CZ34197A3 - Heteroaryl-oxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

Heteroaryl-oxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ34197A3
CZ34197A3 CZ97341A CZ34197A CZ34197A3 CZ 34197 A3 CZ34197 A3 CZ 34197A3 CZ 97341 A CZ97341 A CZ 97341A CZ 34197 A CZ34197 A CZ 34197A CZ 34197 A3 CZ34197 A3 CZ 34197A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
straight
branched alkyl
formula
Prior art date
Application number
CZ97341A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernd Dr Riedl
Dieter Dr Habich
Andreas Dr Stolle
Martin Dr Ruppelt
Stephan Dr Bartel
Walter Dr Guarnieri
Rainer Dr Endermann
Hein Peter Dr Kroll
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19649095A external-priority patent/DE19649095A1/de
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CZ34197A3 publication Critical patent/CZ34197A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04Q—SELECTING
    • H04Q2213/00—Indexing scheme relating to selecting arrangements in general and for multiplex systems
    • H04Q2213/13003—Constructional details of switching devices
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04Q—SELECTING
    • H04Q2213/00—Indexing scheme relating to selecting arrangements in general and for multiplex systems
    • H04Q2213/13196—Connection circuit/link/trunk/junction, bridge, router, gateway
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04Q—SELECTING
    • H04Q2213/00—Indexing scheme relating to selecting arrangements in general and for multiplex systems
    • H04Q2213/13202—Network termination [NT]
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04Q—SELECTING
    • H04Q2213/00—Indexing scheme relating to selecting arrangements in general and for multiplex systems
    • H04Q2213/13203—Exchange termination [ET]
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04Q—SELECTING
    • H04Q2213/00—Indexing scheme relating to selecting arrangements in general and for multiplex systems
    • H04Q2213/13209—ISDN
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04Q—SELECTING
    • H04Q2213/00—Indexing scheme relating to selecting arrangements in general and for multiplex systems
    • H04Q2213/1329—Asynchronous transfer mode, ATM
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04Q—SELECTING
    • H04Q2213/00—Indexing scheme relating to selecting arrangements in general and for multiplex systems
    • H04Q2213/13292—Time division multiplexing, TDM
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04Q—SELECTING
    • H04Q2213/00—Indexing scheme relating to selecting arrangements in general and for multiplex systems
    • H04Q2213/13299—Bus

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Heteroaryl-oxazolidinony, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká heteroaryl-oxazolidinonů, způsobu jejich výroby a jejich použití jako léčiv, obzvláště jako antibakteríálních léčiv.
Dosavadní stav techniky
Z publikací US 5 254 577 , US 4 705 799 , EP 311 090, EP 312 000 a C.H. Park a kol., J. Med. Chem. 35, 1156 (1962) jsou známé N-aryloxazolidinony s antibakteriálními účinky. Kromě toho jsou známé 3-(dusík-substituovaný)fenyl-5-p~amidomethyloxazolidin-2-ony z EP-A1-609 905 .
Dále jsou v EP 609 441 a EP 657 440 popsány deriváty oxazolidinonu s inhibičním účinkem na monoaminoxidasu a v EP 645 376 s účinkem jako antagonisty adhesních receptorů.
Antibakteriálně účinné deriváty oxazolidinonu jsou také známé z EP 694 543 , EP 693 491 , EP 694 544 a EP 697 412.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou heteroaryl-oxaΊ zolidinony obecného vzorce I
ve kterém r! značí zbytek vzorce -D-R3 , -CO-R3 nebo -CO-NR4R3 , přičemž
D značí skupinu CC>2 nebo SO2 ,
R značí fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 7 uhlíkovými atomy,
RJ značí trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je substituovaná atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou a
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy a
A značí přes uhlíkový atom přímo vázaný šestičlenný aromatický heterocyklus s alespoň jedním dusíkovým atomem, nebo přes uhlíkový atom přímo vázaný, šestičlenný bicyklický nebo tricyklický aromatický zbytek s alespoň jedním dusík obsahujícím kruhem, nebo p-karbolin-3-ylový zbytek nebo přes šestičlenný kruh přímo vázaný imidazolinylový zbytek, nebo přes uhlíkový atom přímo vázaný pětičlenný aromatický heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, který může mít anelovaný benzenový nebo naftylový kruh, přičemž všechny cykleny jsou popřípadě substituované až třikrát stejně nebo různě karboxyskupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, merkaptoskupinou, formylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio- nebo acylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -NR°R , přičemž
R° a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, nebo společně s dusíkovým atomem tvoří pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklus s popřípadě dalším heteroatomem ze skupiny zahrnující dusík, síru a/nebo kyslík, který může být popřípadě sám, také přes další dusíkový atom, substituován přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou cykleny popřípadě substituované skupinou vzorce -NR6’r7’ , přičemž ή ’ 7 ’
R° R jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený
A Ύ výše pro R° a R' a jsou s nimi stejné nebo různé, a/nebo jsou cykleny popřípadě substituované alkenylfenylovou skupinou se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkenylu, fenylovou skupinou nebo pětičlenným nebo šestičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, které samy jsou popřípadě substituované skupinou vzorce -CO-NR8R9 , -NR^R11 ,
-NR12S(O)2-R13 , R14R15.SO2- nebo R16-S(O)a- , přičemž a značí číslo 0, 1 nebo 2 , r8 , R9, R^2, R^4 a r!5 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
Rl® a rH jsou stejné nebo různé a mají význam uveděný výše pro R° a Rz a jsou s nimi stejné nebo různé a
-i i 1 A
R'1'3 a R10 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvénou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo které samy jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované karboxyskupinu, atomem halogenu, kyanoskupinou, merkaptoskupinou, formylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, fenylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio- nebo acylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -NR R , přičemž
7 1 R fý 7
R17 a R±o mají význam uvedený výše pro R° a Rz a jsou s nimi stejné nebo různé a/nebo jsou cykleny popřípadě substituované zbytkem vzorce
ve kterém n značí číslo 0, 1 nebo 2 a jejich soli.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, kreré se se vyskytují buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Vynález se týká jak enantiomerů, tak také diastereomerů a jejich směsí. Rasemické formy se mohou stejně jako diastereomery pomocí známých způsobů rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti.
Fyziologicky neškodné soli nových heteroaryl-oxazolidinonů mohou být soli těchto látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Jako soli je možno uvést soli s obvyklými basemi, jako jsou například soli s alkalickými kovy, výhodně sodné nebo draselné soli, soli s kovy alkalických zemin, výhodně vápenaté a hořečnaté soli, nebo amoniové soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například diethylamin, triethylamin, ethyldiisopropylamin, prokain, dibenzylamin, N-methylmorfolin, dihydroabietylamin, 1-efenamin nebo methylpiperidin.
Heterocyklus pod substituentem A může být v případě přímého navázání na oxazolidinonovou mřížku v rámci <
předloženého vynálezu jednak pětičlenný aromatický kruh, který jako heteroatomy obsahuje až 3 atomy kyslíku, síry a/nebo dusíku a dodatečně může mít anelovaný benzenový nebo naftylový kruh. Jako příklady je možno uvést pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, furazanylovou skupinu, indolylovou skupinu, beno[b]thienylovou skupinu, nafto[2,3-b]thienylovou skupinu, benzo[b]thiazolylovou skupinu, benzo[b]furanylovou skupinu nebo benzo[b]imidazolylovou skupinu. Výhodná je pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, fůrylová skupina, thienylová skupina, thiazolylová skupina, oxazolylová skupina, isothiazolylová skupina, isoxazolylová skupina, beno[b]thienylová skupina, benzofb]thiazoly lová skupina nebo benzo[b]imidazolylová skupina.
Heterocyklus pod substituentem A může být také v případě přímého navázání na oxazolidinonovou mřížku v rámci předloženého vynálezu všeovecně také přes uhlíkový atom přímo navázaný šestičlenný aromatický heterocyklus, který jako heteroatomy obsahuje alespoň jeden dusíkový atom, přímo navázaný šestičlenný bicyklický nebo tricyklický aromatický zbytek s alespoň jedním dusík obsahujícím kruhem, nebo P-karbolin-3-ylovou skupinu nebo přes šestičlenný kruh přímo vázanou indolizinylovou skupinu. Například je možno uvést cinnolinylovou skupinu, pteridinylovou skupinu, fenanthridinylovou skupinu, akridinylovou skupinu, fenanthrolinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, nafthyridinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, 4H-chinolizinylovou skupinu, fenazinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, β-karbolin-3-ylovou skupinu a přes šestičlenný kruh přímo vázanou indolizinylovou skupinu.
V dalším substitučním poli heterocyklus značí také pětičlenný až šestičlenný, nasycený nebo nenasycený kruh, který jako heteroatomy může obsahovat až 3 atomy kyslíku, síry a/nebom dusíku. Výhodně je možno uvést thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu nebo piperazinylovou skupinu.
K těmto patří také přes dusík vázané pětičlenné až šestičlenné nasycené heterocykly, které kromě toho mohou obsahovat až dva atomy kyslíku, síry a/nebo dusíku, jako je například piperidylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina nebo pyrrolidinylová skupina. Obzvláště výhodná je piperidylová skupina a pyrrolidinylová skupina.
Ochranné skupiny hydroxyskupin značí v rámci výše uvedené definice všeobecně ochrannou skupinu ze skupiny zahrnující trimethylsilylovou skupinu, triisopropylsilylovou skupinu, terč.-butyl-dimethylsilylovou skupinu, benzylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, 2-nitrobenzylovou skupinu, 4-nitrobenzylovou skupinu, terč.-butyloxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, 4-methoxybenzylovou skupinu, 4-methoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, trichloracetylovou skupinu, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, methoxyethoxymethylovou skupinu, [2-(trimethylsilyl)ethoxy]methylovou skupinu, benzoylovou skupinu, 4-methylbenzoylovou skupinu, 4-nitrobenzoylovou skupinu, 4-fluorbenzoylovou skupinu, 4-chlorbenzoylovou skupinu nebo 4-methoxybenzoylovou skupinu. Výhodná je acetylová skupina, terč.-butyldimethylsilylová skupina nebo tetrahydropyranylová skupina.
Ochranné skupiny aminoskupin v rámci předloženého vynálezu jsou obvyklé, v chemii peptidů používané ochranné skupiny aminoskupin.
K těmto patří výhodně benzyloxykarbonylová skupina,
2,4-dimethoxybenzyloxykarbonylová skupina, 4-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, terč.-butoxykarbonylová skupina, allyloxykarbonylová skupina, ftaloylová skupina, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, fluorenyl-9-methoxykarbonylová skupina, formylová skupina, acetylová skupina, 2-chlor acetylová skupina, 2,2,2-trifluoracetylová skupina, 2,2,2-trichloracetylová skupina, benzoylová skupina, 4-chlorbenzoylová skupina, 4-brombenzoylová skupina, 4-nitrobenzoylová skupina, ftalimidoskupina, isovaleroylová skupina, benzyloxymethylenová skupina, 4-nitrobenzylová skupina, 2,4-dinitrobenzylová skupina, 4-nitrofenylová skupina,
4-methoxyfenylová skupina nebo trifenylmethylová skupina.
Výhodné jsou heteroaryl-oxazolidinony obecného vzorce I , ve kterém r! značí zbytek vzorce -D-R^ , -CO-R^ nebo -CO-NR^R^ , přičemž
D značí skupinu CO2 nebo SO2 ,
R značí fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, a v
R značí trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo trifluormethylovou skupinou a
R4 a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovým atomy a
A značí přes uhlíkový atom vázanou cinnolinylovou skupi nu, pteridinylovou skupinu, akridinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, nafthyridinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu nebo pyridazinylovou skupinu, nebo přes uhlíkový atom přímo vázanou pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu nebo furazanylovou skupinu, nebo rovněž přes uhlíkový atom pětičlenného kruhu přímo vázanou indolylovou skupinu, benzo[b]thienylovou skupinu, nafto[2,3-b]thienylovou skupinu, benzo[b]thiazolylovou skupinu, benzo[b]furanylovou skupinu nebo benzo[b]imidazolylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované až třikrát stejně nebo různě atomem fluoru, chloru nebo bromu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, nebo acylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, pyrimidylovou skupinou, pyridazinylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou, které samy mohou být substituované alkylovou, alkoxylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -NR^R^ , přičemž zr 7
R° a R' jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlikovými at omy, a jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou heteroaryl-oxazolidinony obecného vzorce I , ve kterém
Rl značí zbytek vzorce -D-R^ , -CO-R^ nebo -C0-NR4R$ , přičemž
D značí skupinu C02 nebo S02 ,
R značí fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R značí trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, která je substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo trifluormethylovou skupinou a r4 a R3 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu něho přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovým atomy a
A značí thienylovou, pyridylovou nebo chinolylovou skupinu, které jsou substituované až dvakrát stejně nebo různě atomem chloru nebo bromu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, pyridazinylovou skupinou, pyrimidylovou nebo pyridylo vou skupinou, které samy mohou být substituované alkylovou, alkoxylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -NR°RZ , přičemž z- 7
R° a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
Dále jsou obzvláště výhodné heteroaryl-oxazolidinony obecného vzorce I , ve kterém
-1 o
R značí zbytek vzorce -D-R , přičemž
D značí skupinu SO2 a
R má výše uvedený význam.
Dále jsou obzvláště výhodné heteroaryl-oxazolidinony obecného vzorce I , ve kterém
2 R značí zbytek vzorce -D-R , přičemž
D značí skupinu CO2 a
R má výše uvedený význam.
Dále jsou obzvláště výhodné heteroaryl-oxazolidinony obecného vzorce I , ve kterém
R značí zbytek vzorce -CO-R , přičemž •1
R má výše uvedený význam.
Dále jsou obzvláště výhodné heteroaryl-oxazolidinony obecného vzorce I , ve kterém
R^ značí zbytek vzorce -CO-NR4R3 přičemž
R4 a R3 maj i výše uvedený význam.
. Dále jsou obzvláště výhodné heteroaryl-oxazolidinony obecného vzorce I , ve kterém
A značí thienylovou skupinu, která může být popřípadě substituovaná výše uvedenými substituenty.
Dále jsou obzvláště výhodné heteroaryl-oxazolidinony obecného vzorce I , ve kterém
A značí chinolylovou skupinu, která může být popřípadě substituovaná výše uvedenými substituenty.
Dále jsou obzvláště výhodné heteroaryl-oxazolidinony obecného vzorce I , ve kterém
A značí pyridylovou skupinu, která může být popřípadě substituovaná výše uvedenými substituenty. Z těchto sloučenin jsou zcela obzvláště výhodné například takové, ve kterých je pyridyl substituován pyrimidylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou, které samy mohou být substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovým i at omy.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby heteroaryl-oxazolidinonů obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II
O
A
(Π)
NH„ ve kterém má A výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce III
R1 - E (III) , ve kerém má R^ výše uvedený význam a
E značí atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinu, alkoxyskupinu nebo oxyalkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, v inertních rozpouštědlech a popřípadě za přítomnosti base.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
O
O
Jako rozpouštědla jsou vhodná v závislosti na jednotlivých krocích způsobu běžná rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jeko je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo terč.-butylmethylether, ketony, jako je například aceton nebo butanon, amidy, jako je například dimethylformamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, uhlovodíky, jako je například hexan, benzen, dichlorbenzen, xylen nebo toluen a dále dimethylsulfoxid, acetonitril, ethylester kyseliny octové, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlorwethan, nebo pyridin, pikolin nebo N-methylpiperidin. Stejně tak je možno použít směsi uvedených rozpouštědel.
Jako base jsou vhodné v závislosti na jednotlivých krocích postupu běžné anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný, ethanolát draselný, methanolát sodný nebo methanolát draselný, organické aminy, jako je například ethyldiisopropylamin, triethylamin, pikolin, pyridiny nebo N-methylpiperidin, amidy, jako je například lithiumdiisopropylamid nebo amid sodný, nebo lithium-N-silylalkylamidy, jako je například lithium-N-(bis)trifenylsilylamid nebo lithiumalkyly, jako je například n-butyllithium.
Base se používají v množství 1 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 3 mol, vztaženo na 1 mol sloučeniny obec17 ného vzorce III .
Reakce se provádí všeobecně za normálního, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například 0,05 až 0,5 MPa. Obvykle se pracuje za normálního tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé, nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou částečně nové a mohou se vyrobit tak, že se sloučeniny obecného vzorce IV
O NAO
A.
(IV)
OH ve kterém má A výše uvedený význam, převedou reakcí s chloridem kyseliny fenylsulfonové nebo alkylsulfonové s 1 až uhlíkovými atomy v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base na odpovídající sloučeniny obecného vzorce V
A.
.OSO2R (V) ve kterém má A výše uvedený význam a r!9 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, potom se vyrobí reakcí s azidem sodným v inertních rozpouštědlech azidy obecného vzorce VI (VI)
N„ ve kterém má A výše uvedený význam a tyto se potom v dalším kroku reakcí s (C^-C^^-alkyl-O) ^-P nebo PPh^ , výhodně (CHjOj^P v inertních rozpouštědlech a s kyselinami převedou na aminy.
Jako rozpouštědla jsou vhodná v závislosti na jednotlivých krocích způsobu běžná rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jeko je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo terč.-butylmethylether, ketony, jako je například aceton nebo butanon, amidy, jako je například dimethylformamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, uhlovodíky, jako je například hexan, benzen, dichlorbenzen, xylen nebo toluen a dále dimethylsulfoxid, acetonitril, ethylester kyseliny octové, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, nebo pyridin, pikolin nebo N-methylpiperidin. Stejně tak je možno použít směsi uvedených rozpouštědel.
Jako base jsou vhodné v závislosti na jednotlivých krocích postupu běžné anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný, ethanolát draselný, methanolát sodný nebo methanolát draselný, organické aminy, jako je například ethyldiisopropylamin, triethylamin, pikolin, pyridiny nebo N-methylpiperidin, amidy, jako je například lithiumdiisopropylamid nebo amid sodný, nebo lithium-N-silylalkylamidy, jako je například lithium-N-(bis)trifenylsilylamid nebo lithiumalkyly, jako je například n-butyllithium.
Base se používají v množství 1 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 3 mol, vztaženo na 1 mol sloučeniny obecného vzorce IV .
Reakce se provádí všeobecně za normálního, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například 0,05 až 0,5 MPa. Obvykle se pracuje za normálního tlaku.
Redukce azidů se provádí pomocí (CH^Oj^P a kyseliny chlorovodíkové.
Redukce se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí
-50 °C až teplota varu použitého rozpouštědla, výhodně v rozmezí -20 °C až 90 °C .
Jako rozpouštědla jsou při tom vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jeko je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, nebo amidy, jako je například dimethylformamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforeěné a dále kyselina octová. Je rovněž možné použít směsi uvedených rozpouštědel.
Slolučeniny se vyrobit jak je obecných vzorců výše popsáno.
V a VI j sou nové a mohou
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou částečně nové a mohou se vyrobit tak, že se (B) nechají reagovat sloučeniny obecných vzorců VII nebo VIII
A-N=C=0 (VII) nebo A-CO-N3 (VIII), ve kterých má A výše uvedený význam, s kombinací bromid lithný/(C4H9)3P(0) a s epoxidy obecného vzorce IX
O
(IX) ve kterém
Q značí acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, v inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti base, a typickým zmýdelněním esteru nebo typickou reesterifikací se uvolní hydroxylová funkce, nebo se (C) nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce X
A-NH-CO2-X (X) , ve kterém má A výše uvedený význam a
X značí typickou ochrannou skupinu, výhodně benzylovou skupinu, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base, jako je například lithium-alkylen, lithium-N-alkylamid nebo lithium-N-silylalkylamid, výhodně N-butyllithium, s epoxidy obecného vzorce IX , nebo se nejprve převedou sloučeniny obecného vzorce VIII odštěpením dusíku v alkoholech na sloučeniny obecného vzorce Xa
A-NH-C02-Y (Xa), ve kterém má A výše uvedený význam a
Y značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně n-butylovou skupinu, a ve druhém kroku se stejně jako je popsáno v odstavci (B) nechá reagovat v inertních rozpouštědlech za přítomnosti base, výhodně lithium-N-alkylamidů nebo lithium-N-silylalkylamidů nebo n-butyllithia s epoxidy obecného vzorce IX nebo se (D) sloučeniny obecného vzorce XI
ve kterém má A výše uvedený význam, nechají reagovat buď přímo s kyselinami a diethylesterem kyseliny uhličité, nebo se nejprve vyrobí reakcí sloučenin obecného vzorce XI s kyselinami sloučeniny obecného vzorce XII
OH /Y
A-NH-CHf ve kterém má A výše uvedený význam, a potom se cyklisují za přítomnosti pomocného prostředku v inertních rozpouštědlech.
Jako rozpouštědla jsou vhodná v závislosti na jednot livých krocích způsobu běžná rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jeko je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo terč.-butylmethylether, ketony, jako je například aceton nebo butanon, amidy, jako je například dimethylformamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, uhlovodíky, jako je například hexan, benzen, dichlorbenzen, xylen nebo toluen a dále dimethylsulfoxid, acetonitril, ethylester kyseliny octové, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, nebo pyridin, pikolin nebo N-methylpiperidin. Stejně tak je možno použít směsi uvedených rozpouštědel.
Jako base jsou vhodné v závislosti na jednotlivých krocích postupu běžné anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný, ethanolát draselný, methanolát sodný nebo methanolát draselný, organické aminy, jako je například ethyldiisopropylamin, triethylamin, pikolin, pyridiny nebo N-methylpiperidin, amidy, jako je například lithiumdiisopropylamid nebo amid sodný, nebo lithium-N-silylamidy, jako je například lithium-N-(bis)trifenylamid nebo lithiumalkyly, jako je například n-buty1lithium.
Base se používají v množství 1 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 3 mol, vztaženo na 1 mol sloučenin obecných vzorců IX a X .
Všechny reakce se provádějí všeobecně za normálního, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například 0,05 až 0,5 MPa. Obvykle se pracuje za normálního tlaku.
Způsob (B) se provádí výhodně v xylenu nebo dichlorbenzenu, popřípadě za přítomnosti triethylaminu, za varu pod zpětným chladičem.
Basí katalysovaná esterifikace se provádí s některým s výše uvedených alkoholů, výhodně s methylalkoholem, při teplotě v rozmezí -10 °C až 40 °C , výhodně při teplotě místnosti.
Jako base jsou vhodné všeobecně hydrogenuhličitan sodný, methanolát sodný, hydrazinhydrát, uhličitan draselný nebo uhličitan česný. Výhodný je uhličitan česný.
Způsob (C) se provádí v některém z výše uvedených etherů s lithiumalkylovými sloučeninami nebo s lithium-N-silylamidy, jako je například n-butyllithium, lithiumdiisopropylamid nebo lithium-bis-trimethylsilylamid, výhodně v tetrahydrofuranu a s lithium-bis-trimethylsilylamidem nebo n-butyllithiem, při teplotě v rozmezí -100 °C až 20 °C , výhodně -75 °C až -40 °C .
Pro způsob (D) se hodí pro 1. krok výhodně výše uvedené alkoholy, v případě následující cyklisace tetrahydrof uran .
Jako base pro cyklisaci jsou vhodné především výše uvedené lithium-N-silylamidsloučeniny nebo n-butyllithium. Obzvláště výhodné je n-butyllithium.
První reakční krok se provádí při teplotě varu odpovídajícího alkoholu, cyklisace se provádí v teplotním rozmezí -70 °C až teplota místnosti.
Cyklisace (D) se provádí za přítomnosti pomocného činidla a/nebo za přítomnosti kyseliny.
Jako kyseliny jsou vhodné všeobecně anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo organické karboxylové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituované fluorem, chlorem a/nebo bromem, jako je například kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina trichloroctová nebo kyselina propionová, nebo také sulfonové kyseliny s alkylovými zbytky s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo s arylovými zbytky, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová nebo kyselina toluensulfonová. Obzvláště výhodná je kyselina chlorovodíková.
Kyseliny se používají v množství 1 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo na 1 mol sloučeniny obecného vzorce XI .
Jako pomocná činidla jsou vhodné obvyklé reagencie, jako je fosgen, karbonyldiimidazol, diethylester kyseliny uhličité nebo trichlormethylester kyseliny chlormravenčí. Výhodný je karbonyldiimidazol, diethylester kyseliny uhličité a trichlormethylester kyseliny chlormravenčí.
Jako rozpouštědla jsou vhodné výše uvedené halogenované uhlovodíky, výhodný je methylenchlorid.
Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou známé, nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit.
Sloučeniny obecného vzorce XII jsou z větší části nové a mohou se vyrobit například výše popsaným způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce VII jsou částečně známé nebo nové a potom se mohou například vyrobit tak, že se odpovídající aminy nechají reagovat s trichlorethylesterem kyseliny chlormravenčí v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v xylenu, při teplotě varu pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou částečně známé nebo nové a potom se mohou vyrobit například tak, že se v případě, že se vychází z odpovídajících karboxylových kyselin, tyto nechají reagovat buď se systémem isobutylester kyseliny chlormravenčí/aceton , azid sodný/voda nebo difenylfosforylazid/tetrahydrofuran nebo s xylenem nebo methylenchloridem za přítomnosti některé z výše uvedených basí, výhodně triethylaminu, při teplotě v rozmezí -10 °C až teplota místnosti.
Sloučeniny obecných vzorců X a Xa jsou částečně známé nebo nové a mohou se vyrobit buď odštěpením dusíku z odpovídajících azidů karboxylových kyselin a reakcí s odpovídajícími alkoholy, nebo reakcí odpovídajících aminů s estery kyseliny chlormravenčí, výhodně s benzylesterem kyseliny chlormravenčí, v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v tetrahydrofuranu nebo dioxanu, při teplotě v rozmezí -10 °C až 200 °C , výhodně v rozmezí 0 °C až 150 °C .
Minimální inhibiční koncentrace (MIK) se stanovuje postupem řadového zředění na Iso-Sensitest Agaru (Oxoid) . Pro každou testovanou látku se připraví řada agarových ploten, které obsahují účinnou látku ve vždy dvojnásobně naředěné koncentraci. Agarové plotny se zaočkuji multibodovým inokulátorem (Denley) . Pro zaočkování s epoužijí přes noc inkubované kultury původců, které byly předem naředěny tak, aby každý očkovaný bod obsahoval asi 104 částic, schopných tvorby kolonií. Zaočkované agarové desky se inkubují při teplotě 37 °C a růst zárodků se odečítá asi po 20 hodinách. Hodnota minimální inhibiční koncentrace (MIK) (pg/ml) udává nejnižší koncentraci účinné látky, při které není prostým okem pozorovatelný žádný růst.
Výsledky zkoušek jsou uvedené v následující tabulce
Tabulka
Hodnoty MIK (μ/ml)
Př. Staph. 133 Staph. 48N Staph 25701 Staph. 9TV E. coli Neumann Klebs. 57 USA Psdm. Bonn
10 4 4 4 2 >64 >64 >64
13 2 2 2 2 >64 >64 >64
14 2 2 2 1 >64 >64 >64
17 4 4 2 4 >64 >64 >64
18 2 4 4 1 >64 >64 >64
20 2 2 2 2 >64 >64 >64
25 2 2 2 1 >64 >64 Z
Pro rychle rostoucí mykobakterie bylo stanovení MIK provedeno pomocí Swensonem popsané metody Bouillon-Mikrodilution [viz J. M. Swenson, C. Thornberry, U. A. Silcox, Rapidly growing mycobacteria, Testing of susceptibility to 34 antimicrobial agents by broth microdilution, Antimicrobial Agents and Chemoterapy Vol. 22, 186-192 (1982)]. Odlišné od toho bylo s 0,1 % objemovými Tveenu smísené medium na basi mozkového-srdečního extraktu.
Použité kmeny mykobakterií byly odebrány ze sbírky DSM (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen, Braunschweig). Inkubuj i se ve vlhké komoře při teplotě 37 °C .
Hodnoty MIK byly odečítány po 2 až 4 dnech, když se kontrola bez preparátu zakalí vlivem růstu. Hodnota MIK se definuje jako nejnižší koncentrace preparátu, která zcela inhibuje makroskopicky viditelný růst.
V následující tabulce jsou uvedeny zjištěné hodnoty MIK .
Tabulka
Hodnoty MIK pro Mycobacterium smegmatis
Kmen : DSM 43061 DSM 43078
Inokulum
[/ml] 2,20E+04 4,20E+04
př. č.
14 4 4
17 4 4
Isoniazid 4 2
Streptomycin 4 4
Stanovení MIK s Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae kmen PI 1428 se kultivuje za aerobních podmínek v PPLO-mediu, ke kterému bylo přidáno 1 % glukosy, 2,5 % kvasničného extraktu, 20 % koňského séra (donor horše sérum) am 0,002 % fenolové červeně. Stanovení MIK se provádí s přihlédnutím k metodě řadové mikrodiluce v kapalném mediu, popsané Laakem a kolektivem (E. A. ter Laak, A. Pijpers, J. H. Noordergraaf, E. Schoevers, J. Η. M. Verheiden ; Comparsion of Methods for in vitro Testing of Susceptibility of Porcine Mycoplasma Species to Antimicrobial Agents; Antimicrobial Agents and
Chemoterapy, Vol. 35, 228-233 (1991)). v okamžiku počínající přeměny zbarvení media kontroly, neobsahující preparát z červeného na žluté, se přidá 10 % objemových Almarový modři. Inkubace pokračuje při teplotě 37 °C po dobu asi 10 hodin a MIK se definuje jako hodnota, při které zůstane medium s nejnižší koncentrací preparátu nezměněně modré.
Výsledky jsou uvedené v následující tabulce
Tabulka
Příklad č. MIK (pg/ml)
13 8
14 8
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I vykazují při nepatrné toxicitě široké antibakteriální spektrum, specielně proti gram-positivním bakteriím, jakož i Mycobakteriím, Haemophilus influenzae, anaerobním zárodkům a proti rychle rostoucím Mycobakteriím. Tyto vlastnosti umožňují jejich použití jako chemoterapeutických účinných látek v humánní a veterinární medicíně.
Obzvláště účinné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu vůči bakteriím a bakteriím podobným mikroorganismům, jako jsou mykoplasmy. Jsou proto obzvláště vhodné pro profylaxi a chemoterapii lokálních a systemických infekcí v humánní a veterinární medicíně, které jsou těmito původci vyvolány.
Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické přípravky, které vedle netolických, inertních, farmaceuticky vhodných nosných látek obsahují jednu nebo několik sloučenin podle předloženého vynálezu nebo z jedné nebo několika těchto účinných látek podle předloženého vynálezu sestávají. Předmětem předloženého vynálezu je také způsob výroby takovýchto farmaceutických prostředků.
Účinná látka nebo účinné látky se mohou vyskytovat popřípadě s jednou nebo více nosnými látkami také v mikroenkapsulované formě.
Terapeuticky účinné sloučeniny by měly být obsažené ve výše uvedených farmaceutických přípravcích výhodně v koncentraci asi 0,1 až 99,5 % hmotnostních, obzvláště asi 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Výše uvedené farmaceutické prostředky mohou kromě sloučenin, podle předloženého vynálezu obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.
Všeobecně se ukázalo jak v humánní, tak také veterinární medicíně jako výhodné pro dosažení požadovaných výsledků, aplikovat účinné látky podle předloženého vynálezu v celkovém množství asi 0,5 až 500 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 5 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu výhodně v množství asi 1 až asi 80 mg/kg tělesné hmotnosti, obzvláště 3 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti .
SLoučeniny podLe před Loženého vynáLezu se mokou za účelem rozšíření spektra účinku a pro zvýšení účinku, kombi novat také s jinými antibiotiky.
Příklady provedení vynálezu
Směsi, používané jako pohyblivá fáze pro chromatografii
I dichl.arin.et.han ·. methylalkohol·
II toluen : ethylacetát
III acetonitril : voda
IV ethylacetát
v petrohether ·. ethylacetát
VI dichlormethan : methylalkohol : NH^aq)
VII dichlormethan r methylalkohol
Seznam používaných zkratek :
Z benzyloxykarbony1
Bac terč.-butyloxykarbony1
DMF d i me thy1formami d
Ph fenyl
Me methyl
THF tetrahydrofuran
CDI karbonyldiimidazol
DCE dichlorethan
Výchozí sloučeniny
Příklad I
Hydrochlorid 5-brom-2-isokyanáto-pyridinu
Br
N NCO xHCI
K míchanému roztoku 100 g (0,58 mol) 2-amino-5-brompyridinu ve 400 ml 1,2-dichlorethanu se přikape za teploty varu 78,0 ml (0,64 mol) trichlorethylesteru kyseliny chlormravenčí. Po přídavku se reakční směs vaří po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem a potom se nechá ochladit na teplotu místnosti. Vytvořená sraženina se oddělí filtrací, dobře se promyje 100 ml 1,2-dichlorethanu a za vysokého vakua se usuší nad hydroxidem sodným. Získá se takto 98,3 g (72 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě žluté pevné látky.
T.t. : 248-254 °C (rozklad)
Rf = 0,23 (ethylacetát)
MS (El) m/z = 198 (M)+ .
Příklad II (5R) -3-(5-brom-pyridin-2-yl)-5-butyryloxy-methyl-oxazolidin-2-on
Br
O
O
Suspense 2,17 g (25 mmol) bromidu lithného a 5,46 g (25 mmol) tributylfosfinoxidu v 73 ml xylenu ve vaří po dobu jedné hodiny na odlučovači vody, načež se za teploty varu přikape směs 58,5 ml (0,42 mol) triethylaminu a
66,6 g (0,42 mol) (R)-glycidylbutyrátu. Současně se během 20 minut přidá po částech sloučenina z příkladu I . Po ukončení přídavku se reakšní směs míchá ještě po dobu jedné hodiny k varu pod zpětným chladičem, načež se nechá vychladnout na teplotu místnosti a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Po chromatografií zbytku na 1 kg silikagelu (toluen/ethylacetát = 95 : 5) se získá 37,9 g (26 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě olej ovité kapaliny,
Rf = 0,43 (toluen/ethylacetát = 4 : 1)
MS (FAB) m/z = 343 (M+H)+ ’Η-NMR (250 MHz, D6-DMSO): δ = 0,81 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3CH2); 1,5 (m,
2H, CH3CH2CH2CO); 2,29 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3CH2CH2CO); 3,91 (dd, J = 7 Hz,
Hz, 1H, H-4 trans); 4,25 (dd, J = 9 Hz, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,36 (m, 2H, CH2O); 4,97 (m, 1H, H-5); 8,08 (d, J = 1 Hz, 2H, Pyridyl H-3,4); 8,50 (d, J = 1 Hz, pyridyl H-6).
Příklad III (5R) -3-(3-brompyridin-2-yl)-5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-on
Roztok 19,6 g (57,3 mmol) sloučeniny z příkladu I vem 125 ml bezvodého methylalkoholu se smísí se 185 mg (0,57 mmol) uhličitanu česného a reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odpaří a získaný zbytek se rozmíchá se 30 ml diethyletheru. Získaná sraženina se oddělí filtrací, promyje se 25 ml vody a ř ml diethyletheru a za vysokého vakua se vysuší. získá se takto 10,73 g (69 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě světlé krystalické látky.
Rf = 0,09 (toluen/ethylacetát =4:1)
MS (DCI, NH3) m/z = 273 (M+H)+ 1 H-NMR (200 MHz, CD3OD) δ = 3,68 (d, J = 5,9 Hz, 1 H, CH2O); 3,87 (dd, J =
4, 9 Hz, IH, CH2O); 4,06 (dd, J = 7, 10 Hz, IH, H-4 trans); 4,26 (dd, J = 9, 10 Hz, IH, H-4 cis); 4,75 (m, IH, H-5); 7,92 (dd, J = 1,5 Hz, 10 Hz, IH, Pyridyl H3); 8,12 (d, J = 10 Hz, IH, Pyridyl H-4); 8,40 (d, J = 1,5 Hz, IH, Pyridyl H-6).
Příklad IV
Azid kyseliny 5-(2-pyridyl)-thiofen-2-karboxylové
g (97,46 mmol) kyseliny 5-(2-pyridyl)-thiofen-2-arboxylové se rozpustí ve 200 ml acetonu, smísí se s 15,94 ml (115 mmol) triethylaminu a ochladí se na teplotu 0 °C . K takto získanému reakčnímu roztoku se pomalu připe za míchání roztok 14,85 ml (115 mmol) isobutylesteru kyseliny chlormravenčí v 88 ml acetonu, načež se po jedné hodině při teplotě 0 °C přikape roztok 9,5 g (146 mmol) azidu sodného ve 44 ml vody. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a nechá se zahřát na teplotu místnosti. Tato směs se potom vlije do ledové vody a odsaje se a v této formě se použije pro další reakci.
Výtěžek : 21 g vodou zvlhčeného prášku.
Příklad V
5- (2-pyridyl) -butyloxykarbonylamino-thiofen
g sloučeniny z příkladu IV se po částech vnese do 400 ml vroucího n-butylalkoholu. Po ukončení vývinu plynu se reakční směs míchá ještě po dobu 15 minut za varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí na teplotu místnosti am zahustí se. Získaný zbytek se rozmíchá v diethyletheru, odsaje se a při teplotě 50 °C se usuší v teplovzdušné sušárně .
Výtěžek : 18,8 g (75 % teorie)
1H-NMR (200 MHz , Dg-DMSO): 6 = 10,8 (s, 1H); 8,45 (d,
J = 5 Hz, 1H); 7,68 - 7,85 (m, 2H) ,* 7,5 (d, J = 5 Hz,
1H); 7,1 - 7,2 (m, 1H); 6,57 (d, J = 5 Hz, 1H); 4,14 (t,
J = 7 Hz , 2H) 1,62 (q, J = 7Hz, 2H) i; i ,39 (h, J = 7 Hz, 2H)
0,92 (t, J = 7 Hz, 3H).
Příklad VI
(5R) -3-[5-(2-pyridyl)-thien-2-yl]-5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-on
O
OH
18,8 g (68 mmol) sloučeniny z příkladu V se rozpustí ve 190 ml absolutního tetrahydrofuranu, smísí se s 10 mg 1,10-pentathrolin-hydrátu a směs se ochladí na tep lotu -70 °C . Nyní se pomalu přikape asi 27 ml 2,5 N roztoku n-butyllithia v hexanu až do změny zbarvení na červené, načež se přikape 9,6 ml (68 mmol) (R)-glycidylbutyrátu. Reakční směs se potom nechá ohřát na teplotu místnosti, smísí se s nasyceným roztokem chloridu amonného, organická fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Získaný zbytek se rozmíchá s diethyletherem a odsaje se.
Výtěžek : 15,3 g (81,5 % teorie)
Rf = 0,06 (CH2C12/CH3OH = 100 : 3)
t.t. : 191 °C ^-NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 8,45 (d, J = 5 Hz, ÍH); 7,7 - 7,9 (m, 2H);
7,6 (d, J = 5 Hz, ÍH); 7,15 - 7,25 (m, ÍH); 6,58 (d, J = 5 Hz, ÍH); 5,28 (t, J = 7 Hz, ÍH); 4,77 - 4,9 (m, ÍH); 4,13 (dd, J = 10 Hz, 9 Hz, ÍH); 3,86 (dd, J = 10 Hz,
Hz, ÍH); 3,55 - 3,78 (m, 2H).
Analogicky jako je popsáno v příkladech I až VI se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce I
Tabulka I
O
Př. A t.t. (°C) Rf / .rozp. (poměr) výtěžek (% )
VII nCX 209 rozkl. - 61
VIII oxx 185 - 71
IX h3c 144 0,32, I (95:5) 78
X d 132 79
XI 165 0,1, V (1:4) 45
Příklad XII (5R) -3- (5-brompyridin-2-yl)-5-methansulfonyloxy-methyl-oxa zolidin-2-on
OSO2CH3
Míchaný roztok 10,5 g (38,44 mmol) sloučeniny z příkladu III a 6,40 ml (46,14 mmol) triethylaminu ve 36 ml bezvodého dichlormethanu, ochlazený na teplotu 0 °C , se pomalu smísí se 3,27 ml (42,28 mmol) chloridu kyseliny methansulf onové. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě v rozmezí 0 až 5 °C , načež se vmíchá do 50 ml ledové vody. Organická fáze se oddělí, promyje se 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml ledové vody a vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého. rozpouštědlo se potom ve vakuu odpaří, získaný zbytek se rozmíchá s 50 ml diethyletheru, odsaje se a za vysokého vakua se vysuší. získá se takto 12,8 g (95 % teorie)
V názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé krystalické látky.
T.t. : 138 - 138,5 °C
Rf = 0,65 (Dichlormethan : Methanol 95:5)
MS (DCI, NH3) m/z = 351 (M+H)+ *H-NMR (250 MHz, D6-DMSO) δ = 3,25 (s, 3H, 0SO2CH3); 3,91 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,27 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,52 (m, 2H, CH 2O); 5,02 (m, 1H, H-5); 8,09 (s, 2H, Pyridyl H-3,4); 8,52 (s, 1H, Pyridyl H-6).
Příklad XIII (5R) -3-(5-brompyridin-2-yl)-5-azido-methyl-oxazolidin-2-on
Míchaný roztok 12,5 g (35,6 mmol) sloučeniny z pří40 kladu XII ve 48 ml bezvodého dimethylformamidu se smísí se 3,01 g (46,28 mmol) azidu sodného a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 70 °C . Potom se nechá reakční směs ochladit na teplotu místnosti a vmíchá se do 100 ml ledové vody. Vytvořená sraženina se oddělí filtrací, promyje se 50 ml vody a 20 ml petroletheru a na vzduchu se usuší. Získá se takto 10,1 g (95 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě světlé krystalické látky.
T.t. : 64 - 67 °C
Rf = 0,63 (toluen/ethylacetát =2:3)
MS (DCI, NH3) m/z = 298 (M+H)+ 'H-NMR (250 MHz, D6-DMSO) δ = 3,73 (m, 2H, CH2N3); 3,87 (dd, J = 6, 8 Hz,
1H, H-4 trans); 4,22 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H, H-4 cis); 4,92 (m, 1H, H-5); 8,08 (s,
2H, Pyridyl H-3,4); 8,51 (s, 1H, Pyridyl H-6).
Příklad XIV
Hydrochlorid (5R)-3-(5-brompyridin-2-yl)-5-aminomethyl-oxazolidin-2-onu
NH2 x HCI
Míchaný roztok 10,1 g (33,9 mmol) sloučeniny z příkladu XII v 16,5 ml 1,2-dimethoxyethanu se zahřeje na teplotu 50 °C , přikape se pomalu 4,68 ml (4,70 mmol) trimethylfosforitanu (vývin plynu) a po ukončení přídavku se reakční směs míchá ještě po dobu 2 hodin při teplotě 90 °C. Nyní se přikape 6,6 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové a míchá se ještě po dobu 2 hodin při teplotě 90 °C . Reakční směs se potom nechá zchladnout na teplotu místnosti, vytvořená sraženina se oddělí filtrací, promyje se dvakrát 10 ml 1,2-dimethoxyethanu a usuší se za vysokého vakua nad hydroxidem sodným. Získá se takto 8,9 g (85 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě betbarvé krystalické látky.
T.t. : 260 - 262 °C
R^ = 0,53 (acetonitril/voda =4:1)
MS (El) m/z = 271 (NT) !H-NMR (250 MHz, D6-DMSO) 5 = 3,28 (m, 2H, CH,NH;); 3,93 (dd, J = 7, 9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,28 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H, H-4 cis); 5,00 (m, 1H, H-5); 8,05 (s, 2H, Pyridyl H-3,4); 8,5 (m, 3H, NH2, Pyridyl H-6).
Příklad XV (5S) -3-(5-brompyridin-2-yl)-5-[(terč.-butyloxy)karbony1 ] aminomethyl-oxazolidin-2-on
Suspenduje se 4,7 g (15 mmol) sloučeniny z příkladu XIV ve 100 ml dichlormethanu, načež se přidá 2,2 ml (16 mmol) triethylaminu, přičemž vznikne roztok. Tento se ochladí na teploltu 0 °C a přidá se 3,5 g (16 mmol) Boc-anhydridu tak, aby teplota nepřestoupila 5 °C . Směs se míchá potom přes noc při teplotě místnosti, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Získá se takto 5,4 g (97 % teorie) produktu ve formě bílé pevné látky.
T.t. : 184 °C
Rf = 0,30 (petrolether/ethylacetát = 0,30) .
Příklad XVI (5S)-3-(5-[3-pyridyl]-pyridin-2-yl)-5-[terč.-butoxy]karbony 1) -aminomethyl-oxazolidin-ě-on
Pod argonovou atmosférou se předloží 5,2 g (14,24 mmol) sloučeniny z příkladu XV a 2,81 g diethyl-(3-pyridyl) -boranu ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu. Potom se přidá roztok 0,5 g (0,43 mmol) (PPh^j^Pd v 90 ml tetrahydrofuranu a 4,9 ml (9,83 mmol) 2 M roztoku uhličitanu sodného, načež se vsázka nechá míchat po dobu 5 dnů za varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se přidá 10 g křemeliny a zahustí se. Získaný zbytek se nanese na sloupec naplněný silikagelem a eluuje se ethylesterem kyseliny octové. Získají se takto 4 g (76 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 163 °C
Rf = 0,36 (dichlormethan/methylalkohol = 100 : 5) .
Příklad XVII
Trihydrochlorid (5S)-3-5-[3-pyridyl]-pyridin-2-yl)-5-aminomethyl-oxazolidin-2-onu
3,8 g (10,3 mmol) sloučeniny z příkladu XVI se suspenduje ve 25 ml dioxanu, přidá se 32,1 ml 4 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti. Potom se zahustí, získaný zbytek se rozmíchá s diethyletherem, pevná látka se odsaje přes fritu a promyje se diethyletherem. Potom se za vysokého vakua usuší, přičemž se získá 3,7 g (95 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : > 250 °C MS (El): 271 (M+), 172 ]H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9,35 (sb, 1H); 8,93 (m, 3H); 8,6 (breit, 3H); 8,42 (dd, J = 9, J = 3, 1H); 8,24 (d, J = 9, 1H); 8,11 (dd, J = 7,5, J = 6,5, 1H); 6,7 - 5,3 (breit, 2H); 5,06 (m, 1H); 4,38 (tr, J = 10, 1H); 4,03 (dd, J - 10, J = 7,5, 1H); 3,29 (m, 2H).
Analogicky jako je popsáno v příkladech XII až XVII se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce II :
Tabulka II
NH2xHCI
Př. A t.t. (°C) Rf / rozp. (poměr) výtěžek (% )
XVIII - 95
XIX - 94
XX OY - - 94
XXI Q- h3c 0,21, III (9:1) 75
XXII A 272 rozkl. 0,13, III (9:1) 61
XXIII .N- r i 80 0,12, II (4:1) 87
Analogicky jako je popsáno v příkladech I až VI se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce III :
Tabulka III
A-N <J
Λ
OH
Př. A t.t. (°O Rr,I (rozkl.) výtěžek (% )
XXIV 172 0,63 (100:1) 94
XXV 177 0,62 (100:1) 92
XXVI h3c— 217 - 83
XXVII 206 - 99
XXVIII 210 rozkl. - 76
XXIX 112 rozkl. 94
XXX N=N S 201 rozkl. - 80
XXXI π3οο-ζ)— - 99
XXXII N=/ N=/ 186 rozkl. 0.16 (Í00:5) 67
Sloučeniny, uvedené v tabulce IV , se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě XIV a isolují se jako volné base po vodném zpracování
Tabulka
IV
A—
O
Př. A t.t,. (°C) Rf rozp. (poměr) výtěžek (%)
XXXIII - - 70
XXXIV - - 46
XXXV 168 rozkl. 0,1,1 (100:5) 83
XXXVI y~o—fyjr - - 91
XXXVII - 0,15, I (100:1) 64
XXXVIII r—N r~λ - 0,42, I* (10:1) 47
XXXIX 132 0,25, I* (10:1) 64
XL N = N S - - 32
XLI H3co/^y-o^ - - 53
XLII X> N=/ - 0,08, I (10:1) 56
* + 0,1 % nh3 · h2o
Výrobní příklady
Příklad 1 (5R) - 3 - [ 5 - (2-pyridyl) thien-2-yl ] -5-ethyloxykarbonyl-aminomethyl-oxazolidin-2-on
O
O
348 mg (1 mmol) sloučeniny z příkladu XXVIII se smísí se 2 ml methylenchloridu a 0,33 ml (2,4 mmol) triethylaminu, takto získaná reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a smísí se se 115 μΐ (1,2 mmol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí. Potom se nechá přes noc ohřát na teplotu místnosti, zahustí se a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methylalkoholu (100 : 2) .
Výtěžek : 170 mg (49 % teorie)
t.t. : 187 °C (rozklad)
Rf = 0,48 (I, 10 : 5)
MS (El) : 348 (M+h)+ (100%) .
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 1 :
Tabulka
O
X
A—N O
R1
Př. A R1 t.t.(°C) Rf, rozp. (poměr) výtěžek (%)
2 ΛΛ— \=N s -CO-CH2C1 250 rozkl. 0,34, I (100:5) 8
CHA \^/OCH3 0 174 rozkl. 0,11, I (100:5) 15
4 \=N s 0 \Jíxch3 s II 0 177 rozkl. 45
5 ΛΛ_ C=N xs X^NH2 0 170 rozkl. 0,1,1 (100:5) 60
6 Λ~\_ C=N xsx vCFs 0 211 rozkl. 0,45,1 (100:5) 60
7 aa V=N xs YF 0 155 rozkl. 0,27,1 (100:5) 84
8 M=n _ 5 H γΥ, 0 141 0,45, I (10:1) 90
9 cy —Oa xs SyOCH3 0 183 rozkl. 0,14, I (100:5) 84
4')
Tabulka 1 (pokračování)
Př. A R1 t.t. (°Q Rr> rozp. (poměr) výtěžek (%)
10 yO^CH, 0 187 rozkl. 27
11 Y^F 0 203 rozkl. 19
12 V<, 0 192 rozkl. 0,45,1 (10:1) 38
13 cmy 0 165 rozkl. 27
14 ^C, 0 187 rozkl. 6
15 \^/°CH3 0 159 0,24,1 (100:5) 38
16 o \=/ γ-c, 0 253 rozkl. 0,34,1 (100:5) 8
17 <FA N=/v Y°~“' 0 164 0,31,1 (100:5) 34
18 \=/ V 0 179 rozkl. 0,3,1 (100:5) 21
19 chy H 1 Y “> 0 205 . rozkl. 0,4,1 (10:1) 25
Tabulka 1 (pokračování)
Př. A R1 t.t.(°C) Rp rozp. (poměr) výtěžek (%)
20 N=/ * Y°xH-ch, 0 194 rozkl. 0,58,1 (10:1) 35
21 CHA- 0 194 rozkl. 11
22 «XX H V'», 0 161 0,42,1 ' (9:1) 33
23 X H Y-CH, 0 145 0,41,1 (9:1) 74
24 H 1 X .lk Y “· 0 107 0,26,1 (9:1) 48
25 XX h3c^n^\ Y°CH) 0 121 0,40,1 (95:5) 49
26 x 2 HCl Y0CHl 0 125 0,24,1 (95:5) 56
Tabulka 1 (pokračování)
Př. A R1 t.t. (°Q Rf. rozp. (pcněr) výtěžek (%)
27 o-O~s^ Y°'CH’ 0 184 0,5, I (100:5) 71
28 Y°'ch3 0 184 0,48, I (100:5) 75
29 h-'ch(3~^š^' Y%h3 0 187 0,63, I (10:1) 49
30 YHl 0 242 rozkl. 0,52, I (10:1) 72
31 yH, 0 242 rozkl. 0,45, I (10:1) 77
32 HIC—7 \-P ’ \=1 s \^nh2 0 254 rozkl. 0,27, I (10:1) 49
33 H 1 γ c„3 0 224 rozkl. 0,59, I (10:1) 86
34 H 1 Y ch3 0 223 rozkl. 0,63, I (10:1) 87
Tabulka 1 (pokračování)
Př. A R1 t.t.(°C) Rf, rozp. (poměr) výtěžek (%)
35 Y°'CH· 0 i 77 rozkl. 28
36 YX YNH’ 0 47
37 N=/ t> Y°^ 0 178 75
38 N=y H 1 \ ,nx Y CH’ 0 218 rozkl. 0,5,1 (10:1) 74
39 H,c^Y— N=/ S Y^F 0 188 rozkl. 0,48, I (10:1) 36
40 Yc 0 >210 rozkl. 0,49; I (10:1) 28
41 \ c_pYY / \=/ s Y0'CH, 0 140 0,6, I (20:1) 49
42 y0_<rv_o 7 \=J 3 \yNH2 0 204 rozkl. 0,2, I (20:1) 65
43 (PÍ Y°'CHí 0 175 0,57, I (10:1) 29
Tabulka 1 (pokračování)
Př. A R1 t.t.(oc) Rf> rozp. (poměr) výtěžek (%)
44 V0'-, 0 134 rozkl. 0,34,1 (100:5) 60
45 YNHi 0 233 rozkl. 84
46 2HC1- Y°'ch3 0 258 rozkl. 99
47 N=/ Y0'CH3 0 182 0,39, I (10:1) 54
48 /^N=/XS YHí 0 135 rozkl. 0,67,1 (100:5) 16
49 HjCO_^Y43^ N=N S Y%H, 0 155 0,25, I (20:1) 12
50 HjCO—Λ— N=/ S Y°'CH’ 0 173 0,45, I (20:1) 11
51 Y^nh2 0 205 rozkl. 0,1, I (100:1) 30
52 N=/ N=/ Y°'CH, 0 211 rozkl. 30
Tabulka 1 (pokračování)
Př. A Rl t.tro Rr, rozp. (poměr) výtěžek (%)
53 v=y N=/ γΎ 0 187 rozkl. 0.28. I. (10:1) 31
54 -CO-NH2 189 0,38. I, (10:1) 24
55 -co-nh2 218 0,42, I, (10:1) 33
56 ΊΨ -co-nh2 152 0,36, I, (W:l) 7
57 Y Y=N -CO2-C(CH3)3 163 0,36,1 (100:5) 76
58 Br-ΥΥ Y°'ch3 0 0,38, II (1:1) 36
59 o-fA- N=y Y%h3 0 131 31
Analogicky jako je popsáno v příkladě XVI se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 2 :
Tabulka
Př. A R1 t.t. (°C) Rf, rozp. (poměr) výtěžek (% )
60 N=j/ Y°'CHi 0 0,11,1 (10:1) 68
61* Y°'CH· 0 0,33, I (10:1) 35
62* N=/ X=N Y°'CH’ 0 0,33, I (10:1) 56
63* CH.;--- Ν=/ Y°'CHj 0 165 0.28, I (10:1) 49
64* CH_^ Α-ΛΑ N=/ N=/ Y0'ch3 0 198 0,38, I (10:1) 50
Sloučeniny 61 až 64 se připraví analogicky jako je popsáno v příkladě XVI z odpovídajících trimethylcínatých sloučenin
Příklad 65
Hydrochlorid (5S)-3-[5-(4-pyridyl)-pyridin-2-yl]-3-(methoxy kar bony lam i nome thyl) -2-oxazolidinonů
O
O x HCl
K roztoku 500 mg (1,6 mmol) sloučeniny z příkladu 61 v 60 ml dioxanu se přidá 2,04 ml (8,16 mmol) 4 N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a potom 200 ml diethyletheru. Vypadlá sraženina se odsaje, promyje se diethyletherem a za vysokého vakua se usuší.
Výtěžek : 0,555 g (90 % teorie) ]H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.9-9.2 (m.3H), 8.45-8.55 (m.3H), 8.30 (bt, 1H, NH), 8.20 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 4.30 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.45 (m, 2H).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 65 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 3 :
k a 3 O
x HCl
-Př. A R1 t.t. (°C) výtěžek (% )
66 N^7 (^=7 0 239°C, rozkl. 93 %
67 0 227°C. rozkl. 87 %
68 cn,-/ 3-O- 0 207°C, rozkl. 70 %
JUDr, Miloš Všetečka
JUDr. WloS VŽetíČKA

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Heteroaryl-oxazolidinony obecného vzorce I
    O ve kterém r! značí zbytek vzorce -D-R2 , -CO-R3 nebo -CO-NR^R3 , přičemž
    D značí skupinu C02 nebo S02 ,
    O
    R značí fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 7 uhlíkovými atomy,
    V >
    R značí trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je substituovaná atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou a
    R^ a R3 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy a
    A značí přes uhlíkový atom přímo vázaný šestičlenný aromatický heterocyklus s alespoň jedním dusíkovým atomem, nebo přes uhlíkový atom přímo vázaný, šestičlenný bicyklický nebo tricyklický aromatický zbytek s alespoň jedním dusík obsahujícím kruhem, nebo £-karbolin-3-ylový zbytek nebo přes šestičlenný kruh přímo vázaný imidazolinylový zbytek, nebo přes uhlíkový atom přímo vázaný pětičlenný aromatický heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, který může mít anelovaný benzenový nebo naftylový kruh, přičemž všechny cykleny jsou popřípadě substituované až třikrát stejně nebo různě karboxyskupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, merkaptoskupinou, formylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio- nebo acylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo acylovou skupinou se vždy A 7 až 5 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -NR°R' , přičemž
    A 7
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, nebo společně s dusíkovým atomem tvoří pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklus s popřípadě dalším heteroatomem ze skupiny zahrnující dusík, síru a/nebo kyslík, který může být popřípadě sám, také přes další dusíkový atom, substituován přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou cykleny popřípadě substituované skupinou vzorce -NR^ R2 , přičemž
    R° Rz jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený A 7 výše pro R° a R' a jsou s nimi stejné nebo různé, a/nebo jsou cykleny popřípadě substituované alkenylfenylovou skupinou se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkenylu, fenylovou skupinou nebo pětičlenným nebo šestičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, které samy jsou popřípadě substituované skupinou vzorce -CO-NR^R^ , -NrIOrU ,
    -NR12S(O)2-R13 , R14R15.SO2- nebo R16-S(O)a- , přičemž a značí číslo 0, 1 nebo 2 , r8, R^, R^2, R14 a Rl3 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, r!0 a rH jsou stejné nebo různé a mají význam uveň 7 děný výše pro R° a R' a jsou s nimi stejné nebo různé a a R1^ jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo které samy jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované karboxyskupinu, atomem halogenu, kyanoskupinou, merkaptoskupinou, formylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, fenylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio- nebo acylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -NR R , přičemž
    1 7 1 ft A 7
    R1' a R±o mají význam uvedený výše pro R° a R' a jsou s nimi stejné nebo různé a/nebo jsou cykleny popřípadě substituované zbytkem vzorce ve kterém n značí číslo 0, 1 nebo 2 a jejich stereoisomery, směsi stereoisomerů a soli.
  2. 2. Heteroaryl-oxazolidinony podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém r! značí zbytek vzorce -D-R2 , -CO-R3 nebo -CO-NR4R3 , přičemž
    D značí skupinu C02 nebo S02 , o
    R značí fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy,
    R značí trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo trifluormethylovou skupinou a
    R4 a R3 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovým atomy a
    A značí přes uhlíkový atom vázanou cinnolinylovou skupi nu, pteridinylovou skupinu, akridinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, nafthyridinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu nebo pyridazinylovou skupinu, nebo přes uhlíkový atom přímo vázanou pyrrolyÍovou skupinu, imidazolyÍovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, thiazolyÍovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu nebo furazanylovou skupinu, nebo rovněž přes uhlíkový atom pětičlenného kruhu přímo vázanou indolyÍovou skupinu, benzo[b]thienylovou skupinu, nafto[2,3-b]thienylovou skupinu, benzo[b]thiazolyÍovou skupinu, benzo[b]furanylovou skupinu nebo benzo[b]imidazolylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované až třikrát stejně nebo různě atomem fluoru, chloru nebo bromu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, nebo acylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, pyrimidylovou skupinou, pyridazinylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou, které samy mohou být substituované alkylovou, alkoxylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -NR^R7 , přičemž
    A 7
    R° a R' jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a jejich stereoisomery, směsi stereoisomerů a soli.
  3. 3.
    Heteroaryl-oxazolidinony podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém značí zbytek vzorce -D-R2 , -CO-R3 nebo -CO-NR4R3 , přičemž
    D značí skupinu C02 nebo S02 ,
    9.
    R značí fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
    R3 značí trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, která je substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo trifluormethylovou skupinou a
    R4 a R3 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a
    A značí thienylovou, pyridylovou nebo chinolylovou skupinu, které jsou substituované až dvakrát stejně nebo různě atomem chloru nebo bromu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, pyridazinylovou skupinou, pyrimidylovou nebo pyridylovou skupinou, které samy mohou být substituované alkylovou, alkoxylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -NR°R' , přičemž a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, a jejich stereoisomery, směsi stereoisomerů a soli.
  4. 4. Sloučeniny obecného vzorce V ,
    OSO2R19 (V) ve kterém má A výše uvedený význam a r19 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, a jejich stereoisomery, směsi stereoisomerů a soli.
  5. 5. Sloučeniny obecného vzorce VI ,
    O
    JÍ
    A —N O (VI) ve kterém má A výše uvedený význam a jejich stereoisomery, směsi stereoisomerů a soli.
  6. 6. Způsob výroby heteroaryl-oxazolidinonů obecného vzorce
    I podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se nechaj í reagovat sloučeniny obecného vzorce II
    NH (Π) ve kterém má A výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce III ve kerém má výše uvedený význam a
    E značí atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinu, alkoxyskupinu nebo oxyalkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, v inertních rozpouštědlech a popřípadě za přítomnosti base, popřípadě se tyto sloučeniny převedou na své soli, popřípadě se ze svých solí uvolní a popřípadě se pomocí obvyklých metod rozdělí na stereoisomery.
  7. 7. Heteroaryl-oxazolidinony podle nároku 1 obecného vzorce I pro potírání nemocí
  8. 8. Použití heteroaryl-oxazolidinonů podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiv.
  9. 9. Léčiva, obsahující heteroaryl-oxazolidinonz podle nároku 1 obecného vzorce I .
CZ97341A 1996-02-06 1997-02-05 Heteroaryl-oxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof CZ34197A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19604224 1996-02-06
DE19649095A DE19649095A1 (de) 1996-02-06 1996-11-27 Neue Heteroaryl-Oxazolidinone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ34197A3 true CZ34197A3 (en) 1997-08-13

Family

ID=26022660

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ97341A CZ34197A3 (en) 1996-02-06 1997-02-05 Heteroaryl-oxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5922708A (cs)
EP (1) EP0789026A1 (cs)
JP (1) JPH101480A (cs)
AU (1) AU1251797A (cs)
BG (1) BG101194A (cs)
BR (1) BR9700903A (cs)
CA (1) CA2196859A1 (cs)
CZ (1) CZ34197A3 (cs)
EE (1) EE9700044A (cs)
HR (1) HRP970049A2 (cs)
HU (1) HUP9700328A3 (cs)
ID (1) ID15880A (cs)
IL (1) IL120124A0 (cs)
MX (1) MX9700885A (cs)
NO (1) NO970512L (cs)
NZ (1) NZ314178A (cs)
PL (1) PL318278A1 (cs)
SG (1) SG60040A1 (cs)
SK (1) SK15797A3 (cs)
TR (1) TR199700090A2 (cs)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9702213D0 (en) 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9609919D0 (en) 1996-05-11 1996-07-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717804D0 (en) * 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717807D0 (en) * 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1999012914A1 (en) * 1997-09-11 1999-03-18 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Thiourea derivatives
GB9725244D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7002020B1 (en) 1998-01-23 2006-02-21 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
KR20010015910A (ko) 1998-01-23 2001-02-26 로렌스 티. 마이젠헬더 옥사졸리디논 조합 라이브러리, 조성물 및 제조 방법
US6562844B2 (en) 1998-01-23 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
TR200003595T2 (tr) 1998-06-05 2001-07-23 Astrazeneca Ab Kimyasal bileşikler
US6441005B1 (en) 1999-07-28 2002-08-27 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone compounds and compositions, and methods of using the same
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19962924A1 (de) * 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR100731469B1 (ko) * 2000-06-05 2007-06-21 동아제약주식회사 피리딘 고리를 포함하는 옥사졸리디논 유도체 및 그의제조방법
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10300111A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
US8324398B2 (en) * 2003-06-03 2012-12-04 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
JP5043428B2 (ja) 2003-06-03 2012-10-10 リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ビアリール複素環式化合物ならびにその製造および使用方法
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
AR046782A1 (es) * 2003-12-17 2005-12-21 Rib X Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos de biarilo halogenados, composiciones farmaceuticas que los contienen, metodos para su elaboracion y su uso como medicamentos.
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) * 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
DE602006019870D1 (de) 2005-06-08 2011-03-10 Rib X Pharmaceuticals Inc Verfahren zur synthese von triazolen
JP5214096B2 (ja) * 2005-06-17 2013-06-19 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 新規なビピリジン誘導体
DE102005045518A1 (de) * 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
US8188270B2 (en) 2005-10-04 2012-05-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Polymorphous form of 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidine-5-yl}-methyl)-2-thiophene carboxamide
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
WO2008021309A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Wyeth Imidazolidin-2-one derivatives useful as pr modulators
TW200815428A (en) 2006-08-15 2008-04-01 Wyeth Corp Oxazolidone derivatives as PR modulators
US7649007B2 (en) * 2006-08-15 2010-01-19 Wyeth Llc Oxazolidine derivatives as PR modulators
DE102006051625A1 (de) * 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
US20100234390A1 (en) * 2007-06-22 2010-09-16 Simi Pushpan Novel compound and their use
CN103289038B (zh) * 2013-06-14 2014-10-01 四川大学 星型噁唑烷潜固化剂及其制备方法和用途
WO2018170664A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolidinone compounds and methods of use thereof as antibacterial agents

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4705799A (en) 1983-06-07 1987-11-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents
US4801600A (en) * 1987-10-09 1989-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4921869A (en) * 1987-10-09 1990-05-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4965268A (en) * 1987-10-09 1990-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5032605A (en) * 1987-10-09 1991-07-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl oxa or thia cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4942183A (en) * 1987-10-16 1990-07-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
CA1320730C (en) 1987-10-16 1993-07-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5130316A (en) * 1988-07-29 1992-07-14 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazlidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5254577A (en) 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5182403A (en) * 1988-09-15 1993-01-26 The Upjohn Company Substituted 3(5'indazolyl) oxazolidin-2-ones
AU617871B2 (en) 1988-09-15 1991-12-05 Pharmacia & Upjohn Company In position 3 substituted-5-beta-amidomethyl-oxazolidin-2- ones
US5164510A (en) * 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5225565A (en) * 1988-09-15 1993-07-06 The Upjohn Company Antibacterial 3-(fused-ring substituted)phenyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
JP2669579B2 (ja) 1991-10-23 1997-10-29 エーザイ株式会社 オキサゾリドン誘導体
ATE146783T1 (de) * 1991-11-01 1997-01-15 Upjohn Co Substituierte aryl- und heteroaryl- phenyloxazolidinone
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
TW286317B (cs) * 1993-12-13 1996-09-21 Hoffmann La Roche
DE4425612A1 (de) 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone
DE4425613A1 (de) 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone
DE4425609A1 (de) 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone
DE19514313A1 (de) * 1994-08-03 1996-02-08 Bayer Ag Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone

Also Published As

Publication number Publication date
SK15797A3 (en) 1997-10-08
TR199700090A2 (tr) 1997-08-21
NZ314178A (en) 1998-12-23
HU9700328D0 (en) 1997-03-28
BR9700903A (pt) 1998-08-18
EP0789026A1 (de) 1997-08-13
ID15880A (id) 1997-08-14
AU1251797A (en) 1997-08-14
EE9700044A (et) 1997-08-15
IL120124A0 (en) 1997-06-10
US5922708A (en) 1999-07-13
MX9700885A (es) 1998-04-30
NO970512L (no) 1997-08-07
PL318278A1 (en) 1997-08-18
BG101194A (en) 1998-04-30
HUP9700328A2 (hu) 1998-08-28
HUP9700328A3 (en) 1998-09-28
SG60040A1 (en) 1999-02-22
HRP970049A2 (en) 1998-04-30
JPH101480A (ja) 1998-01-06
NO970512D0 (no) 1997-02-05
CA2196859A1 (en) 1997-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ34197A3 (en) Heteroaryl-oxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof
MXPA97000885A (es) Nuevas heteroariloxazolidinonas
SK15897A3 (en) Substituted oxazolidinones, process for producing them, their use and pharmaceutical composition containing these substances
US5869659A (en) Heteroatom-containing cyclopentanopyridyl-oxazolidinones
MXPA97000886A (en) New oxazolidinones sustitui
RU2414469C2 (ru) Новые производные оксазолидинона
US6689779B2 (en) Oxazolidinone derivatives and a process for the preparation thereof
AU711924B2 (en) 2-oxo- and 2-thio-1,2-dihydroquinolinyl-oxazolidinones
BG99791A (en) 5-member heteroaryloxazolidinons
JPH0841057A (ja) ベンゾフラニル−およびベンゾチエニルオキサゾリジノン類
SK5997A3 (en) Pyrido-anellated thienyl- and furanyl-oxazolidinones, method for producing them, their use and pharmaceutical composition containing same
BG99833A (bg) Бензоксазолилови и бензотиазолилови оксазолидинони,метод за тяхното получаване и приложението им като лекарствени средства
HUT75035A (en) 6-member nitrogen-containing heteroaryl-oxazolidinones, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
WO2002064574A2 (en) Pyridoarylphenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
DE19649095A1 (de) Neue Heteroaryl-Oxazolidinone
KR100856745B1 (ko) 헤테로 고리 및 헤테로아로마틱 고리가 치환 또는 융합된피리딘을 포함하는 옥사졸리디논 유도체 및 그의 제조방법
MXPA97000388A (en) Ciclopentanopiridil-oxazolidinones that containheteroate
HK1002071A (en) Heteroaryloxazolidinone and its use as antibacterial agent