JPH1053589A

JPH1053589A - インターロイキン６生産抑制剤

Info

Publication number: JPH1053589A
Application number: JP8307592A
Authority: JP
Inventors: Tomoko Tsuji; 智子辻; Koji Yamaguchi; 宏二山口; Mika Yada; 美日矢田; Daisuke Kamimura; 大輔上村; Kaoru Yamada; 薫山田
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1996-03-27
Filing date: 1996-11-19
Publication date: 1998-02-24
Also published as: WO1997035581A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】インターロイキン６の生産を抑制して、イン
ターロイキン６が原因で起こる疾病の予防治療を行う新
規な薬剤を提供する。【解決手段】式（II）の化合物で代表されるゾアンタ
ミン類もしくはその塩を有効成分とするインターロイキ
ン６生産抑制剤及び骨吸収抑制剤。該ゾアンタミン類
は、腔腸動物より抽出、精製して得られる。【効果】慢性関節リューマチ、全身性紅斑性狼瘡など
の自己免疫疾患治療薬、細菌感染治療薬、細菌感染に伴
う敗血症ショック治療薬、ウイルス感染治療薬、多発性
骨髄腫等の癌の治療薬、癌転移抑制剤、癌悪液質改善
剤、メサンギウム増殖腎炎等の炎症性疾患の治療薬、臓
器摘出手術後の炎症抑制剤等の他、骨粗鬆症治療薬とし
て有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、各種生体物質の刺
激によって起こるインターロイキン６（ＩＬ−６）の生
産を抑制しうるＩＬ−６生産抑制剤、骨吸収抑制剤、及
び抗骨粗鬆症剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＩＬ−６は、単球、Ｔ細胞、Ｂ細胞、血
管内皮細胞、線維芽細胞、骨芽細胞など種々の細胞から
産生され、Ｂ細胞の抗体産生細胞への分化誘導、肝細胞
からの急性期蛋白質合成誘導、脳神経系細胞の分化誘
導、造血系細胞の増殖分化誘導、破骨細胞の分化誘導な
どの多様な生理活性作用を有する物質であることが知ら
れている（実験医学、７巻、１号、１９８９年）。ＩＬ
−６と各種疾患との関連については、例えば、慢性間節
リューマチ、キャッスルマン症候群等の自己抗体産生が
疾患の原因あるいは増悪に関わっていると考えられる自
己免疫疾患があげられる（European Journal of Immuno
logy，１８巻、１７９７頁、実験医学、７巻５０頁、１
９８９年）。また、癌の領域においてもＩＬ−６が、多
発性骨髄腫のオ−トクライン増殖因子であるとの報告
（Nature，３３２巻、８３頁、１９８８年）や癌悪液質
（カケクシア）物質であるとの報告もなされている（En
docrinology，１２８巻、２６５７頁、１９９１年）。
感染症の領域でも敗血症患者の血液ＩＬ−６濃度が生存
率と負の相関があること（Journal of Experimental Me
dicine，１６９巻、３３３頁、１９８９年、Blood，７
４巻、１７０４頁、１９８９年、）も報告されている。
また、ＩＬ−６は、炎症反応の急性期蛋白であり発熱、
悪寒、倦怠感などの炎症による諸症状、臓器摘出などの
外科手術後の消耗、回復の遅れを引き起こす原因とも考
えられている。近年、最も注目されているＩＬ−６の生
理作用は破骨細胞の分化誘導活性であり、破骨細胞によ
る骨吸収の亢進によって引き起こされる骨粗鬆症の原因
の一つと考えられている。この他にもアルツハイマー
病、アミロイドーシス、Ｉ型糖尿病、高脂血症、真性多
血症、多血小板症、心筋梗塞の原因としてもＩＬ−６の
関与が疑われている。このようにＩＬ−６は、種々の疾
患、特に炎症性、リンパ増殖性の疾患や骨粗鬆症の原因
あるいは増悪に関係しており、ＩＬ−６の作用を抑制す
ることができれば、それらの疾患を治療することが可能
であると考えられ、実際にマウスモデル実験においてＩ
Ｌ−６の抗体を投与することによりＩＬ−６の作用を抑
制したり、ＩＬ−６遺伝子のノックアウトマウスを作製
するなどして、治療効果を確認している例もある。例え
ば、ＩＬ−６遺伝子のノックアウトマウスでは、卵巣摘
出手術を施しても骨量減少が引き起こされない（The E
MBO Journal １３巻、No.5 1189-1196, 1994年）。
また、ＩＬ−６抗体を投与することにより坦癌マウスの
カケクシアによる体重減少が抑制されたなどの報告があ
る（Journal of Clinical Investigation ８９巻、１
６８１頁、１９９２年）。このようなモデル実験によ
り、各疾患におけるＩＬ−６の関与を証明することが可
能であるが、実際の医療の場においては、ヒト型のＩＬ
−６抗体の投与は未だ現実のものとなっておらず、まし
てやノックアウトマウスの考え方をヒトに用いることは
困難である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＩＬ
−６に由来する種々の疾患の予防および治療薬として期
待される、ＩＬ−６の生産を抑制する有用な薬剤、骨吸
収抑制剤、及び抗骨粗鬆症剤を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために、ＩＬ−６生産抑制物質の探索を行い
ゾアンタミン類に求める活性を見い出し本発明を完成し
た。即ち、本発明は下記一般式（Ｉ）

【０００５】

【化４】

【０００６】（式中、R¹は水素原子、水酸基、又は、R²
と一体となって単結合を表わす。R²は水素原子、又は、
R¹もしくはR³と一体となって単結合を表わす。R³は水素
原子を表わすか、あるいは、R²と一体となって単結合を
表わすか、又はR⁷と一体となってメチレン基を表わす。
R⁴は水素原子、又は、R⁵と一体となってオキソ基を表わ
す。R⁵は水酸基、又は、R⁴と一体となってオキソ基を表
わす。R⁶は水素原子、メチル基、又はヒドロキシメチル
基を表わす。R⁷はメチル基、又は、R³と一体になってメ
チレン基を表わす。R⁸とR⁹は、それぞれ水素原子を表す
か、又は一体となってオキソ基を表わす。）で表わされ
るゾアンタミン類もしくはその薬学的に許容される塩を
有効成分として含有するインターロイキン６生産抑制
剤、骨吸収抑制剤、及び抗骨粗鬆症剤を提供する。な
お、本発明において、抗骨粗鬆症剤とは骨粗鬆症の予防
薬及び治療薬の双方を包含するものである。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明に係るゾアンタミン類の具
体例として、下記式で表わされる化合物を例示すること
ができる。

【０００８】

【化５】

【０００９】（I）ゾアンタミン、（II）ノルゾアンタ
ミン、（III）オキシゾアンタミン、（IV）シクロゾア
ンタミン、（V）エピノルゾアンタミン、（VI）ノルゾ
アンタミノン

【００１０】上記ゾアンタミン類は、スナギンチャクか
らエタノール抽出したものを酢酸エチルと酸、アルカリ
を用いてアルカロイド抽出を行ったのち、各種クロマト
グラフィーを駆使して単離され、構造決定された化合物
である（Heterocyclic Commun.１巻、２０７頁、１９９
５年；特開平６−１９９８６７号公報）。

【００１１】本発明に係るゾアンタミン類の薬学的に許
容される塩としては、医薬等に慣用の塩類、例えば、有
機酸との塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸
塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸
塩など）、無機酸との塩（塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩な
ど）、又はアミノ酸との塩（アルギニル塩、アスパラギ
ン酸塩、グルタミン酸塩等）などが挙げられる。

【００１２】本発明において上記の化合物は、単独ある
いは混合して使用することができ、本発明の薬剤は治療
のために経口的あるいは非経口的に投与することができ
る。経口投与剤としては散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠
剤などの固形製剤あるいはシロップ剤、エリキシル剤な
どの液状製剤とすることができる。また、非経口投与剤
として注射剤、点滴用剤、粘膜投与剤、外用剤とするこ
とができる。これらの製剤は活性成分に薬理学的、製剤
学的に認容される製造助剤を加えることにより常法に従
って製造される。更に公知の技術により持続性製剤とす
ることも可能である。当該製造助剤を用いる場合は、本
発明の薬剤中のゾアンタミン類の配合量は通常は０．１
〜１０重量％、好ましくは０．２〜５重量％である。

【００１３】上記製造助剤として、内服用製剤（経口
剤）、注射用製剤（注射剤）、粘膜投与剤（バッカル、
トロ−チ、坐剤等）、外用剤（軟膏、貼付剤等）などの
投与経路に応じた適当な製剤用成分が使用される。例え
ば、経口剤および粘膜投与剤にあっては、賦形剤（例：
澱粉、乳糖、結晶セルロース、乳酸カルシウム、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、マンニトー
ル）、結合剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース、
ポリビニルピロリドン等）、崩壊剤（例：カルボキシメ
チルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム）、滑沢剤（例：ステアリン酸マグネシム、タル
ク）、コ−テング剤（例：ヒドロキシエチルセルロ−
ス）、矯味剤などの製剤用成分が、また注射剤にあって
は、水性注射剤を構成し得る溶解剤ないし溶解補助剤
（例：注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコ−
ル）、懸濁剤（例：ポリソルベ−ト８０などの界面活性
剤）、ｐＨ調整剤（例：有機酸またはその金属塩）、安
定剤などの製剤用成分が、さらに外用剤にあっては、水
性ないし油性の溶解剤ないし溶解補助剤（例：アルコ−
ル、脂肪酸エステル類）、粘着剤（例：カルボキシビニ
ルポリマ−、多糖類）、乳化剤（例：界面活性剤）、安
定剤などの製剤用成分が使用される。

【００１４】上記構成を有する本発明の薬剤は、公知の
製造法、例えば日本薬局方第１０版製剤総則記載の方法
ないし適当な改良を加えた方法によって製造することが
できる。

【００１５】また上記の化合物は、通常の飲食物中に添
加して、日常的に摂取することも可能である。添加しう
る食品の種類には特に限定はなく、添加量は食品本来の
味を損なうことが無い範囲であれば制限はないが、通
常、０．０１〜１重量％程度を添加して用いることがで
きる。

【００１６】本発明の有効成分を、経口投与する場合に
は、有効成分の合計として、通常成人一日当たり０．１
〜３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．５〜３０ｍｇ／
ｋｇを１回〜３回に分けて投与すればよく、飲食物等に
添加して、日常的に摂取する場合の摂取量も、経口投与
の場合の投与量とほぼ同様である。これらの投与量は、
用いる化合物、年齢、症状等により適宜増減することが
可能である。

【００１７】また、本発明の有効成分を非経口投与する
場合には、有効成分の血中濃度を勘案して、経口投与の
場合の約１０分の１程度の投与量とすればよく、有効成
分の合計として、通常成人１日当たり０．００５〜１０
ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．０１〜３ｍｇ／ｋｇを１
日１〜３回に分けて投与すればよく、これらの投与量
は、用いる化合物、年齢、症状等により適宜増減するこ
とが可能である。

【００１８】

【実施例】以下、参考例、試験例により本発明をさらに
詳しく説明する。なお、本発明は、これらによって制限
されるものではない。

【００１９】（参考例１）奄美大島産のスナギンチャク
（Zoanthus sp.) ２００ｇ（乾燥重量）を粉砕後、エ
タノール等の有機溶媒で１０日間抽出し、抽出液をろ過
し、濃縮した。この含水粗抽出物を酢酸エチルと水で分
配し、酢酸エチル層をさらに１.２Ｍ塩酸で抽出した。
水層をアンモニア水を用いてアルカリ性に調製し、再度
酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル画分を取った。このア
ルカロイド画分をクロロホルム／メタノール混合液から
結晶化し、分取用薄層クロマトグラフィー（溶媒系；１
００％アセトニトリル）を用いて精製した。この方法に
よりゾアンタミン２５ｍｇ、ノルゾアンタミン５０ｍｇ
を得た。一方クロロホルム／メタノール混合液より成る
母液をクロロホルムとメタノールを用いたシリカゲルカ
ラム、逆相ＯＤＳカラムによって（溶媒系メタノール：
水＝７：３）で精製し、ノルゾアンタミノンを２ｍｇ得
た。これらのサンプル調製は必要に応じて繰り返し行っ
た。

【００２０】また、上記と同じスナギンチャク５ｋｇ相
当の粉砕エタノール抽出物を酢酸エチルで抽出し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタ
ノール混合系で順次メタノールの比率を上げながら溶出
した）を行って、シクロゾアンタミン、オキシゾアンタ
ミン、エピノルゾアンタミンを精製した。

【００２１】即ち、５％メタノール／９５％クロロホル
ム溶出画分をさらに分取薄層クロマトグラフィー（展開
溶媒；酢酸エチル）により精製し、Ｒｆ値０.１６のバ
ンドからシクロゾアンタミン５.５ｍｇ、Ｒｆ値０.３の
バンドからオキシゾアンタミン９.１ｍｇ、Ｒｆ値０.６
のバンドから粗精製のエピノルゾアンタミンを得た。エ
ピノルゾアンタミンについてはさらに溶媒系を５％メタ
ノール／９５％クロロホルムに変えて分取薄層クロマト
グラフィーを行い、Ｒｆ値０.２５のバンドから純粋な
エピノルゾアンタミン３.１ｍｇを得た。これらの化合
物の同定は、¹Ｈ−ＮＭＲおよび¹³Ｃ−ＮＭＲスペクト
ルを測定することによって行った。

【００２２】（試験例１）ＩＬ−６生産抑制活性試験９６穴マルチウエルプレ−トに、１X１０⁴／ｍＬのマウ
ス前骨芽細胞ＭＣ３Ｔ３Ｅ₁（培地；１０％牛胎児血清
含有アルファＭＥＭ)を入れて、定法に従い３日間ＣＯ₂
インキュベーターで培養した。細胞がコンフルエントに
なったことを確認し、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）２０
ｎｇ／ｍＬ或いは、ＰＴＨと希釈列に従った各種濃度の
ゾアンタミン誘導体の両方を含む上記培地に交換した。
さらに１日培養した後、培養上清中に生成されたＩＬ−
６の濃度をバイオアッセイにより定量した。ＩＬ−６の
定量は、ＩＬ−６依存的に増殖するマウスハイブリドー
マＭＨ６０を用い、定法に従って行った。ＰＴＨ刺激に
よって生産されるＩＬ−６の量に対し、これを５０％抑
制するのに必要な阻害剤の濃度をＩＣ₅₀値とした。表１
に本発明に係るゾアンタミン類のＩＬ−６生産抑制活性
を示した。

【００２３】

【表１】表１．ゾアンタミン類のＩＬ−６生産抑制活性 ────────────────────── 化合物名ＩＣ₅₀値（μg／mL） ────────────────────── ゾアンタミン２０ノルゾアンタミン１３ノルゾアンタミノン３０オキシゾアンタミン１７シクロゾアンタミン２０エピノルゾアンタミン５ ──────────────────────

【００２４】（試験例２）骨吸収抑制活性試験１４週齢のDDYマウス（メス）の卵巣を塩酸ケタミン麻酔
下で摘出した。卵巣摘出当日より、２ｍｇ／ｋｇ／日、
１０ｍｇ／ｋｇ／日、５０ｍｇ／ｋｇ／日のゾアンタミ
ン（シグマ製１０％クレモフォアＥＬに溶解）を４週間
連続して腹腔内投与し、４週間後に屠殺し大腿骨乾燥重
量を測定した。対照として卵巣摘出を行わず擬手術をお
こなった群、卵巣摘出を行い溶媒のみを投与した群を用
意した。各群５匹のマウスを用いた。表２に各群の大腿
骨の平均乾燥重量を示した。

【００２５】

【表２】表２．ゾアンタミンの骨吸収抑制活性 ────────────────────────────── ゾアンタミン投与量大腿骨乾燥重量／体重（mg／g） ────────────────────────────── ０ mg／kg／日（溶媒のみ） 1.311±0.086 ２ mg／kg／日 1.406±0.067 １０ mg／kg／日 1.497±0.044 ５０ mg／kg／日 1.427±0.028 擬手術 1.469±0.086 ──────────────────────────────

【００２６】表２よりゾアンタミン（１０ｍｇ／ｋｇ／
日）は、閉経後骨粗鬆症の動物モデルである卵巣摘出マ
ウスにおいて、骨量の減少を完全に抑制する活性を有す
ることが判明した。

【００２７】（参考例２）ノルゾアンタミン塩酸塩の調製３２０ｍｇ（０．６４６ｍｍｏｌ）のノルゾアンタミン
を５０ｍＬのナスフラスコに取り、２０ｍＬのメタノー
ルに溶解させた。１.２Ｍの塩酸５ｍＬを加え、十分酸
性であることを確認後、減圧下に濃縮した。蒸留水１ｍ
Ｌを加えて更に濃縮後、真空ポンプで３０分間減圧と
し、ガラス状物質として塩酸塩３２３ｍｇを得た。分解
していないことは薄層クロマトグラフィーで確認した。

【００２８】（試験例３）骨吸収抑制活性試験２４週齢のDDYマウス（メス）の卵巣を塩酸ケタミン麻酔
下で摘出した。卵巣摘出当日より、０．０１６ｍｇ／ｋ
ｇ／日、０．０８ｍｇ／ｋｇ／日、０．４ｍｇ／ｋｇ／
日のノルゾアンタミン塩酸塩（滅菌精製水に溶解）を４
週間連続して腹腔内投与し、４週間後に屠殺し大腿骨乾
燥重量を測定した。また、骨硬度試験機ＴＫ−２５２Ｃ
（室町機械株式会社製）を用いて３点折曲げ試験によ
り、大腿骨強度を測定した。対照として卵巣摘出を行わ
ず擬手術をおこなった群、卵巣摘出を行い溶媒のみを投
与した群を用意した。各群５匹のマウスを用いた。表
３、表４、及び表５に各群の大腿骨の乾燥重量及び骨強
度の指標となる極限負荷量（failure load）及び破断エ
ネルギー（yield energy）を平均値±標準誤差として示
した。

【００２９】（試験例４）骨吸収抑制活性試験３４週齢のDDYマウス（メス）の卵巣を塩酸ケタミン麻酔
下で摘出した。卵巣摘出当日より、０．０８ｍｇ／ｋｇ
／日、０．４ｍｇ／ｋｇ／日、２．０ｍｇ／ｋｇ／日の
ノルゾアンタミン塩酸塩（滅菌精製水に溶解）を４週間
連続して経口投与し、４週間後に屠殺し大腿骨乾燥重量
を測定した。また、骨硬度試験機ＴＫ−２５２Ｃ（室町
機械株式会社製）を用いて３点折曲げ試験により、大腿
骨強度を測定した。対照として卵巣摘出を行わず擬手術
をおこなった群、卵巣摘出を行い溶媒のみを投与した群
を用意した。各群５匹のマウスを用いた。表３、表４、
及び表５に各群の大腿骨の乾燥重量及び骨強度の指標と
なる極限負荷量（failureload）及び破断エネルギー（y
ield energy）を平均値±標準誤差として示した。

【００３０】

【表３】表３．ノルゾアンタミン塩酸塩の骨吸収抑制活性 ────────────────────────────────── ノルゾアンタミン投与量大腿骨乾燥重量／体重（mg／g）腹腔内投与経口投与 ────────────────────────────────── 0 mg／kg／日（溶媒のみ） 1.333±0.022 1.326±0.016 0.016 mg／kg／日 1.378±0.074 0.08 mg／kg／日 1.426±0.069 1.435±0.032 0.4 mg／kg／日 1.383±0.064 1.446±0.064 2.0 mg／kg／日 1.447±0.030 擬手術 1.495±0.038 1.486±0.032 ─────────────────────────────────

【００３１】

【表４】表４．ノルゾアンタミン塩酸塩の極限負荷量減少抑制活性 ────────────────────────────────── ノルゾアンタミン投与量極限負荷量（failure load）腹腔内投与経口投与 ────────────────────────────────── 0 mg／kg／日（溶媒のみ） 13.4±0.5 15.4±1.2 0.016 mg／kg／日 15.3±0.5 0.08 mg／kg／日 16.0±0.7 16.5±1.4 0.4 mg／kg／日 15.1±0.3 19.1±0.8 2.0 mg／kg／日 17.2±0.5 擬手術 16.1±0.7 21.2±1.2 ─────────────────────────────────

【００３２】

【表５】表５．ノルゾアンタミン塩酸塩の破断エネルギー減少抑制活性 ────────────────────────────────── ノルゾアンタミン投与量破断エネルギー（yield energy）腹腔内投与経口投与 ────────────────────────────────── 0 mg／kg／日（溶媒のみ） 2.48±0.29 3.43±0.56 0.016 mg／kg／日 3.78±0.22 0.08 mg／kg／日 3.98±0.50 3.93±0.69 0.4 mg／kg／日 3.70±0.23 4.93±0.14 2.0 mg／kg／日 4.80±0.13 擬手術 3.88±0.26 5.35±0.58 ─────────────────────────────────

【００３３】上記の表よりノルゾアンタミン塩酸塩は、
閉経後骨粗鬆症の動物モデルである卵巣摘出マウスにお
いて、経口投与、腹腔内投与の両方の投与ルートにおい
て、骨重量の減少や骨強度の低下を有意に抑制すること
が判明した。

【００３４】以上の結果より本発明に係るゾアンタミン
類及びその塩は、骨芽細胞によるＩＬ−６生産を抑制
し、また骨粗鬆症による骨量及び骨強度の減少を抑制す
ることが証明された。

【００３５】

【発明の効果】本発明に係るゾアンタミン類及びその塩
は、ＩＬ−６の生産を抑制するため、ＩＬ−６が原因と
なって引き起こされる各種の疾患あるいは症状の、予防
もしくは治療に有用と考えられる。従って、慢性関節リ
ューマチ、全身性紅斑性狼瘡などの自己免疫疾患治療
薬、細菌感染治療薬、細菌感染に伴う敗血症ショック治
療薬、ウイルス感染治療薬、多発性骨髄腫等の癌の治療
薬、癌転移抑制剤、癌悪液質改善剤、メサンギウム増殖
腎炎等の炎症性疾患の治療薬、臓器摘出手術後の炎症抑
制剤等の他、骨粗鬆症の治療薬もしくは予防薬としての
用途を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＢＮＡ６１Ｋ 31/435 ＡＢＮＡＤＤＡＤＤＡＤＵＡＤＵＡＤＹＡＤＹＡＤＺＡＤＺＡＥＤＡＥＤ //(Ｃ０７Ｄ 498/22 221:18 263:04 309:04 309:30）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の一般式（Ｉ）【化１】（式中、R¹は水素原子、水酸基、又は、R²と一体となっ
て単結合を表わす。R²は水素原子、又は、R¹もしくはR³
と一体となって単結合を表わす。R³は水素原子を表わす
か、あるいは、R²と一体となって単結合を表わすか、又
はR⁷と一体となってメチレン基を表わす。R⁴は水素原
子、又は、R⁵と一体となってオキソ基を表わす。R⁵は水
酸基、又は、R⁴と一体となってオキソ基を表わす。R⁶は
水素原子、メチル基、又はヒドロキシメチル基を表わ
す。R⁷はメチル基、又は、R³と一体になってメチレン基
を表わす。R⁸とR⁹は、それぞれ水素原子を表すか、又は
一体となってオキソ基を表わす。）で表わされるゾアン
タミン類もしくはその薬学的に許容される塩を有効成分
として含有するインターロイキン６生産抑制剤。
【請求項２】下記の一般式（I）【化２】（式中、R¹は水素原子、水酸基、又は、R²と一体となっ
て単結合を表わす。R²は水素原子、又は、R¹もしくはR³
と一体となって単結合を表わす。R³は水素原子を表わす
か、あるいは、R²と一体となって単結合を表わすか、又
はR⁷と一体となってメチレン基を表わす。R⁴は水素原
子、又は、R⁵と一体となってオキソ基を表わす。R⁵は水
酸基、又は、R⁴と一体となってオキソ基を表わす。R⁶は
水素原子、メチル基、又はヒドロキシメチル基を表わ
す。R⁷はメチル基、又は、R³と一体になってメチレン基
を表わす。R⁸とR⁹は、それぞれ水素原子を表すか、又は
一体となってオキソ基を表わす。）で表わされるゾアン
タミン類もしくはその薬学的に許容される塩を有効成分
として含有する骨吸収抑制剤。
【請求項３】下記の一般式（I）【化３】（式中、R¹は水素原子、水酸基、又は、R²と一体となっ
て単結合を表わす。R²は水素原子、又は、R¹もしくはR³
と一体となって単結合を表わす。R³は水素原子を表わす
か、あるいは、R²と一体となって単結合を表わすか、又
はR⁷と一体となってメチレン基を表わす。R⁴は水素原
子、又は、R⁵と一体となってオキソ基を表わす。R⁵は水
酸基、又は、R⁴と一体となってオキソ基を表わす。R⁶は
水素原子、メチル基、又はヒドロキシメチル基を表わ
す。R⁷はメチル基、又は、R³と一体になってメチレン基
を表わす。R⁸とR⁹は、それぞれ水素原子を表すか、又は
一体となってオキソ基を表わす。）で表わされるゾアン
タミン類もしくはその薬学的に許容される塩を有効成分
として含有する抗骨粗鬆症剤。