DK153942B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclohexylpenylethylsulfonyl- eller -sulfinylderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclohexylpenylethylsulfonyl- eller -sulfinylderivater Download PDF

Info

Publication number
DK153942B
DK153942B DK438976AA DK438976A DK153942B DK 153942 B DK153942 B DK 153942B DK 438976A A DK438976A A DK 438976AA DK 438976 A DK438976 A DK 438976A DK 153942 B DK153942 B DK 153942B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
acetic acid
cyclohexylphenyl
general formula
ethylsulfinyl
Prior art date
Application number
DK438976AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK438976A (da
DK153942C (da
Inventor
Josef Nickl
Berthold Narr
Erich Mueller
Josef Roch
Walter Haarmann
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of DK438976A publication Critical patent/DK438976A/da
Publication of DK153942B publication Critical patent/DK153942B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK153942C publication Critical patent/DK153942C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

DK 153942 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte cyclohexylphenylethylsulfonyl eller -*sålfinyl- . 1
derivater med den i krav 1 angivne almene formel I,hvori R
2 betegner et hydrogen- eller halogenatom, R betegner en hydroxy- gruppe, en alkoxygruppe med 1-6 carbonatomer, en aralkoxygruppe med 7-10 carbonatomer, en eventuelt med en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer substitueret aminogruppe, en piperidino- eller morpholinogruppe, og n betegner tallet 1 eller 2, deres diastereo- mere eller deres fysiologisk.-fordragelige salte med uorganiske 2 eller organiske baser, dersom R betegner en hydroxylgruppe.
Som definition for gruppen R1 koraner især hydrogen- eller chloratonet i betragtning,og for R kommer især hydroxy-, methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, isoamyloxy-, hexyloxy-, benzyloxy-, amino-, isopropylamino-, piperidino- eller morpholingruppen på tale.
Forbindelserne med den ovenfor omtalte formel I, deres diaste- reomere og fysiologisk fordragelige salte med uorganiske eller orga- 2 niske baser, dersom R betegner en hydroxylgruppe, besidder værdifulde farmakologiske egenskaber, især antithrombotisk virkning og en sænkende virkning på cholesterin- og triglyceridspejlet.
Forbindelserne med den ovenfor nævnte almene formel I fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i krav 1*s kendetegnede del angivne.
Oxidationen i henhold til fremgangsmåde a) gennemføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel f.eks. i vand, vand/pyridin, acetone, iseddike, fortyndet svovlsyre eller trifluoreddikesyre, afhængig af det anvendte oxidationsmiddel hensigtsmæssigt ved en temperatur mellem -80 og 100°C.
Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori n betegner tallet 1, gennemføres oxidationen hensigtsmæssigt med et ækvivalent af det anvendte oxidationsmiddel, f.eks. med hy-drogenp'eroxid i iseddike ved 0 til 20°C eller i acetone ved O til 60°C, med en persyre såsom permyresyre i iseddike eller trifluoreddikesyre ved O til 50°C, med natriummetaperiodat i vandig methanol eller ethanol ved 15 til 25°C, med tert.-butylhypochlorit i methanol ved -80 til -30°C med iodbenzendichlorid i vandig pyridin ved 0 til 5°C, med salpetersyre i iseddike ved 0 til 20°C og med chromsyre i iseddike eller i acetone ved 0 til 20°C.
2 DK 153942 B
Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori n betegner tallet 2, gennemføres oxidationen hensigtsmæssigt med et eller to ækvivalenter af det anvendte oxidationsmiddel/ f .eks. med hydrogenperoxid i iseddike med 20 til 100°C eller i acetone ved 0 til 60°C, med en persyre som permyresyre eller m-chlorperbenzo-syre i iseddike, trifluoreddikesyre eller chloroform ved temperaturer mellem 0 og 50°C, med salpetersyre i iseddike ved 0 til 20°C, med chromsyre eller kaliumpermanganat i iseddike, vand/svovlsyre -eller 1 acetone ved 0 til 20°C. Betegner følgelig i en forbindelse med den ovenfor nævnte almene formel IV n tallet 1, så gennemføres omsætningen fortrinsvis med to ækvivalenter af det oxidationsmiddel, der skal anvendes, og ganske tilsvarende med et ækvivalent, dersom n betegner tallet 2„
Omsætningen i henhold til fremgangsmåde b) gennemføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel som f.eks. ether, chloroform, benzen,' tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid, dimethyl-sulfoxid, hexamethylphosphorsyretriamid eller i et overskud af den forbindelse, der skal anvendes, med den almene formel VI eventuelt i nærværelse af et syreaktiverende og/eller vand-fraspaltende middel og eventuelt i nærværelse af en base, hensigtsmæssig ved temperaturer mellem -20 og 150°C.
Med en tilsvarende carbinol som f.eks. methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isoamylalkohol, hexanol eller benzyl-alkohol gennemføres omsætningen hensigtsmæssigt i nærværelse af en syre som f.eks. svovlsyre, para-toluensulfonsyre eller hydrogenchlorid, et syreaktiverende middel som phosphoroxychlorid, thionylchlorid eller chlorsulfonsyre, et vandfraspaltende middel som f.eks. cyclohexylcar-bodiimid, carbonyldiimidazol eller 2,2-dimethoxypropan eller med en tilsvarende chlormyresyreester eventuelt i nærværelse af en base som kaliumcarbonat eller triethylamin fortrinsvis ved temperaturer mellem 20 og 100°C.
Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt med et tilsvarende sulfat som dimethylsulfat, et tilsvarende phosphat som triethylphos-phat eller et tilsvarende halogenid som methyliodid, ethyliodid eller propyliodid i et dipolært aprotisk opløsningsmiddel i nærværelse af en base som kaliumcarbonat, calciumhydroxid eller natriumhydroxid fortrinsvis ved temperaturer mellem 20 og 80°C. Men man kan også gennemføre omsætningen som faseoverførte-katalyserede 2-fasereak-tioner, f.eks. mellem chloroform og vand i nærværelse af kvaternære ammoniumsalte som tetrabutylammoniumiodid.
3 DK 153942 B
Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt med en tilsvarende amin som ammoniak, isopropylamin, piperidin eller morpholin i nærværelse af et vandfraspaltende middel som cyclohexylcarbodiimid eller carbonyldiimidazol fortrinsvis i et opløsningsmiddel som dioxan eller tetrahydrofuran og ved temperaturer mellem 10 og 50°C.
2
Dersom R ikke betegner en hydroxylgruppe i en forbindelse med den almene formel I opnået ved fremgangsmåderne a eller b kan man herefter eventuelt overfører den til den tilsvarende carboxylsyre ved hjælp af hydrolyse. Yderligere kan en forbindelse med 2 den almene formel I, hvori R betegner en hydroxylgruppe, eventuelt herefter overføres til dens fysiologisk fordragelige salte med en uorganisk eller organisk base. Til dette kan f.eks. anvendes natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller cyclohexylamin.
Forbindelserne, der anvendes som udgangsstoffer, med den almene formel IV-VI får man ved i og for sig kendte fremgangsmåder (se eksemplerne).
Som allerede nævnt udviser de omhandlede forbindelser med den almene formel I, deres diastereomere og fysiologisk fordragelige 2 salte med uorganiske eller organiske baser, dersom R betegner en hydroxylgruppe, værdifulde farmakologiske egenskaber, især thrombo-cytaggregationshæmmende virkning og en forlænget virkning på blødningstiden. F.eks. undersøgtes følgende forbindelser for deres biologiske virkning: A = [1-(4-Cyclohexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyre (smp.: 152-154°C) B = [1-(4-Cyclohexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyremethylester (smp.: 113-115°C) C = [1-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyremethyl-ester (smp.: 93-95°C) D = [1-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyreethyl-ester (smp.: 80-82°C) E = [1- (3-Chlor-4-cyclohexylphenyl) -ethylsulfinyl] eddikesyrepiperi-did (olie med RF-værdier 0,6 og 0,5).
1. Bestemmelse af thrombocytaggregationen efter Born og Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)):
Thrombocytaggregationen måltes i pladerigt plasma fra sunde forsøgspersoner. Under forsøgene målte man fotometrisk og registrerede ændringen af den optiske tæthed efter tilsætning af handelstilgængeligt collagen for firmaet Hormonchemie, Miinchen, der inde- 4
DK 153942 B
holdt 1 mg collagenfibriller pr. ml. Fra tæthedskurvens hældnings-vinkel beregnedes aggregationshastighéden (Vmax). Det punkt på kurven, hvor den største lysgennemskinnelighed forelå, tjente til beregning af "optical density" (O.D.).
Collagendoserne holdtes så lavt som muligt, men dog således at der indtraf en irreversibel aggregation. Til maximal aggregationsudløsning tilsattes 0,01 ml collagenopløsning til 1 ml pladerigt plasma.
Tallene i tabellen betegner %-forhaling af aggregationshastigheden (Vmax) og %-ændring af "optical density" (O.D.) overfor kontrollerne uden tilsætning af forbindelse.
Den følgende tabel opgiver de fundne værdier: —
Forbindelse Hæmning i % efter tilsætning af 10 mol/1
Vmax O.D.
C 85 89 D 87 89 E 90 92 2. Bestemmelse af forlængelse af blødnings-tiden:
Til bestemmelse af blødningstiden blev de substanser,der skulle undersøges indgivet til voksne mus i en dosis på 10 mg/kg peroralt. Efter en eller tre timer blev der skåret ca. 0,5 mm af hvert dyrs halespids, og det blod, der kom frem blev med 30 sekunders mellemrum forsigtigt duppet af med filtrerpapir. Antallet af de således opnåede bloddråber er et mål for blødningstiden (5 dyr pr. forsøg).
Det følgende talmateriale betyder %-forlængelse i forhold til kontrollerne:
Forbindelse Forlængelse af blødningsprocenten i % efter _1 time_3 timer_ A 300 122 B 117 51 D 49 E 37 3. Akut toxicitet.
Den akute toxitet bestemtes orienterende for de substanser, der skulle undersøges, på hvide mus (iagttagelsestid: 14 dage) efter
, DK 153942B
D
peroral indgift af engangsdosis:
Forbindelse Akut toxicitet A >1000 mg/kg (0 af 10 dyr døde) B >1000 mg/kg (0 af 10 dyr døde) E >1000 mg/kg (0 af 10 dyr døde)
Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen med den almene formél I og deres fysiologisk fordragelige 2 salte med uorganiske eller organiske baser, dersom R betegner en hydroxylgruppe, egner sig således især til prophylaxe af arterielle thromboembolier og arterielle indsnævringssygdomme.
Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen med den almene formel I og deres fysiologisk fordragelige 2 salte med uorganiske eller organiske baser, dersom R betegner en hydroxylgruppe, lader sig eventuelt til farmaceutisk anvendelse indarbejde med andre virksomme substanser i sædvanlige farmaceutiske tilberedningsformer som f.eks. drageer, tabletter, suppositorier, suspensioner eller opløsninger, idet enkeltdosis på denne måde hensigtsmæssigt indeholder 10 til 50 mg.
De følgende eksempler belyser opfindelsen nærmere:
Forbemærkning.
Til søjlechromatografi anvendtes kiselgel fra Woelm, kornstørrelse 0,05 til 0,2 mm, til tyndtlagschromatografi (DC): Bærer a = Riselgel-polygramplader SIL G/UV 254 fra Macherey Nagel & Co. Bærer b = Kiselgelfærdigplader F 254 fra Merck.
Fremstilling af udgangsmaterialer
Eksempel A
1-(4-Cyclohexylphenyl)-1-hydroxyethan.
60,7 g (0,3 mol) 4'-cyclohexyl-acetophenon (smp.: 66-67°C) tilsattes i 300 ml methanol under kraftig omrøring under isafkøling til 20-25°C portionsvis 11,4 g (0,3 mol) natriumborhydrid. Man omrører endnu en time ved stuetemperatur, og udfælder produktet med syrnet isvand. Efter frasugning, vaskning og tørring får man 62,6 g af et krystallinsk materiale. En prøve omkrystalliseres med petro-leumsether og smelter herefter ved 81,5-82,5°C.
C14H20° {2o4'31)
6 DK 153942 B
Beregnet: C 82,30 H 9,87
Fundet : 82,40 9,92
Eksempel B
1-(4-Cyclohexylphenyl)-1-chlorethan.
61,3 g råt l-(4-cyclohexylphenyl)-1-hydroxyethan opløses i 600 ml benzen og tilsættes 100 g tørret magnesiumsulfat. Man tilleder under omrøring ved stuetemperatur vandfrit saltsyregas indtil DC af en prøve (bærer Ά, cyclohexan-eddikeester = 4/1) viser fuldstændig omsætning. Man frasuger, vasker den organiske fase med vand, tørrer og inddamper. Der bliver 68,4 g af en olie tilbage med en RF-værdi på 0,8 (bærer A, cyclohexan-eddikeester = 4/1) .
På samme måde får man: 1-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-1-hydroxyethan olie, RF-værdi: 0,3 på bærer A med cyclohexan-eddikeester= 4/1.
1-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-1-chlorethan olie, RF-værdi: 0,8 på bærer A med cyclohexan-eddikeester= 4/1.
Eksempel 1 [1-(4-Cyclohexylphenyl)-1-ethylthio]eddikesyremethylester.
50,6 g (0,45 mol) 1-(4-cyclohexylphenyl)-1-chlorethan og 48 g (0,45 mol) thioglycolsyremethylester opløses i 300 ml dimethylsul-foxid, og herefter tilsætter man under omrøring ved stuetemperatur portionsvis 69 g (0,5 mol) tørret kaliumcarbonat. Efter tilsætningen omrører man endnu i 2 timer, tilsætter 600 ml vand og ekstraherer reaktionsproduktet med toluen. Efter vaskning, tørring og inddamp-ning fås 79 g af en olie.
RF-værdi: 0,7 (bærer A med cyclohexan-eddikeester “ 4/1).
C17H24°2S (292/44)
Beregnet: C 69,82 H 8,27 S 10,96
Fundet : 69,58 8,39 10,86
Eksempel 2 [1-(3-Chlor-4-cyclyhexylphenyl)-ethylthio]eddikesyremethylester.
Fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra l-(3-chlor-4-cyclo-hexylphenyl)-1-chlorethan og thioglycolsyremethylester.
Oliej RF-værdi: 0,8 (bærer A med cyclohexan-eddikeester = 4/1) . Udbytte: 95% af det teoretiske udbytte.
C17H23C102S (330,89)
Beregnet: C 62,92 H 7,01 Cl 10,72 S 9,69
Fundet : 63,10 7,20 10,60 9,85
DK 153942B
7
Eksempel 3 [1-(4-Cyclohexylphenyl)-ethylthio]eddikesyre.
87,5 g (0,3 mol) [1-(4-cyclohexylphenyl)ethylthio]eddikesyre-methylester koges med en opløsning af 25 g kaliumhydroxid i 300 ml isopropanol i en time. Ved henstand udkrystalliserer kaliumsaltet og syren, som man isolerer ved frasugning og vaskning med isopro-panol og ether.
Udbytte: 83,3 (87,8% af det teoretiske udbytte).
Smp.: 232-233°C.
C16H21K02S (316,50)
Beregnet: C 60,70 H 6,69 S 10,13
Fundet : 60,40 6,88 10,10
Ved syrning får man den frie syre som olie.
RF-værdi: 0,6 (bærer A med cyclohexan-eddikeester = 2/1) C16H22°2S (278/42)
Beregnet: C 69,03 H 7,97 S 11,52
Fundet : 69,00 7,95 11,27
Eksempel 4 [1-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-ethylthio]eddikesyre.
Fremstillet analogt med eksempel 3 ud fra [1-(3-chlor-4-cyclo-hexylphenyl)-ethylthio]eddikesyremethylester ved hydrolyse.
Udbytte: 84% af det teoretiske udbytte.
Smp.: 80-82°C (med petroleumsether).
Eksempel 5 [1-(4-Cyclohexylphenyl)-ethylthio]eddikesyre.
491 g (2,4 mol) 1-(4-cyclohexylphenyl)-1-hydroxyethan opløses i 2,4 1 toluen og tilsættes 250 ml (332 g) 80%'s thioglycolsyre. Under afkøling med isvand og under kraftig omrøring lader man 220 ml (3,69 g = 2,4 mol) phosphoroxychlorid dryppet til på sådan en måde, at den ihdre temperatur er ca. 40°C. Efter afsluttet tilsætning omrører, man endnu i 2 timer ved stuetemperatur. Til oparbejdelse rører man med 2 1 isvarid, fraskiller den organiske fase, tørrer og inddamper. Der bliver 6,75 g af den rå syre tilbage. Syren opløses i en opløsning af 148 g kaliumhydroxid i 1,48 1 ethanol. Ved afkøling udkrystalliserer kaliumsaltet. Ved oparbejdelse af moderluden får man 623 g (82% af det teoretiske udbytte) af kaliumsaltet med smeltepunkt 232-233°C.
Ved syrning får man heraf 550 g (82% af det teoretiske udbytte) af den fri syre som olie.
DK 153942B
8
Eksempel 6 [1-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-ethylthio]eddikesyreamid.
17,7 g (0,057 mol) [1-(3-chlor-4-cyclohexylphenyl)-ethylthio] -eddikesyre i 200 ml tørret tetrahydrofuran tilsættes 13,8 g (0,085 mol) carbonyldiimidazol. Efter at CX^-udviklingen (ca. 20 minutter) er ophørt,tilleder man opløsningen af imidazolinet tør aramoniakgas. Efter henstand natten over inddamper man i vakuum og udryster resten mellem eddikees.ter og fortyndet saltsyre. Af eddikeesterfasen får man efter vaskning og tørring 17,5 g af en olie med en RF-værdi på 0,3 (bærer A med cyclohexan-eddikeester = 1/1). Den opnåede olie omkrystalliseres med cyclohexan.
Udbytte: 13,4 g (75,8% af det teoretiske udbytte).
Smp.: 92r94°C.
C16H22ClNOS (311,89)
Beregnet: Cl 11,37 S 10,28
Fundet : 11,45 10,45
Eksempel 7 [1-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-ethylthio]eddikesyrepiperidid.
Fremstillet analogt med eksempel 6 ud fra [l-(3-chlor-4-cyclo-hexylphenyl)-ethylthio]eddikesyre, carbonyldiimidazol og piperidin. Udbytte: 99% af det teoretiske udbytte.
Olie, RF-værdi: 0,7 (bærer A med cyclohexan-eddikeester = 1/1). C21H30ClNOS (380'00>
Beregnet: C 66,38 H 7,96 Cl 9,33 N 3,69 S 8,44
Fundet : 66,20 7,54 9,18 3,85 8,18
Eksempel 8 [1-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-ethylthio] eddikesyremorpholid.
Fremstillet analogt med eksempel 6 ud fra [l-(3-chlor-4-cyclo-hexylphenyl)-ethylthio]eddikesyre, carbonyldiimidazol og morpholin. Udbytte: 95% af det teoretiske.
Olie, RF-værdi: 0,5 (bærer A med cyclohexan-eddikeester = 1/1). C20H28ClNOS (381,97 5)
Beregnet: C 62,89 H 7,39 Cl 9,28 N 3,67 S 8,39
Fundet : 63,02 7,48 9,14 3,92 8,60
9 DK 153942 B
Fremstilling af slutprodukter Eksempel 9
Diastereomere [1-(4-cyclohexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyrer.
a) Tungtopløselig isomer.
61,5 g (0,22 mol) [1-(4-cyclohexylphenyl)-ethylthio]eddikesyre opløses i 200 ml iseddike og tilsættes ved 15°C .dråbevis 21,4 g (0,3 mol) 36,8%'s hydrogenperoxid. Efter tilsætning lader man henstå i endnu 1 1/2 time ved stuetemperatur, hvorefter man frasuger reaktionsproduktet og vasker med petroleumsether.
Udbytte: 31,3 g (48,6% af det teoretiske udbytte).
Smp.: 152-154°C (sønderdeling).
C16H22°3S (294.40)
Beregnet: C 65,28 H 7,53 S 10,89
Fundet : 65,50 7,64 10,87
Karakteristiske signaler i NMR-spektrum (CDCl^ - CD^OD): C^: Singlet ved 3,5 ppm CH : Kvartet ved 4,25 ppm (J = 7 Hz).
b) Letopløselig isomer.
Det eddikesure filtrat af den tungtopløselige isomer inddampes 1 vakuum. Resten (33,1 g) omkrystalliseres to gange med toluen. Udbytte: 18,1 g (28,2% af det teoretiske udbytte).
Smp.: 128-132°C (sønderdeling).
C16H22°3S <294,40)
Beregnet: C 65,28 H 7,53 S 10,89
Fundet : 65,40 7,49 10,82
Karakteristiske signaler i NMR-spektrum (CDCl^ - CD^OD): CH2: Dublet ved 3,4 ppm (J = 8 Hz) CH : Kvartet ved 4,2 ppm (J = 7 Hz).
Eksempel 10 [1-(4-Cyclohexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyremethylester.
2,94 g (lOmmol) [1-(4-cyclohexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyre (tungtopløselig isomer, smp.: 152-154°C) opløses i 30 ml benzen og tilsættes 0,5 g methanol og herefter 2,48 g (12 mmol) dicyclohexyl-carbodiimid. Man omrører endnu 1 time, tilsætter herefter 10 ml 2 N eddikesyre og frasuger dicyclohexylurinstoffet. Af den organiske fase får man efter inddampning og omkrystallisation med cyclohexan-petroleumsether 2,4 g (78% af det teoretiske udbytte).
fimn · Π2-Π4°Γ
10 DK 153942B
C17H24°3S (308,45)
Beregnet: C 66,20 H 7,84 S 10,40
Fundet : 66,40 7,94 10,37
Karakteristiske signaler i NMR-spektrum (CDCl-j): 0Η2ϊ Dublet ved 3,4 ppm (J = 14 Hz).
CH : Kvartet ved 4,05 ppm (J = 7 Hz,^J^= 22 Hz).
Eksempel 11 [1- (4-Cyclohexylphenyl) -ethylsulf inyl]sddikesyremethylester.
200 g (0,681 mol) [l-(4-cyclohexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyre (tungtopløselig isomer, smp.: 152-154°C) opløses i 680 ml dimethylsulfoxid og tilsættes under afkøling 96,6 g (0,75 mmol) ethyldiisopropylamin. Herefter tildrypper man i løbet af 20 minutter ved 20°C 106 g (6,75 mol = 46,6 ml) methyliodid. Man omrører yderligere i 1 time og udfælder reaktionsproduktet med 2 1 vand- Efter fra-sugning og tørring omkrystalliseres med petroleumsether og herefter med isopropanol.
Udbytte: 169,5 g = 80,7% af det teoretiske udbytte.
Smp.: 113-115°C (med petroleumsether).
Eksempel 12 [1-(4-Cyclohexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyremethylester.
Fremstillet analogt med eksempel 10 ud fra [l-(4-cyclohexyl-phenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyre (letopløselig isomer, smp.: 128-132°C) .
Udbytte: 71% af det teoretiske, smp.: 81-85°C.
Eksempel 13 [1-(4-Cyclohexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyreethylester.
Fremstillet analogt med eksempel 11 ud fra [l-(4-cyclohexyl-phenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyre (smp.: 152-154°C) og ethyliodid. Udbytte: 68% af det teoretiske udbytte.
Smp.: 75-77°C '(med petroleumsether).
C18H26°3S (322,47)
Beregnet: C 67,03 H 8,14 S 9,94
Fundet : 67,30 8,16 10,04 NMR-spektrum (CDC13): CH2:Dobbeltdublet ved 3,36 ppm (J = 14 Ηζ,ς(|^ = 29 Hz).
Eksempel 14 [1-(4-Cyclohexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyreisopropylester.
10,0 g (34 mmol) [1-(4-cyclohexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddike-
„ DK 153942B
syre (smp.: 152-154°C) opløst i 50 nil tør tetrahydrofuran tilsættes 6,1 g (37,4 mmol) carbonyldiimidazol og,efter at C02-udviklingen er ophørt (ca. 20 minutter), tilsættes 2,2 g (37 mmol) isopropanol. Man lader reagere natten over, inddamper bundfaldet i vakuum og udryster resten mellem vand og eddikeester. Efter vaskning med sodaopløsning og fortyndet saltsyre og inddampning til tørhed, filtrerer man resten på kiselgel med cyclohexan-eddikeester - 1/4. Eluatet inddampes, og resten omkrystalliseres med petroleumsether.
Udbytte; 5,3 g (46% af det teoretiske udbytte).
Smp.; 95-97°C.
C19H28°3S (336,30)
Beregnet; C 67,82 H 8,39
Fundet : 67,90 .8,39
Eksempel 15 [1-(4-Cyclohexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyreisobutylester.
Fremstillet analogt med eksempel 14 ud fra [1-(4-cyclohexyl-phenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyre (smp.; 152-154°C) og isobutanol ved hjælp af carbonyldiimidazol.
Udbytte; 68% af det teoretiske udbytte.
Smp.; 79-81°C (med petroleumsether).
C20H30°3S (350/53)
Beregnet: C 68,52 H 8,63 S 9,15
Fundet : 68,50 8,58 9,06
Eksempel 16 [1-(4-Cyclohexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyreisoamylester.
Fremstillet analogt med eksempel 14 ud fra [1-(4-cyclohexyl-phenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyre (smp.: 152-154°c) og isoamylalkohol ved hjælp af carbonyldiimidazol.
Udbytte: 75,0% af det teoretiske-udbytte.
Smp.: 69-70°C (med petroleumsether).
C21H32°3S (364,55)
Beregnet; C 69,19 H 8,85 S 8,80 Fundet : 69,40 8,78 8,78
Eksempel 17 [1-(4-Cyclohexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyre-n-hexylester.
Fremstillet analogt med eksempel 14 ud fra [1-(4-cyclohexyl-phenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyre (smp.: 152-154°C) og n-hexanol ved hjælp af carbonyldiimidazol.
,2 DK 153942B
)
Udbyttes 82% af det teoretiske udbytte.
Smp.: 73-74°C (med petroleumsether).
C22H34°3S (378,58)
Beregnet: C 69,80 H 9,05 S 8,47
Fundet : 69,70 9,38 8,24
Eksempel 18 [1-(4-Cyclohexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyrebenzylester.
Fremstillet analogt med eksempel 14 med [l-(4-cyclohexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyre (smp.: 152-154°C) og benzylalkohol ved hjælp af carbonyldiimidazol.
Udbytte: 78% af det teoretiske udbytte.
Smp.: 76-77°C (med cyclohexan-petroleumsether = 1/2).
C23H28°3S (384,54)
Beregnet: C 71,84 H 7,34 S 8,34
Fundet : 71,80 7,58 8,22
Eksempel 19 [1-(4-Cyclohexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyreamid.
10,0 g (34 mmol) [1-(4-cyclohexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyre (smp.: 152-154°C) opløser man i 50 ml absolut tetrahydrofuran og tilsætter 6,1 g (37 mmol) carbonyldiimidazol. Efter at (X^-ud-viklingen er ophørt (ca. 20 minutter) tilleder man en tør ammoniumstrøm indtil mætning. Man lader henstå natten over, inddamper og udryster resten mellem vand og eddikeester. Den organiske fase vaskes med sodaopløsning og med fortyndet saltsyre, tørres, inddampes,og resten omkrystalliseres med isopropanol.
Udbytte: 7,5 g (75,4% af det teoretiske udbytte).
Smp.: 199-201°C. c16H23N02s (293,44)
Beregnet: C 65,49 H 7,90 N 4,77 S 10,93
Fundet : 65,60 7,95 4,99 10,86
Eksempel 20 [1-(4-Cyclohexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyreisopropylamid.
Fremstillet analogt med eksempel 19 ud fra [1-(4-cyclohexylphenyl) -ethylsulfinyl] eddikesyre (smp.: 152-154°C) og isopropylamin ved hjælp af carbonyldiimidazol. Man renser ved filtrering på kiselgel med eddikeester.
13 DK 153942B
Udbytte: 82% af det teoretiske udbytte.
Smp.: 124-126°C( med cyclohexan).
C19H29N02S (335,52)
Beregnet: C 68,02 H 8,71 N 4,18 S 9,56
Fundet : 68,00 8,98 4,20 9,38
Eksempel 21 [1-(4-Cyclohexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyremorpholid.
Fremstillet analog med eksempel 19 ud fra [1-(4-cyclohexyl-phenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyre (smp.: 152-154°C) og morpholin ved hjælp af carbonyldiimidazol. Den videre rensning foregår ved filtrering på kiselgel med benzen-eddikeester-methanol = 8/4/1. Udbytte: 87% af det teoretiske udbytte.
Smp.: 112-114°C (med cyclohexan).
C20H29N03S (363,53)
Beregnet: C 66,08 H 8,04 S 8,82
Fundet : 66,20 8,07 8,68
Eksempel 22 [1-(4-Cyclohexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyrepiperidid.
Fremstillet analogt med eksempel 19 ud fra [l-(4-cyclohexyl-phenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyre (smp.: 152-154°C) og piperidin ved hjælp af carbonyldiimidazol. Rensningen sker ved filtrering på kisel-gel med eddikeester:
Udbytte: 67% af det teoretiske udbytte.
Smp.: 94-96°C (med cyclohexan).
C21H31N02S (361,55)
Beregnet: C 69,76 H 8,64 S 8,87
Fundet : 69,60 8,60 8,89
Eksempel 23
Diastereomere [1-(3-chlor-4-cyclohexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesy rer.
Fremstillet analogt med eksempel 9 ved oxidation af [1—(3— chlor-4-cyclohexylphenyl)-ethylthio]eddikesyre i iseddike med hydro-genperoxid.
a) Tungtopløselig isomer:
Udbytte: 47% af det teoretiske udbytte.
4 14
DK 153942 B
Smp.: 160-162°C (sønderdeling, iseddike).
C16H21C103S (328,87)
Beregnet: C 58,44 H 6,44 Cl 10,78 S 9,75
Fundet : 58,30 6,26 10,88 9,76
Karakteristisk signal i NMR-spektrum (CDC13 - CH30D): CI^: Singlet ved 3,55 ppm.
b) Letopløselig isomer:
Udbytte:30% af det teoretiske udbytte.
Smp.: 141-143°C (sønderdeling) (med benzen-cyclohexan = 2/1). C16H21C103S (328,87.)
Beregnet: C 58,44 H 6,44 Cl 10,78 S 9,75
Fundet : 58,50 6,23 10,92 9,78 NMR-spektrum (CDC13 - CD30D): CH3: Dobbeltdublet ved 3,65 ppm (J = 7 ppm).
Eksempel 24 [1-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyremethylester.
Fremstillet analogt med eksempel 11 ud fra [1-(3-chlor-4-cyclo-hexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyre (tungtopløselig isomer, smp.: 160-162°C) og methyliodid i nærværelse af kaliumcarbonat.
Udbytte: 66% af det teoretiske udbytte.
Smp.: 93-95°C (med cyclohexan-petroleumsether = 2/1).
C17H23C103S (342,90)
Beregnet: C 59,55 H 6,76 Cl 10,34 S 9,35
Fundet : 59,80 6,86 10,34 9,34 NMR-spektrum (CDC13): C^: Dobbeltdublet ved 3,45 ppm.
Eksempel 25 [1-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyremethylester.
Fremstillet analogt med eksempel 11 ud fra [1-(3-chlor-4-cyclo-hexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyre (letopløselig isomer, smp.: 141-143°C) og methyliodid i nærværelse af kaliumcarbonat. Rensningen sker ved søjlechromatografi på kiselgel med cyclohexan-eddikeester = 1/1.
Udbytte: 34% af det teoretiske udbytte.
Olie, RF-værdi: 0,35 på bærer B med cyclohexan-eddikeester = 1/1. C17H23C103S (342,90)
Beregnet: C 59,55 H 6,76 Cl 10,34 S 9,35
Fundet : 59,90 6,96 10,13 9,10
DK 153942 B
15 NMR-spektrum (CDCl^) : CH2: Singlet ved 3,32 ppm.
Eksempel 26 [1-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyreethylester.
Fremstillet analogt med eksempel 11 ud fra [l-(3-chlor-4-cyclo-hexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyre (smp.: 160-162°C) og ethyliodid i nærværelse af kaliumcarbonat.
Udbytte: 53,6% af det teoretiske udbytte.
Smp.: 80-82°C (med cyclohexan-petroleumsether = 1/2).
C18H25C103S (356,92)
Beregnet: C 60,57 H 7,06 Cl 9,93 S 8,98
Fundet : 60,50 7,00 9,98 9,10 NMR-spektrum (CDC13): CH2: Dobbeltdublet ved 3,45 ppm (J = 14 Hz).
Eksempel 27 [1-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyreethylester„
Fremstillet analogt med eksempel 11 ud fra [1-(3-chlor-4-cyclo-hexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyre (smp.: 141-143°C) og ethyliodid i nærværelse af kaliumcarbonat.
Rensning ved chromatografi på kiselgéL med cyclohexan-eddike-ester = 1/1.
Udbytte: 27% af det teoretiske udbytte.
Smp.: 102-104°C (cyclohexan-petroleumsether = 1/2).
Cl8H25C103S (356,92)
Beregnet: C 60,57 H 7,06 Cl 9,93 S 8,98
Fundet : 60,80 7,04 10,07 9,02
Eksempel 28
Diastereomere [1-(3-chlor-4-cyclohexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyr eamider .
a) I methanol tungtopløselig isomer: 13,4 g (42,1 mmol) [1-(3-chlor-4-cyclohexylphenyl)-ethylthio]-eddikesyreamid oxideres i 75 ml iseddike med 4,2 g 36,3%'s hydrogen-peroxid ved stuetemperatur (behandlingstid: 1 time) . For at oparbejde udfælder man reaktionsproduktet med vand, tørret det og opløser i 60 ml methanol. Herudaf udkrystalliserer 6,7 g (48,5% af det teoretiske udbytte).
Smp.: 187-189°C (sønderdeling).
C16H22C1N02S (327,89)
DK 153942B
16
Beregnet: C 58,61 H 6,76 Cl 10,81 N 4,27 S 9,78
Fundet : 59,30 6,85 10,63 4,27 9,62 NMR-spektrum (CDC13 - CH30D): CH2: Dobbeltdublet ved 3*4 ppm (J = 14 Hz).
b) I methanol letopløselig isomer:
Methanolfiltratet inddampes, og resten omkrystalliseres af meget eddikeester og herefter med toluen. Man får 3,5 g (25,4% af det teoretiske udbytte) med smeltepunkt 145-147°C.
C16H23C1NOZS (327,8 9)
Beregnet: C 58,61 H 6,76 Cl 10,81 N 4,27 S 9,78
Fundet : 58,90 6,77 10,60 4,23 10,02
Eksempel 29 [1-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyrepiperidid.
Fremstillet analogt med eksempel 28 ud fra [1-(3-chlor-4-cyclo-hexylphenyl)-ethylthio]eddikesyrepiperidid ved oxidation med hydrogen-peroxid i iseddike. Man renser ved filtrering på kiselgel med toluen-eddikeester-methanol = 8/4/1.
Udbytte: 90% af det teoretiske udbytte.
Blandingen af de to diastereomere er en olie med RF-værdier på 0,6 og 0,5 (bærer A med toluen-eddikeester-methano1=8/4/1).
C21H30C1N02S (395,99)
Beregnet: C 63,70 H 7,64 Cl 8,95 N 3,54 S 8,10
Fundet : 64,50 7,79 8,11 3,40 8,34
Eksempel 30 [1-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyremorpholid.
Fremstillet analogt med eksempel 28 ud fra [1-(3-chlor-4-cyclo-hexylphenyl)-ethylthio]eddikesyremorpholid ved oxidation med hydro-genperoxid i iseddike. Man renser ved at filtrere på kiselgel med toluen-eddikeester-methanol = 8/4/1.
Udbytte: 83% af det teoretiske udbytte:
Blandingen af de to diastereomere er en olie med RF-værdier på 0,4 og 0,3 på bærer B med toluen-eddikeester-methanol = 8/4/1.
C20H28C1N02S (397,96)
Beregnet: C 60,36 H 7,09 Cl 8,91 N 3,52 S 8,06
Fundet : 60,70 7,19 8,68 3,31 7,90
Eksempel 31 [1-(4-Cyclohexylphenyl)-ethylsulfony1]eddikesyre.
17 DK 153942B
5/0 g (17 mmol) [1-(4-cyclohexylphenyl) -ethylsulfinyl] eddikesyre (smp.: 152-154°C) opslemmes i 50 ml iseddike og 10 ml vand og tilsættes ved 20° til 25°C under kraftig omrøring 2,7 g (17 mmol) kaliumpermanganat portionsvis. Efter tilsætningen omrører man endnu 1 time, tilsætter 150 ml vand, reducerer brunstenen med natriumsulfit og ekstraherer reaktionsproduktet med eddikeester. Efter vaskning med vand, tørring og inddampning udkrystalliserer resten med cyclo-hexan.
Udbytte: 4,1 g (77% af det teoretiske udbytte).
Smp.: 104-105°C.
Beregnet: C 61,91 H 7,14 S 10,33
Fundet : 61,90 7,14 10,38
Karakteristiske IR-bånd (CE^C^) ved 1130 og 1310 cm”1 (SO2) ·
Eksempel 32 [1-(4-Cyclohexylphenyl)-ethylsulfonyl]eddikesyremethylester.
Fremstillet analogt med eksempel 31 ud fra [l-(4-cyclohexylphenyl ) -ethylsulfinyl] eddikesyremethylester (smp.: 112-114°C) ved oxidation med kaliumpermanganat.
Udbytte: 83% af det teoretiske udbytte.
Smp.: 81-83°C (med cyclohexan).
C17H24°4S (324,45)
Beregnet: C 62,93 H 7,46 S 9,88
Fundet : 62,80 7,40 9,96
Karakteristiske IR-bånd (CH9C19) ved 1130 og 1310 cm”1 (S0o) / z 2 og ved 1740 cm (ester).
Eksempel 33 ti-(4-Cyclohexylphenyl)-ethylsulfonyl]eddikesyreamid.
Fremstillet analogt med eksempel 31 ud fra [1-(4-cyclohexylphenyl) -ethylsulfinyl] eddikesyreamid ved oxidation med kaliumpermanganat.
Udbytte: 75% af det teoretiske udbytte.
Smp. 150-152°C (med benzen).
C16H23N03S (309'44)
Beregnet: C 62,11 H 7,49 N 4,53 S 10,36
Fundet : 62,10 7,45 4,41 10,20 • %
18 DK 153942 B
Eksempel 34 [1-(4-Cyclohexylphenyl)-ethylsulfonyl]eddikesyrepiperidid.
Fremstillet analogt med eksempel 31 ud fra [1-(4-cyclohexyl-phenyl)-ethylsulfinyl]eddikesyrepiperidid ved oxidation med kalium-permanganat.
Udbytte: 62% af det teoretiske udbytte.
Smp.; 92-94°C (med cyclohexan-petroleumsether = 1/1).
C21H31N03S (377,55)
Beregnet: C 66,81 H 8,28 N 3,71 S 8,49
Fundet : 66,90 8,15 3,84 8,49
Eksempel 35 [1-(4-Cyclohexylphenyl)-ethylsulfonyl]eddikesyre.
Fremstillet analogt med eksempel 31 ud fra [l-(4-cyclohexyl-phenyl)-ethylthio]eddikesyre ved oxidation med den dobbelte mængde kaliumpermanganat.
Udbytte: 82% af det teoretiske udbytte.
Smp.: 104-105°C (med cyclohexan).
Eksempel 36 [1-(4-Cyclohexylphenyl)-ethylsulfonyl]eddikesyremethylester.
Fremstillet analogt med eksempel 11 ud fra [l-(4-cyclohexyl-phenyl)-ethylsulfonyl]eddikesyre ved forestring med methyliodid i nærværelse af ethyldiisopropylamin.
Udbytte: 86% af det teoretiske udbytte.
Smp.: 82-84°C.
Eksempel 37 [1-(4-Cyclohexylphenyl)-ethylsulfonyl]eddikesyreamid.
Fremstillet analogt med eksempel 19 ud fra [1-(4-cyclohexyl-phenyl)-ethylsulfonyl]eddikesyre og ammoniak ved hjælp af carbonyl-diimidazol.
Udbytte: 78% af det teoretiske udbytte.
Smp.: 149-151°C.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af cyclohexyl-phenylethylsulfonyl- eller -sulfinylderivater med den almene formel I CH_ _ J 3 <_ ™ - SO - CH- - COR1 H ^ ^ n 2 z R1 1. hvori R betegner et hydrogen- eller halogenatom, R betegner en hydroxygruppe, en alkoxygruppe med 1-6 carbonatomer, en aralkoxy-gruppe med 7-10 carbonatomer, en eventuelt med en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer substitueret aminogruppe, en piperidino- eller morpholinogruppe, og n betegner tallet 1 eller 2, eller diastereomere eller fysiologisk fordragelige salte med uorganiske eller organiske baser af disse, dersom R betegner en hydroxylgrup'pe, kendetegnet ved, at man al ' oxiderer en forbindelse med den almene formel IV CH, | 6 H . ^>_CH - SO^ - CH2 - CO - R1 IV 1 2 hvori R , R og n betegner det allerede· definerede, eller b) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, 2 hvori R ikke betegner nogen hydroxylgruppe, omsætter en carboxylsyre med den almene formel V CH, _ __ j 3 H ^_CH - S0n - CH2 - COOH V RlX> hvori R og n betegner det allerede definerede,eller deres halogenider eller anhydrider med en forbindelse med den almene formel VI Ώ - V ITT 2'
20 DK 153942B hvori R betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en aralkyl- gruppe med 7-10 carbonatomer, en eventuelt med en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer substitueret aminogruppe, en piperidino- eller mor- pholinogruppe,og Y betegner en hydroxylgruppe, et chlor-, brom- eller iodatom, en sulfonsyre- eller phosphorsyregruppe eller også et hy- 21 drogenatom, dersom R betegner en eventuelt med en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer substitueret aminogruppe, en piperidino- eller morpholinogruppe, og at man eventuelt overføreren opnået forbin- o delse med den almene formel I, hvori R ikke betegner nogen hydroxyl- gruppe,ved hjælp af hydrolyse til den tilsvarende carboxylsyre, og/eller at man overfører en opnået forbindelse med den almene for-2 mel I, hvori R betegner en hydroxylgruppe,til dens fysiologisk fordragelige salte med en uorganisk eller organisk base.
2. Fremgangsmåde ifølge krav la), kendetegnet ved, at man gennemfører omsætningen i et opløsningsmiddel og ved temperaturer mellem -80 og 100°C.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at man gennemfører omsætningen med en eller to ækvivalenter af vedkommende oxidationsmiddel.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 b) , kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres i et opløsningsmiddel og ved temperaturer mellem -20 og 150°C.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres i nærværelse af et syreaktiverende og/eller vandfraspaltende middel og eventuelt i nærværelse af en base.
DK438976A 1975-10-16 1976-09-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclohexylpenylethylsulfonyl- eller -sulfinylderivater DK153942C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2546319A DE2546319C2 (de) 1975-10-16 1975-10-16 Cyclohexylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel
DE2546319 1975-10-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK438976A DK438976A (da) 1977-04-17
DK153942B true DK153942B (da) 1988-09-26
DK153942C DK153942C (da) 1989-02-13

Family

ID=5959276

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK438976A DK153942C (da) 1975-10-16 1976-09-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclohexylpenylethylsulfonyl- eller -sulfinylderivater

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4062973A (da)
JP (1) JPS6016412B2 (da)
AT (1) AT344150B (da)
AU (1) AU507034B2 (da)
BE (1) BE847373A (da)
CH (3) CH622777A5 (da)
DE (1) DE2546319C2 (da)
DK (1) DK153942C (da)
ES (2) ES451710A1 (da)
FI (1) FI62066C (da)
FR (1) FR2327767A1 (da)
GB (1) GB1524637A (da)
HK (1) HK16582A (da)
IE (1) IE44177B1 (da)
KE (1) KE3177A (da)
LU (1) LU76009A1 (da)
MY (1) MY8200196A (da)
NL (1) NL180563C (da)
NO (1) NO142524C (da)
SE (1) SE433210B (da)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1584462A (en) * 1977-03-31 1981-02-11 Lafon Labor N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2528041A1 (fr) * 1982-06-04 1983-12-09 Lafon Labor Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US5256692A (en) * 1992-01-07 1993-10-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Sulfur-containing HMG-COA reductase inhibitors
US6362183B1 (en) 1997-03-04 2002-03-26 G. D. Searle & Company Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds
ITMI20020991A1 (it) * 2002-05-10 2003-11-10 Dinamite Dipharma S P A In For Procedimento per la sintesi del modafinil
US7449481B2 (en) 2004-04-13 2008-11-11 Cephalon, Inc. Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives
CN112919984B (zh) * 2021-04-16 2022-03-08 安徽硒无忧现代农业科技有限公司 一种生态化富硒有机营养液及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1532701A (fr) * 1966-06-23 1968-07-12 Ici Ltd Nouveaux dérivés aryliques d'acides carboxyliques

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1121027A (en) * 1966-06-23 1968-07-24 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof and compositions containing the same
US4000183A (en) * 1972-11-01 1976-12-28 Ciba-Geigy Corporation Adamantyl-phenoxy- and phenylthio-alkyl-alkanoyl esters
DK422774A (da) * 1973-09-18 1975-05-20 Ciba Geigy Ag
AT336589B (de) * 1974-05-20 1977-05-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen biphenylderivaten

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1532701A (fr) * 1966-06-23 1968-07-12 Ici Ltd Nouveaux dérivés aryliques d'acides carboxyliques

Also Published As

Publication number Publication date
ES457227A1 (es) 1978-02-01
SE433210B (sv) 1984-05-14
FR2327767A1 (fr) 1977-05-13
DK438976A (da) 1977-04-17
NL7611254A (nl) 1977-04-19
BE847373A (fr) 1977-04-15
AT344150B (de) 1978-07-10
MY8200196A (en) 1982-12-31
US4062973A (en) 1977-12-13
FR2327767B1 (da) 1980-04-25
GB1524637A (en) 1978-09-13
DE2546319C2 (de) 1986-02-27
NL180563C (nl) 1987-03-16
JPS6016412B2 (ja) 1985-04-25
NO142524C (no) 1980-09-03
LU76009A1 (da) 1977-10-26
FI62066C (fi) 1982-11-10
NO142524B (no) 1980-05-27
FI62066B (fi) 1982-07-30
JPS5251349A (en) 1977-04-25
DE2546319A1 (de) 1977-04-28
AU507034B2 (en) 1980-01-31
ATA717076A (de) 1977-11-15
SE7611494L (sv) 1977-04-17
FI762785A7 (da) 1977-04-17
KE3177A (en) 1982-01-22
CH624099A5 (da) 1981-07-15
AU1873876A (en) 1978-04-20
HK16582A (en) 1982-04-16
IE44177L (en) 1977-04-16
NO763532L (da) 1977-04-19
DK153942C (da) 1989-02-13
CH622777A5 (da) 1981-04-30
IE44177B1 (en) 1981-09-09
CH625210A5 (da) 1981-09-15
ES451710A1 (es) 1977-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5587383A (en) Imidazopyridine derivatives and their use
US5786355A (en) 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
EP0185429A1 (en) New bicyclic heteroaryl piperazines
US4029673A (en) N-(1-benzyl pyrrolidinyl 2-alkyl) substituted benzamides and derivatives thereof
HU192868B (en) Process for producing particularly antiasthmatic medicine preparations
FI83773B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridinderivat.
US5051515A (en) Novel generation of heteroaryl thio, sulfoxy, or sulfonyl alkyl azoles
EP0107735B1 (en) Novel pyridazinone derivatives
EA010392B1 (ru) Производные имидазолов, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства
JPS609716B2 (ja) １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用
FI89267B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler
NO142524B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive cykloheksylfenyl-derivater
US5968967A (en) Pyrazolones derivatives
DE69032857T2 (de) 2-spirocyclopropylcephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
FI83782C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerande isoxazolderivat.
SE455701B (sv) Svavelhaltiga isokinolinderivat samt farmaceutiska beredningar innehalllande dem
US5232922A (en) Imidazole compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals based on these compounds and some intermediates
KR950014792B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 제조방법
JPH0140033B2 (da)
JPS6355512B2 (da)
JPS61267542A (ja) アミノベンズアミド化合物
HU185953B (en) Process for producing new 4.cabamoyloxy-oxaza-phosphorines
JP2535528B2 (ja) 〔２−（１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）エチル〕チオ誘導体
JPS6047264B2 (ja) チアゾリジン誘導体
KR820001277B1 (ko) 5-치환 피코린산 유도체의 제조법

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed