CZ33995A3 - 3- and 5-substituted 1,2,3,4-oxatriazol-5-imine compounds, process of their preparation, pharmaceutical composition containing thereof and use of said compounds for preparation of medicaments - Google Patents
3- and 5-substituted 1,2,3,4-oxatriazol-5-imine compounds, process of their preparation, pharmaceutical composition containing thereof and use of said compounds for preparation of medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- CZ33995A3 CZ33995A3 CZ95339A CZ33995A CZ33995A3 CZ 33995 A3 CZ33995 A3 CZ 33995A3 CZ 95339 A CZ95339 A CZ 95339A CZ 33995 A CZ33995 A CZ 33995A CZ 33995 A3 CZ33995 A3 CZ 33995A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- oxatriazole
- formula
- substituted
- aryl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 40
- QPTISOPQFLIZCY-UHFFFAOYSA-N oxatriazol-5-amine Chemical class NC1=NN=NO1 QPTISOPQFLIZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 4
- -1 nitro, cyano, phenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 13
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- CQDAMYNQINDRQC-UHFFFAOYSA-N oxatriazole Chemical compound C1=NN=NO1 CQDAMYNQINDRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- QFGLIIGBBQLMOS-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-2-methylphenyl)-2h-oxatriazol-2-ium-5-amine;chloride Chemical compound Cl.CC1=C(Cl)C=CC=C1N1NC(=N)ON1 QFGLIIGBBQLMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 8
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 5
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VPJXQGSRWJZDOB-UHFFFAOYSA-O 2-carbamoyloxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(N)=O VPJXQGSRWJZDOB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQZWEECEMNQSTG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nitrite Chemical compound CCON=O QQZWEECEMNQSTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- UGFVODHLEUQXMH-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2-methylanilino)thiourea Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NNC(N)=S UGFVODHLEUQXMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 230000000328 pro-aggregatory effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- NFVOTDWJCRXNTA-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2-methylphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(Cl)C=CC=C1NN NFVOTDWJCRXNTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXGKPRKPUCSEIL-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-4-methyl-1,3-thiazole-5-sulfonyl chloride Chemical compound CC(=O)NC1=NC(C)=C(S(Cl)(=O)=O)S1 NXGKPRKPUCSEIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZMNKFGBWZJKRP-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2h-oxatriazol-5-amine Chemical class N1OC(=N)NN1C1=CC=CC=C1 DZMNKFGBWZJKRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGVBEISMHCYSNF-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)N=C=O)C=C1 RGVBEISMHCYSNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100203530 Caenorhabditis elegans stn-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N azanylidyneoxidanium iron(2+) pentacyanide Chemical compound [Fe++].[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.N#[O+] YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- DUVOZUPPHBRJJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanatoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN=C=O DUVOZUPPHBRJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBSGYVHOINMTIM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-isocyanatopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN=C=O XBSGYVHOINMTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFEPCPHKICBCJV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-isocyanatobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 CFEPCPHKICBCJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical class O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound O=C=NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002460 nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000361 pesticidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 230000002541 vasodepressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Předložený vynález se týká dosud neznámých 3- a
5-substituovaných 1,2,3,4-oxatriazol-5-iminových sloučenin, majících biologické účinky, které je činí vhodnými pro léčení kardiovaskulárních chorob (krevních sraženin) a astma, způsobu jejich přípravy a farmaceutického přípravku, který obsahuje tyto sloučeniny. Dále se vynález týká použití uvedených sloučenin pro přípravu léčiv.
Dosavadní stav techniky
N.G. Finnegan a spol., J. Org. Chem. 30, str. 567-575 (1965), popisují 3-cyklohexyl-l,2,3,4-oxatriazol-5-iminohydrochlorid. Není však uveden žádný biologický účinek uvedené sloučeniny.
K. Masuda a spol., Chem. Pharm. Bull. 19 (3), str.' 559-563 (1971), popisují 3-aryl-l,2,3,4-oxatriazol-5-iminové * sloučeniny a jejich acylové deriváty, kde acylová skupina t e muže být monosubstituována methylem nebo halogenem. I když tyto. sloučeniny byly syntetizovány v naději, že budou nalezena nová hypotenzivní činidla, nejsou popsány žádné biologické účinky těchto sloučenin. ______
C. Christophersen a spol., Acta Chemica Scandinavica,
25, str. 625-630 (1971) popisují 3-substituované 1,2,3,4-oxatriazol-5-iminosloučeniny, kde 3-substituentem může být propyl nebo fenyl nebo cyklohexyl. Nicméně nejsou popsány žádné biologické účinky uvedených sloučenin.
Hanley a spol., J.C.S. Perkin Trans I, 736-740 (1979), popisují 3-aryl-l,2,3,4-oxatriazol-5-iminové sloučeniny, kde arylová skupina může být monosubstituována methylem nebo halogenem. Nejsou však popsány žádné biologické účinky těchto sloučenin.____
JP patenty č. 20904/70 a 21102/70 popisují 3-substituované 1,2,3,4-oxatriazol-5-iminové soli a jejich acylové deriváty, kde 3-substituent může být aryl, popřípadě monosubstituovaný chlorem nebo methylem. O těchto sloučeninách se uvádí, že vykazují aktivitu vasodepresorů.
GB publikovaná přihláška č. 2 015 878 popisuje 3-fenyl1,2,3,4-oxatriazol-5-iminové sloučeniny, u kterých byla nalezena pesticidní a/nebo pestovicidní a/nebo herbicidní účinnost.
US~^á’těí?tovy~špiš~č·. ^'S^^^SSS pdpi^sujé^^áňhýdro^S-imTno- -1,2,3,4-oxatriazoliumhydroxidy podobné struktury jako mají sloučeniny podle předloženého vynálezu. Avšak o sloučeninách známých z popisu tohoto patentu je pouze uváděno, že jsou vhodné pro léčení rakoviny.
Dále, z J.C.S. Perkin Trans I, 747-751 (1979) jsou známy sloučeniny podobné struktury jako mají sloučeniny podle předloženého vynálezu. Nejsou však uváděny žádné biologické účinky takových sloučenin.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká dosud neznámých 3- a 5-substituovaných 1,2,3,4-oxatriazol-5-iminových sloučenin obecného vzorce I
\ C-Ϋ-Χ Y-Q kde R1 znamená stejné nebo různé skupiny a představuje aikví nebo alkoxyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, halogen, trifluormethyl, nitro, kyano, fenyl nebo alkylsulfonylovou
R1 neznamená halogen nebo
S λ„ íi O 2.η ϋ ,
A Ί í-v ! ;-.-ΐ a z 3, pricemz nebo -C(O)NH-,
Y znamena -(CHR^)»- , kde m = 1 až alkyl, vodík nebo přímou vazbu a Q znamená 10-katry1, —C(0)0—alkyl,
-SO i a R2 znamená -CH2-aryl, aryl, -SO2-alkyi nebo
-SO2-aryl, kde aryl znamená fenyl nebo 4-alkyl-l,3-thiazol-5-yl a arylová skupina je substituována 1 až 3 skupinami Z, kde Z znamená -MH-C(O)-C1_6alkyl, -C(OjO-C1_6alkyl nebo —O—(CHR3) —OH.., kde ρ = 1 až 4 a R3 znamená H nebo OH, kde Z znamenat methoxy, když arylskupina ve skupině znamená fenylskupinu.
sloučeniny se liší od výše uvedených známých svou chemickou stavbou tím, že mají různou substituci v poloze 3 a/nebo v poloze 5 oxatriazolového kruhu a liší se od sloučenin z, výše citovaných patentů svým „ biologickým účinkem, takže inhibují agregaci krevních destiček a mají relaxační vliv na tracheu.
Vynález . se dále týká farmaceutického přípravku, charakterizovaného obsahem účinné složky sloučeniny obecného vzorce I společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
muže dále
-SO2~aryl é
j Tyto sloučenin
Navíc se předložený vynález týká způsobu přípravy uvedených 3- a 5-substituovaných 1,2,3,4-oxatriazol-5-ininových sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se uzavře kruh l-arylthiosemikarbazldového derivátu obecného vzorce II.
kde R1 a n mají stejný význam jako ve vzorci I, zpracováním s alkylnitritem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku nebo dusitanem alkalického kovu za kyselých podmínek při 0 až 10’ C, načež se vz n i klá sůl pře vede r.a vo 1nouslo učen in u; kte rá ná s1edn š reaguje se sloučeninou CISC^-Y-Q nebo O=C=N-Y-Q, kde Y a Q mají stejný význam jak je uvedeno u vzorce I.
Reakce, která vede k uzavření kruhu za použití alkylnitritu který obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku je nová a je výhodná pro přípravu sloučenin podle vynálezu, neboř lze takto získat kvantitativní výtěžek před čistěním.
Při způsobu podle vynálezu je preferováno použití ethylnitritu jako alkylnitritu obsahujícího 1 až 6 atomů uhlíku a dusitanu sodného jako dusitanu alkalického kovu.
Je známá cyklizace 1,4-disubstituovaných thiosemikarbazidů kyselinou dusitou (dusitan sodný a kyselina) za vzniku 3-substituovaných 1,2,3,4-oxatriazol-5-ininů. Výtěžky této reakce jsou uváděny mezi 18 a 57 %.
Při reakci 1 ekvivalentu l-aryl-thiosemikarbazidovéhó derivátu s alkylnitritem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku je výhodné použití 2 až 2,5 ekvivalentů alkylnitritu ve vhodném rozpouštědle jako je alkylalkohol obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, za vzniku 3-arylsubstituované 1,2,3,4-oxatriazol-5iminové soli v podstatě v kvantitativním výtěžku. Po filtraci vysrážené síry?a odpaření rozpouštědla se produkt, je-li to nutné, rekrystaluje např. z alkylalkoholu, obsahujícím 1 až 6 i atomů uhlíku, acetonitrilu nebo nitromethanu, čímž výtěžek čistého produktu je obvykle mezi 60 a 95 %.
Výhodně se používají methanol a ethanol jako alkohol, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Nutné výchozí sloučeniny obecného vzorce II se připraví známým způsobem, reakcí odpovídajícího arylhydrazinhydrochloridu s ťhiokyanátem alkalického kovu nebo thiokyanátem amonným ve vhodném rozpouštědle, jako je alkohol nebo voda, během 6 až 18 hodin refluxu, jak je např. popsáno v
Houben-Weyl: Methoden Der Organischen Chemie E4, str. 513.
Příklady provedení vynálezu
Příprava výchozích látek λ
Příprava l-(3-chlor-2-methylfenyl)thiosemikarbazidu
I
19,3 g (0,1 mol) 3-chlor-2-methylfenylhydrazinhydrochloridu se rozpustí v 200 ml absolutního ethanolu. K roztoku se
... přidá 11,64 g (0,12 mol) thiokyanátu draselného a směs se = zahřívá pod refluxem 16 hodin. Směs se pak ochladí, čímž se produkt částečně vysráží a směs se pak odpaří do sucha pomocí rotační odparky. Produkt se rekrystaluje ze 200 ml vody a 250 ml methanolu, oddělí se filtrací a pečlivě se promyje vodou.
Výtěžek: 17,8 g = 82,5 %
Teplota tání: 192 až 193 °C ί
Elementární analýza pro CgH10ClN3S:
vypočteno: 44,54 % C, 4,67 % H, 19,48 % N, 14,86 % S nalezeno : 44,22 % C, 4,58 % H, 19,60 % N, 14,67 % S 500 MHz 1H NMR (dg-DMSO):
δ 9,33 (š s, IH, NH), δ 7,80 (š s, IH, ΜΗ), δ.7,72 (š s, IH, NH), δ 7,52 (š s, IH, NH) , δ 6,80.(m, 3H, ArH), δ 2,18 (s,
3H, CHg).
Příprava 3- (3-chlor-2-methylfenyl)-1,2,3,4-oxatriazol-5-iminhydrochloridu
8,6 g (40 mmol) 1-(3-chlor-2-methylfenyl)thiosemikarbazidu se rozpustí ve 100 ml methanolu a 5 ml 37% kyseliny chlorovodíkové za míchání při teplotě místnosti. Směs se ochladí na 0 až 5 °C na ledové lázni a pak se po malých částech během asi 5 minut přidá 6,3 g (7 ml) ethylnitritu. Směs se zbarví tmavě parami nitrozních plynů, ale během několiká~mihuť7zesvětlá ásoučasně se vysrazi volná sira.
Směs se 10 minut míchá a pak se přidá dalších 0,9 g (1 ml) ethylnitritu a reakční směs se nechá asi 20 minut za míchání. Síra se oddělí filtrací a směs se odpaří na rotační odparce při teplotě lázně 30 °C. Je-li to nutné, zbaví se směs vody odpařením spolu se směsí toluen/ethanol. Krystaly se míchají s diethyletherem, oddělí se filtrací a promývají dále malým množstvím diethyletheru.
Výtěžek: 9,2 g = 94 %
Teplota tání: 194 až 195 °C (rozklad)
IČ: 1700 cm-1.
Elementární analýza pro CgHyClN4O.HCl.1/4 H20:
“vypočtenoí:-“3-8719“%“C7“3T4=T“%'=H“2 2728“%’’N7^2“87r8“%^d“^“==“·“ nalezeno : 38,07 % C 3,19 % H, 22,30 % N, 28,58 % Cl 500 MHz ΣΗ NMR (D2O):
δ 7,52 (m, 3H, ArH), δ 2,38 (s, 3H, CH3)
Příklad 1
3-( 3-chlor-2-methylf enyl )-1,2,3,4-oxatri/ázol-5- (N-f enylsulf oylkarbamoyl)imin
4,94 g (20 mmol) 3-(3-chlor-2-methylfenyl)-1,2,3,4-oxatriazol-5-iminhydrochloridu se rozpustí ve 100 ml vody a poté se přidá za míchání 2,1 g (25 mmol) ^hydrogenuhličitanu sodného. Po ukončení vývoje oxidu uhličitého se přidá 100 ml chloroformu a sražená substance se rozpustí. Za intenzivního míchání se ke směsi přidá 3,85 g (21^ mmol) benzensulfonylizokyanátu a pokračuje se v míchání/po dobu 60 minut, přičemž vznikne sraženina. Tato sraženina sje oddělí filtrací a chloroformová fáze se promyje 3x 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a poté vodou a zahustí se. /Produkt vzniklý zahuštěním se smíchá se sraženinou oddělenou/filtrací a směs se míchá s malým množstvím etheru a poté se /směs oddělí filtrací a vysuší se.
Výtěžek: 6,7 g = 84,6 %
Teplota tání: 163 až 165
IČ: 1695 cm , 1685 cm \ ll3Q cm 1650 cm-1 (N-C0-NH).
Elementární analýza pro C15h/2C1N5SO4 :
1160 cm (N -SO9-);
vypočteno: 45,46 nalezeno : 45,46
C, 3,07 H, 17,79 % N, 8,14 % S C, 3,14 % H, 17,31 % N, 7,92 % S
Příklad 2
- ( 3—chlor—2—methylf enyl/) -1,2,3,4-oxatriazol-5- (N-2-acetamido-4-methyl-5-thiazolsu/lf oamoyl) imin
1,95 g (7,9 mmol) 3-(3-chlor-2-methylfenyl)-1,2,3,4-oxatriazol-5-imin-hydrochloridu se rozpustí a suspenduje ve 30 ml pyridinu a poté s^á za míchání přidá 2,0 g (7,9 mmol) 2-acetamido-4-methyh--5-thiazolsulfonylchloridu. Směs se míchá 75 minut při teplotě místnosti a poté se vlije za intenzivního míchání do 350 ml vody. Vysrážený produkt se oddělí filtrací, /pečlivě se promyje vodou a diethyletherem a vysuší se ve vakuu.)
Výtěžek: 1,71 g = 5C\,4 Teplota tání:
IČ: 1690 cm' (n“-so2-)
Elementární analýza pro\ Cl4H12C1N6°4S2-H2O: vypočteno: 37,61 % C, 3)38 % H, 18,81 % N, 14,34 % S nalezeno : 37,63 % C, 3,32 % H, 18,84 % N, 14,60 % S ,-1
158 až\l59 °C (-NH-CoV); 1610 cm-1, 1320 cm1
1155 cm
Příklad 3
3— ( 3-chlor-2-methylf enyl )\-l ,2,3,4-oxatriazol-5-(N-4-acetylaminofenylsulfamoyl)imin
4,94 g (20 mmol) 3-(3ychlor-2-methylfenyl)-1,2,3,4-oxatriazol-5-imin-hydrochloriau se rozpustí a suspenduje v 70 ml pyridinu a poté se za míchání přidá 4,67 g (20 mmol) N-acetylsulfanylchloridu. Směs se míchá při teplotě místnosti 75 minut a poté se vije za intensivního míchání do 900 ml vody. Vysrážený produkt se oddělí filtrací, pečlivě promyje vodou a diethyletherem a suší se ve vakuu.
Výtěžek:. 6,87 g = 84,2 %
Teplota tání: 224 až 225 °C
IČ: 1700 cm'1 (-NH-CO-) ; 1630 cm\-1, 1320 cm (n“-so2-)
Elementární analýza pro C16H14C1N/SO4:
vypočteno: 47,12 % C, 3,46 % H, 17/18 % N, 7,86 % S
1155 cm nalezeno
47,10 % C, 3,28 % H, 16,8\3 % N, 7,98
Příklad 4
3- ( 3-chlor-2-methylfenyl )-1,2,3,4-oxatr\iazol-5- (N-(lS)-( + )10-kafrylsulfamoyl)imin
4,94 g (20 mmol) 3-(3-chlor-2-methylfenyl)-1,2,3,4-oxatriazol-5-imin-hydrochloridu se rozpustí v\ 70 ml vody a poté se přidá za míchání 4,2 g (50 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. Po skončení vývoje oxidu uhličitého se přidá 70 ml dichlormethanu a vysrážený produkt se rozpustí. Ke směsi se za intenzivního míchání přidá 5,02 g (20 mmol) chloridu (IS)-(+)-kafro-10-sulfonové kyseliny a směs se míchá 16 hodin. Organická fáze se oddělí a promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a poté vodou. Po zahuštění na olejovitý zbytek se nechá stát v malém množství ethanolu a uvedený olejovitý zbytek pomalu tvoří sraženinu která se oddělí filtrací a poté se suší ve vakuu.
Výtěžek: 3,76 g = 43,0 %
Teplota tání: 126 až 128 °C
IČ: 1740 cm-1 (-CO-); 1630 cm-1, 1315 cm-1, 1150-1 cm1 (N”-SO2-)
Elementární analýza pro cisH21C1'N4SO4 : vypočteno: 50,58 % C, 4,98 % H, 13,19 % N, 7,55 % S nalezeno : 50,80 % C, 4,96 % H, 13,14 % N, 7,69 % S
Příklad 5
3-(3-chlor-2-methylfenyl)-1,2,3,4-oxatriazol-5-(N-4-karbetoxyfenylkarbamoyl)imin
4,9 g (20 mmol) 3-(3-chlor-2-methylfenyl)-1,2,3,4-oxatriazol-5-imin-hydrochloridu se rozpustí v 50 ml vody a za míchání se přidá 2,0 g (24 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. Po ukončení vývoje oxidu uhličitého se přidá 50 ml dichlormethanu a vzniklá sraženina se rozpustí. K uvedené ’směsi='s1e’iza’™intenzivníhó=míchánT'is'přida378 2i‘gr=(’20”mmÓlT ethylesteru kyseliny 4-isokyanátobenzoové, následkem čehož se konečný produkt vysráží téměř okamžitě. Směs se míchá dalších 30 minut, vysrážený produkt se oddělí filtrací, promyje pečlivě vodou a poté diethyletherem a suší se ve vakuu. Výtěžek: 7,07 g - 88,0 %
Teplota tání: 183 až 185 °C
IČ: 1680 cm-1, 1270 cm-1, 1110 cm-1 (ester); 1635 cm”1 (N-CO-NH)
Elementární analýza pro C18H16C1N5O4 . 1/3 H2O vypočteno: 53,01 % C, 4,12 % Η, 17,18 % N nalezeno : 53,03 % C, 4,04 % H, 16,83 % N
Příklad 6
3-(3-chlor-2-methylfenyl)-1,2,3,4-oxatriazo1-5-(N-4-methoxyfenylsulfonylkarbamoyl)imin
4,94 g (20 mmol) 3-(3-chlor-2-methylfenyl)-1,2,3,4-oxatriazol.-5-imin-hydrochloridu se rozpustí v 70 ml vody a za míchání se přidá 2,5 g (30 mmol) hydrogenuhličitanu sodného.
Po ukončení vývoje oxidu uhličitého se přidá 70 ml dichlormethanu a vzniklá sraženina se rozpustí. Ke směsi se přidá za intenzivního míchání 4,5 g (21 mmol) 4-methoxybenzensulfonylisokyanátu a směs se míchá 2 hodiny, následkem čehož se oddělí organická fáze. Organická fáze se promyje 3x 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové, poté vodou a směs se zahustí. Zbytek se promíchá důkladně se 100 ml diethyletheru, produkt se oddělí filtrací a vysuší.
Výtěžek: 6,34 g = 72,7 %
Teplota tání: 135 °C
IČ: 1690 cm--’-, 1330 cm1, 1160 cm-1 (N--SO2); 1620 cm”1 (N-CO-NH); 1260 cm-1 (OCH3)
Elementární analýza pro C16H14C1N5O5S vypočteno: 45,34 % C, 3,33 % H, 16,53 % N, 7,36 % S nalezeno : 45,05 % C, 3,34 % H, 16,38 % N, 7,23 % S
Přiklaď 7 ~~ ' ·' ~ T ~
3- ( 3-chlor-2-methylf enyl )-1,2,3,4-oxatriazol-5- (N-karbethoxykarbamoyl)imin
2,47 g (10 mmol) 3-(3-chlor-2-methylfenyl)-1,2,3,4-oxatriazol-5-imin-hydrochloridu se rozpustí v 30 ml vody a za míchání se přidá 0,9 g (10,7 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. Po ukončení vývoje oxidu uhličitého se přidá 30 ml dichlormethanu a vzniklá sraženina se rozpustí. Ke směsi se přidá za intenzivního míchání 1,15 g (10 mmol) karbethoxyethylisokyanátu á směs se míchá 30 minut. Organická fáze se oddělí a promyje vodou, směs se zahustí a zbytek se promyje etherem. Produkt se oddělí filtrací a vysuší.
Výtěžek: 2,55 g= 78,3 %
Teplota tání: 123 až 127 °C
IČ: 1770 cm-1, 1200 cm-1 (ester); 1640 cm1 (N“-CO-NH)
Elementární analýza pro ci2Hl2clN5°4: vypočteno: 44,25 % C, 3,71 % Η, 21,50 % N nalezeno : 44,18 % C, 3,72 % H, 21,08 % N
Příklad 8
3-(3-chlor-2-methylfenyl)-1,2,3,4-oxatriazol-5-(N-karbethoxymethylkarbamoyl)imin
4,9 g (20 mmol) 3-(3-chlor-2-methylfenyl)-1,2,3,4-oxatriazol-5-imin-hydrochloridu se rozpustí v 60 ml vody a za míchání se přidá 1,8 g (21 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. Po ukončení vývoje oxidu uhličitého se přidá 60 ml dichlormethanu a vzniklá sraženina se rozpustí. Ke směsi se přidá za intenzivního míchání 2,5 g (20 mmol) ethoxykarbonylmethylisokyanátu a směs se míchá 30 minut, načež se vytvoří sraženina. Přidá se dichlormethan a sraženina se rozpustí. Organická fáze se oddělí a promyje vodou/směs· sě zahustí a zbytek se míchá s malým množstvím etheru, oddělí se filtrací a vysuší.
Výtěžek: 5,9 g = 86,8 %
Teplota tání: 163 až 165 °C
IČ: 1755 cm“1, 1200 cm-1 (ester); 1645 cm“1, 1635 cm“1 (N“-CO-NH)
Elementární analýza pro C13H14C1N5O4:
vypočteno: 45,96 % C, 4,15 % H, 20,61 % N nalezeno : 46,10 % C, 4,22 % H, 20,36 % N
Příklad 9
3-(3-chlor-2-methylfenyl)-1,2,3,4-oxatriazol-5-(N-2-karbamoyl -3-fenylethylpropionát)imin
4,9 g ( 20 mmol ) 3-(3-chlor-2-methylfenyl)-1,2,3,4-oxatriazol-5-imin-hydrochloridu se rozpustí v 60 ml vody a za míchání se přidá 1,8 g (24 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. Po ukončení vývoje oxidu uhličitého se přidá 60 ml dichlormethanu a vzniklá sraženina se rozpustí. Ke směsi se Ϋ/ 53 <?
přidá za intenzivního míchání 2-r&8 g (20 mmol) ethylesteru - 3 - /<£ h γ
2- isokyanátqpropionóvé kyseliny a směs se míchá 30 minut. Organická fáze se oddělí, promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a poté se zahustí. Zbytek se promyje malým množstvím diethyletheru a poté se oddělí filtrací a suší se ve vakuu.
Výtěžek: 5,0 g = 58,2 %
Teplota tání: 127 až 128 °C
IČ: 1745 cm-1, 1190 cn'1 (ester); 1670 cn'1, 1630 cn1 (N“-CO-NH)
Elementární analýza pro C20H20C1N5°4: vypočteno: 55,88 % C, 4,69 % H, 16,29 % N nalezeno : 55,79 % C, 4,53 % H, 16,04 % N
Příklad 10
3- (3-chlor-2-methylfenyl)-1,2,3,4-oxatriazol-5-(N-2-karbamoyl methylpropionát)imin
4,9 g (20 mmol) 3-(3-chlor-2-methylfenyl)-1,2,3,4-oxatriazol-5-imin-hydrochloridu se rozpustí v 60 ml vody a za míchání se přidá 1,8 g (24 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. Po ukončení vývoje oxidu uhličitého se přidá 60 ml dichlormethanu a vzniklá sraženina se rozpustí. Ke směsi se přidá za intenzivního míchání 2,58 g (20 mmol) methylesteru 2-isokyanátopropionové kyseliny a směs se míchá 30 minut. Organická fáze se oddělí, promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a poté se zahustí. Zbytek se promyje malým množstvím diethyletheru a poté se oddělí filtrací a suší se ve vakuu.
Výtěžek: 3,5 g = 51,5 %
Teplota tání: 66 až 69 °C
IČ: 1745 cm-1, 1200 cm-1 (ester); 1670 cm'1, 1635 cm-1 (N“-CO-NH)
Elementární analýza pro C13H14ClN5O4:
vypočteno: 45,96 % C, 4,15 % H, 20,61 % N nalezeno : 45,54 % C, 4,14 % H, 20,11 % N
Farmakologické testy
1. Inhibice agregace krevních destiček
Sloučeniny podle vynálezu byly testovány na jejich inhibici tvorby shluků (agregací) krevních destiček (trombocytů), která je první fází tvorby krevních sraženin (trombů). Taková inhibice může bránit tvorbě krevních sraženin a inhibovat vývoj nových trombů po diagnostice trombu.
Methoda demonstrace tohoto účinku je tak zvané agregometrické měření, které nejprve popsal Born (Nátuře (Lond.) 1974, 927-929, 1962). Použije se citrátem stabilizovaná (0,38 % citrátu sodného, finální koncentrace) žilní krev zdravých pokusných osob, které neužívaly léky nejméně 8 dnů. Slabé odstředění (160 x g po 10 minut) vede k PRP (krevní plazma bohatá na destičky), která se pipetuje. PPP (plazma chudá na destičky) se získá intenzivním odstředěním (3000 x g po 10 minut) zbylé krve. Měří se propustnost světla agregometrem (CHRONOLOG). PRP nepropouští téměř žádné světlo, zatímvo PPP propouští světlo úplně. PRP ',<Λ se umístí do agregometru při 37 °C za míchání magnetem. Přídavek proagregační substance způsobuje postupnou agregaci PRP a současné zvýšení propustnosti světla.
Při úplné agregaci se dosáhne propustnosti světla odpovídající PPP. Jako proagregační substance se použije adenosindifosfát (ADP), tato substance představuje základní biochemický mechanismus agregace krevních destiček. Testované substance se inkubují v PRP umístěné v agregometru při 37 °C za magnetického mícháni. Potom se přidá předem stanovená positivní agregační dávka adenosindifosfátu (ADP) (2-4 μΜ) . Zkoušejí se alespoň tři různé koncentrace testované substance pro demonstraci na dávce závislé inhibice agregace. Tak zvaná IC^q—hodnota (to jest koncentrace inhibující agregaci z 50 % vztaženo na kontrolní agregaci) se vypočte pro každou testovanou substanci lineární regresní analýzou (log koncentrace μΜ jako konstanta na souřadnici a % inhibice jako proměnná na pořadnici). Byly použity následující referenční substance: nitroglycerin (GTN), nitroprusid sddňý~(NNPT“a SIN-1 (aktivní metabolit molsidominu).
Výsledky pro deset sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny se třemi referenčními substancemi v tabulce 1.
Z tabulky 1 je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu jsou obecně vynikající vzhledem k nej lepším k referenčním substancím. V tomto testu nebyl nitroglycerin aktivní
Tabulka l/: Inhibice agregace krevních destiček /
sloučenina IC50'
GTN 100
NNP 2,7
0,16 7,60 7,90 2,31
2. Relaxační vliv na tracheu
Sloučeniny podle vynálezu byly testovány na svoji jí schopnost relaxovat prejkontraktovanou tracheu. Kontrakce ’ďýčhacičh~č~ešt v kombinaci se zbytněním mukozní membrány představuje vitální faktor astmatických stavů. Relaxage nebo dilatace stažených dýctíacích cest bude zlepšovat astmatický stav.
Způsob demonstrace relaxace pre-kontraktované /trachey je popsán Emmersonem a Mac Kayem (J. Pharm. Pharmacol/ 31, 798, 1979). Použije se izolovaná trachea morčat. Po přípravě řezů z kruhového svalstva se orgán rozdělí na dva díly stejné velikosti. Dva tracheální řezy se suspendují ve Ξνέγ resp.
orgánové lázni a spojí se zařízením, zaznamenávajícím i
kontrakci a relaxaci organu na rekordéru. Dva trachealni řezy jsou kontinuálněmáčeny v Krebsově pufrupři 37 °C, konstantně probublávané karbogenem (95 % 02 a 5 % C02) asi 3 hodinách ekvilibr^ace se orgány testují na svoji citlivost (kontraktilitu) ke karbamylcholinu, bolusu přidanému přímo do lázně\ (0,3 μΜ) . Je-li kontrakce
Po
i) postačující, orgánové řezy se přenesou do Krebsgva pufru , obsahujícího stejnou koncentraci karbamylcholinu. Orgánové řezy se nyní konstantně vystaví karbamylcholinu a pomalu se vyvíjí permanentní kontrakce (astma). Přímo do orgánové lázně se přidá bolus testované sloučeniny. Po dosažení maxima účinku (relaxace) se substance odstraní promytím a tracheální řez se vrátí do stavu své permanentní kontrakce. Testují se alespoň různé koncentrace testovaných sloučenin pro demonstraci na ___· \_______ dávce závislé relaxace orgánu? Vypočte se EC50-hodnota (to jest koncentrace relaxující o.rgán z 50 % vzhledem k maximální ,relaxaci) pro každou testovanou sloučeninu pomocí lineární regresní analýzy (log koncentrace (μΜ) jako konstanta na
Souřadnici a % relaxace jako proměnná na pořadnici).
'' \
Nitroprusid sodný (NNP) a STN-1 se použijí jako referenční sloučeniny.
\ Výsledky pro deset sloučenin podle vynálezu a pro dvě referenční sloučeniny jsou uvedeny v tabulce 2.
\z tabulky 2 je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu mají ^ílnyATěl^^čKí^cnTelf^na^r^RoňCraKťovařřé^CrcfSHiSá^IfWTřSžy^“ že uvekený účinek je ve shodě s účinkem NNP a SIN-1. Je třeba uvést,\že sloučeniny podle vynálezu můj i dlouhodobější účinek
ve srovsani referenčními sloučeninami
Tabulka 2 Relaxace trachey
| Sloučenina | IC50 μΜ |
| NNP | 2,5 |
| SIN-1 | 18,3 |
| Sloučenina připra- | |
| vená dle příkladu | |
| č. | |
| 1 | 3,9 |
| 2 | 13,9 |
| 3 | 11,1 |
| 4 | 0,90 |
| 5 | 34 |
| 6 | 3,9 |
| 7 | 3,0 |
| 8 | 11 |
| 9 | 37 |
| 10 | 23 |
Vynález je popsán vhodnými provedeními. Je však možno provést mnoho modifikací, které v žádném případě rozsah vynálezu neomezují.
Claims (10)
1. 3- a 5-substituované 1,2,3,4-oxatriazol-5-iminové sloučeniny obecného vzorce I
O kde R1 znamená stejné nebo různé skupiny a představuje alkyl nebo alkoxyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, halogen,
-tr-i-f-l-uo-rme-thy-l·-,—ni-t-ro-,--kyano-,—fe-ny-1—nebo alkylsulfonylovců-— skupinu, n znamená 1 až 3, přičemž R1 neznamená halogen nebo alkyl když n = 1,
X znamená -S02 nebo -C(O)NH-,
Y” znamená-(CHR2)π- , kde m = 1 až 4 s~ R2 znamená -CH2-aryl,......
alkyl, vodík nebo přímou vazbu a
Q znamená 10-kafryl, -C(O)O-alkyl, ary.1, -SO2~alkyl nebo
-SO2-aryl, kde aryl znamená fenyl nebo 4-alkyl-l,3-thiazol-5-yl a arylová skupina je substituována 1 až 3 skupinami Z, kde Z znamená -NH-C(0)-C^.galkyl, -CCOjO-C^galkyl nebo -O-(CHR3) -OH, kde p = 1 až 4 a R3 znamená H nebo OH a Z může dále znamenat methoxy, když arylskupina ve skupině a ry 1_ z.n ame.n á_f.en.y.l skupí nu.—T______________________„_________, . __________________,
2. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 3-(3-chlor-2-methylf eny 1) -1,2,3,4-oxatriazol-5-(N-(lS)-(-r) -10-kafrylsulfamoy 1) imin.
3. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 3-(3-chlor-2-methyl19 fenyl )-1,2,3,4-oxatriazol-5-(N-2-acetaraido-4-methyl-5-thiazolsulfamoyl)imin.
4. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 3-(3-chlor-2-methylfenyl)-1,2,3,4-oxatriazol-5-(N-4-methoxyfenylsulfonylkarbamoyl)imin.
5. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 jako aktivní složku společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
6. Způsob přípravy a o-substituovaných
5-iminů obecného vzorce I, podle nároku 1 jící se t í m , že se uzavře kruh bazidového derivátu obecného vzorce II
1,2,3,4-oxatriázolvyznaču1-arylthiosemikar- (Π) kde R1 a n mají stejný význam jako ve vzorci I, zpracováním s alkylnitritem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku nebo dusitanem alkalického kovu za kyselých podmínek při 0 až 10° C, načež se vzniklá sůl převede na volnou-sloučeninu, která následně ~ reaguje se sloučeninou C1SO2~Y-Q nebo O=C=N-Y-Q, kde Y a Q mají stejný význam jak je uvedeno u vzorce I.
7. Použití 3- řa 5-substituovaných 1,2,3,4-oxatriazol-5-iminů obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiv k léčení astma.
8. Použití 3- a 5-substituovaných 1,2,3,4-oxatriazol-5-iminů obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiv které mají inhibiční účinek na agregaci krevních destiček.
9. Použití 3- a 5-substituovaných 1,2,3,4-oxatriazol-5-iminů obecného·vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiv které jsou účinné proti impotenci.
10. Použití 3- a 5-substituovaných 1,2,3,4-oxatriazol-5-immu obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiv které jsou účinné proti pre-eclampsii.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK921003A DK100392D0 (da) | 1992-08-10 | 1992-08-10 | 3- og 5-substituerede 1,2,3,4-oxatriazol-5-iminforbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat indeholdende disse forbindelser samt forbindelsernes anvendelse til fremstilling af laegemidler |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ33995A3 true CZ33995A3 (en) | 1995-09-13 |
Family
ID=8099920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ95339A CZ33995A3 (en) | 1992-08-10 | 1993-07-08 | 3- and 5-substituted 1,2,3,4-oxatriazol-5-imine compounds, process of their preparation, pharmaceutical composition containing thereof and use of said compounds for preparation of medicaments |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0654028B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07509703A (cs) |
| CN (1) | CN1086813A (cs) |
| AP (1) | AP455A (cs) |
| AT (1) | ATE136893T1 (cs) |
| AU (1) | AU4418193A (cs) |
| BG (1) | BG99378A (cs) |
| BR (1) | BR9306880A (cs) |
| CA (1) | CA2140641A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ33995A3 (cs) |
| DE (1) | DE69302279T2 (cs) |
| DK (2) | DK100392D0 (cs) |
| EE (1) | EE9400084A (cs) |
| ES (1) | ES2085787T3 (cs) |
| FI (1) | FI950575A7 (cs) |
| GR (1) | GR3019681T3 (cs) |
| HU (1) | HUT71230A (cs) |
| IS (1) | IS4052A (cs) |
| LT (1) | LT3054B (cs) |
| LV (1) | LV10263B (cs) |
| MX (1) | MX9304788A (cs) |
| NZ (1) | NZ253681A (cs) |
| OA (1) | OA10127A (cs) |
| PL (1) | PL307395A1 (cs) |
| RU (1) | RU95106464A (cs) |
| SI (1) | SI9300425A (cs) |
| SK (1) | SK18295A3 (cs) |
| WO (1) | WO1994003442A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA935199B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX9504230A (es) * | 1994-10-07 | 1997-03-29 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Compuestos de 1,2,3,4-oxatriazol-5-imina sustituidos en las posiciones 3 y 5, proceso para la preparacion de los mismos, preparacion farmaceutica que contiene dichos compuestos y el uso de los mismos para la preparacion de medicamentos. |
| US6399618B1 (en) | 1997-07-09 | 2002-06-04 | Cardiome Pharma Corp | Compositions and methods for modulating sexual activity |
| FR2786699B1 (fr) * | 1998-12-02 | 2002-10-04 | Philippe Gorny | Medicament destine notamment a prevenir ou traiter les dysfonctions sexuelles |
| CN111217817B (zh) * | 2020-02-26 | 2022-06-10 | 山东潍坊润丰化工股份有限公司 | 一种三唑并嘧啶类除草剂的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2015878B (en) | 1978-03-10 | 1982-05-26 | Shell Int Research | Biocidal compositions |
| US4329355A (en) * | 1979-03-01 | 1982-05-11 | Henry David W | Mesoionic antitumor compositions and methods for using the same in the treatment of cancer |
-
1992
- 1992-08-10 DK DK921003A patent/DK100392D0/da not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-07-08 CA CA002140641A patent/CA2140641A1/en not_active Abandoned
- 1993-07-08 NZ NZ253681A patent/NZ253681A/en unknown
- 1993-07-08 BR BR9306880A patent/BR9306880A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-07-08 JP JP6504904A patent/JPH07509703A/ja active Pending
- 1993-07-08 HU HU9500401A patent/HUT71230A/hu unknown
- 1993-07-08 SK SK182-95A patent/SK18295A3/sk unknown
- 1993-07-08 AT AT93914656T patent/ATE136893T1/de active
- 1993-07-08 CZ CZ95339A patent/CZ33995A3/cs unknown
- 1993-07-08 DE DE69302279T patent/DE69302279T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-08 ES ES93914656T patent/ES2085787T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-08 PL PL93307395A patent/PL307395A1/xx unknown
- 1993-07-08 EP EP93914656A patent/EP0654028B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-08 DK DK93914656.9T patent/DK0654028T3/da active
- 1993-07-08 AU AU44181/93A patent/AU4418193A/en not_active Abandoned
- 1993-07-08 RU RU95106464/04A patent/RU95106464A/ru unknown
- 1993-07-08 WO PCT/DK1993/000234 patent/WO1994003442A1/en not_active Ceased
- 1993-07-13 IS IS4052A patent/IS4052A/is unknown
- 1993-07-19 ZA ZA935199A patent/ZA935199B/xx unknown
- 1993-07-23 LT LTIP816A patent/LT3054B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-07-26 AP APAP/P/1993/000559A patent/AP455A/en active
- 1993-08-06 MX MX9304788A patent/MX9304788A/es not_active Application Discontinuation
- 1993-08-10 CN CN93109277A patent/CN1086813A/zh active Pending
- 1993-08-10 SI SI9300425A patent/SI9300425A/sl unknown
- 1993-08-10 LV LVP-93-1027A patent/LV10263B/en unknown
-
1994
- 1994-08-09 EE EE9400084A patent/EE9400084A/xx unknown
-
1995
- 1995-01-27 BG BG99378A patent/BG99378A/bg unknown
- 1995-02-09 FI FI950575A patent/FI950575A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-02-10 OA OA60609A patent/OA10127A/en unknown
-
1996
- 1996-04-19 GR GR960401060T patent/GR3019681T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2080321C1 (ru) | Азотсодержащие гетероциклические соединения в виде рацемата или отдельных энантиомеров, являющиеся ингибиторами биосинтеза лейкотриена | |
| MX2007015422A (es) | Oxadiazoles o isoxazoles policiclicos y su uso como ligandos del receptor de s1p. | |
| SU1528323A3 (ru) | Способ получени производных 1Н, 3Н-пирроло(1,2- @ )-тиазола в виде рацематов или энантиомеров | |
| FI63573C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av oxibensotiazin-dioxiders kaboxamider | |
| KR20050007299A (ko) | 5-[[2(ｒ)-[1(ｒ)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]-3(ｓ)-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]메틸]-1,2-디하이드로-3ｈ-1,2,4-트리아졸-3-온의 제조방법 | |
| CZ33995A3 (en) | 3- and 5-substituted 1,2,3,4-oxatriazol-5-imine compounds, process of their preparation, pharmaceutical composition containing thereof and use of said compounds for preparation of medicaments | |
| CN113121521A (zh) | 6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与应用 | |
| US5405857A (en) | 3-substituted 1,2,3,4,-oxatriazole-5-imine compounds, a process for the preparation thereof and a pharmaceutical preparation containing said compounds | |
| FI89267C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler | |
| US5968967A (en) | Pyrazolones derivatives | |
| KR20100091201A (ko) | 페닐-옥세타닐-유도체 | |
| KR100832747B1 (ko) | 아미노피라졸 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는허혈성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| DK153942B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclohexylpenylethylsulfonyl- eller -sulfinylderivater | |
| Duggan et al. | Ring expansion reactions of 4-amino-1, 1-dioxo-[1, 2, 3, 5]-thiatriazoles | |
| CS254349B2 (en) | Method of new substituted isoxazole derivatives production | |
| CN119119019B (zh) | 一种杂环磺酰胺/磺酸酯衍生物及其制备方法、应用 | |
| CN110759901A (zh) | 四氢异喹啉类衍生物及其制备方法和用途 | |
| HRP920895A2 (en) | 3-substituted 1,2,3,4-oxatriazole-5-imine compounds, a process for the preparation thereof and a pharmaceutical preparation containing the said compounds | |
| KR910005417B1 (ko) | 1,3,5-티아디아진-4-온 유도체의 제조방법 | |
| WO1996011191A1 (en) | Substituted 3-phenyl-1,2,3,4-oxatriazole-5-imines useful for the treatment of asthma and thrombosis | |
| Seed et al. | Synthesis and characterization of some new thiazine-4-ones containing 1, 3, 4-thiadiazole moiety | |
| PL106031B1 (pl) | Sposob wytwarzania 6,7-dwumetoksy-4-amino-2-/4-/2-furoilo/-1-piperazynylo/chinazoliny o dzialaniu przeciwnadcisnieniowym | |
| BRPI0615174A2 (pt) | processo quìmico para a preparação de derivados de benzoxazol empregados como pesticidas |