CZ317698A3 - Použití benzonaftalenových derivátů pro výrobu léčivých prostředků pro léčení onemocnění centrálního nervového systému - Google Patents
Použití benzonaftalenových derivátů pro výrobu léčivých prostředků pro léčení onemocnění centrálního nervového systému Download PDFInfo
- Publication number
- CZ317698A3 CZ317698A3 CZ983176A CZ317698A CZ317698A3 CZ 317698 A3 CZ317698 A3 CZ 317698A3 CZ 983176 A CZ983176 A CZ 983176A CZ 317698 A CZ317698 A CZ 317698A CZ 317698 A3 CZ317698 A3 CZ 317698A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- treatment
- nervous system
- manufacture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Použití benzonaftalenových deriváte pro výrobu léčivých prostředků pro léčení onemocněni centrálního nervového systému
Oblast techniky
Předložený vynález se týká použití benzonaftalenových derivátů pro výrobu léčivých prostředků pro léčení onemocnění centrálního nervového systému, zvláště pro léčení periferních neuropathií, centrálních neurodegenerativních onemocnění a autoimunních onemocnění nervového systému.
Podstata vynálezu
Předložený se týká použití benzonaftalenových derivátů níže uvedeného obecného vzorce I nebo jejich solí pro výrobu léčivého prostředku pro léčení periferních neuropathií, centrálních neurodegenerativních onemocnění a autoimunních onemocnění nervového systému.
Benzonaftalenové deriváty obecného vzorce I
jsou spolu s jejich způsobem výroby popsány v evropském patentu 0 199 636.
V obecném vzorci I:
- R, znamená skupinu ~COR6 nebo skupinu CH2OH, R6 znamená skupinu f
- N \
r r / nebo skupinu 0R?, R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, monohydroxyalkylovou skupinu nebo polyhydroxyalky lovou skupinu, r' ar'' znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, mono- nebo polyhydroxy alky lovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu nebo aminokyselinovou skupinu nebo aminocukernou skupinu a nebo spolu dohromady tvoří heterocyklickou skupinu,
- R2 znamená atom vodíku, větvenou nebo nevětvenou alkylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalifatickou skupinu,
- R3 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, větvenou nebo nevětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s l až 10 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou cykloalifatickou skupinu, thiocykloalifatickou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -O-Si (CH3) 2-R8, Rg znamená lineární nebo větvenou nižší alkylovou skupinu,
- R4 a I^, které jsou identické nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo nižší acyloxyskupinu.
Z větvených nebo nevětvených alkylových skupin s 1 až 20 atomy uhlíku nebo s 1 až 15 atomy uhlíku podle předloženého vynálezu mohou být s výhodou uvedeny methylová, ethylová, isopropylová, butylová, terč.butylová, hexylová, oktylová, nonylová,
2-ethylhexylová a dodecylová skupina. Tyto skupiny s výhodou znamenají skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku.
Pokud jde o nižší alkylovou skupinu, tato nižší alkylová skupina s výhodou znamená skupinu obecně s 1 až 6 atomy uhlíku. Jako nižší alkylovou skupinu zde lze uvést methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, terč. butylovou a hexylovou skupinu.
Monohydroxyalky lovou nebo po lyhydroxyalky lovou skupinou by zde měla být rozuměna skupina s l až 6 atomy uhlíku a 1 až 5 hydroxylovými skupinami.
Z monohydroxyalkylových skupin je výhodná skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, zvláště výhodná je hydroxymethylová, 2-hydroxyethylová a 2- nebo 3-hydroxypropylová skupina.
Z polyhydroxyalkylových skupin je výhodná skupina se 3 až 6 atomy uhlíku a 2 až 5 hydroxylovými skupinami, jako je 2,3-dihydroxypropylová, 2,3,4-trihydroxybutylová a 2,3,4,5-tetrahydroxypentylová skupina nebo pentaerythritolová skupina.
Z arylových skupin je výhodná fenylová, thiofenová nebo pyridinová skupina, popřípadě substituovaná alespoň jedním atomem vodíku, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou, nitroskupinou, methoxyskupinou nebo popřípadě substituovanou aminovou skupinou. Výhodnou je popřípadě substituovaná fenylová skupina.
Aminokyselinovou skupinou se rozumí skupina, která je odvozena od jedné z aminokyselin, jako je lysin, glycin nebo kyselina aspartová, a peptidovou skupinou se rozumí zvláště dipeptidová skupina nebo tripeptidová skupina vzniklé kombinací aminokyselin.
Z aminocukerných skupin lze zde uvést skupiny odvozené od glukosaminu, galaktosaminu a mannosaminu.
Heterocyklickou skupinou se zde s výhodou rozumí piperidinová, morfolinová, pyrrolidinová nebo piperazinová skupina, popřípadě substituovaná v poloze 4 alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo shora uvedenou polyhydroxy alky lovou skupinou.
Z alkoxyskupin s l až 10 atomy uhlíku zde mohou být uvedeny zvláště methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupina, hexyloxyskupina a decyloxyskupina.
Z nižších acyloxyskupin zde lze uvést skupiny s l až 4 atomy uhlíku, jako je například acetyloxyskupina nebo propionyloxyskupina.
Cykloalifatickou skupinou se rozumí cyklická nebo polycyklická alkanová skupina s l až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy halogenu nebo jednou nebo více hydroxylovými skupinami. Zvláště lze zde uvést adamantylovou skupinu nebo 1-methylcyklohexylovou skupinu.
Výhodnou thiocykloalifatickou skupinou je l-adamantylthioskupina.
Z halogenových atomů je výhodným atomem atom fluoru nebo atom chloru.
Neurotrofní aktivita sloučenin obecného vzorce I byla měřena v několika testech.
Účinky těchto sloučenin na produkci NGF astrocyty v kultuře: Kultury primárních astrocytů byly připraveny z cerebrálního kortexu nově narozených krys starých 1 až 2 dny. Po pitvě byly kortexy mechanicky rozbity projitím nylovým sítem Blutex (83mm síto). Buňky byly kultivovány v mediu DMEM/F12 (Gibco, Brl 1:1) obsahujícím 10 % plodového telecího sera, 2,5mM L-glutamin, 100 jednotek/ml penicilinu a 100 mg/ml streptomycinu (1 kortex na 30 ml) v deskách Corning o 12 jamkách v množství 1 ml buněčného prostředku na jamku. Desky byly umístěny při 37 ’C v inkubátoru nasyceném 5 % CO2. Medium se nahrazuje každé tři dny a kultury se použijí 7. den kultivace (80 až 90% konfluence). Reakce s ráznými sloučeninami se pak provádí 40 hodin s 500 ml shora popsaného media na jamku. Na konci reakce se NGF sekretovaný do media testuje imunoenzyroatickou analýzou a hladina membránového proteinu se vyhodnocuje Bradfordovou technikou pomocí Coomassie modře.
Test NGF: Hladiny NGF se vyhodnocují imunoenzymatickým způsobem. Deska s 96 jamkami se nechá 2 hodiny regovat při 37 °C s anti-NGF monoklonální protilátkou (0,67 mg/ml) rozpuštěnou v 50mM Na2CO3 pufru při pH 9,6. Prázdné desky se pak inkubují 1 h při teplotě místnosti s 1% hovězím sérovým albuminem roz5 puštěným ve stejném pufru a promyjí se 50mM Tris-HCl pufrem (pH 7,0) obsahujícím 200mM NaCl, lOmM CaCl2, 0,1% Triton X-100 a 0,05% NaN3 (pufr A). Potom se přidá astrocytové medium zředěné 9:10 v extrakčním pufru (50mM Tris-HCl, pH 7, 200mM NaCl, 1% BSA, 0,1% Triton X-100, 4 mg/ml aprotininu, 2mM EDTA, 0,lmM benzethoniumchloridu a 0,05% NaN3) a NGF standardy (serie od 10 do 320 pg/ml) ve dvojím provedení (0,1 ml/jamku). Desky se pak inkubují 16 hodin při 4 °C. Po promytí pufrem A se desky inkubují 4 h při 37 °C s druhou anti-NGF monoklonální protilátkou kondenzovanou s β-galaktosidázou (0,13 až 0,15 jednotky/ml). Po promytí pufrem A se desky inkubují 2 až 3 h při 37 °C s β-galaktosidázovým substrátem, chlorfenolováčerveň-B-D-galaktopyranosid (2 mg/ml), připraveným v lOmM HEPES (pH 7,0) obsahujícím 150mM NaCl, 2mM MgClj, 0,1% NaN3 a 1% BSA. Reakční produkt se měří při 570 nm čtečkou Bio Kinetics Reader EL 340.
Výsledky: Sloučeniny podle vynálezu zvyšují produkci NGF. Při lOOnM koncentraci zvyšují nejúčinnější sloučeniny podle vynálezu produkci NGF až o více než 70 % při srovnání s kontrolami.
Účinky sloučenin na neuritogenezi a neuritový růst dorzálních kořenových ganglionů: Dorzální kořenové gangliony (DRG) se odeberou od krysích plodů ve stáří 14 dnů. Vzorky se isolují ve třech různých úrovních dřeně (cervikální, torakální a sakrální) . DRG se kultivují 24 h v mediu DMEM (Gibco, Brl) obsahujícím 5 % plodového telecího sera, 100 jednotek/ml penicilinu a 100 fig/ml streptomycinu, s nebo bez studované sloučeniny, v inkubátoru s 5 % C02. Medium se pak nahradí stejným mediem bez plodového telecího sera, které ale obsahuje ΙμΜ cytosinarabinosid (Sigma), aby se inhibovala proliferace ne-neuronových buněk.
Účinky sloučenin na neuritogenezi a neuritový růst byly vyhodnoceny 48 h po umístění do kultury morfometrickým způsobem použitím zobrazovacího analytického systému BIOCOM.
Výsledky: Některé sloučeniny podle vynálezu při lOOnM koncentraci zvyšuje neuritogenezi explantů dorzálních kořenových ganglionů o více než 100 % při srovnání s kontrolami.
Byl vyhodnocován také terapeutický potenciál sloučenin podle vynálezu pro léčení autoimunních onemocnění nervového systému.
V další části spisu jsou popsány účinky sloučenin na proliferaci myších lymfocytů, které mají experimentální autoimunní encefalitidu (EAE).
Indukce EAE: Myším samičkám SJL/J se subkutánní injekcí podá v den 0 a v den 7 myelinový bazický protein (MBP, 400 M9/ /myš) emulgovaný v úplném Freundově adjuvans. Po dvaceti dnech od první imunizace se lymfatické žlázy zvířat, u kterých se vyvinuly klinické znaky EAE, použily pro test proliferace.
Měření proliferace lymfocytů: Gangliony se odstraní a mechanicky se rozbijí projitím kovovým sítem. Buňky se kultivují v mediu RPMI (Gibco, BRL), které obsahuje 10 % dekomplementárního plodového telecího sera, 2,5mM L-glutamin, 100 jednotek/ml penicilinu, 100 Mg/ml streptomycinu a 0,5 % 2-merkaptoethanolu v množství 250 000 buněk na jamku v TPP deskách s 96 jamkami. Desky se při 37 °C umístí do inkubátoru nasyceného 5 % CO2. Na buňky se první den kultivace nechají 96 hodin působit různé analogy kyseliny retinové v nepřítomnosti nebo v přítomnosti MBP (25 Mg/ml, antigenní stimulace). Proliferace se vyhodnocuje měřením inkorporace triciovaného thymidinu přidaného ke kultivačnímu mediu během posledních 16 hodin inkubace.
Výsledky: Analýzy výsledků ukazují, že sloučeniny podle vynálezu inhibují proliferaci lymfocytů získaných z EAE myší s hodnotami IC50 v rozmezí od 0,1 do 100 nM.
V další části jsou popsány účinky sloučenin na produkci TNF-ot (nádorový nekrotický faktor a) aktivovanými mikrogliál7 ními buňkami.
Primární kultury mikrogliálních buněk: Mikrogliální buňky se připraví z kortexů novorozených krys ve stáří 1 den. Buňky se kultivují v mediu DMEM (Gibco, BRL) obsahujícím 10% plodové telecí sérum (deaktivovaný myoklon), 2,5mM L-glutamin, 4,5 g/1 L-glukosy a 100 Mg/ml gentamycinu v Tpp deskách s 96 jamkami. Na buňky se nechají působit různé analogy kyseliny retinové a stimulují se l gg/ml lipopolysacharidu (LPS) , aby se indukovala produkce TNFa. Po 18 hodinách inkubace se kultivační medium isoluje pro testování TNFa.
Test TNFa: Množství TNFa v supernatantech kultury mikrogliálních buněk se stanovují testem cytotoxicity na buněčnou linii L929. Tento test se zviditelní kolorimetrickým testem MTT.
Výsledky: Sloučeniny podle vynálezu snižují produkci TNFa aktivovanými míkrogliálními buňkami v kultuře s účinky v rozmezí až do 50% snížení při lOnM koncentraci.
Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny podle vynálezu mají neurotrofní aktivitu, která může nalézt uplatnění při léčení periferních neuropathií traumatického, ischemického, metabolického, infekčního, alkoholického, iatrogenního nebo genetického typu a při léčení onemocnění ovlivňujících motoneurony, jako je amyotrofní laterální skleróza a spinální amyotrofie. Mohou se používat také pro výrobu léčivých prostředků pro léčení retinopathií, cerebrální senility, demence po více infarktech, vaskulární demence, při léčení olivopontocerebrální atrofie a jiných neurodegenerativních onemocnění, například Alzheimerovy nemoci, Pickovy nemoci a Huntingtonovy chorey. Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat také při prevenci neuronové smrti po cerebrovaskulární příhodě nebo medulárním nebo kraniálním trauma.
Mohou být aktivní také v pathologiích autoimunního původu, jako je sklerosa multiplex, Guillain-Barrého onemocnění a myastenie gravis.
Nejúčinnějšími sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce
v němž
- R6 znamená skupinu r'
- N \
r' / nebo skupinu OR?, R? znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, monohydroxyalkylovou skupinu nebo polyhydroxyalkylovou skupinu, r' ar'' znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, mono- nebo polyhydroxyalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, aminokyselinovou skupinu nebo aminocukernou skupinu a nebo spolu dohromady tvoří heterocyklickou skupinu,
- R znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, větvenou nebo nevětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výhodnými sloučeninami jsou 6-[3-(l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-2-naftoová kyselina a 6-[3-(l-adamantyl)-4-hydroxyfenyl]-2-naftová kyselina, jejich estery (zvláště methylestery) a jejich amidy.
Tyto sloučeniny se mohou používat v kombinaci s jednou nebo více sloučeninami následujících skupin: steroidní nebo ne9 steroidní protizánětlivé činidla, protivirová činidla (zvláště
Činidla proti oparem) a imunosupresivní a imunomodulační činidla.
Tyto sloučeniny se mohou připravovat v jakýchkoliv farmaceutických formách vhodných pro enterální, parenterální nebo místní podávání, v kombinaci s příslušnými excipienty, například ve formě tablet, tablet potaženým cukrem, želatinových tobolek, tobolek, čípku, sáčku a orálních nebo injektovatelných roztoku nebo suspenzí. Denní podávání se mUže pohybovat v rozmezí od 0,01 do 100 mg účinné složky.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití benzonaftalenových derivátů obecného vzorce I v němž- R, znamená skupinu -COR6 nebo skupinu CH2OH, R6 znamená skupinu r' /~ N \rz · nebo skupinu OR7, R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s i až 20 atomy uhlíku, monohydroxyalkylovou skupinu nebo polyhydroxyalkylovou skupinu, r' ar'' znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, mono- nebo polyhydroxyalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu nebo aminokyselinovou skupinu nebo aminocukernou skupinu a nebo spolu dohromady tvoří heterocyklickou skupinu,- R2 znamená atom vodíku, větvenou nebo nevětvenou alkylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalifatickou skupinu,- R3 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, větvenou nebo nevětvenou alkylovou skupinu s i až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovaou cykloalifatickou skupinu, thiocykloalifatickou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -O-Si (CH3) 2-Rg, R8 znamená lineární nebo větvenou nižší alkylovou skupinu,- R4 a Rj, které jsou identické nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxy lovou skupinu nebo nižší acyloxyskupinu, a jejich solí pro výrobu léčivého prostředku pro léčení periferních neuropathií, centrálních neurodegenerativních onemocnění a autoimunních onemocnění nervového systému.
- 2 . Použití benzonaftalenových derivátů následujícího obecného vzorce v němž- R6 znamená skupinu r'- N \r' · nebo skupinu 0R?, R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, monohydroxyalkylovou skupinu nebo po lyhydr oxy alky lovou skupinu, r# a rz/ znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, mono- nebo polyhydroxyalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu nebo aminokyselinovou skupinu nebo aminocukernou skupinu a nebo spolu dohromady tvoří heterocyklickou skupinu,- R znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, větvenou nebo nevětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, pro výrobu léčivého prostředku pro léčení periferních neuropathií, centrálních neurodegenerativních onemocnění a autoimunních onemocnění nervového systému.
- 3. Použití 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-2-naftoové kyseliny, jejích esterů a/nebo jejích amidů pro výrobu léči12 vých prostředků a pro léčení periferních neuropathií, centrálních neurodegenerativních onemocnění a autoimunních onemocnění nervového systému.
- 4. Použití 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyfenyl]-2-naftoové kyseliny, jejích esterů a/nebo jejích amidů pro výrobu léčivých prostředků pro léčení periferních neuropathií, centrálních neurodegenerativních onemocnění a autoimunních onemocnění nervového systému.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9604359A FR2747041B1 (fr) | 1996-04-05 | 1996-04-05 | Utilisation de derives benzonaphtaleniques pour la fabrication de medicaments destines au traitement des neuropathies |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ317698A3 true CZ317698A3 (cs) | 1999-02-17 |
Family
ID=9490993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ983176A CZ317698A3 (cs) | 1996-04-05 | 1997-04-02 | Použití benzonaftalenových derivátů pro výrobu léčivých prostředků pro léčení onemocnění centrálního nervového systému |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6043280A (cs) |
| EP (1) | EP0900078B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000512619A (cs) |
| KR (1) | KR20000005179A (cs) |
| CN (1) | CN1221341A (cs) |
| AT (1) | ATE189385T1 (cs) |
| AU (1) | AU717704B2 (cs) |
| BR (1) | BR9708511A (cs) |
| CA (1) | CA2250755A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ317698A3 (cs) |
| DE (1) | DE69701258T2 (cs) |
| ES (1) | ES2144857T3 (cs) |
| FR (1) | FR2747041B1 (cs) |
| GR (1) | GR3033061T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9902167A3 (cs) |
| NO (1) | NO984651L (cs) |
| NZ (1) | NZ332158A (cs) |
| PL (1) | PL329219A1 (cs) |
| PT (1) | PT900078E (cs) |
| RU (1) | RU2160098C2 (cs) |
| SK (1) | SK133398A3 (cs) |
| WO (1) | WO1997037648A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA972875B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JO2178B1 (en) | 1999-10-19 | 2003-04-23 | اف . هوفمان لاروش ايه جي | Treatment of emphysema using rar selective retinoid antagonists |
| AU1760201A (en) * | 1999-11-12 | 2001-06-06 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Methods for treatment of human huntington's disease and methods of screening foractive agents |
| TWI306450B (en) * | 2001-12-13 | 2009-02-21 | Wyeth Corp | Substituted phenyl naphthalenes as estrogenic agents |
| UA77526C2 (en) * | 2002-06-07 | 2006-12-15 | Sanofi Aventis | Substituted derivatives of 1-piperazineacylpiperidine, a method for the preparation thereof and their use in therapy |
| CN1777425A (zh) * | 2003-03-28 | 2006-05-24 | 阿卡蒂亚药品公司 | 用于疼痛控制的毒蕈碱性m1受体激动剂 |
| CN111773213B (zh) | 2010-09-01 | 2023-02-24 | 托马斯杰弗逊大学 | 用于肌肉修复和再生的组合物和方法 |
| KR101981930B1 (ko) | 2017-08-10 | 2019-05-27 | 주식회사 에니텍시스 | 랜딩 장치 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU85849A1 (fr) * | 1985-04-11 | 1986-11-05 | Cird | Derives benzonaphtaleniques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutiques et cosmetiques |
| US5455248A (en) * | 1993-09-14 | 1995-10-03 | Sterling Winthrop Inc. | Substituted 6,11-ethano-6,11-dihydrobenzo[b] quinolizinium salts, and compositions and method of use thereof |
| RU2056852C1 (ru) * | 1994-03-18 | 1996-03-27 | Иван Николаевич Головистиков | Средство для лечения аутоиммунных заболеваний с иммунодефицитом супрессоров и способ лечения аутоиммунных заболеваний |
-
1996
- 1996-04-05 FR FR9604359A patent/FR2747041B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-04-02 RU RU98119892/14A patent/RU2160098C2/ru active
- 1997-04-02 PT PT97919465T patent/PT900078E/pt unknown
- 1997-04-02 AT AT97919465T patent/ATE189385T1/de active
- 1997-04-02 WO PCT/FR1997/000590 patent/WO1997037648A1/fr not_active Ceased
- 1997-04-02 KR KR1019980707851A patent/KR20000005179A/ko not_active Ceased
- 1997-04-02 CZ CZ983176A patent/CZ317698A3/cs unknown
- 1997-04-02 ES ES97919465T patent/ES2144857T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-02 CA CA002250755A patent/CA2250755A1/fr not_active Abandoned
- 1997-04-02 CN CN97195284A patent/CN1221341A/zh active Pending
- 1997-04-02 NZ NZ332158A patent/NZ332158A/en unknown
- 1997-04-02 AU AU23927/97A patent/AU717704B2/en not_active Ceased
- 1997-04-02 PL PL97329219A patent/PL329219A1/xx unknown
- 1997-04-02 BR BR9708511A patent/BR9708511A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-02 JP JP09535900A patent/JP2000512619A/ja active Pending
- 1997-04-02 SK SK1333-98A patent/SK133398A3/sk unknown
- 1997-04-02 EP EP97919465A patent/EP0900078B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-02 HU HU9902167A patent/HUP9902167A3/hu unknown
- 1997-04-02 US US09/155,598 patent/US6043280A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-02 DE DE69701258T patent/DE69701258T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-04 ZA ZA9702875A patent/ZA972875B/xx unknown
-
1998
- 1998-10-05 NO NO984651A patent/NO984651L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-03-27 GR GR20000400749T patent/GR3033061T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6043280A (en) | 2000-03-28 |
| ATE189385T1 (de) | 2000-02-15 |
| NZ332158A (en) | 2000-06-23 |
| FR2747041B1 (fr) | 1998-05-22 |
| ZA972875B (en) | 1997-10-31 |
| CA2250755A1 (fr) | 1997-10-16 |
| JP2000512619A (ja) | 2000-09-26 |
| AU2392797A (en) | 1997-10-29 |
| NO984651D0 (no) | 1998-10-05 |
| ES2144857T3 (es) | 2000-06-16 |
| EP0900078A1 (fr) | 1999-03-10 |
| CN1221341A (zh) | 1999-06-30 |
| PL329219A1 (en) | 1999-03-15 |
| GR3033061T3 (en) | 2000-08-31 |
| WO1997037648A1 (fr) | 1997-10-16 |
| KR20000005179A (ko) | 2000-01-25 |
| FR2747041A1 (fr) | 1997-10-10 |
| PT900078E (pt) | 2000-07-31 |
| DE69701258D1 (de) | 2000-03-09 |
| NO984651L (no) | 1998-12-03 |
| AU717704B2 (en) | 2000-03-30 |
| EP0900078B1 (fr) | 2000-02-02 |
| BR9708511A (pt) | 1999-08-03 |
| RU2160098C2 (ru) | 2000-12-10 |
| SK133398A3 (en) | 1999-12-10 |
| HUP9902167A2 (hu) | 2000-04-28 |
| HUP9902167A3 (en) | 2000-07-28 |
| DE69701258T2 (de) | 2000-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU615711B2 (en) | (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active ingredient | |
| US5128367A (en) | Divalent metal salts of 2-[N-N-di(carboxymethyl)amino]-3-cyano-4-carboxymethylthiophene-5-carboxylic acid | |
| US20060035873A1 (en) | Methods for inducing apolipoprotein e secretion | |
| EP0614896B1 (en) | Esculetin derivatives and pharmaceutical composition | |
| SK133398A3 (en) | Use of benzonaphthalene derivatives to make medicaments for treating diseases of the central nervous system | |
| EP3445758B1 (en) | Diprovocims: a new and potent class of tlr agonists | |
| DE69132707T2 (de) | N-Acyldipeptide, und pharmazeutische Präparate davon | |
| JPH01197438A (ja) | 更年期障害およびホルモン依存性腫瘍の治療用ならびに避妊薬として使用するための医薬調剤およびその製法 | |
| DK155732B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminosyrederivater | |
| EP0288685A2 (en) | Use of pyrrolidone derivatives as anti-amnestic agents | |
| SU1731053A3 (ru) | Способ получени производных метилендиоксифенантрена или их фармацевтически совместимых солей | |
| MXPA98008157A (en) | Use of benzonaftalenic derivatives for the manufacture of medicines intended for the treatment of diseases of the nervi system | |
| KR20240030407A (ko) | Mkk3 키나아제 억제 화합물을 함유한 천포창 개선 또는 치료용 조성물 | |
| RU2148407C1 (ru) | Применение лигнановых производных для получения фармацевтических композиций для лечения состояний амилоидоза | |
| US6057308A (en) | Remedy or preventive for hyperlipemia | |
| WO2003070179A2 (en) | Phosphonate-phosphate and diphosphonate apolipoprotein e modulators | |
| Bella et al. | Chloramphenicol metabolism in the phenobarbital-induced rat. Comparison with thiamphenicol | |
| CA2269533A1 (en) | Use of antibodies to sialidase as anti-infectious agents and anti-inflammatory agents | |
| JPH1053589A (ja) | インターロイキン６生産抑制剤 | |
| VARIA | Water soluble prodrugs of 5, 5-diphenylhydantoin | |
| NL8006890A (nl) | Farmaceutisch preparaat voor de behandeling van degeneratieve aandoeningen van het gewrichtskraakbeen, werkwijze ter bereiding ervan alsmede hun toepassing, |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |