行させた。次いで、混合物を６０ｍ１の２Ｎ塩
酸溶液の添加により加水分解し、次いで溶剤を蒸留除去
した。混合物を２ＮのＮａＯＨによりアルカリ性とし、
塩基を塩化メチレンで抽出し、有機相を脱水しそして溶
剤を除去した。このようにして得られた生成物をフマル
酸塩に変換しかつこれをエタノールから再結晶化させた
後、標題に示した生成物１３．５．ｆがフマル酸塩とし
て得られ、これは１２４℃の融点と次の元素分析値とを
有した： ０％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値 ６６．１４ ７，２７ ５．３２実測値 ６６
．１５ ７，１６ ５．２６ピルアミン 前記実施例の手順にしたがい３′−クロル−はンズアニ
リドを先ず作成し、次いでこれを実施例１に記載したと
同様に１−（２−クロル−３−イソブトキシ）−プロピ
ル−ピロリジンで処理してＮ−［２−（Ｎ−ピロリジノ
）−３−インブトキシ〕−プロピルー３′−クロル−Ｒ
ンズアニリト９を得た。
次いで、このアミＦを還元した。ＴＨＦ１５ｍＪ中のＢ
Ｆ５Ｅｔ２ｏ ２４ｍｌ０）溶液を、０〜５℃に保たれ
たＴＨＦ３０ｍｌ中の硼水素化ナトリウム５．１ｇの懸
濁物を含有する反応器に滴加した。次いで、反応を窒素
流の下で室温にて生ぜしめ、その間攪拌を４時間続けた
。次いで、反応混合物を１００ｄの２０％塩酸を添加し
、次いで１００１Ｒ１の水を加えることにより加水分解
した。有機溶剤を蒸留除去した後、残留物をＩＯＮ水酸
化ナトリウム溶液でアルカリ性とし、次いで標題に示し
た化合物を塩化メチレンで抽出した＠ 抽出物を脱水しかつ溶剤を除去した後、化合物をエタノ
ールとエーテルとの混合物中でフマル酸塩に変換し、そ
して酢酸エチルから再結晶した。
Ｆ５Ｅｔ２ｏ ２４ｍｌ０）溶液を、０〜５℃に保たれ
たＴＨＦ３０ｍｌ中の硼水素化ナトリウム５．１ｇの懸
濁物を含有する反応器に滴加した。次いで、反応を窒素
流の下で室温にて生ぜしめ、その間攪拌を４時間続けた
。次いで、反応混合物を１００ｄの２０％塩酸を添加し
、次いで１００１Ｒ１の水を加えることにより加水分解
した。有機溶剤を蒸留除去した後、残留物をＩＯＮ水酸
化ナトリウム溶液でアルカリ性とし、次いで標題に示し
た化合物を塩化メチレンで抽出した＠ 抽出物を脱水しかつ溶剤を除去した後、化合物をエタノ
ールとエーテルとの混合物中でフマル酸塩に変換し、そ
して酢酸エチルから再結晶した。
これにより、１０９℃の融点と次の元素分析値とを有す
る生成物１０ｇが得られた： Ｃ％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値 ６５，０４ ７．２１ ５．４２実測値 ６６
．２０ ７，３２ ５．４８実 施 例 ３ ４−インジルオキシアニリンと塩化インジイルとから出
発して、４／−ＳンジルオキシーはンズアニＩＪ ）Ｉ
Ｊを先ず作成し、次いでこれを１−（２−クロル−３−
インブトキシ）−プロピル−ピロリジンと反応させてＮ
−（２−（Ｎ−ピロリジノ）−３−インブトキシツープ
ロピル−４′−インジルオキシ−ぜンズアニリドを得た
。
る生成物１０ｇが得られた： Ｃ％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値 ６５，０４ ７．２１ ５．４２実測値 ６６
．２０ ７，３２ ５．４８実 施 例 ３ ４−インジルオキシアニリンと塩化インジイルとから出
発して、４／−ＳンジルオキシーはンズアニＩＪ ）Ｉ
Ｊを先ず作成し、次いでこれを１−（２−クロル−３−
インブトキシ）−プロピル−ピロリジンと反応させてＮ
−（２−（Ｎ−ピロリジノ）−３−インブトキシツープ
ロピル−４′−インジルオキシ−ぜンズアニリドを得た
。
この化合物を次いで接触水素化により脱インジル化した
。３．７１の触媒（５％Ｐｄ／Ｃ）と３７１の上記アミ
）４とを３７０ｍ１の無水エタノールを含有するＰａｒ
ｒ装置へ導入し、この反応混合物を次いでＭＣＩで飽和
したエタノールの添加によりｐＨ１とし、次いで混合物
を２８ｋｐ／ｃＩＩの水素圧力下で４日間攪拌し、触媒
を２回交換した。反応が完結した後、触媒を沖去しそし
てエタノールを蒸留除去した。残留物をアンモニアでア
ルカリ性とし、塩基を塩化メチレンで抽出して２７ｇの
Ｎ−〔２−（Ｎ−ピロリジノ）−３−イソブトキシツー
プロピル−４′−ヒドロキシ−（ンズアニリｒを得た。
。３．７１の触媒（５％Ｐｄ／Ｃ）と３７１の上記アミ
）４とを３７０ｍ１の無水エタノールを含有するＰａｒ
ｒ装置へ導入し、この反応混合物を次いでＭＣＩで飽和
したエタノールの添加によりｐＨ１とし、次いで混合物
を２８ｋｐ／ｃＩＩの水素圧力下で４日間攪拌し、触媒
を２回交換した。反応が完結した後、触媒を沖去しそし
てエタノールを蒸留除去した。残留物をアンモニアでア
ルカリ性とし、塩基を塩化メチレンで抽出して２７ｇの
Ｎ−〔２−（Ｎ−ピロリジノ）−３−イソブトキシツー
プロピル−４′−ヒドロキシ−（ンズアニリｒを得た。
最後の段階において、得られたアミドを前記実施例に記
載したと同様に還元した。
載したと同様に還元した。
２６ｇのアミドと１１ｇのＮａＢＨ４と５０ｍ１のＢＦ
５Ｅｔ２０とをＴＨＦ中で溶剤の還流温度にて６時間反
応させ、次いで混合物を６Ｎ塩酸１８０ｄにより冷時に
加水分解すると、標題に示した化合Ｃ％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値 ６３．２９ ７，９６ ６．１５実測値 ６３
，１０ ８．０６ ６．０２上記実施例による化合物、
並びに本発明による他の幾つかの化合物（全て実施例１
により製造）を下表に要約する。
５Ｅｔ２０とをＴＨＦ中で溶剤の還流温度にて６時間反
応させ、次いで混合物を６Ｎ塩酸１８０ｄにより冷時に
加水分解すると、標題に示した化合Ｃ％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値 ６３．２９ ７，９６ ６．１５実測値 ６３
，１０ ８．０６ ６．０２上記実施例による化合物、
並びに本発明による他の幾つかの化合物（全て実施例１
により製造）を下表に要約する。
−９罵 −
第 ■ 表
※ 実施例１の化合物
東 実施例２の化合物
第１頁の続き
［有］代理人 弁理士川口 義雄
０発 明 者 ジャック・エメ・ル フライ・シモン
ユ・ ０発 明 者 ミシエル・コンブリウ フラシエ ンス国、６３７３０Φレーマルトレードウーヴエイル、
リヂ・チュイレ、ミールフルール（番地なし）ンス国、
１５０００・オリャック、リュ・ドユ・モン・ム、６
ユ・ ０発 明 者 ミシエル・コンブリウ フラシエ ンス国、６３７３０Φレーマルトレードウーヴエイル、
リヂ・チュイレ、ミールフルール（番地なし）ンス国、
１５０００・オリャック、リュ・ドユ・モン・ム、６
Claims (9)
- （１）式： ゛ 〔式中、Ｘはハロゲン、ヒト９０キシル、アルコキシ、
アルキル、トリフルオロメチルもしくはメチレンジオキ
シ基から選択される１個もしくは２個の基を示す〕 の化合物およびその医薬上許容しつる塩。 - （２）Ｘが二置換のパターンを示し、両置換基が同一で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （３）Ｘがジハロ、ジメチル、ジメトキシもしくはメチ
レンジオキシの置換ノぞターンを示す特許請求の範囲第
２項記載の化合物。 - （４）Ｘがメタもしくはノぞう位置におけるモノ置換を
示す特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （５）Ｘが３．４−メチレンジオキシ基を示す特許請求
の範囲第３項記載の化合物。 - （６）Ｘが２ 、６−’、’メチル基を示す特許請求の
範囲第３項記載の化合物。 - （７）Ｘが３．４−ジクロル基を示す特許請求の範囲第
３項記載の化合物。 - （８）Ｘがノぞラメトキシまたはメタクロル基を示す特
許請求の範囲第４項記載の化合物。 - （９）式 〔式中、Ｈａｌはハロゲンを示す〕の化合物またはその
酸付加塩を式 〔式中、Ｘは特許請求の範囲第１項に定義した意味を有
しかつＱは酸素または２個の水素（２Ｈ）のいずれかを
示す〕の化合物またはその酸付加塩と反応させ、その後
Ｑが酸素の場合には得られるカルボニル含有化合物を還
元し、かつ必要に応じ医薬上許容しつる酸付加塩に変換
することを特徴とする特許請求の範囲第１項記賊の化合
物の製造方法。 （１１化合物〔Ａ〕と〔Ｂ〕との反応を、先ずア容易に
することを特徴とする特許請求の範囲ｊＪ９項記載の方
法。 （ロ）活性成分として、特許請求の範囲第１項乃至第８
項のいずれかに記載の化合物の少なくとも１種を適描な
賦形剤と共に含有することを特徴とする心臓血管障害、
特に狭心症、高血圧症および律動障害に対する薬剤とし
て有用な医薬組成物。 住り 体重１ｋｆ当り１〜１５ダの１日投与量を投与し
うるような量の活性成分を含有することを特徴とする特
許請求の範囲第１１項記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8315367 | 1983-09-27 | ||
| FR8315367 | 1983-09-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6092279A true JPS6092279A (ja) | 1985-05-23 |
| JPH0336836B2 JPH0336836B2 (ja) | 1991-06-03 |
Family
ID=9292587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59201418A Granted JPS6092279A (ja) | 1983-09-27 | 1984-09-26 | ２‐（ｎ‐ピロリジノ）‐３‐イソブトキシ‐ｎ‐置換‐フエニル‐ｎ‐ベンジル‐プロピルアミン、その製造およびその医薬としての使用 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4645778A (ja) |
| EP (1) | EP0138684B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6092279A (ja) |
| KR (1) | KR910003711B1 (ja) |
| AT (1) | ATE42100T1 (ja) |
| AU (1) | AU569326B2 (ja) |
| CA (1) | CA1235417A (ja) |
| DE (1) | DE3477664D1 (ja) |
| DK (1) | DK156396C (ja) |
| ES (1) | ES8602723A1 (ja) |
| FI (1) | FI78081C (ja) |
| GR (1) | GR80481B (ja) |
| HU (1) | HU192589B (ja) |
| PT (1) | PT79273B (ja) |
| ZA (1) | ZA847508B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4727072A (en) * | 1986-02-12 | 1988-02-23 | Mcneilab, Inc. | 3-alkoxy-2-aminopropylamines compositions and use as cardiovascular agents |
| US4758563A (en) * | 1986-02-12 | 1988-07-19 | Mcneilab, Inc. | 3-alkoxy-2-aminopropyamines, cardiovascular compositions and use |
| DE3726632A1 (de) * | 1987-08-11 | 1989-05-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | 1,2-diamino-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| DE3726633A1 (de) * | 1987-08-11 | 1989-02-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 1,2-diamino-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| US4888335A (en) * | 1988-07-25 | 1989-12-19 | Mcneilab, Inc. | 3-alkoxy-2-aminopropyl heterocyclic amines and their use as cardiovascular agents |
| US5185362A (en) * | 1988-09-14 | 1993-02-09 | Mcneilab, Inc. | Diphenylamine cardiovascular agents, compositions and use |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5392764A (en) * | 1977-01-25 | 1978-08-15 | Ct Europ Rushierushiyu Mooberu | Novel substituted propylamine and method for its production |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US30577A (en) * | 1860-11-06 | Truss-bridge | ||
| BE795735A (fr) * | 1972-03-06 | 1973-06-18 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Nouvelles ethylenediamines substituees a activite cardiovasculaire |
| GB2087233A (en) * | 1980-09-30 | 1982-05-26 | Akzo Nv | Pharmaceutical compositions containing n-aryl ethanamines having anti-atherothrombosclerotic activity |
| FR2504925A1 (en) * | 1981-05-04 | 1982-11-05 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | N-2-amino 3-alkoxy or phenoxy-propyl urea and thiourea derivs. - are cardiovascular agents esp. used to treat arrhythmia |
| GB8330197D0 (en) * | 1983-11-11 | 1983-12-21 | Akzo Nv | Ether of n-propanolamine derivative |
-
1984
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- 1984-09-24 ZA ZA847508A patent/ZA847508B/xx unknown
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- 1984-09-26 ES ES536264A patent/ES8602723A1/es not_active Expired
- 1984-09-26 JP JP59201418A patent/JPS6092279A/ja active Granted
- 1984-09-26 EP EP84401919A patent/EP0138684B1/fr not_active Expired
- 1984-09-26 AU AU33540/84A patent/AU569326B2/en not_active Ceased
- 1984-09-26 HU HU843653A patent/HU192589B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-09-26 GR GR80481A patent/GR80481B/el unknown
- 1984-09-26 DE DE8484401919T patent/DE3477664D1/de not_active Expired
- 1984-09-26 AT AT84401919T patent/ATE42100T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-26 FI FI843785A patent/FI78081C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-27 KR KR1019840005947A patent/KR910003711B1/ko not_active Expired
- 1984-09-27 PT PT79273A patent/PT79273B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-09-27 US US06/654,921 patent/US4645778A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5392764A (en) * | 1977-01-25 | 1978-08-15 | Ct Europ Rushierushiyu Mooberu | Novel substituted propylamine and method for its production |
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| EP0138684A2 (fr) | 1985-04-24 |
| FI78081C (fi) | 1989-06-12 |
| JPH0336836B2 (ja) | 1991-06-03 |
| GR80481B (en) | 1985-01-28 |
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| DE3477664D1 (en) | 1989-05-18 |
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| FI843785L (fi) | 1985-03-28 |
| PT79273B (en) | 1986-08-28 |
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| PT79273A (en) | 1984-10-01 |
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