CZ31099A3 - Modifikovaný TIE-2-receptorový ligand - Google Patents

Modifikovaný TIE-2-receptorový ligand Download PDF

Info

Publication number
CZ31099A3
CZ31099A3 CZ1999310A CZ31099A CZ31099A3 CZ 31099 A3 CZ31099 A3 CZ 31099A3 CZ 1999310 A CZ1999310 A CZ 1999310A CZ 31099 A CZ31099 A CZ 31099A CZ 31099 A3 CZ31099 A3 CZ 31099A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
tie
formula
atom
ligand
Prior art date
Application number
CZ1999310A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ295371B6 (cs
Inventor
Samuel Davis
George D. Yancopoulos
Original Assignee
Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Regeneron Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
Publication of CZ31099A3 publication Critical patent/CZ31099A3/cs
Publication of CZ295371B6 publication Critical patent/CZ295371B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/8509—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
    • C07K14/515—Angiogenesic factors; Angiogenin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2207/00—Modified animals
    • A01K2207/15—Humanized animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/05—Animals comprising random inserted nucleic acids (transgenic)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/07—Animals genetically altered by homologous recombination
    • A01K2217/075—Animals genetically altered by homologous recombination inducing loss of function, i.e. knock out
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2227/00—Animals characterised by species
    • A01K2227/10—Mammal
    • A01K2227/105—Murine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2227/00—Animals characterised by species
    • A01K2227/30—Bird
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2267/00—Animals characterised by purpose
    • A01K2267/01—Animal expressing industrially exogenous proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2267/00—Animals characterised by purpose
    • A01K2267/03—Animal model, e.g. for test or diseases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2267/00—Animals characterised by purpose
    • A01K2267/03—Animal model, e.g. for test or diseases
    • A01K2267/0331—Animal model for proliferative diseases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2267/00—Animals characterised by purpose
    • A01K2267/03—Animal model, e.g. for test or diseases
    • A01K2267/035—Animal model for multifactorial diseases
    • A01K2267/0375—Animal model for cardiovascular diseases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2267/00—Animals characterised by purpose
    • A01K2267/03—Animal model, e.g. for test or diseases
    • A01K2267/035—Animal model for multifactorial diseases
    • A01K2267/0381—Animal model for diseases of the hematopoietic system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových N-substituovaných azabicykloheptan-derivátů, jejich výroby a použití pro výrobu účinných látek pro léčiva.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že N-substituované azabicykloheptan-deriváty vykazují překvapující afinity k dopamin- a serotonin-receptor-subtypům (DE 4243287, DE 4219973). Přitom hrají pozorované vysoké afinity k D4-dopaminreceptor-subtypu zvláštní roli.
Podstata vynálezu
Nyní bylo nalezeno, že N-substituované 3-azabicyklo[3.2.0]heptan-deriváty vzorce I
N— (CH2) n kde
R1 znamená popřípadě atomem halogenu mono nebo disubstituvanou naftylovou nebo fenantrylovou skupinu, n znamená číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4,
R2 znamená atom vodíku, hydroxy-, Ci-C4-alkyl- nebo Ci-C4~alkoxyskupinu, nebo společně se sousedním atomem uhlíku znamená C=0- nebo C=S-skupinu,
X a Y znamenají CH-, CH2-, NH- nebo Ci-C4~alkyl-N-skupiny nebo atom dusíku,
Z představuje přímou vazbu, CO-skupinu, CS-skupinu nebo CHpopř. CHz-skupinu, ve kterých atom vodíku může být zaměněn za hydroxy-, amino- nebo Ci-C4~alkoxyskupinu nebo atom halogenu a
A znamená atom vodíku, hydroxy-, amino-, merkapto-, Ci-C4-alkylamino-, di-Ci-C4-alkylamino-, Ci-C4-alkylthio- nebo Ci-C4-alkoxyskupinu nebo společně se sousedním atomem uhlíku skupinu C=0-, nebo
A znamená s Y spojenou C3-C4-alkylenovou skupinu, která může obsahovat jednu nebo dvě kumulované dvojné vazby a ve které jedna CH- nebo CHz-skupina může být nahrazena atomem dusíku nebo síry a kde kruh může být monosubstituován bud atomem fluoru nebo chloru nebo methyl-, methoxy-, nitro- nebo aminoskupinou, nebo v případě benzenového kruhu může tento být mono-, di- nebo trisubstituován atomem fluoru nebo atomem chloru nebo methyl-, trifluormethy1-, nitro-, hydroxy-, methoxy-, amino- monomethyl- nebo dimethylaminoskupinami, a kde kruh v pravé části vzorce I na atomu dusíku č. 1 nese Ci~C4-alkylskupinu a může obsahovat 1 až 3 nekumulované dvojné vazby, a jejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami vykazují cenné farmakologické vlastnosti.
Jako substituenty R1 a R2 jakož i pro n je možno jmenovat uvláště následující významy:
R1: naftyl, popřípadě substituovaný fluorem nebo chlorem,
R2: methyl a hydroxy, n: 2.
Kruhový systém v pravé části vzorce I je zejména
Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny, ve kterých je kruhový systém v pravé části molekuly odvozen od
7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-onu,
2,4-(1H,3H)-chinazolindi onu,
2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onu,
2-methylamino-3,6-dimethy1-4(3H)pyrimidinonu, 2(1H)-chino 1 onu, indolin-2-onu nebo 2(3H)benzimidazolonu.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu je možno vyrobit tak, že se sloučenina vzorce II
Nu-(CH2)n—í- I XVY
II kde n, R2, X, Y, Z a A mají výše uvedené významy a Nu znamená nukleofugní odštěpítelnou skupinu, nechá reagovat se 3-aza-bicyklo[3.2.O]heptan-derivátem vzorce III
III, kde R1 má výše uvedený význam a takto získaná sloučenina se popřípadě převede na adiční sůl s fyziologicky přijatelnou kyselinou.
Jako nukleofugní odštěpítelné skupiny přicházejí pro Nu v úvahu atomy halogenu, zejména brom nebo chlor.
Reakce se výhodně provádí za přítomnosti inertní báze jako je triethylamin nebo uhličitan draselný, jako činidlo, vázající kyselinu v inertním rozpouštědle jako v cyklickém nasyceném etheru, zejména tetrahydrofuranu nebo dioxanu nebo v benzenovém uhlovodíku jako je toluen nebo xylen.
Reakce se obvykle provádí při teplotách 20 až 150 °C, zejména 80 až 140 °C a obecně je ukončena během 1 až 10 hodin.
Sloučeniny vzorce I mohou být bud přečištěny rekrystalizací z běžných organických rozpouštědel, výhodně z nižšího alkoholu jako je ethanol nebo být přečištěny sloupcovou chromatografií.
Racemáty je možno jednoduchým způsobem rozdělit na enantiomery klasickým štěpením s opticky aktivními karboxylovými kyselinami, např. deriváty kyseliny vinné, v inertním rozpouštědle, např. nižší alkoholech.
Volné 3-azabicyklo[3.2.0]heptan-deriváty vzorce I mohou být běžným způsobem převedeny na adiční soli s farmakologicky přijatelnou kyselinou, výhodně smísením roztoku s ekvivalentem odpovídající kyseliny. Farmaceuticky přijatelné kyseliny jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina amidosulfonová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina šťavelová, kyselina vinná nebo kyselina citrónová.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují cenné farmakologické vlastnosti. Mohou nalézt použií jako neuroleptika (zejména atypická), antidepresiva, sedativa, hypnotika, CNS-protektiva nebo svalová relaxancia zejména pro léčbu psychóz. Více z uvedených účinností se může projevit kombinovaně u sloučeniny podle vynálezu. Průkaz farmakologické účinnosti se provádí jak in vivo tak také in vitro, přičemž je možná charakterizace substance zejména částečnou velmi vysokou a selektivní afinitou k receptorovým subtypům, především dopamin D4-receptorům.
Pro charakteristiky in vivo byly připraveny následující metody:
a) Ovlivnění orientační motility
Myši vykazují v novém prostředí zvýšené explorační chování, které se projevuje stoupající motorickou aktivitou. Tato motorická aktivita se měří ve osvětlených skříňových klecích jako doba od 0 do 30 min po vsazení zvířete do klece (NMRI-myši, samice).
ED50: dávka, která redukuje motorickou aktivitu ve srovnání s kontrolami ošetřenými placebem o 50 %.
b) Apomorfinový antagonismus:
Samičky NMRI-myší dostaly 1,21 mg/kg apomorfinu s.c. Apomorfin vede v této dávce k motorické aktivitě, která se, jestliže se zvíře udržuje v klíckách ze drátěných sítí, projevuje permanentním šplháním. Šplhání se hodnotí stupnicí (každé 2 min během 30 min): 0: zvíře má čtyři tlapky na podlaze 1: zvíře má dvě tlapky na drátu 2. zvíře má čtyři tlapky na drátu (šplhá).
Předchozím ošetřením antipsychotikem se šplhání potlačí. ED50: dávka, která potlačuje aktivitu šplhání zvířat ve srovnání s kontrolami ošetřenými placebem o 50 %.
c) Metamfetaminový antagonismus:
Samičky NMRI-myší dostaly 1 mg/kg metamfetaminu p.o. a byly po 30 min vloženy do osvětlených klícek pro měření motorické aktivity (2 zvířata/klícka, 4 klícky/dávka). Zkoušené substance byly orálně podány 30 min před metamfetaminem. Vzestup aktivity způsobený metamfetaminem se počítá pro dobu 15 až 60 min po vložení zvířete do měřící klece jako rozdíl mezi metamfetaminovými kontrolami a placebo kontrolami a stanoví jako 100 %. ED100 je dávka zkoušené substance, která plně potlačuje vzestup aktivity.
d) L-5-HTP-antagonismus
Samičky krys Sprague-Dawley dostaly L-5-HTP v jedné dávce 316 mg/kg i.p. Zvířata projevují pak syndrom podráždění se symptomy - hrabání předními tlapkami a - třes který se hodnotí za pomoci stupnice (0 = nepřítomen, 1 = měřitelný, 2 = významně zvýšený) každých 10 min v době 20 až 60 min po podání L-5-HTP. Průměrně se po podání L-5-HTP dosahuje skoré 17. Zkoušené substance p.o. se podávají 60 min před L-5-HTP. Jako ED50 se bere dávka, která průměrně snižuje kontrolní skoré o 50 %.
Uvedené metody jsou vhodné pro charakterizaci substancí jako antipsychotik; zejména potlačení metamfetaminem vyvolané motorické stimulace platí jako předpoklad pro antipsychotický účinek. S potlačením L-5-HTP-syndromů může dojít k serotonin-antagonist ickému účinku, účinnosti, která je pro takzvaná atypická neuroleptika charakteristická.
V těchto testech prokázaly nové sloučeniny dobrou účinnost.
Vynález se proto také týká terapeutického prostředku, který se vyznačuje obsahem jedné ze sloučenin vzorce I nebo jejich farmako1ogicky přijatelných adičních solí s kyselinami jako účinnou látkou vedle běžných nosičových a ředících činidel jakož i použití nových sloučenin při potírání chorob.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány běžným způsobem orálně nebo parenterálně, intravenozně nebo intramuskulárně.
Dávkování závisí na věku, stavu a hmotnosti pacientů jakož i na typu podání. Obvykle činí denní dávka účinné látky mezi asi 1 a 100 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním podání a mezi 0,1 a 10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podání.
Nové sloučeniny mohou být zpracovány do galenických aplikačních formem, které jsou pevné nebo kapalné, např. jako tablety, filmem potažené tablety, kapsle, prášky, granuláty, dražé, čípky, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Tyto mohou být vyrobeny obvyklým způsobem, účinné látky mohou přitom být zpracovány s běžnými galeickými pomocnými látkami jako jsou pojivá pro tablety, plniva, konzervační činidla, činidla, usnadňující rozpad tablet, činidla, regulující tok, změkčovadla, zesíťovací činidla, dispergační činidla, emulgátory, rozpouštědla, retardující činidla, antioxidanty aúnebo hnací plyny (viz. H.Sucker a spol.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Takto získané formy podávání obsahují účinnou látku obvykle v množství 1 až 99 % hmotn.
Výchozí sloučeniny vzorce II potřebné pro výrobu nových sloučein jsou známé nebo je možno je vyrobit metodami, ktere jsou popsány v literatuře z analogických výchozích materiálu
Substance vzorce III je možno vyrobit tak, že se amin vzorcelV __ __ R± N-R3 IV' kde Rl má výše uvedený význam a R1 znamená vodík, acetyl, benzyl nebo triíluoracetyl, podrobí fotochemické [2+2] cykloadici a popřípadě se odštěpí acylová nebo benzylová skupina.
Fotoreakce probíhá dobře v inertním rozpouštědle, výhodně v acetonu, při teplotách 20 až 80 °C. Jako zdroj světla je zejména vhodná rtuťová vysokotlaková lampa. Je popřípadě výhodné provádět fotocykloadici v křemenové aparatuře pod atmosférou dusíku za přídavku asi 1 mol kyseliny chlorovodíkové na mol aminu.
Fotocykloadice probíhá ve většině případů vysocediastereoselektivně na bicyklické sloučeniny III s exo-konfigurací vzhledem k R1:
Štěpením racemátu, např. opticky aktivními deriváty kyseliny vinné je možno izolovat oba čisté enantiomery.
Odštěpení acylové skupiny se provádí známými metodami Analogické platí pro odstranění benzylové skupiny. An^pny vzorce IV jsou známy z literatury nebo je možno ,e vyrobit tak ze se bud aldehyd vzorce R>-CHO nechá reagovat s vinylmagnesiumchloridem na allylalkohol vzorce V
pak se zpracuje s chlorovodíkem na allylchlorid vzorce VI
Cl
VI a potom se substituuje s odpovídajícím allylaminem vzorce VII NHR3
VII nebo se podrobí aldehyd kyseliny skořicové vzorce VIII
CHO
VIII přímo redukční aminaci s allylaminem vzorce VII s R3 rovným vodíku.
Následující příklady slouží k vysvětlení vynálezu:
Příklady provedení vynálezu
A Výroba výchozích látek aa) 1-(1-Naftyl)-allylalkohol
Do 2-litrové míchané baňky se pod dusíkem vloží 277 ml (360 mM( 1,3M roztoku vinylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu. Potom se za míchání a pod dusíkem během 60 min při 30 až 35 °C přidá roztok 50 g (320 mM) 1-naftylaldehydu rozpuštěného ve 250 ml tetrahyrofuranu. Reakční směs se ještě 4,5 h míchá pod dusíkem při teplotě místnosti. Potom se za míchání a chlazení ledem přidá 90 ml nasyceného roztoku amoniaku, odsaje se a zbytek na filtru se třikrát promyje tetrahydrofuranem. Filtrát se přečistí, suší se nad síranem sodným a odpaří. Získá se 58,3 g (99 %) surového produktu ve formě hnědého oleje.
ab) 3-(1-Nafty1)-ally1 chlorid
58,3 g (317 mM) l-(l-naftyl)-allylalkoholu se za míchání rozpustí ve 400 ml dichlormethanu. Potom se zavádí do nasycení chlorovodík, přičemž teplota stoupne až na 37 °C. Míchá se dále 1 h. Po promytí 200 ml ledově studené vody se organická fáze suší nad síranem sodným a odpaří se. Získá se 59,2 g (92
%) hnědavé pevné látky.
ac) N-Ally1-N-[3-(1-naftyl)-allyl]-amin
Ke 167 g (2,9 M) allylaminu se pod refluxem během 1 h přidá 59,2 g (0,29 M) 3-(1-naftyl)allylchloridu rozpuštěného ve 250 ml toluenu. Směs se 2 h dále míchá při teplotě refluxu. Potm se reakční roztok odpaří, zbytek se vyjme do 250 ml vody a pH se nastaví na 12 50% hydroxidem sodným. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se suší nad síranem sodným a odpaří se. Výtěžek: 67,5 g (37 %) tmavě hnědého oleje.
ad) exo-6-(1-Naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan
50,0 g (193 mM)
N-a1ly1-N-[3-(1-nafty 1)-ally1]amoniumchloridu se rozpustí v 1000 ml acetonu a smísí se 210 ml 10% kyseliny chlorovodíkové. Čirý žluttý roztok se ozařuje pod dusíkem 700 Wattovou rtuťovou-vysokotlakovou lampou 4 h při teplotě místnosti.
Potom se reakční roztok odpaří, zbytek se vyjme do vody a pH se upraví na 12 50% hydroxidem sodným. Dále se 30 min míchá a dvakrát se extrahuje terč.butyl-methyletherem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a odpaří se.
Tmavě hnědý olejovitý zbytek (43,2 g) se rozpustí ve 150 ml isopropanolu a smísí s 25,5 g (220 mM) kyseliny maleinové, rozpuštěné ve 220 ml isopropanolu. Vyloučený maleinát se odsaje, znovu promyje isopropano1em a suší se ve vakuové sušárně při 40 °C přes noc. Výtěžek: 43,9 g (67 %) bezbarvého prášku, t.t. 162 až 164 °C (maleinát).
Analogicky je možno vyrobit následující substance:
ae) exo-6-(2-nafty1)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, t.t. 145 až 147 °C (maleinát) , af) exo-6-(5-chlor-1-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, ag) exo-6-(9-fenanthry1)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, ah) exo-6-(6-chlor-2-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan.
B. Výroba konečných produktů
Příklad 1
Dihydrochlorid
3,6-dimethy1-2-methylamino-5-[2-(exo-6-(2-naftyl)-3-aza13 bicyklo[3.2.0]heptan-3-yl)-ethyl]-3H-pyrimi di n-4-onu
3,0 g (13,5 mM) exo-6-(2-nafty1)-3-azabicyklo[3.2.0]heptanu v 70 ml xylenu se smísí se 2,9 g (13,5 mM(
3,6-dimety1-2-methylamino-5-(2-chlorethy1)-3H-pyrimidin-4-onu a se 2,8 g (20,3 mM) jemně práškovaného uhličitanu draselného a 0,5 g jodidu draselného a za dobrého míchání se vaří 12 h pod refluxem.
Po ochlazení se odpaří na rotační odparce a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Vodná fáze se dvakrát dále extrahuje methylenchloridem a pak se organická fáze po sušení síranem sodným odpaří. Surový produkt (5,0 g) se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční činidlo dichlořmethan/methano1 90/10).
Volná báze (2,8 g) se vyjme do 150 ml acetonu a smísí s přebytkem etherické kyseliny chlorovodíkové. Potom se pevná látka odsaje pod dusíkem za studená, hydrochlorid se promyje malým množstvím acetonu a sůl se suší na nuči pod dusíkem. Izoluje se 3,2 g (46 %) produktu x 2 HC1, t.t. 225 až 228 °C.
Analogicky se připraví:
2. 3,6-dimethyl-2-methylamino-5-[2-(exo-6-(l-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-y1)-ethy1]-3H-pyrimidin-4-on, t.t. 138 až 140 °C (dihydrochlorid),
3. 3,6-dimethyl-2-methylamino-5-[2-(exo-6-(5-chlor-l-naftyl)3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-y1)-ethy1]-3H-pyrimidin-4-on,
4. 3,6-dimethy1-2-methylamino-5-[2-(exo-6-(6-chlor-2-naftyl)-
3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-y1)-ethy1]-3H-pyrimidin-4-on, t.t. 260 až 262 °C (dihydrochlorid x 2 H2O) ,
5. 3,6-dimethyl-2-methylamino-5-[2-(exo-6-(9-fenantry1)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3—yl)-ethyl]-3H-pyrimidin-4-on, t.t. 255 až 258 °C (hydrochlorid),
6. 7-methyl-2-methylamino-5-[2-(exo-6-(2-naftyl)-3-azabi cykl o [3.2.0] heptan-3-yl) -ethyl ]-5H-thiazolo [3, 2-a]-pyrimidin5-on, 7. 3-[2-(exo-6-(2-nafty1)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan3-yl)-ethyl]-lH,3H-chinazolin-2,4-di on,
t.t. 161 až 164 °C,
8. 3-[2-(exo-6-(1-naf ty1)-3-azabi cyklo[3.2.0]heptan3~yl)-ethyl]-lH,3H-chinazolin-2,4-dion,
t.t. při 211 °C rozklad,
9. 6-fluor-3-[2-(exo-6-(1-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan3-yl)-ethyl]-lH,3H-chinazolin-2,4-dion,
t.t. 196 až 198 °C,
10. 3-[2-(exo-6-(5-chlor-2-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan3-yl)-ethyl]-lH,3H-chinazolin-2,4-di on,
11. 3-[2-(exo-6-(1-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan- yl)-ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]-pyr imidin-4-on,
12. 1-[2-(exo-6-(2-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-
3-y1)-ethy1]—2(1H)—chino Ion,
13. 1-[2-(exo-6-(2-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-
3-yl)-ethyl]-indolin-2-on,
14. 1-[2-(exo-6-(1-naftyl)-3-aza-bicyklo[3.2.0]heptan-
3-y1)-ethy1]-2(3H)-benz imidazo1 on,
15. 1- [2-(exo-6-(1-naf ty1)-3-aza-bicyklo[3.2.0]heptan-
3-yl)-ethyl]-3-methy1-2(3H)-benz imidazo1 on.
.hmn ΚΟŘECEK ν;νο<;-ΐ!Π' a patentová kancelář \ b., .y, uraha 6. Na baště sv. Jiří 9 >.O. BOX 275, 160 41 Praha 6 Česká republika

Claims (2)

1. N-substituované 3-azabicyklo[3.2.0]heptan-deriváty vzorce I
kde
R1 znamená popřípadě atomem halogenu mono nebo disubstituvanou naftylovou nebo fenantrylovou skupinu, n znamená číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4,
R2 znamená atom vodíku, hydroxy-, Ci-Cí-alkyl- nebo
Ci-C4-alkoxyskupinu, nebo společně se sousedním atomem uhlíku znamená C=0- nebo C=S-skupinu,
X a Y znamenají CH-, CH2-, NH- nebo Ci-Q-alkyl-N-skupiny nebo atom dusíku,
Z představuje přímou vazbu, CO-skupinu, CS-skupinu nebo CHpopř. CH2-skupinu, ve kterých atom vodíku může být zaměněn za hydroxy-, amino- nebo Ci-C^-alkoxyskupinu nebo atom halogenu a
A znamená atom vodíku, hydroxy—, amino—, merkapto—,
Ci-C4-alkylamino-, di-Ci-C4-alkylamino-, Ci-Q-alky 1 thi o- nebo
Cl-C4-alkoxyskupinu nebo společně se sousedním atomem uhlíku skupinu C=0-, nebo
A znamená s Y spojenou C3-C4-alkylenovou skupinu, která může obsahovat jednu nebo dvě kumulované dvojné vazby a ve které jedna CH- nebo CHz-skupina může být nahrazena atomem dusíku nebo síry a kde kruh může být monosubstituován bud atomem fluoru nebo chloru nebo methyl-, methoxy-, nitro- nebo aminoskupinou, nebo v případě benzenového kruhu může tento být mono-, di- nebo trisubstituován atomem fluoru nebo atomem chloru nebo methyl-, trifluormethyl-, nitro-, hydroxy-, methoxy-, amino- monomethyl- nebo dimethylaminoskupinami, a kde kruh v pravé části vzorce I na atomu dusíku č. 1 nese Ci-C4-alkylskupinu a může obsahovat 1 až 3 nekumulované dvojné vazby, a jejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
2. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1 pro použití při potírání chorob.
j9-:—Způsob léčení psychos-;—v-y z n a č u j—í—o-í s—e-—t—í—m-, -že se-pacientům podává účinná dávka sloučenina vzorec I podle nárokuZpůsob výroby sloučenin vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce II
Nu- (CH2)
A
II
kde n, R2, X, γ, zaA mají výše uvedené významy a Nu znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat se 3-aza-bicyklo[3.2.0]heptan-derivátém vzorce III
III, kde R1 má výše uvedený význam a popřípadě převede na adiční sůl kyselinou.
takto získaná sloučenina se s fyziologicky přijatelnou
CZ1999310A 1996-08-02 1997-08-01 Izolovaná molekula nukleové kyseliny kódující chimerní TIE-2 ligand, chimerní TIE-2 ligand kódující molekulu nukleové kyseliny, vektor zahrnující molekulu nukleové kyseliny, způsob produkce ligandu, konjugát obsahující ligand a farmaceutický prostředek, obsahující ligand CZ295371B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2299996P 1996-08-02 1996-08-02
US08/740,223 US6265564B1 (en) 1996-08-02 1996-10-25 Expressed ligand-vascular intercellular signalling molecule

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ31099A3 true CZ31099A3 (cs) 2000-03-15
CZ295371B6 CZ295371B6 (cs) 2005-07-13

Family

ID=26696604

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1999310A CZ295371B6 (cs) 1996-08-02 1997-08-01 Izolovaná molekula nukleové kyseliny kódující chimerní TIE-2 ligand, chimerní TIE-2 ligand kódující molekulu nukleové kyseliny, vektor zahrnující molekulu nukleové kyseliny, způsob produkce ligandu, konjugát obsahující ligand a farmaceutický prostředek, obsahující ligand

Country Status (20)

Country Link
US (5) US6265564B1 (cs)
EP (1) EP0915974B1 (cs)
JP (1) JP3977434B2 (cs)
KR (1) KR100481560B1 (cs)
CN (1) CN1171997C (cs)
AT (1) ATE262037T1 (cs)
AU (1) AU724032C (cs)
CA (1) CA2262409C (cs)
CZ (1) CZ295371B6 (cs)
DE (1) DE69728149T2 (cs)
DK (1) DK0915974T3 (cs)
ES (1) ES2216163T3 (cs)
HU (1) HU227995B1 (cs)
IL (1) IL128311A (cs)
NO (1) NO990470L (cs)
NZ (2) NZ333994A (cs)
PL (1) PL189639B1 (cs)
PT (1) PT915974E (cs)
RU (1) RU2233880C2 (cs)
WO (1) WO1998005779A1 (cs)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6265564B1 (en) 1996-08-02 2001-07-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Expressed ligand-vascular intercellular signalling molecule
US6348350B1 (en) 1997-09-19 2002-02-19 Genentech, Inc. Ligand homologues
US6030831A (en) * 1997-09-19 2000-02-29 Genetech, Inc. Tie ligand homologues
AU4643699A (en) * 1998-06-24 2000-01-10 Compugen Ltd. Angiopoietin-like growth factor sequences
CA2354846A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of enhancing the biological activity of ligands
US6455035B1 (en) 1999-03-26 2002-09-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Angiopoietins and methods of use thereof
EP1253928A4 (en) * 2000-01-20 2005-06-15 Hadasit Med Res Service NEW HAPTOTACTIC PEPTIDES
NZ523882A (en) 2000-08-21 2004-11-26 Pacific Corp Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
WO2002022176A1 (en) 2000-09-15 2002-03-21 Genvec, Inc. Method of modulating neovascularization
US7205275B2 (en) 2001-10-11 2007-04-17 Amgen Inc. Methods of treatment using specific binding agents of human angiopoietin-2
US7521053B2 (en) 2001-10-11 2009-04-21 Amgen Inc. Angiopoietin-2 specific binding agents
US7138370B2 (en) 2001-10-11 2006-11-21 Amgen Inc. Specific binding agents of human angiopoietin-2
US7658924B2 (en) 2001-10-11 2010-02-09 Amgen Inc. Angiopoietin-2 specific binding agents
AU2002335085A1 (en) 2001-10-25 2003-05-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Angiopoietins and methods of use thereof
AU2002359464A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-17 Genvec, Inc. Angiopioetin related factors
US7081443B2 (en) 2002-05-21 2006-07-25 Korea Advanced Institutes Of Science And Technology (Kaist) Chimeric comp-ang1 molecule
US7569543B2 (en) * 2003-02-27 2009-08-04 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions of Angiopoietin, fragments, mutants and analogs thereof and uses of the same
WO2005013890A2 (en) * 2003-05-29 2005-02-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Function and regulation of angiopoietin-3/angiopoietin-4
US7871610B2 (en) * 2003-08-12 2011-01-18 Dyax Corp. Antibodies to Tie1 ectodomain
US7485297B2 (en) * 2003-08-12 2009-02-03 Dyax Corp. Method of inhibition of vascular development using an antibody
CA2535171A1 (en) * 2003-08-12 2005-03-03 Dyax Corp. Tie1-binding ligands
CN1323723C (zh) * 2003-12-26 2007-07-04 上海新世界基因技术开发有限公司 Tie2受体介导的靶向性肿瘤基因治疗的基因转移系统
US8298532B2 (en) 2004-01-16 2012-10-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Fusion polypeptides capable of activating receptors
ZA200705695B (en) 2004-12-21 2009-02-25 Astrazeneca Ab Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof
US20080213253A1 (en) * 2007-01-12 2008-09-04 Dyax Corp. Combination therapy for the treatment of cancer
JO2913B1 (en) 2008-02-20 2015-09-15 امجين إنك, Antibodies directed towards angiopoietin-1 and angiopoietin-2 proteins and their uses
WO2009158432A2 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis
JP5727458B2 (ja) * 2009-04-13 2015-06-03 アプセト ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフトＡｐｃｅｔｈ Ｇｍｂｈ ＆ Ｃｏ． Ｋｇ 改変間葉系幹細胞及びそれを使用した腫瘍の治療方法
DK2714738T3 (en) 2011-05-24 2019-01-28 Zyngenia Inc MULTIVALENT AND MONOVALENT MULTISPECIFIC COMPLEXES AND THEIR APPLICATIONS
KR101967345B1 (ko) * 2012-10-18 2019-04-09 삼성전자주식회사 안지오포이에틴-2와 인테그린 간의 결합을 저해하는 펩타이드 및 그 용도
MX2015013163A (es) 2013-03-15 2016-04-04 Zyngenia Inc Complejos multiespecificos multivalente y monovalentes y sus usos.
RU2538701C1 (ru) * 2013-07-11 2015-01-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Тюменский научный центр Сибирского отделения РАН" (ТюмНЦ СО РАН) Способ извлечения куриного эмбриона из яйца для дальнейшего получения клеточных трансплантатов из фетальных тканей
BR112017005730B1 (pt) 2014-09-26 2023-12-12 Somalogic Operating Co., Inc Método para triagem de um indivíduo quanto ao risco de um evento cardiovascular ou para predizer a probabilidade que um indivíduo tenha tal evento
WO2017079556A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Use of angiopoietins in promoting blood coagulation and in the treatment of blood coagulation disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5070192A (en) * 1988-03-23 1991-12-03 The Johns Hopkins University Cloned human topoisomerase i: cdna expression, and use for autoantibody detection
US5814464A (en) * 1994-10-07 1998-09-29 Regeneron Pharma Nucleic acids encoding TIE-2 ligand-2
CA2216963C (en) * 1995-04-06 2010-06-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Tie-2 ligands, methods of making and uses thereof
US6265564B1 (en) * 1996-08-02 2001-07-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Expressed ligand-vascular intercellular signalling molecule

Also Published As

Publication number Publication date
AU724032B2 (en) 2000-09-07
WO1998005779A1 (en) 1998-02-12
NO990470L (no) 1999-04-06
NO990470D0 (no) 1999-02-01
AU724032C (en) 2001-08-16
IL128311A (en) 2007-08-19
HUP0400256A2 (hu) 2004-04-28
CA2262409C (en) 2007-11-20
HU227995B1 (en) 2012-08-28
KR100481560B1 (ko) 2005-04-08
AU3968797A (en) 1998-02-25
US6825008B2 (en) 2004-11-30
PT915974E (pt) 2004-05-31
US20050106099A1 (en) 2005-05-19
PL189639B1 (pl) 2005-09-30
CZ295371B6 (cs) 2005-07-13
CN1232501A (zh) 1999-10-20
KR20000029778A (ko) 2000-05-25
IL128311A0 (en) 2000-01-31
PL331405A1 (en) 1999-07-19
EP0915974B1 (en) 2004-03-17
NZ505684A (en) 2001-12-21
HK1017379A1 (en) 1999-11-19
CA2262409A1 (en) 1998-02-12
ES2216163T3 (es) 2004-10-16
US6441137B1 (en) 2002-08-27
US6265564B1 (en) 2001-07-24
JP2000516807A (ja) 2000-12-19
RU2233880C2 (ru) 2004-08-10
NZ333994A (en) 2000-09-29
EP0915974A1 (en) 1999-05-19
US20030092891A1 (en) 2003-05-15
DE69728149D1 (de) 2004-04-22
JP3977434B2 (ja) 2007-09-19
US7045302B2 (en) 2006-05-16
HUP0400256A3 (en) 2006-01-30
US20050186665A1 (en) 2005-08-25
CN1171997C (zh) 2004-10-20
DE69728149T2 (de) 2004-10-28
ATE262037T1 (de) 2004-04-15
DK0915974T3 (da) 2004-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3977434B2 (ja) 改変ｔｉｅ―２レセプターリガンド
US6627415B1 (en) TIE-2 ligands, methods of making and uses thereof
US5814464A (en) Nucleic acids encoding TIE-2 ligand-2
US5851797A (en) Tie ligand-3, methods of making and uses thereof
JP2000513932A (ja) Ｔｉｅ―２レセプターリガンド（ｔｉｅリガンド―３；ｔｉｅリガンド―４）およびそれらの使用
US7063840B2 (en) TIE-2 ligands, methods of making and uses thereof
US20030166858A1 (en) TIE-2 ligands, methods of making and uses thereof
US7063965B2 (en) Nucleic acid encoding TIE-2 ligand
CA2595038C (en) Modified tie-2 receptor ligands
AU755337B2 (en) New uses of tie-2 ligands
HK1017379B (en) Modified tie-2-receptor ligands
HK1008230B (en) Tie-2 ligands, methods of making and uses thereof
AU6134100A (en) Novel modified tie-2 receptor ligands

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170801