CZ332995A3 - The use of 5-acyl-1,4-dihydropyridines, 5-acyl-1,4-dihydropyridines per se, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

The use of 5-acyl-1,4-dihydropyridines, 5-acyl-1,4-dihydropyridines per se, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ332995A3
CZ332995A3 CZ953329A CZ332995A CZ332995A3 CZ 332995 A3 CZ332995 A3 CZ 332995A3 CZ 953329 A CZ953329 A CZ 953329A CZ 332995 A CZ332995 A CZ 332995A CZ 332995 A3 CZ332995 A3 CZ 332995A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
trimethyl
acetyl
group
straight
formula
Prior art date
Application number
CZ953329A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Dr Urgahns
Hans-Georg Dr Heine
Thomas Dr Glaser
Reilinde Dr Wittka
Vry Jean Marie Viktor Dr De
Henning Dr Sommermeyer
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CZ332995A3 publication Critical patent/CZ332995A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nového použití částečně známých 1-alkyl-3,5-diacyl-l, 4-dihydropyridinů, způsobu jejich výroby a jejich použití jako selektivních kaliumkanálových modulátorů, obzvláště pro ošetření centrálního nervového systému.
Dosavadní stav techniky
Z publikací DOS 20 18 738 , 20 18 739 a US 39 66 948 jsou známé acyl-1,4-dihydropyridiny s účinkem na oběhový systém.
Kromě toho jsou některé 4-aryl-2,6-dimethyl-3,5-diacetyl-l,4-dihydropyridiny popsány jako stavební kameny syntesy v publikaci Chem. Het. Compounds (Engl. Transl.), díl 19, 1983, sešit 4, str. 415-419 = Khim. Geterosikl. Soedin., díl. 4, 1983, str. 508-513 .
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že částečně známé 1-alkyl-5-acyl-1,4-dihydropyridiny obecného vzorce I
O), ve kterém r! značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě až pětkrát stejně nebo různě substituovaná nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou s až 6 uhlíkovými atomy a o α
R a R jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo
O
R značí přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenoxyskupinu a r4 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, vykazují překvapivě specifický a selektivní modulující účinek na draslíkové kanály a jsou tím vhodné pro použití jako léčiva, obzvláště jako prostředky pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu existuj í ve stereoisomerních formách, které se chovají buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Vynález se týká jak anti podů, tak také racemických forem, jakož i dměsí diastereomerů. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součás ti.
Výhodně se používají sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém r! značí fenylovou nebo naftylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifiuormethyiovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, o α
R a RJ jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo
R značí přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenoxyskupinu a
R^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému.
Obzvláště výhodně se používaj i sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
R.1 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo methylovou skupinou,
R a jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenoxyskupinu a
R^ značí methylovou nebo ethylovou skupinu, pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu se vyznačují nepředpokládatelným cenným spektrem účinku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou kanálmodulátory s překvapivou selektivitou pro na vápníku závislé kaliové kanály velké vodivosti (BK(Ga)-kanály) , obzvláště kalium-kanálmodulátory centrálního nervového systému.
Na základě svých farmakologických vlastností se mohou tyto látky použít pro výrobu léčiv pro ošetření centrálně degenerativních onemocnění, jako je například výskyt demence (Multiinfarktdemenz (MID) , primárně degenerativní demence (PDD) , presenilní a senilní Alzheimerscherova choroba, HlV-demence a jiné formy demence) , Parkinsonova nemoc nebo amyotrofická lateralsklerosa, jakož i sklerosa multiplex.
Dále jsou uvedené účinné látky vhodné pro ošetření poruch výkonu mozku ve stáří, mozkově organického psychosyndromu (HOPS, Organic brain syndrom, OBS) a stářím způsobených poruch paměti (age associated memory impairment, AAMI) .
Jsou cenné pro profylaxi a léčení následků poruch prokrvení mozku, jako jsou mozkové ischemie, případy mrtvice, lebečních-mozkových traumat a subarachnoidálního krvácení.
Dále jsou cenné pro aplikaci při depresích a psychosách, například schisofrenii. Kromě toho jsou vhodné pro aplikaci při poruchách neuroendokrinních sekrecí, jakož i neurotransmittersekrecích a s tím spojených zdravotních poruchách, jako jsou mánie, alkoholismus, drogová závislost, náruživost nebo chorobné neuropatie, nebo chorobný přístup k jídlu. Dalšími možnostmi aplikace je ošetřeni migrén, poruch spánku a neuropatií. Kromě toho jsou vhodné jako prostředky proti boslestem.
Účinné látky jsou dále vhodné pro ošetření poruch imunitního systému, obzvláště proliferace T-lymfocytů a pro ovlivnění hladkého svalstva, obzvláště dělohy, močového měchýře a bronchiálního traktu a pro ošetření s tím spojených onemocnění, jako je například astma, urinární inkontinence a pro ošetření arytmie, angíny a diabetes.
Předmětem předloženého vynálezu jsou dále nové zvolené sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém mají substituenty významy uvedené v následuj ící tabulce
R1 R2 R3 R4
2,4,5-Cl-C6H2 ch3 ch3 ch3
2,3,5-Cl-C6H2 ch3 ch3 ch3
3,4,5-F3-C6H2 ch3 ch3 ch3
2,3-Cl-C6H3 ch3 ch3 ch3
4-Cl-C6H4 ch3 ch3 ch3
3,4-Cl-C6H3 ch3 ch3 ch3
4-F-C6H4 ch3 ch3 ch3
4-Cl-C6H4 . och3 -ch3 -ch3
2,3-Cl-C6H3 och3 -ch3 -ch3
3-NO2-C6H4 och3 -ch3 -ch3
3,4,5-F-C6H2 och3 -ch3 -ch3
4-F-C6H4 och3 -ch3 -ch3
3,4-Cl-C6H3 och3 -ch3 -ch3
4-NO2-CóH4 och3 -ch3 -ch3
3-CF3, 4-Cl-C6H2 och3 -ch3 -ch3
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou vyrobit tak, že se
A) nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II
R1- CHO (II), ve kterém má R1 výše uvedený význam, s β-ketosloučeninami obecného vzorce III
CO-R2 ‘CH, (la)
(Illb)
Ί
3 ve kterém mají R a R výše uvedený význam, a s alkylaminhydrochloridy v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base, nebo se
B) nejprve nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II s β-ketosloučeninami obecného vzorce lila a enaminy obecného vzorce IV
ve kterém má R výše uvedený význam na 1,4-dihydropyridiny obecného vzorce V
3 ve kterém maj i R , R a R výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech a tyto se potom nechaj i reagovat s alkylačními činidly obecného vzorce VI
R4 - L (VI), ve kterém má
R4 výše uvedený význam a
L značí atom halogenu, výhodně bromu, popřípadě pod atmosférou inertního plynu v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base.
Způsob podle předloženého vynálezu znázornit pomocí následuj ícího reakčního je možno příkladně schéma :
Jako rozpouštědla jsou zde vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patři výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, acetonitril, aceton, amidy, jako je například triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo dimethylf ormamid, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid a tetrachlormethan, uhlovodíky, jako je například benzen nebo toluen, nebo pyridin. Stejně tak je možné použít směsi uvedených rozpouštědel. Výhodný je pro způsob A) pyridin a pro způsob B) isopropylalkohol.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje v rozmezí 10 °C až 150 °C , výhodně 20 °C až 100 °C a obzvláště při teplotě varu použitého rozpouštědla.
Reakce se mohou provádět při normálním tlaku, je však ale možno pracovat také za tlaku zvýšeného nebo sníženého, například v rozmezí 0,05 až 0,3 MPa . Obvykle se pracuje za normálního tlaku.
Jako rozpouštědla pro alkylaci jsou rovněž vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen nebo chlorbenzen, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce a dále ethylester kyseliny octové, triethyl10 amin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Stejně tak je možné použít směsi uvedených rozpouštědel. Jako obzvláště výhodný je možno uvést dimethylformamid.
Jako base pro alkylaci jsou vhodné všeobecně alkoholáty alkalických kovů, jako je například methanolát sodný nebo draselný, ethanolát sodný nebo draselný, nebo terč.-butylát draselný. Také je možné jako base použít alkalické kovy, jako je sodík, nebo jejich hydridy, jako je hydrid sodný. Obzvláště výhodný je hydrid sodný.
Alkylace se provádí všeobecně pomocí alkylačních činidel, jako jsou například alkylhalogenidy s 1 až 4 uhlíkovými atomy, estery sulfonových kyselin nebo substituované nebo nesubstituované dialkylsulfáty s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylech, přičemž výhodný je methyljodid a dimethylsulfát.
Alkylace se provádí obvykle v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí 0 °C až 70 °C , výhodně 0 °C až 30 °C a za normálního tlaku..
Při provádění způsobu podle předloženého vynálezu je poměr reakcí se účastnících látek libovolný. Všeobecně se však pracuje s molárními množstvími reaktantů.
Sloučeniny obecných vzorců II, III, IV aV jsou známé nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit.
Enantiomerně čisté formy se získají například tak, že se směsi diastereomerů sloučenin obecného vzorce I , ve kterém R značí opticky aktivní esterový zbytek, rozdělí pomocí obvyklých metod, potom se buď přímo reesterifikuje, nebo se nejprve vyrobí chirální karboxylové kyseliny a potom se esterifikací s odpovídajícími alkoholy vyrobí enantiomerně čisté dihydropyridiny.
Dělení diastereomerů se provádí všeobecně buď frakcionovanou krystalisaci, sloupcovou chromatografií nebo dělením podle Craiga. Jaký způsob je optimální se musí zjišťovat případ od případu, mnohdy je ale účelné využít kombinace 'jednotlivých postupů. Obzvláště výhodné je dělení krystalisaci nebo podle Craiga, popřípadě kombinace obou metod.
Enantiomerně čisté sloučeniny jsou také dostupné chromatografií racemických esterů na chirální fázi.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu vykazují nepředpokládatelné spektrum účinku, obzvláště vzhledem ke své selektivitě na na vápníku závislé draslíkové kanály s velkou vodivostí.
S^Rubidium-eflux z C6-BUl-glioma-buněk
Pokusy se provádějí s nepatrnými změnami podle metody, popsané Tasem a kol. (Neurosci. Lett. 94, 279 - 284, /1988/). K tomu se používají krysí C6-BUl-glioma-buňky.
Z dat, získaných pomocí scintilace kapaliny, se vypočte přes basální eflux ionomycinem vyvolané zvýšení efluxu a stanoví se jako 100 % . Stimulace za přítomnosti zkoušených látek se potom vztahuje na tuto hodnotu.
Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické prostředky, které vedle inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných pomocných látek a nosičů obsahují jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I , nebo z jedné nebo několika účinných látek obecného vzorce I sestávají, jakož i způsob výroby těchto přípravků.
Účinné látky obecného vzorce I jsou v těchto prostředcích přítomny v koncentracích 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Vedle účinných látek obecného vzorce I mohou farmaceutické prostředky obsahovat také jiné farmaceuticky účinné látky.
Výše uvedené farmaceutické přípravky se mohou vyrábět obvyklými způsoby podle známých metod, například za použití pomocné látky nebo látek a nosiče nebo nosičů.
Všeobecně se ukázalo pro dosažení požadovaných výsledků jako výhodné podávat účinné látky obecného vzorce I v celkovém množství asi 0,01 až asi 100 mg/kg , výhodně asi 1 mg/kg až 50 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě několika jednotlivých dávek.
Může být případně výhodné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, na tíží onemocnění, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá.
Příkladv provedení vvnálezu
Výchozí látky
Příklad I
Methylester kyseliny 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(4-chlorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxylové
5,64 g (40 mmol) 4-chlorbenzaldehydu,m 4,0 g (40 mmol) 4-aminopent-3-en-2-onu am 4,6 g (40 mmol) methylacetoacetátu se zahřívá ve 100 ml isopropylalkoholu po dobu 12 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se nechá reakční směs ochladit a zahusti se. Z diethyletheru potom vykrystalisuje 1,85 g v názvu uvedené sloučeniny.
Výrobní příklady
Příklad 1
1-[5-acetyl-4-(2,4,5-trichlorfenyl)-1,2,6-triraethyl-l,4-dihydropyridin-3-yl]-ethanon
5,0 g (23,9 mmol) 2,4,5-trichlorbenzaldehydu, 4,8 g (47,8 mmol) acetylacetonu a 1,78 g (26,3 mmol) hydrochloridu methy laminu se zhřívá se 4 ml pyridinu po dobu 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se pyridin odtáhne a získaný zbytek se dvakrát kodestiluje s toluenem. Dále se vyjme do ethylesteru kyseliny octové a extrahuje se 1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Po zahuštění vodné fáze se získá hnědá olejovitá kapalina, která se čistí mžikovou chromatografii (petrolether/ethylacetát =5 : 1), načež se rekrystalisuje z diethyletheru. Získá se takto 4,2 g v názvu uvedené sloučeniny (45 % teorie).
MS : 385
Rj = 0,65 (petrolether/ethylacetát =1:1) .
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka 1
Př. X Y Z výtěžek (%) MS Rf*
2 2-C1 3-C1 5-C1 30 385 0,64
3 3-F 4-F 5-F 33 337 0,43
4 2-C1 3-C1 4-H 17 351 0,39
5 4-C1 3-H 2-H 20 317 0,40
6 2-H 3-C1 4-C1 27 351 0,38
7 H H 4-F 16 301 0,41
* = petrolether/ethylacetát =1:1
Příklad 8
Methylester kyseliny 5-acetyl-4-(4-chlorfenyl)-1,2,6-trimethyl-l,4-dihydropyridin-3-karboxylové
1,0 g (3,2 mmol) sloučeniny z příkladu I se rozpustí v 15 ml dimethylformamidu a pod argonovou atmosférou se smísí se 180 mg hydridu sodného, načež se reakční směs míchá po dobu 15 minut při teplotě 0 °C . Potom se přikape 0,51 ml (6,2 mmol) methyljodidu a míchá se znovu po dobu 30 minut. Reakční směs se potom postupně smísí s vodou a ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, zahustí se a získaný zbytek se rozdělí na silikagelu (petrolether/ethylacetát =1:1) . Odpovídající frakce krystalisují ze směsi ethyletheru a petroletheru. Získá se takto 230 mg v názvu uvedené sloučeniny.
MS : 333,8
Rf = 0,57 (petrolether/ethylacetát =1 : 1).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 8 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 2 .
Tabulka 2
Př. X / Y / Z výtěžek (%) Rf (PE/AcOEt 1:1) MS
9 2.3-C1/4-H 37 0,43 367
10 2H/3-N02 66 0,41 344
11 3,4,5-F 10 0,58 353
12 2-H/3-H/4-F 14 0,55 317
13 2-H/3-C1/4-C1 16 0,56 367
14 2-H/3-H/4-NO2 32 0,39 344
15 2-H/3-CF3/4-Cl 20 0,52 401
3 z
JUDr, W3oá VŠE7SŮKA advokát
S^· OO AHA 4„ nu KMVít £

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití l-alkyl-5-acyl-l,4-dihydropyridinů obecného vzorce I 'Udej
    0), ve kterém
    J A 1 j ; N .LS 71,\ CH3A.1l .SA?'tfyd ovy o
    S ||X S l
    O1SOQ , ΐ7 Π Β B L b
    I ·(·□
    R1 značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými a torný -která je popřípadě až pětkrát stejně nebo různě substituovaná nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou s až 6 uhlíkovými atomy.
    O -5
    R a jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo
    O
    R značí přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenoxyskupinu a r4 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, pro výrobu léčiv pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému, která mají selektivně modulační účinek na draslíkové kanály.
  2. 2. Použití l-alkyl-5-acyl-l,4-dihydropyridinů podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    Rl značí fenylovou nebo naftylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou s až 4 uhlíkovými atomy,
    O o
    R a R jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo
    R značí přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenoxyskupinu a
    R^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, pro výrobu léčiv pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému.
  3. 3. Použití l-alkyl-5-acyl-l,4-dihydropyridinů podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    Rl značí fenylovou skupinu, která je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo methylovou skupinou,
    R a R jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo
    Rx značí přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenoxyskupinu a
    R4 značí methylovou nebo ethylovou skupinu, pro výrobu léčiv pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému.
  4. 4. l-$lkyl-5-acyl-l,4-dihydropyridiny podle nároku 1 , obecného vzorce I , zvolené ze skupiny zahrnující
    1- [5-acetyl-4-(2,4,5-trichlorfenyl)-1,2,6-trimethyl-l,4-dihydropyridin-3-yl]ethanon,
    1- [5-acetyl-4-(2,3,5-trichlorfenyl)-1,2,6-trimethyl-l,4-dihydropyridin-3-yl]ethanon,
    1-[5-acetyl-4-(3,4,5-trichlorfenyl)-1,2,6-trimethyl-l,4-dihydropyridin-3-y1]ethanon,
    1-[5-acetyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-1,2,6-trimethyl-l,4-dihydropyridin-3-yl]ethanon,
    1- [ 5-acetyl-4-(4-chlorfenyl)-1,2,6-trimethyl-l,4-dihydropyridin-3-yl]ethanon,
    1-[5-acetyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,6-trimethyl-l,4-dihydropyridin-3-yl]ethanon,
    1-[5-acetyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,6-trimethyl-l,421
    -dihydropyridin-3-yl]ethanon, methylester kyseliny 5-acetyl-4-(4-chlorfenyl)-1,2,6-trimethyl-1,4-dihydropyridin-3-karboxylové methylester kyseliny 5-acetyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-1,2,6-trimethyl-1,4-dihydropyridin-3-karboxylové methylester kyseliny 5-acetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,2,6-trimethyl-1,4-dihydropyridin-3-karboxylové methylester kyseliny 5-acetyl-4-(3,4,5-trifluorfenyl)-1,2,6-trimethyl-l,4-dihydropyridin-3-karboxylové methylester kyseliny 5-acetyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,6- trimethyl-1,4-dihydropyridin-3-karboxylové methylester kyseliny 5-acetyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,6-trimethyl-1,4-dihydropyridin-3-karboxylové methylester kyseliny 5-acetyl-4-(4-nitrofenyl)-1,2,6- trimethyl-1,4-dihydropyridin-3-karboxylové a methylester kyseliny 5-acetyl-4-(4-chlor-3-trifluorfenyl) -1,2,6-trimethyl-l,4-dihydropyridin-3-karboxylové.
  5. 5. Způsob výroby l-alkyl-5-acyl-l,4-dihydropyridinů obecného vzorce I podle nároku 1 a sloučenin podle nároku 4 , vyznačující se tím, že se
    A) nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II
    R1- CHO (II), ve kterém má R^ výše uvedený význam, s β-ketosloučeninami obecného vzorce III
    CO-R2 ch3 (lila) (Hlb) ve kterém mají R a R výše uvedený význam, a s alkylaminhydrochloridy v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base, nebo se
    B) nejprve nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II s β-ketosloučeninami obecného vzorce lila a enaminy obecného vzorce IV 0 r3\ (IV)
    Η30·^ΝΗ2
    -a ve kterém má R výše uvedený význam na 1,4-dihydropyridiny obecného vzorce V
    -i o -a z ve kterém maj i R , R a R výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech a tyto se potom nechaj i reagovat s alkylačními činidly obecného vzorce VI
    R4 - L (VI), ve kterém má R4 výše uvedený význam a
    L značí atom halogenu, výhodně bromu, popřípadě pod atmosférou inertního plynu v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base.
  6. 6. Farmaceutický prostředek pro ošetření centrálního nervového systému, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 jako selektivní modulátor draslíkových kanálů.
  7. 7. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že se alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 převede za použití obvyklých pomocných látek a nosičů na vhodnou aplikační formu.
CZ953329A 1994-12-16 1995-12-15 The use of 5-acyl-1,4-dihydropyridines, 5-acyl-1,4-dihydropyridines per se, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof CZ332995A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4444864A DE4444864A1 (de) 1994-12-16 1994-12-16 Verwendung von 5-Acyl-1,4-dihydropyridinen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ332995A3 true CZ332995A3 (en) 1996-07-17

Family

ID=6535989

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ953329A CZ332995A3 (en) 1994-12-16 1995-12-15 The use of 5-acyl-1,4-dihydropyridines, 5-acyl-1,4-dihydropyridines per se, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5646166A (cs)
EP (1) EP0717036B1 (cs)
JP (1) JPH08239364A (cs)
KR (1) KR960022464A (cs)
CN (1) CN1130505A (cs)
AT (1) ATE177735T1 (cs)
AU (1) AU704466B2 (cs)
CA (1) CA2165130A1 (cs)
CZ (1) CZ332995A3 (cs)
DE (2) DE4444864A1 (cs)
DK (1) DK0717036T3 (cs)
EE (1) EE9500075A (cs)
ES (1) ES2130506T3 (cs)
FI (1) FI956015L (cs)
GR (1) GR3030319T3 (cs)
HU (1) HUT74185A (cs)
IL (1) IL116387A (cs)
NO (1) NO309125B1 (cs)
NZ (1) NZ280662A (cs)
PL (1) PL311845A1 (cs)
RU (1) RU2158259C2 (cs)
SI (1) SI0717036T1 (cs)
SK (1) SK158195A3 (cs)
TW (1) TW381023B (cs)
ZA (1) ZA9510693B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1459500A (en) * 1998-10-28 2000-05-15 Abbott Laboratories Dihydropyridine compounds and methods of use
ATE340795T1 (de) * 2001-01-30 2006-10-15 Lilly Co Eli Benzolsulfonsäureester-indol-5-yl als 5-ht6 rezeptor-antagonisten
US20030045449A1 (en) * 2001-08-15 2003-03-06 Pfizer, Inc. Pharmaceutical combinations for the treatment of neurodegenerative diseases
US20050075359A1 (en) * 2003-03-14 2005-04-07 Rikako Kono Large conductance calcium-activated K channel opener
EP1858325A4 (en) * 2005-01-07 2010-06-30 Roskamp Res Llc COMPOUNDS FOR INHIBITING BETA-AMYLOID PRODUCTION AND METHODS FOR IDENTIFYING THESE COMPOUNDS
CN103998038A (zh) * 2011-11-24 2014-08-20 里皮达特发展研究及咨询公司 具有hsp调节活性的1,4-二氢吡啶衍生物
CN103420900B (zh) * 2012-05-22 2015-06-03 中国科学院大连化学物理研究所 一种制备卤代-1,2-二氢吡啶的方法
CN103420901B (zh) * 2012-05-22 2015-06-17 中国科学院大连化学物理研究所 一种制备1,2-二氢吡啶衍生物的方法
CN103804286B (zh) * 2012-11-06 2016-07-06 中国科学院大连化学物理研究所 一种由3-氮杂-1,5-烯炔制备吡啶衍生物的方法
CN103804283B (zh) * 2012-11-06 2016-04-20 中国科学院大连化学物理研究所 一种制备1,2-二氢吡啶衍生物的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3966948A (en) 1970-01-24 1976-06-29 Bayer Aktiengesellschaft Spasmolytic, vaso-dilating and anti-hypertensive compositions and methods
DE2018738A1 (en) 1970-04-18 1971-10-28 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Hydrogenated pyridines, quinolines andacridi
DE2018739A1 (en) 1970-04-18 1971-10-28 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-dihydro-3,5-diacyl-4-arylpyridines,coronary active
GB1430961A (en) * 1972-01-22 1976-04-07 Yamanouchi Pharma Co Ltd 1-substituted-1,4-dihyddrypyridine derivatives
DE3244178A1 (de) * 1982-11-30 1984-05-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
FR2649395B1 (fr) * 1989-07-04 1992-11-06 Adir Nouveau derive de la dihydro-1,4 pyridine denomme (-) Ÿi1Ÿ(((amino-2 ethoxy)-2 ethoxy) methylŸi1Ÿ) -2 (dichloro-2,3 phenyl)-4 ethoxycarbonyl-3 methoxycarbonyl-5 methyl-6 dihydro-1,4 pyridine, son procede de preparation et les compositions qui le contiennent
US5446057A (en) * 1993-09-24 1995-08-29 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridine and piperidine carboxylic acids as muscarinic antagonists
JP3709997B2 (ja) * 1994-03-29 2005-10-26 日東電工株式会社 耐熱性ネガ型フォトレジスト組成物および感光性基材、ならびにネガ型パターン形成方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU704466B2 (en) 1999-04-22
CN1130505A (zh) 1996-09-11
RU2158259C2 (ru) 2000-10-27
NZ280662A (en) 1997-02-24
IL116387A0 (en) 1996-03-31
FI956015A0 (fi) 1995-12-14
SK158195A3 (en) 1996-09-04
DE59505373D1 (de) 1999-04-22
US5942526A (en) 1999-08-24
TW381023B (en) 2000-02-01
ES2130506T3 (es) 1999-07-01
HUT74185A (en) 1996-11-28
US5646166A (en) 1997-07-08
EP0717036A1 (de) 1996-06-19
NO309125B1 (no) 2000-12-18
DK0717036T3 (da) 1999-10-11
JPH08239364A (ja) 1996-09-17
FI956015A7 (fi) 1996-06-17
FI956015L (fi) 1996-06-17
GR3030319T3 (en) 1999-09-30
DE4444864A1 (de) 1996-06-20
EP0717036B1 (de) 1999-03-17
KR960022464A (ko) 1996-07-18
EE9500075A (et) 1996-06-17
AU4029395A (en) 1996-06-27
CA2165130A1 (en) 1996-06-17
ZA9510693B (en) 1996-07-03
HU9503592D0 (en) 1996-02-28
NO955104L (no) 1996-06-17
SI0717036T1 (en) 1999-06-30
NO955104D0 (no) 1995-12-15
PL311845A1 (en) 1996-06-24
ATE177735T1 (de) 1999-04-15
IL116387A (en) 2000-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100523366B1 (ko) 티에닐아졸일알콕시에탄아민, 이의 제조방법 및 이의 용도
CZ219895A3 (en) The use of substituted derivatives of 4-phenyl-6-aminonicotinic acid as medicaments
CZ332995A3 (en) The use of 5-acyl-1,4-dihydropyridines, 5-acyl-1,4-dihydropyridines per se, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
US6121284A (en) 2,3-bridged 1,4-dihydropyridines, and their use as medicaments
US5328931A (en) N-alkylated 1,4-dihydropyridinedicarboxylic acid esters
EP0106276B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
CZ332895A3 (en) Use of 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
CA1270251A (en) 2-(heteroalkyl)-1,4-dihydropyridines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR100355973B1 (ko) 페닐-치환1,4-디히드로피리딘
JPH02169572A (ja) ジヒドロピリジンアミド及びその生理学的に許容し得る塩
US5874462A (en) Use of substituted 6-amino-4H-pyrans
US5658934A (en) Aryl-substituted alkoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid esters
JP4163260B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体および治療におけるその使用
SK120793A3 (en) 4-heterocyclylsubstituted dihydropyridines
US5719181A (en) Use of acyl-substituted aminopyrans
SK104595A3 (en) Cyclohexadiene derivatives, method of their production, their use and medicaments containing these matters
JPH05230023A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製法と用途

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic