CZ320694A3 - Pharmaceutical preparation for inhibiting autoimmune diseases - Google Patents

Pharmaceutical preparation for inhibiting autoimmune diseases Download PDF

Info

Publication number
CZ320694A3
CZ320694A3 CZ943206A CZ320694A CZ320694A3 CZ 320694 A3 CZ320694 A3 CZ 320694A3 CZ 943206 A CZ943206 A CZ 943206A CZ 320694 A CZ320694 A CZ 320694A CZ 320694 A3 CZ320694 A3 CZ 320694A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
autoimmune diseases
pharmaceutical composition
active ingredient
compound
Prior art date
Application number
CZ943206A
Other languages
English (en)
Inventor
Steven Harold Zuckerman
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ320694A3 publication Critical patent/CZ320694A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Farmaceutický prostředek pro inhibici autoTirrurrníoh onemocnění
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku pro inhibici autoimunních onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Autoimunní nemoci zahrnují nenormální regulaci buňkami a humorálně zprostředkované imunity a jsou často spojeny s abnormálními nebo podpořenými funkcemi T buňky, B buňky a makrofagové efektorové funkce, zaměřené na vlastní protilátky. Aktivace těchto buněčných složek proti vlastním protilátkám je pravděpodobně ve vztahu k narušení mechanismů zpětné vazby, spojených s autotolerancí. Autoimunní onemocnění zahrnují široké spektrum klinických stavů a nehledě na rozdíly štítového orgánu, mají mnohé podobnosti . Zahrnují převahu žen od dětského věku s poměrem žen k mužům od 50 · 1 v případě Hashimotovy throiditis k 10 : lv systémovém lupus erythromatosus až 2 · 1 v Myasthenia gravis CAhmed a kol.,
Am. J. Path.,121, str. 521, 1985). Kromě toho jsou tato onemocnění vždy charakterizovaná svojí chroničnostί, sklonem ke klinické remisl a ke vzplanutí” z nedostatečně pochopených důvodů a zahrnováním dalších orgánů. Jakkoliv přítomnost protilátek, nepřiměřená exprese protilátek třídy II, makrofágová aktivace a infiltrace T buňky do štítového orgánu byla popsána v podstatě u všech těchto autoimunních onemocnění, není dobře pochopen ani spouštěcí mechanismus, který vede k aktivaci onemocnění ani postup onemocnění. Proto je také léčení těchto onemocnění ve velké míře nedostatečné a zahrnuje použití solí zlata, methotrexatu, antimalariálních látek, glukokortikoidů (methylprednisolonu) a jiných imunitu potlačujících látek, jakož také plasmaforesu a pokusy navození tolerance- Ošetřování autoimunitních onemocění se v posledním desetiletí nijak značněji nezlepšilo a primárně je spojeno s použitím nesteroidních a steroidních protizánětových činidel —
k ošetřování symptomů onemocnění. Jasně zatímco je zapotřebí potlačit specifickou imunní odezvu zaměřenou proti hostu, obecně potlačení imunity například glukokortikoidy má hlavní odpovědnost za profil vedlejších účinků a za sklon jedinců s potlačenou imunitou k větší náchylnosti pro jiná infekční a neinfekční onemoc- . nění .
Zdá se, ze se extrogen podílí na autoimunních nemocech, jak- . koliv jeho úloha při progresi onemocnění a při odeznívání onemocnění je komplexní a zvislá na povaze autoimunního onemocnění- Například se zdá, že má estrogen zmírňující působení na rheumatoidní arthritis, zatímco má aktivující působení na systemický lupus ÍChander & Spector, Ann. Rheurn. Dis. 50, str.139). Bylo doloženo, že estrogen má potlačovací působení na funkci T buňky a přesto imunostimulační působení na B buňky. Proto estrogenovité sloučeniny by měly být příznivé v případě nemocí, spojených s T buňkami, včetně rheumatoidní arthritis, rozptýlené sklerosy, Guillan Barrova syndromu a Hashimotovy thyroiditis prostřednictvím inhibice funkce T buňky CHolmdahl, J. Autoimmun. 2, str. 651, 1989).
Kromě potlačovacího působení estrogenu na T buňky má estrogen přídavné ochranné působení. Marui a kol., <J. Glin. Invest. 92, str. 1866, 1993) zjistili v poslední době, že antioxidanty potlačují endotheliální expresi VCAM-1- VCAM-1 je ligandem pro VLA-4, T buňku a makrofágový integrin, spojený s převodem těchto buněk z vaskulaturního a do perivaskulárního prostoru štítových orgánů. Jelikož je estrogen antioxidant, očekávalo by se, že estrogen a od něj odvozené analogy budou inhibovat na VLA-4 závislou přepravu buněk a tak budou bránit imunní kaskádě, spojené s nemocemi navozovanými autoimunitou.
Estrogen má škodlivou úlohu v jiných autoimunních nemocech včetně systémového lupus a glomerulonefritis, což jsou onemocnění spojená s imunními komplexy. Jakkoliv mechanismus nebo mechanismy, zodpovědné za postup estrogenem zprostředkovávaných onemocnění není znám, byla popsána schopnost estrogenu zvyšovat Fc zprostředkovávanou fagocytosis CFriedman a kol., J. Clin. Invest. 75. str. 162, 1985) a exprese protilátky třídy II a produkce IL-1
Life Sc i., makrofágů estroqenem ošetřenmí hlodavci (Flynn, Life Sci., 33, str. 2455, 1936). Podpora těchto makrofágy zprostředkovaných efektorových funkcí bude pravděpodobně přispívat imunní kaskádě, spojené se spontánní destrukcí.
Vynález je právě zaměřen na inhibitci uvedených autoimunních nemocí.
Podstata vyná1ezu
Farmaceutický prostředek pro inhibici autoimunních onemocnění spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje jakožto účinnou látku derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I
kde znamená
Rl a fo na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce -C - 0 nebo -C = 0 (Ci-ealkyl) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu, R2 pyrro1idinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo piperidinoskupinu , nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solváty.
Vynález je založen na objevu, že vybrané deriváty 2-fenyl-3aroy1benzothiofenu (benzothiofeny) obecného vzorce I jsou užitečné pro inhibici autoimunních onemocnění. Je domněnka, že uvedené benzothiofeny jsou aktivní proti autoimunním nemocen inhibici funkce T buňky, inhibici exprese protilátky trrídy II, čímž se inhibuje makrofágem zprostředkovávaná presentace protilátky a/nebo se inhibuje uvolňování cytokinů včetně IL-1, TNF a jiných mediátorů zánětů. Terapeutické a profylaktické ošetřování se provádí tak, že se osobám, které takové ošetření potřebují, podává dávka vybraného derivátu benzothiofenu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu, účinná pro inhibici autoimunního onemocnění nebo jeho symptomů.
Výrazu inhibice se zde používá v jeho obecném významu a zahrnuje prohibici, předcházení, potlačení, zpomalení, zastavení nebo opakovaný postup, závažnost onemocnění nebo symptomů- Farmaceutické prostředky se podávají terapeuticky a/nebo profylakticky pod1e potřeby.
Autoimunní onemocnění zahrnuje nenormální regulaci buňkami a humorálně zprostředkovávané imunity a je často spojeno s abnormální nebo podpořenou funkcí T buňky, B buňky nebo makrofágové efektorove funkce, zaměřené proti vlastní protilátce. Jakožto příklady autoimunních nemocí se uvádějí systemický lupus erythrematosus, Hashimotova thyroiditis, myasthenia gravis, rheumatoidní arthritis, rozptýlená sklerosa, Guillan Barrův sandrom a glomeru1onef r i tis.
Raloxifen a jeho hydrochloridová sůl je výhodnou sloučeninou podle vynálezu. přičemž je to sloučenina obecného vzorce I, kde R1 a R3 znamenají atom vodíku a R2 1-piperidinylovou skupinu.
Obecně se alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I zpracovává s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči a lisuje se na tablety nebo se zpracovává na elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání nebo pro intramuskulární nebo intravenozní podání Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou podávat transdermálně a mohou se formulovat na farmaceutické prostředky s prodlouženým uvolňováním.
Deriváty benzothiofenu obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby nebo způsoby podrobně popsanými v amerických patetnových spisech číslo 4 133814. 4 418068 a 4 380635 Obecně se vychází z benzolb]thiofenu majícího v poloze 6 hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyfeny1)ovou skupinu. Do výchozí látky
- .J se zavádí chránící skupina, sloučenina se alkyluje, chránící skupina se odstraní za získání sloučeniny obecného vzorce I- Příklady způsobu přípravy takových.sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických patentových spisech. Popřípadě substituovanou fenylovou skupinou se míní fenylová skupina s jedním nebo se dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího alky lovu skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a 1koxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskup i nu, nitroskupinu, atom chloru, atom fluoru nebo trichlormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu.
Sloučeniny, používané pro přípravu farmaceutických prostředků podle vynálezu, vytvářejí farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo se zásadou s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také týká fysiologicky vhodných solí, běžně používaných ve farmaceutickém průmyslu.
Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, fosforečná, fosforná a sírová. Může se také používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanoové kyseliny, hydroxyalkanoové a hydroxyalkandioové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny.
Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí příkladně acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akry lát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, methy1benzoát, methoxybenzoát,dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, feny 1butyrát, 0-hydroxybutyrát, butin-1,4-dioát, hexin-1,6-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formát, fumarát, glýkolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, raaleát, hydroxymaleát, malonát, mandělát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát. fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát,, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensu1fit, sulfonát, benzensulfonát, p-bromfenylsu1fonát, chlorbenzensulfonat, ethansu1fonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansu 1fonát, naftalen1-sulfónát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát a tartrát. Výhodnou je hydrochloridová sůl.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolekulárním nebo s nadbytečným množství kyseliny. Reakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen. Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady, používané pro přípravu edičních solí se zásadami. se uvádějí příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož také alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, alifatické diaminy a hydroxyalkylaminy. Jakožto obzvláště vhodné zásady pro přípravu adičních solí se zásadou se uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin, cyklohexylamin a ethanolamin.
Farmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny a proto se jich s výhodou používá pro připravil kapalin nebo emulzí.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou zpracovávat s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči na formu tablet, pilulek, kapslí, suspenzí a prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí plnidla a nastavovače, jako jsou škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny křemičité; pojidla, jako jsou karboxymethy1celulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; zvlhčovalda, jako je glycerol; rozptylovací přísady, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný: činid7 la, zpomalující rozpouštění, jako je parafin; činidla urychlující resorpci, jako jsou kvarterní amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla, jako je četylalkohol, glycerolmonostearát; adsorpční nosiče, jako jsou kaolin a bentonit; a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý a hořečnatý a pevné polyethylenglýkoly.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou zpracovávat na elixíry a roztoky pro běžné orální podání nebo na roztoky, vhodné pro parenterální podání, například intramuskulární, subkutanní nebo inhravenozní cestou. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I velmi dobře vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků s pozdrženým uvolňováním účinné látky. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat také tak, aby uvolňovaly účinnou látku pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu po možnosti po určitou dobu. Povlaky, obaly a chránící matrice se mohou připravovat například z polymerních látek nebo z vosků.
Účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I pro inhibici autoimunního onemocnění nebo jeho symptomů se volí v závislosti na různých faktorech, jako jsou například závažnost stavu, určitá podávaná účinná látka, způsob podání a podobné faktory a stanovuje ji vždy lékař.
Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0,1 až přibližně 1000 rag/den, s výhodou přibližně 50 až přibližně 200 mg/ den. Taková dávka se podává najednou nebo ve třech denních podílech nebo i častěji podle potřeby efektivního ošetření nebo prevence onemocnění nebo symptomu nebo symptomů onemocnění.
Obecně je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou, jak je běžné pro sloučeniny, které mají zásaditou skupinu, například piperidinový kruh. Je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu stárnoucím lidem (například post-menopausálním ženám). Vhodná je pro tento účel orální cesta. Pro takové účely jsou vhodné příkladné orální formy, které jsou však míněny toliko jako objasňující příklady a nijak vynález neomezují. Účinnou látkou se vždy myslí sloučenina obecného vzorce I.
Příklady provedení
Příklad farmaceutického prostředku 1 - želatinová kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek
Množství (mg/kapsle)
účinná látka 0,1 322 1000
škrob, NF 0 322 650
škrob, rozplývavý prášek 0 3 22 650
silikonová kapalina 350 mPas 0 až 15
Uvedené složky se smísí, vedou se sítem No. .45 mesh U-S-
(průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých že1atinových
kaps1í.
Jakožto příklady určitých farmaceutických prostředků ve formě kapslí se uvádějí prostředky obsahující účinnou látku obecného vzorce I, kde znamená R2 piperidinoskupinu a R1 a R3 atom vodíku (raloxifen). Takové kapsle mají následující složení:
Příklad farmaceutického prostředku 2 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxifen 1,0 škrob, NF 112,0 škrob, rozplývavý prášek 225,3 silikonová kapalina 350 mPas 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 3 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxifen 5,0 škrob, NF 108,0 škrob, rozplývavý prášek 225,3 silikonová kapalina 350 mPas 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 4 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle)
raloxiferi 10,0
škrob, NF 103,0
škrob, rozplývavý prášek 225,3
silikonová kapalina 350 mPas 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 5 - raloxifenová kapsle
raloxifen Množství <mg/kapsle) 50,0
škrob, NF 150,0
škrob, rozplývavý prášek 397,0
silikonová kapalina 350 mPas 3,0
Určité složení takových farmaceutických prostředků se může
měnit podle účelu použití. Příklad farmaceutického prostředku 6 - tablety
Tablety se připravují z následujících složek: •
účinná látka Množství (mg/kapsle) 0,1 až 1000
celulóza, mikrokrystalická 0 až 650
oxid křemičitý, sublimovaný 0 až 650
kyselina stearová 0 až 15
Uvedené složky se smísí a lisují se o sobě známým způsobem na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 7 - tablety
Tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I se také mohou připravovat následujícím způsobem:
Množství (mg/tableta) účinná látka 0,1 až 1000 škrob 45,0 celulóza, mikrokrystalícká 35,0 polyvinylpyrrolidon (10¾ roztok ve vodě) 4,0 natriumkarboxymethylovaný škrob 4,5 stearát hořečnatý 0,5 mastek 1,0
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 0, vedou sítem No.18 mesh
U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 3 - suspenze
Supenze obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I na 5 ml dávku se připravuje následujícím způsobem:
účinná látka 0,1 až 1000 mg
natriumkarboxymethy1ce1u1óza 50,00 mg
sirup 1,25 ml
roztok kyseliny benzoové 0,10 ml
chutová přísada g.v .
barvivo q.V.
čištěná voda do 5,0 ml
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chutové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Testy farmaceutického prostředku
Test 1
Postupuje se způsobem, který popsal Holmdahl a kol. (Clin. Exp. Immunol., 70 Str. 373 až 373, 1987). Odeberou se vajčníky 4 až 30 myším samicím ve věku přibližně 3 až 10 týdnů. S podáváním sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se započne tři týdny po kastraci experimentální skupiny. Po jednotýdenním podáváni sloučeniny obecného vzorce I se myši imunizují krysím kolagenem typu II. Myši se pozorují se zřetelem na klinickou závažnost arthritis, jak uvádí Holmdahl a kol.(Arthritis Rheum-,29, str. 106, 1986). Shromáží se sérum a zkouší se reaktivní protilátky na kolagenový antityp II. Na konci pokusu se odeberou slezinové buňky pro stanovení aktivity T buňky.
Aktivita se projevuje redukcí titru protilátek antikolagenu typu II stanovenou běžnou zkouškou ELISA. Redukce reaktivity Tbuňky na kolagen typu II, presentovaná na slezinných T-buňkách buňkami s protilátkou. se vyhodnocuje kvantifikací syntézy DNA přijímáním thymidinu. Konečně se hodnotí klinická závažnost onemocnění denně -def inováním prvních známek erythema a otoku jednoho nebo několika údů. Klinické posouzení se porovnává s histologickým zkoumáním.
Test 2
Podává se krmivo a voda podle libosti 4 až 30 dospělým samičkám krys Spraque Dawley. Experimentální skupině se podává sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu a všechny krysy se ošetřují obecně, jak popsal Arnason a kol., (Arch- Neurol., 21, str. 103 až 108, 1969). Krysy se hodnotí podle známek experimentální alergické encephalomyelitis (EAE). Krysy se usmrtí 3 až 7 týdnů po započetí podání sloučeniny obecného vzorce I, odstraní se mícha a zkoumá se.
Aktivita sloučeniny obecného vzorce I se posuzuje podle schopnosti sloučeniny inhibovat EAE.
Test, 3
Použije se 5 až 50 myší (MRL/lpr a NZB) . Redukce anti-DNA protilátek, kvantifikovaná použitím ELISA, jakož také změny doby přežití a histologikcý průzkum ledvin jsou hodnoceným i parametryMyši se dávkuje sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu a hodnotí se shora uvedené parametry pro posouzení postupu onemocněn í .
Test 4
Pro klinickou studii se vybere 5 až 50 žen. Ženy jsou v post-menopausálním stavu, to znamená, že u nich ustala menstruace 6 až 12 měsíců před zkouškou a trpí autoimunním onemocněním s jeho symptomy, avšak jinak jsou v dobrém zdravotním stavu. Pro idiosynkratickou a subjektivní povahu těchto poruch se volí kontrolní skupina, to znamená, že jsou ženy rozděleny do dvou skupin, přičemž jedna skupina dostává sloučeninu obecného vzorce I jakožto účinnou látku a druhá skupina dostává placebo. Ženám ve zkoušené skupině se podává 5Q až 200 mg účinné látky dennně, přičemž terapie pokračuje po dobu 3 až 12 měsíců- Provádějí se přesné záznamy jak počtu tak závažnosti symptomů v obou skupinách a na konci této studie se výsledky porovnávají. Porovnávají se výsledky jak počtu v každé skupině tak výsledky u každé ženy se zřete1em na symptomy, zaznamenané zkoušky každé ženy před započetím
Užitečnost sloučeniny obecného vzorce I je doložena positivním působením v případě alespoň jednoho ze shora popsaných testů.
Průmyslová využitelnost
Farmaceutický prostředek pro inhibici autoi mumiích onemocnění obsahující jako účinnou látku derivát 2-feny1-3-aroy1benzot.hiofenu nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát.

Claims (4)

1. Farmaceutický prostředek pro inhibici autoimunních onemocnění .vyznačující se t ί π , že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I kde znamená
R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce -C = 0 nebo -C = 0 i i < Ci -6 a 1 ky 1 > Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu,
R2 pyrrolidinoskupinu, hexamethy1eniminoskupinu nebo piperidinoskupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solváty.
2. Farmaceutický prostředek pro inhibici autoimunních onemocnění podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, ve formě hydrochloridové soli.
3. Farmaceutický prostředek pro profylaktickou inhibici autoimunních onemocnění podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroy1 14 benzothiofenu obecného vzorce I.kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
4. Farmaceutický prostředek pro inhibici autoimunníeh onemocnění podle nároku 1, vyznačující se t i m , že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroy1benzothiofenu obecného vzorce I, kterým je sloučenina vzorce ·
CZ943206A 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical preparation for inhibiting autoimmune diseases CZ320694A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/170,608 US5521198A (en) 1993-12-21 1993-12-21 Methods of inhibiting autoimmune diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ320694A3 true CZ320694A3 (en) 1995-09-13

Family

ID=22620579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ943206A CZ320694A3 (en) 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical preparation for inhibiting autoimmune diseases

Country Status (15)

Country Link
US (2) US5521198A (cs)
EP (1) EP0664123A1 (cs)
JP (1) JPH07215855A (cs)
KR (1) KR950016723A (cs)
CN (1) CN1108102A (cs)
AU (1) AU699255B2 (cs)
CA (1) CA2138509A1 (cs)
CZ (1) CZ320694A3 (cs)
HU (1) HUT71327A (cs)
IL (1) IL112031A (cs)
NO (1) NO944914L (cs)
NZ (1) NZ270164A (cs)
PH (1) PH31599A (cs)
RU (1) RU94044454A (cs)
ZA (1) ZA9410083B (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5596106A (en) * 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
US5434166A (en) * 1994-08-22 1995-07-18 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting demyelinating and desmyelinating diseases
US5545641A (en) * 1994-10-20 1996-08-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of bradykinin
HUP9801829A3 (en) * 1995-02-06 1999-10-28 Lilly Co Eli Use of benzotiophene derivatives for producing pharmaceutical compositions for inhibiting effects of il-6
CA2223595C (en) * 1995-06-07 2008-08-05 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
US5985932A (en) * 1996-02-28 1999-11-16 Pfizer Inc Inhibition of autoimmune diseases
IL120266A (en) * 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
US6117911A (en) * 1997-04-11 2000-09-12 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
US6008232A (en) * 1997-08-20 1999-12-28 Eli Lilly And Company Methods for preventing headaches
US6566560B2 (en) 1999-03-22 2003-05-20 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Resorcinolic compounds
AU3910700A (en) 1999-03-22 2000-10-09 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Treatment of immune diseases
CN1250563C (zh) 1999-05-04 2006-04-12 斯特拉坎有限公司 雄激素糖苷及其产生雄性征的活性
US6541510B2 (en) * 2000-09-28 2003-04-01 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Antiviral methods and compounds
WO2002026224A2 (en) * 2000-09-28 2002-04-04 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation
US6613083B2 (en) 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
WO2003080043A1 (en) * 2002-03-18 2003-10-02 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Topical formulations of resorcinols and cannibinoids and methods of use
JP3887588B2 (ja) * 2002-08-30 2007-02-28 株式会社リガク Ｘ線回折による応力測定法
JP2006515616A (ja) * 2003-01-06 2006-06-01 ワイス 多発性硬化症の治療のためのエストロゲン受容体αモジュレーターの使用方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
DK0667768T3 (da) * 1992-10-27 1999-09-27 Orion Yhtymae Oy Anvendelse af toremifen til behandling af SLE
JP4111352B2 (ja) 1996-05-21 2008-07-02 新日鐵住金ステンレス株式会社 ステンレス鋼の高清浄化精錬法

Also Published As

Publication number Publication date
AU8153794A (en) 1995-06-29
IL112031A (en) 1999-12-22
PH31599A (en) 1998-11-03
HU9403658D0 (en) 1995-02-28
KR950016723A (ko) 1995-07-20
NZ270164A (en) 1997-08-22
NO944914D0 (no) 1994-12-19
JPH07215855A (ja) 1995-08-15
US6436958B1 (en) 2002-08-20
AU699255B2 (en) 1998-11-26
NO944914L (no) 1995-06-22
EP0664123A1 (en) 1995-07-26
ZA9410083B (en) 1996-06-19
US5521198A (en) 1996-05-28
CN1108102A (zh) 1995-09-13
IL112031A0 (en) 1995-03-15
CA2138509A1 (en) 1995-06-22
HUT71327A (en) 1995-11-28
RU94044454A (ru) 1996-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ320694A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting autoimmune diseases
RU2157203C2 (ru) Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для ингибирования эндометриоза
JP2818384B2 (ja) 骨損失を抑制し、および血清コレステロールを低下させる医薬品製剤
CZ281913B6 (cs) Použití derivátu 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu pro výrobu farmaceutického prostředku proti ztrátě k ostní hmoty a farmaceutický prostředek, který ten to derivát obsahuje
CZ320994A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting vasomotoric symptoms and for treating psychologic disorders connected with postmenopausal syndrome
CZ320894A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting pulmonary hypertensive diseases
CZ287247B6 (en) Medicament for inhibition of uterus fibrosis
CZ321094A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting non-functional uterus bleeding
JPH10504572A (ja) ウイルスの複製を阻害する方法
CZ320594A3 (en) Pharmaceutical preparation for increasing libido of post-menopausal women
US5708010A (en) Methods of inhibiting myeloperoxidase activity
CZ321294A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting derangement of mammae
CZ288503B6 (cs) Terapeutický prostředek pro inhibici alespoň jedné poruchy centrálního nervového systému u post-menopauzální ženy
KR19990036006A (ko) 나프틸 및 디히드로나프틸 중간체, 화합물, 조성물 및 방법
CZ322194A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting turner syndrome
CZ321694A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting dysgenesis of ovaries, delayed puberty or sexual infantilism
CZ52097A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting degeneration of bone prosthesis
CZ322294A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting increase of weight or for inducing loss of weight
CZ383197A3 (cs) Použití benzothiofenu k přípravě terapeutického prostředku pro inhibici melanomu
CZ321394A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting woman hirsutism and alopecia
CZ51997A3 (en) Pharmaceutical preparation for facilitating bone healing or repair of fractures
CZ217497A3 (cs) Použití derivátů benzothiofenů
US5985932A (en) Inhibition of autoimmune diseases
CZ52297A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting primary endometrial hyperplasia
JPH08245381A (ja) 子宮内膜炎抑制用製剤