CZ310287B6 - Inhibitory cytokinin oxidázy na bázi sloučenin 2-(3fenylureido)benzamidu, přípravky je obsahující a jejich použití - Google Patents

Inhibitory cytokinin oxidázy na bázi sloučenin 2-(3fenylureido)benzamidu, přípravky je obsahující a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ310287B6
CZ310287B6 CZ2020-143A CZ2020143A CZ310287B6 CZ 310287 B6 CZ310287 B6 CZ 310287B6 CZ 2020143 A CZ2020143 A CZ 2020143A CZ 310287 B6 CZ310287 B6 CZ 310287B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ureido
benzamide
chloro
fluorophenyl
group
Prior art date
Application number
CZ2020-143A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2020143A3 (cs
Inventor
Jaroslav NISLER
Nisler Jaroslav Mgr., Ph.D.
David Kopečný
Kopečný David Mgr., Ph.D.
Lukáš Spíchal
Spíchal Lukáš Mgr., Ph.D.
Miroslav Strnad
CSc. DSc. Strnad Miroslav prof. Ing.
Original Assignee
Univerzita Palackého v Olomouci
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univerzita Palackého v Olomouci filed Critical Univerzita Palackého v Olomouci
Priority to CZ2020-143A priority Critical patent/CZ310287B6/cs
Priority to EP20732478.1A priority patent/EP4120837B1/en
Priority to PCT/CZ2020/050037 priority patent/WO2021185390A1/en
Publication of CZ2020143A3 publication Critical patent/CZ2020143A3/cs
Publication of CZ310287B6 publication Critical patent/CZ310287B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A01N47/30—Derivatives containing the group >N—CO—N aryl or >N—CS—N—aryl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Vynález se týká substituovaných derivátů 2-(3-fenyl-ureido)-benzamidu obecného vzorce I, kde R1 je vodík, amino skupina, (C1 až C5)alkyl, (C2 až C5)alkenyl nebo (C2 až C5)alkynyl, popřípadě substituovaný hydroxy nebo amino skupinou, R2 je vodík, halogen, methoxy skupina nebo halogenovaná methoxy skupina a R3 je vybraný ze skupiny zahrnující vodík, halogen, methoxy skupinu nebo trifluoromethoxy skupinu, R4 je vybraný ze skupiny zahrnující halogen, methoxy skupinu nebo trifluoromethoxy skupinu, které inhibují jeden z klíčových rostlinných enzymů cytokinin oxidázu/dehydrogenázu (CKX). Dále se popisuje použití těchto látek v zemědělství jako biostimulátorů růstu, vývoje a výnosu rostlin, ke zvýšení jejich rezistence vůči stresu a oddálení senescence rostlin a přípravků obsahujících tyto sloučeniny.

Description

Inhibitory cytokinin oxidázy na bázi sloučenin 2-(3-fenylureido)benzamidu, přípravky je obsahující a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných sloučenin 2-(3-fenylureido)benzamidu a přípravků tyto sloučeniny obsahující, pro použití v zemědělství ke zvýšení výnosu semen.
Dosavadní stav techniky
Rostlinné hormony cytokininy regulují růst a vývoj rostlin. Cytokininy byly hojně testovány v polních podmínkách a bylo prokázáno, že zvyšují výnos zemědělsky významných plodin. Pozitivní efekt na výnos byl pozorován jak v optimálních, tak i ve stresových podmínkách (přehledně shrnuto v Koprna R. et al., 2016, Bioorg. Med. Chem. 24, 484-492).
Cytokinin oxidasa/dehydrogenasa (CKX, EC 1.5.99.12) je enzym, který cytokininy rozkládá ve všech rostlinách. Inhibice tohoto enzymu tedy vede k vylepšení výnosu různých zemědělsky významných plodin. Např. došlo ke zvýšení obsahu vlákniny a výnosu u bavlníku (Zhao J. et al., 2015, Mol. Breed. 35, 60-71). Podařilo se také zvýšit odnožování a celkový výnos rýže (Ashikari M. et al., 2005, Science 309, 741-745; Yeh S.Y. et al., 2015, Rice (N Y). 8, 36-49). U modelové rostliny hůseníčku thalova (Arabidopsis thaliana) vede inhibice CKX také ke zvýšení násady květů, a následně i lusků což vedlo ke zvýšení celkového výnosu (Bartrina I. et al., 2011, The Plant Cell 23, 69-80). Inhibice CKX enzymu vede jednoznačně ke zvýšení obsahu endogenních cytokininů v rostlinách což má positivní vliv na jejich výnos.
Inhibiční síla inhibitoru CKX je velmi důležitá. Čím silnější je inhibitor, tím menší množství je ho potřeba na poli k dosažení požadovaného účinku. Silnější inhibitor by vedl k nižším nákladům a ke snížení ekologické zátěže. Z tohoto důvodu, je potřeba poskytnout nové skupiny látek, které by měly vyšší inhibiční sílu.
Několik skupin sloučenin majících CKX inhibiční aktivitu bylo vyvinuto v minulosti. Patří mezi ně zejména anilinopuriny (Zatloukal M. et al., 2008, Bioorg. Med. Chem. 16, 9268-9275), thidiazuron a jeho deriváty (Nisler J. et al., 2016, Plant Mol. Biol. 92, 235-248) nebo (1-(2-chlorpyridin-4-yl)-3-fenylmočovina) (CPPU) a její deriváty (Kopečný D. et al., 2010, Biochimie 92, 1052-62).
Podstata vynálezu
Podstatou předkládaného vynálezu jsou substituované sloučeniny 2-(3-fenylureido)benzamidu, vykazující nejvyšší známou inhibiční aktivitu vůči Cytokinin oxidase/dehydrogenase (CKX, EC 1.5.99.12). Jejich aplikace na rostliny vede k vyšším výnosům jak ve stresových, tak i v optimálních podmínkách.
Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny 2-(3-fenylureido)benzamidu obecného vzorce I,
- 1 CZ 310287 B6
(I), kde
RI je vodík, aminoskupina, (Cl až C5)alkyl, (C2 až C5)alkenyl nebo (C2 až C5)alkynyl, přičemž (C1 až C5)alkyl, může být popřípadě substituovaný hydroxy nebo aminoskupinou;
R2 je vodík, halogen, methoxy skupina nebo halogenovaná methoxyskupina; přičemž halogenovaná methoxyskupina může být zejména trifluormethoxy skupina;
R3 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, methyl, methoxy nebo trifluormethoxyskupinu,
R4 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující halogen, methyl, methoxy nebo trifluormethoxyskupinu, přičemž z rozsahu sloučenin 2-(3-fenylureido)benzamidu obecného vzorce I je vyloučen 2-[3-(3chlorfenyljureido] benzamid.
Generické názvy substituentů mají významy, jak je definováno níže:
alkyl znamená rozvětvenou nebo lineární alkylovou skupinu;
(Cl až C5)alkyl znamená rozvětvenou nebo lineární alkylovou skupinu o počtu uhlíkových atomů od 1 do 5;
alkenyl znamená rozvětvený nebo lineární uhlovodíkový řetězec s alespoň jednou dvojnou vazbou;
alkynyl znamená rozvětvený nebo lineární uhlovodíkový řetězec s alespoň jednou trojnou vazbou;
halogen je vybrán ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom a jod;
hydroxy označuje skupinu -OH;
amino označuje skupinu -NH2;
methoxy označuje skupinu -O-CH3;
halogenovaná methoxyskupina je -O-halogenovaný methyl a s výhodou je to trifluormethoxyskupina -O-CF3.
-2CZ 310287 B6
Pokud sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahují chirální centrum, pak všechny enantiomery, směsi enantiomerů a racemátů spadají do rámce tohoto vynálezu. Předkládaný vynález dále zahrnuje rovněž sloučeniny obecného vzorce I ve formě solí s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin, amonné soli nebo aminy, jakož i ve formě adičních solí s kyselinami.
V jednom výhodném provedení je R1 vodík, methyl, ethyl, propyl, -NH2, 2-hydoxyethyl, 3hydoxypropyl nebo 2-aminoethyl.
V jednom výhodném provedení je R2 H, F, Cl, Br, -OCH3 nebo -OCF3.
V jednom výhodném provedení je alespoň jeden ze substituentů R3 a R4 halogen. Výhodněji jsou R3 i R4 oba zároveň halogeny, vybrány nezávisle na sobě ze skupiny sestávající z F, Cl a Br, nebo R3 je halogen a R4 je methyl, methoxyskupina či trifluormethoxyskupina nebo R4 je halogen a R3 je vodík, methyl, methoxyskupina či trifluormethoxyskupina.
V jednom výhodném provedení je R1 vybraný ze skupiny, sestávající z H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -NH2, -CH2CH2(OH), -CH2CH2CH2(OH) a -CftC^CNft);
R2 je vybraný ze skupiny, sestávající z H, F, Cl, Br, -OCH3 a -OCF3;
a R3 i R4 jsou oba zároveň halogeny, vybrány nezávisle na sobě ze skupiny sestávající z F, Cl a Br, nebo R3 je halogen a R4 je -CH3, -OCH3 či -OCF3 nebo R4 je halogen a R3 je H, -CH3, -OCH3 či -OCF3.
V dalším výhodném provedení je sloučenina 2-(3-fenylureido)benzamidu obecného vzorce I vybrána ze skupiny, sestávající z:
1. R1 je vodík a
R2-H: 2-[3-(3-fluorfenyl)ureido]benzamid, 2-[3-(3-bromfenyl)ureido]benzamid, 2-[3-(3,5difluorfenyl)ureido]benzamid, 2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido]benzamid, 2-[3-(3,5dibromfenyl)ureido]benzamid, 2-[3-(3-chlor-5-fluorfenyl)ureido]benzamid, 2-[3-(3-brom-5chlorfenyl)ureido]benzamid, 2-[3-(3-chlor-5-methylfenyl)ureido]benzamid, 2-[3-(3-chlor-5trifluormethoxyfenyl)ureido]benzamid, 2-[3-(3-chlor-5-methoxyfenyl)ureido]benzamid,
R2-F: 2-[3-(3-fluorfenyl)ureido]-4-fluorbenzamid, 2-[3-(3-chlorfenyl)ureido]-4-fluorbenzamid,
2-[3-(3-bromfenyl)ureido]-4-fluorbenzamid, 2-[3-(3,5-difluorfenyl)ureido]-4-fluorbenzamid, 2[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido]-4-fluorbenzamid, 2-[3-(3,5-dibromfenyl)ureido]-4-fluorbenzamid, 2[3-(3-chlor-5-fluorfenyl)ureido]-4-fluorbenzamid, 2-[3-(3-brom-5-chlorfenyl)ureido]-4fluorbenzamid, 2-[3-(3-chlor-5-methylfenyl)ureido]-4-fluorbenzamid, 2-[3-(3-chlor-5trifluormethoxyfenyl)ureido]-4-fluorbenzamid, 2-[3-(3-chlor-5-methoxyfenyl)ureido]-4fluorbenzamid,
R2-Cl: 4-chlor-2-[3-(3-fluorfenyl)ureido]benzamid, 4-chlor-2-[3-(3-chlorfenyl)ureido]benzamid, 4-chlor-2-[3-(3-bromfenyl)ureido]benzamid, 4-chlor-2-[3-(3,5-difluorfenyl)ureido]benzamid, 4chlor-2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido]benzamid, 4-chlor-2-[3-(3,5-dibromfenyl)ureido]benzamid, 2-[3-(3-chlor-5-fluorfenyl)ureido]-4-chlorbenzamid, 2-[3-(3-brom-5-chlorfenyl)ureido]-4chlorbenzamid, 2-[3-(3-chlor-5-trifluormethoxyfenyl)ureido]-4-chlorbenzamid, 2-[3-(3-chlor-5methoxyfenyl)ureido]-4-chlorbenzamid, 2-[3-(3-chlor-5-methylfenyl)ureido]-4-chlorbenzamid,
R2-Br: 4-brom-2-[3-(3-fluorfenyl)ureido]benzamid, 4-brom-2-[3-(3-chlorfenyl)ureido]benzamid, 4-brom-2-[3-(3-bromfenyl)ureido]benzamid, 4-brom-2-[3-(3,5-difluorfenyl)ureido]benzamid, 4brom-2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido]benzamid, 4-brom-2-[3-(3,5-dibromfenyl)ureido]benzamid, 4-brom-2-[3-(3-chlor-5-fluorfenyl)ureido]benzamid, 2-[3-(3-brom-5-chlorfenyl)ureido]-4
- 3 CZ 310287 B6 brombenzamid, 4-brom-2-[3-(3-chlor-5-trifluormethoxyfenyl)ureido]benzamid, 4-brom-2-[3-(3chlor-5-methoxyfenyl)ureido]benzamid, 4-brom-2-[3-(3-chlor-5-methylfenyl)ureido]benzamid,
R2-OCH3: 2-[3 -(3-fluorfenyl)ureido] -4-methoxybenzamid, 2-[3-(3 -chlorfenyl)ureido] -4methoxybenzamid, 2-[3-(3-bromfenyl)ureido]-4-methoxybenzamid, 2-[3-(3,5difluorfenyl)ureido]-4-methoxybenzamid, 2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido]-4-methoxybenzamid, 2[3 -(3,5-dibromfenyl)ureido] -4-methoxybenzamid, 2-[3-(3 -chlor-5 -fluorfenyl)ureido] -4methoxybenzamid, 2-[3-(3-brom-5 -chlorfenyl)ureido] -4-methoxybenzamid, 2-[3-(3 -chlor-5 methylfenyl)ureido]-4-methoxybenzamid,
R2-OCF3: 2-[3-(3-fluorfenyl)ureido]-4-trifluormethoxybenzamid, 2-[3-(3-chlorfenyl)ureido]-4trifluormethoxybenzamid, 2-[3-(3 -bromfenyl)ureido] -4-trifluormethoxybenzamid, 2-[3-(3,5 difluorfenyl)ureido]-4-trifluormethoxybenzamid, 2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido]-4trifluormethoxybenzamid, 2-[3-(3,5-dibromfenyl)ureido] -4-trifluormethoxybenzamid, 2-[3-(3 chlor-5 -fluorfenyl)ureido] -4-trifluormethoxybenzamid, 2-[3 -(3-brom-5 -chlorfenyl)ureido] -4trifluormethoxybenzamid; 2-[3-(3-chlor-5-methylfenyl)ureido]-4-trifluormethoxybenzamid,
2. R1 je NH2 a
R2-H: 1 -(3 -fluorfenyl)-3 -(2-hydrazinokarbonylfenyl)močovina, 1 -(3 -chlorfenyl)-3 -(2hydrazinokarbonylfenyl)močovina, 1 -(3 -bromfenyl)-3 -(2-hydrazinokarbonylfenyl)močovina, 1 (3,5-difluorfenyl)-3-(2-hydrazinokarbonylfenyl)močovina, 1-(3,5-dichlorfenyl)-3-(2hydrazinokarbonylfenyl)močovina, 1-(3,5-dibromfenyl)-3-(2-hydrazinokarbonylfenyl)močovina, 1 -(3 -chlor-5 -fluorfenyl)-3 -(2-hydrazinokarbonylfenyl)močovina, 1 -(3-brom-5 -chlorfenyl)-3 -(2hydrazinokarbonylfenyl)močovina,
R2-F: 1-(3-fluorfenyl)-3-(5-fluor-2-hydrazinokarbonylfenyl)močovina, 1-(3-chlorfenyl)-3-(5 fluor-2-hydrazinokarbonylfenyl)močovina, hydrazinokarbonylfenyl)močovina, hydrazinokarbonylfenyl)močovina, hydrazinokarbonylfenyl)močovina, hydrazinokarbonylfenyl)močovina, hydrazinokarbonylfenyl)močovina, hydrazinokarbonylfenyl)močovina,
-(3 -bromfenyl)-3 -(5-fluor-21 -(3,5-difluorfenyl)-3 -(5-fluor-21 -(3,5-dichlorfenyl)-3 -(5-fluor-21 -(3,5-dibromfenyl)-3 -(5-fluor-21 -(3-chlor-5 -fluorfenyl)-3 -(5-fluor-21 -(3-brom-5 -chlorfenyl)-3 -(5-fluor-2R2-Cl: 1 -(5-chlor-2-hydrazinokarbonylfenyl)-3 -(3-fluorfenyl)močovina, 1 -(5 -chlor-2hydrazinokarbonylfenyl)-3 -(3 -chlorfenyl)močovina, 1 -(3 -bromfenyl)-3 -(5-chlor-2hydrazinokarbonylfenyl)močovina, 1-(5-chlor-2-hydrazinokarbonylfenyl)-3-(3,5difluorfenyl)močovina, 1-(5-chlor-2-hydrazinokarbonylfenyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)močovina, 1(3,5-dibromfenyl)-3-(5-chlor-2-hydrazinokarbonylfenyl)močovina, 1-(3-chlor-5-fluorfenyl)-3-(5chlor-2-hydrazinokarbonylfenyl)močovina, 1-(3-brom-5-chlorfenyl)-3-(5-chlor-2hydrazinokarbonylfenyl)močovina,
R2-Br: 1-(5-brom-2-hydrazinokarbonylfenyl)-3-(3-fluorfenyl)močovina, 1-(5-brom-2hydrazinokarbonylfenyl)-3-(3-chlorfenyl)močovina, 1-(5-brom-2-hydrazinokarbonylfenyl)-3-(3bromfenyl)močovina, 1-(5-brom-2-hydrazinokarbonylfenyl)-3-(3,5-difluorfenyl)močovina, 1-(5brom-2-hydrazinokarbonylfenyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)močovina, 1-(5-brom-2hydrazinokarbonylfenyl)-3-(3,5-dibromfenyl)močovina, 1-(5-brom-2-hydrazinokarbonylfenyl)-3(3-chlor-5-fluorfenyl)močovina, 1-(5-brom-2-hydrazinokarbonylfenyl)-3-(3-brom-5chlorfenyl)močovina,
R2-OCH3: 1 -(3 -fluorfenyl)-3 -(2-hydrazinokarbonyl-5 -methoxyfenyl)močovina, 1 -(3-chlorfenyl)3-(2-hydrazinokarbonyl-5-methoxyfenyl)močovina, 1-(3-bromfenyl)-3-(2-hydrazinokarbonyl-5methoxyfenyl)močovina, 1-(3,5-difluorfenyl)-3-(2-hydrazinokarbonyl-5methoxyfenyl)močovina, 1-(3,5-dichlorfenyl)-3-(2-hydrazinokarbonyl-5- 4 CZ 310287 B6 methoxyfenyl)močovina, methoxyfenyl)močovina, methoxyfenyl)močovina, methoxyfenyl)močovina,
1-(3,5 -dibromfenyl) -3 -(2-hydrazinokarbonyl-5 1 -(3 -chlor-5 -fluorfenyl)-3 -(2-hydrazinokarbonyl-5 1 -(3-brom-5 -chlorfenyl)-3 -(2-hydrazinokarbonyl-5 R2-OCF3: 1 -(3-fluorfenyl)-3 -(2-hydrazinokarbonyl-5 -trifluormethoxyfenyl)močovina, 1 -(3 chlorfenyl)-3-(2-hydrazinokarbonyl-5-trifluormethoxyfenyl)močovina, 1 -(3-bromfenyl) -3-(2 hydrazinokarbonyl-5-trifluormethoxyfenyl)močovina, hydrazinokarbonyl-5-trifluormethoxyfenyl)močovina, hydrazinokarbonyl-5-trifluormethoxyfenyl)močovina, hydrazinokarbonyl-5-trifluormethoxyfenyl)močovina, hydrazinokarbonyl-5-tri-fluormethoxyfenyl)močovina, hydrazinokarbonyl-5-trifluormethoxyfenyl)močovina,
1-(3,5 -difluorfenyl) -3-(21-(3,5 -dichlorfenyl) -3-(21 -(3,5-dibromfenyl)-3 -(21 -(3-chlor-5 -fluorfenyl)-3 -(21 -(3-brom-5 -chlorfenyl)-3 -(2-
3. R1 je methyl a
R2-H: 2-[3-(3-fluorfenyl)ureido]-N-methylbenzamid, 2-[3-(3-chlorfenyl)ureido]-Nmethylbenzamid, 2-[3 -(3-bromfenyl)ureido] -N-methylbenzamid, 2-[3-(3,5-difluorfenyl)ureido] N-methylbenzamid, 2-[3 -(3,5-dichlorfenyl)ureido] -N-methylbenzamid, 2-[3-(3,5dibromfenyl)ureido] -N-methylbenzamid, 2-[3 -(3-chlor-5 -fluorfenyl)ureido] -N-methylbenzamid, 2-[3 -(3-brom-5 -chlorfenyl)ureido] -N-methylbenzamid,
R2-F: 2-[3-(3-fluorfenyl)ureido]-4-fluor-N-methylbenzamid, 2-[3-(3-chlorfenyl)ureido]-4-fluorN-methylbenzamid, 2-[3 -(3-bromfenyl)ureido] -4-fluor-N-methylbenzamid, 2-[3-(3,5difluorfenyl)ureido]-4-fluor-N-methylbenzamid, 2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido]-4-fluor-Nmethylbenzamid, 2-[3-(3,5-dibromfenyl)ureido]-4-fluor-N-methylbenzamid, 2-[3-(3-chlor-5fluorfenyl)ureido]-4-fluor-N-methylbenzamid, 2-[3-(3-brom-5-chlorfenyl)ureido]-4-fluor-Nmethylbenzamid,
R2-Cl: 4-chlor-2-[3 -(3-fluorfenyl)ureido] -N-methylbenzamid, 4-chlor-2-[3-(3 -chlorfenyl)ureido] N-methylbenzamid, 4-chlor-2-[3-(3 -bromfenyl)ureido] -N-methylbenzamid, 4-chlor-2-[3 -(3,5difluorfenyl)ureido] -N-methylbenzamid, 4-chlor-2-[3 -(3,5-dichlorfenyl)ureido] -Nmethylbenzamid, 4-chlor-2-[3-(3,5-dibromfenyl)ureido] -N-methylbenzamid, 2-[3 -(3-chlor-5 fluorfenyl)ureido]-4-chlor-N-methylbenzamid, 2-[3-(3-brom-5-chlorfenyl)ureido]-4-chlor-Nmethylbenzamid,
R2-Br: 4-brom-2-[3-(3-fluorfenyl)ureido]-N-methylbenzamid, 4-brom-2-[3-(3chlorfenyl)ureido]-N-methylbenzamid, 4-brom-2-[3-(3-bromfenyl)ureido]-N-methylbenzamid, 4brom-2-[3-(3,5-difluorfenyl)ureido] -N-methylbenzamid, 4-brom-2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido] N-methylbenzamid, 4-brom-2-[3-(3,5-dibromfenyl)ureido]-N-methylbenzamid, 4-brom-2-[3-(3chlor-5 -fluorfenyl)ureido] -N-methylbenzamid, 2-[3 -(3-brom-5 -chlorfenyl)ureido] -4-brom-Nmethylbenzamid,
R2-OCH3: 2-[3-(3 -fluorfenyl)ureido] -4-methoxy-N-methylbenzamid, 2-[3-(3 -chlorfenyl)ureido] 4-methoxy-N-methylbenzamid, 2-[3-(3-bromfenyl)ureido]-4-methoxy-N-methylbenzamid, 2-[3(3,5-difluorfenyl)ureido] -4-methoxy-N-methylbenzamid, 2-[3 -(3,5-dichlorfenyl)ureido] -4methoxy-N-methylbenzamid, 2-[3-(3,5-dibromfenyl)ureido]-4-methoxy-N-methylbenzamid, 2[3 -(3-chlor-5 -fluorfenyl)ureido] -4-methoxy-N-methylbenzamid, 2-[3 -(3-brom-5 chlorfenyl)ureido]-4-methoxy-N-methylbenzamid,
R2-OCF3: 2-[3-(3-fluorfenyl)ureido]-4-trifluormethoxy-N-methylbenzamid, 2-[3-(3chlorfenyl)ureido]-4-trifluormethoxy-N-methylbenzamid, 2-[3-(3-bromfenyl)ureido]-4trifluormethoxy-N-methylbenzamid, 2-[3-(3,5-difluorfenyl)ureido]-4-trifluormethoxy-Nmethylbenzamid, 2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido] -4-trifluormethoxy-N-methylbenzamid, 2-[3-(3,5dibromfenyl)ureido]-4-trifluormethoxy-N-methylbenzamid, 2-[3-(3-chlor-5-fluorfenyl)ureido]-4- 5 CZ 310287 B6 trifluormethoxy-N-methylbenzamid, 2-[3-(3-brom-5-chlorfenyl)ureido]-4-trifluormethoxy-Nmethylbenzamid;
4. R1 je ethyl a
R2-H: 2-[3 -(3-fluorfenyl)ureido] -N-ethylbenzamid, 2-[3 -(3-chlorfenyl)ureido] -N-ethylbenzamid, 2-[3 -(3-bromfenyl)ureido] -N-ethylbenzamid, 2-[3 -(3,5-difluorfenyl)ureido] -N-ethylbenzamid, 2[3 -(3,5-dichlorfenyl)ureido] -N-ethylbenzamid, 2-[3-(3,5-dibromfenyl)ureido] -N-ethylbenzamid, 2-[3 -(3-chlor-5 -fluorfenyl)ureido] -N-ethylbenzamid, 2-[3 -(3-brom-5 -chlorfenyl)ureido] -Nethylbenzamid,
R2-F: 2-[3-(3 -fluorfenyl)ureido] -4-fluor-N-ethylbenzamid, 2-[3 -(3-chlorfenyl)ureido] -4-fluor-Nethylbenzamid, 2-[3-(3 -bromfenyl)ureido] -4-fluor-N-ethylbenzamid, 2-[3-(3,5difluorfenyl)ureido]-4-fluor-N-ethylbenzamid, 2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido]-4-fluor-Nethylbenzamid, 2-[3-(3,5 -dibromfenyl)ureido] -4-fluor-N-ethylbenzamid, 2-[3 -(3-chlor-5 fluorfenyl)ureido]-4-fluor-N-ethylbenzamid, 2-[3-(3-brom-5-chlorfenyl)ureido]-4-fluor-Nethylbenzamid,
R2-Cl: 4-chlor-2-[3 -(3-fluorfenyl)ureido] -N-ethylbenzamid, 4-chlor-2-[3-(3 -chlorfenyl)ureido] N-ethylbenzamid, 4-chlor-2-[3-(3 -bromfenyl)ureido] -N-ethylbenzamid, 4-chlor-2-[3 -(3,5difluorfenyl)ureido]-N-ethylbenzamid, 4-chlor-2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido]-N-ethylbenzamid, 4-chlor-2-[3 -(3,5-dibromfenyl)ureido] -N-ethylbenzamid, 2-[3-(3 -chlor-5 -fluorfenyl)ureido] -4chlor-N-ethylbenzamid, 2-[3-(3-brom-5-chlorfenyl)ureido]-4-chlor-N-ethylbenzamid,
R2-Br: 4-brom-2-[3-(3-fluorfenyl)ureido]-N-ethylbenzamid, 4-brom-2-[3-(3-chlorfenyl)ureido]N-ethylbenzamid, 4-brom-2-[3-(3-bromfenyl)ureido]-N-ethylbenzamid, 4-brom-2-[3-(3,5difluorfenyl)ureido]-N-ethylbenzamid, 4-brom-2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido]-N-ethylbenzamid, 4-brom-2-[3-(3,5-dibromfenyl)ureido] -N-ethylbenzamid, 4-brom-2-[3-(3 -chlor-5 fluorfenyl)ureido] -N-ethylbenzamid, 2-[3 -(3 -brom-5 -chlorfenyl)ureido] -4-brom-Nethylbenzamid,
R2-OCH3: 2-[3-(3 -fluorfenyl)ureido] -4-methoxy-N-ethylbenzamid, 2-[3-(3 -chlorfenyl)ureido] -4methoxy-N-ethylbenzamid, 2-[3-(3-bromfenyl)ureido]-4-methoxy-N-ethylbenzamid, 2-[3-(3,5difluorfenyl)ureido]-4-methoxy-N-ethylbenzamid, 2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido]-4-methoxy-Nethylbenzamid, 2-[3-(3,5-dibromfenyl)ureido] -4-methoxy-N-ethylbenzamid, 2-[3-(3 -chlor-5 fluorfenyl)ureido]-4-methoxy-N-ethylbenzamid, 2-[3-(3-brom-5-chlorfenyl)ureido]-4-methoxyN-ethylbenzamid,
R2-OCF3: 2-[3-(3-fluorfenyl)ureido]-4-trifluormethoxy-N-ethylbenzamid, 2-[3-(3chlorfenyl)ureido]-4-trifluormethoxy-N-ethylbenzamid, 2-[3-(3-bromfenyl)ureido]-4trifluormethoxy-N-ethylbenzamid, 2-[3-(3,5 -difluorfenyl)ureido] -4-trifluormethoxy-Nethylbenzamid, 2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido] -4-trifluormethoxy-N-ethylbenzamid, 2-[3-(3,5 dibromfenyl)ureido] -4-trifluormethoxy-N-ethylbenzamid, 2-[3-(3 -chlor-5 -fluorfenyl)ureido] -4trifluormethoxy-N-ethylbenzamid, 2-[3-(3 -brom-5 -chlorfenyl)ureido] -4-trifluormethoxy-Nethylbenzamid;
5. R1 je propyl a
R2-H: 2-[3 -(3-fluorfenyl)ureido] -N-propylbenzamid, 2-[3-(3 -chlorfenyl)ureido] -Npropylbenzamid, 2-[3 -(3-bromfenyl)ureido] -N-propylbenzamid, 2-[3-(3,5-difluorfenyl)ureido] -Npropylbenzamid, 2-[3 -(3,5-dichlorfenyl)ureido] -N-propylbenzamid, 2-[3-(3,5 dibromfenyl)ureido] -N-propylbenzamid, 2-[3-(3 -chlor-5 -fluorfenyl)ureido] -N-propylbenzamid, 2-[3 -(3-brom-5 -chlorfenyl)ureido] -N-propylbenzamid,
- 6 CZ 310287 B6
R2-F: 2-[3-(3-fluorfenyl)ureido]-4-fluor-N-propylbenzamid, 2-[3-(3-chlorfenyl)ureido]-4-fluorN-propylbenzamid, 2-[3 -(3-bromfenyl)ureido] -4-fluor-N-propylbenzamid, 2-[3-(3,5difluorfenyl)ureido]-4-fluor-N-propylbenzamid, 2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido]-4-fluor-Npropylbenzamid, 2-[3-(3,5 -dibromfenyl)ureido] -4-fluor-N-propylbenzamid, 2-[3 -(3-chlor-5 fluorfenyl)ureido]-4-fluor-N-propylbenzamid, 2-[3-(3-brom-5-chlorfenyl)ureido]-4-fluor-Npropylbenzamid,
R2-Cl: 4-chlor-2-[3 -(3-fluorfenyl)ureido] -N-propylbenzamid, 4-chlor-2-[3 -(3-chlorfenyl)ureido] N-propylbenzamid, 4-chlor-2-[3-(3 -bromfenyl)ureido] -N-propylbenzamid, 4-chlor-2-[3 -(3,5difluorfenyl)ureido] -N-propylbenzamid, 4-chlor-2-[3 -(3,5-dichlorfenyl)ureido] -Npropylbenzamid, 4-chlor-2-[3-(3,5-dibromfenyl)ureido] -N-propylbenzamid, 2-[3 -(3-chlor-5 fluorfenyl)ureido] -4-chlor-N-propylbenzamid, 2-[3-(3 -brom-5 -chlorfenyl)ureido] -4-chlor-Npropylbenzamid,
R2-Br: 4-brom-2-[3-(3-fluorfenyl)ureido]-N-propylbenzamid, 4-brom-2-[3-(3-chlorfenyl)ureido]N-propylbenzamid, 4-brom-2-[3-(3 -bromfenyl)ureido] -N-propylbenzamid, 4-brom-2-[3-(3,5difluorfenyl)ureido] -N-propylbenzamid, 4-brom-2-[3 -(3,5-dichlorfenyl)ureido] -Npropylbenzamid, 4-brom-2-[3-(3,5-dibromfenyl)ureido]-N-propylbenzamid, 4-brom-2-[3-(3chlor-5 -fluorfenyl)ureido] -N-propylbenzamid, 2-[3 -(3-brom-5 -chlorfenyl)ureido] -4-brom-Npropylbenzamid,
R2-OCH3: 2-[3-(3 -fluorfenyl)ureido] -4-methoxy-N-propylbenzamid, 2-[3-(3 -chlorfenyl)ureido] 4-methoxy-N-propylbenzamid, 2-[3-(3-bromfenyl)ureido]-4-methoxy-N-propylbenzamid, 2-[3(3,5-difluorfenyl)ureido] -4-methoxy-N-propylbenzamid, 2-[3 -(3,5-dichlorfenyl)ureido] -4methoxy-N-propylbenzamid, 2-[3-(3,5-dibromfenyl)ureido]-4-methoxy-N-propylbenzamid, 2-[3(3 -chlor-5 -fluorfenyl)ureido] -4-methoxy-N-propylbenzamid, 2-[3-(3 -brom-5 -chlorfenyl)ureido] 4-methoxy-N-propylbenzamid,
R2-OCF3: 2-[3-(3-fluorfenyl)ureido]-4-trifluormethoxy-N-propylbenzamid, 2-[3-(3chlorfenyl)ureido]-4-trifluormethoxy-N-propylbenzamid, 2-[3-(3-bromfenyl)ureido]-4trifluormethoxy-N-propylbenzamid, 2-[3-(3,5-difluorfenyl)ureido]-4-trifluormethoxy-Npropylbenzamid, 2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido] -4-trifluormethoxy-N-propylbenzamid, 2-[3-(3,5dibromfenyl)ureido] -4-trifluormethoxy-N-propylbenzamid, 2-[3-(3 -chlor-5 -fluorfenyl)ureido] -4trifluormethoxy-N-propylbenzamid, 2-[3-(3-brom-5-chlorfenyl)ureido]-4-trifluormethoxy-Npropylbenzamid;
6. R1 je -CH2CH2OH a
R2-H: 2-[3-(3-fluorfenyl)ureido]-N-(2-hydroxyethyl)benzamid, 2-[3-(3-chlorfenyl)ureido]-N-(2hydroxyethyl)benzamid, 2-[3-(3-bromfenyl)ureido]-N-(2-hydroxyethyl)benzamid, 2-[3-(3,5difluorfenyl)ureido]-N-(2-hydroxyethyl)benzamid, 2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido]-N-(2hydroxyethyl)benzamid, 2-[3-(3,5-dibromfenyl)ureido]-N-(2-hydroxyethyl)benzamid, 2-[3-(3chlor-5 -fluorfenyl)ureido] -N-(2-hydroxyethyl)benzamid, 2-[3-(3 -brom-5 -chlorfenyl)ureido] -N(2-hydroxyethyl)benzamid,
R2-F: 2-[3-(3-fluorfenyl)ureido]-4-fluor-N-(2-hydroxyethyl)benzamid, 2-[3-(3chlorfenyl)ureido]-4-fluor-N-(2-hydroxyethyl)benzamid, 2-[3-(3-bromfenyl)ureido]-4-fluor-N-(2hydroxyethyl)benzamid, 2-[3-(3,5-difluorfenyl)ureido]-4-fluor-N-(2-hydroxyethyl)benzamid, 2[3 -(3,5-dichlorfenyl)ureido] -4-fluor-N-(2-hydroxyethyl)benzamid, 2-[3-(3,5dibromfenyl)ureido]-4-fluor-N-(2-hydroxyethyl)benzamid, 2-[3-(3-chlor-5-fluorfenyl)ureido]-4fluor-N-(2-hydroxyethyl)benzamid, 2-[3-(3-brom-5-chlorfenyl)ureido]-4-fluor-N-(2hydroxyethyl)benzamid,
R2-Cl: 4-chlor-2-[3 -(3-fluorfenyl)ureido] -N-(2-hydroxyethyl)benzamid, 4-chlor-2-[3 -(3 chlorfenyl)ureido]-N-(2-hydroxyethyl)benzamid, 4-chlor-2-[3-(3-bromfenyl)ureido]-N-(2- 7 CZ 310287 B6 hydroxyethyl)benzamid, 4-chlor-2-[3-(3,5-difluorfenyl)ureido]-N-(2-hydroxyethyl)benzamid, 4chlor-2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido] -N-(2-hydroxyethyl)benzamid, 4-chlor-2-[3-(3,5dibromfenyl)ureido]-N-(2-hydroxyethyl)benzamid, 2-[3-(3-chlor-5-fluorfenyl)ureido]-4-chlor-N(2-hydroxyethyl)benzamid, 2-[3 -(3-brom-5 -chlorfenyl)ureido] -4-chlor-N-(2hydroxyethyl)benzamid,
R2-Br: 4-brom-2-[3-(3-fluorfenyl)ureido]-N-(2-hydroxyethyl)benzamid, 4-brom-2-[3-(3chlorfenyl)ureido]-N-(2-hydroxyethyl)benzamid, 4-brom-2-[3-(3-bromfenyl)ureido]-N-(2hydroxyethyl)benzamid, 4-brom-2-[3-(3,5-difluorfenyl)ureido]-N-(2-hydroxyethyl)benzamid, 4brom-2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido]-N-(2-hydroxyethyl)benzamid, 4-brom-2-[3-(3,5dibromfenyl)ureido] -N-(2-hydroxyethyl)benzamid, 4-brom-2-[3 -(3-chlor-5 -fluorfenyl)ureido] -N(2-hydroxyethyl)benzamid, 2-[3-(3-brom-5-chlorfenyl)ureido]-4-brom-N-(2hydroxyethyl)benzamid,
R2-OCH3: 2-[3-(3-fluorfenyl)ureido]-4-methoxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamid, 2-[3-(3chlorfenyl)ureido]-4-methoxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamid, 2-[3-(3-bromfenyl)ureido]-4methoxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamid, 2-[3-(3,5-difluorfenyl)ureido]-4-methoxy-N-(2hydroxyethyl)benzamid, 2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido]-4-methoxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamid, 2-[3 -(3,5-dibromfenyl)ureido] -4-methoxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamid, 2-[3 -(3-chlor-5 fluorfenyl)ureido]-4-methoxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamid, 2-[3-(3-brom-5-chlorfenyl)ureido]4-methoxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamid,
R2-OCF3: 2-[3-(3-fluorfenyl)ureido]-4-trifluormethoxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamid, 2-[3-(3chlorfenyl)ureido]-4-trifluormethoxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamid, 2-[3-(3-bromfenyl)ureido]-4trifluormethoxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamid, 2-[3-(3,5-difluorfenyl)ureido] -4-trifluormethoxyN-(2-hydroxyethyl)benzamid, 2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido]-4-trifluormethoxy-N-(2hydroxyethyl)benzamid, 2-[3-(3,5-dibromfenyl)ureido]-4-trifluormethoxy-N-(2hydroxyethyl)benzamid, 2-[3-(3-chlor-5-fluorfenyl)ureido]-4-trifluormethoxy-N-(2hydroxyethyl)benzamid, 2-[3-(3-brom-5-chlorfenyl)ureido]-4-trifluormethoxy-N-(2hydroxyethyl)benzamid;
7. R1 je -CH2CH2CH2OH a
R2-H: 2-[3 -(3-fluorfenyl)ureido] -N-(3 -hydroxypropyl)benzamid, 2-[3-(3 -chlorfenyl)ureido] -N(3 -hydroxypropyl)benzamid, 2-[3-(3 -bromfenyl)ureido] -N-(3 -hydroxypropyl)benzamid, 2-[3(3,5-difluorfenyl)ureido] -N-(3 -hydroxypropyl)benzamid, 2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido] -N-(3hydroxypropyl)benzamid, 2-[3 -(3,5-dibromfenyl)ureido] -N-(3-hydroxypropyl)benzamid, 2-[3-(3chlor-5 -fluorfenyl)ureido] -N-(3-hydroxypropyl)benzamid, 2-[3-(3 -brom-5 -chlorfenyl)ureido] -N(3 -hydroxypropyl)benzamid,
R2-F: 2-[3-(3 -fluorfenyl)ureido] -4-fluor-N-(3-hydroxypropyl)benzamid, 2-[3-(3chlorfenyl)ureido]-4-fluor-N-(3-hydroxypropyl)benzamid, 2-[3-(3-bromfenyl)ureido]-4-fluor-N(3 -hydroxypropyl)benzamid, 2-[3-(3,5-difluorfenyl)ureido] -4-fluor-N-(3 hydroxypropyl)benzamid, 2-[3 -(3,5-dichlorfenyl)ureido] -4-fluor-N-(3-hydroxypropyl)benzamid, 2-[3 -(3,5-dibromfenyl)ureido] -4-fluor-N-(3 -hydroxypropyl)benzamid, 2-[3-(3 -chlor-5 fluorfenyl)ureido]-4-fluor-N-(3-hydroxypropyl)benzamid, 2-[3-(3-brom-5-chlorfenyl)ureido]-4fluor-N-(3-hydroxypropyl)benzamid,
R2-Cl: 4-chlor-2-[3 -(3-fluorfenyl)ureido] -N-(3 -hydroxypropyl)benzamid, 4-chlor-2-[3 -(3chlorfenyl)ureido] -N-(3 -hydroxypropyl)benzamid, 4-chlor-2-[3-(3 -bromfenyl)ureido] -N-(3 hydroxypropyl)benzamid, 4-chlor-2-[3-(3,5-difluorfenyl)ureido]-N-(3-hydroxypropyl)benzamid, 4-chlor-2-[3 -(3,5-dichlorfenyl)ureido] -N-(3-hydroxypropyl)benzamid, 4-chlor-2-[3-(3,5dibromfenyl)ureido] -N-(3 -hydroxypropyl)benzamid, 2-[3-(3 -chlor-5 -fluorfenyl)ureido] -4-chlorN-(3-hydroxypropyl)benzamid, 2-[3-(3-brom-5 -chlorfenyl)ureido] -4-chlor-N-(3 hydroxypropyl)benzamid,
- 8 CZ 310287 B6
R2-Br: 4-brom-2-[3 -(3-fluorfenyl)ureido] -N-(3 -hydroxypropyl)benzamid, 4-brom-2-[3-(3 chlorfenyl)ureido] -N-(3 -hydroxypropyl)benzamid, 4-brom-2-[3-(3 -bromfenyl)ureido] -N-(3 hydroxypropyl)benzamid, 4-brom-2-[3-(3,5-difluorfenyl)ureido]-N-(3-hydroxypropyl)benzamid, 4-brom-2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido] -N-(3 -hydroxypropyl)benzamid, 4-brom-2-[3 -(3,5dibromfenyl)ureido] -N-(3 -hydroxypropyl)benzamid, 4-brom-2-[3-(3 -chlor-5 -fluorfenyl)ureido] N-(3-hydroxypropyl)benzamid, 2-[3 -(3 -brom-5 -chlorfenyl)ureido] -4-brom-N-(3 hydroxypropyl)benzamid,
R2-OCH3: 2-[3 -(3-fluorfenyl)ureido] -4-methoxy-N-(3 -hydroxypropyl)benzamid, 2-[3-(3chlorfenyl)ureido]-4-methoxy-N-(3-hydroxypropyl)benzamid, 2-[3-(3-bromfenyl)ureido]-4methoxy-N-(3-hydroxypropyl)benzamid, 2-[3 -(3,5-difluorfenyl)ureido] -4-methoxy-N-(3 hydroxypropyl)benzamid, 2-[3 -(3,5-dichlorfenyl)ureido] -4-methoxy-N-(3-hydroxypropyl)benzamid, 2-[3-(3,5-dibromfenyl)ureido]-4-methoxy-N-(3-hydroxypropyl)benzamid, 2[3 -(3-chlor-5 -fluorfenyl)ureido] -4-methoxy-N-(3 -hydroxypropyl)benzamid, 2-[3-(3 -brom-5 chlor-fenyl)ureido] -4-methoxy-N-(3 -hydroxypropyl)benzamid,
R2-OCF3: 2-[3-(3-fluorfenyl)ureido]-4-trifluormethoxy-N-(3-hydroxypropyl)benzamid, 2-[3-(3chlorfenyl)ureido]-4-trifluormethoxy-N-(3-hydroxypropyl)benzamid, 2-[3-(3-bromfenyl)ureido]4-trifluormethoxy-N-(3-hydroxypropyl)benzamid, 2-[3-(3,5-difluorfenyl)ureido]-4-trifluormethoxy-N-(3-hydroxypropyl)benzamid, 2-[3 -(3,5-dichlorfenyl)ureido] -4-trifluormethoxy-N-(3hydroxypropyl)benzamid, 2-[3-(3,5-dibromfenyl)ureido]-4-trifluormethoxy-N-(3-hydroxypropyl)benzamid, 2-[3-(3-chlor-5-fluorfenyl)ureido]-4-trifluormethoxy-N-(3-hydroxypropyl)benzamid, 2-[3-(3 -brom-5 -chlorfenyl)ureido] -4-trifluormethoxy-N-(3 -hydroxypropyl)benzamid;
8. R1 je CH2CH2NH2 a
R2-H: 2-[3-(3-fluorfenyl)ureido]-N-(2-amino-ethyl)benzamid, 2-[3-(3-chlorfenyl)ureido]-N-(2amino-ethyl)benzamid, 2-[3-(3-bromfenyl)ureido]-N-(2-amino-ethyl)benzamid, 2-[3-(3,5difluorfenyl)ureido]-N-(2-amino-ethyl)benzamid, 2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido]-N-(2-aminoethyl)benzamid, 2-[3-(3,5-dibromfenyl)ureido] -N-(2-amino-ethyl)benzamid, 2-[3-(3 -chlor-5 fluorfenyl)ureido]-N-(2-amino-ethyl)benzamid, 2-[3-(3-brom-5-chlorfenyl)ureido]-N-(2-aminoethyl)benzamid,
R2-F: 2-[3-(3 -fluorfenyl)ureido] -4-fluor-N-(2-amino-ethyl)benzamid, 2-[3-(3 -chlorfenyl)ureido] 4-fluor-N-(2-aminoethyl)benzamid, 2-[3-(3-bromfenyl)ureido]-4-fluor-N-(2-aminoethyl)benzamid, 2-[3-(3,5-difluorfenyl)ureido] -4-fluor-N-(2-aminoethyl)benzamid, 2-[3-(3,5dichlorfenyl)ureido]-4-fluor-N-(2-aminoethyl)benzamid, 2-[3-(3,5-dibromfenyl)ureido]-4-fluorN-(2-aminoethyl)benzamid, 2-[3 -(3 -chlor-5 -fluorfenyl)ureido] -4-fluor-N-(2aminoethyl)benzamid, 2-[3-(3-brom-5-chlorfenyl)ureido]-4-fluor-N-(2-aminoethyl)benzamid,
R2-Cl: 4-chlor-2-[3 -(3-fluorfenyl)ureido] -N-(2-aminoethyl)benzamid, 4-chlor-2-[3 -(3 chlorfenyl)ureido]-N-(2-aminoethyl)benzamid, 4-chlor-2-[3-(3-bromfenyl)ureido]-N-(2-aminoethyl)benzamid, 4-chlor-2-[3-(3,5-difluorfenyl)ureido]-N-(2-aminoethyl)benzamid, 4-chlor-2-[3(3,5-dichlorfenyl)ureido] -N-(2-aminoethyl)benzamid, 4-chlor-2-[3 -(3,5-dibromfenyl)ureido] -N(2-aminoethyl)benzamid, 2-[3-(3 -chlor-5 -fluorfenyl)ureido] -4-chlor-N-(2-aminoethyl)benzamid, 2-[3 -(3-brom-5 -chlorfenyl)ureido] -4-chlor-N-(2-aminoethyl)benzamid,
R2-Br: 4-brom-2-[3-(3-fluorfenyl)ureido]-N-(2-aminoethyl)benzamid, 4-brom-2-[3-(3chlorfenyl)ureido]-N-(2-aminoethyl)benzamid, 4-brom-2-[3-(3-bromfenyl)ureido]-N-(2aminoethyl)benzamid, 4-brom-2-[3 -(3,5-difluorfenyl)ureido] -N-(2-aminoethyl)benzamid, 4brom-2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido] -N-(2-aminoethyl)benzamid, 4-brom-2-[3-(3,5dibromfenyl)ureido] -N-(2-aminoethyl)benzamid, 4-brom-2-[3 -(3-chlor-5 -fluorfenyl)ureido] -N(2-aminoethyl)benzamid, 2-[3-(3-brom-5-chlorfenyl)ureido]-4-brom-N-(2-aminoethyl)benzamid,
- 9 CZ 310287 B6
R2-OCH3: 2-[3-(3-fluorfenyl)ureido]-4-methoxy-N-(2-aminoethyl)benzamid, 2-[3-(3chlorfenyl)ureido]-4-methoxy-N-(2-aminoethyl)benzamid, 2-[3-(3-bromfenyl)ureido]-4methoxy-N-(2-aminoethyl)benzamid, 2-[3-(3,5-difluorfenyl)ureido]-4-methoxy-N-(2aminoethyl)benzamid, 2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido]-4-methoxy-N-(2-aminoethyl)benzamid, 2[3 -(3,5-dibromfenyl)ureido] -4-methoxy-N-(2-aminoethyl)benzamid, 2-[3-(3 -chlor-5 fluorfenyl)ureido]-4-methoxy-N-(2-aminoethyl)benzamid, 2-[3-(3-brom-5-chlorfenyl)ureido]-4methoxy-N-(2-aminoethyl)benzamid,
R2-OCF3: 2-[3-(3-fluorfenyl)ureido]-4-trifluormethoxy-N-(2-aminoethyl)benzamid, 2-[3-(3chlorfenyl)ureido]-4-trifluormethoxy-N-(2-aminoethyl)benzamid, 2-[3-(3-bromfenyl)ureido]-4trifluormethoxy-N-(2-aminoethyl)benzamid, 2-[3-(3,5-difluorfenyl)ureido]-4-trifluor-methoxy-N(2-aminoethyl)benzamid, 2-[3 -(3,5-dichlorfenyl)ureido] -4-trifluormethoxy-N-(2aminoethyl)benzamid, 2-[3-(3,5-dibromfenyl)ureido]-4-trifluormethoxy-N-(2-aminoethyl)benzamid, 2-[3-(3-chlor-5-fluorfenyl)ureido]-4-trifluormethoxy-N-(2-aminoethyl)benzamid, 2[3-(3-brom-5-chlorfenyl)ureido]-4-trifluormethoxy-N-(2-aminoethyl)benzamid.
V nejvýhodnějším provedení je látka obecného vzorce I vybraná ze skupiny: 2-[3-(3-fluorfenyl)ureido]benzamid, 2-[3-(3,5-difluorfenyl)ureido]benzamid, 2-[3-(3,5dichlorfenyl)ureido]benzamid, 2-[3-(3-chlor-5-fluorfenyl)ureido]benzamid, 2-[3-(3fluorfenyl)ureido]-4-methoxybenzamid, 2-[3-(3-chlorfenyl)ureido]-4-methoxybenzamid, 2-[3(3,5-difluorfenyl)ureido] -4-methoxybenzamid, 2-[3 -(3,5-dichlorfenyl)ureido] -4methoxybenzamid, 2-[3-(3 -chlor-5 -fluorfenyl)ureido] -4-methoxybenzamid, 2-[3-(3 fluorfenyl)ureido]-4-trifluormethoxybenzamid, 2-[3-(3-chlorfenyl)ureido]-4trifluormethoxybenzamid, 2-[3 -(3,5-difluorfenyl)ureido] -4-trifluormethoxybenzamid, 2-[3-(3,5 dichlorfenyl)ureido] -4-trifluormethoxybenzamid, 2-[3-(3 -chlor-5 -fluorfenyl)ureido] -4trifluormethoxybenzamid.
Předmětem předloženého vynálezu je dále použití sloučeniny obecného vzorce I v zemědělství pro zvýšení výnosu plodin a zvýšení jejich odolnosti proti stresu, jako je sucho, horko, chlad, mráz a salinita.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu vykazují nejvyšší známou CKX inhibiční aktivitu. Díky tomu efektivněji zvedají hladiny cytokininů v rostlinách, což vede k jejich vyšší životaschopnosti a vyššímu výnosu.
Sloučeniny obecného vzorce I lze použít pro oddálení degradace chlorfylu a senescence rostlinných pletiv. Tím se také zvýší životaschopnost rotlin ve stresových podmínkách a výnos hospodářsky významných částí rostlin, např. semen, plodů, bulev, hlíz a dalších. Tento jedinečný efekt je dosažen vlivem účinku sloučeniny obecného vzorce I na zvýšení endogenních hladin cytokininů v rostlinách.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou aplikovat na celé rostliny, rostlinné orgány, nebo na rostlinné buňky a pletiva, např. v tkáňových kulturách. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou vhodné i pro použití v tkáňových kulturách, kde brání rozkladu cytokininů a zvyšují tak životaschopnost nových rostlin, regeneraci pupenů a výhonů z explantátů, růst kalusů, a vykazují velmi silnou mikropropagační aktivitu.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I jako inhibitorů stresu a stresem indukované senescence v produkci plodin, zejména obilovin (pšenice, ječmen, rýže, kukuřice, žito, oves, čirok a příbuzné druhy), řepa (cukrová řepa a krmná řepa); malvice, peckovice a měkké ovoce (jablka, hrušky, švestky, broskve, mandle, třešně, jahody a ostružiny); luštěniny (fazole, čočka, hrách, sójové boby); olejniny (řepka, hořčice, mák, olivy, slunečnice, kokos, ricinus, kakaové boby, podzemnice olejná); okurky (dýně, okurky, melouny); vláknité rostliny (bavlna, len, konopí, juta); citrusové plody (pomeranče, citrony, grapefruity, mandarinky); zelenina (špenát, skořicovník, kafr) nebo rostliny, jako je tabák, ořechy, lilek,
- 10 CZ 310287 B6 cukrová třtina, čaj, vinná réva, chmel, banány a přírodní kaučuk a léčivé rostliny, stejně jako okrasné rostliny. Stresem může být zejména stres způsobený suchem, horkem a salinitou (salinní stres).
Předmětem předkládaného vynálezu jsou dále anti-senescenční a/nebo anti-stresové přípravky pro rostliny, rostlinné orgány a rostlinné buňky, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a alespoň jednu pomocnou látku. Pomocné látky mohou být pevné nebo kapalné. Pomocnou látkou se rozumí rozpouštědla, pevné nosiče, povrchově aktivní látky (surfaktanty), emulgátory, dispergační látky, zvlhčovadla, smáčedla, stabilizátory, odpěňovače, konzervační přípravky, viskozitní činidla, pojiva, lepidla, a také hnojiva a další aktivní přísady.
Vhodnými rozpouštědly jsou například aromatické uhlovodíky o počtu uhlíků 8 až 12 (deriváty xylenu nebo naftalenu), ftaláty (například dibutylftalát, dioktylftalát), alifatické uhlovodíky (cyklohexan, parafin), alkoholy, glykoly a jejich ethery a estery (ethanol, ethylenglykol, 2methoxyethanol, 2-ethoxyethanol), ketony (cyklohexanon, N-methyl-2-pyrrolidon, DMSO, DMF), rostlinné oleje a voda.
Pevnými nosiču jsou typicky kalcit, talek, kaolin, montmorillonit nebo attapulgit, kyselina křemičitá, polymery, drcený vápenec.
Vhodnými povrchově aktivními látkami jsou neiontové, kationtové nebo aniontové surfaktanty (soli alkalických kovů, soli kovů alkalických zemin nebo amonné soli vyšších mastných kyselin o počtu uhlíků 10 až 20, zejména sodné nebo draselné soli kyseliny olejové nebo stearové, sulfonované mastné kyseliny, sulfonované deriváty benzimidazolu, alkylsulfonáty, estery kyseliny fosforečné). Niontovými surfaktanty jsou typicky deriváty polyglykoletheru a alifatických nebo cykloalifatických alkoholů nebo saturovaných či nesaturovaných mastných kyselin a alkylfenolů, vodorozpustné adukty polyethylenoxidu s polyethylenglykolem.
Stabilizátory jsou např. rostlinné oleje nebo epoxidované rostlinné oleje (epoxidovaný palmový olej, řepkový nebo olivový olej).
Odpěňovačem je např. silikonový olej.
Příklady dalších vhodných aniontových, neiontových a kationtových smáčedel jsou shrnuty například ve WO 97/34485.
Sloučeniny obecného vzorce I se používají v nemodifikované formě nebo výhodně společně s pomocnými látkami běžně používanými pro formulaci přípravků. Za tímto účelem jsou přípravky výhodně formulovány jako koncentráty účinných látek, jakož i suspenze a disperze, s výhodou izotonické vodné roztoky, suspenze a disperze, zředěné emulze, rozpustné prášky, poprašky, granuláty, krémy, gely, olejové suspenze a také obalované formulace, např. polymerními látkami. Stejně jako u typu přípravku, způsoby aplikace, jako je postřik, rozprašování, práškování, rozptyl, natírání nebo zalévání, se volí v souladu se zamýšlenými cíli a převažujícími okolnostmi. Přípravky mohou být sterilizovány a/nebo mohou obsahovat další pomocné látky neutrální povahy, jako jsou konzervační činidla, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, solubilizační činidla, stejně jako hnojiva, donory stopových prvků nebo jiných prostředků k dosažení speciálních efektů.
Vynález se dále týká způsobu inhibice stresu a/nebo senescence v rostlinách, rostlinných orgánech a/nebo v rostlinných buňkách, který zahrnuje aplikaci alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo přípravku, obsahujícího alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, na rostlinu, rostlinný orgán a/nebo rostlinnou buňku.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připraveny odborníku známými chemickými způsoby (Schema 1). Způsob přípravy látek obecného vzorce I spočívá v reakci 1 ekvivalentu
- 11 CZ 310287 B6 substituovaného isokyanatobenzenu s 1 ekvivalentem (substituované) 2-aminobenzoové kyseliny (Krok B). S výhodou může být isokyanatobenzen připraven z derivátu fenylaminu konvenční metodou za použití difosgenu (Krok A, Kurita K. a Iwakura Y., 1976, J. Org. Chem. 41, 207071). Získaný isokyanát (nebo komerčně dostupný isokyanát) se pak nechá reagovat se (substituovanou) 2-aminobenzoovou kyselinou, čímž se získá derivát 2-(3-fenylureido)benzoové kyseliny (Krok B), který lze převést na sloučeninu 2-(3-fenylureido)benzamidu (Krok C) některou ze známých reakcí.
Schéma 1.
Přípravky
Přípravky obsahující sloučeniny obecného vzorce I (aktivní složka) nebo jejich soli, a pokud je třeba, jednu nebo více pevných nebo kapalných pomocných látek, jsou připraveny známými způsoby, například smísením nebo mletím účinné látky s pomocnými látkami, jako jsou např. rozpouštědla nebo pevné nosiče. Do přípravků mohou být přidávány povrchově aktivní látky (surfaktanty), emulgátory, dispergační látky, zvlhčovadla, smáčedla, stabilizátory, odpěňovače, konzervační přípravky, viskozitní činidla, pojivá, lepidla, a také hnojivá a další aktivní přísady.
Také vhodné pro přípravu kompozic, které obsahují sloučeniny odvozené od obecného vzorce I podle vynálezu, jsou povrchově aktivní látky běžně používané při formulaci prostředků, které jsou popsány např. v McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual MC Publishing Corp., Ridgewood New Jersey, 1981, Stache, H., Tensid- Taschenbuch, Carl Hanser Verlag, Munich Nienna, 1981 and M. and J. Ash, Encyclopedia of Surfactants, Vol-111, Chemical Publishing Co., New York, 1980-81.
Formulace přípravku obsahuje váhově od 0,01 do 99,09 % (w/w), s výhodou pak od 0,1 do 95 % (w/w) aktivní složky odpovídající látce nebo směsi látek obecného vzorce I, přičemž dále obsahuje od 99,09 do 0,01 % (w/w) výše definované pomocné látky, s výhodou obsahuje od 5 do 99,9 % směsi přísad či jiných nosičů, a to v závislosti na způsobech aplikace, a popřípadě obsahuje od 0,1 do 25 % (w/w) smáčedla.
Komerční produkty obvykle připravovány ve formě koncentrátů a konečný uživatel upotřebí naředěný přípravek. S výhodou jsou používány přípravky následujícího složení: (% = hmotnostní procento).
Emulgované koncentráty:
aktivní složka: 0,01 až 90 %, smáčedlo: 1 až 30 %, kapalný nosič: 5 až 94%
Prášky:
aktivní složka: 0,1 až 10 %, pevný nosič: 99,9 až 90 %,
Suspenzní koncentráty:
-12 CZ 310287 B6 aktivní složka: 0,5 až 75 %, voda: 94 až 24 %, smáčedlo: 1 až 40 %,
Smáčivé prášky:
aktivní složka: 0,5 až 90 %, smáčedlo: 0,5 až 20 %, pevný nosič: 5 až 95 %,
Granule:
aktivní složka: 0,1 až 30 %, pevný nosič: 99,9 až 70 %.
Pro použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí, nebo přípravků (kompozic) je obsahujících, se používají rozdílné metody a technologie, kterými jsou například následující:
i) Obalování osiva
a) Obalování osiva smáčivou práškovou formulací sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, a to mícháním v nádobě až do stejnorodé distribuce na povrchu semen (suché obalování). Při takové proceduře je přibližně 1 až 500 g sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, (4 g až 2 kg smáčivého prášku) používáno na 100 kg osiva.
b) Obalování osiva emulzifikovaným koncentrátem sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, v souladu s metodou a) (mokré obalování).
c) Obalování osiva cestou máčení semen po dobu 1 až 72 h v tekutině obsahující od 100 do 1000 ppm sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, a s výhodou následného usušení semen (imerzní obalování).
Obecně jsou látky vzorce I nebo jejich soli používány v množství od 1 do 1000 g, s výhodou od 5 do 250 g, na 100 kg semen, avšak v závislosti na metodice, která rovněž umožňuje přidání dalších aktivních látek nebo mikroživin; určené koncentrační limity se mohou pohybovat nahoru nebo dolů (opakované obalování).
ii) Aplikace cisternové směsi
Kapalná formulace je aplikována v množství od 0,005 do 5,0 kg na hektar. Taková cisternová aplikace se provádí před anebo po setí.
iii) Aplikace do semenné brázdy
Sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl ve formě emulzifikovaného koncentrátu, smáčivého prášku nebo granulí, je zavedena do otevřené brázdy oseté semenem. Jakmile je semenná brázda zaklopena, je růstový stimulátor aplikován cestou obvykle používanou při pre-emergentním procesu.
iv) Kontrolované uvolňování aktivních látek
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli jsou aplikovány v roztoku k minerálním granulovaným nosičům nebo polymerizovaným granulím (močovina, formaldehyd) a jsou vysušeny. V případě, že je to žádoucí, tak se provádí obalování, které umožňuje postupné uvolňování látky v měřitelných množstvích po určitou specifickou periodu (obalované granule).
- 13 CZ 310287 B6
Příklady uskutečnění vynálezu
Všechny látky, které byly syntetizovány a spadají do obecného vzorce I, byly připraveny reakcí 1 ekvivalentu substituovaného isokyanáto-benzenu s 1 ekvivalentem (substituované) 2aminobenzoové kyseliny dle Schématu 1 (krok B). Močovinový derivát s karboxylovou skupinou byl pak převeden na močovinový derivát s amidovou nebo N-substituovanou amidovou skupinou dle Schematu 1 (krok C). Komerčně dostupné isokyanáty využité v tomto vynálezu: 3fluorfenylisokyanát, 3-chlorfenylisokyanát, 3-bromfenylisokyanát, 3,5-difluorfenylisokyanát, 1,3-dichlor-5-isokyanatobenzen, 3,5-dibromfenylisokyanát. Pokud isokyanát není komerčně dostupný, byl připraven známou reakcí substituovaného aromatického aminu s difosgenem v THF (Kurita K. a Iwakura Y., 1976, J. Org. Chem. 41, 2070-71) dle Schématu 1 (krok A). Takto připravený izokyanát byl v surové podobě použit do další syntézy (Schéma 1, krok B). Všechny aromatické aminy pro přípravu isokyanátu jsou komerčně dostupné.
Příklad 1. Popis syntézy isokyanátů
Ekvivalent substituovaného fenylaminu byl rozpuštěn v suchém THF (10 ml) a smíchán s 2 ekvivalenty trietylaminu. Tato směs byla pomalu přikapána do roztoku difosgenu (0,6 ekvivalentu) v THF (10 ml) při -20 °C. Teplota reakční směsi byla potom přivedena až k teplotě 60 °C. Po ochlazení byl vysrážený trietylamin hydrochlorid odfiltrován a filtrát byl odpařen do sucha. V reakční nádobě zůstal surový izokyanát, který byl použit do další syntézy. Touto metodou byly připraveny následující izokyanáty: 1-chlor-3-isokyanato-5trifluormethoxybenzen, 1-chlor-3-fluor-5-isokyanatobenzen, 1-brom-3-chlor-5isokyanatobenzen. Tyto izokyanáty a isokyanáty zakoupené byly použity k syntéze všech ostatních látek.
Příklad 2. 2-[3-(3,5-Dichlorfenyl)ureido]benzamid (6)
1,3-Dichlor-5-isokyanatobenzen (84 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v acetonu a za míchání byl přidán 2-amino-benzamid (68 mg, 0,5 mmol). Reakční směs se míchala přes noc při 55 °C. Produkt krystaloval z DCM. Izolováno 97 mg, 60%. EM 323. HPLC: čistota 99,7 %, Rt = 25,8 min. 'II NMR (500 MHz, DMSO- de): δ 7,01 (1H, t, J=7,7 Hz, ArH), 7,12 (1H, t, J= 1,8 Hz, ArH), 7,42 (1H, t, J= 7,7 Hz, ArH), 7,56 (2H, d, J= 1,8 Hz, ArH), 7,67 (1H, s (br), CONH2), 7,70 (1H, d, J= 8,0 Hz, ArH), 8,19-8,23 (2H, d, J= 8,0 Hz, ArH + 1H, s (br), CONH2), 10,06 (1H, 5, NH-močovina), 10,81 (1H, 5, NH-močovina). ESI-MS+ CV 20 V, m/z (rel. int.): 346,0 [M+Na]+ (100), 348,0 [M+Na]+ (100). ESI-MS- CV 20 V, m/z (rel. int.): 321,8 [M-H]- (100), 323,7 [M-H] (70). UV (MeOH), λ (nm): 214 (max1), 238 (min1), 265 (max2), 288 (min2), 305 (max3).
Příklad 3. 2-[3-(3-Chlor-5-fluorfenyl)ureido]benzamid (8)
1-Chlor-3-fluor-5-isokyanatobenzen (86 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v DCM a za míchání byl přidán 2-amino-benzamid (68 mg, 0,5 mmol) v acetonu. Reakční směs se míchala přes noc při 55°C. THF a aceton byl odpařen a do bílého zbytku byl přidán metanol. Produkt krystaloval a byl zfiltrován. Bílý krystal (95 mg, 62 %). EM 307. HPLC: čistota 98,6 %, Rt = 25,2 min.
Ή NMR (500 MHz, DMSO-de): 6,95 (1H, td, Jd=8,6 Hz, Jt=1,7 Hz, ArH), 7,02 (1H, t, J=7,7 Hz, ArH), 7,34 (1H, td, Jd=11,5 Hz, Jt=1,7 Hz, ArH), 7,39-7,45 (2H, m, ArH), 7,66 (1H, s(br), CONH2), 7,70 (1H, d, J=6,9 Hz, ArH), 8,18-8,23 (2H, d+s(br), Jd=8,0 Hz, ArH a CONH2), 10,07 (1H, s, NH), 10,79 (1H, s, NH). ESI-MS+ CV 30 V, m/z (rel. int.): 330,0 a 332,0 [M+Na]+ (100 a 30). ESI-MS- CV 15 V, m/z (rel. int.): 306,0 a 308,0 [M-H]- (100 a 30), 342,0 [M+Cl] (40), 352,0 [M+HCOOH]- (50).
Příklad 4. 2-[3-(3-Chlor-5-trifluormethoxyfenyl)ureido]benzamid (11)
- 14 CZ 310287 B6
1-Chlor-3-isokyanato-5-trifluormethoxybenzen (118 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v acetonu, přidán 2-aminobenzamid (68 mg, 0,5 mmol) a tato reakční směs byla míchána 5 h při 70 °C. Po reakci byl aceton odpařen a do zbytku byl přidán DCM, ze kterého produkt krystaloval. Bílý krystal (120 mg, 64 %). EM 373. HPLC: čistota 98,3 %, Rt = 26,2 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de): δ 7,02 (1H, t, J= 7,3 Hz, ArH), 7,07 (1H, s, ArH), 7,43 (1H, t, J=7,3 Hz, ArH), 7,54 (1H, s, ArH), 7,61 (1H, s, ArH), 7,67 (1H, s (br), CONH2), 7,71 (1H, d, J= 8,0 Hz, ArH), 8,21 (1H, d, J= 8,0 Hz, ArH), 8,23 (1H, s (br), CONH2), 10,17 (1H, 5, NH), 10,86 (1H, 5, NH). ESIMS* CV 20 V, m/z (rel. int.): 395,8 a 397,8 [M+Na]+ (100 a 40). ESI-MS CV 20 V, m/z (rel. int.): 371,8 |M-H| (100), 373,6 |M-H| (40). UV (MeOH), λ (nm): 212 (max1), 235 (min), 264 (max2), 309 (sh).
Příklad 5. Syntéza amidů z karboxylových kyselin
Některé látky obsahující amidovou skupinu, nebo N-substituovanou amidovou skupinu byly připraveny z karboxylových kyselin metodou používající 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochlorid (EDC), hydroxybenztriazol (HOBt) a N-metylmorfolin (NMM) (Schema 1, krok C). Detailně: derivát benzoové kyseliny (1 ekvivalent) je rozpuštěn v THF, pak je postupně přidáno EDC (1,1 ekvivalentu), HOBt (1 ekvivalent) a NMM (1,1 ekvivalentu). Tato směs je míchána 30 minut za teploty místnosti a pak je přidán nadbytek roztoku amoniaku nebo jiného alifatického aminu či aminoalkoholu (v THF, ve vodě nebo v jiném rozpouštědle). Reakční směs je míchána přes noc při teplotě místnosti. Po reakci je THF odpařen a zbytek je rozdělen mezi vodu a etylacetát. V organické vrstvě je žádaný produkt, který po odpaření většinou poskytl čistý krystalický produkt.
Příklad 6. 4-Chlor-2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido]benzamid (16)
1,3-Dichlor-5-isokyanatobenzen (94 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v acetonu a za míchání byla přidána 2-amino-4-chlorbenzoová kyselina (86 mg, 0,5 mmol). Reakční směs se míchala přes noc při 55 °C. Po reakci byl aceton odpařen a do zbytku byl přidán DCM, ze kterého krystaloval produkt. 4-Chlor-2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido]benzoová kyselina byla zfiltrován na fritě a vysušena. Izolováno 155 mg (86 %). EM 358. 1H NMR (500 MHz, DMSO- de): δ 7,00 (1H, dd, J1=8,6 Hz, J2=2,3Hz, ArH), 7,12 (1H, t, J= 1,9 Hz, ArH), 7,60 (2H, d, J=2.3 Hz, ArH), 7,94 (1H, d, J= 8,6 Hz, ArH), 8,38 (1H, d, J=2,3 Hz, ArH), 10,20 (1H, s, NH), 12,06 (1H, s, NH). Finální amid byl získán dle Příkladu 5. Izolováno 141 mg (91%). EM 357. Ή NMR (500 MHz, DMSO-de): δ 7,10 (1H, dd, J1=8,6 Hz, J2=2,3 Hz, ArH), 7,15 (1H, t, J=1,7 Hz, ArH), 7,55 (2H, d, J=1,7 Hz, ArH), 7,73 (1H, d, J=8,6 Hz, ArH), 7,76 (1H, s (br), CONH2), 8,29 (1H, s (br), CONH2), 8,37 (1H, d, J=2,3 Hz, ArH), 10,18 (1H, s, NH), 11,03 (1H, s, NH). ESI-MS+ CV 20 V, m/z (rel. int.): 359,9 [M+H]+ (40), 379,8 [M+Na]+ (100), 738,7 [2M+Na]+ (40). ESI-MS- CV 20 V, m/z (rel. int.): 355,8 [M-H]- (100), 358,0 [M-H]- (70), 359,3 [M-H]- (20).
Příklad 7. 4-Brom-2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido]benzamid (19)
1,3-Dichlor-5-isokyanatobenzen (188 mg, 1 mmol) byl rozpuštěn v acetonu a za míchání byla přidána 2-amino-4-brombenzoová kyselina (216,4 mg, 1 mmol). Reakční směs se míchala přes noc při 55 °C. Po reakci byl aceton odpařen a do zbytku byla přidána voda. Bílý krystal 4-brom2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido]benzoové kyseliny byl zfiltrován, vysušen na fritě a následně promyt DCM. Izolováno 380 mg, 94 %. EM 403. ESI-MS- CV 15 V, m/z (rel. int.): 400,8, 402,7 a 404,7 [M-H]- (50, 100 a 50). Finální produkt ve formě amidu byl získán dle příkladu 5. Nasazeno 0,12 mmol (50 mg), izolováno 45 mg, 90 %. EM 402. 'H NMR (500 MHz, DMSO- de): δ 7,14 (1H, t (br), ArH), 7,23 (1H, dd, J1=8,6 Hz, J2 =1,7 Hz, ArH), 7,55 (2H, d, J=1,7 Hz, ArH), 7,66 (1H, d, J=8,6 Hz, ArH), 7,77 (1H, s (br), CONH2), 8,29 (1H, s (br), CONH2), 8,51 (1H, d, J=1,7 Hz, ArH), 10,18 (1H, s, NH), 10,98 (1H, s, NH). ESI-MS+ CV 20 V, m/z (rel. int.): 400,8 [M+H]+ (30), 402,8 [M+H]+ (50), 423,8 [M+Na]+ (70), 425,8 [M+Na]+ (100), 427,7 [M+Na]+ (45). ESI-MS- CV 20 V, m/z (rel. int.): 399,7 [M-H]- (45), 401,7 [M-H]- (100), 403,8 [M-H] (40).
- 15 CZ 310287 B6
Příklad 8. 2-[3-(3,5-Dichlorfenyl)ureido]-4-methoxybenzamid (24)
1,3-Dichlor-5-isokyanatobenzen (94 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v acetonu a za míchání byla přidána 2-amino-4-methoxybenzoová kyselina (84 mg, 0,5 mmol). Reakční směs se míchala přes noc při teplotě místnosti. Po reakci byl aceton odpařen a do zbytku byl přidán DCM. Produkt byl získán krystalizací z DCM při 4 °C. Bílý krystal 2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido]-4-methoxybenzoové kyseliny byl zfiltrován a vysušen. Izolováno 160 mg, 90 %. Finální produkt ve formě amidu byl získán dle Příkladu 5. Izolován bílý krystal 145 mg, 90 %. EM 353. 1H NMR (500 MHz, DMSO-άβ): δ 3,76 (3H, s, OCH3), 6,57 (1H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,12 (1H, s (br),
ArH), 7,47 (1H, s (br), CONH2), 7,57 (2H, s, ArH), 7,71 (1H, d, J=8,6 Hz, ArH), 7,94 (1H, s,
ArH), 8,07 (1H, s (br), CONH2), 10,66 (1H, s, NH), 11,43 (1H, s, NH). ESI-MS- CV 20 V, m/z (rel. int.): 351,8 [M-H]- (100), 353,7 [M-H]- (75).
Příklad 9. 2-[3-(3,5-Dichlorfenyl)ureido]-4-trifluormethoxybenzamid (28)
1,3-Dichlor-5-isokyanatobenzen (94 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v acetonu a za míchání byl přidán 2-amino-4-trifluormethoxybenzamid (110 mg, 0,5 mmol), který byl získán z komerčně dostupného 2-amino-4-trifluormethoxybenzonitrilu parciální bazickou hydrolýzou (v etanolu a vodě, 1:1, 4 ekvivalenty NaOH, teplota místnosti, přes noc). EM 220, ESI-MS+ CV 15 V, m/z (rel. int.): 204,0 [M-NH3]+ (100), 221,0 [M+H]+ (60). ESI-MS- CV 20 V, m/z (rel. int.): 218,9 [M-H]- (100). Reakční směs se míchala přes noc při teplotě místnosti. Po reakci byl aceton odpařen a do zbytku byl přidán chlorform, ze kterého produkt krystaloval. Bílý krystal, izolováno 157 mg, 77 %. EM 407. 'H NMR (500 MHz, DMSO-άβ): δ 7,01 (1H, d, J= 8,5 Hz, ArH), 7,15 (1H, t, J=2,3 Hz, ArH), 7,55 (2H, d, J=2,3 Hz, ArH), 7,80 (1H, s, ArH), 7,84 (1H, d, J= 8,5 Hz, ArH), 8,32 (2H, s, CONH2), 10,26 (1H, s, NH), 11,05 (1H, s, NH). ESI-MS+ CV 25 V, m/z (rel. int.): 429,9 a 431,9 [M+Na]+ (100 a 70). ESI-MS- CV 25 V, m/z (rel. int.): 405,8 a 307,8 [M-H] (100 a 70).
Příklad 10. 4-Brom-2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido]-N-ethylbenzamid (35)
4-Brom-2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido]benzoová kyselina připravená dle příkladu 7 (60 mg, 0,15 mmol) byla rozpuštěna v THF a postupně bylo přidáno EDC, HOBt, NMM a čerstvě připravený roztok THF a vody (1:0,3) obsahující etylamin hydrobromid (1,5 mmol) a trietylamin (1,5 mmol) dle příkladu 5. Čistý produkt byl získán sloupcovou chromatografií (20% metanol v chlorformu). Izolováno 20 mg, 33 %. EM 430. 'II NMR (500 MHz, DMSO-άβ): δ 1,06 (3H, t, J= 7,5 Hz, CH3), 3,27 (2H, m, J= 5,8 Hz, CH2), 7,15 (1H, t, J= 1,5 Hz, ArH), 7,25 (1H, dd, J1=8,5 Hz, J2=2,0 Hz, ArH), 7,55 (2H, d, J=2,0 Hz, ArH), 7,60 (1H, d, J= 8,6 Hz, ArH), 8,5 (1H, d, J=2,0 Hz, ArH), 8,80 (1H, t, J=5,7 Hz, CONH), 10,19 (1H, s, NH), 10,78 (1H, s, NH). ESI-MS+ CV 20 V, m/z (rel. int.): 430,0 [M+H]+ (75), 431,9 [M+H]+ (100), 433,9 [M+H]+ (70). ESI-MS CV 20 V, m/z (rel. int.): 427,8 [M-H]- (50), 429,8 [M-H]- (100), 431,7 [M-H]- (40).
Příklad 11. 1-(5-Brom-2-hydrazinokarbonylfenyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)močovina (45)
4-Brom-2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido]benzoová kyselina připravená dle příkladu 7 (50 mg, 0,12 mmol) byla rozpuštěna v THF a postupně bylo přidáno EDC, HOBt, NMM a hydrazin (3 mmol) dle příkladu 5. Surový produkt byl opláchnut zásaditým roztokem vody. Izolováno 30 mg, 60 %. EM 417. 'II NMR (500 MHz, DMSO- άβ): δ 4,62 (2H, s (br), NHNH2), 7,14 (1H, t, J=1,7 Hz, ArH), 7,23 (1H, dd, J1=8,6 Hz, J2 =1,7 Hz, ArH), 7,52 (1H, d, J=8,6 Hz, ArH), 7,54 (2H, d, J=1,7 Hz, ArH), 8,45 (1H, d, J=1,7 Hz, ArH), 10,01 (1H, s (br), CONHNH2), 10,22 (1H, s, NHurea), 10.53 (1H, s (br), NH-urea). ESI-MS+ CV 20 V, m/z (rel. int.): 416,8 [M+H]+ (50), 418,8 [M+H]+ (100), 440,8 [M+Na]+ (80), 443,0 [M+Na]+ (45). ESI-MS- CV 20 V, m/z (rel. int.): 414,4 [M-H]- (45), 416,6 [M-H]- (100), 418,3 [M-H]- (45).
Příklad 12. 4-Brom-2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido]-N-(2-hydroxyethyl)benzamid (48)
- 16 CZ 310287 B6
4-Brom-2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido]benzoová kyselina připravená dle příkladu 7 (60 mg, 0,15 mmol) byla rozpuštěna v THF a postupně bylo přidáno EDC, HOBt, NMM a etanolamin (1,5 mmol) dle příkladu 5. Izolováno 55 mg, 92 %. EM 446. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de): δ 3,38 (2H, q, J=4,7 Hz, NHCH2), 3,51 (2H, q, J=4,7 Hz, CH2OH), 7,76 (1H, t (br), OH), 7,14 (1H, t, J=1,7 Hz, ArH), 7,25 (1H, dd, J1=8,6 Hz, J2=2,3 Hz, ArH), 7,55 (2H, d, J=1,7 Hz, ArH), 7,64 (1H, d, J=8,6 Hz, ArH), 8,50 (1H, d, J=2,3 Hz, ArH), 8,77 (1H, t (br), CONH), 10,19 (1H, s, NH), 10,74 (1H, s (br), NH). ESI-MS+ CV 20 V, m/z (rel. int.): 446,0, 447,9 a 450,0 [M+H]+ (70, 100 a 65). ESI-MS- CV 20 V, m/z (rel. int.): 327,8 [M-H]- (50), 445,9 a 447,9 [M-H]- (100, 40).
Příklad 13. N-(2-Amino-ethyl)-4-brom-2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido]benzamid (55)
4-Brom-2-[3-(3,5-dichlorfenyl)ureido]benzoová kyselina připravená dle příkladu 7 (50 mg, 0,12 mmol) byla rozpuštěna v THF a postupně bylo přidáno EDC, HOBt, NMM a 1,2diaminoetan (1 mL) dle příkladu 5. Čistý produkt byl získán krystalizací z chlorformu. Izolováno 44 mg, 88 %. EM 445. 'II NMR (500 MHz, DMSO-de): δ 2,67 (2H, t, J=6,8 Hz, CH2), 3,25 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2), 7,14 (1H, t, J= 1,8 Hz, ArH), 7,25 (1H, dd, J1=8,0 Hz, J2=2,0 Hz, ArH), 7,55 (2H, d, J= 1,8 Hz, ArH), 7,64 (1H, d, J= 8,6 Hz, ArH), 8,48 (1H, d, J=2,0 Hz, ArH), 8,76 (1H, s (br), NH), 10,17 (1H, s (br), NH). ESI-MS+ CV 12 V, m/z (rel. int.): 444,9, 446,9 a 448,9 [M+H]+ (60, 100 a 50). ESI-MS- CV 20 V, m/z (rel. int.): 442,6, 444,8 a 446,5 [M-H]- (40, 100 a 30).
Dle uvedených postupů z příkladů 1 až 13 byly připraveny další látky, které jsou v tabulce 1.
Tabulka 1. Přehled substituentů v polohách R1 až R4 pro syntetizované látky, jejich hodnoty ESMS [M+H]+ a IC50 v jednotkách mikromolů s enzymem ZmCKX1.
Vysvětlivky: D - di, F - fluor, Cl - chlor, Br - brom, Me - methyl, OMe - methoxyskupina, TFM - trifluormethoxy skupina, AD - amido skupina, MAD - N-methylamido skupina, EAD N-ethylamido skupina, PAD - N-propylamido skupina, HD - hydrazido skupina, HED - N-(2hydroxyethyl)amidoskupina, HPD - N-(3-hydroxypropyl)amidoskupina, AED - N-(2aminoethyl)amidoskupina. CPPU je N-(2-chlor-4-pyridyl)-N'-fenylmočovina, DCPPU je 1-(2,6dichlor-pyridin-4-yl)-3-fenylmočovina, F-InCyDE je 2-fluor-9H-purin-6-yl)-(3methoxyfenyl)amin, 3,5DCl-Ph-U je 1-(3,5-dichlorfenyl)-3-fenylmočovina. Číslice označuje polohu substituentu na fenylu, pomlčka odděluje dvě fenylová jádra. Zkratky začínají jádrem, které nese amidovou skupinu. Zkratky neobsahují písmena pro slova fenyl a močovina (močovina) (kromě standardu - 3,5DCl-Ph-U).
- 17 CZ 310287 B6
Ě. zkratka látky K1 R2 R4 R3 ES MS [M+H] ICío (jiM) ZmCKXl
CPPU standard 18
DCPPU standard 4,5
F-INCYDE standard 1
3,5Dd-Ph-U standard 0,84
1 2AD-3F H H F H 274,2 0.450
2 2AD-3Br H H Br H 335,1 0.340
3 2AD-3OMe H H OCH; H 286,3 0.320
4 2AD-3TFM H H OCR H 340,1 0.210
o 2AD-3.5DF H H F F 292,0 0.160
ti 2AD-3.5DC1 H H Cl Cl 324,1 0.022
7 2AD-3.5DB1· H H Br Br 414,3 0.047
8 2AD-3CL5F H H F Cl 308,1 0.110
9 2AD-3Br,5Cl H H Br Cl 367,0 0.040
10 2AD-3CL5Me H H Cl CEL· 304,1 0.070
11 2AD-3CL5TFM H H Cl OCR 375,3 0.120
12 LAD.5F-3C1 H F Cl H 309,2 0.090
13 2AD,5F-3,5DC'l H F Cl Cl 342,3 0.018
14 LAO.5F-3Cl.5OMe H F Cl OCR 338,1 0.028
15 LAD.5C1-3C1 H Cl Cl H 324,0 0.035
1ti LW.5C1-3.5DC1 H Cl Cl Cl 358,2 0.002
17 2AD,5Cl-3Br,5Cl H Cl Br Cl 403,3 0.001
18 2AD,5Br-3Cl H Br Cl H 367,1 0.011
19 2AD.5Br-3;5DCl H Br Cl Cl 403,0 0.001
20 2AD.5Br-3CL5OMe H Br Cl OCH; 399,1 0.034
21 LAD.5OMe-3F H OCHs F H 304,2 0.058
22 LAO,5OMe-3Cl H OCHs Cl H 320,3 0.035
23 2AD,5OMe-3Bi- H OCEL· Br H 365,3 0.033
- 18 CZ 310287 B6
24 2AD.5OMe-3.5DCl H OCTL Cl Cl 354,1 0.001
25 2ADr5OMe-3Br,5Cl H OCTL Br Cl 399,4 0.001
26 2AD.5TFM-3C1 H OCTj Cl H 374,3 0.009
27 2AD.5TFM-3B1· H OCTj Br H 419,2 0.007
28 2AD,5TFM-3,5DC1 H OCTj Cl Cl 407,1 0.001
29 2MAD-3,5DO CH; H Cl Cl 338,0 0.030
30 2MAD.5F-3.5DC1 CH; F Cl Cl 356,2 0.021
31 2MAD,5C1-3,5DC1 CH; Cl Cl Cl 372,3 0.014
32 2MAD.5Br-3,5DCl CIL Br Cl Cl 417,2 0.010
33 2MAD.5OMe-3Cl CHj OCTL Cl H 334,1 0.006
34 2EAD-3.5DC1 CH2CH3 H Cl Cl 352,1 0.038
35 2EAD.5Bt-3.5DCl CTLCHs Br Cl Cl 431,2 0.003
30 2EAD,5OMe-3Cl CH2CH3 OCTL Cl H 348,2 0.021
37 2EAD,5OMe-3.5DCl CTLCHs OCTL Cl H 382,3 0.002
38 2EAD,51TM-3C1;5F CHiCHs OCR Cl F 420,1 0.001
39 2PAD-3F CTLCTLCTL H F H 316,2 0,17
40 2PAD-3.5DF CH2CH2CH3 H F F 334,1 0.062
41 2PAD-3.5DC1 CH2CH2CH3 H Cl Cl 366,0 0.030
42 2PAD,5C1-3,5DF CTLCTLCTL Cl F F 367,1 0.022
43 2PAD.5OMe-3,5DCl CH2CH2CH3 OCTL Cl Cl 396,1 0.004
44 2HD-3.5DC1 NIL H Cl Cl 339,2 0.074
45 2HD,5Br-3.5DCl NIL Br Cl Cl 418,1 0.020
46 2HD,5GMe-3,5DO NIL OCTL Cl Cl 369,3 0.018
47 2HED-3.5DC1 CH2CH2OH H Cl Cl 368,3 0.022
48 2HED,5Br-3.5DCl CH2CH2OH Br Cl Cl 447,1 0.005
49 2HED,5OMe-3F CH1CH2OH OCTL F H 348,2 0.040
50 2HED.5OMe-3.5DCl CH2CH2OH OCTL Cl Cl 398,1 0.003
51 2HPD-3C1 CH2CH2CH2OH H Cl H 348,3 0.150
52 2HPD.5Br-3Cl CTLCTLCTLOH Br Cl H 427,1 0.080
53 2HPD.5OMe-3.5DCl CH2CH2CH2OH OCTL Cl Cl 412,1 0.020
54 2AED,5Br-3O CTLCTLNIL Br Cl H 412,0 0.035
oo 2AED,5Br-3.5DCl CH2CTLNH2 Br Cl Cl 446,2 0.010
56 2AED.5OMe-3.5DCl CTLCTLML OCTL Cl Cl 397,1 0.013
57 2AED,5IFM-3.5DC1 CTLCTLNIL OCF3 Cl Cl 451,2 0.008
Příklad 14. Látky inhibují aktivitu kukuřičného enzymu cytokinin oxidázy/dehydrogenázy 1 (ZmCKXl)
-19 CZ 310287 B6
Metodou PMS/MTT [fenazin methosulfát/3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazolium bromid] bylo měřeno IC50 (koncentrace látky, která působí 50% inhibici enzymu). Test byl prováděn v 96-jamkových mikrotitračních deskách. Každá jamka obsahovala reakční směs o finální koncentraci: 0,1 Μ KH2PO4, pH 7,4, 1 mM MTT, 0,2 mM PMS, testovanou látku od koncentrace 0,1 nM až 1 μΜ a 10 μΜ N6-isopentenyladenin (iP) jako substrát. Do této reakční směsi bylo přidáno 100 pL média obsahující aktivní enzym ZmCKXl. Enzym byl produkován kvasinkami Yarrowia lipolytica a izolován podle protokolu (Kopečný D et al., 2005, Biochimie 87, 1011-1022). Desky byly inkubovány 30 min při 37 °C a enzymatická reakce byla zastavena přídavkem 25 pl 35% kyseliny octové. Poté byla měřena absorbance při 578 nm na spektrofotometru, absorbance vzorku bez substrátu byla odečtena jako referenční hodnota. Hodnota IC50 byla odečtena z koncentračně závislých křivek. Hodnoty zobrazené v tabulce 1 jsou průměrem minimálně dvou měření. Všechny uvedené deriváty mají výrazně nižší hodnoty IC50 než známé CKX inhibitory CPPU, DCPPU a 3,5DC1-Ph-U. Pro srovnání uvádíme i hodnotu IC50 pro známý CKX inhibitor F-INCYDE (Zatloukal M. et al., 2008, Bioorganic & Medicinal Chemistry 16, 9268-9275), který je ovšem fenyl-adeninový derivát. Látkou 3,5DC1-Ph-U je 1(3,5-dichlorfenyl)-3-fenylmočovina, kterou jsme připravili pro srovnání její inhibiční aktivity s lákymi předkládanými v tomto vynálezu. Přidáním amidové skupiny na nesubstituovaný fenyl této látky, vznikne derivát 2AD-3,5DC, který má 42x lepší inhibiční aktivitu na enzymu ZmCKXl než látka 3,5DC1-Ph-U. F-INCYDE ((2-fluor-9H-purin-6-yl)-(3-methoxyfenyl)amin), CPPU (l-(2-chlor-pyridin-4-yl)-3-fenylmočovina), a DCPPU (1-(2,6-dichlorpyridin-4-yl)-3fenylmočovina) jsou látky známé ze stavu techniky. Tyto látky jsou méně účinné než nová generace močovinových derivátů z tohoto vynálezu.
Příklad 15. Listová aplikace látky 24 zvyšuje výnos semen Arabidopsis thaliana
Již dříve bylo ukázáno, že snížení aktivity enzymů CKX v Arabidopsis vedlo ke zvýšení počtu květů/šešulí a zvýšení množství semen v jednotlivých šešulích. Výsledkem bylo 55% zvýšení celkového výnosu semen oproti kontrolním rostlinám (Bartrina I. et al., 2011, Plant Cell 23, 6980). V našem experimentu byly mladé rostlinky Arabidopsis thaliana, pěstované v malých květináčích ve hlíně, postříkány 0,01 pm vodným roztokem látky 24 ve fázi 4 pravých listů (do 14 dnů po zasetí). Kontrolní rostliny byly postříkány vodným roztokem DMSO (c=0,01% (v/v)) a silwetu (c=0,001% (v/v)). Ošetřené (n=25) i kontrolní rostliny (n=25) byly dále pěstovány za optimálních podmínek až do fáze jejich přirozené smrti. Následně byla sklizena semena ze všech rostlin a byl vyhodnocen výnos (tabulka 2). Zatímco kontrolní rostliny měly v průměru 41 (±8) semen v jedné šešuli a celkový výnos semen na jednu rostlinu činil 122 (±16) mg, ošetřené rostliny měly v průměru 50 (±5) semen v jedné šešuli a celkový výnos semen na jednu rostlinu činil 148 (±17) mg. To znamená zvýšení celkového výnosu semen o 21 %. Celý tento experiment byl opakován s podobným výsledkem: kontrolní rostliny měly v průměru 43 (±6) semen v jedné šešuli a celkový výnos semen na jednu rostlinu činil 115 (±12) mg, ošetřené rostliny měly v průměru 52 (±7) semen v jedné šešuli a celkový výnos semen na jednu rostlinu činil 135 (±13) mg. To znamená zvýšení celkového výnosu semen o 17 %.
Tabulka 2. Listová aplikace látky 24 zvyšuje výnos semen Arabidopsis thaliana
Výnos (mg) Výnos (%) benefit
Kontrola 122 ±16 100%
0.01 μΜ látka 24 148 ± 17 121 % + 21 %
Kontrola 115 ±12 100%
0.01 μΜ látka 24 135 ±13 117 % + 17 %
Příklad 16. Listová aplikace látky 24 prodlužuje délku života Arabidopsis thaliana ve stresových podmínkách za sucha a snižuje ztráty na výnosu
-20 CZ 310287 B6
Mladé rostlinky Arabidopsis thaliana, pěstované v malých květináčích ve hlíně byly postříkány 0,01 μΜ vodným roztokem látky 24 ve fázi 4 pravých listů (do 14 až 20 dnů po zasetí). Kontrolní rostliny byly postříkány vodným roztokem DMSO (c=0,01% (v/v)) a silwetu (c=0,001% (v/v)). Kontrolní rostliny byly dále rozděleny na zalévané a rostliny s redukovanou zálivkou (stresované suchem). Ošetřené rostliny látkou 24 měly stejně redukovanou zálivku (stresované suchem). Všechny rostliny byly pěstovány až do fáze jejich přirozené smrti. Kontrolní zalévané rostliny žily v průměru 85 dní, než samovolně uschly. Jejich výnos semen byl v průměru 141 (±22) mg. Kontrolní rostliny s redukovanou zálivkou žily v průměru pouze 61 dní a průměrný výnos byl 95 (±14) mg. Rostliny ošetřené látkou 24 a s redukovanou zálivkou žily v průměru 75 dní a jejich průměrný výnos byl 117 (±16) mg. Tato data jasně ukazují (tabulka 3), že CKX inhibitory signifikantně zvyšují výnos a žiotaschopnost rostlin Arabidopsis, které byly vystaveny stresu životního prostředí.
Tabulka 3. Listová aplikace látky 24 redukuje ztráty na výnosu semen Arabidopsis thaliana
Výnos (mg) Výnos(%) benefit
Kontrola zalévaná 141 ±22 100%
Kontrola s redukovanou zálivkou 95= 14 67%
Rostliny s redukovanou zálivkou + 0.01 μΜ látka 24 117 ± 16 83 % + 16 %
Příklad 17. Aplikace látky 24 zvyšuje výnos semene ječmene v polních podmínkách
V polním pokusu byl zkoumán vliv látky 24 na výnos semen ječmene a na jeho fenotyp. Všechny polní pokusy byly provedeny dle kritérií platných pro Dobrou agrikultumí praxi (Good agricultural practises), tzn. šest ploch o 10 m2 bylo použito na jednu variantu. Plodina dále nebyla ošetřena žádným jiným růstovým regulátorem (jen látkou 24) ani fungicidem. Látka 24 byla aplikována na semena v koncentraci 10 pm před výsevem. Takto ošetřená semena ječmene byla pěstována na poli v roce 2016 a výnos těchto rostlin byl srovnán s neošetřenou kontrolou (tabulka 4). Ošetřené rostliny měly výnos semene 105,3 % oproti kontrole (100 %). Analýza fenotypu dále ukázala, že vyšší výnos mohl být způsoben větším počtem odnoží, kterých ošetřené rostliny měly o 14 % více než kontrolní rostliny.
V roce 2017 byl v polních podmínkách testován vliv listové aplikace látky 24 na výnos ječmene. Látka 24 byla aplikována na listy ječmene v koncentraci 5 μΜ (v objemu 200 L na hektar) ve dvou různých období - BBCH 21 až 23 a BBCH 51. Obě aplikace vedly ke zvýšení výnosu semene, a to na 106, 3% a 106,8 % oproti kontrole (100 %), respektive (tabulka 4).
Tabulka 4. Aplikace látky 24 zvyšuje výnos semene ječmene v polních podmínkách
fáze růstu Výnos (%) benefit
Kontrola 100 %
10 μΜ látka 24 (aplikace na semena) 105,3 % + 5,3 %
5 μΜ látka 24 (listová aplikace) BBCH 21-23 106,3 % + 6,3 %
5 μΜ látka 24 (listová aplikace) BBCH 51 106,8 % + 6,8 %
Příklad 18. Aplikace látky 24 zvyšuje výnos semene ozimé řepky v polních podmínkách
-21 CZ 310287 B6
V roce 2018 byl sledován vliv listové aplikace látky 24 (koncentrace 1 pm v objemu 300 1 na hektar) na výnos ozimé řepky v polních podmínkách. Polní pokusy byly opět provedeny dle kritérií platných pro Dobrou agrikultumí praxi. Látka 24 byla aplikována na rostliny ve dvou různých období - BBCH 30 a BBCH 33 až 35. V prvním případě došlo ke zvýšení výnosu semene řepky na 106,2 % oproti kontrole a v druhém případě došlo ke zvýšení výnosu semene na 108,8 % oproti kontrole (100 %) (tabulka 5). Dále bylo zjištěno, že semena ošetřených rostlin byla mírně těžší, hmotnost tisíce semen u kontroly byla 5,38 g. Hmotnost tisíce semen u ošetřených rostlin byla 5,6 g (BBCH 30) a 5,8 g (BBCH 33 až 35). Tento jev se také podílel na zvýšení celkového výnosu semen.
Tabulka 5. Aplikace látky 24 zvyšuje výnos semene ozimé řepky v polních podmínkách
fáze růstu Výnos (%) benefit
Kontrola 100%
1 μΜ látka 24 (listová aplikace) BBCH 30 106,2% + 6,2 %
1 μΜ látka 24 (listová aplikace) BBCH 33-35 108.8% + 8,8 %
Příklad 19. Aplikace látky 24 zvyšuje výnos semene pšenice v polních podmínkách
V roce 2017 byl sledován vliv aplikace látky 24 na výnos pšenice v polních podmínkách. Látka byla opět aplikována buď na semena pšenice před výsevem (= moření semen látkou 24 v koncentraci 50 μΜ) nebo na listy (= postřik látkou 24 v koncentraci 5 pm) ve dvou různých období - BBCH 25 a BBCH 51. Všechny polní pokusy byly provedeny dle kritérií platných pro Dobrou agrikultumí praxi. V případě moření semen byl výnos zvýšen na 104,0 % oproti kontrole (100 %). V případě listové aplikace byl výnos zvýšen na 105,9 (BBCH 21) a na 105,0 % (BBCH 51) oproti kontrole (100 %) (tabulka 6). Analýza fenotypu zjistila, že ošetřené rostliny měly zhruba o 7 % více odnoží než kontrolní rostliny.
Tabulka 6. Aplikace látky 24 zvyšuje výnos semene pšenice v polních podmínkách
fáze růstu Výnos (%) benefit
Kontrola 100%
50 μΜ látka 24 (aplikace na semena) 104,0% + 4,0 %
5 μΜ látka 24 (listová aplikace) BBCH25 105,9 + 5,9 %
5 μΜ látka 24 (listová aplikace) BBCH51 105,0% + 5,0 %
Příklad 20. Přípravky
Aktivní složkou v přípravcích může být kterákoliv sloučenina obecného vzorce I. Uvedená procenta jsou hmotnostní procenta, pokud není uvedeno jinak.
AL Emulgovatelné koncentráty Aktivní složka dodecylbenzensulfonan vápenatý polyoxyethylovaný ricinový olej (polyglykol ether ricinového oleje) (36 mol ethylenoxid) oktylfenolpolyglykolether (7 až 8 mol ethylen oxid)
a) b) c)d)
5% 10% 25%50%
6% 8% 6%8%
4% - 4%4%
0/o o/
Z /o -Z /o
-22 CZ 310287 B6
cyklohexanon - - 10 % směs aromatických uhlovodíků 83 % 82 % 53 % C9-C12 20 % 18 %
Emulze o vyžadované finální koncentraci mohou být získány z takového koncentrátu zředěním vodou.
A2. Roztoky a) b) c) d)
Aktivní složka 5 % 10 % 50% 90%
1-methoxy-3-( 3-methoxypropoxy)propan - 20 % 20% -
polyethylenglykol MW 400 20% 10 % - -
N -methyl -2-pyrrolidon - - 30% 10%
směs aromatických uhlovodíků C9-C12 75 % 60 % - -
Roztoky jsou vhodné k aplikaci ve formě mikrokapének.
A3. Smáčivé prášky a) b) c) d)
Aktivní složka 5 % 25 % 50 % 80 %
ligninsulfonan sodný 4 % - 3 % -
laurylsulfát sodný 2 % 3 % - 4 %
diisobutylnaftalensulfonát - 6 % 5 % 6 %
sodný oktylfenolpolyglykolether - 1 % 2 % -
(7 až 8 mol ethylenoxid) vysoce disperzní kyselina křemičitá 1 % 3 % 5 % 10 %
kaolin 87 % 61 % 37 % -
Aktivní složka je důkladně promísena s pomocnými látkami a směs je důkladně rozemleta ve vhodném mlýnu. Suspenzi libovolné koncentrace je možné získat smísením vzniklého prachu s vodou.
A4. Potahované granule a) b) c)
Aktivní složka 0,1 % 5% 15%
vysoce disperzní kyselina křemičitá 0,9 % 2 % 2 %
anorganický nosič 99,0 % 93 % 83 %
(0,1 až 1 mm) např. CaCO3 nebo SÍO2
Aktivní složka je rozpuštěna v methylenchloridu a nasprejována na nosič. Rozpouštědlo je odpařeno ve vakuu.
A5. Potahované granule a) b) c)
Aktivní složka 0,1 % 5 % 15 %
polyethylenglykol MW 200 1,0 % 2 % 3 %
vysoce disperzní kyselina křemičitá 0,9 % 1 % 2 %
anorganický nosič 98,0 % 92 % 80 %
(AE 0,1 až 1 mm) např. CaCO3 nebo S1O2
Jemně rozemletá aktivní složka je v mixéru stejnoměrně nanesena na nosič zvlhčený polyethylenglykolem. Takto jsou získány neprašné granule.
A6. Extrudované granule
a) b) c) d)
- 23 CZ 310287 B6
Aktivní složka 0,1 % 3 % 5 % 15 %
ligninsulfonan sodný 1,5 % 2 % 3 % 4 %
karboxymethylcelulosa 1,4 % 2 % 2 % 2 %
kaolin 97,0 % 93 % 90 % 79 %
Aktivní složka je smísena a rozemleta s pomocnými látkami a složka je zvlhčena vodou. Směs je extrudována a usušena v proudu vzduchu.
10 A7. Prachy Aktivní složka talek kaolin a) 0,1 % 39,9 % 60,0 % b) 1 % 49 % 50 % c) 5 % 35 % 60 %
Prachy k přímému použití jsou získány rozemletím aktivní složky s nosičem ve vhodném mlýnu
15
A8. Suspenzní koncentrát a) b) c) d)
Aktivní složka 3% 10% 25% 50%
ethylenglykol 5 % 5 % 5 % 5%
20 nonylfenolpolyglykolether — 1 % 2 % —
(15 mol ethylenoxid)
lignosulfonát sodný 3 % 3 % 4 % 5 %
karboxymethylcelulosa 1 % 1 % 1 % 1%
37% vodný roztok formaldehydu 0,2 % 0,2 % 0,2 % 0,2%
25 emulse silikonového oleje 0,8 % 0.8 % 0,8 % 0,8%
voda 86 % 78 % 64 % 38%
Jemně rozemletá aktivní složka je smíchána s pomocnými látkami. Vzniklý suspenzní koncentrát umožňuje přípravu suspenze o požadované koncentraci zředěním vodou.

Claims (13)

1. Sloučeniny 2-(3-fenylureido)benzamidu obecného vzorce I,
R3
(I) kde
R1 je vybraný ze skupiny zahrnující vodík, amino skupinu, (Cl až C5)alkyl, (C2 až C5)alkenyl a (C2 až C5)alkynyl, přičemž (Cl až C5)alkyl může být popřípadě substituovaný hydroxy nebo amino skupinou;
R2 je vybraný ze skupiny zahrnující vodík, halogen, methoxy skupinu a halogenovanou methoxy skupinu;
R3 je vybraný ze skupiny zahrnující vodík, halogen, methyl, methoxy skupinu a trifluormethoxy skupinu;
R4 je vybraný ze skupiny zahrnující halogen, methyl, methoxy skupinu a trifluormethoxy skupinu; a jejich soli s alkalickými kovy, amonné soli nebo aminy, ve formě racemátů nebo opticky aktivních isomerů, stejně jako jejich adiční soli s kyselinami;
přičemž z rozsahu nárokuje vyloučen 2-[3-(3-chlorfenyl)ureido]benzamid.
2. Sloučeniny 2-(3-fenylureido)benzamidu obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 je vybraný ze skupiny sestávající z vodíku, methylu, ethylu, propylu, -NH2, 2-hydroxyethylu, 3hydroxypropylu a 2-aminoethylu.
3. Sloučeniny 2-(3-fenylureido)benzamidu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde R2 je vybraný ze skupiny sestávající z H, F, Cl, Br, -OCH3 a -OCF3.
4. Sloučeniny 2-(3-fenylureido)benzamidu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1, 2 nebo 3, kde alespoň jeden z R3 a R4 je halogen, s výhodou R3 i R4 jsou nezávisle na sobě halogeny, vybrané ze skupiny sestávající z F, Cl a Br.
5. Sloučeniny 2-(3-fenylureido)benzamidu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1, 2 nebo 3, kde R3 je halogen, vybraný ze skupiny, sestávající z F, Cl a Br, a současně R4 je vybraný ze skupiny, sestávající z -CH3, -OCH3 a -OCF3.
6. Sloučeniny 2-(3-fenylureido)benzamidu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1, 2 nebo 3, kde R4 je halogen, vybraný ze skupiny, sestávající z F, Cl a Br, a současně R3 je vybraný ze skupiny, sestávající z H, -CH3, -OCH3 a -OCF3.
7. Sloučeniny 2-(3-fenylureido)benzamidu obecného vzorce I podle nároku 1 vybrané ze skupiny zahrnující 2-[3-(3-fluorfenyl)ureido]benzamid, 2-[3-(3,5-difluorfenyl)ureido]benzamid, 2-[3-(3,5dichlorfenyl)ureido]benzamid, 2-[3-(3-chlor-5-fluorfenyl)ureido]benzamid, 2-[3-(3
-25 CZ 310287 B6 fluorfenyl)ureido]-4-methoxybenzamid, 2-[3-(3-chlorfenyl)ureido]-4-methoxybenzamid, 2-[3(3,5-difluorfenyl)ureido] -4-methoxybenzamid, 2-[3 -(3,5-dichlorfenyl)ureido] -4methoxybenzamid, 2-[3 -(3-chlor-5 -fluorfenyl)ureido] -4-methoxybenzamid, 2-[3-(3 fluorfenyl)ureido]-4-trifluormethoxybenzamid, 2-[3-(3-chlorfenyl)ureido]-4trifluormethoxybenzamid, 2-[3-(3,5-difluorfenyl)ureido] -4-trifluormethoxybenzamid, 2-[3-(3,5 dichlorfenyl)ureido] -4-trifluormethoxybenzamid, 2-[3-(3 -chlor-5 -fluorfenyl)ureido] -4trifluormethoxybenzamid.
8. Přípravek pro ošetření rostlin, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu 2-(3fenylureido)benzamidu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 a alespoň jednu pomocnou látku, vybranou ze skupiny zahrnující rozpouštědla, pevné nosiče, povrchově aktivní látky, emulgátory, dispergační látky, zvlhčovadla, smáčedla, stabilizátory, odpěňovače, konzervační přípravky, viskozitní činidla, pojiva, lepidla, a hnojiva.
9. Přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje od 0,01 do 99,09 % (w/w) sloučeniny 2-(3-fenylureido)benzamidu obecného vzorce I a dále obsahuje od 99,09 do 0,01 % (w/w) alespoň jedné pomocné látky, s výhodou obsahuje od 0,1 do 95 % (w/w) sloučeniny 2-(3- fenylureido)benzamidu obecného vzorce I a od 5 do 99,9 % (w/w) alespoň jedné pomocné látky.
10. Přípravek podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že je ve formě roztoku, s výhodou izotonického vodného roztoku; suspenze; disperze; emulze; prášku; poprašku; granulátu; krému; gelu; olejové suspenze nebo obalované formulace.
11. Použití sloučeniny 2-(3-fenylureido)benzamidu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 a/nebo přípravku pro ošetření rostlin podle kteréhokoliv z nároků 8 až 10 v zemědělství pro zvýšení výnosu plodin, a/nebo zvýšení jejich odolnosti proti stresu.
12. Použití sloučeniny 2-(3-fenylureido)benzamidu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 a/nebo přípravku pro ošetření rostlin podle kteréhokoliv z nároků 8 až 10 jako inhibitoru cytokinin oxidasy při produkci užitkových rostlin.
13. Použití sloučeniny 2-(3-fenylureido)benzamidu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 a/nebo přípravku pro ošetření rostlin podle kteréhokoliv z nároků 8 až 10 pro inhibici stresu v celých rostlinách, v rostlinných orgánech, pletivech a/nebo buňkách.
CZ2020-143A 2020-03-16 2020-03-16 Inhibitory cytokinin oxidázy na bázi sloučenin 2-(3fenylureido)benzamidu, přípravky je obsahující a jejich použití CZ310287B6 (cs)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2020-143A CZ310287B6 (cs) 2020-03-16 2020-03-16 Inhibitory cytokinin oxidázy na bázi sloučenin 2-(3fenylureido)benzamidu, přípravky je obsahující a jejich použití
EP20732478.1A EP4120837B1 (en) 2020-03-16 2020-06-02 Inhibitors of cytokinin oxidase derived from 2-(3-phenylureido)benzamide, use thereof and preparations containing these derivatives
PCT/CZ2020/050037 WO2021185390A1 (en) 2020-03-16 2020-06-02 Inhibitors of cytokinin oxidase derived from 2-(3-phenylureido)benzamide, use thereof and preparations containing these derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2020-143A CZ310287B6 (cs) 2020-03-16 2020-03-16 Inhibitory cytokinin oxidázy na bázi sloučenin 2-(3fenylureido)benzamidu, přípravky je obsahující a jejich použití

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2020143A3 CZ2020143A3 (cs) 2021-09-29
CZ310287B6 true CZ310287B6 (cs) 2025-01-29

Family

ID=71092225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2020-143A CZ310287B6 (cs) 2020-03-16 2020-03-16 Inhibitory cytokinin oxidázy na bázi sloučenin 2-(3fenylureido)benzamidu, přípravky je obsahující a jejich použití

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP4120837B1 (cs)
CZ (1) CZ310287B6 (cs)
WO (1) WO2021185390A1 (cs)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997045400A1 (en) * 1996-05-24 1997-12-04 Neurosearch A/S Phenyl derivatives containing an acidic group, their preparation and their use as chloride channel blockers

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA001470B1 (ru) 1996-03-15 2001-04-23 Новартис Аг Синергетическая гербицидная композиция и способ борьбы с сорняками
CN106831494B (zh) * 2017-03-14 2018-04-17 青岛科技大学 一种邻酰胺基二苯脲类化合物及其用途
CN107892598A (zh) * 2017-11-07 2018-04-10 王庆贤 一种植物生根助剂

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997045400A1 (en) * 1996-05-24 1997-12-04 Neurosearch A/S Phenyl derivatives containing an acidic group, their preparation and their use as chloride channel blockers

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BILYEU, Kristin D., et al. Molecular and biochemical characterization of a cytokinin oxidase from maize. Plant Physiology, 2001, 125.1: 378-386; ISSN: 0032-0889 *
HOLUB, Jan, et al. Biological activity of cytokinins derived from ortho-and meta-hydroxybenzyladenine. Plant Growth Regulation, 1998, 26.2: 109-115; ISSN: 0167-6903 *
JING, YUFENG AND LIU, RUITING AND LIN, YANGHUI AND ZHOU, XIGENG: "Lanthanide-catalyzed cyclocarbonylation and cyclothiocarbonylation: a facile synthesis of benzannulated 1,3-diheteroatom five-and six-membered heterocycles", SCIENCE CHINA CHEMISTRY, vol. 57, no. 8, 2014-06-21, pages 1117 - 1125, XP055733686, ISSN: 1674-7291, DOI: 10.1007/s11426-014-5149-0 *
KOPEČNÝ, David, et al. Kinetic and structural investigation of the cytokinin oxidase/ dehydrogenase active site. The FEBS Journal, 2016, 283.2: 361-377; ISSN:1742-464X *
KOPEČNÝ, David, et al. Phenyl-and benzylurea cytokinins as competitive inhibitors of cytokinin oxidase/dehydrogenase: a structural study. Biochimie, 2010, 92.8: 1052-1062; ISSN: 0300-9084 *
NISLER, Jaroslav, et al. Novel thidiazuron-derived inhibitors of cytokinin oxidase/ dehydrogenase. Plant Molecular Biology, 2016, 92.1-2: 235-248; ISSN: 0167-4412 *
YAVARI, ISSA AND BEHESHTI, SAEIDEH: "Reaction of primary alkylamines, heterocumulenes, and isatoic anhydride, catalyzed by magnetic Fe3O4 nanoparticles in H2O", HELVETICA CHIMICA ACTA, vol. 94, no. 10, 2011-01-01, pages 1825 - 1830, XP055733685, ISSN: 1522-2675, on-line *

Also Published As

Publication number Publication date
CZ2020143A3 (cs) 2021-09-29
WO2021185390A1 (en) 2021-09-23
EP4120837A1 (en) 2023-01-25
EP4120837C0 (en) 2024-02-07
EP4120837B1 (en) 2024-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU199770B (en) Herbicides and regulating the growth of plants compositions containing as active substance derivatives of cyclohexan-dion-carbonic acid and process for production of the active substances
WO1986000305A1 (en) Imidazole plant growth regulators
SK954482A3 (en) Tetrahydrophtalimide compounds, manufacturing process threof and herbicidal agent on their base
HU212127B (en) Herbicidal compositions containing sulfonylurea derivative as active ingredient against graminaceous weeds in field of small grain cereals and use of them
CS235957B2 (en) Herbicide and plant growth regulation agent and method of its efficient component production
JP2818799B2 (ja) 複素環式置換基を有するスルホニル尿素、それらの製造方法および除草剤としてのそれらの用途
JPS62169764A (ja) １、２−ジ置換ピペリンジン、それらの製造方法および植物保護におけるそれらの用途
AU594342B2 (en) N-(3-chloro-4-isopropylphenyl)carboxamide derivative and selective herbicide
US4397678A (en) Plant growth regulators
HU181646B (en) Herbicide composition containing acetanilide as active substance and dichloro-acetamide as antidote
DD154057A5 (de) Mittel zur bekaempfung eines befalls durch phytopathogene mikroorganismen
EP0260228A2 (de) N-Phenyl-maleinimide und N-Phenyl-succinimide mit herbizider und pflanzenwuchsregulierender Wirkung
EP4120837B1 (en) Inhibitors of cytokinin oxidase derived from 2-(3-phenylureido)benzamide, use thereof and preparations containing these derivatives
HU196761B (en) Herbicides and forwarding the growth of plants compounds containg as active substance new 1-aryl5-alkoxi-imino-alkyl-amin pirasoles and process for production of the new compounds
JPH02258764A (ja) フツ素含有置換基を有するｎ―アリール窒素複素環式化合物
BG60498B2 (bg) Хлорацетамиди
JPS63264462A (ja) １−メチル−１ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸誘導体
EP4121415B1 (en) Inhibitors of cytokinin oxidase derived from 1-[2-(hydroxyalkyl)phenyl]-3-ylurea, use thereof and preparations containing these derivatives
CS273628B2 (en) Herbicide and agent for plansts growth regulation and method of active substances production
US4636246A (en) Heterocyclic dihaloacetamides, and herbicides which contain acetanilides as herbicidal active ingredients and the dihaloacetamides as antagonistic agents
HU203728B (en) Herbicide and growth-controlling compositions containing 1-carbamoyl-2-pyrazoline derivatives as active components and process for producing the active components
CA1142535A (en) Substituted carbanilic acid esters, processes for the manufacture of these compounds and herbicidal preparations containing them
US4028089A (en) Plant growth influencers
US3933469A (en) Methods for increasing crop yields
JPS63227555A (ja) グリシン化合物