CZ3398A3 - Použití inhibitorů cGMP fosfodiesterasy pro výrobu léčiva pro léčení impotence - Google Patents

Použití inhibitorů cGMP fosfodiesterasy pro výrobu léčiva pro léčení impotence Download PDF

Info

Publication number
CZ3398A3
CZ3398A3 CZ9833A CZ3398A CZ3398A3 CZ 3398 A3 CZ3398 A3 CZ 3398A3 CZ 9833 A CZ9833 A CZ 9833A CZ 3398 A CZ3398 A CZ 3398A CZ 3398 A3 CZ3398 A3 CZ 3398A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
male
methylenedioxyphenyl
hexahydro
dione
Prior art date
Application number
CZ9833A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ289686B6 (cs
Inventor
Alain Claude-Marie Daugan
Original Assignee
Icos Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10777695&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ3398(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Icos Corporation filed Critical Icos Corporation
Publication of CZ3398A3 publication Critical patent/CZ3398A3/cs
Priority to CZ20003428A priority Critical patent/CZ289832B6/cs
Publication of CZ289686B6 publication Critical patent/CZ289686B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Networks Using Active Elements (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Credit Cards Or The Like (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Použití inhibitorů cGMP-fosfodiesterasy|^pro léčení impotence
Oblast techniky:
Tento vynález se týká použití tetracyklických derivátů, které jsou potenciálními a selektivními inhibitory cyklické guanosin-3 ,5 -monofosfát specifické fosfodiesterasy (cGMP specifická PDE) při léčení impotence.
Dosavadní stav techniky:
Impotence může být definována jako nedostatek síly, který znemožňuje mužům kopulovat, a zahrnuje neschopnost dosáhnout ztopoření penisu, nebo ejakulace, nebo obojího. Ještě přesněji, erektilní impotence nebo dysfunkce mohou být definovány jako neschopnost získat nebo zachovat erekci potřebnou pro pohlavní styk. Je stanoveno, že její výskyt je mezi 2 a 7 % u lidské mužské populace, vzrůstá s věkem až do 50-ti let, a mezi 18 a 75 % mezi 55. a 80. rokem věku.
Zpráv o dobře řízených klinických pokusech je málo a účinnost orálně podávaných léčiv je nízká. Ačkoliv bylo nalezeno mnoho rozdílných léčiv, které vyvolávají erekci penisu, jsou účinné pouze po přímé injekci do penisu, například intrauretálně nebo intrakavernozně (i.c.), a nejsou schváleny pro erektilní dysfunkci. Současné medicinální ošetření je založeno na i.c. injekci vazoaktivních látek, a dobrých výsledků bylo dosaženo s fenoxybenzaminem, fentolaminem, papaverinem a prostaglandínem Ei, bud samotných nebo v kombinaci: nicméně s i.c. podáváním některých těchto látek je spojena bolest, priapismus a fibroza penisu. Látky otevírající draslíkové kanálky (KCO) a vazoaktivní intestinální polypeptid (VIP) se rovněž ukázaly jako účinné i.c., ale cena a stabilita omezují jejich rozvoj.
Alternativní cestou k i.c. je použití glyceryltrinitrátových (GTN) náplastí aplikovaných na penis, které se ukázaly jako účinné, ale mají vedlejší účinky na pacienta i partnera.
Jako obvyklá alternativa k farmakologickému zákroku se používá pro dosažení erekce řada protéz penisu. Krátká doba úspěšné rychlosti je dobrá, ale problémy s infekcí a ischemií, zejména u diabetických lidí, činí tento typ léčení až konečnou volbou, spíše než prve uvedená terapie.
Sloučeniny podle vynálezu jsou potentními inhibitory cyklických guaosin-3 ,5 -monofosfátfosfodiesteras (cGMP PDE) GB 9514464,8, který je prioritním dokumentem pro předloženou přihlášku, popisuje syntézy sloučenin a jejich použití při impotenci. WO 95/19978, který nebyl zveřejněn do prioritního data předložené přihlášky, také popisuje syntézy sloučenin podle vynálezu a jejich použitelnost u dalších nemocí spojených s inhibicí cGMP PDE. Sloučeniny jsou znázorněny následujícím obecným vzorcem (I):
(I) a jejich solemi a solváty (jako hydráty).
v němž
R° znamená vodík, halogen nebo Ci-©alkyl;
R1 znamená vodík,
Ci-ealkyl, C2-6alkenyl,
C2 -©alkynyl, haloCi-©alkyl,
C3-scykloalkyl,
C3-scykloalkylCi_3alkyl, arylCi-3alkyl nebo heteroaryl Ci-3alkyl;
R2 znamená výhodně substituovaný monocyklický aromatický kruh vybraný z benzenu, thiofenu, furanu a pyridinu nebo výhodně substituovaný bicykl ický kruh
3 • · · • · · · • · · • · · · • · • · · · · ·· · · · · ·· • · · · · · · • · · · · ·· • · · · · ···· e · · · · ·· · · · · ♦ · ··
navázaný na zbytek molekuly přes jeden z atomů uhlíku
benzenového kruhu a kde kondenzovaný kruh A je 5- nebo 6-
členný kruh, který může být nasycený nebo částečně nebo zcela
nenasycený a obsahuje atomy uhlíku a vol i tělně jeden nebo dva
heteroatomy vybrané z kyslíku, síry a dusíku; a
R3 znamená vodík nebo Ci_3alkyl, nebo R1 a R3 společně znamená 3- nebo 4-členný a1kýlový nebo alkenylové řetězec.
Vhodné jednotlivé sloučeniny podle vynálezu pro použití v léčení erektilní dysfunkce zahrnují:
Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(4-pyridylmethyl)-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyraziono[2 ,1 :6, 1]pyridoE3,4-b]indol - 1,4-dion.
Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(2, 3-dihydrobenzoíblfuran-5-yl)-2-methyl-pyraziono[2 ,1 :6,13pyridoE3, 4-blindol-1,4-dion;
Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6 - ( 5-brom-2-thienyl)-2-methyl-pyrazionoE2 ,1 :6,1IpyridoE3, 4-b]indol-1,4-dion;
Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6- ( 4-methylfenyl)-pyrazionoE2 ,1 :6,1lpyridoE3,4-b]indol-1,4-dion;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-isopropyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazionoE2 ,1 :6,1]pyridoE3, 4-b]indol-1,4-dion;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopentyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazionoE2 ,1 =6,1]pyridoE3,4-b]indol-1,4-dion;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopropylmethyl-6( 4-methoxyfenyl)-pyrazionoE2 ,1 :6, 1IpyridoE3,4-b]indol -1,4-dion;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-( 3-chlor-4-methoxyfenyl)-2z z
-methyl-pyrazionoE2 ,1 :6,1]pyridoE3, 4-b]indol - 1,4-dion;
( 6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazionoE2 ,1 :6,1]pyridoE3, 4-b]indol-1,4-dion;
( 6R, 12aR) -2, 3, 6, 7, 12, 12a-hexahydro-6- ( 3, 4-methylendioxyfenyl ) -pyrazionot2 ,1 = 6,1Jpyridol 3,4-b]indol-1,4-dion;
(5aR,12R,14aS)-1,2,3,5,6,11,12,14a-oktahydro-12-(3, 4-methylendioxyfenyl)-pyrrolo-t1,2=4 ,5 1-pyrazionot2 ,1 :6,l]pyrido-
13,4-blindol-5-1,4-dion;
Cis-2,3,6,7, 12,12a-hexahydro-2-cyklopropyl-6-(3, 4-methylendioxyfenyl)-pyrazionot2',1':6,1]pyridot3,4-blindol -1,4-dion;
( 3S, 6R, 12aR) - 2, 3,6,7, 12, 12a-hexahydro-3-methyl -6-(3, 4-methylendioxyfenyl)-pyrazionot2 ,1 :6,1]pyridot3,4-b]indol-1,4-dion;
a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty (např. hydráty).
Specifickými sloučeninami podle vynálezu jsou:
(6R, 12aR)-2, 3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3, 4-methylendioxyfenyl)-pyrazionot2 ,1:6,1Jpyridot3, 4-bl- indol -1,4-dion (Sloučenina A); a (3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2,3-dimethyl-6-(3, 4-methylendioxyfenyl)-pyrazionot2 ,1 :6,1]pyridot3,4-b]indol -1,4-dion (Sloučenina B) ;
a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty (např. hydráty).
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že sloučeniny vzorce (I), a zejména sloučeniny A a B, jsou vhodné pro léčení erektilní dysfunkce. Sloučeniny mohou být podávány orálně, a tím se vyhne nevýhodám spojeným s i.c. podáním. Proto se předložený vynález týká použití sloučenin vzorce (I), a zejména sloučenin A a B, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, nebo farmaceutické kompozice obsahující jednu nebo druhou entitu, pro výrobu léčiva pro léčebné nebo preventivní léčení erektilní dysfunkce samců zvířat, včetně mužů.
• 9 • · • · • · • ·
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce (I), a zejména sloučenin A a B, které obsahují bázické centrum, jsou kyselé adiční soli vytvořené s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Příklady zahrnují hydrochlorid, hydrobromid.
síran nebo hydrogensíran, fosforečnan nebo hydrogenfosforečnan, acetát, benzoát, sukcinat, fumarat, maleat, laktát, citrát, vinan, glukonát, methansulfonát, benzensulfonát a p-toluensulfonátové soli. Sloučeniny vzorce (I), a zejména sloučeniny A a B, mohou také poskytnout farmaceuticky přijatelné kovové soli, zejména soli alkalických kovů, s bázemi. Příklady zahrnují sodné a draselné soli.
Bylo uvedeno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou potentními a selektivními inhibitory cGMP specifické PDE. Nyní bylo překvapivě nalezeno, že lidské houbovité tělísko obsahuje tři odlišné PDE enzymy. Dále byla převládající PDE překvapivě určena, že je cGMP PDE. Jako důsledek selektivní PDE V inhibice vykazované sloučeninami podle předloženého vynálezu, mohou předmětné sloučeniny zvýšit hladinu cGMP, která naopak může zajistit uvolnění tkáně houbovitého tělíska a následně erekci penisu.
Ačkoliv jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu primárně představovány pro léčení erektilní dysfunkce nebo mužské sexuální dysfunkce, mohou být také vhodné pro léčení ženské sexuální dysfunkce včetně dysfunkce orgasmu týkající se klitorálních poruch.
Obvykle je u lidí preferovanou cestou orální podání sloučenin podle vynálezu, které je nejběžnější a vyhybá se nevýhodám spojeným s i.c. podáním. V podmínkách, kdy příjemce trpí polykacími poruchami nebo narušenou absorpcí léčiva po orálním podání, může být léčivo podáno parenterálně, např. sublingválně nebo bukálně.
Při podání mužům v léčebném nebo preventivním léčení výše
• · · • · · · · · identifikovaných poruch bude orální dávkování sloučeniny vzorce (I), a zejména sloučenin A a B, obvykle v rozmezí od 0,5 do 800 mg denně pro průměrného dospělého pacienta (70 kg). Proto pro typického dospělého pacienta obsahují jednotlivé tablety nebo kapsle od 0,2-400 mg účinné látky, ve vhodném farmaceuticky přijatelném vehikulu nebo nosiči, pro podání v jedné nebo násobných dávkách, jednou nebo několikrát denně. Dávkování pro bukální nebo sublingvální podání je typicky v rozmezí od 0,1-400 mg na jednu dávku, jak je požadováno. V praxi lékař stanoví aktuální dávkovači režim, který bude pro jednotlivého pacienta nejvhodnější, a bude se měnit s věkem, hmotností a stavem každého pacienta. Uvedená dávkování jsou exemplární pro průměrný případ, ale jsou individuální případy, v nichž se může zvažovat vyšší nebo nižší dávkovači rozmezí, a které jsou v rozsahu tohoto vynálezu.
Pro použití pro lidi může být sloučenina vzorce (I), a zejména sloučeniny A a B, podána samotná, ale obvykle se podává ve směsi s farmaceutickým nosičem zvoleným s ohledem na uvažovanou cestu podání a standardní farmaceutickou praxi. Například může být sloučenina podána orálně, buká1ně nebo sublingválně, ve formě tablet obsahujících excipienty, jako je škrob nebo laktóza, nebo v kapslích nebo vajíčkách, bud samotná nebo ve směsi s excipienty, nebo ve formě léčebných nápojů nebo suspenzí obsahujících ochucovadlo nebo barvicí činidla. Takové kapalné přípravky mohou být připraveny s farmaceuticky přijatelnými přísadami, jako jsou suspendační činidla (jako methylcelulóza, semisyntetický glycerid, jako je witepsol, nebo směsi glyceridů, jako je směs oleje z meruňkových jader a esterů PEG-6, nebo směsi PEG-8 a kaprylové/kaprinové glyceridy).
Pro veterinární použití se sloučenina vzorce (I), a zejména sloučenina A nebo B nebo její netoxická sůl, podává ve vhodně přijatelné formulaci v souladu s normální veterinární praxí, a veterinární lékař určí dávkovači režim a cestu podání, která bude pro konkrétního zvířecího samce ne j výhodně j š í .
Proto zahrnuje vynález farmaceutickou kompozici pro léčebné a preventivní léčení erektilní dysfunkce u samců zvířat, včetně mužů, obsahující sloučeninu vzorce (I), a zejména sloučeninu A nebo B, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Předložený vynález dále poskytuje způsob přípravy farmaceutické kompozice pro léčení nebo prevenci erektilní dysfunkce u samců zvířat, a mužů, zahrnující formulování sloučeniny vzorce (I), a zejména sloučeniny A nebo B, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Vynález také poskytuje způsob léčení zvířecích samců , a mužů, při léčbě nebo prevenci erektilní dysfunkce, který zahrnuje léčení uvedeného zvířecího samce účinným množstvím sloučeniny vzorce (I), a zejména sloučeniny A nebo B, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo farmaceutické kompozice obsahující alespoň její část.
vynález použití
A nebo B, f armaceut i cké
Dále zahrnuje zejména sloučeniny přijatelné soli, nebo část, pro výrobu léčiva pro dysfunkce u zvířecích samců a
Sloučenina vzorce (I), mohou být také použity v látkami, které mohou být dysfunkce v podstatě, jako poskytuje, z jiného pohledu, a zejména sloučeniny A nebo sloučeniny vzorce (I), a nebo jejich farmaceuticky kompozice obsahující její léčení nebo prevenci erektilní mužů.
zejména sloučenina A nebo B, kombinaci s jinými terapeutickými užitečné při léčení erektilní je popsána dříve. Vynález také kombinaci sloučeniny vzorce (I), B, společně s jinou terapeuticky účinnou látkou.
Výše uvedená kombinace se může běžně uvádět pro použití ve formě farmaceutické formulace, a proto farmaceutické přípravky obsahující kombinaci, jak je definována výše, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, představují další předmět vynálezu.
Jednotlivé složky takové kombinace mohou být také podávány bud postupně nebo současně v samostatných farmaceutických formulacích.
Příslušná dávkování známých terapeutických činidel pro použití v kombinaci se sloučeninou podle vynálezu jsou pro odborníka v oblasti techniky snadno stanovitelná.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny jakýmkoliv vhodným postupem známým ze stavu techniky, a nebo následně uvedeným postupem, který tvoří součást předloženého vynálezu. Postup byl dříve v podstatě popsán v prioritním dokumentu předloženého vynálezu GB9514464.8 a ve W095/19978.
Postup přípravy sloučeniny vzorce (I) zahrnuje zpracování sloučeniny vzorce (II)
O
(v němž Alk znamená Ci-ealkyl, např.methyl nebo ethyl, a Hal je atom halogenu, např. chlor) s primárním aminem R1NH2 ve vhodném rozpouštědle jako je alkohol (např. methanol nebo ethanol) nebo směs rozpouštědel.
vhodně při teplotě od 20 °C do teploty refluxu (tedy při asi 50 °C) .
Sloučeninu vzorce (II) lze vhodně připravit zpracováním sloučeniny vzorce (III) se sloučeninou vzorce (IV) • · • ·
ve vhodném rozpouštědle.
jako je halogenovaný uhlovodík (například trichlormethan nebo dichlormethan) nebo ether (například tetrahydrofuran) výhodně za přítomnosti báze jako je organický am i n (např í k1ad trialkylamin jako je triethylamin) nebo uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu (například NaHCO3).
Reakce se vhodně provádí při teplotě od -20 °C do +20 °C (například kolem O °C).
Sloučenina vzorce (I) může být také připravena ze sloučeniny vzorce (III) dvoustupňovým postupem přes sloučeninu vzorce (II) izolovanou bez purifikace.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být připraveny jako samostatné enantiomery ve dvou stupních z příslušného enantiomeru vzorce (III) nebo jako směsi (například racemáty) dvojic cis nebo trans isomerů z odpovídajících směsí dvojic cis a trans isomerů vzorce (III).
Jednotlivé enantiomery sloučenin podle vynálezu mohou být připraveny z racemátů štěpením stavu techniky pro rozdělení enantiomerní složky, například kapalinové chromatografie) na Hypersil naftylmočovína.
použitím postupů známých ze racemických směsí na jejich použ i t í m HPLC (vysokoúč i nné chirální koloně, jako je
Sloučeninu vzorce (III) lze vhodně připravit z alkylesteru tryptofanu vzorce (V)
(kde Alk je definováno dříve) nebo jeho soli (například hydrochloridové soli) s aldehydem
R2CH0.
Reakce běžně probíhá ve vhodném rozpouštědle, jako je halogenovaný uhlovodík (například dichlormethan) nebo aromatický uhlovodík (například toluen), za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová. Reakce se běžně provádí při teplotě od -20 °C do re f1uxu za tvorby sloučeniny vzorce (III) v jednom kroku.
Reakce se rovněž může provádět v rozpouštědle, jako je aromatický uhlovodík (například benzen nebo toluen), pod refluxem, výhodně použ i t í m
Dean-Stárková přístroje k zachycování tvořené vody.
Reakcí se získá směs cis a trans isomerů, které mohou být bud individuálními enantiomery nebo racemáty páru cis nebo trans isomerů v závislosti na tom, zda se jako výchozí materiál použije racemický, nebo enantiomerně čistý alkylester tryptofanu. Jednotlivé cis nebo trans enantiomery se mohou vhodně oddělit ze své směsi frakční krystal ižací nebo chromatografií (jako je mžiková kolonová chromatografie) použitím příslušných rozpouštědel a eluentů. Obdobně se může oddělit dvojice cis a trans isomerů chromatografií (například mžikovou kolonovou chromatografií) použitím příslušných eluens. Opticky čisté trans isomery mohou být také přeměněny na opticky čisté cis isomery použitím vhodných epimerizačních postupů. Jeden takový postup zahrnuje zpracování trans isomerů nebo směsi (například 1:1 směsi) cis a trans isomerů methanolickým nebo vodným chlorovodíkem při teplotě od 0 °C do teploty refluxu roztoku. Potom se směs podrobí chromatografi i (například mžikové kolonové chromatografi i) k oddělení výsledných diastereoisomerů, nebo se v postupu, který používá vodný chlorovodík, požadovaný cis isomer « ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · ·· · · ·· · ····· ····· ·* Λ · ··· · · · · · ··» · · • * · · · ··· ··· .· ·· ···· «· ·· vysráží jako hydrochloridová sůl, která se potom izoluje f i 1trací.
Farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli sloučeniny vzorce (I), a zejména sloučeniny A nebo B, které obsahuj í bázické centrum, mohou být připraveny běžným způsobem.
Například, roztok volné báze může být zpracován s vhodnou kyselinou, bud samotnou nebo ve vhodném roztoku, a získaná sůl se izoluje bud f i 1trac í nebo odpařován í m pod vakuem z reakčního rozpouštědla. Farmaceuticky přijatelné bázické adiční soli mohou být získány zpracováním roztoku sloučeniny A nebo typy soli mohou být tvořeny nebo analogickým postupem
B s vhodnou báz í. Oba navzájem konvertovány technikami iontově-výměnné pryskyřice.
Sloučeniny z vynálezu se izolují v souvislosti s molekulami rozpouštědla krystalizací nebo odpařením z příslušného rozpouštědla.
Syntézy sloučenin A a B a meziproduktů pro jejich použití jsou doloženy následujícími příklady. Příklady byly dříve uvedeny v prioritním dokumentu tohoto vynálezu GB9514464.8, a odpovídající meziprodukt nebo čísla příkladů jsou uvedena jako vsuvka za současným meziproduktem nebo číslem příkladu.
V příkladové části dále se používají následující zkratky:
MeOH (methanol)
EtOH (ethanol).
Příklady provedení:
Meziprodukt 1 ¢54) (IR,3R-Methyl 1,2,3,4-tetrahydro-1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylát, cis isomer
Do míchaného roztoku methylesteru D-tryptofanu (11 g) a piperonalu (7,9 g) v bezvodém CH2CI2 (400 ml) ochlazeném na O °C se po kapkách přidává kyselina trifluoroctová (7,7 ml) a roztok se ponechá reagovat při okolní teplotě. Po 4 dnech se žlutý roztok zředí CH2CI2 (200 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem NaHC03, potom vodou (3x200 ml) a suší se nad Na2S04. Organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku a zbytek obsahující dva geometrické isomery se purifikuje mžikovou chromatografií eluováním dichlormethan/ethylacetátem (97/3) za vzniku, jako prvního produktu eluce, sloučeniny uvedené v názvu (6,5 g).
b.t.: 154 °C.
Meziprodukt 2 (83) (IR,3R-Methyl_______1,2,3,4-tetrahydro-2-(2-chlorpropionyl)-1 -(3,4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-blindol-3-karboxylát
Do roztoku (R)-(+)-2-chlorpropionové kyseliny (191 pl, 2,2 mmol) v bezvodém dichlormethanu dicyklohexylkarbodiimid (0,45 g,
2, 2 mol).Potom se přidá meziprodukt 1 (0,7 g, mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po hod i n.
Vzniklá sraženina dicyklohexylmočoviny se odstraní f i 1trací, f i 1trát se odpař í ve vakuu a surový produkt se pur i f i kuj e mž ikovou chromatograf i í e1uován í m toluenem/ethylacetátem:
95/5. Získaná olejovitá sloučenina potom krystalizuje z ether/hexanu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako bledě žlutých krystalů (0,74 g).
b.t.: 126-128 °C.
44 44 44 4 4 44
• 4 • 4 4 4 4 4 4 9
4 4 • • • 4 4 • 4
• 44 * 4 4 4 • 444 4 •
« 4 4 • 4 4 •
9 4 44 444 · 4« «4
Příklad 1 (78) (Sloučenina A) ( 6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexyhydro-2-methyl-6-(3.4-methylendioxyfenyl)-pyrazino[2',1=6,1lpyrido[3,4-b]indol -1,4-dion
a) Do míchaného roztoku meziproduktu 1 (0,5 g) a NaHC03 (0,14 g) v bezvodém CHCI3 (20 ml) se přidá po kapkách chloracetylchlorid (0,27 ml) při 0 °C. Získaná směs se míchá po 1 hodinu při stejné teplotě a ředí se CHCI3 (20 ml). Potom se přidá do směsi za míchání po kapkách voda (10 ml), potom nasycený roztok NaHC03. Organická vrstva se promývá vodou až do neutrality a suší se nad Na2S04. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá (6R,12aR)-methyl 1,2,3,4-tetrahydro-2- chloracetyl - 1 - (3,4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-blindol-3-karboxylát jako olej, který krystalizuje z etheru za vzniku pevné látky (0,38 g, b.t.: 233 °C), která se použ i j e bez da1š í puri f i kace v př í št í m kroku.
b) Do míchané suspenze chloracetylového meziproduktu (0,37
g) v MeOH (20 ml) se přidá při teplotě místnosti roztok methylaminu (33% v EtOH) (0,4 ml) a získaná směs se zahřívá
Při 50 °C pod dusíkem po dobu 16 hodin.
Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v CH2CI2 (50 ml). Po promyt í vodou (3x20 ml), sušení nad NazS04 a odpaření do sucha se zbytek pur i f i kuj e mžikovou chromatograf i í e1uován í m
CH2Cl2/MeOH (99/1) a rekrystalizuje z 2-propanolu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako bílých krystalů (0,22
b.t.: 302-303 °C.
Analýza pro C22H19N3O4:
Vypočteno: C, 67,86; H, 92 ;N,10,79;
Nalezeno: C,67,77; H,4,92; N,10,74% [</]2Od = + 71,0 0 (C=l,00; CHCI3) .
• ····· · · © · · · · · • · · · · ··· ··· ·· ·· ···· ·· ··
Příklad 2 (117) (Sloučenina B) (3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2,3-dimethyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazino[2\1'-6,11pyrido[3,4-blindol-1,4-dion
Do míchaného roztoku meziproduktu 2 (0,3 g, 0,68 mmol) v THF (30 ml) se přidá při teplotě místnosti roztok methylaminu (33% v EtOH) (0,68 ml) a získaná směs se zpracuje pod refluxem pod dusíkem po dobu 6 dní. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v CH2CI2 (50 ml). Po promytí vodou (2,25 ml), sušení nad Na2S04 a odpařen í do sucha se surový produkt pur i f i kuj e mži kovou chromatografií eluováním dichlormethan/methanolem (99/1). Získaný olejovítý zbytek krystalizuje z methanolu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako bílých krystalů (40 mg).
b.t.: 307-309 °C.
Analýza pro C23H21N3O4:
Vypočteno: c, 68,47; H, 5,25 ;N,10,42; Nalezeno: C,68,35; H,5,33; N,10,42% [ΑρΟρ = +65,2° (C=l,15; CHCI3) .
Následující sloučenina se připraví podobně:
Příklad 3 (3S,6R,12aR)-2,3.6,7,12,12a-hexahydro-3-methyl-6-(3.4-methylendioxyfenyl)-pyrazino[2 ,1 :6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion jako bílé krystaly použitím amoniaku jako báze
b.t.: 319-321°C
Analýza pro C22HÍ9N3O4:
Vypočteno: C,67,86 ; H, 5,17; N, 10,79 ; Nalezeno: C, 67,86; H, 5,17 ; N, 10,72 %. [<A)2oi> = + 107 0 (c =
1; pyridin).
Sloučeniny A a B byly začleněny do farmaceutických přípravků, a detaily těchto přípravků jsou uvedeny dále.
TABLETY PRO ORÁLNÍ PODÁNÍ
A. Přímé lisování
1 . | mg/tabletu 1
Účinná složka j 50,0
Crospovidon USNF 1 8,0
Stearát hořečnatý Ph Eur 1 1,0
Bezvodá laktóza 1 141,0 1
Účinná složka se prošije a smísí se s excipienty. Získaná směs se slisuje do tablet.
2. | mg/tabletu 1
Účinná složka | 50, 0
Koloidní oxid křemičitý 1 0,5
Crospovidon 1 8,0
Laury1su1f át sodný 1 1,0
Stearát hořečnatý Ph Eu 1 i.o
Mikrokrystalická celulóza USNF | 139,5 1
Účinná složka se prošije a smísí se s excipienty. Získaná směs se slisuje do tablet.
B. Mokrá granulace
1 . | mg/tabletu 1
Účinná složka | 50, O
Po1yv i ny1pyrro1 i don | 150,0
Po1ye thylenglykol ! 50, 0
Polysorbat 80 1 10,0
Stearát hořečnatý Ph Eu 1 2, 5
Kroskarme1óza sodná | 25,0
Koloidní oxid křemičitý 1 2,5
Mikrokrystalická celulóza USNF | 210,0 1
Polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a polysorbat 80 se rozpustí ve vodě. Výsledný roztok se použije ke granulaci účinné složky. Po usušení se granule prošijí, potom se vytlačují při zvýšených teplotách a tlacích. Extrudát se mele a/nebo prošije, potom se smísí s mikrokrystalickou celulózou, kroskarmelózou sodnou, koloidním oxidem křemičitým a stearátem hořečnatým. Získaná směs se slisuje do tablet.
2. I 1 mg/tabletu
Účinná složka | 50, 0
Polysorbat 80 | 3,0
Laktóza Ph Eur I | 178,0
Škrob BP | i 45,0
Předgelovatěný kukuřičný škrob BP | | 22,5
Stearát hořečnatý BP | 1 1 1,5 |
Účinná složka se prošije a smísí s laktózou, škrobem a předgelovatěným kukuřičným škrobem. Polysorbat 80 se rozpustí v purifikované vodě. Přidá se příslušný objem roztoku polysorbatu a prášek se granuluje. Po usušení se granulát prošije a smísí se se stearátem hořečnatým. Potom se granulát slisuje do tablet.
Tablety s jinou účinností se připraví v odpovídajícím poměru účinné složky k ostatním excipientům.
TABLETY POTAŽENÉ FILMEM
Výše zmíněné tabletovací směsi byly potaženy filmem.
Potahovací suspenze | % hmotn/hmotn ____________________________________________________________________________________________________________________________________I______________________________________________________________________ ••Opadry bíláf I 13,2
Purifikovaná voda Ph Eu | do 100,0x χ Voda se neobjevila v konečném výrobku. Maximální teoretická hmotnost pevné látky aplikované během potahování byla 20 mg/tabletu.
Ý Opadry·· bílá je chráněný materiál získatelný od Colorcon Limited, UK, který obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu, oxid titaničitý a triacetin.
Tablety byly potaženy filmem použitím potahové suspenze v běžném zařízení pro potahování filmem.
KAPSLE
1 . | mg/kapsle i
Účinná složka | 50, 0
Laktóza | 148,5
Po1yv inylpyrro1 i don | 100,0
Stearát hořečnatý 1 1,5 1
Účinná složka se prošije a smísí s excipienty. Směs se naplní do tvrdých želat inových kapslí velikosti č.1 použitím vhodného zařízení.
• ·
2. | mg/kapsle 1
Účinná látka | 50, 0
Mikrokrystalická celulóza | 233,5
Laury1s í ran sodný 1 3,0
Crospov i don 1 12,0
Stearát hořečnatý 1 1,5 1
Účinná složka se prošije a smísí se s excipienty. Směs se naplní do tvrdých želatinových kapslí velikosti č.l použitím vhodného zařízení.
Je možné připravit i jiná dávkování změnami poměru účinné látky k excipientu, hmotnosti náplně, a, pokud je to nezbytné, velikostí kapslí.
3. | mg/kaps1e 1
Účinná látka | 50,0
Labrafil M1944CS | do 1,0 ml 1
Účinná látka se prošije a smísí se s Labrafilem. Suspenze se plní do měkkých želatinových kapslí použitím vhodného zařízení.
Inhibiční účinek na cGMP-PDE cGMP-PDE účinnost sloučenin z předloženého vynálezu se měří použitím jednostupňové zkoušky uzpůsobené Wellsem a kol. (Wells, J.N., Baird, C.E.,Wu, Y.J. a Hardman, J.G.,Biochim. Biophys. Acta 384, 430 (1975)). Reakční medium obsahovalo 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, mM Mg-acetátu, 250 jig/ml • 4 4 44 4 444
4 4 4 4 4 4 •4444 4 · 4 4444
8-[H3J-cGMP. Použitým (ICOS, Seattle
USA) .
-nukleotidasy, 1 mM EGTA a 0,15 μΜ enzymem byl lidský rekombinantní PDE V
Sloučeniny podle vynálezu byly rozpuštěny v DMSO, nakonec přítomném ve 2 % testech. Inkubační doba byla 30 minut , během nichž celková konverze substrátu nepřesáhla 30 %.
Hodnoty ICso testovaných sloučenin byly stanoveny z odpovídajících koncentračních křivek použitím obvyklých koncentrací v rozmezí od 10 nM do 10 μΜ. Testy oproti jiným PDE enzymům používajících standardní metody také ukazují, že sloučeniny z vynálezu jsou vysoce selektivní pro CGMP spec i f i cký PDE enzym.
Měření hladin cGMP
Byly použity buňky z krysího aortálního hladkého svalstva (RSMC) připravené podle Chamleye a kol., v Cell Tissue Res. 177, 503-522 (1977) mezi 10. a 25. průchodem v soutoku ve
24-prohlubňových kultivačních nádobách. Kultivační medium bylo odsáto a přeneseno PBS (0,5 ml) obsahujícím testovanou sloučeninu v příslušné koncentraci. Po 30 minutách při 37 °C byly částice guanylatcyklasy stimulovány přídavkem ANF (100 nM) po 10 minut. Na konci inkubace bylo prostředí odebráno a byly provedeny dvě extrakce přídavkem 65% ethanolu (0,25 ml). Dva ethanolické extrakty byly spojeny a odpařeny do sucha použitím Speed-vac systému. c-GMP byla měřena po acetylaci scintilačním proximitním imunotestem (AMERSHAM).
U sloučenin podle předloženého vynálezu bylo nalezeno, že typicky vykazují hodnoty ECso menší než 500 nM a hodnoty EC50 menší než 5. Hodnoty in vivo testu pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce 1 :
• · · · · · · · ·9 · ··· 9 · · · 9 · 9 99
99999 9 9 9 99999
9999999 • 99 9 · ·· 9999 ··99
Tabulka 1.
Příklad č. ICsonM ECsowM
1 2 0, 2
2 2 0. 2
Výše uvedené hodnoty dokládají schopnost předmětných
sloučenin podle vynálezu inhibovat cGMP PDE, a tudíž jejich
použitelnost při léčení erekti lni dysfunkce v podstatě jak
byla popsána výše.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Použití sloučeniny vzorce (I) (I) a jejích solí a solvátů, například hydrátů, kde
    R° znamená vodík, halogen nebo Ci-ealkyl;
    R1 znamená vodík.
    Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, haloCi-ealkyl,
    C3-scykloalkyl,
    C3-scykloalkylCi_3alkyl, arylCi_3alkyl nebo heteroaryl Ci_3alkyl;
    R2 znamená výhodně substituovaný monocyklický aromatický kruh vybraný z benzenu, thiofenu, furanu a pyridinu nebo výhodně substituovaný bicykl ický kruh navázaný na zbytek molekuly přes jeden z atomů uhlíku benzenového kruhu a kde kondenzovaný kruh A je 5- nebo 6členný kruh, který může být nasycený nebo částečně nebo zcela nenasycený a obsahuje atomy uhlíku a volitelně jeden nebo dva heteroatomy vybrané z kyslíku, síry a dusíku; a
    R3 znamená vodík nebo Ci-3alkyl, nebo R1 a R3 společně znamenají 3- nebo 4-členný alkylový nebo alkenylový řetězec;
    pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci erektilní dysfunkce u zvířecích samců, včetně mužů.
    • · • · ( 6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyraziono[2 1' =6,1]pyrido[3,4-b]-indol - 1,4-dionu,
  2. 2. Použití sloučeniny vybrané z (3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2,3-dimethyl -6-(3, 4-methylendioxyfenyl)-pyrazionoE2 ,1 ·6,1]pyridoE3,4-b]indol -1,4-dionu a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci erektilní dysfunkce u zvířecích samců, včetně mužů.
  3. 3. Způsob léčebného nebo preventivního léčení erektilní dysfunkce u zvířecích samců, včetně mužů, zahrnující podání sloučeniny vzorce (I) a jejích solí a solvátů například hydrátů, kde
    R° znamená vodík.
    halogen nebo Ci-ealkyl;
    R1 znamená vodík,
    Ci-©alkyl, C2-6alkenyl, C2-aalkynyl, haloCi.©alkyl,
    C3-scykloalkyl,
    C3-scykloalkylCi_3alkyl, arylCi-3alkyl nebo heteroaryl Ci_3alkyl;
    R2 znamená výhodně substituovaný monocyklický aromatický kruh vybraný z benzenu, thiofenu, furanu a pyridinu nebo výhodně substituovaný bicykl ický kruh *·· · · ··· navázaný na zbytek benzenového kruhu a členný kruh, nenasycený a molekuly přes jeden z atomů uhlíku kde kondenzovaný kruh A je 5- nebo 6který může být nasycený nebo částečně nebo zcela obsahuje atomy uhlíku a volitelně jeden nebo dva heteroatomy vybrané z
    R3 znamená vodík kyslíku, síry a dusíku; a nebo Ci_3alkyl, nebo R1 a R3 společně znamenaj í 3- nebo 4-členný alkylový nebo alkenylový řetězec.
  4. 4. Způsob léčebného nebo preventivního léčení erektilní dysfunkce u zvířecích samců, včetně mužů, zahrnující podání sloučeniny vybrané z ( 6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyraziono[2 ,1 :6,1]pyrido[3, 4-bl- indol-1,4-dionu, a
    ( 3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2, 3-dimethyl -6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyraziono[2 ,1 ’€>, 1 lpyrido[3, 4-b] indol -1,4-dionu a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů.
  5. 5. Farmaceutický prostředek pro léčebné nebo preventivní léčení erektilní dysfunkce u zvířecích samců, včetně mužů, obsahující sloučeninu vzorce (I) (O a její soli a solváty , například hydráty, kde
    R° znamená vodík, halogen nebo Ci_6alkyl;
    R1 znamená vodík,
    Ci-ealkyl, C2-ealkenyl,
    C2-ealkynyl, haloCi-ealkyl,
    C3-scykloalkyl,
    C3-scykloalkylCi_3alkyl, arylCi_3alkyl nebo heteroaryl Ci_3alkyl;
    R2 znamená výhodně substituovaný monocyklický aromatický kruh vybraný z benzenu, thiofenu, furanu a pyridinu nebo výhodně substituovaný bicykl ický kruh navázaný na zbytek molekuly přes jeden z atomů uhlíku benzenového kruhu a kde kondenzovaný kruh A je 5- nebo 6členný kruh, který může být nasycený nebo částečně nebo zcela nenasycený a obsahuje atomy uhlíku a volitelně jeden nebo dva heteroatorny vybrané z kyslíku, síry a dusíku; a
    R3 znamená vodík nebo Ci-3alkyl, nebo R1 a R3 společně znamenají 3- nebo 4-členný alkylový nebo alkenylový řetězec;
    společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  6. 6. Farmaceutický prostředek pro léčebné nebo preventivní léčení erektilní dysfunkce u zvířecích samců, včetně mužů, obsahující sloučeninu vybranou z ( 6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3, 4-methylendioxyfenyl)-pyraziono[2 ,1 :6,1Ipyrido[3,4-bJ-indol-1,4-dionu, a (3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2,3-dimethyl -6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyraziono[2 ,1 :6, 13pyrido[3,4-blindol-1,4-dionu a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  7. 7. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle nároku 5 pro léčebné nebo preventivní léčení erektilní dysfunkce u zvířecích samců, včetně mužů, vyznačující se t í m, že zahrnuje vytvoření sloučeniny vzorce (I) a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů, s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  8. 8. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle nároku 6 pro léčebné nebo preventivní léčení erektilní dysfunkce u zvířecích samců, včetně mužů, vyznačující se tím, že zahrnuje vytvoření sloučeniny vybrané z (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazionot2 ,1 :6, 1]pyridol3, 4-bl-indol-1,4-dionu, a
    (3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12, 12a-hexahydro-2,3-dimethyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyraziono[2 ,1 :6, 1Jpyrido[3,4-blindol-1,4-dionu a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů, s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  9. 9. Způsob ošetření zvířecích samců, včetně mužů, při léčbě nebo prevenci erektilní dysfunkce, který zahrnuje ošetření uvedeného zvířecího samce účinným množstvím farmaceutického prostředku podle nároků 5 nebo 6.
  10. 10. Použití farmaceutického prostředku podle nároků 5 nebo 6 pro výrobu léčiva pro léčebné nebo preventivní ošetření erektilní dysfunkce u zvířecích samců, včetně mužů.
  11. 11. Kombinace sloučenin vybraných z (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyraziono[2 ,1 :6, 1]pyrido[3, 4-bl- indol -1,4-dionu, ♦ ·· ( 3S, 6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2, 3-dimethyl -6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazíono[2 ,1 =6,1]pyrido(3,4-blindol -1,4-dionu a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů, společně s jinou terapeuticky účinnou látkou, pro současné, samostatné nebo postupné použití při léčení erektilní dysfunkce u zvířecích samců, včetně mužů.
  12. 12. Farmaceutická formulace obsahující kombinaci podle nároku 11 společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
CZ199833A 1995-07-14 1996-07-11 Léčivo pro léčení nebo prevenci erektilní dysfunkce u samců ľivočichů, včetně člověka CZ289686B6 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20003428A CZ289832B6 (cs) 1995-07-14 2000-09-19 Léčivo pro léčení nebo prevenci samičí sexuální dysfunkce

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9514464.8A GB9514464D0 (en) 1995-07-14 1995-07-14 Medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ3398A3 true CZ3398A3 (cs) 1998-05-13
CZ289686B6 CZ289686B6 (cs) 2002-03-13

Family

ID=10777695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ199833A CZ289686B6 (cs) 1995-07-14 1996-07-11 Léčivo pro léčení nebo prevenci erektilní dysfunkce u samců ľivočichů, včetně člověka

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6140329A (cs)
EP (1) EP0839040B1 (cs)
JP (1) JP4169365B2 (cs)
CN (2) CN1311828C (cs)
AT (1) ATE327756T1 (cs)
AU (1) AU704955B2 (cs)
BR (1) BR9609758A (cs)
CA (1) CA2226784C (cs)
CY (2) CY2563B1 (cs)
CZ (1) CZ289686B6 (cs)
DE (1) DE69636193T2 (cs)
DK (1) DK0839040T3 (cs)
ES (1) ES2267111T3 (cs)
GB (1) GB9514464D0 (cs)
HU (1) HU228369B1 (cs)
IL (1) IL122870A (cs)
MX (2) MXPA02009987A (cs)
NO (1) NO314685B1 (cs)
PL (2) PL185737B1 (cs)
PT (1) PT839040E (cs)
RU (1) RU2181288C2 (cs)
SI (1) SI0839040T1 (cs)
SK (2) SK284141B6 (cs)
WO (1) WO1997003675A1 (cs)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6143746A (en) * 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
GB9423910D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5958926A (en) * 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
CA2395558C (en) 1997-11-12 2007-07-17 Bayer Aktiengesellschaft Intermediates for 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
WO1999043674A1 (en) * 1998-02-27 1999-09-02 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Remedies for erectile dysfunction
AU4068599A (en) * 1998-05-20 1999-12-06 Schering Corporation Combination of phentolamine and cyclic gmp phosphodiesterase inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
EP0967284A1 (en) * 1998-05-28 1999-12-29 Pfizer Limited Phosphodiesterases
US6974838B2 (en) 1998-08-24 2005-12-13 Sepracor Inc. Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites
US6339106B1 (en) 1999-08-11 2002-01-15 Sepracor, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction
US6331571B1 (en) 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
US6476078B2 (en) 1999-08-11 2002-11-05 Sepracor, Inc. Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction
US6326379B1 (en) 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
JP2000178204A (ja) * 1998-10-05 2000-06-27 Eisai Co Ltd ホスフォジエステラ―ゼ阻害剤を含有する口腔内速崩壊性錠剤
WO2000020033A1 (en) * 1998-10-05 2000-04-13 Eisai Co., Ltd. Tablets immediately disintegrating in the oral cavity
JP2000191518A (ja) * 1998-10-19 2000-07-11 Eisai Co Ltd 溶解性の改善された口腔内速崩壊性錠剤
UA67802C2 (uk) 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції
AU3724400A (en) * 1999-03-08 2000-09-28 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for treating erectile dysfunction
US6451807B1 (en) * 1999-04-30 2002-09-17 Lilly Icos, Llc. Methods of treating sexual dysfunction in an individual suffering from a retinal disease, class 1 congestive heart failure, or myocardial infarction using a PDE5 inhibitor
US6943166B1 (en) * 1999-04-30 2005-09-13 Lilly Icos Llc. Compositions comprising phosphodiesterase inhabitors for the treatment of sexual disfunction
US6613768B1 (en) * 1999-04-30 2003-09-02 Lilly Icos Llc Treatment of female arousal disorder
ES2187234A1 (es) * 1999-04-30 2003-05-16 Lilly Icos Llc Forma de dosificacion oral para tratar la disfuncion sexual.
PT1200090E (pt) * 1999-08-03 2013-11-25 Icos Corp Formulação farmacêutica à base de um beta-carbolina e seu uso para tratar a disfunção sexual.
US6399826B1 (en) 1999-08-11 2002-06-04 Sepracor Inc. Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain
GB9922124D0 (en) * 1999-09-17 1999-11-17 Pfizer Ltd Phosphodiesterase enzymes
US6436944B1 (en) * 1999-09-30 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination effective for the treatment of impotence
HK1049834A1 (zh) 1999-10-11 2003-05-30 辉瑞大药厂 用作磷酸二酯酶抑制剂的5-(2-取代的-5-杂环基磺酰基吡啶-3-基)-二氢吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类化合物
UA72611C2 (uk) * 2000-05-17 2005-03-15 Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. Похідні заміщеного піролопіридинону, корисні як інгібітори фосфодіестерази
UA74826C2 (en) 2000-05-17 2006-02-15 Ortho Mcneil Pharm Inc ?-carboline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
JP2004501124A (ja) 2000-06-07 2004-01-15 リリー　アイコス　リミテッド　ライアビリティ　カンパニー 化合物
US20030153575A1 (en) * 2000-06-08 2003-08-14 Orme Mark W. Tetracyclic diketopiperazine compounds as pdev inhibitors
US6911542B2 (en) * 2000-06-23 2005-06-28 Lilly Icos Llc. Pyrazino[1′,2′:1,6]pyrido[3,4b]indole derivatives
MXPA02012659A (es) * 2000-06-26 2003-09-22 Lilly Icos Llc Derivados de pirazindiona condensados.
WO2002010166A1 (en) * 2000-08-02 2002-02-07 Lilly Icos Llc Fused heterocyclic derivatives as phosphodiesterase inhibitors
CN1264574C (zh) * 2000-09-06 2006-07-19 田边制药株式会社 口服制剂
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US6962918B2 (en) * 2000-10-02 2005-11-08 Lilly Icos Llc. Hexahydropyrazino[1'2';1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-diones for the treatment of cardiovascular disorders and erectile dysfunction
MXPA03004023A (es) 2000-11-08 2004-02-12 Lilly Icos Llc Compuestos quimicos.
NZ527585A (en) * 2001-02-15 2005-04-29 Tanabe Seiyaku Co Tablets quickly disintegrated in oral cavity
DE10118305A1 (de) * 2001-04-12 2002-10-17 Bayer Ag Zusammensetzungen zur nasalen Applikation
WO2002083631A1 (en) 2001-04-13 2002-10-24 Sepracor Inc. Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives
ES2307758T3 (es) * 2001-06-05 2008-12-01 Lilly Icos Llc Derivados de pirazino (1',2':1,6)pirido(3,4-b)indol 1,4-diona.
ATE395349T1 (de) * 2001-08-28 2008-05-15 Schering Corp Polycyclische guanin phosphodiesterase inhibitoren
US20030087963A1 (en) 2001-09-13 2003-05-08 Senanayake Chris H. Methods of preparing and using 2-hydroxy derivatives of sibutramine and its metabolites
CA2465893A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-22 Schering Corporation Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase v inhibitors
ES2289159T3 (es) 2001-11-14 2008-02-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical Corporation Derivados tetraciclicos sustituidos de pirroloquinolona utilizados como inhibidores de fosfodiesterasa.
DE60235198D1 (de) * 2001-12-20 2010-03-11 Merck Serono Sa Coinsins Pyrrolidin-derivatie als prostaglandin-modulatoren
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
AU2003257289A1 (en) 2002-07-26 2004-02-16 Kenneth W. Adams Pharmaceutical compositions for penis enlargement
WO2005068464A2 (en) * 2003-12-15 2005-07-28 Cadila Healthcare Limited Process for preparing tadalafil and its intermediates
EP1750766B1 (en) 2004-05-11 2013-07-03 Emotional Brain B.V. Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
US20060235005A1 (en) * 2005-04-14 2006-10-19 Oak Labs, Corp. Use of phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitors in the treatment of schizophrenia
US8506934B2 (en) 2005-04-29 2013-08-13 Robert I. Henkin Methods for detection of biological substances
US20070010525A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-11 Meyer Jackson Method and compositions for modulating neuropeptide hormone secretion
AU2006275702A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel pharmaceutical compounds
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
JP2009507925A (ja) * 2005-09-13 2009-02-26 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子タダラフィル製剤
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
JP2009514969A (ja) 2005-11-09 2009-04-09 コンビナトアールエックス インコーポレーティッド 医学的状態を治療するための方法、組成物、およびキット
EP1790343A1 (en) 2005-11-11 2007-05-30 Emotional Brain B.V. Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20080027072A1 (en) * 2006-04-20 2008-01-31 Ampla Pharmaceuticals, Inc. Potentiation of MC4 receptor activity
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
JP2009536667A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド ５ｈｔ受容体介在性の神経新生
KR101140110B1 (ko) * 2006-07-07 2012-06-04 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 타달라필 및 하나 이상의 담체를 포함하는 고체 조성물
AU2007292848A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP1925307A1 (en) 2006-11-03 2008-05-28 Emotional Brain B.V. Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction
WO2008095136A2 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Henkin Robert I Methods for detection of biological substances
CN101674728A (zh) 2007-02-12 2010-03-17 Dmi生物科学公司 降低曲马多的副作用
CA2677690C (en) 2007-02-12 2012-05-15 James V. Winkler Treatment of comorbid premature ejaculation and erectile dysfunction
US20090098211A1 (en) * 2007-04-25 2009-04-16 Ilan Zalit Solid dosage forms
DE102007028869A1 (de) 2007-06-22 2008-12-24 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Tadalafil
WO2009091777A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-23 Forest Laboratories Holdings Limited Nebivolol in the treatment of sexual dysfunction
MX2010011963A (es) 2008-05-02 2010-12-06 Gilead Sciences Inc Uso de particulas trasportadoras solidas para mejorar la capacidad de procesamiento de un agente farmaceutico.
US8580801B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitor treatment
AR073522A1 (es) 2008-09-30 2010-11-10 Biolab Sanus Farmaceutica Ltda Compuestos derivados de 2-(3-metilenodioxi) - benzoil indol
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US8586587B2 (en) 2009-02-26 2013-11-19 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystalline molecular complex of tadalafil and methylparaben
DE102009033396A1 (de) 2009-07-16 2011-01-20 Ratiopharm Gmbh Wässrige Lösung und gelatinierte Zusammensetzung umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor sowie diesbezügliche Verfahren und Verwendung
US20110136815A1 (en) 2009-12-08 2011-06-09 Horst Zerbe Solid oral film dosage forms and methods for making same
US10610528B2 (en) * 2009-12-08 2020-04-07 Intelgenx Corp. Solid oral film dosage forms and methods for making same
UY33535A (es) * 2010-08-13 2011-12-01 Biolab Sanus Farmaceutuca Limitada Derivados de 6,7-dihidro-3h-oxazolo[3,4]pirazin-5,8-diona
AU2012323890A1 (en) 2011-10-14 2014-05-29 Array Biopharma Inc. Polymorphs of arry-380, a selective ErbB2 inhibitor and pharmaceutical compositions containing them
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
MX357741B (es) * 2012-07-06 2018-07-23 Laboratorios Senosiain S A De C V Star Nuevas formas sólidas de inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5.
WO2014055801A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 Henkin Robert I Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders
EP3054951A4 (en) * 2013-10-07 2017-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitor of breast cancer resistance protein (bcrp)
US10598672B2 (en) 2014-02-18 2020-03-24 Cyrano Therapeutics, Inc. Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell
MX2016014384A (es) 2014-06-23 2017-01-20 Celgene Corp Apremilast para el tratamiento de una enfermedad del higado o una anormalidad en la funcion del higado.
CN104086546B (zh) * 2014-07-14 2016-08-17 福建广生堂药业股份有限公司 他达拉非的药用酸盐及其制备方法
MX2019006938A (es) 2016-12-14 2019-09-06 Respira Therapeutics Inc Metodos y composiciones para trataminto de hipertension pulmonar y otros trastornos del pulmon.
SI3510997T1 (sl) 2018-01-10 2020-12-31 Gap S.A. Mehke želatinaste kapsule, ki vsebujejo suspenzijo Tadalafila
CN112955967A (zh) * 2018-06-14 2021-06-11 阿斯利康(英国)有限公司 用cgmp特异性磷酸二酯酶5抑制剂医药组合物治疗勃起功能障碍的方法
JP7606530B2 (ja) 2020-03-24 2024-12-25 シラノ セラピューティクス， インコーポレイテッド コロナウイルス感染症による化学感覚機能障害の治療
WO2021245192A1 (en) 2020-06-04 2021-12-09 Topadur Pharma Ag Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3644384A (en) * 1969-06-09 1972-02-22 Sterling Drug Inc Certain 2-(alpha-haloacetyl) - 1 2 3 4-tetrahydro - 9h - pyrido(3 4-b)indole-3-carboxylates and derivatives
US3717638A (en) * 1971-03-11 1973-02-20 Sterling Drug Inc 1,2,3,4,6,7,12,12A-OCTAHYDRO-2-PHENYLPYRAZINO[2',1':6,1]PYRIDO[3,4-b]INDOLES AND INTERMEDIATES THEREFOR
US3917599A (en) * 1973-03-30 1975-11-04 Council Scient Ind Res 2-Substituted-1,2,3,4,6,7,12,12A-octahydropyrazino(2{40 ,1{40 :6,1)pyrido(3,4-B)indoles
GB1454171A (en) * 1973-10-19 1976-10-27 Council Scient Ind Res Tetracyclic compounds
US4188390A (en) * 1977-11-05 1980-02-12 Pfizer Inc. Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines
GR79603B (cs) * 1982-07-24 1984-10-31 Pfizer
IT1217190B (it) * 1988-04-22 1990-03-14 Recordati Chem Pharm Composti utili per il trattamento e diagnosi di disfunzioni frettili
EP0357122A3 (en) * 1988-08-29 1991-10-23 Duphar International Research B.V Use of beta-carbolines, their bio-isosteric benzofuran and benzothiophene analogues for the manufacture of a medicament having cytostatic properties
DE3830096A1 (de) * 1988-09-03 1990-03-15 Hoechst Ag Piperazindione mit psychotroper wirkung
KR0167346B1 (ko) * 1989-06-09 1999-01-15 로버트 에이. 아미테이지 중추신경계 활성을 갖는 헤테로사이클릭 아민
FR2649613B1 (fr) * 1989-07-11 1991-09-27 Virag Ronald Medicament vaso-actif
JPH0344324A (ja) * 1989-07-13 1991-02-26 Kazuoki Tsuchiya 性機能賦活剤
US5270323A (en) * 1990-05-31 1993-12-14 Pfizer Inc. Method of treating impotence
EP0459666B1 (en) * 1990-05-31 1994-11-09 Pfizer Inc. Medicaments against impotence
GB9012469D0 (en) * 1990-06-05 1990-07-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9013750D0 (en) * 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9114760D0 (en) * 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE4218979A1 (de) * 1992-06-10 1993-12-16 Cassella Ag Pyrimidofuroxane
GB9311920D0 (en) * 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9401090D0 (en) * 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02009987A (es) 2003-02-28
AU6419196A (en) 1997-02-18
AU704955B2 (en) 1999-05-13
MX9800414A (es) 1998-06-30
SK284494B6 (sk) 2005-05-05
HUP9900065A3 (en) 1999-11-29
BR9609758A (pt) 1999-01-26
CZ289686B6 (cs) 2002-03-13
GB9514464D0 (en) 1995-09-13
PL324495A1 (en) 1998-05-25
RU2181288C2 (ru) 2002-04-20
CA2226784C (en) 2003-07-08
JPH11509221A (ja) 1999-08-17
ES2267111T3 (es) 2007-03-01
ATE327756T1 (de) 2006-06-15
IL122870A0 (en) 1998-08-16
DK0839040T3 (da) 2006-09-25
CY2563B1 (en) 2008-07-02
WO1997003675A1 (en) 1997-02-06
NO314685B1 (no) 2003-05-05
IL122870A (en) 2002-03-10
HK1005363A1 (en) 1999-01-08
CN1513452A (zh) 2004-07-21
DE69636193T2 (de) 2007-04-26
CA2226784A1 (en) 1997-02-06
NO980153L (no) 1998-03-10
HU228369B1 (en) 2013-03-28
CN1311828C (zh) 2007-04-25
US6140329A (en) 2000-10-31
EP0839040B1 (en) 2006-05-31
EP0839040A1 (en) 1998-05-06
SK284141B6 (sk) 2004-10-05
PL185737B1 (pl) 2003-07-31
DE69636193D1 (de) 2006-07-06
NO980153D0 (no) 1998-01-13
CY2006007I1 (el) 2009-11-04
JP4169365B2 (ja) 2008-10-22
US6608065B1 (en) 2003-08-19
CN1112928C (zh) 2003-07-02
PL185999B1 (pl) 2003-09-30
SI0839040T1 (sl) 2006-10-31
HUP9900065A2 (hu) 1999-05-28
PT839040E (pt) 2006-09-29
CN1195290A (zh) 1998-10-07
SK3998A3 (en) 1998-07-08
CY2006007I2 (el) 2009-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ3398A3 (cs) Použití inhibitorů cGMP fosfodiesterasy pro výrobu léčiva pro léčení impotence
CZ3298A3 (cs) Cyklické GMP-specifické inhibitory fosfodiesterasy
US6462047B1 (en) Carboline derivatives as cGMP phosphodiesterase inhibitors
US6143757A (en) Chemical compounds
CA2340636C (en) Combinations of tetracyclic cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhibitors with further therapeutic agents
CA2340636E (en) Combinations of tetracyclic cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhibitors with further therapeutic agents
TWI423976B (zh) 適合作為傑納斯激酶（ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ）抑制劑之氮雜吲哚
NZ504221A (en) Pharmaceutical composition for sustained release containing active ingredient, starch and methyl cellulose for treating parkinson disease
CZ289832B6 (cs) Léčivo pro léčení nebo prevenci samičí sexuální dysfunkce
CN101395143A (zh) 用于治疗疟疾或aids的氮杂杂环化合物
HK1005363B (en) Use of cgmp - phosphodiesterase inhibitors to treat impotence
HU200941B (en) Process for producing pharmaceutical compositions comprising n-carboxyalkyldipeptide derivatives as active ingredient and suitable for treating coronary diseases and diseases of cerabral vascular system
HK1128423A (en) (6r,12ar)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)-pyrazino[2&#39;,1&#39;:6,1]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione for the treatment of benign prostatic hypertrophy
HK1158519A (en) Tetracyclic cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhibitors for the treatment of benign prostatic hypertrophy

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20160711