ES2267111T3

ES2267111T3 - Utilizacion de inhibidores de fosfodiesterasa-cgmp para el tratamiento de la impotencia.

Info

Publication number: ES2267111T3
Application number: ES96923985T
Authority: ES
Inventors: Alain Claude-Marie Lab. Glaxo Wellcome S.A. Daugan
Original assignee: Icos Corp
Current assignee: Icos Corp
Priority date: 1995-07-14
Filing date: 1996-07-11
Publication date: 2007-03-01
Anticipated expiration: 2016-07-11
Also published as: MXPA02009987A; AU6419196A; AU704955B2; MX9800414A; SK284494B6; HUP9900065A3; BR9609758A; CZ289686B6; GB9514464D0; PL324495A1; RU2181288C2; CA2226784C; JPH11509221A; ATE327756T1; IL122870A0; DK0839040T3; CY2563B1; WO1997003675A1; NO314685B1; IL122870A

Abstract

USO DE COMPUESTOS DE FORMULA (I) (6R, 12AR) - 2,3,6,7,12,12A HEXAHIDRO - 2 - METIL - 6 - (3,4 - METILENODIOXIFENIL) PIRAZINO[2 ,1 :6,1]PIRIDO[3,4 - B]INDOL - 1,4 - DIONA, (3S, 6R, 12AR) - 2,3,6,7,12,12A - HEXAHIDRO - 2,3 - DIMETIL - 6 - (3,4 METILENODIOXIFENIL) - PIRAZINO[2 ,1 :6,1]PIRIDO[3,4 - B]INDOL 1,4 - DIONA Y SUS SALES Y SOLVATOS FISIOLOGICAMENTE ACEPTABLES EN EL TRATAMIENTO DE LA IMPOTENCIA.

Description

Utilización de inhibidores de fosfodiesterasa-cGMP para el tratamiento de la impotencia.

La presente invención se refiere al uso de derivados tetracíclicos que son inhibidores potentes y selectivos de la fosfodiesterasa específica de guanosin 3',5'-monofosfato cíclico (PDE específica de cGMP) en el tratamiento de la impotencia.

La impotencia se puede definir como la falta de potencia, en el varón, para copular y puede presentar incapacidad para lograr la erección del pene o la eyaculación, o ambos. Más específicamente la impotencia eréctil o disfunción se puede definir como incapacidad para obtener o mantener una erección adecuada para el acto sexual. Se considera que afecta del 2 al 7% de la población masculina humana, incrementándose con la edad, hasta los 50 años y entre el 18 y 75% entre los 55 y los 80 años de edad.

Son pocos los informes correspondientes a pruebas clínicas bien controladas en el hombre y la eficacia de los fármacos de administración oral es reducida. Aunque se ha visto que muchos fármacos diferentes producen la erección del pene, únicamente resultan eficaces si se inyectan directamente en el pene, por ejemplo por vía intrauretral o intracavernosa (i.c) y no han sido aprobados para la disfunción eréctil. El tratamiento médico actual se basa en la inyección i.c. de sustancias vasoactivas y, al parecer, se han obtenido buenos resultados con fenoxibenzamina, fentolamina, papaverina y prostaglandina E_{1}, solos o en combinación; sin embargo, la administración i.c. de alguno de estos agentes va asociada con dolor, priapismo o fibrosis del pene. También se han comprobado que resultan activos por vía i.c. los abridores del canal del potasio (KCO) y los polipéptidos intestinales vasoactivos (VIP), aunque el coste y la estabilidad podrían limitar el desarrollo de estos últimos. Una alternativa a la vía i.c. es el uso de parches de gliceril trinitrato (GTN) aplicados al pene, que, según se ha visto, ha resultado eficaz aunque produce efectos secundarios, tanto en el paciente como en la pareja.

Como alternativa general a la intervención farmacológica, se ha utilizado toda una serie de prótesis del pene para ayudar a conseguir una erección. El porcentaje de éxito a corto plazo es bueno aunque los problemas derivados de infección e isquemia, especialmente en hombres diabéticos, hacen que este tipo de tratamiento constituya una opción en último extremo y no una terapia de primera línea.

En C. Spanwasser et al, "Smooth muscle tone regulation in rabbit cavernosal and spongiosal tissue by cyclic AMP and cyclic GMP - dependent mechanisms" (Regulación del tono muscular liso en tejido cavernoso y esponjoso por medio de mecanismos dependientes de AMP y GMP cíclicas), J. Urol., vol. 152, n° 6, Pt 1, 1994, páginas 2159-2163, se utilizaron inhibidores selectivos y no selectivos de PDE para evaluar la función de la hidrólisis de un nucleótido cíclico en el tejido eréctil y uretral de conejos.

F. Trigo-Rocha et al., "Intracellular mechanism of penile erection in monkeys" (Mecanismo intracelular de la erección del pene en los monos), Neurol. Urodyn. Vol. 13, n° 1, 1994, págs 71-80, trata de la función de sistemas GMP y AMP cíclicos en la relajación del músculo liso cavernoso.

Los compuestos de la invención son potentes inhibidores de fosfodiesterasas de guanosin 3', 5' monofosfato cíclico (cGMP PDEs). El documento GB 9514464.8, que es el documento de prioridad para la presente solicitud describe las síntesis de los compuestos de la invención y su utilidad en la impotencia. El documento WO 95/19978, que no estaba publicado en la fecha de publicación de la presente solicitud, describe también la síntesis de los compuestos de la invención y su utilidad en otras patologías asociadas con la adición de cGMP PDEs.

Según la presente invención, se describe la utilización de un compuesto de fórmula (I):

1

y sales y solvatos (por ejemplo hidratos) del mismo, donde:

R^{o} representa hidrógeno, halógeno o C_{1-6} alquilo;

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R^{1} representa hidrógeno, C_{1-6} alquilo, C_{2-6} alquenilo, C_{2-6} alquinilo, haloC_{1-6} alquilo, C_{3-8} cicloalquilo, C_{3-8} cicloalquil C_{1-3} alquilo, aril C_{1-3} alquilo, o heteroarilC_{1-3}alquilo, R^{2} representa un anillo aromático, monocíclico opcionalmente sustituido elegido entre benceno, tiofeno, furano y piridina o un anillo bicíclico 2 opcionalmente sustituido unido al resto de la molécula por medio de uno de los átomos de carbono del anillo de benceno y donde el anillo condensado A es un anillo de 5 o 6 lados que puede ser saturado o parcial o enteramente insaturado y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y

R^{3} representa hidrógeno o C_{1-3} alquilo o R^{1} y R^{3} juntos representan una cadena alquilo o alquenilo de 3 o 4 lados; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil en un animal macho, incluido el hombre.

Según otro aspecto de la presente invención, se presenta la utilización de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I):

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3

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y sales y solvatos (por ejemplo hidratos) del mismo, donde:

R^{o} representa hidrógeno, halógeno o C_{1-6} alquilo;

R^{1} representa hidrógeno, C_{1-6} alquilo, C_{2-6} alquenilo, C_{2-6} alquinilo, haloC_{1-6} alquilo, C_{3-8} cicloalquilo, C_{3-8} cicloalquil C_{1-3} alquilo, aril C_{1-3} alquilo, o heteroarilC_{1-3} alquilo,

R^{2} representa un anillo aromático, monocíclico opcionalmente sustituido elegido entre benceno, tiofeno, furano y piridina o un anillo bicíclico 4 opcionalmente sustituido unido al resto de la molécula por medio de uno de los átomos de carbono del anillo de benceno y donde el anillo condensado A es un anillo de 5 o 6 lados que puede ser saturado o parcial o enteramente insaturado y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y

R^{3} representa hidrógeno o C_{1-3} alquilo o R^{1} y R^{3} juntos representan una cadena alquilo o alquenilo de 3 o 4 lados, junto con un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable;

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil en un animal macho, incluido el hombre.

Según otro aspecto de la presente invención, se describe la utilización de un componente elegido entre:

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-piracino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona y

(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2,3-dimetil-6-(3,4-metilendioxifenil)-piracino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]in-
dol-1,4-diona;

y sales y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de disfunción eréctil en un animal macho, inclusive el hombre.

Según otro aspecto más de la presente invención, se presenta la utilización de una composición farmacéutica que comprende un compuesto elegido entre

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-piracino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-
diona y

y sales y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos, junto con un diluyente o un excipiente farmacéuticamente aceptable;

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de disfunción eréctil en un animal macho, inclusive el hombre.

El medicamento presenta la ventaja de su administración oral.

El medicamento se puede administrar convenientemente de forma simultánea, separada o secuencial con otro agente terapéuticamente activo.

De preferencia, el compuesto se encuentra en combinación con otro agente terapéuticamente activo.

Los compuestos pueden representarse mediante la siguiente fórmula general (I):

5

y sales y solvatos (por ejemplo hidratos) del mismo, donde:

R^{o} representa hidrógeno, halógeno o C_{1-6} alquilo;

R^{2} representa un anillo aromático, monocíclico opcionalmente sustituido elegido entre benceno, tiofeno, furano y piridina o un anillo bicíclico 6 opcionalmente sustituido unido al resto de la molécula por medio de uno de los átomos de carbono del anillo de benceno y donde el anillo condensado A es un anillo de 5 o 6 lados que puede ser saturado o parcial o enteramente insaturado y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y

R^{3} representa hidrógeno o C_{1-3} alquilo o R^{1} y R^{3} juntos representan una cadena alquilo o alquenilo de 3 o 4 lados.

Como compuestos individuales adecuados de la invención que se utilizan en el tratamiento de la disfunción eréctil se pueden citar:

Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-(4-piridilmetilo)-6-6(3,4-metilendioxifenil)-piracino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona;

\newpage

Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(2,3-dihidrobenzo[b]furano-5-il)-2-metil-piracino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-
1,4-diona;

Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(5-bromo-2-tienil)-2-metilpiracino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona;

Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-butil-6-(4-metilfenil)-piracino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona;

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-isopropil-6-(3,4-metilendioxifenil)-piracino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-
1,4-diona;

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-ciclopentil-6-(3,4-metilendioxifenil)-piracino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona;

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-ciclopropilmetil-6-(4-metoxifenil)-piracino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-
1,4-diona;

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-metil-piracino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-
diona;

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-piracino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-
diona;

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(3,4-metilendioxifenil)-piracino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona;

(5aR,12R,14aS)-1,2,3,5,6,7,12,14a-octahidro-12-(3,4-mutilendioxifenil)-pirrolo[1'',2:4',5']piracino[2'1':6,1]pirido[3,4-b]indol-5-1,4-diona;

Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-ciclopropil-6-(3,4-metilendioxifenil)-piracino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-
diona;

(3S,6R,12aR)-2,3,5,6,7,12,12a-hexahidro-3-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-piracino [2',1':6,1]piracino[2'1':
6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona;

y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos) de los mismos.

Los compuestos específicos de la invención son:

(6R,12aR)-2,3,5,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-piracino[2'1':6,1]piracino[2'1':6,1]pi-
rido[3,4-b]indol-1,4-diona (compuesto A); y

(3S,6R,12aR)-2,3,5,6,7,12,12a-hexahidro-2,3-dimetil-6-(3,4-metilendioxifenil)-piracino[2'1':6,1]piracino[2'1':
6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona; (compuesto B);

y sales y solvatos (por ejemplo hidratos) fisiológicamente aceptables de los mismos.

Se ha visto, de forma inesperada, que los compuestos de fórmula (I) y en particular los compuestos A y B resultan útiles en el tratamiento de la disfunción eréctil. Además, los compuestos se pueden administrar por vía oral, eliminando de este modo las desventajas asociadas con la administración i.c. La presente invención se refiere por lo tanto a la utilización de compuestos de fórmula (I), y en particular compuestos A y B, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que contenga cualquiera de las entidades, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil en un animal macho, inclusive el hombre.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) y en particular los compuestos A y B que contienen un centro básico son sales de adición ácida formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables. Se pueden citar como ejemplo el hidrocloruro, el hidrobromuro, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato tartrato, gluconato, metanosulfunato, bencenosulfonato y sales p-toluenofulfonato. Los compuestos de fórmula (I) y en particular los compuestos A y B pueden ofrecer también sales metálicas farmacéuticamente aceptables, en particular sales alcalino metálicas, con bases. Como ejemplo se pueden citar las sales de sodio y de potasio.

Se ha visto que los compuestos de la presente invención resultan inhibidores potentes y selectivos de PDE específica de cGMP. Se ha comprobado ahora, sorprendentemente, que el corpus cavernosum humano contiene tres enzimas PDE distintas. La sorpresa ha sido además comprobar que la PDE predominante es la cGMP. Como consecuencia de la inhibición selectiva de PDE V presentada por compuestos de la presente invención, los compuestos en cuestión pueden elevar los niveles de cGMP, que a su vez pueden intervenir en la relajación del tejido del corpus cavernosum y en la erección consiguiente del pene.

Si bien los compuestos de la invención se han previsto principalmente para el tratamiento de la disfunción eréctil o disfunción sexual del macho, también pueden resultar útiles para el tratamiento de la disfunción sexual femenina, inclusive la disfunción orgásmica relacionada con trastornos clitoridianos.

En el hombre, por lo general, la administración oral de los compuestos de la invención es la guía preferida, ya que es la más adecuada y evita las desventajas asociadas con la administración i.c. En circunstancias en las que el destinatario padece trastornos al tragar o la imposibilidad de absorción del fármacos tras la administración oral, el fármaco se puede administrar por vía parenteral, por ejemplo sublingual o bucal.

Para la administración al hombre en el tratamiento curativo o profiláctico de los trastornos identificados anteriormente, las dosificaciones orales de un compuesto de fórmula (I) y en particular de compuestos A y B oscilarán por lo general entre 0,5 y 800 mg al día para un paciente adulto medio (70 kg). Por consiguiente, para un paciente adulto típico, los comprimidos o cápsulas individuales contienen de 0,2 a 400 mg de compuesto activo en un vehículo o excipiente adecuado, farmacéuticamente aceptable, para la administración en dosis única o múltiples, una o varias veces al día. Las dosificaciones para la administración bucal o sublingual oscilarán por lo general entre 0,1 y 400 mg por dosis única, según lo requerido. En la práctica, el médico determinará el régimen de dosificación más adecuado para un paciente individual, que variará con la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores constituyen un ejemplo del caso medio aunque pueden existir casos individuales en los cuales pueden ser necesarias dosificaciones superiores o inferiores y todas ellas caen dentro del ámbito de la invención.

Para uso humano, los compuestos de fórmula (I), y en particular los compuestos A y B se pueden administrar solos, aunque por lo general se administrarán mezclados con un excipiente farmacéutico elegido con vistas a la vía de administración prevista y a la práctica farmacéutica standard. Por ejemplo, el compuesto se puede administrar por vía oral, bucal o sublingual, en forma de comprimidos que contienen excipientes como almidón o lactosa o en cápsulas u óvulos, solos o mezclados con excipientes, o en forma de elixires o suspensiones que contienen agentes colorantes o perfumes. Estas preparaciones líquidas se pueden preparar con aditivos farmacéuticamente aceptables como agentes de suspension (p. ej. metilcelulosa, un glicérido semisintético como witepsol o mezclas de glicéridos como una mezcla de aceite de núcleo de albaricoque y ésteres PEG-6 o mezclas de PEG-8 y glicéridos caprílico/cáprico).

Para uso veterinario, se administra un compuesto de fórmula (1), y en particular un compuesto A o B o una sal no tóxica de los mismos como formulación convenientemente aceptable según la práctica veterinaria normal y el cirujano veterinario determinará el régimen de dosificación y la vía de administración más adecuada para un animal macho particular.

Por consiguiente, la invención comprende una composición farmacéutica para el tratamiento curativo o profiláctico de disfunción eréctil en un animal macho, inclusive en el hombre, que comprende un compuesto de fórmula (I), y en particular compuesto A o B, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Se ofrece además un proceso para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento curativo o profiláctico de disfunción eréctil en un animal macho, inclusive el hombre, que comprende la formulación de un compuesto de fórmula (I) y en particular, compuesto A o B o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Además, la invención incluye la utilización de un compuesto de fórmula (I), y en particular un compuesto A o B, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que contenga cualquiera de estas entidades, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil en un animal macho, incluso en el hombre.

Un compuesto de fórmula (I), y en particular un compuesto A o B, puede utilizarse también en combinación con otros agentes terapéuticos que pueden resultar útiles en el tratamiento de la disfunción eréctil sustancialmente en la forma descrita hasta ahora. La invención presenta por lo tanto, en otro aspecto, una combinación de un compuesto de fórmula (I), y en particular un compuesto A o B, junto con otro agente terapéuticamente activo.

La combinación referida anteriormente puede presentarse adecuadamente para su utilización en forma de una formulación farmacéutica y, por consiguiente, las composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación como la definida anteriormente junto con un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable constituyen otro aspecto de la invención.

Los componentes individuales de este tipo de combinaciones también se pueden administrar de forma secuencial o simultánea en formulaciones farmacéuticas separadas. Los expertos en la materia no tendrán dificultades en apreciar cuáles son las dosis adecuadas de agentes terapéuticos conocidos que se utilizan en combinación con un compuesto de la invención.

Los compuestos de la invención se pueden preparar siguiendo cualquier método adecuado conocido en el estado de la técnica o aplicando el proceso siguiente, que forma parte de la presente invención. El proceso ha sido descrito sustancialmente con anterioridad en el documento de prioridad de la presente invención GB9514464.8 y en el documento WO95/19978.

Por consiguiente, un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) comprende el tratamiento de un compuesto de fórmula (II).

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(donde Alk representa C_{1-6}alquilo, p. ej. metilo o etilo y Hal es un átomo de halógeno, p. ej. cloro) con una amina primaria R^{1}NH_{2} en un disolvente adecuado como un alcohol (p. ej. metanol o etanol) o una mezcla de disolventes, convenientemente a una temperatura desde 20°C hasta reflujo (p. ej. a aprox. 50°C).

Un compuesto de fórmula (II) se puede preparar convenientemente tratando un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV)

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en un disolvente adecuado como un hidrocarburo halogenado (p. ej. triclorometano o diclorometano) o un éter (p. ej. tetrahidrofurano), de preferencia en presencia de una base como una amina orgánica (p. ej. una trialquilamina como trietilamina) o un carbonato o bicarbonato de metal alcalino (p. ej. NaHCO_{3}). La reacción puede realizarse convenientemente a una temperatura de -20°C a +20°C (p. ej. en torno a 0°C).

Un compuesto de fórmula (I) también puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (III) en un procedimiento de dos etapas pasando por un compuesto de fórmula (II) aislado sin purificación.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como enantiómeros individuales en dos etapas a partir del enantiómero adecuado de fórmula (III) o como mezclas (p. ej. racemato) de cualquier par de cis o trans isómeros de las mezclas correspondientes de cualquier par de cis o de trans isómeros de fórmula (III).

Los enantiómeros individuales de los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de racematos por resolución utilizando métodos conocidos en el estado de la técnica para la separación de mezclas racémicas en sus constituyentes enantiómeros, por ejemplo utilizando HPLC (cromatografía de líquido de alto rendimiento) en una columna quiral como Hypersil naftilurea.

Un compuesto de fórmula (III) se puede preparar convenientemente a partir de un triptófano alquil éster de fórmula (V)

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(donde Alk ha sido definido anteriormente) o una sal del mismo (p. ej. la sal de hidrocloruro) con un aldehído R^{2}CHO. La reacción puede realizarse convenientemente en un disolvente adecuado como un hidrocarburo halogenado (p. ej. diclorometano) o un hidrocarburo aromático (p. ej. tolueno) en presencia de un ácido como ácido trifluoracético. La reacción puede realizarse convenientemente a una temperatura de -20°C a reflujo para proporcionar un compuesto de fórmula (III) en una etapa. La reacción también se puede realizar en un disolvente como hidrocarburo aromático (p. ej. benceno o tolueno) bajo reflujo, utilizando opcionalmente un aparato Dean-Stark para atrapar el agua producida.

La reacción proporciona una mezcla de cis y trans isómeros que pueden ser enantiómeros individuales o racematos de pares de cis o trans isómeros según si se ha utilizado triptófano alquil éster racémico o enantioméricamente puro como material inicial. Los enantiómeros cis o trans individuales se pueden separar convenientemente de mezclas de los mismos por cristalización fraccionada o por cromatografía (p. ej. cromatografía en columna flash) utilizando disolventes y eluyentes adecuados. De modo similar, se pueden separar pares de cis y trans isómeros por cromatografía (p. ej. cromatografía en columna flash) utilizando eluyentes adecuados. Un trans isómero ópticamente puro también puede convertirse en un cis isómero ópticamente puro utilizando procedimientos de epimerización adecuados. Unos de estos procedimientos comprende al tratamiento del trans isómero o de una mezcla (p. ej. mezcla 1:1) de cis y trans isómeros con cloruro de hidrógeno acuoso o metanólico a una temperatura de 0°C hasta la temperatura de reflujo de la solución. La mezcla se puede someter entonces a cromatografía (p. ej. cromatografía en columna de flash) para separar los diastereoisómeros resultantes o en el procedimiento que utiliza cloruro de hidrógeno acuoso, el cis isómero deseado se precipita como sal de hidrocloruro que se puede aislar entonces por filtración.

Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I) y en particular un compuesto A o B que contiene un centro básico, se pueden preparar de forma convencional. Por ejemplo, se puede tratar una solución de la base libre con un ácido adecuado, ya sea puro o en solución adecuada, y la sal resultante se puede aislar por filtración o por evaporación bajo vacío del disolvente de reacción. Las sales de adición básica farmacéuticamente aceptables se pueden obtener de forma análoga tratando una solución de compuesto A o B con una base adecuada. Ambos tipos de sal pueden formarse o interconvertirse utilizando técnicas de resina cambiadora de iones.

Los compuestos de la invención se pueden aislar en asociación con moléculas disolventes por cristalización o evaporación de un disolvente adecuado.

Las síntesis de compuestos A y B y de los intermedios que se utilizan aquí, se ilustran en los siguientes ejemplos. Los ejemplos han sido descritos con anterioridad en el documento de prioridad de la invención actual GB 9514464.8 y los números de ejemplo de cada intermedio correspondiente se indican entre paréntesis junto al número actual del intermedio o ejemplo.

En la siguiente sección de ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas:

MeOH (metanol) y EtOH (etanol).

Intermedio 1 (54)

(1R,3R)-metil 1,2,3,4-tetrahidro-1-(3,4-metilendioxifenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxilato, cis isómero

Se añadió gota a gota ácido trifluoracético (7,7 mL) a una solución agitada de D-triptófano metil éster (11 g) y piperonal (7,9 g) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (400 mL) enfriada a 0°C y se dejó reaccionar la solución a temperatura ambiente. A los cuatro días, la solución amarilla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 mL) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, y luego con agua (3 x 200 mL) y se secó sobre Na_{2} SO_{4}. La capa orgánica se evaporó bajo presión reducida y el residuo que contenía los dos isómeros geométricos se purificó por cromatografía flash eluyendo con diclorometano/ etil acetato (97/3), dando como primer producto de elución el compuesto del título (6,5 g).

p.f.: 154°C

Intermedio 2 (83)

(1R,3R-metil 1,2,3,4-tetrahidro-2-(2-cloropropionil)-1-(3,4-metilendioxifenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxilato

A una solución de ácido (R)-(+)-2-cloropropiónico (191 \mul, 2,2 mmol) en diclorometano anhidro (30 mL), se añadió diciclohexilcarbodiimida (0,45 g, 2,2 mmol). Se añadió entonces intermedio 1 (0,7 g, 2,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El precipitado formado de diciclohexilurea se eliminó por filtración, el filtrado se evaporó en vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía flash eluyendo con tolueno/etil acetato:95/5. El componente oleoso obtenido se cristalizó entonces a partir de éter/hexano para obtener el compuesto del título en forma de cristales de un color amarillo pálido (0,74 g).

p.f.: 126-128°C.

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Ejemplo 1 (78)

Compuesto A

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-piracino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1-4-diona

a) Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (0,27 mL) a 0°C a una solución agitada de intermedio 1 (0,5 g) y NaHCO_{3} (0,14 g) en CHCl_{3} anhidro (20 mL). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a la misma temperatura y se diluyó con CHCl_{3} (20 mL). Se añadió entonces gota a gota agua (10 mL) a la mezcla, agitando, seguido de una solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se lavó con agua hasta la neutralidad y se secó sobre NaSO_{4}. Después de la evaporación del disolvente bajo presión reducida, se obtuvo (6R,12aR)-metil 12,3,4-tetrahidro-2-cloroacetil-1-(3,4-metilendioxifenil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxilato en forma de aceite que se cristalizó a partir de éter para dar un sólido (0,38 g. p.f.: 233°C) que se utilizó sin purificación ulterior en la siguiente
etapa.

b) Se añadió a temperatura ambiente una solución de metilamina (33% en EtOH) (0,4 mL) a una suspension agitada del interior de cloroacetilo (0,37 g) en MeOH (20 mL) y la mezcla resultante se calentó a 50°C bajo N_{2} durante 16 horas. Se quitó el disolvente bajo presión reducida y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 mL). Después de lavar con agua (3 x 20 mL), secar sobre Na_{2}SO_{4} y evaporar hasta secar, el residuo se purificó por cromatografía flash eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99/1) y se recristalizó a partir de 2-propanol para obtener el compuesto del título en forma de cristales blancos (0,22 g).

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p.f.: 302-303°C.

Análisis de C_{22}H_{19}N_{3}O_{4}

Calculado: C, 67,86; H, 4,92; N, 10,79

Hallado: C, 67,77; H, 4,92; N, 10,74%

[\alpha]^{20^{o}}_{D} = +71,0° (C=1,00; CHCl_{3}).

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Ejemplo 2 (117)

Compuesto B

(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2,3-dimetil-6-(3,4-metilendioxifenil)-piracino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1-4-diona

Se añadió a temperatura ambiente una solución de metilamina (33% en EtOH) (0,68 mL), a una solución agitada de intermedio 2 (0,3 g, 0,68 mmol) en THF (30 mL) y la solución resultante se trató en reflujo bajo N_{2} durante 6 días. El disolvente se quitó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 mL). Después de lavar con agua (2,25 mL), secar sobre Na_{2}SO_{4} y evaporar hasta secar, el producto crudo se purificó por cromatografía flash eluyendo con diclorometano/metanol:99/1. El residuo oleoso se cristalizó a partir de metanol para obtener el título del compuesto en forma de cristales blancos (40 mg).

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p.f.: 307-309°C

Análisis de C_{23}H_{21} N_{3}O_{4}

Calculado: C, 68,47; H, 5,25; N, 10,42

Hallado: C, 68,35; H, 5,33; N, 10,42%

[\alpha]^{20^{o}}_{D} = +65,2° (c=1,15; CHCl_{3}).

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Se preparó de forma similar el siguiente compuesto:

Ejemplo 3

(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-3-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-piracino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1-4- diona en forma de cristales blancos utilizando amonio como base

p.f.: 319-321°C

Análisis de C_{22}H_{19} N_{3}O_{4}

Calculado: C, 67,86; H, 4,92; N, 10,79

Hallado: C, 67,86; H, 5,17; N, 10,72%

[\alpha]^{20^{o}}_{D} = +107° (c=1; piridina)

Se incluyeron los compuestos A y B en formulaciones farmacéuticas y a continuación se da los detalles de dichas formulaciones.

Comprimidos para administración oral A. Compresión directa

1.	mg/comprimido
Ingrediente activo	50,0
Crospovidone USNF	8,0
Estereato de magnesio pH Eur	1,0
Lactosa anhidra	141,0

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El ingrediente activo se cribó y mezcló con los excipientes. La mezcla resultante se comprimió para obtener comprimidos

2.	mg/comprimido
Ingrediente activo	50,0
Dióxido de sílice coloidal	0,5
Crospovidone	8,0
Lauril sulfato sódico	1,0
Estereato de magnesio pH Eur	1,0
Celulosa microcristalina USNF	139,5

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El ingrediente activo se cribó y mezcló con los excipientes. La mezcla resultante se comprimió para obtener los comprimidos.

B. Granulación por vía húmeda

1.	Mg/comprimido
Ingrediente activo	50,0
Polivinil pirrolidona	150,0
Polietilen glicol	50,0
Polisorbato 80	10,0
Estereato de magnesio pH Eur	2,5
Croscamelose sodio	25,0
Dióxido de sílice coloidal	2,5
Celulosa microcristalina USNF	210,0

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Se disolvió la polivinil pirrolidona, el polietilen glicol y el polisorbato 80 en agua. La solución resultante se utilizó para granular el ingrediente activo, después de secar, los gránulos se cribaron, luego se extrusionaron a temperaturas y presiones elevadas. El producto de la extrasión se molió y/o se cribó y luego se mezcló con la celulosa microcristalina, croscamelose sodio, dióxido de sílice coloidal y estearato de magnesio. La mezcla resultante se comprimió para obtener comprimidos.

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2.	mg/comprimido
Ingrediente activo	50,0
Polisorbato 80	3,0
Lactosa Ph Eur	178,0
Almidón BP	45,0
Almidón de maíz pregelatinizado BP	22,5
Estearato de magnesio BP	1,5

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El ingrediente activo se cribó y mezcló con la lactosa, almidón y almidón de maíz pregelatinizado. El polisorbato 80 se disolvió en agua purificada. Se añadieron volúmenes adecuados de la solución de polisorbato 80 y se granularon los polvos. Después de secar, los gránulos se cribaron y mezclaron con el estearato de magnesio. Los gránulos se comprimieron entonces para obtener comprimidos.

Los comprimidos con otras dosis se pueden preparar alterando la relación entre ingrediente activo y los demás excipientes.

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Comprimidos recubiertos de película

Las siguientes formulaciones de comprimidos iban recubiertas de una película.

Suspensión de revestimiento	% p/p
Opadry blanco	13,2
Agua purificada Ph Eur	a 100,0*
* \begin{minipage}[t]{155mm}El agua no aparece en el producto final. El peso teórico máximo de sólidos aplicados durante el revestimiento fue de 20 mg/comprimido.\end{minipage}
\ding{61} \begin{minipage}[t]{155mm}Opadry blanco es un material protegido por patente que se puede adquirir en Colorcon Limited, Reino Unido, y que contiene hidroxipropil metilcelulosa, dióxido de titanio y triacetina.\end{minipage}

Los comprimidos se recubrieron con lámina utilizando la suspension de recubrimiento en el equipo convencional de recubrimiento por lámina.

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Cápsulas

1.	mg/cápsula
Ingrediente activo	50,0
Lactosa	148,5
Polivinil pirrolidona	100,0
Estearato de magnesio	1,0

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El ingrediente activo se cribó y mezcló con los excipientes. La mezcla se introdujo en cápsulas de gelatina dura tamaño número 1 utilizando equipamiento adecuado.

2.	mg/cápsula
Ingrediente activo	50,0
Celulosa microcristalina	233,5
Lauril sulfato sódico	3,0
Crospovidone	12,0
Estearato de magnesio	1,5

El ingrediente activo se cribó y se mezcló con los excipientes. La mezcla se introdujo en cápsulas de gelatina dura de tamaño número 1 utilizando equipamiento adecuado.

Se pueden preparar otras dosis modificando la proporción de ingrediente activo respecto del excipiente, el peso de relleno y, si es preciso, modificando el tamaño de la cápsula.

3.	mg/cápsula
Ingrediente activo	50,0
Labrafil M1944CS	a 1,0 ml

El ingrediente activo se cribó y se mezcló con Labrafil. La suspension se introdujo en cápsulas de gelatina blandas utilizando un equipamiento adecuado.

Efecto inhibidor en cGMP-PDE

Se midió la actividad cGMP-PDE de compuestos de la presente invención utilizando un ensayo de una etapa adaptado de Wells et al. (Wells, J.N. Baird, C.E. Wu, Y.J. y Hardman, J.G. Biochim, Biophys, Acta 384, 430 (1975). El medio de reacción contenía 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM, acetato Mg, 250 \mug/ml, 5'-nucleotidasa, 1 mM EGTA y 0,15 \muM 8-[H^{3}]-cGMP. La enzima utilizada era un PDE V recombinante humano (ICOS, Seattle, EE.UU).

Se disolvieron compuestos de la invención en DMSO finalmente presente a razón de 2% en el ensayo. El tiempo de incubación fue de 30 minutos durante el cual la conversión del sustrato total no excedió de 30%.

Los valores IC_{50} para los compuestos examinados se determinaron a partir de curvas de concentración-respuesta utilizando concentraciones habituales que oscilan entre 10 nM a 10 \muM. Los test contra otras enzimas PDE utilizando metodología standard también mostraron que los compuestos de la invención son altamente selectivos para la enzima PDE cGMP específica.

Medidas de nivel -cGMP

Se utilizaron células de músculo liso aórtico de rata (RSMC) preparadas según Chamley et al, en Cell tissue Res. 177, 503-522 (1977) entre la 10ª y 25ª pasada en confluencia en recipientes de 24 pocillos. El medio de cultivo fue aspirado y sustituido por PBS (0,5 ml) que contenía el compuesto testado a la concentración adecuada. A los 30 minutos, a 37°C, las partículas de guanilato ciclasa se estimularon añadiendo ANF (100 nM) durante 10 minutos. Al final de la incubación, el medio se retiró y se realizaron dos extracciones añadiendo 65% etanol (0,25 ml). Los dos extractos etanólicos se agruparon y se evaporaron hasta secar utilizando un sistema Speed-vac. Se midió cGMP tras la acetilación por inmunoensayo de proximidad por centelleo (AMERSHAM).

Los compuestos según la presente invención solían presentar un valor IC_{50} inferior a 500 nM y un valor EC_{50} inferior a 5. En el siguiente cuadro 1 se ofrecen datos de prueba in vitro de compuestos representativos.

CUADRO 1

N°. de ejemplo	IC_{50} nM	EC_{50} \muM
1	2	0,2
2	2	0,2

Los datos anteriores demuestran la aptitud de los compuestos objeto de la invención para inhibir cGMP PDE y por consiguiente su utilidad en el tratamiento de la disfunción eréctil sustancialmente en la forma descrita anteriormente.

Claims

1. Utilización de un compuesto de fórmula (I):

10

y sales y solvatos (por ejemplo hidratos) del mismo, donde:

R^{o} representa hidrógeno, halógeno o C_{1-6} alquilo;

R_{1} representa hidrógeno, C_{1-6} alquilo, C_{2-6} alquenilo, C_{2-6} alquinilo, haloC_{1-6} alquilo, C_{3-8} cicloalquilo, C_{3-8} cicloalquil C_{1-3} alquilo, aril C_{1-3} alquilo, o heteroarilC_{1-3} alquilo,

R^{2} representa un anillo aromático, monocíclico opcionalmente sustituido elegido entre benceno, tiofeno, furano y piridina o un anillo bicíclico 11 opcionalmente sustituido unido al resto de la molécula por medio de uno de los átomos de carbono del anillo de benceno y donde el anillo condensado A es un anillo de 5 o 6 lados que puede ser saturado o parcial o enteramente insaturado y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y

2. Utilización de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I):

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12

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y sales y solvatos (por ejemplo hidratos) del mismo, donde:

R^{o} representa hidrógeno, halógeno o C_{1-6} alquilo;

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R^{2} representa un anillo aromático, monocíclico opcionalmente sustituido elegido entre benceno, tiofeno, furano y piridina o un anillo bicíclico 13 opcionalmente sustituido unido al resto de la molécula por medio de uno de los átomos de carbono del anillo de benceno y donde el anillo condensado A es un anillo de 5 o 6 lados que puede ser saturado o parcial o enteramente insaturado y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y

3. Utilización de un compuesto elegido entre

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-piracino[2',1'.6.1]pirido[3,4-b]indol-1,4-
diona; y

(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2,3-dimetil-6-(3,4metilendioxifenil)-piracino[2',1'.6.1]pirido[3,4-b]in-
dol-1,4-diona;

4. Utilización de una composición farmacéutica que comprende un compuesto elegido entre

(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2,3-dimetil-6-(3,4-metilendioxifenil)-piracino[2',1'.6.1]pirido[3,4-b]in-
dol-1,4-diona;

5. La utilización de cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el medicamento se administra oralmente.

6. La utilización de cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el medicamento se administra de forma simultánea, separada o secuencial con otro agente terapéuticamente activo.

7. La utilización de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el compuesto está en combinación con otro agente terapéuticamente activo.