RS49772B - Farmaceutske kompozicije - Google Patents

Abstract

Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži manje od 3% etanola i manje od 0,005% etilendiamintetrasirćetne kiseline, a sadrži lamivudin ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat i zaštitni sistem koji sadrži parabene, a pomenuta kompozicija ima pH veći od 5,5. Prijava sadrži još 13 zahteva.

Description

FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE

Sađašni pronalazak se odnosi na nove farmaceutske kom<p>ozicije koje sadrže (2R,cis)-4-amino4-(2-Wdrokdmetil-l,3K>ksati^ ((-J-Z'.S'-dideoksj.S'-tiadtidin, Epivir<*>, lamivudin) i njihovu upotrebu u medicinskoj terapiji.

Retrovirusi iz podgrupe RNA virusa koji, da bi se replicirali, moraju prvo da "reversno transkribuju" RNA njihovog genoma u DNA (po konvenciji "transkripcija" opisuje sitnetzu RNA iz DNA). Kada se nađe u formi DNA, virusni genom se može ugraditi u genom ćelije domaćina, dopuštajući pri tome da se iskoristi prednost mašinerije transkripcija/mašinerija ćelije domaćina za potrebe repliciranja. Kada se ugradi, virusni DNA se u suštini ne može razlikovati od DNA domaćina, tako da u ovom stanju virus može da opstane tokom čitavog života ćelije.

Vrsta retrovirusa, virus humane imunodeflcitamosfi (HIV) reproduktibilno je izolovan iz pacijenata kop imaju AĐS (stečeni sindrom imunodefidtamosti) ili siptome koji često prethode AIDS-u. AIDS je bolest sputavanja imuniteta ili razaranja imuniteta, koje uvode pacijenta u fatalne oportunističke infekcije. Karakteristično je da je ADS povezan sa progresivnim smanjenjem T-ćelija, naročito podvrste pomagač-izazivač (helper-inducer), koje nose površinski marker CD4. HIV je citopatičan i izgleda da prevashodno inficira i razara T-ćelije koje nose CD4 marker, tako da je sada opšte prihvaćeno da je HIV etiološki agens AĐS-a. Klinička stanja, kao što su kompleks povezan sa ADS-om (ARC), progresivna opšta Bmfadenopatija (PGL), Karpoajev sarkom, trombođtopenija purpura, neurološka stanja uzrokovana ADS-om, kao što je kompleks ADS demencije, multipleks skleroza ili tropska parapareza, a takođe i anti-HIV pozitivna antitela i HlV-pozitivna stanja, uključujući i takva stanja kod aamptomatičnih pacijenata, takođe su stanja koja se mogu tretirati adgovarajućom antivirusnom terapijom.

Sledeći RNA virus koji je otkriven kao uzročni agens rastućeg, ozbiljnog međunarodnog zdravstvenog problema, je non-A, non-B virus hepatitisa. Najmanje 80% slučajeva hroničnih post-transfuzionih non-A, non-B hepatitisa pokazalo se da je posledica virusa koji se sada identifikuje kao hepatitis C, tako da je verovatno da se ovom virusu mogu pripisati svi slučajevi post-transfuztonog hepatitisa u kliničkim nalazima u kojima se proizvodi krvi testiraju na hepatitis B. Dok se približno polovina slučajeva akutne infekcije hepatitisa C spontano razvije unutar perioda od mesec dana, ostatak prelazi u hronični i u mnogim, ako ne i u svim takvim slučajevima, hronični aktivni hepatitis uzročnik je potencijalne ciroze i hepatocelulamog karcionoma. Razjašnjena je struktura genoma virusa hepatitisa C, i virus je okarakterisan kao jedinstveni soj RNA virusa, sa sličnostima fiavivirusima.

Virus hepatitisa B (HBV) je virus sa malim sadržajem DNA koji inficira humana bića. On je član klase blisko srodnih virusa poznatih kao hepadnavirusi, čiji svaki član selektivno inficira domaćina bilo da je sisar ili ptica, kao što su američki mrmot i patite. Skorašnji uvid u mehanizam repliciranja genoma hepadnavirusa ukazuje na značaj reversne transkripcijeRNA intermedijara, što navodi na to da je logičan hemoterapeutski agens reversna transkriptaza. HBV je virusni patogen od najvećeg značaja u sveta Etiološki, virus je povezan sa primamim hepatocelularnim karcinomom i smatra se da je uzročnik 80% raka jetre u svetu. Klinički efekti infekcije sa HBV kreću se od glavobolje, groznice, nelagodnosti, mučnine, povrćanja, anoreksije do abdominalnih bolova. Repliciranje virusa je obično kontrolisano imunim odgovrom, sa tokom oporavka koji traje nedeljama ili mesecima kod humanih bića, ali infekcija može biti mnogo ozbiljnija, dovodeći do trajnog hroničnog oboljenja jetre, koje je gore pomenuto.

U U.S. Patentu No. 5,047,407 opisuje se (2R,đs)-4-amino-l-(2-hiđrokametil-l,3-oksatiolan-5-il)-(lH)-pirimidin-2-on (Epivir<*>, lamivudin) i njegova upotreba u lečenju i profilaksi vurusnih infekdja. Lamivudin ima dokazano antivirusno dejstvo za HIV i druge viruse, kao što je HBV. Današnje tečne formulacije lamivudina koje se koriste u kliničkoj praksi, sadrže dinatrijum(etilendinitrilo)tetraacetat dihidrat (edetat-dinatrijum, EDTA) i 6 vol% etanola. Međutim, tečne formuladje bez etanola ili drugh sedativa i EDTA ili drugih nepotrebnih anti-oksidanata, smatraju se podesnijim, naročito za upotrebu u pedijatriji kao i kod odraslih sa renalnim i hepatitičnim pogoršanjima.

Smatralo se da je dodatak alkohola i EDTA neophodan da bi se održala efikasnost zaštite protiv bakterija, kvasaca i plesni. EDTA je helatni agens, za koji je pokazano da ima potendjalno dejstvo na mnoga antimkrobna sredstva, tako što pravi helat sa Mg<2*>i Ca<2+>jonima, koji su obično odgovorni za stabilnost zida ćelije kod gram-negativnih organizama. Prilikom proučavanja faktora koji deiuju na efikasnost zaštite lamivudina, Nguven i drugi su objavili za oralni rastvor lamivudina, da se njegovo zaštitno dejstvo poboljšava sa povećanjem koncentradje EDTA i sa povećanjem pH od 4,5 na 7,5 (Nguven, N-A.T., et al.Drug Devehpment and Industrial Pharmacy,21, 14, 1671-1682, 1995). U istoj studiji se kaže da Kemijska stabilnost lamivudina raste sa porastom pH od 4,5 na 7,5. Efikasnost zaštite je najveća pri pH 7,5, ali porast pH od 4,5 na 7,5 dovodi do ekstenzivne degradacije prezervativa kao što su estri hidroksibenzoata (koji se u nastavku navode kao parabeni). Sve formuladje bile su efikasne protiv bakterija i kvasaca, ali ne i protiv plesni,AspergiUus niger.

U radu koji se bavi ocenom efekata koncentracije alkohola na efiksanost zaštite oralnih rastvora lamivudina, Wells et aL izveštavaju da snižavanje sadržaja ili eliminisanje alkohola iz oralnih rastvora lamivudina dovodi do neprihvatljive efikasnosti zaštite (Wells, et al.,Pharmaceutical Research,10(10), S171, 1993).

Lamivudin se danas formuliše pri pH 5,5 sa 0,01% EDTA, 0,12% (mas/zapremina) metil-parabena, 0,015% propil-parabena i 6% etanola. U ovoj formuladji EDTA deluje tako što održava pH i daje efikasnost zaštite. Pri ovakvoj koncentraciji parabena i pH, etanol je neophodan da bi se udovoljilo testu Antimikrobne efikasnosti zaštite (APE test), prema standardima Farmakopeje SAD (USP) (United States Pharmacopeia, 23, <51>, str. 1681, 1995), standardima BP (Efficacv of Antimicrobial Preservation, Appendix XVI C, 1995) i standardima PhEur (EfBcacy of Antimcrobial Preservation, Glava VDI, 14, 1992). Da bi sa zaštitila hemijska stabilnost parabena, pH se održava na 5,5. Sa čuđenjem, mi smo pronašli da se javlja oštar porast efikasnosti zaštite kada se lamivudin formuliše pri pH>5,5 (slika 1), a koncentracije parabena povećaju za 20-25% u odnosu na koncentraciju parabena u formulaciji koja sadrži etanol.

Mi smo pronašli da oralne formulacije lamivudina, u skladu sa sadašnjim pronalaskom, zadržavaju efikasnost zaštite i hemijsku stabilnost ako se e&minišu etanol i EDTA.

Predmet sadašnjeg pronalskasufenT>aceutske kompozicije,kojfe sadrželamivudin i zaštitni sistem, koji dozvoljava da se eliminišu etanol i EDTA a da se zadrži efikasnost zaštite.

Sadašnji pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije , koje su u suštini bez etanola i EDTA, a sadrže sigurnu i terapeutski efikasnu količinu lamivudina ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, zatim zaštitini sistem koji sadrži parabene u koncentracijama koje su dovoljne da mu daju i održe efikasnost zaštite, i pH više od 5,5.

Fraza "sigurna i tereputski efiksan količina" koja se ovde koristi, označava dovoljnu količinu leka, jedinjenja, preparata, proizvoda ili farmaceutskog egensa, za stišavanje ili suprotstavljanje ili tečenje bolesti kod humanih bića ili drugih sisara, bez ozbiljnog oštećenja tkiva sisara kome je tek ili farmaceutski preparat ordiniran.

Fraza "farmaceuta prihvatljiv derivat" koja se ovde koristi, označava bilo koju farmaceutski prihvatljivu so, sohrat, estar ili so takvog estra, ili bilo koje drugo jedinjenje koje, nakon ordiniranja primaocu je u stanju da mu da (direktno ili indirektno) namenjeni aktivni sastojak ili bilo koji njegov aktivni metabolit ili ostatak.

Naziv "suštinski bez" koji se ovde koristi, označava prisustvo u količinama koje u farmaceutskoj kompoziciji imaju ^ ^ ^ ^ frlnos efekta, ili pružaju manje od materijalne pogodnosti. Farmaceutska kompozicija suštinski bez etanola, može da sadrži na primer, manje od 3% etanola, pogodno 0-1% etanola. Farmaceutksa kompozicija suštinski bez EDTA, može da sadrži na primer, manje od 0,005% EDTA.

Naziv "efikasnost zaštite", ili "efektivnost zaštite", koji se ovde koristi, označava daKompozicija zadovoljava standarde USP, definisane protokolom <51>, str. 1681, United States Pharmacopeia. 1995. Zaštitno sredstvo je efektivno u ispitivanom proizvodu ukoliko se (a) koncentracije vitalnih bakterija četrnaestog dana smanje na ne više od 0,1% u odnosu na njihovu početnu koncentraciju; (b) koncentracije vitalnih kvasaca i plesni ostanu na nivou ili sipod početnih koncentracija tokom prvih četrnaest dana; i (c) koncentracija svakog test mikroorganizma ostane na nivou ili ispod ovih naznačenih nivoa, tokom preostalog perioda od 28-mo dnevnog testa. Slični kriterijumi su definisani u standardima BP (Efficacv of Antimicrobial Preservation, Appendbc XVI C, 1995) i

standardima PhEur (Efficacv of Antimicrobial Preservation, Glava VM, 14, 1992).

Naziv "zaštitni sistem" koji se ovde koristi, označava sastojke i stanja (na primer, pH) koji dovode do efikasnosti zaštite.

Oni koji su verzirani u ovoj oblasti tehnike, podrazumevaju da se pozivanjem na "tečenje" podrazumeva profilaksa i tečenje ustanovljenog oboljenja, infekcije ili simptoma.

Naziv "EDTA" koji se ovde koristi, označava etilendiamintetraarćefnu kiselinu i obuhvata dinatrijum-EDTA (dinatrijum-edetat, dinatrijumova so (etilendinitrilo)tetra-sirćetne kiseline, dinatrijum-etilendiamintetraacetat), kalcijum-dinatrijum-EDTA, natrijum-gvožđe (DI)EDTA i slično.

Kompozicije iz sadašnjeg pronalaska koriste sigurnu i teraputski efikasnu količinu lamivudina ili njegove faramceutski prihvatljive soli, sotvata i derivata, zajedno sa sigurnom i efektivnom količinom farmaceutski prihvatljivih nosača.

U skladu sa jednim aspektom, sadašnji pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju-, suštinski bez etanola i EDTA, koj sadrži lamivudin i parabene, pri čemu se pomenuta kompozicija formuliše pri pH>5,5.

pH formulacije sadašnjeg pronalaska mogu biti u opsegu 5,56-7,4, pogodno u opsegu 5,56-6,5, a najpogodnije u opsegu 5,8-6,2, naročito oko 6,0.

U skladu sa sadašnjim pronalaskom, može se upotrebiti svaki estar hidroksibenzoata (parabeni) ili kombinacija takvih estara, uključujući propil-paraben i kombinacije butil- i propil-parabena.

Siedeći aspekt sadašnjeg pronalaska, daje formulacije lamivudina koje sadrže metil-paraben i propil-paraben. Za oralne rastvore i suspenzije, opseg koncentracija metil-perabena može biti od 0,096-0,2% (0,96 mg</>mL do 2 mg/mL), a opseg koncentracija propil-parabena može biti od 0,01% do 0,02% (0,1 do 0,2 mg</>mL).

Pogodno je da opseg koncentracije metil-parabena bude 0,15 - 0,2% (1,5 mg/mL do 2 mgrmL), a opseg koncentracije propil-parabena od 0,018 % do 0,019 % (0,18 do 0,19 mg/mL).

U skladu sa sledećim aspektom sadašnjeg pronalaska, može se upotrebiti bilo koji podesan pufer koji će obezbediti da bude pH>5,5. Pogodno je da se koriste natrijum-citrat ili fosfat

Kompozicje iz sadašnjeg pronalaskaopciono mogu da koriste razblaživače, sredstva za soiubilizaciju, za aromatizovanje, porast viskoznosti (npr. polietilengjikol), zaslađivače, pufere ili bilo koje druge aditive koji se obično koriste u ovoj oblasti tehnike.

Postupci dobijanja lamivudina su opisani u WO92/20669 i VV095/29174, koji su ovde uključeni kroz ovo navođenje.

Uključene u ovaj pronalazak su farmaceutski prihvatljive soli, estri, ili soli tih estara lamivudina, ili bilo koje drugo jedinjenje koje nakon ordiniranja sigurne i terapeutski efektivne količine ovog jedinjenja humanom subjektu, je u stanju da daje (direktno ili indirektno) antivirusno aktivan metabolit ili njegov ostatak.

Kompozicije iz sadašnjeg pronalaska se mogu formulisatj korišćenjem postupaka i tehnika koje su podesne za fizičke i hemijske karakteristike preparata, a koje se obično koriste u ovoj oblasti tehnike za pripremanje oralnih oblika doziranja (Remington,The Science and PracSce of Pharmacy,19. izdanje, 1995).

Formulacije u skladu sa sadašnjim pronalaskom se mogu prezentirati u raznim oblicima, koji su prilagođeni oralnom ordiniranju, uključujući tečne oblike, kao što su na primer, sirupi, suspenzije ili rastvori. Formulacije, u skladu sa ovim pronalaskom, mogu da obuhvate i druge farmaceutski prihvatljive nosače kao aditive koji se konvencionalno koriste u takvim formulacijama. Tako, na primer, sirupi mogu da budu šećerni sirupi, sorbitolski, ili sirupi od hidrogenovane glukoze. Suspenzije obuhvataju sredstva za suspendovanje kao što su metilceluloza, rnikrokristalna celuloza, umrežena natrijum-karameloza ili disperzibilna celuloza. Rastvori mogu da sadrže zasladivače, kao što su tečna glukoza, levuloza, ksilitol, maltitol ili likazin. Formulacije mogu opciono da budu aromatizovane sa veštačkim ili prirodnim aromama.

Formulacije su one koje su podesne za oralno ordiniranje. Pogodno je da se formulacije daju u obliku jedinične doze, a mogu se pripremati bilo kojim od postupaka kop su dobro poznati u farmaciji. Te metode sadrže fazu dovođenja u vezu aktivnog sastojka sa nosačem, koga čine jedan ili više dodatnih sastojaka. Obično se formulacije dobijaju uniformnim i intimnim dovođenjem u vezu aktivnog sastojka sa nosačima.

Formulacije iz sadašnjeg pronalaska podesne za oralno ordiniranje se mogu dobiti kao rastvor ili suspenzija u vodenoj ili nevodenoj tečnoj sredini; ili kao emulzija ulja u vodi, ili emulzija vode u ulju.

Formulacije sadašnjeg pronalaska se mogu pripremiti korištenjem postupaka i tehnika koje se obično koriste prilikom dobijanja preparata u farmaceutskoj industriji.

U formulacijama u skladu sa ovim pronalaskom, potrebna količina lamivudina će zavisiti od niza faktora, među koje se ubrajaju ozbiljnost stanja koje treba da se led i starost i stanje primaoca, a konačno to je u domenu diskrecije vodećeg lekara. Obično je podesno da efektivna doza bude u opsegu 0,1 - 20 mg/kg telesne težine primaoca na dan, pogodno 0,1-5 mg/kg/dan. Željena doza poželjno je da se daje kao jedna, dve, tri, četiri ili više sub-doza, koje na primer, sadrže 0,1 - 100 mg/mL, pogodno 5-20 mg/mL.

Formulacije u skladu sa sadašnjim pronalaskom se mogu koristiti za lečenje ili profilaksu humanih retrovirusnih infekcija, uključujući HIV infekcije, kao i posJedica kliničkih stanja koja proizilaze iz takvih infekcija, na primer, ADS, ARC, progresivna opšta Bmfadenopatija (FGL), kao i stanja koja su HlV-seropozitivna i AIDS-pozitivna na antitela.

Formulacije u skladu sa ovim pronalaskom se mogu koristiti za lečenje i profilaksu infekcija humanog hepatitisa B (HBV), kao i posledica kliničkih stanja koja proizilaze iz takvih infekcija.

Formulacije u skladu sa sadašnjim pronalaskom se mogu koristiti u medicinskoj terapiji u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima, koja su podesna za lečenje FflV infekcija, kao što su inhibitori nukleozida reversne transkriptraze, na primer zidovudin, zalcitabin, didanozin, stavudin, 5-hloro-2',3,-dideoksi-3,-fluorouridin i (2R,5S)-5-fluoro-l-[2-(hidroksimetil)l,3-oksatiolan-5-il]citozin, 1592U89; inhibitori ne-nukleozida reversne transkriptaze, na primer nevirapin, TEO i a-APA; inhibitori HIV proteaze, na primer, saquinavir, indinavir, ritonavir, 141W94; i druga antivirusna sredstva, na primer rastvomi CD4; imuno-modulatori, na primer interleukin Q, eritropoetin, tukarezol; i intereferoni, na primer a-interferon.

Formulacije u skladu sa sadašnjim pronalaskom se mogu koristiti u medicinskoj terapiji u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima za lečenje HIV infekcija, kao što je a-interferon.

Komponente ovakve kombinovane terapije mogu da se ordiniraju simultano, bilo u odvojenim ili kombinovanim formulacijama, ili u različita vremena, npr. sekvencijalno, tako da se postigne kombinovani efekat

Primeri koji slede, a nemaju nameru ograničavanja, dodati su da iiustruju sadašnji pronalazak, a ne da ograniče njegov razuman obim.

Primer 1

Tečna formulacija se može dobiti kao što sledi:

1) Sastav

2) Postupak pripremanja

U sud odgovarajućih dimenzija, doda se 19,4 L propilenglikola. Uz mešanje, propilegjikolu se dodaju 1,50 kg metilhidroksibenzoata i 180 g propilhidroksibenzoata, pa se mesaju dok se ne rastvore. Prečišćena voda se sipa u sud od nerđajućeg čelika sa mešalicom. Uz mešanje, dodaju se rastvor parabena u gjikotu, 200,0 kg saharoze, 1 g bezvodne limunske kiseline, 11 g natrijum-citrat dihidrata, 800 g veštačke arome jagode, 600 g večstačke arome banane i 10 kg lamivudina, pa se sve meša. Doda se dovoljna količina vode do mase od 201,65 kg, pa se sve meša. Uzimaju se uzorci rastvora pa se meri pH i podešava da bude 6,0. Rastvor se filtrira kroz firter za bistrenje u prihvatni sud odgovarajućih dimenzija.

Primer 2

Testiranje antimikrobne efikasnosti zaštite obavljeno je korišćenjem postupka koji je opisan uThe United States Pharmacopeia23<51>(1995), United States Pharmacopeia Convention, Rockville, Md, 1994, str. 1681.

Tabela 1. Rezultati testiranja antinkirobne efikasnosti zaštite za oralni rastvor lamivudina bez etanola, 10 mg/mL (Primer 1).

Specifikacija

Kvasac i plesan(A niger, CaJbicans) :1 log sniženje 14. dana, bez porasta do 28. dana. Bakterije: 3 log sniženje do 14. dana, bez porasta do 28. dana.

pH 6,0.

Primer 3

Testiranje antimikrobne efekti vnosti zaštite obavljeno korištenjem postupka koji je

opisan uThe United States Pharmacopeia23<51>(1995), United States Pharmacopeia

Convention, Rockville, Md, 1994, str. 1681.

Tabela 2. Vrednosti log sniženja 14. dana, za formuladje lamivudina (10 mgVnL).

Specifikacija

Kvasac iplesan ( A niger, C albicans, Zroivdi) :1 log sniženje 14. dana, bez povećanja do 28. dana.

Bakterija: 3 log sniženje 14. dana, bez povećanja do 28. dana.

Claims (14)

1. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži manje od 3% etanola i manje od 0,005% etilendiamintetrasirćetne kiseline, a sadrži lamivudin ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat i zaštitni sistem koji sadrži parabene, a pomenuta kompozicija ima pH veći od 5,5.

2. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži manje od 3% etanola i manje od 0,005% etilendiamintetrasirćetne kiseline, a poseduje antimikrobnu efikasnost zaštite, a sadrži još i parabene i pomenuta kompozicija ima pH veći od 5,5.

3. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži manje od 3% etanola i manje od 0,005% etielendiamintetrasirćetne kiseline, što sadrži lamivudin ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, metil paraben i propil paraben i što pomenuta kompozicija ima pH veći od 5,5.

4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od Zahteva 1 do 3, naznačena time, što je koncentracija metil parabena od 0,96 mg/ml do 2 mg/ml, a koncentracija propil parabena od 0,1 mg/ml do 0,2 mg/ml.

5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-4, naznačena time, što ima pH u opsegu od 5,56-7,4.

6. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 5, naznačena time, što ima pH 6,0.

7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što je količina lamivudina u opsegu od 0,1 do 100 mg/ml.

8. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 7, naznačena time, što je količina lamivudina u opsegu 5 do 20 mg/ml.

9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što sadrži i drugo terapeutsko sredstvo.

10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što je za oralno davanje.

11. Upotreba lamivudina ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, za dobijanje farmaceutske kompozicije u skladu sa zahtevima 1 do 11, koja se koristi za lečenje ili profilaksu virusnih infekcija.

12. Upotreba lamivudina prema zahtevu 11, što je za lečenje ili profilaksu HIV-a.

13. Upotreba lamivudina prema zahtevu 11, što je za lečenje ili profilaksu HBV.

14. Postupak dobijanja farmaceutske kompozicije prema bilo kom od zahteva 1 do 10, naznačen time, što obuhvata stupanj dovođenja u vezu lamivudina ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata sa nosačem.