CZ340399A3

CZ340399A3 - Farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ340399A3
Application number: CZ19993403A
Authority: CZ
Inventors: Warren Michael Casey; Ngoc-Anh Thi Nguyen
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 1997-03-24
Filing date: 1998-03-20
Publication date: 2000-04-12
Also published as: SK283417B6; CY2569B1; EE03996B1; AU7208498A; JP3264937B2; BR9808060B1; EE9900440A; NO326719B1; BR9808060A; ES2239802T3; ATE295150T1; KR100484695B1; AU728461B2; SK129999A3; PE61699A1; UY24930A1; WO1998042321A2; JP2001501974A; AP1141A; WO1998042321A3

Description

Vynález se týká nových farmaceutických prostředků a jejich užití v lékařské terapii. Prostředky obsahují (2R, cis)-4-ammo-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxathiolan-5-yl)(lH)-pyrimidin-2-on, který je označovaný také 2',3'-dieoxy, 3'-thiacytidin, Epivir®, lamivudin.

Dosavadní stav techniky

Retro viry vytvářejí podskupiny RNA virů, které za účelem replikace musí nejprve „reversně transkribovat“ RNA z jejich genomu do DNA(„transkripce“ popisuje obvykle synthesu RNA z DNA). Jednou v takto formované DNA, virový genom může být inkorporován do genomu hostitelské buňky, při využití procesu transkripce/translace hostitelské buňky za účelem replikace. Jednou inkorporovaná virová DNA je skutečně nerozlišitelná od hostitelské DNA a v tomto stavu může virus persistovat po celý život buňky.

U pacientů s AIDS (získaný syndrom imunodeficience) nebo u pacientů se symptomy, které často AIDS předchází, může být opakovaně izolován zvláštní druh retroviru, virus lidské imunodeficience (HIV). AIDS je imunosupresivní nebo imunodestruktivní onemocnění, které predisponuje subjekty k náhodným smrtelným infekcím. Charakteristicky, je AIDS spojeno s progresivním znehodnocováním T buněk, zvláště pomocných indukovaných zařízení, nesoucích povrchový markér CD 4. HIV je cytopatický, vede přednostně k nákaze a destrukci T buněk, nesoucích CD 4 markér, a nyní je obecně uznáváno, že HIV je vyvolávajícím faktorem AIDS. Jsou také stavy, které mohou být léčeny odpovídající antivirovou terapií.Jedná se o stavy jako je AIDSpříbuzný komplex(ARC), progresivní generalizovaná lymfadenopatie (PGL), Kaposiho sarkom, trombocytopenická purpura, AIDS příbuzné neurologické stavy, jako je komplex AIDS demence, sklerosa multiplex nebo tropická paraparesa a také stavy s anti-HIV positivními protilátkami a stavy HIV positivní.

* · * · * ·· ·· ·« ·*·» «·»· · · » « ···· « ··♦·· • ·· ·· * · · »♦♦··· ···» * · »» ·· ·· ·9· ·«·· «9 ··

Virus hepatitidy non-A, non-B, je dalším RNA virem, který může být uznáván jako příčinný faktor přibývajících vážných mezinárodních zdravotních problémů. Nejméně 80% případů klinické postransfusní hepatitidy non-A, non-B se ukazuje být příslušných kviru, nyní identifikovaném jako virus hepatitidy C, a tento virus ve skutečnosti pravděpodobně odpovídá za všechny případy postransfusní hepatitidy v klinických prostředích, kde jsou krevní produkty vyšetřovány na hepatitidu B. Ačkoliv přibližně polovina případů akutní infekce hepatitidou C spontánně ustoupí během měsíců, zbytek se stává chronickou a v mnohých, jestli ne ve všech takových případech chronické aktivní hepatitidy, vzniká možnost cirrhosy a hepatocelulámího karcinomu. Struktura genomu viru hepatitidy C může být objasněna a virus může být charakterizován jako jednoduchý vláknitý RNA virus, podobný flavovirům.

Virus hepatitidy B (HBV) je malá DNA, obsahující virus, který infikuje lidi.Ten je členem skupiny blízce příbuzné virům, které jsou známy jako hepadnaviry. Každý její člen selektivně infikuje jiné savce nebo ptačí hostitele, jako sviště amerického či kachnu. Nedávná nahlédnutí do mechanismu replikace genomu hepadnaviru indikují závažnost reversní transkripce meziproduktu RNA a dávají podnět, že reversní trankriptáza je logický chemoterapeutický cíl. HBV je virový patogen s vyšší závažností, rozšířený po celém světě. Tento virus je etiologicky spojovaný s primárním hepatocelulárním karcinomem a je zvažovanou příčinou 80 % karcinomu jater ve světě. Klinické příznaky HBV infekcí sestávají z bolestí hlavy, horečky, malátnosti, nevolnosti, zvracení, nechutenství, a bolestí břicha. Replikace viru je obvykle kontrolována imunitní odpovědí, v průběhu uzdravování u Člověka trvající týdny nebo měsíce, ale infekce může být mnohem těžší, vedoucí k persistenci chronického jatemího onemocnění.

U.S. Patent No. 5,047,407 odhaluje (2R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxymetyl-l,3oxathiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-on (Epivir®, lamivudin) a jeho užití v léčbě a profylaxi virových infekcí. Lamivudin má prokázanou antivirovou aktivitu proti HIV a jiným virům, jako je HBV. Obvyklé kapalné směsi lamivudinu, užívané na klinikách, obsahují dinatrium(etylendinitrilo) dihydrát tetraacetátu (dinatrium edetát, EDTA) a 6%(v/v) etanolu. Kapalné směsi bez etanolu nebo jiných sedativ a EDTA nebo jiných nepotřebných antioxydantů jsou ale hodnoceny příznivě, zvláště pro pediatrické užití a u dospělých s ledvinným nebo jatemím poškozením.

· ·· ·· 49 • 444 « 9 « 4 4444 • 4 44 4 44944 • *4 44 4 4 * 44 4 444 •944 44 9 4

44 444 4444 44 44

Přidávání alkoholu a EDTA je ostatně potřebné za účelem zachování účinné ochrany proti bakteriím, kvasinkám a plísním. EDTA je chelatační činidlo, které může potencovat aktivitu mnoha antimikrobiálních činidel chelací Mg²⁺ a Ca²⁺ iontů, které jsou normálně odpovědné za stabilitu buněčné stěny gram-negativních organismů. Při zkoumání faktorů, týkajících se účinné ochrany orálního roztoku lamivudinu, Nguyen a spol. podali zprávu, že účinná ochrana byla zlepšena zvýšením koncentrace EDTA a zvýšením pH ze 4,5 na 7,5 (Nguyen, N-A. T., et. AI., Drug Development and Industrial Pharmacy 21, 14, 1671-1682, 1995). Ta samá studie vykazuje, že chemická stabilita lamivudinu se zvyšuje se zvýšením pH ze 4,5 na 7,5. Účinná ochrana byla největší při pH 7,5, ale zvyšování pH ze 4,5 na 7,5 vedlo k značné degradaci ochranných látek, jako jsou estery hydroxybenzoátu ( později zde zmíněné jako parabeny). Všechny směsi byly účinné proti bakteriím a kvasinkám, ale ne proti plísni Aspergillus niger.

Ve studii jsou ohodnocovány účinky koncentrací alkoholu na účinnou ochranu orálního roztoku lamivudinu, Wells a spol. podali zprávu, že snížení nebo eliminace alkoholu orálních roztoků lamivudinu, vede k nepřijatelné účinné ochraně (Wells et. al., Pharmaceutical Research, 10(10), S 171, 1993).

Lamivudin je běžně zpracováván při pH 5,5 s 0.01% EDTA, 0.12%(w/v) metylparabenem, 0.015% propylparabenem a 6% etanolem. V této směsi EDTA působí jak se zřetelem k udržení pH, tak k účinné ochraně. V této koncentraci parabenů a pH je etanol potřebným , aby vyhověl zkoušce-Antimicrobial Preservatives Effectiveness (APE) test podle United States Pharmacopeia (USP) norem ( United States Pharmacopeia 23,<51>, p. 1681, 1995), BP norem ( Efficacy of Antimicrobial Preservation, Appendix XVI C, 1995), a PhEur norem ( Efficacy of Antimicrobial Preservation, Chapter Vlil. 14, 1992). Za účelem udržování chemické stability parabenů bylo pH udržováno na 5.5. Máme kupodivu zjištěno, že účinná ochrana se náhle zvýší, pokud je lamivudin vytvářen při pH > 5.5 (obr. 1) a koncentrace parabenů jsou zvyšovány o 20-25% koncentrace parabenů ve směsi obsahující etanol.

Máme zjištěno, že orální směsi lamivudinu, podle vynálezu, kupodivu zachovávají účinnou ochranu a chemickou stabilitu, pokud je eliminován etanol a

EDTA.

• · ··« ···· ·· · *

Účelem, podle vynálezu, je připravit farmaceutické prostředky obsahující lamivudin a ochranný systém tak, že je povolena eliminace etanolu a EDTA, pokud je zachována účinná ochrana.

Podstata vynálezu

Výrazem, „bezpečné a terapeuticky účinné množství“, jak je zde použito, se mim přiměřené množství léku, sloučeniny, prostředku, výrobku nebo farmaceutického činidla k zeslabení nebo zkrácení léčení chorob u lidí nebo jiných savců, bez závažnějšího poškození tkání savců, kterým je tento lék nebo farmaceutické činidlo podáváno.

Výrazem, „farmaceuticky přijatelné deriváty“, jak je zde použito, se míní jakákoliv farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, ester nebo soli těchto esterů nebo některých jejich dalších sloučenin, které po podání příjemcům jsou schopné zajistit (přímo nebo nepřímo) aktivní složku nebo jiný aktivní metabolit nebo jeho zbytek.

Termínem, „ v podstatě prostý“, jak je zde použito, se míní přítomnost v množství, které má na farmaceutický prostředek menší než materiální účinek, poskytuje mu menší než materiální výhodu. Farmaceutický prostředek, vpodstatě prostý etanolu, může obsahovat, například, méně než 3% etanolu, výhodně 0-1% etanolu. Farmaceutický prostředek, v podstatě prostý EDTA, může obsahovat, například, méně než 0.005% EDTA.

Termínem, „účinná ochrana“ nebo „ochranná účinnost“ jak je zde použito, se míní prostředek vyhovující USP normám, jak definováno v protokolu <51> , p. 1681, United States Pharmacopeia, 1995,Tato ochrana je účinná ve zkoušeném výrobku, jestliže je (a) během 14ti dnů koncentrace bakterií schopných života snížena; (b) během prvních 14ti dnů je koncentrace života schopných kvasinek a plísní stejná nebo nižší než počáteční koncentrace; (c) během zbývajících 28 dnů sledovaného období je koncentrace všech zkoušených mikroorganismů stejná nebo nižší než stanovené hladiny. Podobná kriteria jsou definována pro BP normy ( Efficacy of Antimicrobial Preservation, Appendix XVI C, 1995), a PhEur normy ( Efficacy of Antimicrobial Preservation, Chapter VIII. 14, 1992).

φ φ φ φ « · • ♦ φφ φ φ φ φ φ • φ φ φ φφ φ φφ φφ φφ φ φ · φ φ φ • φφφφ • φ φφφ φφφ φ φ φ φφφφ φφ φφ

Termínem, „ochranný systém“, jak je zde použito, se míní složky a podmínky (například pH), které vedou k účinné ochraně.

Odborníkům je zřejmé, že zde zmíněné léčení se rozšiřuje na obojí-profylaxi a léčení stanovených chorob, infekcí nebo jejich symptomů.

Termínem „EDTA,„ jak je zde použito, se míní kyselina etylendiaminotetraoctová. Zahrnuje disodnou EDTA ( disodium edetát, disodnou sůl kyseliny ( etylendinitrilo ) tetraoctové, etylendiaminotetraacetát disodný ), EDTA sodnovápenatou, EDTA sodnoželezitou a další.

Prostředky, podle vynálezu, použité v bezpečném a terapeuticky účinném množství lamivudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí, sol vátu a derivátů, spolu s bezpečným a účinným množstvím farmaceuticky přijatelných nosičů.

Podle jednoho hlediska vynálezu, je zde připravován farmaceutický prostředek, v podstatě prostý etanolu a EDTA, obsahující lamivudin a parabeny, kde uvedený prostředek je vytvářen při pH>5.5.

Podle vynálezu, může být pH směsi v rozmezích 5.56-7,4, výhodně v rozmezích 5.56-6.5, a nejvýhodněji v rozmezí 5.8-6.2., zejména 6.0.

Podle vynálezu, mohou být užity některé estery hydroxybenzoátů (parabenů) nebo kombinace těchto esterů, které zahrnují metylparaben a propylparaben a kombinace butylparabenů a propylparabenů.

V jiném hledisku, podle vynálezu, jsou zde připravovány směsi lamivudinu, obsahující metylparaben a propylparaben.Pro orální roztoky a suspenze, může být rozmezí koncentrace metylparabenů 0.096-0.2%(0.96 mg/ml-2 mg/ml) a rozmezí koncentrace propylparabenů může být 0.01%-0.02%(0.+-2 mg/ml).

Podle dalšího hlediska vynálezu, mohou být použity k přípravě některé vyhovující pufry při pH >5.5. Výhodně může být použit citrát sodný nebo fosforečnan sodný.

9 *· 9 99 99 99 •999 99 9 9 9999 •9 99 9 99999 • ·9 99 9 9 9 999999

9999 99 9 9 ·· 99 999 9999 99 99

Prostředky, podle vynálezu, mohou popřípadě používat ředidla, rozpouštědla, aromatická činidla, činidla zvyšující viskozitu (např. polyetylenglykol), cukry, pufry nebo jiné pomocné látky, obecně používané v oboru.

Metody pro přípravu lamívudinu jsou popsány v W092/20669 a W095/29174.

Ve vynálezu jsou zahrnuty farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo soli těchto esterů s lamivudinem, nebo jiné jejich sloučeniny, které po podání bezpečného a terapeuticky účinného množství sloučeniny lidskému subjektu, poskytnou přímo nebo nepřímo antivirový aktivní metabolity nebo jejich zbytky.

Prostředky, podle vynálezu, mohou být vytvářeny užívanými metodami a technikami, které vyhovují fyzikálním a chemickým vlastnostem prostředku, jsou běžně užívané v oboru k přípravě orálních dávkovačích forem (Remington, The Science and Practice ofPharmacy, 19^thed., 1995).

Prostředky, podle vynálezu, se mohou nabízet v různých formách, přizpůsobených pro přímé orální podávání, zahrnujících kapalné formy, např. sirupy, suspenze nebo roztoky. Prostředky, podie vynálezu, mohou zahrnovat jiné farmaceuticky přijatelné nosiče, jako jsou látky obvykle užívané v takových prostředcích.Tak, například sirupy, mohou zahrnovat cukrový sirup, sorbitol nebo hydrogenovaný glukosový sirup. Suspenze mohou obsahovat suspenzní činidla jako je metylcelulosa, mikrokrystalícká celulosa, zesítěná sodná sůl karmelosy nebo dispersní celulosa. Roztoky mohou obsahovat cukry jako je kapalná glukosa, ovocný cukr, xylit, maltit nebo lykasin. Prostředky mohou být popřípadě aromatizovány umělými nebo přírodními vůněmi.

Prostředky obsahují také prostředky vhodné pro orální podávání. Tyto prostředky mohou být obvykle nabídnuty v jednotlivé dávkovači formě a mohou být připravovány některou z metod, dobře známou v oboru farmacie. Tyto metody zahrnují smísení aktivních složek s nosiči, kteří tvoří jednu nebo více přídavných složek. Obecně mohou být tyto směsi připravovány rovnoměrným a dokonalým smísením složky s nosiči.

·· • 9 9 · • · ·· • · « 9

9 9 9

99 • 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9

9 ·99 999

9 9

9999 99 99

Směsi, uvedené ve vynálezu, výhodné pro orální podávání, mohou být nabízeny jako roztoky nebo suspenze ve vodném nebo ne vodném roztoku nebo jako emulse oleje ve vodné kapalině nebo vody v olejové kapalině.

Směsi uvedené ve vynálezu, mohou být připraveny různými metodami a technikami, které jsou obvykle používané při přípravě přípravků ve farmaceutickém průmyslu.

Ve směsích, podle vynálezu, bude potřebné množství lamivudinu záviset na množství faktorů, zahrnujících vážnost stavu léčeného příjemce, věk a stav příjemce, a konečně na schopnostech ošetřujícího lékaře. Obecně však může být účinná dávka v rozmezí 0.1-20 mg/kg tělesné hmotnosti příjemce a den, výhodně 0.1-5 mg/kg/den. Žádaná dávka může být lépe nabízena jako jedna, dvě, tři, čtyři nebo více menších dávek, například obsahujících 0.1-100 mg/ml, výhodně 5-20 mg/ml.

Směsi, podle vynálezu, mohou být používané k léčení nebo profylaxi lidských rakovinných infekcí, které zahrnují HIV infekce a následné klinické stavy, které z těchto infekcí vyplývají-například AIDS, ARC, progresivní generalizovaná lymfadenopatie (PGL) a stavy HIV seropositivní a s positivními AIDS protilátkami.

Směsi, podle vynálezu, mohou být užívané k léčení nebo profylaxi infekcí lidské hepatitidy B (HBV) a následných klinických stavů, které z těchto infekcí vyplývají.

Směsi, podle vynálezu, mohou být používané v lékařské terapii v kombinaci s jinými terapeutickými prostředky, které vyhovují v léčení HIV infekcí, jako jsou inhibitory reversní trankriptázy nukleosidu-například zidovudin, zalcitabin, didanosin, stavudin, 5-chloro-2',3'-dideoxy-3'-fluorouridin a (2R,5S)-5-fluoro-l-(2(hydroxymetyl)l,3-oxathiolan-5-yl)cytosin, 1592U89; nenukleosidové inhibitory revesní transkriptázy-například nevirapin, TIBO a a-APA; inhibitory HIV proteáznapříklad saquinavir, indinavir, ritonavir, 141W94; další anti-HIV prostředky-například rozpustný CD 4; modulátory imunity-například interleukin II, erytropoetin, tukaserol a interferony-například a-interferon.

• · • 4 4 » 4· · · · · 4 4 • ••4 4 44444

44 44 4 4 4 444444 • 4 4 4 44 4 4

44 444 4444 44 44

Směsi, podle vynálezu, mohou být používané v lékařské terapii v kombinaci s jinými léčebnými prostředky, jako je α-interferon, které vyhovují v léčení HBV infekcí.

Složky takových kombinací terapie, mohou být podávány současně, každá odděleně, nebo v kombinaci prostředků nebo v různém čase-například postupně tak, že je dosaženo současného účinku.

Následující nelimitované příklady jsou zahrnuty k ilustraci vynálezu, ale nejsou určené k limitaci jejich odůvodněných cílů.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Kapalná směs byla připravena následovně;

1) Prostředek

Složky	Množství
Lamivudin*	10.00 kg
Sacharosa	200.0 kg
Metylhydroxybenzoát	1.50 kg
Propylhydroxybenzoát	180 g
Umělé jahodové aroma	800 g
Umělé banánové aroma	600 g
Dihydrát citrátu sodného	Hg
Bezvodá kyselina citrónová	1 g
Propylenglykol**	19.41

NaOH/HCl, úprava dle potřeby pH 6.0 • 4 «9 9«

9 9 • 9 49

9 9 * 9 9

9« 44

944 4

9 9 4

9 9 9

999 «99

9

94

Čištěná voda do 1000 1 * Množství může být upraveno k čistotě ** Objem propylenglykolu je kalkulované hmotností, potřebnou k přesné hustotě

1.033 g/ml

2) Způsob přípravy

19.4 1 propylenglykolu bylo přidáváno do pomocné nádoby vhodných rozměrů. Během míchání bylo k propylenglykolu přidáno 1.50 kg metylhydroxybenzoátu a 180 g propylhydroxybenzoátu,a pak smícháno k rozpuštění. Čištěná voda byla nalita do nádoby z nerezavějící oceli s připojeným mixerem. Během míchání byl přidán roztok parabenů a glykolu, 200.0 kg sacharosy, 1 g bezvodé kyseliny citrónové, 11 g dihydrátu citráru sodného, 800 g umělého jahodového aroma, 600 g umělého banánového aroma a 10 kg lamivudinu, všechno pak bylo mixováno. Z roztoku byly odebrány vzorky, bylo změřeno pH a nastaveno na pH 6.O. Roztok byl filtrován přes čistící filtr do přijímací nádoby vhodných rozměrů.

Příklad 2

Zkoušení antimikrobiální ochranné účinnosti bylo provedeno užitím metody, která je popsána v The United States Pharmacopeia 23<51> (1995), United States Pharmacopeial Convention, Rockville, Md., 1994, p. 1681.

Tabulka 1.: Výsledky zkoušení antimikrobiální účinné ochrany pro orální roztok lamivudinu 10 mg/ml bez etanolu (Příklad 1)

Technické podmínky

Kvasinky a plísně ( A. niger, C. albicans ): 1 záznam snížení během 14ti dnů, žádné zvýšení do 28. dne.

Bakterie: 3 záznamy snížení během 14ti dnů, žádné zvýšení do 28. dne.

PH 6.0 • · · • ♦ ·· • · φ • φ φ ·· φφ φφ φφ φ φ φ φ φ · φ » φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ

pH	m-para	p-para	C.albicans	A.niger	Z. rouxii	S. aureus	E. coli	P.cepacia	P.aeru..
5.7	0.960	0.12	2.120	3.850	3.66	5.03	5.34	5.01	5.28
6.3	0.960	0.12	1.980	5.230	5.04	5.15	5.04	5.19	4.98
5.5	1.350	0.16	5.630**	5.230	5.04	5.15	5.34	5.49	4.98
6.5	1.350	0.16	5.630	5.230	5.04	5.33	5.16	5.49	4.80
5.5	1.440	0.16	5.630	5.230	5.04	5.15	5.34	5.49	5.28
6.5	1.440	0.16	5.630	5.230	5.04	5.63	5.64	5.49	4.98
6.0	1.800	0.20	5.630	5.230	5.04	5.15	5.64	5.19	5.28
6.0* ^**	1.800	0.20	5.630	5.230	5.04	5.63	5.64	5.19	5.28

5.5	1.200	0.15		1.36
5.5	0.960	0.12		0.77

*Placebo ** Vyznačená čísla představují 100% snížení

Claims

1. Farmaceutický prostředek, v podstatě prostý etanolu a obsahující méně než 0.005% kyseliny etylendiaminotetraoctové, zahrnující lamivudin nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty a ochranný systém, vyznačující se tím, ž e ochranný systém dále zahrnuje parabeny a shora míněný prostředek,a má pH vyšší než 5.5.

2. Farmaceutický prostředek, obsahující lamivudin, v podstatě prostý etanolu a obsahující méně než. 0.005% kyseliny etylendiaminotetraoctové, vyznačující se t í m, ž e vykazuje antimikrobiální účinnou ochranu, dále obsahuje parabeny a má pH vyšší než 5.5.

3. Farmaceutický prostředek., obsahující lamivudin, v podstatě prostý etanolu a kyseliny etylendiaminotetraoctové, vyznačující se tím, že odpovídá technickým podmínkám v PhEur/BP/USP.

4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že je v podstatě prostý etanolu a obsahuje méně než 0.005% kyseliny etylendiaminotetraoctové, obsahuje lamivudin nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, metylparaben. propyíparaben, a má pH vyšší než 5.5.

5. Farmaceutický prostředek podle nároků 1-4, vyznačující se tím, ž e koncentrace metylparabenu je 0.96 mg/ml - 2 mg/ml a koncentrace propylparabenu je 0.1 mg/ml-0.2 mg/ml.

6. Farmaceutický prostředek podle nároků 1-5, v y z n a č u j í c í se t í m, ž e pH je v rozmezí 5.56- 7.4.

• 4 4

4 4 44 • · 4 • <4 • 4 44 • 44 44 44

44 4 · 4 4·· • 4 4 4 4 4

4 4 4 444 444 »4 4 4

4 4 4 4··4 44 44

7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že pH je 6.0.

8. Farmaceutický prostředek podle předchozích nároků, vyznačující se t í m., ž e množství lamivudinu je v rozmezí 0.1-100mg/ml.

9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že množství lamivudinu je v rozmezí 5-20 mg/ml.

10. .Farmaceutický prostředek podle předchozích nároků, vyznačující se t í m, ž e dále zahrnuje druhý léčebný prostředek.

11. Farmaceutický prostředek podle předchozích nároků, vyznačující se t í m, ž e je použit pro orální podávání.

12. Způsob léčení virových infekcí, vyznačující se tím, že se podává farmaceuticky bezpečné a účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 1.

13. Užití lamivudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů pro výrobu farmaceutického prostředku podle nároku 1-11 a při léčení nebo profylaxi virových infekcí.

14. Užití lamivudinu podle nároku 13 pro léčení nebo profylaxí HIV.

15. Užití lamivudinu podle nároku 13 pro léčeni nebo profylaxi HBV.

16. Postup pro přípravu farmaceutických prostředků, podle nároku 1-11, který zahrnuje smísení lamivudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů s nosičem.

17. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, ž e je zde popsán.