CZ307395A3 - Arylation agents, pharmaceutical compositions containing thereof and their use - Google Patents

Arylation agents, pharmaceutical compositions containing thereof and their use Download PDF

Info

Publication number
CZ307395A3
CZ307395A3 CZ953073A CZ307395A CZ307395A3 CZ 307395 A3 CZ307395 A3 CZ 307395A3 CZ 953073 A CZ953073 A CZ 953073A CZ 307395 A CZ307395 A CZ 307395A CZ 307395 A3 CZ307395 A3 CZ 307395A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
group
compound
nitro
chloro
Prior art date
Application number
CZ953073A
Other languages
English (en)
Inventor
Washington Odur Ayuko
Original Assignee
Radopath Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB939310520A external-priority patent/GB9310520D0/en
Application filed by Radopath Ltd filed Critical Radopath Ltd
Publication of CZ307395A3 publication Critical patent/CZ307395A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A61K38/063—Glutathione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/04—Nitro compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A61K31/06—Phenols the aromatic ring being substituted by nitro groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/06—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/12—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings the six-membered aromatic ring or a condensed ring system containing that ring being substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/24—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having three, and only three, nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/58—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/52—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/39—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing halogen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/40—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitro or nitroso groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/46—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton having the sulfo groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/70—Monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Arylační činidla, farmaceutjjpké. kompozice, které ie obsahují a jejich použiti____ v--1
U3 σ»
Cblast techniky σ
o řzx
OC
-n
-J
-J
Vynález se týká arylačních činidel,' 'zejméřir fsnyláčnich činidel, která jsou vhodná jako sloučeniny s terapeutickým účinkem, především při léčení rakoviny a'chořčb zůůsooOVánýeír' viŤďvoiríňréTíčr;
nejširším slova smyslu se vynález týká arylačních činidel, která jsou použitelná při léčeni novotvarů nebo virových infekcí, jako je HIV. Arylační činidlo by mělo být zejména takovou sloučeninou, která má arylovou skupinu, jejíž aromatický kruh je s výhodou karbocyklický a který má v určitém případě nejméně jeden labilní substituent a nejméně jeden elektrofilní substituent. Karbocyklický nebo jiný aromatický kruh je s výhodou monocyklický a v některém případě je aromatický kruh obvykle takový, který má jeden nebo více zbytků karboxylových nebo sulfonových kyselin zároveň s jednou nebo více nitroskupinami a/nebo aminoskupinami a/nebo jedním nebo více atomy halogenu jako substituenty. Substituenty s výhodou nezahrnují s výhodou více než dva nitrosubstituenty. Kombinace atomu halogenu (například atomu chloru) s nitrosubstituentem, zejména ve spojitosti s raonocyklickým arylsčním činidlem, které má kruh se substituentem typu karboxylové kyseliny, je obzvláště účinná struktura. Příklad takové struktury spočívá v kombinaci mono-nitrosubstituenta a mono-chlorsubstituenta (například 2-chlor-;-nitroben2oová kyselina a 2-chlor-4-nitrobenzcová kyselina). , rodstata vynálezu
Zynález se tedy týká sloučeniny pro použití při léčení rakoviny nebe choroby způsobené virovou infekcí, především AIDS, kterážto sloučenina má strukturu aromatického kruhu nejméně s jedním sub.tituentera typu snadno odstěpitelné skupiny a nejméně s jedním .-nbstituentem typu elektrofilní skupiny pod tou podmínkou, že Lam, kde jsou dvě ortho-nitroskupiny a para-sulfonová skupina něco tři symetrické nitroskupin.y a labilní skupina v poloze jedna uí taková skupina, která je definována v mezinárodním patent;
:nce
- 2 spise č. WO 91/152OC (International Specificatior.); používá se v koncentraci vyšší než 1 x 10”^ mol·/litr.
Všeobecně řečeno, sloučenina podle vynálezu tes obecný vzorec I
ti), ve kterém n je celé číslo a značí nejméně 2 a X jsou stejná nebo různá a značí labilní skupinu nebo elektrofilní skupinu, pod tou podmínkou, že tam, kde jscu nejméně dvě skupiny X, které jsou odlišné od nitroskupiny, je nejméně jedna z nich labilní skupina a nejméně jedna je elektrofilní skupina.
Kromě toho se předpokládá, že při tom, co ss považuje za ary lační mechanismus,j.e typické používání.'poměrně vysokých koncentrací a tedy i. vysokých, dávek.. Obecně budou-taková koncentrace cro ušívání.sloučenin· podle vynálezu činit nejméně okolo 1x10 mol/litr,coš v pojmech dávkování činí obvykle nejméně okolo 5 mg/kg.
Při výběru seskupení: substituentů pro‘sloučeninu podle vynálezu je podstatným znakem- zajištění souvislosti- mezi určitým' aromatickým kruhem a nejméně jedním substituentem jakc labilní skupinou a nejméně jedním elektrofilním substituentem. Mavíc, skupina, která má být klasifikována jako labilní v souvislosti s určitým kruhem, může být alternativně klasifikována jako elektrofilní v souvislosti s jiným kruhem. Dále tam, kde jsou nejméně dvě nitroskupiny jako substituenty, může být substituentem v podobě labilní . skupiny atom vodíku v kruhu..
Aby bylo jasné, lze definovat preferované skupiny substituentů jako takové skupiny, kde nejméně jedno X je vybráno z některé z následujících skupin, zejména zelektrofilních skupin, jako je skupina SOjH .nebo SO^M, ve které ii značí atom kovu, například draslíku;
- 3 labilních skupin, jako je nebo atom halogenu a nitróskupina; ' atom halogenu, skupina
SOjH nebo SO^SÍ, ve které M značí atom kovu; aminoskupina, substituovaná aminoskupina, například
NHR^» ^1^2 ’ ^1 a ^2 ' ~ j 3ou~ns' tejné”ne'bo”ráž'řié~fir~ značí alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu nebo hydroxyalkýlovou skupinu; karboxylové skupina,
CONHg, substituovaná C0NH2, například CONHR,, C0NR^R2,fR| a R2 značí totéž co výše) a dále skupina COORp ve kteréýRj
značí atom kovu nebo alkylovou skupinu.
Jako obecné příklady sloučenin podle vynalezu lze tedy jmenovitě uvést zejména tyto sloučeniny:
chlordinitrobensensulfonové kyseliny, chlorbenzensulíonové kyseliny, dichlorbenzensulíonové kyseliny, aminodinitrobensensulfonové kyseliny, nitromethylbenzensulfonové kyseliny, glutathionyldinitrobenzensulfonové kyseliny, nitrochlorbenzensulfonové kyseliny, dinitrobenzensulfonové kyseliny, dinitrochlorbenzeny, dinitrofluorbenzeny, dichlordinitrobenzeny, trinitrofenolynapříklad pikrová kyselina,
- 4 trinitroaniliny, trinítrochlorbenzeny, fřinrtřohěň^ensu^fonové-k-yseiiny-j-—----chlordinitrobenzoové kyseliny, dichlorbenzoové kyseliny, dinitrobenzoové kyseliny, nitrochloranisoly, aminodinitrobenzamidy,
-_..^^«j3initr.oani.liny.>.......—______________ dinitrochlorsniliny, chlornitroaniliny, dinitrofluoraniliny.
I 1 !
Výše uvedené sloučeniny lze zahrnout do skupiny sloučenin obecného vzorce II
ve kterém X'značí skupinu SO-jH nebo SQ-AI, kde it je atom kovu; nebo atom halogenu, například chloru, fluoru apod.; skupinu CQQ, kde Q je hydroxylová skupina, aminoskupina či substituovaná aminóskupina, nebo skupina ORp kde IU je atom kovu nebo alkylová skupina; aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, nitroskupinu nebo hydroxylovou skupinu;
x značí atom vodíku, atom halogenu, glutathion nebo nitroskupinu, substituenty 3 jsou stejné nebo různé a značí atom vodíku, atom halogenu nebo nitroskupinu; a
C značí atom vodíku, nitroskupinu, aminoskupinu, včetně substituované aminoskupiny, atom halogenu, alkylovou skupinu a glutathion.
- ?
V těchto sloučeninách mají přednost následující charakteristiky:
X^-je skupina SO^H nebo SOjM, kde i; je atom kovu; atom halo genu, například chloru, fluoru apod., aminoskupína, nitroskupina nebo karboxylové skupina, a
C je atom vodíku, alkylová skupina, například methylová skupina; aminoskupína nebo nitro3kupina.
Sloučeniny podle vynálezu, které vykazují protirakovinové a proti virové účinky, lze dále rozdělit do řady výhodných.seskupení, například takto:
i
a) sloučenina obecného vzorce 111
ve kterém a značí atom vodíku, atom halogenu, například chloru, fluoru apod. nebo glutathion;
B značí atom vodíku, nitroskupinu nebo atom halogenu, například chloru apod., *
C značí atom vodíku, nitroskupinu, aminoskupihu, včetně substituované aminoskupiny, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo glutathion; a
D značí atom vodíku, atom halogenu nebo nitroskupinu.
- 6 Uvedené sloučeniny obecného vzorce III mají přednost, poněvadž se předpokládá, že skupina SO^H se podílí na emulgačním efektu, který—je prospěéný—tínr^že1 zvyšuje rozphstnostsloučenTn/^cďž^ná3 víc přispívá k lepší biologické dostupnosti v buněčných stěnách.
Z uvedených sloučenin obecného vzorce III jsou nejvýhodnšjáí tyto:
4-chlorbenzensulfonová kyselina, ____________2,5-d_ic h 1 or be nz.en.s.ul f:ono-vá-=kya&l.i.na-------=— — - -.........
4-amino-3,p-dinitrobenzensulfonová kyselina,
3- nitro-4-methylbenzensulfonová kyselina,
2-chlor-j,2-dinitrobenzensulfonová kyselina,
2- glutathioňyl-j,5-dinitrobenzensulfonová kyše lina,
4- glutathiony1-3,5-dinitrobenzensulfonová kyselina,
3- nÍtro-4-methylbenzensulfonová kyselina,
3- nitro-4-chlorbenzensulfonová kyselina,
2.4- dinitrobenzensulfonová kyselina.
Mimořádně.výhodné jsou tyto sloučeniny:
4- chlor-3,5-dinÍtrobenzensulfonová kyselina,
4-chlorbenzensulfonová kyselina,
2.5- dichlorbenzensulfonová kyselina,
4-amino-3,5-dinitrobenzensulřoncvá kyše lina, 3-nitro-4-methylbenzenaulfonová kyselina,
2-chlor-3,5-dinitrobensensulfonová kyselina,
b) Sloučenina obecného vzorce IV
Hal
B
B (IV)
- 7 ve kterém Hal značí atom halogenu, například chloru, fluoru apod. a substituenty 2 jsou stejné nebo různé a mají -Yýse_ uvedený význam. : ........... '· ~
Z výše uvedených sloučenin obecného vzorce IV jsou nejvýhodnějsi tyto:
l-chlor-2,4-dinitrobenzen,
.... —--i—e-hlor-j-j-4·—š-řnítro benzen^— i u o r- ΐγψ-ϊITTí třoo e n z e η, . 1,2-dichlor-4.5-dinitrobenzen,
1.3- dichlor-4,b-dinitrobenzen.
klimcřádně výhodné jsou tyto sloučeniny:
1.3- aichlor-d,ó-dinitrobenzen, l-chlor-2,4-dinitrcbenzsn, . 1-fluor-2,4-dinitrobenzen.
c) Sloučenina obecného vzorce V
ve kterém substituenty 2 značí skupinu SO^H nebo SQy<í, kde i:! je atom kovu, například draslíku; aminoskupinu nebo substituovanou aminoskupinu, atom halogenu nebo hydroxylovou skupinu,
Z výše uvedených sloučenin obecného vzorce V jsou nejvýhodnější tyto:
- 8 2.4.6- trinitrofenol, tj. pikrová kyselina,
2.4.6- trinitroánilin, · _ . . ____________
2.4.6- trinitrochlorbenzen,
2.4.6- trinitrobenzensulfonová kyselina.
Ze jmenovaných nejvýhodnějších sloučenin první a třetí jsou mimořádně výhodné.
d) Sloučeni ny - obecného·'
COQ
G ve kterém substituenty 3 jsou stejné nebo různé a mají výše uvedený význam, ,
G má výše uvedený význam jako skupina C, vyjímaje alkylovou skupinu a. glutathion,
J značí atom vodíku nebo atom halogenu, a
Q značí hydroxylovou skupinu, aminoskupinu nebo substituovanou aminoskupinu, nebo..skupinu ORp ve které R^ je atom kovu nebo alkylová skupina.
Z výše uvedených sloučenin obecného vzorce VI jsou nejvýhodnější tyto:
2>4-chlor-3,5-dinitrobenzoová kyselina, 4-chlor-3,5>-dinitrobenzoová kyselina, *
2,5-dichlorbenzoová kyselina,
2,4-dinitrobenzoová kyselina,
- 9 - 3,5-dinitrobenzcová kyselina,
3-nitro-4-chloranisol,
-4-anir.o^-3 ,,7-ďÍ7ívtróběňžaaiďT
e) Sloučeniny obecného vzorce VII
NK„ . d
(VII),
ve kterém substituenty uvedený výše, spolu se
Z výše uvedených sloučenin
Ξ, stejné nebo různé, mají význam svými aminosubstituovanými deriváty.
obecného vzorce VII jsou nejvýhodnější tyto:
2,6-dinitroanilin,
2.4- dinitroanilin,
3.5- dinitroanilin,
2.4- dinitro-ó-chloranilin,
2,ó-dinitro-+-caloranilin,
2-chlor-4-nitroanilin,
2.4- dinitro-5-fluoranilin. .
ihimorédne výhodný je
2,β-dinitroanilin.
•Jak již bylo uvedeno výše, tam, kde jsou jako substituenty nejméně dvě nitrcskuoiny, představuje labilní skupinu atom vodíku v kruhu. 7 této souvislosti je zapotřebí uvést sloučeninu vzorce VIII
což je
1.2- dinitrobenzen,
1.3- dinitrobenzen,
1.4- dinitrobenzen.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být získávány známými postupy pro přípravu substituovaných sloučenin benzenu. Takové postupy jsou popsány v různých běžných publikacích, jako je například.
* 'Crganic' Syntheses 1363, Collective Volume 4, str.’364 až 366, Harry P, Schultz, vydáno firmou John Wiley and Sons lne.
Sloučeniny podle' vynálezu mohou být upravovány pro použití jako farmaceutické kompozice (například pro intravenozní, intraperitoneální,. per.orální nebo subkutánní aplikaci), která obsahují nejméně jednu účinnou látku a zřeÚovadlo nebo nosič. Vynález tedy zahrnuje i farmaceutickou kompozici, která obsahuje sloučeninu podle vynálezu a farmaceuticky přijatelná zřečovadlo heoo nosič (například vodný).
Taková kompozice může mít podobu sypké substance, nebo výhodněji podobu dávkovači jednotky. Takže například kompozice může být upravena jako tableta, tobolka, prášek, roztok nebo suspenze, jiěkké želatinové tobolky j3ou obzvláště vhodné. Kompozice může tvořit směs s liposomy nebo může být aplikována systémem plynulého uvolňování malého množství.
Kompozice podle vynálezu mohou být připravovány s použitím již popsaných účinných sloučenin podle běžné farmaceutické praxe.
- ír-1
Zrečíovadla, excípienty nebo nosiče epod., které ca jí být použity, jsou dobře známá ve farmaceutické praxi a 'forma, zvolená pro určitý režim, bude záviset na daném stavu a na.lékařové volbě.
Tak například, jak je vysvětleno níže, lze sloučeniny podle vynálezu podávat jako roztok ve sterilní deionizovaná vodě. Rovněž, pokud je to možná, lze rozpouštění usnadnit s použitím dimethy Isulfoxidu nebo alkoholu, glykolu nebo rostlinného oleje.
——-Sloučeniny se nejvýhodnsji podávají v kukuřičném oleji nebo jako roztok ve směsi dimethyIsulfoxidu se sterilní vodou.
Vynález dále zahrnuje v souvislosti se zmíněnými aplikacemi táž použití sloučeniny, jak je zde charakterizována, k přípravě léčiva pro profylaxi nebo terapii rakoviny nebo virových infekcí, například aby se snížil nebo vyloučil růst rakoviny.
Při aplikaci sloučeniny podle vynálezu lze dávkování upravit.^ podle studií na zvířatech, které jsou popsány níže. Při těchto studiích se jako účinná osvědčily dávky asi od 50 mg/kg až asi do 200 mg/kg a rovněž až asi do 400 mg/kg a více. Lze tedy očekávat, že vhodné humánní dávky se budou pohybovat v rozmezí asi s
od 5 mg/kg až asi do 20 mg/kg a možná obecně až asi do 40 mg/kg nebo výše. Koncentrace a dávka by měly být dostačující k tomu, aby se uvedl do chodu arylační mechanismus.
..'iS * i ’W
Jak je zřejmá z výše uvedených obzvláště výhodných sloučenin, jsou ty sloučeniny podle vynálezu, které vykazují nejvyšší účinnost, uspořádány jmenovitě v libovolném sestupném pořadí:
4-chlor-J,p-dinitrobenzensulfonová kyselina, 4-chlorbenzensulfonová kyselina,
1.5- dičhlor-2,3-dinitrobenzen,
2.4.5- trinitrcfenol, tj. pikrová kyselina,
2,4-dichlor-3 r5-dinitrobenzcová kyselina, Ž^-dichlorber.zensulz^onová kyselina, 4-amino-3,5-dinitrobenzensulfonová kyselina,
3- nitro-4-methylbenzensulfcnová kyselina,
4- chlor-3,5-dinitrobenzoová kyselina,
- 12 2,6-dinitroanilin,
2,4-ďinitrochlorbenzen,.
2, é-dinitrofluorbenzeny--~ “ —L—
2.4.5- trinitrochlorbenzen,
2.5- dichlorbenzoová kyselina,
2-chlor-j,5-dinitrobenzensulfonová kyselina, 2,4-dinitrobenzocvá kyselina.
J2b. 3 v lis £ nejméně .ě.,výhodná..„sloučeniny .jsou takové sloučeniny, jedno X je vybráno ze skupiny nebo skupin u kterých •labilních substituent!, jako j3ou elektrofilních substituent!, jako jsou jeden nebo dva atomy halogenu a/nebo aminoskupina nebo substituovaná aminoskupina a/nebo karboxylová skupina nebo substituovaná karboxylová skupina a/nebo alkylová skupina a/nebo skupina 30 či 30-jMj jedna nebo dvě nitroskupiny a/nebo skupina 30-H nebo skupina SOjM a/nebo jeden nebo dva atomy halogenu.
Navíc,· zatímco sloučeniny podle vynálezu mohou být užívány v rozmezí dávkovacího režimu, který je ilustrován výše, tam, kde jsou tři symetrické nitrosk.upiny jako substituenty nebo účinná látka je jiná než ta, která je zmíněna v Mezinárodním patentovém spise č.
WO 91/15200 (International Specification), jak je naznačeno výše, musí být koncentrace účinné látky v jakémkoliv přípravku vyšší než „i -2 z 10 mol/litr a s výhodou nejméně 1 x 10 mol/litr.
Jak ukazují výsledky uvedené v tabulce 3 níže, vykazuje 2-chlor-5-nitrobenzoová kselina významnou protinádorovou účinnost in vivo.. To vsak nemohlo být potvrzeno in vitro a zdá se, Že některé slou- 15 čeniny podle vynálezu vyžadují aktivaci v pacientových játrech. Tato sloučenina a některé další sloučeniny nohou tedy být imunoToodulá-tory-,-- '
Následující studie na zvířatech ilustrují pozoruhodnou účinnost sloučenin podle vynálezu.
Studie na zvířatech tí'čel'e'mVě’Ch^’o'“3't'ud’i’í~byl'o'^vyhT:73ncCovárrí”^^Ciirádďroyych~vra'stnd'sTí skupiny sloučenin strukturně si podobných, které mohou působit jako arylační činidla. Jejich protinádorové odpovědi in vivo byly stanovovány u dvou ascitických tumorů, u adenokarcinomu myšího kolonu MAClpA a myší leukemie P388 a u různých modelů solidních tumorů. Buňky ascitického tumorů iiAClpA byly' transplantovány myším samcům kmene NďRl intraperitoneálním naočkováním v množství 1 x 101 buněk ve 200 jul pufru (tabulka 1). Leukemie ?5oS byla transplantována intraperitoneálně myším samcům kmene BDF v hustotě ,1 x 1q6 buněk ve 200 jíl pufru (tabulka 2). ůiodely solidních tumorů' zahrnovaly myší adenokarcincmy kolonu MAC13 a ϋΑΟΙό, myší melanom, B16 Fl a sarkom retikulárních buněk jfi5G75.
Léčení bylo zahájeny tri dny po nebo v případě solidních tumorů, ní zahájeno tehdy, když průměrný intraperitoneální transplantaci, jako. je iďAClj a ilAClo, bylo léčeobjem tumoru dosáhl 40 nmr5.
Zvířata byla v obou případech rozdělena do skupin po 5 až 8 .
Zvířata byla usmrcena po 12 dnech, nebo když tumory začaly ulcerovat, nebo když objem tumorů překročil 1CCC mmJ, nebo když ztráta tělesné hmotnosti překročila 50 %.
Vyjímaje uvedené případy, byly použité sloučeniny rozpouštěny v dimethylsulfoxidu a ředěny sterilní destilovanou vodou na vhodnou koncentraci před podáváním v objemu rozpouštědla 2C0 ^il. rrotinádorová odpověď byla získána srovnáváním středních hodnot časů přežití nebo inhibicí růstu tumorů.proti kontrole rozpouštědlem.
- 14 Získané výeledky jsou uvedeny v tabulkách 1 až 8 níže.
Příprava davkoVacíchTroztoků je dále uvedena jako příklad:
Subjekty:
počet: 10 zvířat hmotnost: 22 g
Dávkování:
mg/kg tělesná hnotnosti/zvíře/den, -fcedy-^v^^/^yš/deir-···—----------------Celková dávka látky:
Celkové množství směsi mg účinné složky (vztaženo na pětidenní léčebný režim) ml rozpouštědla + 55 mg k rozdělení do 50 dávek po 1,1 mg, rozpuštěných ve 200 jíl rozpouštědla.
T/C$ se stanovuje takto:
Test přežití zvířat
Kontrola
T dnů
C dnů
T/C£ = T x 1C-C
Příklad
Test přežití zvířat
443 dnů
100 dnů
T/C2 = 443 x 100 - 443 ICO číslo 153 nebo vyšší ukazuje na oprávněnost provedení klinických testů.
- 15 Závěry líčinek skupiny primárná halogenovaných>arylaíních sloučenin na rychlost růstu skupiny excerinentálnťch tumorů byl vyhodnocován in vivo a byly zaznamenány tyto výsledky:
1. Vztahy mezi strukturou a účinností proti adenokarcinomu myšího kolonu ttiAC15A u myších samci kmene NxKI prokázaly nejvyšší účinnost při schématu dělených dávek a tehdy, když halogen byl maximálně aktivován pro nukleofilní atak.
2. Nejúčinnější sloučeninou byla 4-chlorbenzensulfonová kyselina (T/CŽ 443), podávaná v dávkách po ICO mg/kg tělesné hmotnosti podle pětidenního schématu.
3. Proti sarkomu 345076 retikulárních buněk vykazovala 2,4-dichlor-3,5-dinitro'cenzocvá kyselina účinnost při schématu dělených dávek až do 25 mg/kg tělesné hmotnosti jak při intraperitoneální tak i při subkutánní aplikaci. Jak její amid, tak i methylester vykázaly desetinásobné zvýšení toxicity a žádnou protinádorovou účinnost. Kyselina rovněž významně inhibovala růst myšího celanomu S16 a adenokarcinomu MAC16 myšího kolonu.
Je možno uzavřít, že tato skupina sloučenin vykazuje Široké spektrum účinnosti proti myším modelům.
Tabulka 1 '
Frotinádorová aktivita proti MAC15A (adenokarcxnom myšího kolonu). Vztah mezi strukturou a účinností. Skupiny po 5 zvířatech. Dávka 100 mg/kg intraperitoneálně denně.
Sloučenina
Schéma φ/píz8 (dny) I/C*
4-chlorbenzensulfonová kyselina 1,2,3,4,5 443 4-chlor-3,5-dinitrobenzensulfonová kyselina 1,2,3,4,5 414 l,5-dichlor-2,5-dinitrobenzen 1,2,3,4,5 386
2.4.6- trinitrofenol
4-anino-j, 5^dinitrobenzensulfonová kyselina “4-chlor-j, 5-chi^ťrobeff2OOVÉ~kjŤ9ětiHÍ
2.4- dichlor-j,5~dinitrobenzoová kyselina
2-3lutathionyl-3,5-dinitrobenzensalfcnová kyselina j-nitro-4-methylbenzensulfonová kyselina
2.6- dinitroanilin
2,5“dichlorbenzensu.lí'onc.vá.--kys6-l-ina--—
1.4- dinitrobenzen l-c’nlor-3 ,4-dinitrobenzen
1- chlor-2,4-dinitrobenzen2,4,δ-trinitrobenzensulfonová kyselina
2- chlor-4-nitroanilin
2.5- dichlorbenzoova kyselina
2.4- dinitrobenzensulíonová kyselina
1,2-dichlor-4,p-dinitrobenzen 4-chlor-3-nitrobenzensulfonová kyselina
2-chlor-3,5-dinitrobenzensulfonová kyselina l-chlor-2,4,6-trinitrobenzen 4-glutathicnyl-3,5-dinitrobenzen
2.4- dinitroanilin.
2.4- dinitrobenzoová kyselina
3.5- dinitrobenzoo.vá kyselina
4-amino-3,5-dinitrobenzaaid
4-chlor-3-nitroanisol
4-chlor-2j6-dinitroanilin
6-chlor-2,4-dinitroanilin l-íluor-2,4-dinitroanilin l-fluor-2,4-dinitrobenzen
1,2,3 300
1,2,3,4,5 236
1,2,3,4,5 .· 271
1,2 243
1,2,3,4,5 242
1,2,3,4,5 229
1,2,3,4,5 214
'£T2~
1,2 200
1,2,3,4,5 . 200
1,2.3,4,5 13S
1,2,3,4,5 183
1,2,3,4,5 171
1,2, j , τ, j 171
1,2,3,4,5 171
1,2,3,4,5 171
l,2,j,4,5 140
1,2,3,4,5 137
1,2,3 113
1,2,3,4 1 ' 113
1,2 100
1,2,3,4,5 100
1,2,3,4,5 100
1 100
1,2,3,4,5 100
1,2,3,4,5 '37
1,2,3,4,5 37
1 75
1 62,
a = průměr, T = zkušební skupina, C = kontrola rozpouštědlem, b = uhynutí po otravě
- 17 Tabulka 2
Proti nádorová—adttivŤta proti P3Sc (myší leukemie). 8 zvířat ve skupině. Intraperitoneální aplikace od 1. do 5. dne. Dávkování denně.
Sloučenina
Dávka T/C%a
4-chlor-3,5-uinitrobenzansulfonová kyselina
4-chlor-3,5-dinitrobenzensulfonová kyselina
ICO mg/kg 203 mg/kg 259 a ~ průměr, T - zkušební.skupina, C = kontrola rozpouštědlem
Tabulka 3
Protinádorcvá aktivita proti P383 (myší leuksmis), léčeno intra· peritcneální aplikací 4-chlor-3,5-dinitrobenzensulfonové kyseliny (COHSA). 8 zvířat ve skupině. Dávkování denně.
Sloučenina
Dávka (mg/kg)
Schéma (dny) T/C%a
CDJÍSA . ICO 1,2,3,4,5 225
1,2,3,4,5 300 a = průměr, T = zkušební skupina, C = kontrola rozpouštědlem
- 18 Tabulka 4
Protinádorová aktivita u sarkomu retikulérních buněk M5O76, a to 16 dní po intramuskulární transplantaci. 7 zvířat ve skupině. Sloučeniny rozpuštěny v kukuřičném oleji. Dávkování denně.
Sloučenina Dávka Aplikace Schéma % inhibice
mg/kg dny ------------------·'··-- ---=--- - ttič-c-rti -
2,4 SA 75a i.p. 1,4,6,9 79,68b
50 i.p. 1,4,6,9 57 ' ·
25 i.p. 1,2,4,6,9 75
75 s .c. 1,4,5,7,9 66
50 s ,c. 1,2,4,5,0,7,9 76 ..
25 o ·ΰ » l»-»4.,5,ó,7,9 63
2,4 3Z ·' 2,5a i.pi l,2,c,4,5,6,7,c,9 51
1,25 i.p. l,2,3,4,5,o,7,o,9 34
2,4 Bii l,0a i.p. 1,2,3,4,5,0,7,6,9 41'
0,5 i.p. 1,2,5,4,5,6,7,6,9 39
0,25 i.p. 1,2,3,4,5,6,7,3,5 42
a = nejvyšší tolerovaná dávka
b = dva nezávislé pokusy; 4 zvířata neměla nádor při druhém po-
kuse
2,4 BA = 2,4-dichlor-3,5-dinitrobenzoová kyselina,
2,4 BZ = 2,4-dichlor-3,5-dinitrobenzamid,
2,4 Bwi = 2,4-díchlor-3 i5-dinitrobenzoové kyseliny methylester fc inhibice hmotnosti nádoru: Léčená skupina Kontrola
A g B g % inhibice = B - A x 100
Hmotnost nádoru
-19-Tabulka 5 rrotinádorová aktivita u myšího melanomu Βΐ5ΚΓΪ2άηί po subkutánní transplantaci. 6 svírat ve skupině. Sloučeniny rozpuš teny v kukuřičném oleji. Dávkování denně. ,
Sloučenina Dávka Aplikace Schéma % inhibice hmot
.. —·—- ' mg/kg dny . nos ti' nádoru
2,4 ΞΑ 75a i .p. 1,5 71,61
50 i.p. 1,5= . 45,56
25 i.p. 1,5' 13
75 s.c. 1,3,530 ,
50 s.c. 1,3,5 9
25 s.c. 1,3,522
2,4 32 2,5a i.p. 1,2 39
1,25 í · p · 1,2 17
4 3a 100 X · p . 1,5 39
75 i.p· 1,5 41
50 Lep* 1,5 10
4 3Z 5a i.p. 1,3,513
2,5 i.p. 1,3,513
1,25 i·?· 1,3,527
4 3M 2,5* . i.p* 1,3 67
1,25 i.p. 1,2,343
a = nejvydsí tolerovaná dávka b = dva ne odvislé poku3y
2,4 3A = 2,4-dichlor-j,5-dinitrobenzocvá kyselina,
2,4 32 = 2,4-dichlor-j,5-dinitrobenzamid,
BA = 4-chlor-3,5-dinitrobenzoová kyselina,
4l BS - 4-chlor-3,5-dinitrobenzaniid____
3M ~~~ 4-ch’lor-3,5-dinitrobehzoové kyseliny methylester
Tabulka 6 frotinádorová aktivita u adenokarcinomu wiAC13 myšího kolonu 12 dní po·intrámuskulární transplantaci. Sloučeniny rozpuštěny v kukuřičném oleji. Dávkování denně.
Sloučenina Dávka mg/kg i Aplikace Schéma dny % inhibice hmo nos ti nádoru
2,4 SA 75a i.p. 1.4,5 45
2,4 ba 50 i.p. 1,2,3, 4.5,6,7,S,9 39
2,4 BA obr. i.p. obr. i 0 «
2,4 BZ - e2 4,5 i .p. 1.2,3, 4,5, o, 7, S, 9 51
2^4 BZ 1,25 i .p. 1.2,3, 4,5.6,7,3,9 17
2 3A Obr.4 i.p. obr.4 obr.4
a - nejvyšší tolerovaná dávka
2,4 BA = 2,4-dichlor-3,5-dinitrobenzoová kyselina^,
2,4-BZ = 2,4-dichlorO,5-dinitrobenzamid,
BA - 2-chlor-5-nitrobenzoová kyselina, (3: viz obr. 3 na připojeném výkrese; 4: viz obr. 4 na připojeném výkrese)
Tabulka 7 rrotinádcrová aktivita ti adenokarcinonu MAC 16 myšího kolonu, transplantovaného subkutánně, jedenáctý den po zahájení terapie pomocí 2,4-dichlor-3,5-dinitrobenzoová kyseliny (2,4 3A). Sloučenina rozpuštěna v kukuřičném oleji. Objem nádorů byl nejméně 40 mm} při zahájení terapie. 5 zvířat ve skupině. Dávkování denně,
Sloučenina Dávka Aplikace Schéma mg/kg dny % inhibice hmot nosti nádoru ' 2,4 3á 75® i·?· 1,2,5,3 83
i.j. 1,2,4,5,3 91 a = nejvyšší tolerovaná dávka
Tabulka 3 řrotinádorová aktivita u myšího melanomu 316 12 ční po subkutánní transplantaci černým myším samcům kmene C 57. 6 zvířat ve skupině. Dávkování denně,a*to intraperitoneálne.
Sloučenina
Dávka Schéma mg/kg dny % inhibice hmotnosti nádoru
2-chlor-5-nitro- 700 1,2,3,4,5,6 62 benzoová kyselina
Dodatečně byly doplněny studie protinádorové aktivity a toxicily-u^-následujíeích-sluučenin-^a—to-se-rs-načn-ě-uspukujivými^^vý-— sledky:
C 22 2,5-dichlor-4-nitrobenzoová kyselina,
C 23 2,4-dichlor-5-nitrobenzoová kyselina,'
C 24 2,6-dichlor-4-nitrobenzoová kyselina,
C 25 2~anino~5~nitrobenzoová kyselina, .
C 26 2-hydroxy-5~nitrobenzoová kyselina,
C 27 3,5-dichlor-4-nitrobenzoová kyselina.
Primární test
1) Test akutní infekce. Kmeny viru lid3ké imunitní nedostatečnosti HIV-L·-, s vysokým titrem, byly kultivovány v buňkách H9 s EPíril 1640 (Flow Laboratories), doplněných 10 £ fatálního telecího séra a penicilinem' (100 mj/ml). Poškozené buňky byl;/ odstraněny pomalým odstředěním a supernatant byl uskladněn pro případ potřeby při -70 °C. Při typickém testu 0 3166 T-lymfoblastoidní buňky CD4+ byly inkubovány s 10 x TCID50 EIY-L,-, při 37 °C pc dobu 90 min a potom třikrát promyty roztokem chloridu sodného s fosfátovým pufrem (PBS). Alikvotní. podíly buněk (2 x 10^) byly re suspendovány v. 1,5 ml růstového media v 6 ml trubičkách a ihned byly přidány testované sloučeniny v logaritmickém ředění (200 /nii až 0,2 yuií). Zásobní roztoky o koncentraci 20 mil každé sloučeniny byly připraveny v 70% ethanolu. Sloučeniny byly skladovány v podobě prášku a čerstvě rozpouštěny v destilované vodě před.každým pokusem, nebo byly skladovány jako zásobní roztok o koncentraci 20 mší v 7C£ ethanolu. Konečná koncentrace ethanolu v mediu tkáňové kultury byla ltfc. Buňky byly potom inkubovány při teplotě 37 °C v atmosféře s 5 %‘oxidu uhličitého. Po 72 h po infekci bylo odebráno 200 )il supernatantu z každé kultury a testováno na HIV (Kingchington se sp., 1939, Robert 3e sp.,. 1990) s použití.m antigenové metody ELISA, která rozezná všechny proteiny jádra stejně (Coulter Electronics, Luto.n, UK). 3yly použity tyto kontroly: 3upernatanty odebrané z ne infikovaných a infikovaných buněk, infikované buňky medikované AZT (Roche Products UK, Ltd) a ddC (Roche) a R031-3959 (Roche), inhibitorem proteinázy
HIV. Aktivity IC-- látky 5959, A2T a ddC u infikovaných buněk byly 1, 13, 20 r.M a 200 nM (viz obr. 2). Plotny ELISA byly odečítány pomocí spektrofotometru. Sloučeniny byly testovány dvojmo v každé koncentraci a uvedená údaje jsou průměrem nejméně dvou testů. Tento test potvrdil účinnost sloučenin měřením jejich hladin sntigenu HIV v jádře.
2) Test chronicky infikovaných buněk. Chronicky infikované buňky'Tn^r?r'byfý“třikYa™pr^mytý7~s^7 33 odstranil extraceiulární virus 0,2 /1.4) po d a byly inkubovány 3 účinnými sloučeninami cbu 4 dnu. Přítomnost antigenu HIV-1 byla (200 aŽ potom měřena metodou ΞΙΙΞΑPři testování toxicity sloučenin byly neinfikované buňky H9 inkubcvány se sloučeninami po dobu 4 dni. Supernatanty byly odloženy a buňky byly resuspendovány ve 200 ul pg růstového media, obsahujícího 'C-protemovy hydrolvzát. Po 6 h byly buňky skli14 zeny a byly změřena inkorporace C. ,
3) Test toxicity. Při testování toxicity sloučenin byly alikvotní podíly po 2 x ÍC7 neinfikovaných buněk kultivovány se , v tk' sloučeninami ve stejném zředění po dobu 72 h. 3unky byly potom procyty roztokem chloridu sodného s fosfátovým pufrem a resup.pendovány ve 20C /ul růstového media s obsahem ^^C-proteinového hydrolyzátu. Po 12 h byly buňky sklizeny a byla změřena inkorpora14 ce C. Xsinfikované a nekultivované buňky byly použity jako kon-4
-.ΐ ΐ
trola. Toxicita je vyjádřena jako inhibice inkorporace teinového hydrolyzátu.
C-proVýsledky těchto testů s kyselinou 4-chlor-3-dinitrobenzensulfonovou jsou uvedeny na přiloženém obr. 1, kde RC znamená sloučeninu Radcpath C, tzn-r 4-chlor-3,5-dinitrobenzensulfonovou kyselinu. Výsledky jsou rovněž shrnuty v tabulce 9 níže.
Tabulka 9
Sloučenina” IC5O CD 50 TI .
4-chlor-3,5-dínitro-
benzen9ulfonová kyselina 3 )iM eo jiM 23,6
Hodnota IC-θ udává koncentraci účinné látky, která vyvolává
sníženi hladin' antigěnu ΗιΛ v jádře, jak lze zjistit testem antigenu Coulter F24 a jak lze stanovit po dvojnásobném zředění supernatantu odebraného z trubiček pbsahujících neléčené akut ně infikované buňky. Hodnota CD^q udává koncentraci účinná látky, která způsobuje 50% inhibici buněk při měření příjmu 14C-pro teinového hydrolyzátu. Terapeutický index (TI) lze stanovit jako podíl CD50 IC5O·
Další výsledky s jinými sloučeninami podle vynálezu jsou shrnuty v tabulce IQ níže.
Tabulka 10
Sloučenina
2-chlor-i,5-dinitrobenzensulfonová kyselina
4-amino-3,5-dinitrobenzensulfonová kyselina
2,4,6-trinitrofenol
4-chlor-3,5-dinitrobenzoová kyselina
IC
0, jim 0D5ú
200 jim
TI s
jim jim
100 /1® jim
475 jim 70 jun 2,33
- 25 Počáteční testy prováděné přibližně ve stejné době ukázaly, Se 2 -chlo r-5 -ni t rob enzQO-VaLkvsel-inar-naznarěthM—gř-inaj-menaim^tako vou účinnost, ne-li vyšší, než některá ze sloučenin, jejichž testy jsou zde uvedeny. Podle metodiky, popsané již dříve pro test učinnosti proti HIV, byly provedeny podrobnější testy, jak je uve děno v tabulce 11 níže.
- 26 Tabulka 11.1
Vztah, mezi strukturou, a aktivitou proti viru HIV
KÓd Sloučenina
Aá
IC
Tox
CC
Skupina A
Pl pikrylehlorid ,
P2 pikrová kyselina,
F3 pikrylsulfonová kyselina /sodná sůl/.
Skupina 3
Cl 2,4-dichlor-3,5-dinitrobenzoo7á kyselina ,
C2 2,4-diehlor-3,5-dinítrobenzamid,
C3 2,4-dichlor-3,5-dinitrobenzoové kyseliny methylester,
C4 4-ehlor-3í5-dinitrobenzoová kyselina,
C5 4-ehlor-3,5-dinitrobenzamid,
C6 4-ehlor-3,5-dinitrooenzoové kyseliny methylestert
C7 2-chlor-3,5-dinitroben300vá kyselina,
CS 2-chlor-3,5-dinÍtroben30ové kyseliny methylester,
Cy 4-chlor-3-nitro’oenzoová kyselina,
CIO 2-ehlor-4-nitroben3oová kyselina,
Cil 3,4-dichlorben3007á kyselina,
C12 2,?-dicfilorben3OO7á kyselina,
C13 4-chlorbenzoová kyselina.
SkupmaC £1 4-chlor-3,5-dinitrobenzensulfonová kyselina,
2-chlor-3,5-dinitrobenzensulfonová kyselina,
4-aainO’3,5-dinitrob3nzensulfonová kyselina,
ŠAl___ 4-cc.ior-3-nitrobenzensu.lfonová kyselina, ____
Sp 4-chlorbenzensu.lfonová kyselina, £6 4-nitrotoluensulfonová kyselina,
2,5-dicb.lorbenzensulfonová kyselina,
Sg 2,4-dinitrobenzensdlfonová kyselina.
Sknoina 2 l-chlor-3ř4-dinitrobenzen, l-chlor-2,4-dinitrobenzen,
1,2-dichlor-4,5-dinitrobenzen,
2,3-dichlomi trobenzen, ’ **
2,4-dichlomi trobenzen,
2,5-dichlomi trobenzen,
3,4-dichlomi trobenzen,
3,5-dichlomitrobenzen,
3? l,5-dichlor-2,3-dinitrobenzen,
210 1,2,3-trichlor-4-nitrobenzen,
211 l,2,4-trichlor-5-nitrobenzen,
E12 2,4,6-trichlorbenzen
313 2,3,4,6-tetrachlorňitrobenzen,
314 pentachlomitrobenzen. ' '-řeTffr· ·
- 28 Tabulka 11.2
P-Sloučeniny Proti HIV-lRř - IC50 CC-p Ου SIX
Pl 0,6 7 ~ ..... 5 10
0,4
Průměr 0,5 /· o 12
P2 j 38 67 2
P3 >200 > 20C -
Proti HIV-1IIIB
Pl 0,6 7 11,6
1 7 7
Průměr 0,8 7 y
_buňkám
Pl 0,9 7 8
2 12 6
Průměr 1,5 9,5 6
Tabulka 11.3
C-Sloučeniny
Proti HIV-IIIB
Cl 5 70 14
36 70 2
33 70 o
35 60 2
Průměr 27 70 3
x = index selektivity
- 29 Proti
Cl 7 60 8.5
- - 56
16 56 3,5
Průměr U,5 57 5
Fro ti _chroni cky _ buňkám ----——-—..... --------------------
Cl ló 30 2
15 95 6
Průměr 16 63 4
Proti ΞΙΥ-1ΙΣΧΒ
C2 2 70 35
C3 0,3 7 23
C4 40 100 2,5
30 70 2,3
Průměr 35 65 2,4
C5 « 5 50 10
C6 i*· 0 60 12
C7 23 ,150 6
0 >200 >10
Průměr 22 >175 8
C8 10 60 5
C9 >200 >200 -
C-10 >200 >200 -
>200 >200 -
C-12 >200 >200
Tabulka 11.4
S-Sloučeniny
Proti _3IVZ1H?
SI 20 100 5
Průměr 20 80 4
S2 NH '
S3 NH 1
S4 >200 >200 -
S5 >200 >200 -
Só >200 >200 -
S7 >200 >200 -
ss 40 100 2,5
30 70 2
Průměr 35 75 2,4
Tabulka 11.5
E-Sloučeniny Proti HIV-1HP
El 4. 10 2,5
Ξ2 4 13 » 3
E3 4 7 . 1,5
E4 80 >200 1,5
E5 180 >200 1
E6 110 >200 2
E7 > 200 >200
£8 --Ϊ20- > 200 1,5
S9 ND
310 > 200 90 -
Eli >200 >200 -
E12 > 200 >200 v
£13--—--------60~~ ........-.....—
Ε14 > 200 > 2C0
Zatímco vynález byl výše popsán s různými speciálními podrobnostmi, je nutno konstatovat, že lze uplatnit mnoho různých modifikací v duchu a v mezích rozsahu nároků, které následují.
Tak například mohou být fukční skupiny v různých jiných polohách, z nichž ty, které byly výše konkrétné uvedeny, slouží pouze jako příklady.
Popis obrázků
Obrázek 1 znázorňuje testy antigenu HIV a toxidity, přičemž RC znamená 4-chlor-3,5-dinitrobenzensulfonovou kyselinu.
Obrázek 2 znázorňuje interní kontroly AZT a ddCyd.
K přihlášce vynálezu připojený obrázek 3 (viz též tabulku 6) znázorňuje účinky 2,4-dichlor-3,5-dinitrobenzoové kyseliny, aplikované intraperitoneálnš, na růst adenokarcinomu MÁCI3 myšího kolonu, transplantovaného subkutánně, s použitím schématu dělených dávek, 6 zvířat ve 3kupině. Jednotlivé křivky, příslušné určitým dávkám účinné látky /v mg/kg tělesné hmotnosti zvířete/, vyjadřují závislost velikosti nádoru v mm^ na čase ve dnech a srovnávají ji s kontrolou. Zkratka t.h. znamená tělesná hmotnost.
- 31 a
Na obr. 4 jsou. znázorněny účinky 2-chlor-5-nitrobenzoové kyseliny /viz též tabulku 6/, aplikované denně intraperitoneálně, na růst adenokarcinomu 3UC13 myšího kolonu, transplantovaného subkutánně, zvířat ve skupině. Jednotlivé křivky , příslušné určitým dávkám účinné látky ·-/v-mg/-ks--těie3né--'hmútno3ti'--z-ví-řete/~vyj-adřiiýr-'-·-závislost velikosti nádoru v mm^ na čase ve dnech a srovnávají ji s kontrolou. Zkratka t.h. znamená tělesná hmotnost.
- 52 .Průmy3lqvá_yyužitelnost
Sloučeniny podle vynálezu, vesměs známé benzenové deriváty, vy kazují pozoruhodnou preventivní a terapeutickou účinnost u prekancerózních a kancerózních stavů, jakož i u chorob, způsobovaných virovými infekcemi, například HIV. Po zpracování a úpravě do vhodné dávkovači formy podle běžné praxe farmaceutického prů myslu představu jí potencionální.. láčiva-zmíněnýeb-chorobnýeh---sta vu.
J. KUBÁT Patent Attoaey
- 33 •o < Ό C * ř> o CO Ϊ* λ c σ ** X patentové n ÍLbjT.^y
LO σι
O c,-x o
CC

Claims (32)

1. Arylační činidlo použitelné jako léčivo, které obsahuje strukturu aromatického kruhu, a které má nejméně jeden labilní snadno odštěpitelný substituent a nejméně jeden elektrofilní substituent.
2, Sloučenina podle nároku 1, která má obecný vzorec I
X /1/, ve kterém jedno z X^ až X^ je labilní snadno odštěpitelný. substituent, se kterým vyrovnává rovnováhu elektrofilní substituent a zbývající X jsou stejná nebo rozdílná a představují atom vodíku nebo substituent.
3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 2, kde X1 značí labilní snadno odštěpitelný substituent, jedno z X2 až X^ značí elek trofilní substituent a zbývající X, nezávisle na sobě, značí atom vodíku nebo substituent, pod tou podmínkou, že když X2 a X^ značí nitroskupiny, X* neznačí ani nitroskupinu, zbytek sulfonové kyseliny ani sulfonátovou skupinu, nebo X- není labilní skupina, jak je definována níže, zejména hydroxylové skupina, aminoskupina, sul foskupina, karboxylové skupina, me.thoxylová skupina, atom halogenu nebo hydrazylová skupina obecného vzorce
Z - N - N I I Y A ve kterém A značí atom vodíku nebo nepárový elektron atomu dusíku, Y značí atom vodíku nebo organickou skupinu a Z značí organickou
- 34 skupinu, nebo Ϊ a Z, spolu se sousedním atomem dusíku tvoří dusíkatý heterocyklus._ ________
4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 2, kde jedno z X^ až X° značí labilní, snadno odštěpitelný substituent, se kterým rovnováhu vyrovnává elektrofilní substituent, a zbývající X jsou stejná nebo rozdílná a představují atom vodíku nebo substituent, a to s tím, že nejméně dvě z nich jsou jiná než nitroskupiny,- nejméně„.jedno„j_e„lab ilní_s.ubst.i_tuen.Va_ne. jméně—j-edno™j-e~elektrof ilní— substituent.
5. Sloučenina obecného vzorce X podle některého z nároků 2 až 4, ve kterém nejméně jedno z X^ až X$ značí elektrofilní substituent nebo labilní substituent, vybraný ze skupiny elektrof ilních sďostituentů, jako je skupina SOjH nebo SQ^flá, . ve které M značí atom kovu; nebo atom halogenu a nitroskupina; nebo labilních substituent!, jako je atom halogenu, skupina
SOjE nebo SO^M, ve které M značí atom kovu; nebo popřípadě substituovaná aminoskúpina, karb oxylová skupina, popřípadě substituova. ná skupina CONHg a dále skupina COORj, ve které Rj značí atom kovu nebo alkylovou skupinu.
6. Sloučenina podle některého z předcházejících nároků, která má obecný vzorec II ve kterém; značí: ;</
7 ‘
X' skupinu. SOjH nebo SO^M, kde U je atom kovu; nebo atom halogenu, skupinu COQ, kde Q je hydroxylová skupina, amino skupina Či substituovaná aminoskupina nebo skupina OR^, kde je atom kovu nebo alkylová skupina; nebo aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, nitroskupinu nebo hydroxylovou skupinu;
jP atom vodíku, atom halogenu, glutathion nebo nitroskupinu;
Χ~θ a x^, nezávisle na sobě, atom vodíku, atom halogenu nebo nitroskupinu; a
X atom vodíku, nitroskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo glutathion.
7. Sloučenina obecného vzorce II podle nároku 6, ve kterém značí:
X? skupinu SQýl;
Q
X atom vodíku, atom halogenu nebo glutathion;
' . <6·
9 10
X a X , nezávisle na sobě, atom vodíku, atom halogenu nebo nitroskupinu;
X^ atom vodíku; a
- 36 Σ2
X atom vodíku,, nitroskupinu/popřípadě substituovanou aminoskupinUj-atom-halogenu-alkylovou^skup-inu— nebo-g-lutathion.-—
8. Sloučenina podle nároku 7, uvedená jmenovitě níže:
4-chlor-3,5-dinitrobenzen3ulfonová kyselina, 4-chlorbenzensulfonová kyselina,
S^rdichlorbenzensulfonová. kyselina,,......................... .......
~~“4-am'ino-3y5dl-nl~tťroben3-ensui-fonová~k’y3elÁ-nay—-----------r
3- nitro-4’-methylbenzensulfonová kyselina,
2-chlor-3,5“dinitrobenzensulfonová kyselina,
2- glutathionyl-3,5-dinitrobenzensulfonová kyselina,
4- glutathionyl-3,5-dinitrobenzensulfonová kyselina,
3- nitro-4-meťnylbenzensulfonová kyselina,
3- nitro-4-chloroenzensulfonová kyselina,
2,4-dinitrobensensulfonová kyselina,
4- chlor-3,5-dinitrobenzensulfonová kyselina, sůl kterékoliv ze jmenovaných kyselin.
9. Sloučenina obecného vzorce II podle nároku 6, ve kterém značí
X atom halogenu; . X8, Χθ, a X12, nezávisle na sobě, atom vodíku, atom halogenu nebo nitroskupinu; a
X11 atom vodíku.
10. Sloučenina podle nároku 9, uvedená jmenovitě níže:
2.4- dinitrochlorbenzen, '
3.4- dinitrocblorbenzen,
2.4- ďinitrofluórbenzen,
1.2- dichlor-4,5-dinitrobenzen,
1.3- dichlor-4,5-dinitrob enz en,
1.5- dichlor-2,3-dinitrobenzen.
11. Sloučenina obecného vzorce II podle nároku 6, ve kterém značí: --·:....—·——-—-- - ------- ·--· --7
X skupinu SQ^H nebo SO^M, kde M Je atom kovu; nebo aminoskupinu či substituovanou aminoskupinu, atom halogenu nebo hydroxylovou skupinu;
X8 nitroskupinu; __________ ________________________·.·......................... . .........
X atom vodíku;
X10 atom vodíku;
X^ nitroskupinu; a t
1 2
X· nitroskupinu.
12. Sloučenina podle nároku 11, uvedená jmenovitě níže:
2.4.6- trinitrofenol či pikrová kyselina,
2,4,-6-trinitroanilin,
2.4.6- trinitrochlorbenzen.
13. Sloučenina obecného-vzorce II podle nároku 6, ve kterém značí:
X skupinu obecného vzorce -COQ, kde Q je hydroxylová skupina, popřípadě substituovaná amino skupina, nebo má obecný vzorec OR^, kde R^ je alkylová skupina nebo atom kovu;
X8 atom vodíku nebo atom halogenu;
Q IQ
X a X , nezávisle na sobě, atom vodíku, atom halogenu nebo nitroskupinu;
X^ atom vodíku; a *
X atom vodíku, nitroskupinu, popřípadě substituovanou aaino_skupinu nebo atom halogenu.__-___
14. Sloučenina podle nároku 13, uvedená jmenovitě níže:
2- chlor-5-nitrobenzoová kyselina,
2.4- dichlor-3,5-dinitrobenzoová kyselina nebo její alkylester, _ ___________________________________ _ __-~4^chlog=l,.5jadlnlXr<^M^oTá^ysellna_nebo její alkyle ster
2.5- dichlorbenzoová kyselina,
2.4- dinitrobenzoová kyselina,
3.5- dinitrobenzoová kyselina,
3- nitro-4-chloranisol ·
4- amino-3,5-dinitróbenzamid,
4-chlor-3,5-dinitrobenzamid,
2.4- dichlor-3,5-dinitro’o enz amid.
15. Sloučenina obecného vzorce II podle nároku 6, ve kterém značí:
X popřípadě substituovanou aminoskupinu; a
Χθ až X*2, nezávisle na sobě, atom vodíku, atom halogenu nebo nitroskupinu.
16. Sloučenina podle nároku 15, uvedená jmenovitě níže:
2.6- dinitroani.lin,
2.4- dinitroanilin,
3.5- dinitroanilin,
2.4- dinitro-S-chloranilin
2.6- dinitro-4-chloranilin,
2-chlor-4~nitroanilin,
2.4- dinitro-5-fluoranilin.
ΐ Λ1
17. - Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5, ve která meze---------- memf-atom-vodikuv-kriihu vytváří labilní subat i-^ient-^j^eTyUmáobecný vzorec VIII
18. Sloučenina podle nároku 17, uvedená jmenovitě níže:
1.2- dinitrobenzen,
1.3- dinitrobenzen, ...
1.4- dinitrob enzen,
19. Sloučenina obecného vzorce I podle některého z nároků 2 až 5, ve kterém nejméně jedno z X^ až X^ je vybráno ze skupiny labilních.substituentů, jako je jeden nebo dva atomy halogenu a/nebo aminoskupina nebo substituovaná aminoskupina a/nebo karboiylová skupina nebo substituovaná kart boiylová skupina a/nebo alkylová skupina a/nebo skupina SOýl nebo elektrofilních suhstitusntů, jako.je jedna nebo dvě nitroskupiny a/nebo skupina. SOjH nebo SO^M .a/nebo jeden nebo dva atomy halogenu.
20. Sloučenina použitelná při léčení nebo prevenci kancerózních Či prekancerózních stavů nebo chorob způsobovaných virovou lnfekcí, kterážto .sloučenina obsahuje strukturu aromatického kruhu nej méně s jedním snadno odětšpitelným substituentem a nejméně jedním elektrofilním substituentem.
21. Sloučenina použitelná při léčeni nebo prevenci kancerózních či prekancerózních stavů nebo chorob způsobovaných virovou infekcí.f,.př.idemž„tytQ_S-loučenlny jsou vybrány z následujících skupin organických sloučenin:
chlordinitrobenzensulfonová kyselina, f chlorbenzeasulfonová kyselina, *» >
dichlorbenzensulfonová kyselina, aminodinitrobenzensulfonová kyselina, nitromethylbenzensulfonová kyselina, glutathionyldinitrobenzensulfonová kyselina, nitrochloroenzensulfonová kyselina, dinitrobenzensulfonová kyselina,, dinitrochlorbsnzen, dinitrofluorbenzen, dichlordinitrobenzen, trinitrofenol či pikrová kyselina, trinitroanilin, trinitrochlorbenzen, trinitrobenzensulfonová kyselina, chlornitrobenzoová kyselina, chlordinitrobenzoová kyselina, dichloroenzoová kyselina, dichlornitrobenzoová kyselina, dichlordinitrobenzoová kyselina, dinitrob9nzoová kyselina, nitrochloranisol, aminodinitrobenzamid, dinitroanilin, dinitrochloranilin,
- 41 chlornitroanilin,
-- - ..dlnltrofluoranllln.--.· - ‘ ----- —··· --
22. Sloučenina použitelná při léčení nebo prevenci kance ráz nich. či prekancerózních stavů nebo chorob způsobovaných virovou infekcí, kterážto sloučenina je jmenovitě uvedena níže:
2,4,6-trinitrofenol, ___
2.4- dichlor-3,5-dinitrobenzoová kyselina,
4-chlor-3,5-dinitrobenzoová kyselina.
23. Sloučenina použitelná při léčení nebo prevenci kancérózních # * = či prekancerozních stavů, kterážto sloučenina je jmenovitě uvedena níže:
1.4- dichlor-2,3-dinitrobenzen,
2-chlor-5-nitrobenzoová kyselina,
4-chlorbenzensulfonová kyselina, 4-chlor-3,5-dinítrobenzensulfonová kyselina.
24. Sloučenina použitelná při léčení nebo prevenci choroby způsobované virovou infekcí, kterážto sloučenina je jmenovitě uvedena níže:
4-chlor-3,5-dinitrobenzamid,
2.4- dichlor-3,5-dinitrobenzamid.
25. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z předcházejících nároků a farmaceuticky přijatelné zřeňovadlo nebo nosič.
26. Kompozice podle nároku 25,vyznačující se t í m , že zřeŮovadlo nebo nosič.jsou vodné.
27. Kompozice podle nároku 25 nebo 26,vyznačuj ící se tím, že je upravena do formy dávkovačích jednotek.
- 42
28. Kompozice podle nároku 27,vyznaČující se rí m , žě jé upravenan-do—formy-^b-le-tj—tobe-tekyprášku, roztoku nebo suspenze.
29. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 24 pro přípravu léčiva k profylaxi nebo léčení kancerózních Či prekancerožní ch stavů nebo virových infekcí,
307 Použ ítí~ podle nároku 297~ΡγΤ které m~j’eslo u če nina~ v~ t ako vé koncentraci a dávce, která umožňuje, aby arylační mechanismus začal působit.
.i i - *
31. Sloučenina podle libovolného z nároků 1 až 24 nebo kompozice podle libovolného z nároků 25 až 28 pro léčení choroby vyvolané virovou infekcí.
l
32. Sloučenina podle libovolného z nároků 1 až 24 nebo kompozice podle libovolného z nároků 25 až 28 pro léčení kancerózního nebo prekancerózního stavu.
33. Derivát chlor- nebo nitrobenzensulfonové kyseliny,í4 derivát chlor- nebo nitrobenzoové kyseliny nebo derivát chlor- nebo nitrobenzamidu pro použití jako léčivo.
CZ953073A 1993-05-21 1994-05-23 Arylation agents, pharmaceutical compositions containing thereof and their use CZ307395A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939310520A GB9310520D0 (en) 1993-05-21 1993-05-21 Arylating agents
GB9405292A GB9405292D0 (en) 1993-05-21 1994-03-17 Arylating agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ307395A3 true CZ307395A3 (en) 1996-06-12

Family

ID=26302926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ953073A CZ307395A3 (en) 1993-05-21 1994-05-23 Arylation agents, pharmaceutical compositions containing thereof and their use

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0700287A1 (cs)
JP (1) JPH08510468A (cs)
CN (1) CN1124012A (cs)
AP (1) AP9400647A0 (cs)
AU (1) AU6729794A (cs)
BG (1) BG100242A (cs)
BR (1) BR9406548A (cs)
CA (1) CA2163459A1 (cs)
CZ (1) CZ307395A3 (cs)
DZ (1) DZ1781A1 (cs)
FI (1) FI955605A7 (cs)
HU (1) HUT77764A (cs)
IL (1) IL109712A0 (cs)
MA (1) MA23202A1 (cs)
NO (1) NO954702L (cs)
OA (1) OA10196A (cs)
SK (1) SK145795A3 (cs)
WO (1) WO1994027584A2 (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL113025A0 (en) * 1994-03-17 1995-06-29 Radopath Ltd Anti-viral and anti-cancer agents
GB2303790A (en) * 1994-03-17 1997-03-05 Radopath Ltd Benzoic acid containing chloro and or nitro groups for cancer or viral therapy
AU5115396A (en) * 1995-03-17 1996-10-08 Radopath Limited Anti-viral and anti-cancer agents
DE59610819D1 (de) * 1995-03-30 2003-12-18 Werner Kreutz Arzneistoffe zur selektiven bekämpfung von tumorgewebe
US5756548A (en) * 1995-04-03 1998-05-26 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Acetamidobenzamide compounds for neurodegenerative disorders
GB9615619D0 (en) * 1996-03-18 1996-09-04 Radopath Ltd Costimulation of TcR/CD3-induced T-Lymphocytes
US5955506A (en) * 1996-04-03 1999-09-21 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Benzamides for neurodegenerative disorder treatment
ZA200800907B (en) 2005-07-18 2010-04-28 Bipar Sciences Inc Treatment of cancer
WO2008030883A2 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Bipar Sciences, Inc. Treatment of cancer
US7732491B2 (en) * 2007-11-12 2010-06-08 Bipar Sciences, Inc. Treatment of breast cancer with a PARP inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1283331A (en) * 1970-01-03 1972-07-26 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions
US3978119A (en) * 1975-07-11 1976-08-31 Gulf Research & Development Company Process for converting stilbene or bibenzyl to nitrobenzoic acids
US4283421A (en) * 1979-12-19 1981-08-11 Ray Frank F Anti-viral treatment
US4277492A (en) * 1980-05-21 1981-07-07 The Dow Chemical Company Novel 4-bis((Phenylmethyl)amino)-benzenesulfonic acids possessing antiviral activity
US4762705A (en) * 1981-11-10 1988-08-09 Adolf W. Schwimmer Cancer therapy with interferon
CA1262864A (en) * 1982-09-17 1989-11-14 Clarence D. Cone Method for producing oncolysis
US4935450A (en) * 1982-09-17 1990-06-19 Therapeutical Systems Corporation Cancer therapy system for effecting oncolysis of malignant neoplasms
JPS60224619A (ja) * 1984-04-24 1985-11-09 Adeka Argus Chem Co Ltd 放射線増感剤
RO92333B1 (ro) * 1985-06-18 1987-09-01 Institutul De Cercetari Chimico-Farmaceutice Produs radiosensibilizator al celulelor tumorale
JPS6468315A (en) * 1987-09-09 1989-03-14 Yasuo Kawasaki Antipyrotic of picric acid (2,4,6-trinitrophenol)
DE69124223T2 (de) * 1990-02-05 1997-04-30 Lifescience Corp Vitamine und mineralien enthaltende nahrungszusätze
CA2036695A1 (en) * 1990-03-01 1991-09-02 Brian Gregory Chapman Solid imaging apparatus and method with coating station
WO1991015200A2 (en) * 1990-04-03 1991-10-17 Radopath Limited Use of trinitrobenzenes or carminic acid in the treatment of cancer or viral diseases
GB9103075D0 (en) * 1991-02-13 1991-03-27 Washington Odur Ayuko Trinitrobenzene derivatives and their therapeutic use
US5422277A (en) * 1992-03-27 1995-06-06 Ortho Diagnostic Systems Inc. Cell fixative composition and method of staining cells without destroying the cell surface

Also Published As

Publication number Publication date
WO1994027584A3 (en) 1995-05-26
DZ1781A1 (fr) 2002-02-17
IL109712A0 (en) 1994-08-26
HUT77764A (hu) 1998-08-28
CN1124012A (zh) 1996-06-05
WO1994027584A2 (en) 1994-12-08
CA2163459A1 (en) 1994-12-08
NO954702L (no) 1996-01-22
HU9503327D0 (en) 1996-01-29
AP9400647A0 (en) 1995-11-20
OA10196A (en) 1996-12-18
BR9406548A (pt) 1996-01-02
BG100242A (bg) 1996-07-31
FI955605L (fi) 1996-01-22
FI955605A0 (fi) 1995-11-21
AU6729794A (en) 1994-12-20
NO954702D0 (no) 1995-11-21
FI955605A7 (fi) 1996-01-22
MA23202A1 (fr) 1994-12-31
SK145795A3 (en) 1996-10-02
EP0700287A1 (en) 1996-03-13
JPH08510468A (ja) 1996-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ307395A3 (en) Arylation agents, pharmaceutical compositions containing thereof and their use
Braga et al. Synthesis and evaluation of the antiparasitic activity of bis-(arylmethylidene) cycloalkanones
KR20050029209A (ko) 화합물, 조성물 및 이의 사용방법
CA1175047A (en) Xanthates
Din et al. Symmetrical and unsymmetrical substituted 2, 5-diarylidene cyclohexanones as anti-parasitic compounds
JP2555174B2 (ja) 新規の合成生物活性化合物および生物活性効果を生ずる方法
CA2001359C (en) Methods for the treatment and prophylaxis of pneumocystis carinii pneumonia and other diseases and compounds and formulations for use in said methods
PL189618B1 (pl) Kompozycje przeciwwirusowe i przeciwzapalne oraz zastosowanie tych kompozycji
JP2009539838A5 (cs)
EP1289513B1 (en) Use of aloe-emodin in the treatment of neuroectodermal tumors
JPH0714875B2 (ja) ウイルス阻害医薬組成物
GB2312375A (en) Therapeutic arylating agents
LT3609B (en) Arylating agents, used in the treatment of cancerand disease caused by viral infection
AP575A (en) Anti viral and anti cancer agents.
ES2511790T3 (es) Derivados relacionados con lisina como inhibidores de la aspartil proteasa de VIH
GB2288333A (en) Benzoic acid containing chloro and or nitro groups for cancer or viral therapy
EP0760662A1 (en) Inhibitor
US12156915B2 (en) Selected artemisinin dimers for the treatment of lashmaniasis
RU2186057C1 (ru) 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид (флустат), способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе
WO1997034593A1 (en) AGONISTS IN THE COSTIMULATION OF TcR/CD3-INDUCED T-LYMPHOCYTES
WO1989009056A1 (en) Antiviral composition containing aromatic polycyclic diones and nucleoside analogs and method for treating retrovirus infections
JP2007523193A (ja) 膵癌の治療のためのβ−ラパコンの使用
Dimmeler et al. MECHANISMS OF CELL DEATH
WO2020125911A1 (es) Lactonas sesquiterpenicas de koanophyllon gibbosum, y su uso para el tratamiento de distintos tipos de cancer
ES2653674A1 (es) Aminas derivadas de 5- Nitroindazol con propiedades antiprotozoarias