CZ308392A3 - Benzimidazolephosphonoamino acids, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing such acids - Google Patents
Benzimidazolephosphonoamino acids, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing such acids Download PDFInfo
- Publication number
- CZ308392A3 CZ308392A3 CS923083A CS308392A CZ308392A3 CZ 308392 A3 CZ308392 A3 CZ 308392A3 CS 923083 A CS923083 A CS 923083A CS 308392 A CS308392 A CS 308392A CZ 308392 A3 CZ308392 A3 CZ 308392A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- alpha
- amino
- benzimidazole
- benzyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- -1 pivaloyloxymethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UGEGLXMMUVGKKC-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-3-[1-(phosphonomethyl)benzimidazol-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CP(O)(O)=O)C(C[C@@H](N)C(O)=O)=NC2=C1 UGEGLXMMUVGKKC-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- YVRNGHASPMHOMK-SECBINFHSA-N (2r)-2-amino-3-[5,6-dimethyl-1-(phosphonomethyl)benzimidazol-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC2=C1N(CP(O)(O)=O)C(C[C@@H](N)C(O)=O)=N2 YVRNGHASPMHOMK-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 2
- UMEDZDZHWRVHJN-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-3-[6-chloro-1-(phosphonomethyl)benzimidazol-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CP(O)(O)=O)C(C[C@@H](N)C(O)=O)=NC2=C1 UMEDZDZHWRVHJN-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDUOMNKRRBINRI-LURJTMIESA-N (2s)-2-(1h-benzimidazol-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(N[C@@H](C)C(O)=O)=NC2=C1 ZDUOMNKRRBINRI-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-O 1,4-dimethylpiperazin-1-ium Chemical compound CN1CC[NH+](C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- AXWLKJWVMMAXBD-UHFFFAOYSA-N 1-butylpiperidine Chemical compound CCCCN1CCCCC1 AXWLKJWVMMAXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPCWDBCEHWHJGX-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-methylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1C LPCWDBCEHWHJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-O 1-methylpiperidin-1-ium Chemical compound C[NH+]1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- YQOPNAOQGQSUHF-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpyrrolidine Chemical compound CC(C)N1CCCC1 YQOPNAOQGQSUHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical class NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUVGUPIVTLGRGI-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phosphonopropyl)piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(CCCP(O)(O)=O)CCN1 CUVGUPIVTLGRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXIXXXYDDJVHDL-UHFFFAOYSA-N 4-Chloro-ortho-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1N BXIXXXYDDJVHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-O 4-ethylmorpholin-4-ium Chemical compound CC[NH+]1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O Pyrrolidinium ion Chemical compound C1CC[NH2+]C1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUCVLUIVIYQCC-XMMPIXPASA-N benzyl (2r)-4-(5,6-dimethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-4-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoate Chemical compound N([C@H](CC(=O)C1=NC=2C=C(C(=CC=2N1)C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KPUCVLUIVIYQCC-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O benzylaminium Chemical compound [NH3+]CC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O hydron piperazine Chemical compound [H+].C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000007512 neuronal protection Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical class OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000002182 synaptic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O triethanolammonium Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N tris-hydroxymethyl-methyl-ammonium Chemical compound OC[N+](C)(CO)CO DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K trisodium;[(z)-18-[1,3-bis[[(z)-12-sulfonatooxyoctadec-9-enoyl]oxy]propan-2-yloxy]-18-oxooctadec-9-en-7-yl] sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].CCCCCCC(OS([O-])(=O)=O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
- C07F9/65068—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Insulating Materials (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Benzimidazolf osf onoami noky sel iTry, způsprostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká benzimidazolfosfonoaminokyselin, která jsou kompetitivními antagonisty NMDA, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků, která tyto látky obsahují a je možno je použít k léčbě různých neurologických onemocnění.
Dosavadní stav techniky
L-glutamát a L-aspartát, endogenní aminokyseliny kyselá povahy jsou hlavními: přenašeči nervových vzruchů, jak bylo opakovaně prokázáno. Působení těchto excitačních aminokyselin je zprostředkováno přes některé subtypy receptorů, jedním z nejlépe prostudovaných receptorů z této skupiny je receptář N-methyl-D-aspartátu, NMDA. Příliš velká aktivace komplexu těchto receptorů může být příčinou příliš velké stimulace neuronů s pathologickými důsledky. Pokusné výsledky napovídají, že v případě, že dojde k prodlouženému otevření iontových kanálů, způsobenému agpnistickým působením na receptory NMDA, může dojít k abnormálnímu usnadnění průniku vápníku a v důsledku toho zvýšená hladina vápníku uvnitř buňky pak hraje nepříznivou úlohu při toxickém poškození neuronů po příliš vysokém vzruchu' s následnou degenerací neuronů a později s jejich uhynutím.
Předpokládá se působení uvedených aminokyselin v neuropathologii traumatického, endogenně genetického původu a taká při působení zevního prostředí. Také poškození mozku po anoxii, hypoglykemii, traumatické poškození, mrtvice, epileptickém záchvatu, specifických metabolických poruchách ;a při některých chronických neurodegenerativních onemocnění může být do značné míry způsobeno excitotoxickým mechanismem.
Celé řady pokusů prokázaly, že blokádou uvedené skupiny receptorů NMDA je možno podstatně snížit poškození neuronů a jejich uhynutí, k němuž dochází na zvířecích modelech při napodobení různých neuropathologických situací. Tato pozorování ukazují, že v několika typech uvedených poruch poskytují látky, antagonizující MMOA účinnou ochranu neuronů. To znamená, že látky, antagonizující excitotoxická účinky, sprostredkovans přes receptory MMOA je s výhodou možno užít při ischemii mozku, mrtvici, poranění mozku nebo míchy a obecně u všech nemocných, u nichž je hladina excitačních přenašečů zvýšena. Specifické příklady zahrnují také senilní demenci Alzheimerova typu, Parkinsonský komplex, Huntingtonovu choreu a další dominantní nebo recesivní spinocerebellární degenerace, u nichž mohou látky, antagonizující NMDA dosáhnout prevence nebo alespoň zpomalení postupu nemoci.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří benzimidazolfosfonoaminokyseliny obecného vzorce I
OH kde
S znamená atom vodíku, nižší alkyl, benzyl nebo pivaloyloxymethyl,
RaR znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, trifluormethyl, trifluormethoxyskupinu, methansulfonylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, nebo atom halogenu nebo tvoří tyto symboly společně methylendioxyskupinu, jakož i soli těchto látek, přijatelné z farmaceutického hlediska. Tyto látky jsou kompetitivními antagonisty NilDA.
Pod pojmem nižší alkyl a nižší alkoxyskupina se rozumí skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v uhlíkovém řetězci. Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou chirální látky a vynález zahrnuje nejen jejich racemické směsi, nýbrž také jejich jed notlivs enanciomery. Enanciomery se označují podle běžně uží váného R/S-systému.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit několika syntetickými postupy. Ve výhodném provedení se uvádí do reakce chráněný prskursor benzimidazol-D-alaninu s alkylfosfonátovým esterem s následným odstraněním ochranných skupin za vzniku požadovaných výsledných látek, postup je znázorněn následujícím reakčním schématem:
R
NHR ch2chco2r3 xch2pq(or5)2
kde 3 4
R a R znamenají běžné ochranné skupiny na aminoskupině, například v případě rP nižší alkyl a benzyl a v případě 4
R terč.butoxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl, ·
R znamená ochrannou skupinu na fosfonové kyselině, kterou může být nižší alkyl, benzyl nebo 4-nitrobenzyl,
X znamená snadno odštěpitelnou skupinu na použitá alkylfosfonové kyselině jako reakční složce, může jít o atom halogenu, methylsulfonyl, tollylsulfonyl nebo trifluorsulfonyl, zvláště výhodný je trifluorsulfonyl.
Chráněný prekursor benzimidazolylalaninu je možno získat v optickly čistá formě enenacioselektivní syntézou z N-chráněného esterového derivátu kyseliny asparagové v konfiguraci M nebo S způsobem podle publikace Nestor a další, 3. Med. Chem.
- 5 27, 320 (1984). Odstranění ochranné skupiny z alkylfosfonylovaného meziproduktu je možno uskutečnit hydrolýzou v kyselám nebo zásaditém prostředí, hydrogenolýzou a/nebo působením trimethylsilylbromidu v závislosti na povaze ochranné skupiny, kterou je nutno odstranit. Tyto stupně je možno kombinovat nebo provádět v různém poradí, tak jak je to vhodné nebo nutná. V případě, že· fP znamená benzyl, R^ znamená benzyloxykarbonyl a fP znamená 4-nitrobenzyl, je možno provést úplná odstranění ochranných skupin hydrogenolýzou v jediném stupni.
Js taká možno postupovat tak, že se uvede do reakce o-fenylendiamin s alkylfosfonátovým esterem jako druhou reakční složkou za vzniku diaminomeziproduktu, který se pak nechá dále reagovat způsobem podle svrchu uvedené publikace Nestor a dalších za vzniku chráněného meziproduktu, který se pak zbaví ochranných skupin podle následujícího reakčního schématu:
2
V těch případech, v nichž je substituce pro R a R na benzimidazolovém systému asymetrická a alkylací působením alkylfosfonátového esteru by při svrchu uvedené reakci vznikla diastereomerní směs produktů, bylo by zapotřebí frakční krystalízace nebo chromatografie k oddělení jednotlivých produktů. Tomu je možno zabránit tak, že se užijí příslušná výchozí látky, poskytující požadovaný prskursor. Postupuje se tedy tak, že se uvede do reakce příslušně substituovaný o-nitroanilin nebo o-halogennitrobenzen s alkylfosfonátovým esterem nebo aminofosfonátovým esterem jako druhou reakční složkou, čímž se získá příslušný meziprodukt, který se pak podrobí další reakci způsobem podle svrchu zmíněné publikace Nestora a dalších s následným odstraněním ochranných skupin za vzniku požadovaných výsledných produktů, podle následujícího reakčního schématu:
NO,
,jako svrchu
R2
NHCH2P0(0R-5)2
Výchozí materiály pro svrchu uvedené postupy se běžně dodávají nebo je možno je připravit známými postupy, uvedenými v chemické literatuře.
Sloušeniny podle vynálezu mohou tvořit farmakologicky přijatelná soli z farmakologicky přijatelných organických i anorganických kyselin, jako jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sulfonová, sírová, fosforečná, dusičná, maleinová, fumarová, benzoová, askorbová, pamoová, jantarová, methansulfonová, octová, propionová, vinná, citrónová, mléčná, jablečná, mandlová, skořicová, palmitová, itakonová a benzensulfonová. Sloučeniny podle vynálezu jako fosfonokarboxylové kyseliny jsou schopné tvořit karboxyláty alkalických kovů a kovů alkalických zemin s farmakologicky přijatelnými kationty, odvozenými od amoniaku a od bazických aminů. Příkladem těchto kationtů-mohou být kation amoniový, mono-, dia triethylamoniový, mono-, di- a trimethylamoniový, mono-, di- a tripropylamoniový (n- i iso-), ethyldimethylamoniový, benzyldimethylamoniový, cyklohexylamoniový, benzylamoniový, dibenzylamoniový, piperidiniový, morfoliniový, pyrrolidiniový, piperaziniový, 1-methylpiperidiniový, 4-ethylmorfoliniový,
1-isopropylpyrrolidiniový, 1,4-dimethylpiperazi.niový, 1-n-butylpiperidiniový, 2-methylp.iperidiniový, l-ethyl-2-methylpiperidiniový, mono-, di- a triethanolamoniový, ethyldiethanolamoniový, n-butylmonoethanolamoniový, tris(hydroxymethyl)methylamoniový, fenylmonoethanolamoniový a podobně.
Sloučeniny podle vynálezu jsou kompetitivními antagonisty NMDA, použitelnými při léčbě křečí, ischemie mozku, mrtvice nebo poranění míchy, při poruchách centrální nervové soustavy, jako je senilní demence, Alzheimerova nemoc, Huntingtonova chorea a jiné dominantní nebo rec.-sivní spinocerebellární degenerace. Uvedené látky mohou být zvláště užitečné jako preanestetické a neuroprotektivní látky při riskantních chirurgických zákrocích, například při chirurgii mozku a míchy nebo po úrazech a všude tam, kde možnost dočasné zástavy srdeční činnosti nebo dýchání může způsobit částečné, dočasné nebo úplné přerušení krevního zásobení mozku. Další výhodou při použití těchto látek před celkovou anestezií je jejich mírné anxiolytické a sedativní působení a také to, že působí pouze krátkodobé poruchy paměti a mimoto mohou zvýšit účinek anestetik, takže je možno je použít v nižších dávkách.
Uvedené látky je tedy možno využít při prevenci příliš velké stimulace receptorů excitačních aminokyselin v mozku i v míše.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat jako takové nebo spolu s farmaceutickým nosičem a je možno je zpracovávat na lékové formy, vhodné pro perorální podání, například tablety, kapsle a podobně. Sloučeniny je možno zpracovávat spolu s běžnými nosiči, jako jsou uhličitan hořečnatý, stearan hořečnatý, mastek, cukr, laktosa, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragakantová pryž, methylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo a podobně. Je možno užít také různá ředidla, aromatizující látky, pomocná rozpouštědla, kluzné látky, činidla, napomáhající vzniku suspen ze, pojivá, činidla, usnadňující rozpad tablet a podobně. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat také parenterálnš ve formě injekcí, v tomto případě jde o sterilní roztoky, obsahující další rozpuštěné látky, například dostatečné množství chloridu sodného nebo glukosy k zajištění isotonicity roztoku.
Použitá dávky se budou měnit v závislosti na typu farmaceutického prostředku, na způsobu podání, závažnosti příznaků a dalších okolnostech. Léčení je obvykle zahájeno podáváním nižších než optimálních dávek slcýčsniny. Pak se dávka zvyšuje až do dosažení optimálního účinku za daných okolností. Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou podávají v dávkách, jimiž je možno dosáhnout dobrých účinků bez výskytu nežádoucích vedlejších účinků, a to buď jenou denně nebo v dílčích dávkách, podávaných několikrát v p.růběhu dne.
-... ι... . —,I i
Účinnost kampetitivních antagonistů NMOA podle vynálezu je možno prokázat standardními farmakologickými zkouškami, které prokazují jejich schopnost in .vitro způsobit inhibici vazby 3HCCP v mozkové tkáni krysy i jejich antagonismus proti NMDA in vivo při křečích u myši.
V následujících příkladech bude osvětlen způsob výroby a zkoušky na farmakologickou účinnost sloučenin podle vynálezu
Enanciomerní čistota v jednotlivých příkladech byla stanovena modifikací způsobu podle publikace Tapuh Y., Miller M., Karger 8. L., Journal od Chromarography, 1931, 205, 325 - 337.
Příklady provedení vynálezu
Příprava /bis-(4-nitrofenylmethoxy)fosfinyl/methylesteru kyseliny trifluormethansulfonové
Roztok 3,32 g, 10,0 mmol di-4-nitrobenzylhydroxymethylfosfonátu (Hoffmann,. Μ. , Synthesis, 1933, 62) a 0,37 g, 11,0 mmol pyridinu v 50 ml dichlormethanu se zchladí na teplotu — 10 až -20 °C a při táto teplotě se přidá 3,1 g, 11,0 mmol anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové a směs se jednu hodinu míchá při teplotě -10 °C. Pak se roztok promyje 2 x 50 ml chladné IN kyseliny chlorovodíkové, 3 x 50 ml chladné vody, načež se vysuší síranem hořečnatým. Roztok se zfiltruje, rozpouštědlo se odpaří, výsledný olej stáním tuhne.
Ve výtěžku 80 % se tímto způsobem získá 4,13 g produktu, který je dostatečně čistý pro další reakci. Analytický vzorek se získá -chromatografií na sloupci silikagelu (Grade II-III) při použití ethylacetátu jako elučního činidla. Příslušné frakce se odpaří a odparek se nechá krystalizovat ve směsi dichlormethanu a hexanu, teplota tání po usušení je 73 až 75 °C.
1H-íiMR (400 MHz, CDCl^): 3,2 (d, 4H), 7,5 (d, 4H), 5,2 (m,
4H), 4,3 (d, 2H),
Hmotové spektrum (+FA3) 515 (M + H)+.
Elementární analýza pro cióH]_4N2QioPSF3 vypočteno C .37,3ó, H 2,74, N 5,45 ¾ nalezeno C 37,27, II 3,03, N 5,52 %.
Příklad 1
Kyselina R-alfa-amino-l-(fosfonomethyl)-lH-benzimidazol-2-propionová g, 0,07 mol benzyl-N-(benzyloxykarbonyl)-3-(2-benzimidazoy1)-0-alaninátu (připraveného podle publikace Nestor a další, 0. Mech. Chem., 1934, 27, 320), 23,04 g, 0,076 molu /diethoxyfosfinyl/methylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a 37 g, 0,263 molu bezvodého· uhličitanu draselného se míchá v 500 ml acetonitrilu při teplotě místnosti 20 hodin. Směs se zfiltruje, filtrát se odpaří a odparek se rozpustí v dichlormethanu. Dichlormethan se promyje 500 ml vody, 2x300 ml 5¾ hydrogenuhličitanu sodného, znovu 300 ml vody a pak se suší síranem hořečnatým. Roztok se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za vzniku 43 g pryžovité látky, která se. rozpustí ve 300 ml dichlormethanu a produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije gradient methylenchloridu a ethylacetátu. Frakce produktu o Rf 0,17 při použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 4 : 1 se spojí a odpaří, čímž se ve výtěžku 26 % získá 10,6 g produktu.
1H-NilR (400 MHz, COClj): 7,7 (d, 1H), 7,35 (s, 5H), 7,3 (s, 5H), 7,2 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 5,2 - 5,0 (m, 5H), 4,4 - 4,2 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 3,9 (m, 4H), 3,6 (dd, 1H), 3,4 (dd, 1H),
1,2 (t, 3H), 1,1 (t, 3H).
Hmotové spektrum (+FA3) 530 (M + H)+.
- 11 .
10,6 g, 0,0133 molu tohoto materiálu se rozpustí ve 300 ml kyseliny octové a protřepává s 1 g 10¾ paladia na aktivním uhlí při tlaku 0,1 MPa vodíku při teplotě místnosti tak dlouho, až sa vodík přestane přijímat, směs se zfiltruje, filtrát se odpaří a odparek se odpařuje současně se 4 x 100 ml dioxanu. 3 g odparku se užije k provedení IR, IJMR a hmotového spektra, je možno prokázat odstranění denzylove ochranná skupiny. Pak se 7,5 g odparku a 15 g, 0,1 molu trimethylsily1bromidu zahřívá pod dusíkem na teplotu varu pod zpětným chladičem ve 110 ml dichlorsthanu celkem 1,5 hodiny. Pak se rozpouštědlo odpaří, odparek se míchá ve směsi 50 ml vody a 50 ml etheru. Vzniklá pevná látka se odfiltruje. Filtrát se odpaří, vodná vrstva se zře-dí 50 ml ethanolu a přidá ss 10 ml propylenoxidu a směs se míchá ještě půl hodiny. Pak se ^ethanol odstraní odpařením a vzniklá pevná látka se spojí se svrchu získanou pevnou látkou. Tento produkt se rozpustí ve 100 ml lil kyseliny chlorovodíkové, roztok se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Získají se 4 g produktu, výtěžek je 65 ’-s, vztaženo na plně chráněný meziprodukt. Produkt se nechá překrystalovat z teplé směsi 50 ml vody a 100 ml ethanolu a pak se suší ve vakuu. Ve výtěžku 37 ¾ se získá 2,27 g produktu s teplotou tání vyšší než 310 °C.
1H-HMR (400 MHz, OMSO-dg): 7,5 (t, 2H), 7,3 (m, 2H), 4,35 Cd, 2H), 4,25 Ct, 1H), 3,5 (m, 2H).
Hmotové spektrum (-FA3) 293 (Μ - H)”.
/alfa/25 = -49,5° (c = Ι,ΟΙ,ΙΝ HC1).
HPLC analýza: enanciomerní čistota je 1S : 99R.
Elementární analýza: ^ι^Η^^Μ^Ο^Ρ . 2Η£θ vypočteno C 33,33, H 5,41, řl 12,37 %' nalezeno C 33,95, H 5,13, N 12,5.2
Oihydrát dihydrochloridu se připraví tak, že se volná kyselina rozpustí ve 2N kyselině chlorovodíkové, roztok se odpaří do sucha a produkt se suší ve vakuu.
1H-MMR (400 MHz, OMSO-dg): 9,2 - 3,2 (m, 2H), 7,9 (d, 1H),
7,7 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 4,3 (ra, 3H), 3,3 (d,. 2H).
/alfa/*5 = -41,6° (c = 1,0, IN HC1).
Elementární analýza pro cnHx4W3a5P · 2HC1 . 2H?0 vypočteno C 32,37, H 4,93, N 10,29 % nalezeno C 32,57, H 4,37, N 10,53
Příklad 2
Kyselina R-alfa-amino-5,6-dichlor-l-(fosfonometnyl)-lH-benziraidazol-2-propionová
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak užije se benzy 1-íl-(benzyloxykarbony 1)-3-/( 5,6-dichlor)-2-benzimidazoyl/-0-alaninát, připravený podle publikace Nestor a další, J. Med. Chem. 1934, 27, 320, čímž se ve výtěžku 15,3 ?s získá výsledný produkt, teplotu tání nelze zjistit.
1H-HMR (400 MHz, DMSO-dg): 3,55 (s, 3H), 3,95 (s, 1H), 3,35 (s, 1H), 4,6 (d, 2H), 4,55 (t, 1H), 3,3 (m, 2H).
Hmotové spektrum (-FA3) 366 (M - H)~.
/alfa/*5= -50,0° (c = 1,01, IN HC1).
HPLC-analýza (volná kyselina): enanciomerní čistota 2,65:97,4R. Elementární analýza pro cuHi2N3°5PC12 * 2HC1 vypočteno C 29,96, H 3,20, N 9,53 ?s nalezeno C 29,73, H 3,31, N 9,65 %.
Příklad 3
Kyselina R-alfa-amino-5,6-dimethyl-l-(fosfonomethyl)-lH-benzimidazol-2-propionová
3,7 g, 0,3 mmol benzyl-N-(benzyloxykarbonyl)-3-/(5,6-dimethyl)-2-benzimidazoyl/-D-alaninátu (Nestor a další,
0. Med. Chem., 1984, 27, 320), 5,5 g, 10 mmol /bis-(4-nitrofenylmethoxy)fosfiny1/methylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a 5,5 g, 40 mmol práškového bezvodého K^CO-j se míchá ve 100 ml acetonitrilu 20 hodin při teplotě místnosti pod dusíkem. Pak se acetonitril odpaří a odparek se protřepává se 100 ml dichlormethanu a pak 2 x 100 ml vody. Oichlormethanová vrstva se promyje 2 x 100 ml 5¾ hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a pak se suší síranem horečnatým. Roztok se zfiltruje, filtrát se odpaří, získaný pryžovitý porodukt se rozpustí ve 100 ml kyseliny octové a na Parrovš hydrogenačním přístroji se protřepává s 1 g 10¾ paladia na aktivním uhlí za přítomnosti vodíku při počátečním . tlaku vodíku 0,23 MPa celkem 3 hodiny, to znamená tak dlouho, dokud neustane příjem vodíku. Roztok se zfiltruje, filtrát se odpaří a odparek se pak. dále odpařuje současně s 3 x 50 ml, výsledný odparek se zředí 50 ml vody, směs se upraví na pH 3 přidáním 6N kyseliny chlorovodíková, načež se zchladí a zfiltruje. 2,3 g pevné látky, usušené na vzduchu se rozpustí v 50 ml vody s 1 ml lil kyseliny chlorovodíkové, načež se produkt znovu sráží přidáním 1 ml lil hydroxidu sodného. Produkt se promyje vodou, ethenolem a etherem. IR, NMR i hmotové spektrum jsou v* souladu se spektry pro fosfonomethylaminokyselinu. Materiál sa rozpustí ve 20 ml IN kyseliny chlorovodíková, přidá se aktivní uhlí a směs se zchladí. Vzniklý dihydrochlorid se odfiltruje, promyje se ledovou vodou a suší ve vakuu. Ve výtěžku 37,4 % se získá 1,23 g produktu.
1h-NMR (400 MHz, 0MS0-d6+ 20¾ DCl/D2a (dvě kapky)): 7,75 (s, 1H), 5,7 (s, 1H), 5 - 4,75 (m, 3H), 3,85 (m, 1H), 2,35 (s,' 3H). Hmotové spektrum (-FA3) 326 (M - H)~.
/alfa/*5* -54,5° (c = 1,01, III HC1).
HPLC-analýza: enanciomerní čistota IS : 99R.
Elementární analýza pro
2HCI vypočteno nalezeno
C 39,02, H 5,04, N 10,50 % C 38,62, H 5,27, N 10,32 %.
Příklad 4
Kyselina R-(-)-alfa-amino-1-(fosfonome thy 1.)-1 H-benz imi dazol-2-propionová
Postupuje se způsobem podle příkladu 3, avšak užije se benzy 1-11-( benzy loxy karbony 1)-3-( 2-benzimidazoyl )-D-alaninát, čímž se získá výsledný produkt. Po krystalizaci horké vody a delším sušení ve vakuu se ve výtěžku 61 % získá hydrát, obsahující 3,5 molu vody.
1h-NMR (400 MHz, 0MS0-d6 + 0C1): 7,95 (q, 1H), 7,3 (q, 1H), 7,55 (2H), 4,3 (m, 3H), 5,8 (d, 2H).
/alfa/25= -53,1° (c = 1,03, IN HCl).
HPLC-analýza: enanciomerní čistota 1,35 : 93,7R.
Elementární analýza pro C11H14N3°5P · 3,5 H2° vypočteno C 36,46, H 5,34, N 11,59 % nalezeno C 36,67, H 5,64, IJ 11,74 %.
Dihydrochlorid se připraví rozpuštěním produktu v 5 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a 15 ml vody s následným odpařením do sucha.
Zalfa/β5 = -40,2° (c = 1,0, IN HCl).
Elementární analýza pro CjjHj^NjO^P . 2 HCl . H20 vypočteno C 33,36 H, 4,65, N 10,77 % nalezeno C 33,77, H 4,59, II 10,6/ %.
Příklad 5
Kyselina R-alfa-amino-l-(fosfonomethyl)-lH-benzimidazol-2-propiono.vá, 2-amino-2-(hydroxymethyl)-l,3-propandiol (1:2)
1,36 g, 5 mmol volné kyseliny z příkladu 4 a 1,33 g, mmol tromethaminu ve formě baze se zahřeje v 13 ml vody a sráží 133 ml ethanolu. Materiál se zfiltruje, promyje se ethanolem, pak etherem a pak se suší přes noc na vzduchu.
Pak se produkt nechá překrystalovat z teplé směsi 30 ml vody a 230 ml ethanolu, odfiltruje, promyje ethanolem a suší ve vakuu oxidem fosforečným. Ve výtěžku 36,6 % se získá 2,58 g produktu.
Elementární analýza pro C^H^NjQjP · 2 C^H^NO-j . 3 H90 vypočteno C 33,35, H 7,11, II 11,77 % nalezeno C 33,39, H 6,76, íl 11,36 %.
Příklad 6
Kyselina S-alfa-amino-1-(fosfonomethyl)-lH-benzimidazol-2-propionová
2,35 g, 6,3 mmol benzyl-íl-(benzyloxykarbonyl)-3-(2-benzimidazoyl)-L-alaninátu, 3,62 g, 3,9 mmol /bis-(4-nitrofenylmethoxy)-fosfinyl/methylesteru kyseliny trifluormethansulfonová a 4 g, 23,9 mmol práškového bezvodého uhličitanu draselného se míchá ve 100 ml acetonitrilu přes noc při teplotě místnosti. Pak se postupuje způsobem podle příkladu 1, čímž se získá tetrabenzylový derivát. 4,3 g surového produktu se čistí pomocí HPLC na sloupci Waters prep 500 při použití gradientu hexanu (100 %) k ethylacetátu (100 %) jako elučního činidla. Získá se 1,0 g produktu, který se rozpustí v kyselině octové s 0,5 g 10¾ paladia na aktivním uhlí a produkt se hydrogenuje při tlaku vodíku 0,1 MPa. Pak se směs zfiltruje, filtrát se odpaří na rotačním odpařovači (Rotovapor), tpak se materiál dvakrát rozpustí v dioxanu a znovu odpaří, načež se smísí s 10 ml vody. Produkt se odfiltruje a usuší.
Ve výtěžku 17,6 % se získá 0,35 g produktu. NMR tohoto produktu je totožné s NMR-spektrem výsledného produktu z příkladu 1.
Hmotová spektrum (+FA3) 300 (M + H)+ .
,/alfa/g5 = +32,3° (c - 1,45, methanol + HC1).
HPLC-analýza, enanciomerní čistota 93,23:1,3R.
Elementární vypočteno nalezeno analýza pro c^iH£4'J3ÚJ5P . r^Q
C 41,65, H 5,03, N 13,25 %
C 41,60, H 5,04, H 13,09 %.
Příklad 7
Kyselina R-alfa-amino-6-chlor-l-(fosfonomethyl)-lH-benzimidazol-2-propanová
A) V atmosféře bezvodého dusíku ss rozpustí 13,4 mmol, 4,34 g alfa-bsnzylesteru kyseliny N-Soc-D-asparagové v 67 ml bezvodého tetrahydrofuranu a roztok se zchladí na -10 °C. Pak se postupně přidá 13,4 mmol, 1,36 ml triethylaminu a 13,4 mmol, 1,23 ml fithylchlormravenčanu a reakční směs se 10 minut míchá oři teplotě -10 °C, pak se přidá roztok 14,7 mmol, 2,1 g běžně dodávaného 4-chlor-l,2-fsnylendiaminu ve 27 ml bezvodého tetrahydrofuranu, roztok se přidává pomalu. Pak se směs nechá pomalu zteplat na teplotu místnosti, pak se vlije do 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, chlazeného ledem, směs se extrahuje 2 x 100 ml ethylacetátu, organické extrakty se soojí a postupně se promyjí 100 ml ledového nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml naučeného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se chromatografuje HPLC. Elucí směsí ethylacetátu a hexanu se získá 2,9 g fenylmethylesteru N -(2-amino-5-chlorfenyl)-N-/(dimethylethoxy)karbonyl/-0-asparaginu.
B) Roztok 4,3 mmol, 2,15 g tohoto oleje v 70 ml ledové kyseliny octové se zahřívá 5 hodin, na teplotu 70 °C za nepřístupu vody. Pak se směs ochaří ve vakuu a odparek se podrobí rychlé chromatografií na 60 g silikagelu. Elucí 2Q?s ethylacetátem v hexanu se získá 1,6 g fenylmethylesteru kyseliny 6-chlor-alfa-#(1,1-dimethyl ethoxy) karbony l/amino/'lH-benzimidazol-2-pr op i onová ve formě oleje.
C) Roztok 3,7 mmol, 1,6 g oleje ze stupně 3 v 50 ml acetonitrilu se smísí při teplotě 25 °C v atmosféře bezvodého dusíku se 4,1 mmol, 1,115 g /dimethoxyfosfiny1/methylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a 10 mmol, 1,33 g bezvodého práškového uhličitanu draselného. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě 25 °C, pak se zfiltruje, promyje 20 ml methylenchloridu, filtráty se spojí, odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se podrobí rychlé chromatografií na 60 g silikagelu. Elucí směsí chloroformu a ethylacetátu se získá 1,4 g fenylmethylesteru kyseliny 6-chlor-l-/(dimethoxyfosfinyDrnethyl/-alfa-//(l,1-dimethy1ethoxy)karbonyl/amino/-lH-benzimidazol-2-propionová ve formě oleje.
0) Roztok 2,5 mmol, 1,4 g roztoku oleje ze stupně C ve 20 ml ledová kyseliny octová se hydrogenuje za přítomnosti 140 mg 10¾ paladia na aktivním uhlí přibližně 3 hodiny při teplotě 25 °C.
Pak se reakční směs propláchne plynným dusíkem, zfiltruje se (Solka-floc), filtrační koláč se promyje 10 ml kyseliny octové a filtrát se odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se stripuje s 2 x 10 ml toluenu a odpaří ve vysokém vakuu, čímž se získá 1,15 g kyseliny 6-~μlor-l-/(dimethoxyfosfinyl)methyl/-alfa-//(l,1-diraetnylethoxy)karbonyl/amino/-lH-benzimidazol-2-propionové ve formě oleje.
Ε) 1,9 mmol, 0,9 g oleje ze stupně; 0 se zahřívá 45 minut ve 20 ml 6U kyseliny chlorovodíkové na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří do sucha ve vakuu, odparek se stripuje s 2 x 20 ml toluenu a pak se nechá krystalizovat ze směsi horká vody a acetonitrilu, čímž ss získá 330 mg produktu s teplotou tání 193 až 200 °C.
LH-íIMR (DHS0-dá - 1 kapka 0C1, 400 MHz): 3,37 (dd, = 5,5 Hz, J2 = 7,2 Hz, 2H, CH-CH2), 4,36 (t, 0 = 7,2 Hz, 1H, CH-CHp,
4.96 (dd, 0χ = 12 Hz, =32,7 Hz, 2H, CH9-P), 7,59 (dd,
0g = 3,7 Hz, 0m = 2 Hz, 1H, H-5), 7,33 (d/jQ = 3,3 Hz, 1H,
H-4), 3,13 (d, 3^ = 1,9 Hz, 1H, H-7).
Elementární analýza pro Cn^ijd^ýOjP . 0,3 HC1 . H20 vypočteno C 36,62, H 4,47, U 11,64 % nalezeno C 36,32, H 4,55, N 11,35 ?s.
Příklad 3
Kyselina R-alfa-arcino-5-chlor-l-(fosfonornethyl)-lH-benzimidazol-2-propionová
A) Postupuje se způsobem podle příkladu 7A, avšak získaný odparek se nečistí, avšak užije se jako takový přímo v následujícím stupni.
3) Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 73, avšak získaný odparek se nečistí, nýbrž se přímo užije v následujícím stupni.
C) 21,3 mmol, 94 g oleje, získaného ze stupně 3 (směs 5- a 6-chlorregioisomeru) ve 250 ml acetonitrilu se najednou smísí pod bezvodým dusíkem a za míchání s 24 mmol, 6,523 g /dimethoxyfosfinyl/methylesteru kyseliny trifluormethansulfonové a 65 mmol,
3.97 g bezvodého práškového uhličitanu draselného. Peakční směs se míchá pres noc při teplotě 25 °C,. zfiltruje se a promyje se acetónitrilem. Filtrát se odpaří a odparek se dělí mezi vodu a methylenchlorid. Organická vrstva se oddělí, vysuší a odpaří ve vakuu do sucha. Odparek se chromatografuje HPLC, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a hexanu, čímž se získají 4 g fenylmethylesteru kyseliny 5-chlor-l-/(dimethoxyfosfinyDmethyl/-alfa-//(1,1-dimethylethoxy)karbony1/amiπα/-lH-benziinidazol-2-propionová ve formě oleje.
0) Roztok 7,25 mmol, 4 g oleje ze skupně C v 60 ml ledové kyseliny octové se hydrogenuje za přítomnosti 400 mg 10¾ paladia na aktivním uhlí při teplotě 25 °C za atmosférického tlaku celkem 4 hodiny. Pak se směs propláchne dusíkem, zfiltruje se (Solka-floc), promyje se 20 ml kyseliny octové a fltrát se odpaří ve vakuu do sucha. Odparek se stripuje s 2 x 20 ml toluenu a. pak se- odpaří ve vysokém vakuu, čímž se získá.,. 3,43. ..g. kyse.li.ny, 5-chlorrl-/(dimethoxyf osf inyDmetnyl/-alfa-//(l,1-dimethylethoxy)karbony1/amino/-lH-benzimidazo1-2-propionová.
E) 7,2 mmol, 3,43 g oleje ze stupně 0 se zahřívá 50 minut v 60 ml 6il kyseliny chlorovodíková na teplotu varu pod zpětným chladičem. Směs se odpaří ve vakuu do sucha a odparek se ještě jednou odpaří s 15 ml vody. Pak se odparek suší ve vysokém vakuu, načež se nechá krystalizovat z horká směsi vody a acetonitrilu. Produkt se odfiltruje, promyje se 10 ml etheru a suší oxidem fosforečným při teplotě 60 °C při tlaku 133 Pa, čímž se získá 1,4 g požadovaného produktu s teplotou tání 113 až 116 °C za rozkladu.
XH-NMR (0MS0-dó + 1 kapka DCD 403 MHz)': 3,36 (t, 3 = 6,4 Hz, 2H, CH-CH2), 4,33 (t, 3 = 6,3 Hz, 1H, CH-Cl·^), 4,95 (m, 211, CH2-P), 7,61 (dd, 3θ = 3,9 Hz, 3^ = 1,9 Hz, 1H, H-6), 7,91 (d, 3^ = 1,7 Hz, 1H, H-4), 7,96 (u, JQ = 3,9 Hz, 1H, H-7). Elementární analýza pro Ο^Η-^ΟΙΙΙ^Ο,^Ρ . HC1 vypočteno C 35,69, H 3,31, N 11,35 -í nalezeno C 35,37, H 3,94, M 11,26
Příklad 9
Kyselina 5-alfa-amino-5,6-dichlor-l-(fosfonomethyl)-lH-benzimidazol-2-propionové
Tato látka se připraví způsobem podle příkladu 7, teplota tání je-230 °C za rozkladu. ' 1H-íiMR· (0MS0-dó + kapka 0C1): 3,73 (d, 3 = 7 Ηζ·, 2H, ,
4,72 (t, 3 = 7 Hz, 1H, CH-CH^, 4,36 (m, 2H, CH2-P), 3,36
C.s,. 1H, Ar-H), 3,23 (s, 1H, Ar-H).
Hmotové spektrum (-FA3) m/e: 366 (M-H)~, /alfa/“5 = +53,3° (lil HC1).
Elementární analýza pro Ο-^Η-^ΟΙ,/Ι^Ο^Ρ . 2H20 vypočteno 0 32,69, H 3,99, II 10,39 % nalezeno C 32,66, H 4,13, N 10,-34 V.
Příklad 1.0
Sloučeniny podle vynálezu byly zkoumány na svou komoetitivní antagonistickou účinnost proti HMQA svojí schopností nahradit triciovanou kyselinu 3-(2-karboxypiperazln-4-yl)-propyl-l-fosfonovou, CPP, která je’ známou komoetitivní látkou, antagonizující MMDA, v homogenátech mozkové kůry frontálního laloku krysy při vazné zkoušce při použití 5HCPP in vitro.
Uvedená zkouška se provádí následujícím způsobem:
Krysy se dekapitují a jejich mozky se okamžitě vyjmou, zváží a uloží do přibližně 15-násobnáno objemu ledově chladné 10¾ sacharosy. Každý mozek se 1'nmogenizujs při použití skleněného homogenizatoru, opatřeného teflonovým pístem, dvanáct zdvihů, 343 ot/min (Potter Elvehjem). Homogenát se pak nechá odstředit 10 minut při 1000 g. Výsledná usazenina i
<
se odloží a supernatant se odstředí při» 20 $00 g celkem 20 minut. Surová usazenina raitochondrií se znovu uvede do suspenze v destilované vodě, chlazené ledem a pak se disperguje (Brinkmenn Polytron PT-1Q, nastavení 6) celkem 30 sekund. Pak se suspenze odstředí při 8 000 g celkem 20 minut. Výsledný supernatant se spolu se špinavým povlakem odstředí při 43 000 g 20 minut. Výsledná peleta synaptických membrán se znovu uvede do suspenze v destilované vodě, chlazené ledem a odstředí při 43 000 g celkem 20 minut.
Aby bylo usnadněno odstranění endogenního glutamátu, uvedou se membrány znovu do suspenze v 15 objemech 50 mM-trispufru o pH 7,6 s obsahem 0,04 % Tritonu X*100, chlazeného ledem. Suspenze se inkubuje 15 minut př i teplotě 37 °C a pak se odstředí při 20 000 g celkem 20 minut. Usazenina se promyje, to znmená celkem dvakrát se znovu uvede do suspenze^ v tomtéž pufru, chlazeném ledem a znovu odstředí 20 minut při 20 900 g. Pak se usazenina znovu uvede do suspenze v 15 objemech 50 mM tris-pufru, chlazeného ledem, materiál se rozdělí do několika zkumavek do odstředivky a znovu odstředí 20 minut při 20 000 g. Usazeniny se pak zmrazí na -70 °C pro následující použití při zkouškách na vazbu.
Při provádění těchto zkoušek se usazeniny membrán nechají roztát a znovu se uvedou do suspenze v 15 objemech 50 mM trispufru o pH 7,6, chlazeném ledem. Vzorky 1000 mikrolitrů suspenze membrán s obsahem 0,2 až 0,4 mg bílkoviny v 1 ml se inkubují 15 minut při teplotě 23 °C s Θ .ntd ^HCPP (New England Nuclear), užijí se tři vzorky pro každou zkoušku, ke vzorku se přidá ještě jeden z různých zkoumaných roztoků a pufr tak, aby výsledný objem při inkubaci byl 2 ml, užijí se malé lahvičky z plastické hmoty (Skatron). Pak se vzorky odsiředí 20 minut při 48 000 g a supernatanty se odloží. Usazeniny se pak uvedou na jednu hodinu do styku s látkou, rozpouštějící tkáně (NCS,· Amersham, množství 500 mikrolitrů/vzorek) na jednu hodinu. Pak se ke každému vzorku přidá 100 mikrolitrů 4N kyseliny chlorovodíkové ke snížení chemiluminiscence při následujícím počítání. Pak se do každé lahvičky přidá 3,2 ml scintilační kapaliny (Aquasol, OuPont) a pak se lahvičky uzavřou a před počítáním 15 minut protřepávají. Pak se lahvičky uloží do počítače (například Packard 460 CO) a stanoví se radioaktivita.
Celková specifická vazba, se definuje jako celková vazba,
-od níž se odečte vazba v přítomnosti 1 mM NMDA. Specifická vazba za přítomnosti zkoumané látky se vyjadřuje v procentech celkové specifické vazby v nepřítomnosti této látky. V případě, že se zkoumá závislost účinku účinné látky na dávce, vyjádří ss výsledné výsledky v procentech vazby proti logaritmu koncentrace zkoumané látky. V tomto případě. postupu je' lineární regrese přímku-, z níž je možno vypočítat hodnotu IC^g při mezích spolehlivosti. 95 %.
V následující tabulce jsou uvedeny výsledky této zkoušky přo známé látky.
| sloučenina | IC5g + S.E. | M.(mM), | </U) | |
| kyselina L-glutamová | 64,3 | + | 4,7 | ,3 |
| AP7 | 639,2 | + | 128,6 | ,3 |
| ÍMOA | 1382,6 | + | 612,2 | ,5 |
| S.E. = standardní chyba. | ||||
| Při použití téhož testu | poskytují | sloučeniny | podle vyná- |
lezu následující výsledky:
18,2
123 ¾ pří 10/UM 21,7 7
1010 sloučenina ICjg, nM z příkl.č.
Příklad 11
Sloučeniny podle vynálezu byly dále zkoumány na svou schopnost antagonizovat NMDA in vivo při křečích, vyvolaných HMD A u myší.
Test byl prováděn tak, že myší samci bílého švýcarského kmene (C0-1, Charles River) s hmotností 13 až 22 g byli ponecháni 13 hodin bez potravy a pak uloženi do pozorovací komory, kde byli ponecháni 30 minut, aby si zvykli na prostředí. Pak byla myším podána zkoumaná látka a po dalších 30 minutách NMDA intraperitoneálně v dávce 195 mg/kg, tato dávka obvykle způsobí z 90 % uhynutí zvířat v důsledku motorických křečí, zahrnujících nekontrolovatelné křeče zadních končetin i předních končetin a/nebo svalové křeče trupu se ztrátou napřimovacího reflexu, do 30 minut obvykle dojde k uhynutí. Byla stanovena hodnota ED5Q pro přežití.
K analýze získaných údajů by1 užit program pro analýzu probitů PS-NONLIN (Matural Response Šate Version). Výstup z tohoto porogramu obsahuje statistický významný sklon křivky v závislosti účinku na dávce, ΕΟ^θ a 95¾ meze spolehlivosti pro přežití.
95¾ meze spolehlivosti pro přežití
Kontrolní sloučeniny:
sloučenina ΕΟ^θ v % mg/kg i.p.*
Oiazepam 1,91 CPP 1,04 MK-901 0,19
0,65 - 5,62 0,59 - 1,34 0,14' - 0,25 * Všechny uvedené hodnoty odpovídají probitovému modelu (při použití Pearsonova X ), statisticky významná je závislost účinku na dávce (sklon je statisticky významný při p <0,05, test se dvěma zakončeními). Sloučeniny s dostatečnou účinností mají obvykle podle literárních údajů využití proti různým druhům křečí.
r Při tomto pokusu je možno získat při použití sloučenin podle vynálezu následující výsledky:
sloučenina ΕΟ^θ ra9/k9 i-P· neh° z příkl. č. % přežití
2,0
2,7
10¾ při 5 mg/kg <5
0,13 >10
Zaé puje:
i i
j i
í
Claims (12)
- PATENTOVÉ
-O 2 n* O > o O < C· <- > * m < i-< m N -< nTr o k1. Benzimidazolfosfonoaminokyseliny obecného vzorce I kdeR znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo pivaloyloxymethyl,1 2R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethyl, trifluormethoxyskupinu, methansulfonylaminoskupinu, acetylaminoskupinu nebo atom halogenu, nebo společně tvoří methylendioxyskupinu, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska. - 2. Kyselina R-alfa-amino-l-(fosfonmethyl)-lH-benzimidazol-2-propionová.
- 3. Kyselina R-alfa-amino-5,6-dichlor-l-(fosfoi._ !ethyl)-ΙΗ-benzimidazol-2-propionová.
- 4. Kyselina R-alfa-amino-5,6-dimethyl-l-(fosfonomethyl)-1H-benzimidazol-2-propionová.
- 5. Kyselina R-alfa-amino-ó-chlor-l-Cfosfonomethyl)-lH-benzimidazol-2-propionová.
- 6. Kyselina R-alfa-amino-5-chlor-l-(fosfonomethyl)-lH-benzimidazol-2-prapionová.
- 7. Způsob výroby benzimidazolfosfonoaminokyselin obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich solí, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se zbví ochranných skupin sloučenina obecného vzorce II kdeR a R mají svrchu uvedený význam,3 4 &. a R znamenají ochranné skupiny na aminokyselinách běžného typu a znamená ochrannou skupinu na kyselině fosfonové, načež se popřípadě esterifikuje karboxylová skupina za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo pivaloyloxymethyl a popřípadě se získaný produkt obecného vzorce I převede na svou sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
- 9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se t í m, že se ochranné skupiny odstraní hydrolýzou v kyselém nebo zásaditém prostředí hydrogenolýzou a/nebo působením trimethylsilylbromidu .19. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t í m, že se působí na sloučeninu obecného vzorce II, v němž íc znamená benzyl, R4 znamená benzyloxykarbonyl a R? znamená 4-nitrobenzyl a ochranné skupiny se odstraňují v jediném stupni hydrogenolýzou.
- 10. Způsob podle nároku 7 nebo 3, vyznačující se tím, že se odstraní ochranné skupiny ze sloučeniny obecného vzorce II, v němž R5 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzyl a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam.
- 11. Způsob podle nároku 7, 3 nebo 10, vyznačující s e tím, že Ρ4, znamená terč. butoxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl-a ostatní symboly mají význam, uvedený v nárocích7, 8 nebo 10·.
- 12. Způsob podle nároků 7, 3, 10 nebo 11, vyznačující se tím, že R5 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo 4-nitrobenzyl a ostatní symboly mají význam, uvedený v nárocích 7, 8, 10 nebo 11.
- 13. Farmaceutický prostředek s antagonistickým účinkem proti NMOA, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároků 1 až 6 nebo sůl této látky, přijatelnou z farmaceuického hlediska spolu s farmaceutickým nosičem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/776,528 US5124319A (en) | 1991-10-11 | 1991-10-11 | Benzimidazole phosphono-amino acids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ308392A3 true CZ308392A3 (en) | 1993-08-11 |
Family
ID=25107643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS923083A CZ308392A3 (en) | 1991-10-11 | 1992-10-09 | Benzimidazolephosphonoamino acids, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing such acids |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5124319A (cs) |
| EP (1) | EP0539057B1 (cs) |
| JP (1) | JPH05222077A (cs) |
| KR (1) | KR930007961A (cs) |
| AT (1) | ATE155473T1 (cs) |
| AU (1) | AU656811B2 (cs) |
| CA (1) | CA2080253A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ308392A3 (cs) |
| DE (1) | DE69220879T2 (cs) |
| DK (1) | DK0539057T3 (cs) |
| ES (1) | ES2104841T3 (cs) |
| FI (1) | FI924570A7 (cs) |
| GR (1) | GR3024767T3 (cs) |
| HU (2) | HUT62196A (cs) |
| IL (1) | IL103330A (cs) |
| MX (1) | MX9205816A (cs) |
| NO (1) | NO300690B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ244587A (cs) |
| RU (1) | RU2073004C1 (cs) |
| SG (1) | SG47768A1 (cs) |
| SK (1) | SK279381B6 (cs) |
| ZA (1) | ZA927535B (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5334618A (en) * | 1991-04-04 | 1994-08-02 | The Children's Medical Center Corporation | Method of preventing NMDA receptor-mediated neuronal damage |
| US5124319A (en) * | 1991-10-11 | 1992-06-23 | American Home Products Corporation | Benzimidazole phosphono-amino acids |
| USRE39300E1 (en) | 1993-01-28 | 2006-09-19 | Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on an addictive substance |
| US5321012A (en) * | 1993-01-28 | 1994-06-14 | Virginia Commonwealth University Medical College | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance |
| IS4233A (is) * | 1993-12-22 | 1995-06-23 | Astra Aktiebolag | Misleit hringtengd efnasambönd |
| US5864040A (en) * | 1996-01-11 | 1999-01-26 | American Home Products Corporation | Benzimidazole phosphono-amino acids |
| US6284748B1 (en) | 1997-03-07 | 2001-09-04 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Purine inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase |
| DE69819311T2 (de) | 1997-03-07 | 2004-07-29 | Metabasis Therapeutics Inc., San Diego | Neue benzimidazol inhibitoren der fructose-1,6-bisphosphatase |
| GB9917822D0 (en) * | 1999-07-29 | 1999-09-29 | Imperial College | Nmda antagonist |
| US6316474B1 (en) * | 1999-10-29 | 2001-11-13 | Merck & Co., Inc. | 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists |
| US7375136B2 (en) * | 2001-03-08 | 2008-05-20 | Emory University | pH-dependent NMDA receptor antagonists |
| UA78529C2 (en) * | 2001-10-10 | 2007-04-10 | Wyeth Corp | Derivatives of [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobutene-1-yl)amino]alkyl] acid for treating pain |
| US20040082543A1 (en) * | 2002-10-29 | 2004-04-29 | Pharmacia Corporation | Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain |
| ATE481103T1 (de) * | 2003-04-09 | 2010-10-15 | Wyeth Llc | Derivate von 2-(8,9-dioxo-2,6- diazabicyclo(5.2.0)non-1(7)-en-2- yl)alkylphosphonsäure und deren verwendung als n- methyl-d-aspartat- (nmda-) rezeptorantagonisten |
| CA2521394A1 (en) * | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Wyeth | Pharmaceutical compositions for intranasal administration of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.o]non-1 (7)-en-2-yl)alkyl] phosphonic acid and derivatives and methods of use thereof |
| US20050142192A1 (en) * | 2003-10-15 | 2005-06-30 | Wyeth | Oral administration of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl] phosphonic acid and derivatives |
| TW200514775A (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-01 | Wyeth Corp | Methods for the preparation of {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-bicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl]ethyl} phosphonic acid and esters thereof |
| EA201070077A1 (ru) * | 2007-06-29 | 2010-08-30 | Эмори Юниверсити | Антагонисты nmda-рецепторов с нейропротективным действием |
| US20090061024A1 (en) * | 2007-08-27 | 2009-03-05 | Wyeth | Compositions and methods employing nmda antagonists for achieving an anesthetic-sparing effect |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU959724A1 (ru) * | 1981-05-06 | 1982-09-23 | Ленинградский Ордена Трудового Красного Знамени Сельскохозяйственный Институт | Способ регулировани роста растений огурца |
| PH23848A (en) * | 1985-05-24 | 1989-11-23 | Ciba Geigy Ag | Certain phosphonic acids and derivatives |
| US4746653A (en) * | 1986-02-28 | 1988-05-24 | Ciba-Geigy Corporation | Certain hetero phosphonic acid derivatives of 2-piperidine or 2-tetrahydropyridinecarboxylates and esters thereof which are useful for the treatment of disorders responsive to blockade of the NMDA receptor in mammals |
| EP0400835A1 (en) * | 1989-05-15 | 1990-12-05 | Merck & Co. Inc. | Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists |
| US5124319A (en) * | 1991-10-11 | 1992-06-23 | American Home Products Corporation | Benzimidazole phosphono-amino acids |
-
1991
- 1991-10-11 US US07/776,528 patent/US5124319A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-09-30 ZA ZA927535A patent/ZA927535B/xx unknown
- 1992-10-01 NZ NZ244587A patent/NZ244587A/xx unknown
- 1992-10-02 IL IL10333092A patent/IL103330A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-08 AT AT92309160T patent/ATE155473T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-08 EP EP92309160A patent/EP0539057B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-08 AU AU26269/92A patent/AU656811B2/en not_active Ceased
- 1992-10-08 ES ES92309160T patent/ES2104841T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-08 DE DE69220879T patent/DE69220879T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-08 SG SG1996004290A patent/SG47768A1/en unknown
- 1992-10-08 DK DK92309160.7T patent/DK0539057T3/da active
- 1992-10-09 RU SU925053101A patent/RU2073004C1/ru active
- 1992-10-09 NO NO923940A patent/NO300690B1/no unknown
- 1992-10-09 MX MX9205816A patent/MX9205816A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-10-09 SK SK3083-92A patent/SK279381B6/sk unknown
- 1992-10-09 JP JP4271403A patent/JPH05222077A/ja active Pending
- 1992-10-09 CZ CS923083A patent/CZ308392A3/cs unknown
- 1992-10-09 FI FI924570A patent/FI924570A7/fi unknown
- 1992-10-09 HU HU9203203A patent/HUT62196A/hu unknown
- 1992-10-09 CA CA002080253A patent/CA2080253A1/en not_active Abandoned
- 1992-10-10 KR KR1019920018638A patent/KR930007961A/ko not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-06-21 HU HU95P/P00314P patent/HU211942A9/hu unknown
-
1997
- 1997-09-17 GR GR970402423T patent/GR3024767T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2073004C1 (ru) | 1997-02-10 |
| GR3024767T3 (en) | 1997-12-31 |
| SG47768A1 (en) | 1998-04-17 |
| HU9203203D0 (en) | 1992-12-28 |
| IL103330A0 (en) | 1993-03-15 |
| ES2104841T3 (es) | 1997-10-16 |
| AU2626992A (en) | 1993-04-22 |
| SK279381B6 (sk) | 1998-10-07 |
| HUT62196A (en) | 1993-04-28 |
| HU211942A9 (en) | 1996-01-29 |
| ATE155473T1 (de) | 1997-08-15 |
| ZA927535B (en) | 1994-03-30 |
| FI924570L (fi) | 1993-04-12 |
| CA2080253A1 (en) | 1993-04-12 |
| KR930007961A (ko) | 1993-05-20 |
| NO923940D0 (no) | 1992-10-09 |
| SK308392A3 (en) | 1995-02-08 |
| FI924570A7 (fi) | 1993-04-12 |
| MX9205816A (es) | 1993-07-01 |
| IL103330A (en) | 1996-10-31 |
| JPH05222077A (ja) | 1993-08-31 |
| US5124319A (en) | 1992-06-23 |
| DE69220879T2 (de) | 1997-11-20 |
| DK0539057T3 (da) | 1998-02-09 |
| NO923940L (no) | 1993-04-13 |
| NZ244587A (en) | 1994-04-27 |
| EP0539057B1 (en) | 1997-07-16 |
| FI924570A0 (fi) | 1992-10-09 |
| DE69220879D1 (de) | 1997-08-21 |
| NO300690B1 (no) | 1997-07-07 |
| EP0539057A1 (en) | 1993-04-28 |
| AU656811B2 (en) | 1995-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ308392A3 (en) | Benzimidazolephosphonoamino acids, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing such acids | |
| DE69201655T2 (de) | [[(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)amino]alkyl]säurederivate. | |
| JP4171702B2 (ja) | 新規α−アミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体 | |
| HK1005588B (en) | [[(2-amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)amino]alkyl]-acid derivatives | |
| DE69405572T2 (de) | Matrix-metalloprotease inhibitoren | |
| JPH04234857A (ja) | ３，５−ジ置換２−イソキサゾリンおよびイソキサゾール、それらの製法およびそれらを含有する薬学的組成物 | |
| EP0569333B1 (de) | Neue N-Aralkyl- und N-Heteroaralkylaminoalkanphosphinsäuren | |
| EP0409881A1 (en) | N-HETEROCYCLIC PROPYLIDES-1,1-BIPHOSPHONIC ACIDS, THEIR PRODUCTION AND A PHARMACEUTICAL COMPOUND. | |
| KR20110053336A (ko) | 통증 치료에 사용될 수 있는 아미노포스피닉 유도체 | |
| NL8500847A (nl) | Gesubstitueerde alfa-aminozuren, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
| JPH05247069A (ja) | アミノアルカンホスフィン酸およびその塩 | |
| US5710139A (en) | Heterocyclic compounds | |
| DK162894B (da) | Phosphonyl-hydroxyacyl-(l)-prolin-derivat eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf | |
| ES2341254T3 (es) | Derivados de acido fosfinico. | |
| SK46993A3 (en) | New heterocyclic compounds as antagonists of excitatory amino acid receptors, process for their preparation and their use | |
| EP0879238B1 (en) | Benzimidazole phosphono-amino acids | |
| NO322240B1 (no) | Substituerte bisindolylmaleimider, deres fremstilling, farmasoytiske preparater inneholdende slike, samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for inhibering av celleproliferasjon | |
| RU2173146C2 (ru) | Производные полициклических алкалоидов как антагонисты nmda-рецептора | |
| FR2543553A1 (fr) | Phosphonamide-lactames | |
| HK1010196B (en) | Novel 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoyxalinyl derivatives | |
| HK1010196A1 (en) | Novel 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoyxalinyl derivatives |