JPH08510468A - アリール化剤 - Google Patents

アリール化剤

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JPH08510468A
JPH08510468A JP7500384A JP50038495A JPH08510468A JP H08510468 A JPH08510468 A JP H08510468A JP 7500384 A JP7500384 A JP 7500384A JP 50038495 A JP50038495 A JP 50038495A JP H08510468 A JPH08510468 A JP H08510468A
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nitro
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chloro
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オデュア アユコ、ワシントン
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ラドパス リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 癌およびウイルス感染の治療において活性を有する種々のアリール化剤が開示される。活性化合物は少なくとも１つの不安定な脱離基および少なくとも１つの求電子基を有する芳香環を含む。好ましい活性化合物はクロロベンゼンスルホン酸および任意にハロゲン化されたニトロベンゼン化合物を含む。抗ウイルスに関係して、活性化合物はＨＩＶ感染に対して有効である。

Description

【発明の詳細な説明】 アリール化剤 本発明はとくに癌およびウイルス感染により引き起こされる疾患の治療におい て、治療化合物（therapeutic compounds）として適するアリール化剤、とりわ けフェニル化剤に関する。 本発明は、そのもっとも広い意味では、新生物またはたとえばＨＩＶなどによ るウイルス感染の治療に使用するためのアリール化剤に関する。アリール化剤は とくに、アリール基を有する化合物であって、そのアリール基の芳香環が好まし くは炭素環であり、いずれのばあいも少なくとも１つの不安定な置換基（labile substituent）および少なくとも１つの求電子置換基（electrophilic substitu ent）を有するものであろう。炭素環またはほかの芳香環は好ましくは単環であ り、いずれのばあいも芳香環は１つもしくは２つ以上のカルボン酸またはスルホ ン酸部分を、１つもしくは２つ以上のニトロおよび／またはアミノ基および／ま たは１つもしくは２つ以上のハロゲン置換基とともに持っているものが好都合で ある。好ましくは置換基は２つより多いニトロ置換基を含まない。ハロゲン（た とえば、クロロ）およびニトロ置換基の組み合わせは、とくにカルボン酸置換基 を持っている環からなる単環アリール化剤に関連して、とくに有効な構造である 。そのような構造の１例としては、モノ−ニトロ−（mono-nitro-）およびモノ −クロロ−（mono-chloro-）置換基の組み合わせを基礎とするもの （たとえば、２−クロロ−５−ニトロ安息香酸および２−クロロ−４−ニトロ安 息香酸）があげられる。 本発明によれば、癌またはウイルス感染により引き起こされる疾患、とくにＡ ＩＤＳの治療に使用するための化合物が提供される。その化合物は少なくとも１ つの不安定な脱離基の置換基および少なくとも１つの求電子基の置換基を有する 芳香環構造からなるが、前記構造中には２つのオルトニトロ基と１つのパラスル ホン酸基（para sulphonic group）または３つの対称なニトロ基があり、１位の 不安定な基が国際公開第９１／１５２００号パンフレット（International Spec ification No.WO91/15200）に記載の基であり、１×１０-3ｍｏｌ／ｌより高い 濃度で用いられる。 概していえば、本発明の化合物は一般式： （式中、ｎは整数を表わし少なくとも２を表わし、それぞれのＸは同じまたは異 なり不安定な基または求電子基を表わす、ただしニトロ以外の少なくとも２つの 基Ｘがあるときには、少なくとも１つは不安定な基を表わし少なくとも１つは求 電子基を表わす）で示されうる。 さらに、治療法はアリール化する機構であると考えられるものにより見出され るため、典型的には比較的高濃度、その結果として与えられる用量（doses）で 用いられる。通常、本発明の化合物を使用するためのそのような濃度は少なくと も約１×１０-2ｍｏｌ／ｌであり、投薬量（dosage）に換算して通常少なくとも 約５ｍｇ／ｋ ｇである。 本発明による化合物に対する置換基のグルーピング（groupings）の選択にお いて、必須の特徴は少なくとも１つの不安定な基の置換基および少なくとも１つ の求電子基の置換基をいずれかの特定の芳香環の関連（context）の中で提供す ることにある。さらに、ある特定の環の関連の中で不安定なものとして分類され うる基は、ほかにかわる環の関連の中では求電子的なものとして分類可能とされ てもよい。なお、少なくとも２つのニトロ置換基があるばあいには、不安定な基 の置換基は環の水素であってもよい。 好ましい置換基と理解されている基は、少なくとも１つのＸが以下の基、すな わち： 求電子基 − ＳＯ3Ｈ、ＳＯ3Ｍ（Ｍはたとえばカリウムなどの金属を表わす） 、ハロゲンおよびＮＯ2ならびに 不安定な基− ハロゲン、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ3Ｍ（Ｍは金属を表わす）、ＮＨ2、た とえばＮＨＲ1、ＮＲ1Ｒ2（Ｒ1およびＲ2は同じまたは異なり、それぞれアルキ ル、アルキルオキシまたはヒドロキシアルキルを表わす）などの置換されたＮＨ2 、ＣＯＯＨ2、ＣＯＮＨ2、たとえばＣＯＮＨＲ1、ＣＯＮＲ1Ｒ2（Ｒ1およびＲ2 は前記に同じ）などの置換されたＣＯＮＨ2およびＣＯＯＲ3（Ｒ3は金属または アルキルを表わす） のそれぞれから選択されるものとして定義されてもよ い。 したがって、本発明の化合物の一般例としては、以下のもの、すなわち： クロロジニトロベンゼンスルホン酸類、 クロロベンゼンスルホン酸類、 ジクロロベンゼンスルホン酸類、 アミノジニトロベンゼンスルホン酸類、 ニトロメチルベンゼンスルホン酸類、 グルタチオニルジニトロベンゼンスルホン酸類、 ニトロクロロベンゼンスルホン酸類、 ジニトロベンゼンスルホン酸類、 ジニトロクロロベンゼン類、 ジニトロフルオロベンゼン類、 ジクロロジニトロベンゼン類、 トリニトロフェノール類、たとえばピクリン酸、 トリニトロアニリン類、 トリニトロクロロベンゼン類、 トリニトロベンゼンスルホン酸類、 クロロジニトロ安息香酸類、 ジクロロ安息香酸類、 ジニトロ安息香酸類、 ニトロクロロアニソール類、 アミノジニトロベンズアミド類、 ジニトロアニリン類、 ジニトロクロロアニリン類、 クロロニトロアニリン類および ジニトロフルオロアニリン類 であってもよい。 前記化合物は典型的に一般式： （式中、Ｘ′はＳＯ3Ｈ、ＳＯ3Ｍ（Ｍは金属を表わす）、たとえばクロロ、フル オロなどのハロゲン、ＣＯＱ（Ｑはヒドロキシ、アミノもしくは置換されたアミ ノ、または基ＯＲ3（Ｒ3は金属またはアルキルを表わす）を表わす）、ＮＨ2、 置換されたＮＨ2、ＮＯ2またはＯＨを表わし、 Ｘ″は水素、ハロゲン、グルタチオンまたはニトロを表わし、 それぞれのＢは同じまたは異なり、水素、ハロゲンまたはニトロを表わし、 Ｃは水素、ニトロ、アミノ（置換されたアミノを含む）、ハロゲン、アルキルま たはグルタチオンを表わす） で示される化合物により要約されうる。 そのような化合物においては、以下のこと： Ｘ′はＳＯ3Ｈ、ＳＯ3Ｍ（Ｍは金属を表わす）、たとえばクロロ、フルオロなど のハロゲン、アミノ、ニトロまたはＣＯＯＨを表わし、 Ｃは水素、たとえばメチルなどのアルキル、アミノまたはニトロを表わす ことが好ましい特徴である。 本発明による抗癌および抗ウイルス効果を示す化合物 は、たとえば以下のような多くの好ましいグルーピングに細分されうる。 （ｉ）一般式： （式中、Ａは水素、たとえばクロロ、フルオロなどのハロゲン、またはグルタチ オンを表わし、 Ｂは水素、ニトロまたはたとえばクロロなどのハロゲンを表わし、 Ｃは水素、ニトロ、アミノ（置換されたアミノを含む）、ハロゲン、アルキルま たはグルタチオンを表わし、 Ｄは水素、ハロゲンまたはニトロを表わす）で示される化合物。 式IIIで示される前記化合物は、スルホン酸のグルーピング（sulphonic group ing）が乳化効果を与えうると考えられることから好ましく、その乳化効果は化 合物の溶解度を増加させるので有効であり、ついで細胞におけるよりよいバイオ アベイラビリティを与える。 式IIIで示される前記化合物のうち、より好ましいものは： ４−クロロ−３，５−ジニトロベンゼンスルホン酸、 ４−クロロベンゼンスルホン酸、 ２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸、 ４−アミノ−３，５−ジニトロベンゼンスルホン酸、 ３−ニトロ−４−メチルベンゼンスルホン酸、 ２−クロロ−３，５−ジニトロベンゼンスルホン酸、 ２−グルタチオニル−３，５−ジニトロベンゼンスルホン酸、 ４−グルタチオニル−３，５−ジニトロベンゼンスルホン酸、 ３−ニトロ−４−メチルベンゼンスルホン酸、 ３−ニトロ−４−クロロベンゼンスルホン酸および ２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸 である。 とくに好ましいのは： ４−クロロ−３，５−ジニトロベンゼンスルホン酸、 ４−クロロベンゼンスルホン酸、 ２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸、 ４−アミノ−３，５−ジニトロベンゼンスルホン酸、 ３−ニトロ−４−メチルベンゼンスルホン酸および ２−クロロ−３，５−ジニトロベンゼンスルホン酸 である。 （ii）一般式： （式中、ｈａｌｏはたとえば塩素、フッ素などのハロゲンを表わし、それぞれの Ｂは同じまたは異なり、前記と同じ）で示される化合物。 式IVで示される前記化合物のうち、より好ましいものは： １−クロロ−２，４−ジニトロベンゼン、 １−クロロ−３，４−ジニトロベンゼン、 １−フルオロ−２，４−ジニトロベンゼン、 １，２−クロロ−４，５−ジニトロベンゼンおよび １，３−クロロ−４，５−ジニトロベンゼン である。 とくに好ましいのは： １，３−クロロ−４，５−ジニトロベンゼン、 １−クロロ−２，４−ジニトロベンゼンおよび １−フルオロ−２，４−ジニトロベンゼン である。 （iii）一般式： （式中、ＥはＳＯ3Ｈ、ＳＯ3Ｍ（Ｍはたとえばカリウムなどの金属を表わす）、 ＮＨ2もしくは置換されたＮＨ2、ハロゲンまたはヒドロキシを表わす）で示され る化合物。 式Ｖで示される化合物のうち、より好ましいものは： ２，４，６−トリニトロフェノール（ピクリン酸）、 ２，４，６−トリニトロアニリン、 ２，４，６−トリニトロクロロベンゼンおよび ２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸 である。 前記の好ましい化合物の１番目および３番目がとくに好ましい。 （iv）一般式： （式中、それぞれのＢは同じまたは異なり前記と同じであり、 Ｇはアルキルおよびグルタチオンを除いて前記の基Ｃと同じであり、 Ｊは水素またはハロゲンを表わし、 Ｑはヒドロキシ、アミノもしくは置換されたアミノ、または基ＯＲ3（Ｒ3は金属 またはアルキルを表わす）を表わす）で示される化合物。 式VIで示される化合物のうち、より好ましいものは： ２，４−クロロ−３，５−ジニトロ安息香酸、 ４−クロロ−３，５−ジニトロ安息香酸、 ２，５−ジクロロ安息香酸、 ２，４−ジニトロ安息香酸、 ３，５−ジニトロ安息香酸、 ３−ニトロ−４−クロロアニソールおよび ４−アミノ−３，５ジニトロベンズアミド である。 前記の好ましい化合物の最後の３つを除く全部がとくに好ましい。 （ｖ）一般式： （式中、それぞれのＢは同じまたは異なり、前記と同じで、そのアミノ置換誘導 体もともに表わす）で示される化合物。 式VIIで示される化合物のうち、より好ましいものは： ２，６−ジニトロアニリン、 ２，４−ジニトロアニリン、 ３，５−ジニトロアニリン、 ２，４−ジニトロ−６−クロロアニリン、 ２，６−ジニトロ−４−クロロアニリン、 ２−クロロ−４−ニトロアニリンおよび ２，４−ジニトロ−５−フルオロアニリン である。 とくに好ましいのは： ２，６−ジニトロアニリン である。 前記のように、少なくとも２つのニトロ置換基があるばあいには、環の水素は 不安定な基を提供してもよい。 その関連の中では： （vi）一般式： で示される化合物、すなわち： １，２−ジニトロベンゼン、 １，３−ジニトロベンゼンおよび １，４−ジニトロベンゼン をあげうる。 本発明の化合物は、ベンゼン置換化合物を調製するための既知の製法技術によ り調製されうる。そのような技術は、たとえばハリー ピー シュルツ（Harry P．Schultz）による「オーガニック シンセシーズ」（“Organic Syntheses” ）１９６３ コレクティブ ボリューム（Collective Volume）４、３６４〜３ ６６頁などの種々のスタンダードテキスト（standard texts）に記載され、ジョ ン ウイレー アンド サンズ インク（John Wiley and Sons Inc.）により出 版されている。 本発明の化合物は、少なくとも１つの活性な化合物および希釈剤または担体か らなる医薬組成物（たとえば、静脈内、腹腔内、経口または皮下投与用）として の用途のために製剤化されうる。したがって、本発明は医薬組成物を含み、その 組成物は本発明による化合物および、たとえば水性の、薬学的に許容しうる希釈 剤または担体からなる。 そのような組成物としては、バルクの形態またはより好ましくは単位投薬形態 （unit dosage form）であってもよい。したがって、たとえば組成物は錠剤、カ プセル剤、散剤（powder）、液剤または懸濁剤として製剤化されうる。ソフトゲ ル（soft gel）カプセル剤はとくに都合がよい。組成物はリポソーム製剤（lipo somal formulation）であってもよく、または徐放性送達システム（slow sustai ned release delivery system）で投与されてもよい。 本発明にしたがう組成物は、通常の薬学的実施にしたがい、ここに記載された 活性な化合物を用いて調製されうる。使用されうる希釈剤、賦形剤または担体な どは、 製剤分野でよく知られており、いかなる特定の療法（regimen）に対しても選択 される形態は、与えられる状況（context）および医師の選択に依存するであろ う。 たとえば以下に説明されるように、本発明の化合物は滅菌脱イオン水の液剤で 投与されてもよい。また、要すれば、液剤はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ） またはそのかわりにアルコール類、グリコール類または植物油を用いて簡易化さ れてもよい。前記化合物はトウモロコシ油で投与されるかまたはＤＭＳＯ／滅菌 水の液剤として投与されるのがもっとも有利である。 本発明はさらに、前記の使用状況の範囲内に、ここに記載された化合物の、た とえば癌の増殖を減少または排除するような癌またはウイルス感染の予防または 治療のための医薬品の調製における用途を包含する。 本発明の化合物を使用する際、投薬量のガイダンスを以下に記載されるような 動物実験からえることができる。そのような実験において、約５０ｍｇ／ｋｇか ら典型として約２００ｍｇ／ｋｇまでおよびさらに約４００ｍｇ／ｋｇまでおよ びそれを超える投薬量が有効であることがわかった。したがって、ヒトに対する 典型的な投薬量は約５ｍｇ／ｋｇから典型として約２０ｍｇ／ｋｇまでおよびお そらく一般的には約４０ｍｇ／ｋｇまでまたはそれより高くまでであろうと予想 される。濃度および投与量は、アリール化する機構を作用させるように充分にす べきである。 前記に挙げたとくに好ましい化合物からわかりうるように、もっとも有効であ る本発明のそれら化合物は、以下に示すように、すなわち： ４−クロロ−３，５−ジニトロベンゼンスルホン酸、 ４−クロロベンゼンスルホン酸、 １，５−クロロ−２，３−ジニトロベンゼン、 ２，４，６−トリニトロフェノール（ピクリン酸）、 ２，４−クロロ−３，５−ジニトロ安息香酸、 ２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸、 ４−アミノ−３，５−ジニトロベンゼンスルホン酸、 ３−ニトロ−４−メチルベンゼンスルホン酸、 ４−クロロ−３，５−ジニトロ安息香酸、 ２，６−ジニトロアニリン、 ２，４−ジニトロクロロベンゼン、 ２，４−ジニトロフルオロベンゼン、 ２，４，６−トリニトロクロロベンゼン、 ２，５−ジクロロ安息香酸、 ２−クロロ−３，５−ジニトロベンゼンスルホン酸および ２，４−ジニトロ安息香酸 の順で活性が低くなると考えられる。 とくに好ましい化合物は、少なくとも１つのＸが： 不安定な置換基の基− １つもしくは２つのハロゲン基および／またはＮＨ2も しくは置換されたＮＨ2および／またはＣＯＯＨもしくは置換されたＣＯＯＨお よび／またはアルキルおよび／またはＳＯ3Ｈ／ＳＯ3Ｍならびに 求電子置換基の基 − １つもしくは２つのニトロ基および／またはＳＯ3Ｈ／ ＳＯ3Ｍ および／または１つもしくは２つのハロゲン基 から選択されるものである。 さらに、本発明の化合物は前記に例示された投与計画（dosage regimen）の範 囲内で使用されうるが、前記に示されたように３つの対称なニトロ置換基がある または活性剤（active agent）が国際公開第９１／１５２００号パンフレットに 開示されているような別の種類であるばあいには、いかなる剤形においても活性 剤の濃度は１×１０-3ｍｏｌ／ｌより高く、好ましくは少なくとも１×１０-2ｍ ｏｌ／ｌでなければならない。 以下の表８に報告される結果により示されるように、２−クロロ−５−ニトロ 安息香酸はインビボでの重要な抗腫瘍活性を示す。これはインビトロではサポー トすることはできず、本発明による化合物には患者の肝臓での活性化を必要とす るものもあるようである。このおよびいくつかのほかの化合物も免疫修飾物質（ immunomodulators）であってもよい。 以下に示す動物実験は本発明の化合物のすぐれた活性を説明する。 動物実験 これらの実験の目的は、アリール化剤として作用しうる構造上の類似性を有す る化合物群の抗腫瘍特性を評価することであった。前記化合物群のインビボの抗 腫瘍反応性を、２つの腹水の腫瘍、ＭＡＣ１５Ａネズミ結腸腺癌およびＰ３８８ 白血病ならびに様々な固形腫瘍モデル に対して評価した。ＭＡＣ１５Ａ腹水腫瘍細胞を２００μｌ緩衝液中１×１０5 個の細胞密度で雄ＮＭＲ１マウスに腹腔内接種により移植した（表１）。Ｐ３８ ８を２００μｌ緩衝液中１×１０6個の細胞密度で雄ＢＤＦ１マウスの腹腔内に 移植した（表２）。固形腫瘍モデルはＭＡＣ１３およびＭＡＣ１６ネズミ結腸腺 癌、Ｂ１６Ｆ１ネズミ黒色腫およびＭ５０７６細網肉腫を含んだ。 腹腔内移植３日後に処置を開始したか、ＭＡＣ１３およびＭＡＣ１６などの固 形腫瘍のばあいは、平均腫瘍体積が４０ｍｍ3に達したときに処置を開始した。 いずれのばあいも、動物を５〜８匹の動物からなる群とした。 １２日後または腫瘍が潰瘍化したとき、腫瘍体積が１０００ｍｍ3をこえたと き、もしくは体重減少が５０％をこえたとき動物をと殺した。 別途述べたところを除いて、使用した化合物はＤＭＳＯに溶解し、滅菌蒸留水 で、投与前に溶媒体積２００μｌにおける適当な濃度に希釈した。抗腫瘍反応性 は、中間の（median）生存時間または腫瘍の増殖の阻害を溶媒対照と比較するこ とによりえた。えられた結果を以下の表１〜８に示す。 投薬溶液の調製を以下に例示する： 被験動物： 数 ：１０匹 体重 ：２２ｇ 投薬量： １匹の動物あたり１日あたり５０ｍｇ／ｋｇ体重、したがってマウス １匹あたり１日あたり１．１ｍｇ 全投薬質量：有効成分５５ｍｇ（５日間の処置計画につ いて言及） 全処方： 溶媒２００μｌに溶解した１．１ｍｇの５０回の投与量（ｄｏｓｅ） に分割する５５ｍｇを加えた溶媒１０ｍｌ Ｔ／Ｃ％を以下のように決定した： 例 １５８またはそれより大きい値は臨床試験を正当化する性能（performance） を示す。結論 最初にハロゲン化されたアリール化化合物群の多数の実験的腫瘍の増殖速度に 対する効果をインビボで評価し、以下の知見が認められた。 １．ＭＡＣ１５Ａネズミ結腸腺癌に対する構造−活性の関係は、雌ＮＭＲＩマウ スにおいて、分割した投与量日程（split-dose schedule）およびハロゲンが求 核性攻撃に対し最大限に活性化されたとき、最大活性を示した。 ２．最も活性のある化合物は、５日間、毎日の日程において１００ｍｇ／ｋｇ体 重で投与された４−クロロベンゼンスルホン酸であった（Ｔ／Ｃ％ ４４３）。 ３．Ｍ５０７６細網肉腫に対し、２，４−ジクロロ− ３，５−ジニトロ安息香酸は、腹腔内および皮下経路ともに、２５ｍｇ／ｋｇ体 重に下げた分割した投与量日程で活性を示した。アミドおよびメチルエステルは 、ともに１０倍に増加した毒性を示しかつ抗腫瘍活性はなかった。また前記の酸 はＢ１６ネズミ黒色腫およびＭＡＣ１６ネズミ結腸腺癌の増殖を効果的に阻害し た。 この化合物群はネズミモデルに対する広いスペクトルの活性を示すと結論づけ られる。 加えて、以下の一次アッセイを使用し、本発明にしたがう化合物、とくに４− クロロ−３，５−ジニトロベンゼンスルホン酸の抗ウイルス活性を調べた。 抗腫瘍活性および毒性の実験は広範に満足な結果をもって以下の化合物に対し 付加的に完了している。 Ｃ２２ ２，５−ジクロロ−４−ニトロ安息香酸 Ｃ２３ ２，４−ジクロロ−５−ニトロ安息香酸 Ｃ２４ ２，６−ジクロロ−４−ニトロ安息香酸 Ｃ２５ ２−アミノ−５−ニトロ安息香酸 Ｃ２６ ２−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸 Ｃ２７ ３，５−ジクロロ−４−ニトロ安息香酸 一次アッセイ （ｉ）急性感染のアッセイ。ヒト免疫不全ウイルスＨＩＶ−１RF高力価（high t itre）のウイルスストックをＨ９細胞中、１０％胎児仔ウシ血清（fetal calf s erum）およびペニシリン（１００ＩＵ／ｍｌ）を補ったＲＰＭＩ １６４０（フ ローラボラトリーズ（Flow laboratori es））を用いて増殖させた。細胞の破片（cell debris）を低速遠心分離により 除去し、上清を−７０℃で必要時まで貯蔵した。典型的なアッセイにおいては、 Ｃ８１６６ Ｔ−リンホブラストイド（lymphoblastoid）ＣＤ４＋細胞を１０× ＴＣＩＤ５０ ＨＩＶ−１RFとともに３７℃で９０分間インキュベートし、その のちリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用いて３回洗浄した。細胞のアリコート （２×１０5）を６ｍｌチューブ中の増殖培地１．５ｍｌ中に再懸濁し、対数希 釈（２００μＭ〜０．２μＭ）した化合物を直ちに添加した。各化合物の２０ｍ Ｍストック溶液は７０％アルコールで調製した。化合物は、粉末として貯蔵し各 実験前に新たに蒸留水中で調製するか、または７０％アルコールの２０ｍＭスト ック溶液として貯蔵した。組織培養培地におけるアルコールの終濃度は１％であ った。ついで細胞を５％ＣＯ2中３７℃でインキュベートした。感染後７２時間 目に、上清２００μｌを各培養物から取り出し、全てのコアタンパク質を等しく 認識する抗原捕獲ＥＬＩＳＡ（antigen capture ELISA）（コウルター エレク トロニクス（Coulter Electronics）、ルートン（Luton）、イギリス国）を用い てＨＩＶをアッセイした（キングチントン（Kingchington）ら、１９８９、ロバ ート（Robert）ら、１９９０）。以下の対照を使用した： 未感染および感染細胞より取り出した上清、ＡＺＴ（ロシュ プロダクツ ユー ケイ、リミテッド（Roche Products UK，Ltd））およびｄｄＣ（ロシュ（Roche ））およびＨＩＶプロテイナーゼ阻害剤であるＲ０３１−８９５９（ロシュ（Ro che））を用いて処理した感染細胞より取り 出した上清。感染細胞における８９５９、ＡＺＴおよびｄｄＣのＩＣ50活性はそ れぞれ１、１０、２０ｎＭおよび２００ｎＭであった（添付の図２）。ＥＬＩＳ Ａプレートを分光光度計を用いて読み取った。化合物は各濃度において重複して 試験され、示されたデータは少なくとも２回のアッセイの平均値である。このア ッセイは化合物の活性をＨＩＶコア抗原レベル（HIV core antigen levels）の 前記化合物による阻害を測定することにより評価している。 （ii）慢性的に感染した細胞のアッセイ。慢性的に感染した細胞（Ｈ９ｒｆ）を ３回洗浄し細胞外のウイルスを除去し、活性のある化合物（２００〜０．２μＭ ）とともに４日間インキュベートした。ついで上清中のＨＩＶ−１抗原をＥＬＩ ＳＡを用いて測定した。 化合物の毒性を試験するために、未感染Ｈ９細胞を前記化合物とともに４日間 インキュベートした。上清を捨て、前記細胞を14Ｃタンパク質加水分解物を含む pg増殖培地２００μｌ中に再懸濁した。６時間後、細胞を集め、14Ｃの取り込み を測定した。 （iii）毒性のアッセイ。化合物の毒性を試験するために、２×１０5個の未感染 細胞のアリコートを化合物とともに同じ希釈のもとで７２時間培養した。ついで 細胞をＰＢＳＡを用いて洗浄し、14Ｃタンパク質加水分解物を含む増殖培地２０ ０μｌ中に再懸濁した。１２時間後、細胞を集め、14Ｃの取り込みを測定した。 未感染、未処理細胞を対照として使用した。毒性は14Ｃタンパク質加水分解物の 取り込み阻害として表わす。 ４−クロロ−３，５−ジニトロベンゼンスルホン酸に 対するこれらのアッセイの結果を添付の図１に示す。ＲＣはラドパス（Radopath ）化合物Ｃ、すなわち４−クロロ−３，５−ジニトロベンゼンスルホン酸を表わ す。また、結果を以下の表９に要約する。 ＩＣ50はコウルターＰ２４抗原アッセイ（Coulter P24 antigen assay）によ り検出されるＨＩＶコア抗原レベルの５０％減少を引きおこす薬物濃度であり、 未処理の急性感染細胞が入っているチューブから取り出される上清の倍希釈（do ubling dilutions）によって決定される。ＣＤ50は14Ｃタンパク質加水分解物の 取り込みによって測定される細胞の５０％阻害を引きおこす薬物濃度である。治 療指数（ＴＩ）はＣＤ50をＩＣ50で割ることにより決定される。 本発明にしたがうほかの化合物に対するさらなる結果を以下の表１０に要約す る。 ほぼ同時に行なわれた初期の試験により、２−クロロ−５−ニトロ安息香酸が ここにその試験が報告されているあらゆる化合物とそれ以上でないとしても少な くとも同じ程度有効な（efficaceous）性能を証明するだろうということが示さ れた。 ＨＩＶに対する性能のアッセイに対し既に示した方法論に続いて、以下の表１ １に報告するより広範囲にわたるアッセイが行なわれた。 以上、本発明を様々な具体的項目に記載しているとはいえ、のちに続く請求の 範囲の精神および範囲内で多数かつ様々な変更がなされてもよいことは認められ るだろう。したがって、たとえば官能基は、先に詳細に列挙したその位置は例示 のみであり、ほかの様々な位置に存在しうる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 205/12 Ｃ０７Ｃ 205/12 233/65 233/65 309/28 7419−4Ｈ 309/28 309/40 7419−4Ｈ 309/40 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．少なくとも１つの不安定な脱離部分および少なくとも１つの求電子部分を有 する芳香環構造からなる、薬剤として使用するための化合物。 ２．一般式： （式中、Ｘ1〜Ｘ6の中の１つは不安定な脱離部分を表わし、その残りの中の１ つは求電子部分を表わし、残りは同じまたは異なり水素または置換基を表わす） で示される請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．Ｘ1が不安定な脱離部分であり、Ｘ2〜Ｘ6の中の１つが求電子部分であり、 残りがそれぞれ独立して水素または置換基である、ただしＸ2およびＸ6がニトロ 基であるとき、Ｘ4はニトロ基、スルホン酸基またはスルホネート基のいずれで もないかまたはＸ1は以下に定義されるような不安定な基、すなわちヒドロキシ 基、アミノ基、スルホ基、カルボキシル基、メチルオキシ基、ハロゲンまたは式 ： （式中、Ａは水素、または窒素原子の不対電子を表わし、Ｙは水素または有機 基を表わしＺは有機基を表わ すか、またはＹおよびＺは隣接する窒素原子と共に含チッ素複素環を形成する） で表されるヒドラジル基ではない請求の範囲第２項記載の化合物。 ４．Ｘ1〜Ｘ6の中の１つが不安定な脱離部分を表わし、その残りの中の１つが求 電子部分を表わし、残りが同じまたは異なり水素またはその少なくとも２つがニ トロ以外、少なくとも１つが不安定な部分および少なくとも１つが求電子部分を ともなう置換基を表わす請求の範囲第２項記載の化合物。 ５．Ｘ1〜Ｘ6の中の少なくとも１つが以下に示す： 求電子部分 −ＳＯ3Ｈ、ＳＯ3Ｍ（Ｍは金属を表わす）、ハロゲンおよびＮＯ2 ならびに 不安定な部分−ハロゲン、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ3Ｍ（Ｍは金属を表わす）、任意に置 換されるＮＨ2、ＣＯＯＨ、任意に置換されるＣＯＮＨ2およびＣＯＯＲ3（Ｒ3は 金属またはアルキルを表わす） から選択される求電子部分または不安定な部分である請求の範囲第２項乃至第 ４項のいずれか１つに記載の化合物。 ６．一般式： （式中、Ｘ7はＳＯ3Ｈ、ＳＯ3Ｍ（Ｍは金属を表わす）、ハロゲン、ＣＯＱ（ Ｑはヒドロキシ、アミノも しくは置換されたアミノ、または基ＯＲ3（Ｒ3は金属またはアルキルを表わす） を表わす）、ＮＨ2、置換されたＮＨ2、ＮＯ2またはＯＨを表わし； Ｘ8は水素、ハロゲン、グルタチオンまたはニトロを表わし； Ｘ9、Ｘ10およびＸ11はそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたはニトロを表わ し； Ｘ12は水素、ニトロ、任意に置換されるアミノ、ハロゲン、アルキルまたはグ ルタチオンを表わす）で示される請求の範囲第１項乃至第５項のいずれかに記載 の化合物。 ７．Ｘ7はＳＯ3Ｈを表わし； Ｘ8は水素、ハロゲンまたはグルタチオンを表わし； Ｘ9およびＸ10はそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたはニトロを表わし； Ｘ11は水素を表わし； Ｘ12は水素、ニトロ、任意に置換されるアミノ、ハロゲン、アルキルまたはグ ルタチオンを表わす請求の範囲第６項記載の化合物。 ８．以下の名称で示される請求の範囲第７項記載の化合物。 8.1 ４−クロロ−３，５−ジニトロベンゼンスルホン酸 8.2 ４−クロロベンゼンスルホン酸 8.3 ２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸 8.4 ４−アミノ−３，５−ジニトロベンゼンスルホン酸 8.5 ３−ニトロ−４−メチルベンゼンスルホン酸 8.6 ２−クロロ−３，５−ジニトロベンゼンスルホン酸 8.7 ２−グルタチオニル−３，５−ジニトロベンゼンスルホン酸 8.8 ４−グルタチオニル−３，５−ジニトロベンゼンスルホン酸 8.9 ３−ニトロ−４−メチルベンゼンスルホン酸 8.10 ３−ニトロ−４−クロロベンゼンスルホン酸 8.11 ２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸 8.12 ４−クロロ−３，５−ジニトロベンゼンスルホン酸 8.13 ８．１および８．１２に記載された酸のいずれかの塩 ９．Ｘ7はハロゲンを表わし； Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10およびＸ12はそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたはニトロを 表わし； Ｘ11は水素を表わす請求の範囲第６項記載の化合物。 10．以下の名称で示される請求の範囲第９項記載の化合物。 10.1 ２，４−ジニトロクロロベンゼン 10.2 ３，４−ジニトロクロロベンゼン 10.3 ２，４−ジニトロフルオロベンゼン 10.4 １，２−ジクロロ−４，５−ジニトロベンゼン 10.5 １，３−ジクロロ−４，５−ジニトロベンゼン 10.6 １，５−ジクロロ−２，３−ジニトロベンゼン 11．Ｘ7はＳＯ3Ｈ、ＳＯ3Ｍ（Ｍは金属を表わす）、ＮＨ2もしくは置換されたＮ Ｈ2、ハロゲンまたはヒドロキシを表わし； Ｘ8はニトロを表わし； Ｘ9は水素を表わし； Ｘ10は水素を表わし； Ｘ11はニトロを表わし； Ｘ12はニトロを表わす請求の範囲第６項記載の化合物。 12．以下の名称で示される請求の範囲第１１項記載の化合物。 12.1 ２，４，６−トリニトロフェノール（ピクリン酸） 12.2 ２，４，６−トリニトロアニリン 12.3 ２，４，６−トリニトロクロロベンゼン 13．Ｘ7は式−ＣＯＱ（式中、Ｑはヒドロキシ、任意に置換されるアミノである かまたは式−ＯＲ3（式中、Ｒ3はアルキルまたは金属を表わす）を表わす）で示 される基を表わし； Ｘ8は水素またはハロゲンを表わし； Ｘ9およびＸ10はそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたはニトロを表わし； Ｘ11は水素を表わし； Ｘ12は水素、ニトロ、任意に置換されるアミノまたはハロゲンを表わす請求の 範囲第６項記載の化合物。 14．以下の名称で示される請求の範囲第１３項記載の化合物。 14.1 ２−クロロ−５−ニトロ安息香酸 14.2 ２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロ安息香酸またはそのアルキルエス テル 14.3 ４−クロロ−３，５−ジニトロ安息香酸または そのアルキルエステル 14.4 ２，５−ジクロロ安息香酸 14.5 ２，４−ジニトロ安息香酸 14.6 ３，５−ジニトロ安息香酸 14.7 ３−ニトロ−４−クロロアニソール 14.8 ４−アミノ−３，５−ジニトロベンズアミド 14.9 ４−クロロ−３，５−ジニトロベンズアミド 14.10 ２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンズアミド 15．Ｘ7は任意に置換されるアミノを表わし； Ｒ8〜Ｒ12はそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたはニトロを表わす請求の範 囲第６項記載の化合物。 16．以下の名称で示される請求の範囲第１５項記載の化合物。 16.1 ２，６−ジニトロアニリン 16.2 ２，４−ジニトロアニリン 16.3 ３，５−ジニトロアニリン 16.4 ２，４−ジニトロ−６−クロロアニリン 16.5 ２，６−ジニトロ−４−クロロアニリン 16.6 ２−クロロ−４−ニトロアニリン 16.7 ２，４−ジニトロ−５−フルオロアニリン 17．環の水素が不安定な部分を提供する、一般式： で示される請求の範囲第１項乃至第５項のいずれか１つに記載の化合物。 18．以下の名称で示される請求の範囲第１７項記載の化合物。 18.1 １，２−ジニトロベンゼン 18.2 １，３−ジニトロベンゼン 18.3 １，４−ジニトロベンゼン 19．Ｘ1〜Ｘ6の中の少なくとも１つが： 不安定な部分／複数部分 − １つもしくは２つのハロ基および／またはＮＨ2もしくは置換された ＮＨ2および／またはＣＯＯＨもしくは置換されたＣＯＯＨおよび／またはアル キルおよび／またはＳＯ3Ｈ／ＳＯ3Ｍならびに 求電子部分／複数部分 − １つもしくは２つのニトロ基および／またはＳＯ3Ｈ／ＳＯ3Ｍおよび ／または１つもしくは２つのハロ基 から選択される請求の範囲第２項乃至第５項のいずれか１つに記載の化合物。 20．少なくとも１つの不安定な脱離部分および少なくとも１つの求電子部分を有 する芳香環構造からなる、癌、前癌またはウイルス感染により引き起こされる疾 患の治療または予防に使用するための化合物。 21．以下の有機化合物のクラスから選択され、癌、前癌またはウイルス感染によ り引き起こされる疾患の治療または予防に使用するための化合物。 21.1 クロロジニトロベンゼンスルホン酸 21.2 クロロベンゼンスルホン酸 21.3 ジクロロベンゼンスルホン酸 21.4 アミノジニトロベンゼンスルホン酸 21.5 ニトロメチルベンゼンスルホン酸 21.6 グルタチオニルジニトロベンゼンスルホン酸 21.7 ニトロクロロベンゼンスルホン酸 21.8 ジニトロベンゼンスルホン酸 21.9 ジニトロクロロベンゼン 21.10 ジニトロフルオロベンゼン 21.11 ジクロロジニトロベンゼン 21.12 トリニトロフェノールたとえばピクリン酸 21.13 トリニトロアニリン 21.14 トリニトロクロロベンゼン 21.15 トリニトロベンゼンスルホン酸 21.16 クロロニトロ安息香酸 21.17 クロロジニトロ安息香酸 21.18 ジクロロ安息香酸 21.19 ジクロロニトロ安息香酸 21.20 ジクロロジニトロ安息香酸 21.21 ジニトロ安息香酸 21.22 ニトロクロロアニソール 21.23 アミノジニトロベンズアミド 21.24 ジニトロアニリン 21.25 ジニトロクロロアニリン 21.26 クロロニトロアニリン 21.27 ジニトロフルオロアニリン 22．以下の名称で示され、癌、前癌またはウイルス感染により引き起こされる疾 患の治療または予防に使用するための化合物。 22.1 ２，４，６−トリニトロフェノール 22.2 ２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロ安息香酸 22.3 ４−クロロ−３，５−ジニトロ安息香酸 23．以下の名称で示され、癌または前癌の治療または予防に使用するための化合 物。 23.1 １，５−ジクロロ−２，３−ジニトロベンゼン 23.2 ２−クロロ−５−ニトロ安息香酸 23.3 ４−クロロベンゼンスルホン酸 23.4 ４−クロロ−３，５−ジニトロベンゼンスルホン酸 24．以下の名称で示され、ウイルス感染により引き起こされる疾患の治療または 予防に使用するための化合物。 24.1 ４−クロロ−３，５−ジニトロベンズアミド 24.2 ２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロベンズアミド 25．請求の範囲第１項乃至第２４項記載の化合物および薬学的に許容しうる希釈 剤または担体からなる医薬組成物。 26．希釈剤または担体が水性である請求の範囲第２５項記載の組成物。 27．単位投薬形態である請求の範囲第２５項または第２６項記載の組成物。 28．錠剤、カプセル剤、散剤、液剤または懸濁剤の形態である請求の範囲第２７ 項記載の組成物。 29．癌、前癌またはウイルス感染の予防または治療用の医薬品の調製のための請 求の範囲第１項乃至第２４項のいずれか１つに記載の化合物の用途。 30．化合物がアリール化する機構を作用させることが可 能な濃度および投与量である請求の範囲第２９項記載の用途。 31．請求の範囲第１項乃至第２４項のいずれか１つに記載の化合物または請求の 範囲第２５項乃至第２８項のいずれか１つに記載の組成物の有効量を投与するこ とからなるウイルス感染により引き起こされる疾患の治療法。 32．請求の範囲第１項乃至第２４項のいずれか１つに記載の化合物または請求の 範囲第２５項乃至第２８項のいずれか１つに記載の組成物の有効量を投与するこ とからなる癌の増殖を減少させるまたは排除するための癌または前癌の治療法。 33．薬剤として使用するためのクロロ−もしくはニトロ−ベンゼンスルホン酸化 合物、クロロ−もしくはニトロ−安息香酸化合物またはクロロ−もしくはニトロ −ベンズアミド化合物。
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