CZ359292A3

CZ359292A3 - Anti-migrainous 4-pyrimidinyl- and 4-pyridyl derivatives of indol-2-yl-alkyl piperazines

Info

Publication number: CZ359292A3
Application number: CS923592A
Authority: CZ
Inventors: David W Smith; Frank D Yocca; Joseph P Yevich; Ronald J Mattson; Andrew Williams; Edward H Ruediger; Keith Dean Combrink; Bradley Clyde Pearce
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1991-12-19
Filing date: 1992-12-07
Publication date: 1994-01-19
Also published as: NO924764D0; AU661527B2; JPH05262762A; TW221420B; PH30988A; CA2084531A1; NZ245439A; RU2114111C1; US5434154A; MX9207114A; AU3003492A; FI925737A0; FI925737L; NO302522B1; NO924764L; FI925737A7; CN1085556A; EP0548813A1; IL104024A

Description

Oblast v?/nálezu

Tento vynález fjr. čúub^C^dTt npílkďPÍ,'«jakoa i uokračo/ánínif Isaerické Jgrie 0T/Q10*ožl-g IQ<12.'1991, nyní opuštěné^ se týká hetarocyklických organických sloučenin s

alkylová skupina a druhým substituentem alkoxylovaný 4-pyrimidinylový nebo 4-pyridylový kruh. Tyto sloučeniny jsou pozoruhod· né svými jedinečnými seratoenergetickými vlastnostmi, a právě z tohoto důvodu se hodí k léčbě vaskulárfcích bolestí hlavy, jako jsou různé migrény.

V americkém patentovém spise 3,188.313 popisuje Archer velkou sérii indolylaikylpiperazinových derivátů, potlačujících c^trální nervovou soustavu. Mezi velký počet substituentů na dusíkovém atomu v poloze -4- pí pera zinového kruhu patří kruhy pyrimidinový a pyridinový, v obou případech bez substítuentů. 7 americkém patentovém spise popisuje Archer sérii

1- indolyiethyl-4-substituovaných piperazinů. Mezí citovanými možnými substituenty v poloze -4- jsou kruhy pyridylový a

2- pyrimidinylový, v obou případech bez substituentů. Parmakologícký účinek, zjištěný u těchto látek, lze obecně označit jako potlačení centrální nervové soustavy, jakož i psychomotorické bez jakéhokoli vztahu či podobnosti k jiným antimigrenovým činidlům. Takže sloučeniny, které uvádí Archer, se nijak netýkají alkoxypyridinových či alkorypyrimidinových derivátů jako sloučenin s antimigrenovým působením podle tohoto vynálezu.

V britském patentovém spise 2,124.210 uvádí Dowie a spol. sérii 3-alkylaminoindolových derivátů, které jsou potenciálně

-2vhodné při léčení migrén. Jedna z látek z této serie sloučenin byla specificky nárokována v pozdější britské patentové přihlášce Ojtfordove 2,162.522 a 05.02.1986. Tato konkrétní sloučenina je v literatuře známa jako 3umatriptan, vzorec 1«

H

V evropské patentové přihlášce 3PA 354.094 uvádí Manoury a spol. celou řadu nových indolinových derivátů. Tyto látky byly popsány jako vhodné pro léčbu různých rozrušení centrálního nervového systému, jako jsou deprese, úzkosti i migrény. Mezi tyto sloučeniny patří látky obecného vzorce Jc 2

kde znamená arylovy, pyridinový nebo chinolinový zbytek.

Žádna z uvedených sloučenin nenaznačuje, že by naše nové alkoxy-4-pyridyl- nebo alkoxy-4-pyrimidinylové deriváty

3-indolylalkylpiperazinů se mohly použít při léčení vaskulárních bolestí hlavy, jako je migréna.

Migréna je široký pojem bolestí hlavy, zahrnující velkou šíři takových bolestí, o nichž se má za to, že mají vaskulární podstatu. Krátký přehled údajů o bolestech hlavy a odpovídajícím léčení je popsán v kapitole 13 v článku Drugs Ušed to Treat Migraine and Other Headaches” v Drug Svaluation. 6.vyd. v r.1986, str.239-253 American Medical Association, W.B. Saunders Co., Philadelphie, PA.

_7_

-»· —

Časté bolesti hlavy, opakující se v nepravidelných intervalech, postihují velká množství lidí, ale svou povahou jsou obvykle akutní a krátkého trvání. Úlevu tohoto typu bolení hlavy lze obvykle dosáhnout podáním mírných analgetik, jako ja aspirin nebo acetaminofen. Bolesti tohoto typu jsou zcela běžné a i když jsou to stavy skutečně bolestivé a často unavující, zřídka kdy způsobují pracovní neschopnost čí vysílení. Chronicky se opakující bolesti hlavy kategorie vaskulární však často vedou k tomu, že se postižený obrací na lékaře se zřetelem k obtížnosti postižení, jež mnohdy vede k pracovní neschopností či znemožnění pracovat.

Ačkoliv neexistuje obecně přijatý klasifikační systém bolení hlavy, pak vaskulární bolení hlavy pro účely tohoto vynálezu se vztahuje hlavně k migréně a podobným bolestem hlavy mnohdy se záškuby. Migréna zahrnuje zcela běžné nebo klasické typy jakož i různé varianty, které jsou obecně známé všem, kteří pracují v tomto oboru. Další podružné typy, jako jsou toxická vaskulární nebo hypertensná bolení hlavy, chronická paroxysmalní hemicranie, jakož i některé svalové kontrakce a kombinované či smíšené vaskulárně-svalové bolesti hlavy mohou rovněž spadat do kategorie bolestí hlavy ve vztahu k vaskulárním a ty jsou léčitelné podle tohoto vynálezu. Obeznámený jistě uzná, že na tomto úseku není ts či ona therapia účin u všech pacientů s diagnosou téhož podtypu bolení hlavy, čímž vznikají další nejistoty ve vztahu ke klasifikaci bolestí hlavy vůbec.

Léčiva, obvykle používaná při léčbě bolestí hlavy, spadají do několika samostatných skupin: námelové alkaloidy, /p-blokující činidla, činidla, blokující kalciovou cestu, antidepresni látky a směsi všech předchozích.

Zvládnutí opakujících se vaskulárních bolestí hlavy je

-4komplikováno nedostakém jediné therapie, jež by byla použitelná s účinností pro všechny postižené týmž typem bolení hlavy a dále potřebou volit bučí předčashou hebo proíylsktickou metodu léčby takových bolestí hlavy. Další komplikací je běžné používání léků, které vyvolávací závislost na nich při delším používání, jako je tomu v případě ergotaminu. Dalším významným faktorem, který je třeba vzít v úvahu při tomto vynálezu, je to, že silnějš' a účinnější antimigrenová činidla způsobují při běžném používání vážné vedlejší účinky, které pak použití takových látek, jako je tomu v případě methysergidu, omezují, hlavně se zřetelem na dlouhodobé používání.

Je zde tedy skutečně potřeba mít bezpečné a účinné léčivo pro léčbu migrény a nesnází ve spojitosti s ní, které by se dalo použít buď profylakticky nebo jako úlevu, při bolesti hlavy, když se byla již projevila.

Předmětem tohoto vynálezu je tedy použitá nových popisovaných

4-alkoxypyridyl- a 4-alkoxypyrimidinyi derivátů 3-indolyl§lkylpiperazinů při léčbě vaskulárních bolestí hlavy, zvláště migrény, dále pak způsob výroby uvedených látek, jakož i odpovídajících farmaceutických přípravků a jejich použití v lékařství.

Podstata a poois tohoto vynálezu

Postup podle tohoto vynálezu má směřovat k úlevě při vaskulárních a podobných'bolestech hlavy, přičemž jako nejspecifičtější případ lze označit různé druhy migrény. Způsob v podstatě zahrnuje podávání určitého glkoxy-4-pyridyl- nebo alkoxy-4-pyrimidinylderivátu 3-indolylalkylpiperazinu nebo odpovídající farmecsuticky vhodné soli. K použití tohoto způsobu je výhodné orální nebo transnasální podávání farmaceutických přípravků, obsahujících nové protimigrenové látky.

Z nejširšího hlediska se týká tento vynález léčby vaskulárních bolestí hlavy alkoxypyridinovými a alkoxypyrimidinovými deriváty 3-indolylalkylpiperazinu. Specifické hledisko zahrnuj nové sloučeniny s vhodnými a ntimigre novými šerotonergickými vlastnostmi, přičemž tyto sloučeniny odpovídají obecnému vzorci

I.

V obecném vzorci I patří substituent R do skupiny substituentú, zahrnujících aminoskupinu, kyanovou skupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -OCg-Ctf, dála skupiny obecných vzorců ΟΟΙ^ΟΟΣΠ^Η⁸, _t

-o_?chr⁷r⁸, -NR⁷C0R⁸ a ~S0^1ÍR⁷R⁸. -SO_nR\ -COR¹

-COOR⁵,

-C0NR⁷R⁸. -3R‘C00R

V témže obecném vzorci R znamená vodík, halogen, nižší alkylovou či nižší alkoxylovou skuoinu a skuoinu obecného vzorq ce -CGOR. Pojem nižší, jak je zde uveden, znamená organický zbytek s jedním až čtyřmi a torny uhlíky;

R a R vzájemně nezávisle znamenají vodík nebo nižší 3 alkylovou skupinu. R však nemůže znamenat vodík, pokud zbytek R^-CC^)^ znamená skupinu vzorce -CONHgj znamená nižší alkylovou skupinu, přiěemž za výhodnou skupinu lze označit zbytek methylový;

R^ a R^ vzájemně nezávisle znamenají vodík nebo nižší 5 6 alkylovou skupinu, nebo R s R mohou dohromady znamenat methylenový nebo ethylenový můstek;

,8 znamená vodík, nižší alkylovou skupinu, dále nižší 7 feny laiky lovou skupinu se substituentem R či skupinu trifluo:

methylovou, q z

R znamená nižší alkylovou skuoinu nebo nižší fenylalky7 lovou skupinu se substituentem R ,

X může znamenat bud -CH-, což pak odpovídá pyridinovému kruhu, nebo -Jí-, což odpovídá pyrimidinovému kruhu.

-βIndex η znamená Ο, nebo čísla 1 či 2.

Sloučeniny obecného vzorce I lze podrozdělit do dvou f

strukturních celků, podle toho, co znamená právě Σ. Pokud Σ znamená —Ν—, tedy jak to odpovídá obecnému vzorce IA

pak takové sloučeniny spadají do pyrimidinové kategorie, kde r\ R a n mají významy, jak byly zde uvedeny výše»

Pokud Σ znamená -CH-, tedy jak to odpovídá obecnému vzorci ΓΒ

$ak takové sloučeniny spadají do pyridinové kategorie, a rozsah struktur těchto sloučenin může být poněkud rozšířen s tím, že rI může navíc znamenat vodík, halogen, nižší alkoxylovou skupinu, nižší feny laikylovou skupinu se substituentem R?, hydroxylovou supinu a skupinu obecného vzorce -NrTsc^R^.

Takže rozšířená serie sloučenin je pak definována obecným vzorcem ΣΧΙ

(XXI) kde význam R j_{e omezen ηθ} význam R¹, pokud X znamená -N- a r! znamená vodík, halogen, nižší alkylovou či nižší alkoxylovou skupinu, nižší fenylalkylovou skupinu se substituentem z 7 2 9

R , hydroxylovou skupinu a skupinu obecného vzorce -nR SO R ,

A * pokud -X- znamená -GH-. Významy R až R , dále n a X odpovídají těm, jak to bylo zde již dříve uvedeno.

Dále pak sloučeniny obecného vzorce XXI zahrnují i všechny farmaceuticky vhodné adiční soli s vhodnými kyselinami a/nebo jejich odpovídající solváty. Z těch jsou výhodnými hydráty.

Do rozsahu vynálezu jsou rovněž zahrnuty stereoisomery, jakož i optické isomery, tedy například směsi enantiomerů, jakož i jednotlivé enantiomery či diastereoisomery, k jejichž vzniku dochází v některých případech v důsledku strunturální asymetrie některých sloučenin této serie. Dělení na jednotlivé isomery se provádí použitím nejrůznějsích postupů, kt ré jsou obecznámeným na tomto úseku běžně známé. Výraz ”nižší alkylová skupina se vztahuje jak k přímým, tak i k větveným skupinám s jedním až čtyřmi atomy uhlíku. Jako příklady lze uvést skupiny: methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, 1-butylovou, l-methylpropylovou, 2-methylpropylovou. Z halogenů přichází v úvahu fluor, chlor, brom i jod s tím, že výhodnými jsou chlor a fluor, přičemž fluor je nejvýhodnější.

Za farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami lze označit ty soli podle tohoto vynálezu, kde ion kyseliny nepřispívá podstatněji k toxicitě nebo farmakologické účinnosti takových solí, takže jsou farmakologickými ekvivalenty bází obecného vzor

-8ce XXI. V některých případech mohou mít vlastnosti zvláště výhodné pro použití v lékařství, například protože mají fyzikální vlastnosti, jimiž se zvláště hodí pro přípravu farmaceutických kompozic, jako je například rozpustnost, to že postrádají hygroskopičnost, jsou stlačitelné se zřetelem na výrobu tablet i kompatibilní s ostatními složkami, se kterými se má taková sůl použít k farmaceutickým účelům. Takové soli se běžně připravují smícháním sloučeniny obecného vzorce XXI se zvolenou kyselinou, což se obvykle provádí v roztoku za použití běžně používaného rozpouštědla v nadbytku, tedy rozpouštědla inertního, jako je voda, ether, be?en, methanol, ethanol, ethylacetát a acetonitril. Také se dají připravit metathesí nebo reakcí s iontoměničovou pryskyřici za podmínek, kdy se jeden anion soli sloučeniny obecného vzorce XXI nahradí dalším aniontem za podmínek, jež dovolují oddělení vyžádané látky, například vysrážením z roztoku nebo extrakcí do rozpozpouštědla nebo eluováním z retenční či iontomeničové pryskyřice. Farmaceuticky vhodné soli kyselin podle tohoto vynálezu obsahují kyseliny, které se hodí pro přípravu solí sloučenin obecného vzorce XXI, jako je kyselina sírová, fosforečná, chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, citrónová, octová, benzoová, skořicová, fumarová, mandlová, oxalová, dusičná, slizová (tedy galaktarová) isethionová, palmitová, heptanová i další.

a

Sloučeniny obecného vzorce XXI lze připravovat ve smyslu obecného postupu, jak je zachycen na schématu 1. Způsob synthesy meziproduktů je zachycen na schématu 2. Navíc pak postup přípravy některých sloučenin bude podrobněji popsán v části specifických provedení, viz ještě dále.

-9Schéma 1

Obecný postup přípravy sloučenin, obecného vzorce Σ2Ζ

ΣΣΙ

Při postupu podle schématu 1 mají obecné symboly R až R^, R¹⁰ a n významy, jak to zde již bylo uvedeno. Činidlo Υ-Σ znamená organickou štěpitelnou sloučeninu, kde Σ znamená odštěpitelnou část, jako je skupina tosylová, mesylová, halogenid, zbytek kyseliny sírové, fosforečné atd. Y potom

-10znamená proton nebo protiskupinu, takže Y-X může znamenat např. bromovodík, mesylchlorid, tosylchloría apod· Reakce podle schématu 1, jakož i jejích použití s provádění jsou obeznámeným v organické synthese zcela běžné a různé modifikace snadno pochopitelné, jakož jsou i známá činidla, která se přitom používají.

Takže indolylalkohol obecného vzorce VI se převádí do formy aktivovaného meziproduktu obecného vzorce V, ve kterém alkoholická část pak znamená organickou odštěpitelnou skupinu· Reakcí meziproduktu V a dalším meziproduktem, tedy derivátem piperazinu obecného vzorce III se získá sloučenina obecného vzorce Σ2Ι·

S c h e m a 2

Synthetické postupy pro přípravu meziproduktů

Postup 44 1

R¹⁰

II i

Redukce

OH VI

-11Postup 2

^Rl0(^^}n

RVII

-A

N

H

OH

VI

-12Pokračování schématu 2

Postup 3

OTEŠ

TMS , mol% Pd(0Ac)_{2 (}^5 mol% P(C₆H₅)₃

VI

Ze schématu 2 lze vyčíst několik postupů pro synthesu meziproduktů obecného vzorce VI. A opět obeznámený v tomto oboru bude snadno vědět, jak uzpůsobit tyto postupy pro přípravu specifických sloučenin obecného vzorce VI. Způsob 44 1 zachycuje obecně redukční postup pro přeměnu karbonylové skupiny ve sloučenině obecného vzorce II na skupinu alkoholickou· Výběr reakčních podmínek bude pochopitelně dán reaktivitou R^.

Symbol Z znamená nižší alkylovou, nižší alkoxylovou nebo hydroxylovou skupinu· Pokud Z znamená nižší alkylovou skupinu, pak ΐν v meziproduktu obecného vzorce VI bude znamenat také nižší alkylovou skupinu·

Modifikace postupu 1 v souvislosti se schématem 1 se může provést kombinováním vhodné sloučeniny obecného vzorce

-14II s meziproduktem ze skupiny piperazinových sloučenin obecného vzorce III s následujícím působením nafriumkyanborohydridu s tím, že jako konečný produkr vzniká sloučenina obecného vzorce Σ3Ζ. Toto je vhodné provedení pro synthesu xz 3 * * TO sloučenin, kde H znamená nižší aikyiovcu skupinu a R je seskupení, jež je inertní vůči působení nstriumkyanoborohydridu·

Postup rr 2 se týká synthetická přípravy indolylalkylalkoholů přes hydrazonové meziprodukty obecných vzorců VII a VIII s tím, že se potom uzavře indolový kruh.

Postup rW 3 je zvláště výhodným provedením v případě, kdy jde o meziprodukt obecného vzorce VI, kde R^ znamená 7 8 skupinu obecného vzorce -SOgNR R . Specifické příklady.v souvislosti s postupem 3 jsou podobně rozebrány a popsány v experimentální příkladové části.

Další sloučeniny obecného vzorce ΣΣΖ lze získat chemickou přeměnou R^O-indolylového substituenta. Mezi takové příklady patří přeměna nitrilové skupiny na aminokarbonylovou působením silného alkalického činidla, jako je hydroxid draselný; dále přeměna aminoskupin na amidy, laktamy a sulfonamidy, jakož i četné další přeměny hydroxylové skupiny jako substituenta R^° na další funkční skupiny, jak je to zachyceno ve schématu 4.

-15Schéma 4

Záměny funkčních skupin na indolových derivátech

Cl

Reakční činidla, rozpouštědla, jakož i reakční podmínky pro výše uváděné reakční stupně při těchto postupech jsou obeznámeným s podmínkami organické synthesy známé jako standartní organické reakce a jejich provádění je dostupné běžně v chemické literatuře. Tyto postupy lze obrn novat tak, že mohou vznikat další sloučeniny, spadající do rozsahu tohoto vynálezu, ale o tom se již zde specificky nemluví. Variace různých postupů pro přípravu téže sloučeniny pon kun obměněným způsobem budou také obeznámenému na prvý pohled jasné.

• a Τ’, jý o -r .

ooerotn na:

ý u í-.lL.Li ír>j __ υΙχ'Ξ U J.C* kýeh příkpadů se zde odkazuje na ksoitclu ”?opis soecifickvch o ovaneni,

-l6Serotonin je spojen, s pathofysiologií migrény tím, že se nahromadily důkazy zahrnující zvýšenou sekreci serofoninových metabolitů s následujícím postižením migrénou 3 tím, že se sniž .obsah serotoninu v krevních destičkách během trvání migrénových, bolestí hlavy® Tento posléze uváděný efekt se zdá býi specifický pro migrénu a není výsledkem bolesti Si přepětí, viz Anthony a spol.,Plasma serotonin in migraine and stress,' Arch.Heurol. ió, 544-552 (1967). Důležitější je, že intramuskulární injekcí reserpinu se sníží hladina .'všeho přítomného plasmového serotoninu, což indukuje typickou bolest hlavy typu migrény u těch, kteří migrénou topívají® Při takovém indukovaném bílení hlavy lze docílit úlevu intravenosní injekcí síranu serotoninu a kreatininu, viz Komball a spol.:sffect of serotonin in migraine patients, Neurllogy Η.Ϊ., 10. 107-111 (1960).

Ačkoliv bylo prokázáno, že serotonin je účinný při lečení migrénových náhlých bolestí, jeho použití právě při léčbě migrény je takřka vyloučeno s přihlédnutím k jeho vedlejším účinkům, jako je neklid, žaludeční obtíže (nausea), úuava, těžké dýchání, hojný pot na obličeji a parasthesias, viz Laňce a spol.: The control of cranial arteries by humoral mechanism and its relation to the migraine syndrome, Headache 7, 93-102 (1967).

Z tohoto důvodu jsou pokládány za potenciálně vhodné antimigrénové léky specifičtější. serotoninová činidla, jež by byla schopná řešit problém migrény bez dalších projevů. Shromažďovaná zjištění vedle k názoru, že se vyznačují klinickou účinností při léčbě migrény sloučeniny se selektivitou pro 5-ΗΤ^θ podtyp serotoninových receptorů. Z tohoto hlediska sloučeniny podle tohoto vynálezu mají velmi mocnou účinnost, dokonce neočekávanou na podtyp 5-ΗΤ^θ. Sloučeniny obecného vzorce XXI jako předmět zájmu mají takovou mohutnost, že hodnoty ΙΟ^θ těchto látek jsou nižší než 100 n-molární. Za výhodné lze označit ty látky, kde hodnoty ΙΟ^θ jsou nižší než 10 n-molární.

-17Stanovení vlastností se zřetelem na vazbu 5-ΗΤ^θ bylo provedeno použitím methody, kterou popsal Heuring a Peroutka, JjŮeurosci. 7(3), 394-903 (1937), to pouze se skutečně malými úpravami· Hodnoty IC-θ (n£í) tešou se in vitro s*anovují pro sloučeniny podle tohoto vynálezu zs použití tritiovaného 3erotoninu.

Jiným předmětem tohoto vynálezu je způsob léčby postižených vaskulárnimi bolestmi hlavy, což záleží v tom, že se postiženému podávají therapeuticky účinná množství sloučeniny obecného vzorce ΣΣΣ nebo její farmaceuticky vhodné eoli a/nabo odpovídajícího solvátu.

Podávání a dávkovači režim pro sloučeniny obecného vzorce ΣΣΙ se uspořádají právě tak, jako je tomu u referenční látky, tedy sumatriptanu, viz Oxford, britský patentový spi3 2,l62.522A. Ačkoliv dávkování a jeho režim se musí v každém jednotlivém případě pečlivě stanovit za použití zralého profesionálního úsudku s ohledem na věk, váhu a stav postiženého, dále se zřetelem na způsob podávání i povahu a stav nemoci, obvykle se denní dávka bude pohybovat od asi 0,05 do asi 10 mg/kg, s výhodou od asi 0,1 do 2 mg/kg při parenterálním podávání a od asi 1 do asi 50 mg/'kg, s výhodou od asi 5 do 20 mg/kg při podávání orálním. V některých případech lze dosáhnout uspokojivého léčebného účinku použitím nižších dávek, zatím co jindy budou žádoucí dávky vyšší. Podáváním se vždy myslí orální, intranasální, rektální i parenterální (tedy např.iatramuskulární, intravenosní i subkutánní). Obvykle sa zjistí, že je-li látka podle tohoto vynálezu podávána orálně, jsou nutná vetší množství účinné látky k dosažení téhož účinku, jako když se menší dávka podává intranasálně či parenterálně. Ve shodě s dobrou klinickou praxí je výhodné podávat sloučeniny podle tohoto vynálezu za nižší koncentrace, kdy se dosáhne žádoucího antimigrenového účinku, sniž by se projevily škodlivé nebo nežádoucí vedlejší účinky.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou podávat za účelem sntimigrénového působení buď jako individuelní therapeuticky účinné látky, nebo ve směsi s dalšími činidly. Obvykle se

-18't podávají jako farmaceutické přípravky, obsahující antimigrénové působící učinnou složku obecného vzorce ΣΣΖ nebo očnovídající farmaceuticky vhodnou sůl a dále farmaceuticky vhodný nosíc. Výhodnými jsou přípravky s obsahem aktivní složky ns dávku v rozmezí 1 až 500 mg s tím, že jde obvykle o tablety, tabletky, kapsle, prášky, vodné či olejové suspense, sirupy, elixíry, a vodné roztoky.

řovaha farmaceutického přípravku bude pochopitelně záležel na způsobu podávání. Tak například pro orální podávání se hodí tablety či kapsle, které mohou obsahovat běžná excípíentia, jako jsou vazné látky a pojivá, n.·-.příklad škrob,’ smáčedla, například sodná sůl kyseliny laurylsírové. Roztoky nebo suspense sloučenin obecného vzorce ΣΣΣ s běžnými farmaceutickými nosiči se používají v intranasálních nebo parenterálních přípravcích, jako jsou vodné roztoky pro intrsvenosní injekce nebo suspense v oleji pro intramuskulární suspense.

Poois specifických provádění

Sloučeniny, jež jsou předmětem tohoto vynálezu, způsoby jejích příprav jakož i jejich biologické působení budou patrnější z následujících příkladů, které jsou připojeny pouze jako dokladové příklady, aniž by měly jakkoli omezovat rozsah tohoto vynálezu. V těchto následujících příkladech, použitých pro dokreslení synthetických postupů, jsou všechny teplotní údaje ve stupních Celsia a body tání nejsou korigovány. Údaje nukleárně magnetické resonance (NMR) se vztahují k chemickým posunům (<5 ) za vyjádření jedna část na milion (ppm) proti tetraměthylsilanu (TMD) jako referenční látce. Relativní prostor, jak je uváděn pro různé posuny spektrálních údajů pro NMR odpovídá počtu vodíkových atomů toho či onoho funkčního typu v molekule. Povaha posunů se zřetelem k multiplicitě je uváděna jako široký singlet (bs), singlet (s), multiplet (m), triplet (t) nebo dublet (d). Další zkratky jako je DMSO-dg (deuterovaný dimethylšulfoxid), GDCl^ (deuterochloroform) a jiný jsou zcela běžné. Popis infra-19červených spekter (IČ) zahrnuje pouze absoroční vlnová čásla (cm ) s identifikačnímo hodnotami funkční skupiny. Infračervená spektrs byla pořízena technikou za použití bromidu draselného (zkráceně K3r) jako ředidla)· Elementární analysy jsou uváděny v hmotnostních procentech.

Následující příklady popisují podrobně přípravu sloučenin obecného vzorce 2X1, jakož i synthetickýeh meziproduktů při tomto postupu. Odborníkům na tomto úseku bude ihned zřejmé, že určitá obměny, jak použitých materiálů tak i postupů umožňují přípravu dalších sloučenin. Z předchozího popisu a zde uváděných příkladů máme za to, že obeznámený bude moci využít vynálezu do nejzazších mezí.

A· Příprava meziproduktů

Zde se popisuje několik příkladných postupů přípravy synthetickýeh meziproduktů, použitých ve třech postupech podle schématu A. Povětšinou jsou výchozí látky a i některé meziprodukty, například látky vzorců II a V buď obchodně dostupné, nebo jsou jejich synthetické přípravy snsdno dostupné v chemické literatuře, což dovoluje plné využití odborníkem, který je s tímto postupem obeznámen.

Sloučeniny obecného vzorce TL

VI

3-(5-Ethansulfonylamino-lg-3-indolyl)-propanol

5-Ethansulfonylamino-lH-indol

Do roztoku 10,⁰ g, 76 mmol 5-amino-lH-indolu a 15,8 ml, tj-»

-20114 mmol triethylaminu v 100 mi methylenchloridu se přikapává za chlazení na 0°C roztok 7,9 ml, tj. 33 mmol ethansulfony1chloridu v 25 ml methylenchloridu. V době 20ti hodin se ponechá teplota reakční směsi vystoupit na 23°C, reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek se rožnutí v 400 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje za použití 100 ml vody, 50 ml 0,1 21 roztoku chlorovodíku, 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličítánu sodného a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení se organický podíl zbaví filtrací použitého bezvodého uhličitanu draselného filtrací a zahuštěním filtrátu ve vakuu se získá 16,9 g 5-ethansuifonylamino-lH-indoIu ve výtěžku nad 99%. Použije se dále bez jakéhokoli čistění.

-Me t hy 1 (e thansulf ony 1) amino-lH-indol

K roztoku 8,96 g, tj. 40 mmol 5-ethansulfonamido-lH-indolu v 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přikapává za chlazení na 0°C 17,6 ml, tj. 44 mmol 2,5 roztoku n-butyllithia v hexanu. Reakční směs se míchá 30 minut za uvedené teploty, načež se přikapává 6,25 g, tj. 44 mmol methyljodidu. Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na 23°C, za této teploty se reakční směs míchá 66 hodin, zředí se ethylacetátem, vse se promyje pětkrát za použití vždy 100 mi 1 lí roztoku hydroxidu sodného a konečně nasyceným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší bezvodým uhličitanem draselným, ten se pak odfiltruje a zahuštěním filtrátu ve vakuu se získá 9,52 g 5-methyl-(ethansulfonyl)-amino-l-H-indolu, tj. nad 99%.

3-(5-3thansulfonylamino-lH-indol-3-yl)propanová kyselina

Roztok 8,0 g, tj. 36 mmol 5-ethansulfonylamino-lH-indolu, 5,15 g, 71 mmol kyseliny akrylové a 7,3 g, 71 mmol anhydridů kyseliny octové se v 35 ml· octové kyseliny zahřívá 20 hodin na 90°C. Za vysokého vakua a za teploty 90°C se oddestilují těkavé podíly, zbytek se rozpustí v 1 H roztoku hydroxidu sodného

-c ia vzniklý roztok se okyselí na pH 1 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Potom se vodný roztok extrahuje pětkrát do ethylacetátu, organické podíly se spojí a po vysušení bezvodým uhličitanem draselným a filtraci se zahuštěním organického filtrátu získá 10,5 g surové kyseliny 3-(5-ethansulfonylamino-lH-3-indoly1)propanev=. Podle analysy ze spekter NMR i hmotnostních byl získán takto očekávaný produkt. Nebyla zde snaha tuto látku čistit a byla ihned redukována, jak je to zde dále pooisováno·

3-(5-3thansulíonylam±no-lH-3-indolyl)-propa nol

K roztoku 10,6 g, 36 mmol surové kyseliny 3-(5-ethansulfonylsmino-iH-3-indoIyl)-propauové v 50 ml tetrahydrofuranu se za chlazení na 0°C přidá roztok 161 ml, tj.lól mmol 1,0 M roztoku toránu v tetrahydrofuranu, teplota reakční směsi se ponechá vystoupit na 23°G, vše se ponechá stát 2 hodiny, potem se reakční směs znovu ochladí na 0°C a pomalu se přidává 100 ml 5 N roztoku hydroxidu sodného· Reakční směs se ponechá takto 16 hodin, organická vrstva se oddělí a vodný podíl se extrahuje čtyřmi dávkami tetrahydrofuranu. Potom se vodný podíl neutralisuje přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové, provede se extrakce ethylacetátem, spojené organické podíly se vysuší bezvodým uhličitanem draselným, a pc filtrací se filtrát zahustí ve vakuu·'Ohromatografováním surového zbytku na silikagelu za použití soustavy methylenchlorid, methanol, amoniak (95 : 5 : 0,5) se získá 3-(5-ethansulfonylamino-lH3-indolyl)-propanol ve výtěžku 1,76 g, tj. 18%·

N

H

-223-ⁱ5-(-en7lmethoxykarbonyl)amino 1-15-3 ~ ind o ly 1 — pr o pa no 1

Fehylmethylester kyseliny (15-5-indoly 15-kar bačové

K roztoku 10,0 g, 76 mmol 5-aminoindolu a 7,67 g, 76 mmol triethylaminu v 400 ml acetonitrilu ss za chlazení na 0°C přikapává roztok 12,93 g, 75,3 mmol karboxybenzyloxychloridu v SO ml acetonitrilu. ro skončeném přidávání sa teplota reakční 3měsi nechá vystoupit na 23°C, a po stání 60 hodin se rozpouštědlo vydestiluje ve vakuu, zbytek 3e rozmíchá s vodou po přidání 76 mmol uhličitanu sodného, reakční směs se extrahuje čtyřmi podíly methylenchloridu, spojené organické extrakty se promyji nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým uhličitanem draselným a po filtraci se rozpouštědlo vydestiluje ve vakuu. Chromatografováním zbytku na silikagelu za použití soustavy gradientu 4:1 až 1:1 hexan ku ethylacetátu se získá ve výtěžku 5,11 g (25%) fenylmethylestar kyseliny (lH-5-indolyl)-karbamové.

Fenylme thy le ster kyseliny 3- | (dimethylamino)methyll-1H5-indolyIkarbamové roztoku 3,76 g (14,1 mmol) fenylmethylasteru kyseliny (ΙΗ-5-indolyl)karbamové v.6 ml ethanolu se přidá 40% vodný roztok dimethylaminu v množství 1,75 ml, dále 1,25 ml 40$ vodného roztoku formaldehydu a reakční směs se zahřívá 16 hodin k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se vydestiluje ve vakuu a na zbytek se působí 10$ním vodným roztokem uhličitanu sodného, načež se provede Čtyřikrát extrakce do ethylacetátu. Spojený organický extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, a zahuštěním ve vakuu s následujícím chromatografováním zbytku na silikagelu v soustavě methylenchlorid, methanol, amoniak (93:8:0,7) s gradiemtem aý k (90:10:1) ss po zahuštění získá 2,30 g (51%) fenylmethylesteru 3- ^(dimethyl amino)methylj-lH-5-indoly1 karbamové kyseliny.

-23N,ΣΤ, Ν-Τ rime thy 1-1- / 5- ί (fanylme t hoxy kar bo ny1) amino4 - 13-3 -indolylj-methanaminiumjodid

X roztoku 2,30 g (7,1 mmol) fenylmethylesteru kyseliny

3-(dimethylamino)methyl '-1H-5-indoly! karbamové v 75 ml· tetra· hydrofuranu se za chlazení na 0° přikapává 1,52 g, 10,7 mmol methyljodidu, teplota ’ reakční směsi se nechá vystoupit na 23°C, po dvou hodinách se sraženina odfiltruje a sušením ve vakuu se isoluje 2,94 g (39%) H,H,11-trime thy 1-1-j 5-L(-θη?1methoxykarbonyl)-amino'-13-3-indoly1) methanaminiumjodidu.

- j

Methyíester kyseliny 2-methoxykarbonyl-3—j 5- j (fenylmethoxykarbonyl) amino] -13-3-indclyl| -propáonOvé^

X roztoku 1,12 g (7,3 mmol) natriumdimethylmaioaátu v 15 ml methanolu se přidá methanolický roztok (50 ml)

H,H, H- trime thy 1-1-|5-{_(feny lme thoxy karbony 1) amino J-1H-3-indoly lj-methanaminiumjodidu a takte připravený roztok se zahřívá 24 hodin k varu pod zpětným chladičem, rozpouštědlo se pak oddestiluje ve vakuu, ke zbytku se přidá nasycený vodný roztak hydrogenuhličitanu sodného a vše se extrahuje třikrát do ethylacetátu. Roztok v temto rozpouštědle se promyje nasyceným rzztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým uhličitanem draselným, a po filtraci se zahuštěním ve vakuu získá koncentrát, který se chromatografuje na silikagelu za použití soustavy hexan/ethylácetát (60:40) a získá se tak 1,17 g, tj. 59% methylesteru kyseliny 2-methoxykarbony 1-3-^5- £(fenylmetho xykarbonyl)amino]-13-3-indolyl|-propi^ové. Struktura této látky byla potvrzena využitím spekter NMR i hmotnostních spekter.

Methyíester kyseliny 3-j 5- |__(f eny lmethoxy kar bony 1) -amino J-133-indolyl^-propionové ^U

X roztoku 1,17 g (2,8 mmol) methylesteru kyseliny 2-metho·

-24xy kar bony 1-3-^5- [( fenyImethoxykarbonyl)-aminol-ΙΗ-3-indolyl^propionové v 15 ml pyridinu se přidá 0,83 g (5,5 mmol) jodidu sodného a získaný roztok se zahřívá 24 hodin do varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se potom vydestiluje ve vakuu, ke zbytku se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a vše se extrahuje čtyřikráte do ethylacetátu. Organický extrakt po spojení všech podílů se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a po vysušení bezvodým uhličitanem draselným a filtraci se filtrát zahustí ve vakuu. Chromátografováním zbytku na silikagelu v soustavě hexan-ethylacetát (70:30) se získá ve výtěžku 0,47 g (48%) methylester kyseliny 3-^5-[(feny Imethoxykarbonyl)-amino}-lH-3-indolyl^-propionové; struktura získané látky byla potvrzena spektry NMR a hmotnostním.

3- ^5_j^(Peny Imethoxy karbonyl)-aminoj -ΙΗ-3-indolylJ-propanol

K suspensi 0,08 g (2 mmol) hydridu hlinitolithného v tetrahydrofuranu se přikapává za chlazení na -20°C roztok 0,37 δ» tj. 1,3 mmol methylesteru kyseliny 3-^5-βfenyImethoxykarbonyl)-amincj-lH-3-indolylj-propionové v 3 ml tetrahydrofuranu. Po skončeném přidávání se reakční směs ponechá za teploty -20°C stát 5 hodin, nadbytek redukčního činidla se rozruší přikapáváním asi 0,1 ml vody, načež se přidá 0,1 ml 15%níhc roztoku hydroxidu sodného s dále 0,3 ml vody. Po vytemperování reakční směsi na 23°C a stání po dobu 16 hodin se reakční směs filtruje vrstvou celitu, filtrační koláč se promyje diethyletherem, spojené organické podíly se po vysušení bezvodým uhličitanem draselným filtrují s filtrát se zahustí ve vakuu. Chromatografováním na silikagelu za použití soustavy hexan-ethylacetát (1:1) se z koncentrátu získá 0,31 g (72%)

- f e ny Ime t ho xy ka r bo ny 1) - ami noj - 1H-3 - i nd o ly 1 j - pr o p a n o lu.

Struktura získané látky byla potvrzena spektr;; aur. ním.

.2?. i hmotnost-252loučeniny typu ^30,(¾

'OH

H“

Příklad 3

3-^5-) (Methylsulfonyl)methylí-ΙΗ-3-indclyl^-Orooanol _ - — .

1- J2 - (Me thansulf ony 1 )me thy ij -4-nitrobe nzen

K roztoku 2,l6 g (10 mmol) 4-nitro benzyl bromidu * ; se příd 1,12 g (11 mmol) sodné soli kyseliny methansulfinové v 25 ml dimethylf ormamidu a reakční směs se zahřívá 30 minut do varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se potom vydestiluje ve vakuu, zbytek se extrahuje methylenchloridem a vodou, spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, po vysušení bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se zahuštěním ve vakuu získá 1,54 g (71,0%) l-< 2-í^methansulfonyl)“1 methylj-4-nitrobenzenu, lato látka se použije dále be'S jakéhokoli čistění.

1-f 2- (methansulfonyi)ethyl]-4-nitrobenzen

Tato látka se připraví obdobně s I-(2-bromethyl)-4-nitrobenzenu a sodné soli kyseliny methansulfinové.

4-Amino-l-^2 - ( me t ha nsulf ony 1) -me thy l^-be nzen

Suspense 27 g (1Φ6 mmol) 1—)2— (methansulfonyl)methyilτ

4-nitrobenzenu a 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se v prostředí 300 ml 66%ního vodného ethanolu hydrogenuje hodin za teploty 23°C za přítomnosti 4 3 10%ního palladia na uhlí jako katalyzátoru a za tlaku 0,35 Hra. ?o odfiltrování katalyzátoru se z filtrátu vydestiluje ve vakuu ethanol, zbylý vodný podíl se alkalisuje přidáváním 50%ního vodného roztoku na lakmus a tím se vysráží 21,5z g (93%) produktu, tedy 4—amino-I-12- (methansuifonyl)methyl -benzenu.

ι-í 2-<3-Hydromypentyliden)hydrazinyl )-i- .^(mstharísulf onyl)aethyl(-benzen

X roztoku 3,0 3 (43 mmol) 4-amino-l-í(methansulfony 1)methyl‘-benzenu v 40 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se přidá 40 ml vody, reakční směs se ochladí na 0°C a přikapává se pomalu roztok 3,53 g (51 mmol) dusičnanu draselného v 10 nl vody. ^eakční směs se za chlazení na 0°C míchá hodinu, potom se vlije do roztoku 48,78 g (210 mmol) chloridu eínatéhc v 160 ml 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, to za chlazení na -40°C₈Po vytemperování reakční směsi na teplotu 23°C se upraví hodnota pH aa 2 přidáním 50%ního roztoku hydroxidu sodného. Dále se přidá 300 ml ethanolu a 4,73 3 (56 mmol) dihydropgrranu a reakční směs se míchá 16 hodin· Alkalizuje se přidáváním 50%ního roztoku hydroxidu sodného až na pH 10, filtruje se vrstvou celitu,_zzískaný roztok se potem zahustí ve vakuu 2 zbývající vodn&íázs se extrahuje do ethylacetátu. Organická podíly se spojí a po promyti vodou, vysušení bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se zahustí roztok ve vakuu· Ohromatografováním na silikagelu v soustavě methylenchlorid, methanol a amoniak (95 : 5 : 0,5) se získá 4,34 g (36%) očekávaného derivátu hydrazinu·

3-·)5-%(iiethansulfonyi)methyl3 -ΙΗ-3-indoIyl3-prcpanol % _r

Eoztok 4,74 g (17 mmol) l-[_2- (5-hydroxypentyliden)hydrszinyl^-4- £Cmethansulíonyl)-methylrbenzenu v 1,2-dimethoxyethanu se po přidání 11,4 g (84 mmol) chloridu zinečnatého zahřívá 24 hodin do varu pod zpětným chladičem· ?otom se reakční

-27smě3 zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí ve vodě a roztok se extrahuje ethylacetátem. Po spojení se organický roztok promyje vodou, vysuší, se bezvodým síranem horečnatým, a po filtraci se rozpouštědlo vydestiluje ve vakuu. Chromá tografováním na silikagelu za použití soustavy methylenchlcrid, methanol, amoniak (95 : 5 : 0,5) se takto získá 1,23 g (28%) f T~ — “Ί — 5 - j_( me thansulfony1) -me t hy li- 1H-3-indo ly 1)- pr o pano lu.

Sloučeniny typu

Přiklad

3- (3-Hydr oxypro pyl)-N-me thy1-1H- indo1-5 —me thansulfonámid

4- J2- (5-Hydroxypentyliden)hydrazinyll -U-methylbenzenmethansulfonamid

K suspensi 14,0 g (69,9 mmol, 1,0 ekv.) 4-j(N-methylmethansulfonamido)methyl?-anilinu v 140 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové a 70 ml vody se za chlazení na 0°C přidává roztok 4,82 g dusitanu sodného v 70 ml vody, reakční směs se míchá za teploty 0°C 15 minut, mezit-ίτη se připraví roztok 78,9 g chloridu cínatého v 140 ml koncentro

-28vané vodné kyseliny chlorovodíkové, ten se vychladí na -45°C a do něj se vlije roztok připravené diazoniové soli. Během hodiny se ponechá teplota reakční směsi vystoupit na 0°C a hodnota pH se upraví na 3,5 opatrným přidáváním pevného hydroxidu draselného. Do reakční směsi se dále přidá 420 ml ethanolu a 7,65 ml (83,0 mml, 1,2 ekv.) 3,4-dihydro-2H-pyránu a za teploty místnosti se reakční směs míchá l6 hodin. Hodnota pH se dále zvýší až na 10 přidáváním pevného hydroxidu draselného, reakční směs se filtruje a ethanol se vydestiluje ve vakuu. Zbývající vodný podíl se extrahuje třemi dávkami po 500 ml ethylacetátu, organické extrakty se spojí, vše se vysuší bezvodým síranem sodným a po filtraci se zahuštěním ve vakuu získá olejovitý zbytek. Ten se chromatografuje na silikagelu za použití 5%ního methanolu v methylenchloridu, obsahujícím 0,5% koncentrovaného vodného roztoku amoniaku a získá_se tak 7,85 g (38%) 4-[2-(5-hydroxypentylidenhydrazinylj -N-methylbenzenmethansulfonamidu.

3-(3-Hydroxypropyl)-N-methyl-lH-5-indolsulfonamid

K roztoku 23,6 g (173 mmol, 5,0· ekv.) chloridu zinečnatého v 1000 ml bezvodého 1,2-dimethoxyethanu se přidává pod dusíkem roztok 10,37 g (34,65 mmol, 1,0 ekv.) 4-|2-(5-hydroxypentyliden)-hydrazinylj-K-methylbenzenmethansulfonamidu v 200 ml bezvodého 1,2-dimethoxyethanu, získaný roztok se pak zahřívá 30 hodin do varu pod zpětným chladičem, reakční směs se dále ochladí na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu na objem 500 ml. Zbytek se zředí použitím 1000 ml ethylacetátu, roztok se pyomyje několika dávkami vody po 200 ml a použitím nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, mále se roztok v organickém rozpouštědle vysuší bezvodým síranem horečnatým a po filtraci se zahuštěním filtrátu získá olejovitý zbytek. Ten se čistí chromatograíováním na silikagelu za použití 5%ního methanolu v methylenchloridu s obsahem C,5% koncentrovaného vodného sne-29niaku. Získá se tím 5,o6 g (53%) 3-(3-hydroxypropyl)-N-methyllH-indol-5-me t hansulf onamidu·

Příklad 5

Alternativní synthesa, 2.schéma, postup // 3

4-Amino-3-jod-N-methylbenzenmethansulfonamid

K suspensi 1,06 g (5,31 mmol, 1,0 ekv.) 4-amino-N-methylbenzenmethansulf onamidu v 20 ml ačetonitrilu se přidá 0,862 g (5,31 mmol, 1,0 ekv·) chloridu jodného a reakční směs se míchá 15 minut za teploty místnosti. Potom se reakční směs rozděluje mezi 25 ml ethylacetátu a 15 ml 20%ního vodného roztoku sirnatanu sodného, organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným, a po filtraci se zahuštěním filtrátu ve vakuu získá olej. Týž se filtruje vrstvou jemného silikagelu.a za použití 40% ethylacetátu v hexanu se získá tak 1,13 g (65%) 4-amino3-jod-R-methy1benzenmethansulfonamidu·

1-terc.-Butyldime thyIsilyloxy-4-pentin

K suspensi 1S,° g (749 mmol, 1,05 ekv.) hydridu sodíku v 500 ml tetrahydrofuranu se za teploty 0°G přidává roztok 60,0 g (713 mmol, 1,00 ekv.) 4-pentin-l-olu v 150 ml tetrahydrofuranu. Po skončeném přidávání se teplota reakční směsi pomalu . nechá vystoupit na teplotu místnosti během hodiny, potom se do reakční směsi vnese^coztok 113 g (749 mmol, 1,05 ekv.) terc.-butyl dimethylsilylchloridu v 150 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá l6 hodin za teploty místnosti, zředí se přidáním 1200 ml hexanu, organická vrstva se promyje za použití 500 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí po filtraci do sucha. Získaná kapalina se destiluje za teploty 39-42°C/ 6,7 Pa a získá

-30se tak 135 g (56%) l-tarc.-butyldimethylsilyloxy-A-pentinu.

3-(3-terc. -3utyldime thy Isily lorry prapy 1 )-2 - tr- t hy^-; .q-j ; y 1 methyl-lH-5-indolmethsnsulícnat

Do rozteku 0,326 g (1,0 mmol, 1,0 akr.) 4-amino-5-jodN-methylbenzenmethansulfonamíču v 20 mi dimethylformamidu ae přidá 0,541 g (2,0 mmol, 2,0 akv.) l-terc.-butyldimethylsilyloxy-5-trimethylsilyl-4-pentinu, 0,2?3 g (1,0 mmol, 1,0 ekv.) tatrabutylamoniumchloridu, 0,530 g (5,0 mmol, 5,0 ekv.) uhličitanu sodného, 0,0131 g (0,05 mmoll 0,05 ekv.) trifenylfosfinu a 0,0112 g (0,05 mmol, 0,05 ekv.) octanu pallaanatého. Reakční směs se zahřívá 16 hodin v olejové lázní na 100°C, potom se ochladí na teplotu místnosti a dimethylformamid se vydestiluje ve vakuu. Zbytek se zředí přidáním 75 ml ethylacetátu a roztok se promyje za použití 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se nadále vysuší bezvodým síranem sodným a po filtraci se zahuštěním ve vak u získá olejovitý zbytek, ten se filtruje vrstvou silikagelu a vymytím hexanem s obsahem 25% ethylacetátu se získá 0,411 g (88%) 3-(3-terc.-butyldimethylsilyloxypropyl)-2-trimethylsilyl-Nme t hy1-1H-5-indolaethansulfonámid u.

3-(3-Hydroxypropyl)-2-trimethylsilyl-N-methyl-lH-5-indolme thansulfonámid·

Z'

K roztoku 0,0738 (0,157 mmol, 1,0. ekv. ) 3-(3-terc.butyldimethylsilyloxypropyl)-2-trimethylsilyl-N-methyl-lH-5indolmethansulfonamidu v 2 ml pyridinu se za teploty 0°C přidá 1 ml 48%ní vodné fluorovodíkové kyseliny a roztok se míchá při 0°G 20 minut. Po přidání 25 ml ethylacetátu ke zředění se organický roztok promyje za použití 10 ml 10%ního vodného roztoku uhličitanu sodného, organická vrstva ae dále vysuší bezvodým síranem sodným a po filtraci se zahuštěním ve vakuu získá 0,0551 g (99%) 3-(3-hydroxypropyl)-2-trimethylsilyl-Nmethyl-lH-5-indolmethansulfonamidu. Podle spekter NMR a chromatografie na tenké vrstvě je látka homogenní.

-313-(3wHydroxypropyl)-N-methyl-lH-5-indolmethansulfonamid

K roztoku 0,0551 g (0,155 mmol, 1,0 ekv·) 3-(3*hydroxypropyl)2-trimethylsilyl-'I-methyi-lE-5-indolmethansulfonamidu v 2 ml methylenchloridu se za chlazení na 0°C přidá 0,0i ml (0,155 mmol, 1,0 ekv.) kyseliny trifluoroctové, po 15ti minutách se teplota reakční směsí nechá vystoupit na teplotu místnosti a po celkové době 30ti minut se reakční směs vlije do 15 ml ethylacetátu, získaný roztok se promyje za použití 5 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, potom se organická vrstva vysuší bezvodým síranem sodným a zahuštěním filtrátu do sucha se získá takto 0,0413 g (95%) 3-r(3-hydroxypropyl)-Ií-methyl-lH-5-indolmethansulfonamidu, který je podle spekter a podle chromá tografie na tenké vrstvě homogenní·

Příklad 6

3- (3-Hydrozypropyl)-H,N-dimethyl-lH-5-indolmethansulfonamid

Sodná sůl kyseliny 4-nitrobenzylsulfonové

S suspensi 100 g /463 mmol, 1,0 ekv.) 4—nitrobenzylbromídu a 64,2 g (509 mmol, 1,1 ekv.) siřičitanu sodného v 500 ml methanolu se přidá 500 ml vody a reakční směs se zahřeje do varu pod zpětným chladičem^ Průběh a postup reakce se sladuje chromatografováním na tenké vrstvě. Jaíanile se spotřebuje použitý bromid, ponechá se reakční směs vychladnout na teplotu mastnosti, vysrážený produkt se odfiltruje a suší se pak 16 hodin pří 65°C/0,05 mm Hg; získá se tím 100 g (90%) sodné soli kyseliny 4-nitrobenzylsulfonové

4- Nitrobenzylsulfonylchlorid

K suspensi 28,3 g (118 mmol, 1,0 ekv.) jemně třené:

-32soli kyseliny 4-nitrobenzylsulfonové v 250 ml toluenu se přidává po částech celkem 24,9 g (118 mmol, 1,0 ekv.) jemně rozdrceného chloridu fosforečného a po skončeném přidávání se reakční směs zahřívá hodinu k varu pod zpětným chladičem.

Po ochlazení se těkavé podíly vydestilují ve vakuu, zbytek se zředí přidáním 500 ml chloroformu a 250 ml vody, organická vrstva se oddělí, vysuší se bezvodým síranem sodným a po filtraci se zahuštěním získá 27,8 g (100%) 4_nitrobenzylsulxonylchloridu, podle l^j chromatografie je látka zcela čistá.

4-Ni tr o-N, N-dime t hy lbe nzenme thansulf onamid minut se zavádí do 250 ml chloroformu za teploty 0°C bezvodý dimethylamin, načež se přikapává za téže teploty roztok 27,8 g (118 mmol, 1,0 ekv.) 4-nitrobenzylsulfonylchloridu. Probíhá exothermní reakce, reakční směs se nechá oteplit na teplotu místnosti, načež se zahuštěním ve vakuu získá 32,2 g 4-nitroΝ,Ν-dimethylbenzenmethansulfonamidu, který je znečištěn hydrochloridem dimethy laminu. Tato směs se dále používá bez jakéhokoli přečištění.

4-Amino-N,N-dimethylbenzenme thansulf onamid

K roztoku 22,3 g surového 4-nitro-N,N-dimethylbenzenmethansulfonamidu (znečistěného hydrochloridem dimethylaminu, jak je to popsáno výše) v 45 ml 2 N roztoku chlorovodíkově kyseliny se přidá 100 ml ethanolu, 200 ml vody a 5,0 g 10%ního palladia na uhlí«Směs se potom hydrogenuje v Parťrově aparátku 3 hodiny za tlaku 0,35 MPa. Po filtraci se ethanol oddestiluje ve vakuu a k vodnému podílu se přidá 15%ní vodný roztok hyd-r roxidu draselného. Při pH 4 se začne vylučovat sraženina, ale v přidávání hydroxidu draselného se pokračuje, až hodnota pH dosáhne 9.Vyloučený produkt se odfiltruje a suší lo hodin za

-33ó,7 Pa a získá se tím 21,0 g (83%, tedy ve dvou stupních) 4-amino-N,N-dimethylbenzenmethansulfonamid.

4-Hydrazinyl-N,N-dimethylbenzenmethansulfonamid, ve formě hydrochloridu.

X suspensi 4,30 g (20,1 mmol, 1,0 ekv.) 4-amino-N,N-dimethylbenzenmethansulf onamidu v prostředí 40 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 20 ml vody se po ahíá^^ní na 0°C přidá roztok 1,38 g (20,1 mmol, 1,0 ekv.) dusitanu sodného v 20 ml vody což se provádí po kapkách. Sáhem přidávání se reakční směs zhomcgenisuje a po skončeném přikapávání se míchá ještě 15 minut za taploty 0°C. Odděleně se připraví roztok 22,6 g (100 mmol,

5,0 ekv.) dihydrátu chloridu cínatého v 40 ml koncentrované vodné kyselině chlorovodíkové, ochladí se na -40°C a do tohoto roztoku se vpustí přes filtr roztok diazoniové soli. Během hodiny se ponechá vystoupit teplota reakční směsi na teplotu místnosti, potom se znovu reakční směs ochladí na 0°C a produkt, který se vysráží, se odfiltruje. Sušením za teploty 65°C ve vakuu asi’6;7 Pa P° 35 minut se získá 5,02 g (94%) 4-hydrazi’ a nyl-NjN-dimethylbenzenmethansuifcnamid''ve formě odpovídajícího hydrochloridu.

4-'i2-(5-Hydroxypentyliden)-hydrazinyl]-N,N-dimethylbenzenmethansulfonamid

X roztoku 5,02 g (13,9 mmol, 1,0 ekv.) 4-hydrazinyl-N,Ndimethylbenzenmethansulfonamidu v 20 ml vody a 20 ml ethanolu se přidá dostatečné množství octanu sodného, aby hodnota pH stoupla na 4. X takto získané suspensi se přidá 1,90 ml (20,8 mmol, 1,1 ekv.) 3,4-dihydro-2H-pyranu, reakční směs se míchá 16 hodin a zředí se pak přidáním 200 ml ethylacetátu. Organický roztok se promyje 10%ním vodným roztokem uhličitanu draselného, vysuší se bezvodým síranem sodným a po filtraci se zahuštěním ve vakuu získá olej, který se chromatografuje na silikagelu za použití 5% methanolu v methylenchloridu, který

-34obsahuje 0,5 % koncentrovaného vodného roztoku amoniaku.

V olejovité formě se získá ve výtěžku 1,5? g (25¾) čistý

4- J-(5-h;'droxypentyliden)h;?drasinyl --IT,j-dimethylbenzanmethansulfcnamid. ~~ ?-(3-Hydroxypropyi)-N,N-dimethyl-lH-5-índolmethsnsuiíon» amid

X rozteku 3,c3 g (26,5 mmol, 5,0 ekv.) chloridu zinečnatého v 150 ml bezvodého 1,2-dimethoxy ethanu se * přidává pod dusíkem roztok 1,57 g (5»33 mmol, 1,0 ekv.) 4-‘2-(5-hyčroxypentyliden)hydrasinylj -Ν,Ν-dimethylbenzenmethansulfonamidu v 50 ml bezvodého 1,2-dimethoxyethanu a roztok se potom zahřívá 15 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se objem sníží zahuštěním ve vakuu na 25 ml. Zbytek se zředí přidáním 100 ml ethylacetátu a roztok se promývá dávkami po 20 ml vody, jakož i nasyceným roz tokem chloridu sodného. Organický roztek se potom vysuší bezvo dým síranem sodným, a po filtraci se koncentrováním ve vakuu isoluje olej. Ten se čistí chromatografováním na silikagelu za použití 5%methanolu v methylenchloridu s obsahem 0,5¾ koncentrovaného vodného roztoku amoniaku. Získá se tak 0,409g (26%) 3-( 3-hyčr oxy pro pyl)-M,2í-dime thy l_lS-5-indolmethansulf onamidu·

Sloučeniny typu

OH

Příklad 7

N - - (3 -ny dr o:cy pr o py1) -13-5-indo ly l} me t hy 1^ -aa t hansulf o namid

3- (4-Hitrofenyl)methyij-methansulfcnamid

Do roztoku 25,0 g (133 mmol, 1,0 ekv.) hydrochloridu

4- nitrobenzylaminu v 500 ml methylenchloridu se po ochlazení na 0°C přidá 46,4 ml (331 mmol, 2,5 ekv·) triethylaminu a potom 11,3 ml (146 mmol, 1,1 ekv.) met hansulf o nylchlorídusi a to po kapkách· Reakční směs se za uvedené teploty 0°C míchá 30 minut, zředí se přidáním 500 ml chloroformu, organická vrstva se promyje několika dávkami po 150 mi 1 N roztoku chlorovodíku a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení organického roztoku bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se zahuštěním isoluje 25,8 g (85%) H-j^(4-nitrofenyl)methyl Umet hansulf ochloridu·

H- Jý 4-Aminofenyl)-methy ij-me t hansulf o namid

Do suspense 25,9 g (113 mmol, 1,0 ekv.) N-[(4-nitrofenyl)methyl_J-methansulfonamídu v 133 ml 1 Ií roztoku chlorovodíku (113 mmol, 1,0 ekv.), 113 ml vody a 225 ml ethanolu se vnese 5,18 g 10%ního palladia na uhlí a reakční směs se hydrogenuje 16 hodin v Parr-ově aparátku za tlaku 0,45 MPa, palladium se potom zachytí filtrací na celitu, ethanol se z filtrátu

-36oddestiluje ve vakuu, hodnota pH zbytku se upraví na 9 a v tu chvíli se začne produkt srážet. Odsátím produktu a sušením ve vakuu 3e získá ve výtěžku 13,0 g (30%) X- [_(4-ami no fenyl) met hylj -methansulíonamid.

Hydrochlorid H- |^4-hydr3zinylfenyl)methyl|methansulfonamidu .^r

X suspensi 13.0 g (39,3 mmol, 1,0 ekv.) X- [^4-aminofenyljmethyil-methansulfonamidu v 95 ml vody a 175 ml koncentrovane kyseliny chlorovodíkové se přidává za chlazeni na roztok 6,21 g (39,9 mmol i 1,0 ekv. dusitanu sodného v 35 ml vody a reakční směs se míchá po dobu 15 minut. Odděleně se mezitím připraví roztok 101,6 g dihydrátu chloridu cínatého v 175 ml koncentrované vodné chlorovodíkové kyseliny a tento roztok se podchladí na -55°G. Roztok diazoniové soli se přes filtr vpustí do roztoku chloridu cínatého a reakční směs se udržuje hodinu na teplotě -55°O až -35°C. Vyloučený krystalický podíl se odkaje a sušením za vysokého vakua pří 65°G po 16 hodin se získá 23,9 g (nad 100%) surového hydrochloridu X- Q4-hydrazinylfenyl)methyljmethansulfonamidu.

21- j_4-j2-/5-Hydro:iy centy liden)hydrazinylj fenyl -methyljmethsnsulfonamid

X roztoku 23,9 g surc’vého hydrochloridu 21- j^(4-hydrazinylfenyl)-methylj methansulfonamidu v 175 ml vody a 300 ml ethanolu se přidá dostatečné množství octanu sodného, aby hodnota pH činila 4, a k vzniklé suspensi se přidá 10,4 ml (114 mmol,

1,3 ekv.) 3,4-dihydro_2H-pyranu. Reakční směs se míchá 20 hodin za teploty místnosti, ethanol se vydestiluje ve vakuu, hodnota p^ se zvýší na 10 přidáváním pevného uhličitanu draselného a reakční směs se dále extrahuje třemi podíly po 50 ml methylenchloridu. Organická, výtřepky se spojí a extrakt se promyje za použití 25 ml vodného nasyceného roztoku chloridu sodného. ?o vysušení bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se jako zbytek získá olej, který se čistí chromátografováním na

-37silikagelu za použití 5%ního methanolu v methylenchioridu, obsahujícím 0,5% koncentrovaného vodného amoniaku. Získá se tak 11,1 g (39%, ve dvou stupních) ií- [|-(5-hydronypentylidem) hydra zinyl[feny 1-methyl me t hansulf o n amidu · hansulfonamiá

2í-^3-( 3-Hy dr ony propyl)-lH-5-indo ly íjme thy ij^e t i

K roztoku 25,2 g (165 mmol, 5,0 ekv.}chloridu zinečnašého v 500 mi bezvodého 1,2-dimethonyethanu se přidává pod dusíkem roztok 11,1 g (37,0 mmol,, 1,0 ekv. 21- ; 4--2-(5-hydronypentyliden)hydrszinyl;^; fenyl-methyllmethansulfonamidu, a získaný roztok 3e zahřívá 48 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se ochladí na teplotu místnosti, filtruje se a filtrát zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 500 ml ethylacetátu a roztok se promývá dávkami vody po 100 ml, jakož i nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, po filtraci se zahuštěním filtrátu ve vakuu získá 11,0 g olejovité látky; ta se čistí chromatografováním na silikagelu za použití gradientu od 5%ního methanolu v methylenchlorídu s obsahem koncentrovaného vodného roztoku amoniaku až do lC%ního methanolu v methylenchioridu s obsahem 1% koncentrovaného vodného amoniaku. Získá se tím 6,97 g (67%) čistého H-j£3-(3-hydronypropyl)-iH-5-indolyiJmethyil methansulfonamidu. *' fccužije-ii se některý acylhsiogenid místo alkylsulfony1chloridu ve stupni 1 výše uvedeného sledu reakcí, získá se tím acylovaná obdoba sulfonylovaného derivátu.

VI

Příklad S

5-(Κ78η-1Η-3-1ηάο1?1)-ΐ!ΓθΌ8ηο1

K roztoku 14,0 g (98,5 mmol, 1,0 ekv.) 5-kyanindolu v 35 ml ethanolu se přidá 8,7 ml (108 mmol, 1,1 ekv.) 40%ného vodného roztoku formaldehydu a 12,2 ml (108 mmol, 1,1 ekv.) 40%ního bodného roztoku dimethylaminu. Baňka se potom napojí na kondensační chladič s chlazením, dovolujícím vychlazení na -78°C. Roztok se zahřívá do varu pod zpětným chladičem 8 hodin; chromatografií na tenké vrstvě se zjistí, že výchozí látka v reakční směsi vymizela. Roztok se dále vlije do 350 ml chloroformu, roztok v tomto rozpouštědle se promyje jednou za použití 50 ml 10%ního vodného roztoku uhličitanu sodného, organická vrstva se oddělí, vysuší se bezvodým síranem sodným a po filtraci se zahuště-oím ve vakuu získá 15,6 g (100%)

5-kyan-3-(dimethylamino)raethyl-lH-indolu, který je podle

13MR analysy zcela čistý.

II, H,jí-Tr imethy l-l-(5-kyan-lH-3-indoly Drne thanámiaiúm jodid

K roztoku 2,7 g (13,S mmol, 1,0. ekv.) 5-kyan-3-(dime thy lamino )methyl-lH-indolu v 125 mljtetrahydrof uranu se za chlazení na 0°C přikapává 1,3 ml (20,3 mmol, 1,5 ekv.) methyljodidu. Po 15ti minutách se teplota reakční směsi dovolí vystoupit na teplotu místnosti, reakční směs se míchá hodinu, vzniklá sraženina se odsaje a sušením ve vakuu se takto získá 4,4 g (96%) ?T^j,»jj\.trimethyl-l-(5-kyan-lH-3-indolyl)-methanamřnium jodidu, podle NMR-analysy je tato látka zcela čistá®

-39Methylester kyseliny 2-methoxykarbony1-3-(5-kyan-ΙΗ-3-indolyl)propanové

K roztoku 21,5 g (63,0 mmol, 1,0 ekv.) Ν,Ιϊ,Ν-trimethyl-l(5-kyan-lH-3-indolyl)methaminiumjodidu v 300 ml methanolu se přidá 14,° g (94,5 mmol, 1,4 ekv.) natriumdimethylmaloaátu, a reakční směs se zahřívá 16 hodin do varu poli > pěkným chladičem. Po ochlazení roztoku na teplotu místnosti se týž zředí přidáním 1000 ml chloroformu, organický roztok se promyje jednou za použití 250 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organický roztok se dále oddělí, vysuší se bezvodým síranem sodným, a po filtraci se filtrát zahustí ve vakuu. Získaný zbytek se filtruje vrstvou silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu k odstranění nezreagovaného dimethylesteru kyseliny malonové. Získá se tak 1θ,95 g (100%) methylesteru kyseliny 2-methoxykarbonyl-3-(^kyan-lH3-indolyl)-propionové.

Methyiester kyseliny 3-(5-kyan-lK-3-indolyl)propanové.

K roztoku 1,14 g (3,98 mmol, 1,0 ekv.) methylesteru kyseli ny 2_methoxykarbonyl-3-(5-kyan-lH-3-indolyl)-propanové v 20 ml pyridinu se přidá 1,19 g (7,96 mmol, 2,0 ekv.) jodidu sodného a reakční směs se zahřívá 16 hodin k varu pod zpětným chladičem.

Po ochlazení se roztok zředí přidáním 150 ml chloroformu, organický roztok se promyje jednou za použití 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, otiělí se, vysuší bezvodým síranem sodný, a po filtraci se zahustí. Zbytek se filtruje vrstvou silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu 1 : 1 (odstraní se tím zbarvené nečistoty) a získá se tak 0,734 g (81%) methylesteru kyseliny 3-(5-kyan-lH-3indoly1)-propanové·

-40a-(Lyaη-1H-3-i ndoly1)-prcp auo1

K suspensi 0,184 g (4,86 mmol, 2,0 ekv.) hydridu hlinitolithného v 10 ml tetrahydrofuranu se za chlazení na 0°C přikapává roztok 0,555 g methylesteru kyseliny 3-(5-kyan-lH-3-indolyl)-propanové v tetrahydrofuranu. Získaná suspense se míchá za chlazení na ΟθΟ 30 minut, potom se rozloží opatrným přidáním 0,18 ml vody, 0,18 ml 15%ního vodného roztoku hydroxidu sodného a znovu 0,54 ml vody. Připravená suspense se filtruje vrstvou celitu, filtrát se zahustí a zbytek se opět filtruje vrstvou silikagelu. Eluováním směsí ethylacetátu a hexanu (1 : 1) se takto isoluje 0,470 g (97%) (5-kyan-lH-3-indolyl)propsnolu.

Příklad 9

5vhitro-3-(3-hydroxypropyl)-indol

5-(5-Nitroindol-3-ylmethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion

Použije se v určité úpravě Flsugh-ův postup. Takže roz^ΰ0á <O,bi mmol) p-niíroia dolu, 46,0 g (0,32 mmol)

Meldrum-ovy kyseliny, 36,0 ml (0,32 mmol) 37%ního vodného roztoku formaldehydu a 1,8 g (0,016 mol) prolinu se v prostředí 200 ml acetonitrilu míchá 18 hodin za teploty místnosti. Vzniklá hustá žlutá suspense se filtruje, podíl na filtru se promyje acetonitrilem, dále acetonem a posléze etherem. Zbylý podíl na filtru se suší ve vakuu a získá se tak sloučenina, jak je uveuena v nscpise a ϊο ve výtěžku 80,0 g (81;o) ve formě jasně žluté pevné látky o t.t. 182°a (za rozklalouh nahustí ’9dí vodou, takto vzniklá pevσ p vo ná latks se odfiltruje, promyje a suší, jak to bylo popsáno

Θ U 2.Li _ iixlj' jOui x oj LIíi. u vl ζ í o / J ^»0 ΐ-ΐ——-¹ ““ η,.-ji více aazioutiá pevná lát&s. celncvý vytcíek činí ó?,0 g

-41Xthylester kyseliny 5-nitro-3-indolylpropionové

X roztoku Ιθ,Ι 5 (0,031 mol) 5-(5-aitro-3-indolyl4 methyl) 2,2-dimethyl l,3-dioxan-4,6-dionu ve směsí 60 ml pyridinu a 20 ml absolutního ethanolu se přidá 0,1 g práškované mědí a reakční směs se zahřívá pod argonem 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. míchá se ještě 65 hodin za teploty místností, znovu se zanřívá hodinu do varu pod zpětným chladičem, ochladí se, filtruje a filtrát se zahustí, lískaný zbytek se trituruje s etherem a malým množstvím methylenchloridu, čímž se získá 7,3 g (35%) sloučeniny jak je uvedena v nadpise, a to ve formě pevné látky o t.t. 113121°0.

5-Hitro-3-(3-hydroxypropyl)indol

X suspensi 2,20 g (0,058 mol) S5%ního hydridu hlinitolithného v 60 ml suchého tetrahydrofuranu se přidává pod argonem a za chlazení na 0°G roztok 7,30 g (0,028 mol) ethylesteru 5-nitro-3-indoiylpropionové kyseliny, reakční směs se míchá 20 minut, načež se rozloží opatrným přidáním 3 mi vody. Takto vzniklá suspense se míchá 10 minut, filtruje se a podíl na filtru se promyje dalším podílem tetrahydrcfuranu. Xiltrát se zahustí, zbytek se rozpustí v etheru, po vysušení roztoku bezvodým síranem sodným se filtrát zahustí, a triturováním pevného zbytku s hexanem se získá

4,30 g (70%) sloučeniny, jako je uvedena v nadpise, a to ve formě žluté pevné látky o t.t. 107-110°C,

Příklad 10 l-(5-Acet?/l-lH-3-indolvl)-3-^,oropanol

4-Amino-3-jodacetofenon

X roztoku 4,G5 g,(30 mmol) 4-aminoacetofenonu ve směsi ml ledové kyseliny octové a 10 ml vody se přikapává roztok 4,97 g (31 mmol) chloridu jodného v 15 ml octové kyseliny, Po skončeném přidávání se reakční směs zahřívá 5 minut na 90°C, ochladí se na 23°C a ponechá takto stát po dobu jedné hodiny. Nadbytek chloridu jodného se rozruší přidáním 15 ml nasyceného roztoku hydrogsnsiřičitanu sodného, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se promyje nasyceným roztokem chloiidu sodného a vodou, organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, filtruje se a filtrát se zahustí ve vakuu. ^vhromatografováním na silikagelu směsí hexanu a sthylavefátu s gradientem posléze uvedeného esteru 10-50% se získá 6,15 g (82,3%) 4-amino-3-jodacetofenonu.

5-Acetyl-3- j3-(terc.-butylaimethylsilyloxy)propylí-2-trimethylsilyl-lH-indol

K roztoku 6,15 g (25 mmol) 4-amino-3-jodacetof enonu v 250 ml 1,2-dimethoxyethanu se přidá 20 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného, 13,36 g (49 mmol) l-trimethylsilyl-5- __ terc.-butyldimethylsilosypent-inu a 2,85 g (2 mmol) ?d(?(CgH-)_? 1^ Reakční směs se zahřívá do varu pod zpětným chladičem 43 hodin, rozpouštědlo se vydestiluje ve vakuu, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vodou, rotom se organická fáze vysuší bezvodým síranem horečnatým, filtruje se a filtrát se zahustí ve vakuu. Chromatografováním na silikagelu zs použití směsi hexanu a ethylacetátu s gradientem použití esteru 10-50%, dále pak krystalováním získaného podílu ze směsi methylenchloridu a hexanu se získá 5,76 g (58%) 5-acetyl-3-β-(terč.-butyldimethylsilyloxy )propyll-2- trime thy Isilyl-lH-imdo lu.

3-(5-Acetyl-lH-3-indolyl)-3-propanol

K roztoku 1,8 g ( 5 mmol) 5-acety1-3-^3-(terč.-butyldimethylsilyloxy )propylJ-2-trimethylsilyl-lH-indolu v 100 ml aceto-43nitriiu se přidají 4 ml 5C%ní|»o roztoku fluorovodíku. Reakční směs se míchá 24 hodin za teploty 23°C, alkalisuje se až na pH 10 přidáním 50%ního vodného roztoku hydroxidu sodného a zahustí se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a potom vodou. Dále se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, a po filtrací se filtrát zahustí ve vakuu. Ohromatografováním na silikagelu za použití soustavy methylenchlorid : methano?: vodný roztok amoniaku (95 : 5 : 0,5) se z koncentaátu takto síská 0,91 g (94%) l-(5-acetyl-lH-3-indciyl)-3-propanolu.

Příklad 11

5-Fluor-3-(3-hydrox7Propyl)-indol

Kyselina 5-fluorindol-3-prcpionová

Použije se modifikace postupu pro přípravu kyseliny indot-3-propionové, jak to popsal Johnson H.3. a Crosby D.G., J.Org.Chem. 2£, 5^9 (1969).

Takže roztok 1,35 g (0,010 mol) 5-fluorindolu v 10 ml kyseliny octové s obsahem 1,5 mi (0,022 mol) kyseliny akrylové a 1,9 ml (0,02 mol) anhydridu kyseliny octová se zahřívá v olejové lázni pod argonem na 90°C po 5 dnů. Těkavé složky se vydestilují ve vakuu, zbytek se rozpustí v 3 N roztoku hydroxidu sodného, nerozpuštěný podíl se odfiltruje a filtrát se okyselí přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové.

Vše se extrahuje methylenchloridem, organický extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným a po filtraci se zahuštěním získá 1,191 g (57%) produktu jako pevná látka, jež se použije dále bez jakéhokoli . přečištění. IČ-spektrum (jako čistá látka(: 3420, 1710 to“¹; ¹H NMR- spektr um (200 MHz, GDCl^):

^7,94 (br s, 1H), 7,28-7,18 (m, 3H), 7,05 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,93 (dt, J= 9,0, 2,6 Hz, 1H), 3,05 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,73 (t, J= 7,6 Hz, 2H).

-44Odpoví snadno získat další úpravou tohoto obecného postupu lze loučeniny obecného vzorce ZZ.

5-?luor-3-(3-hydroxypropyl)indol

H suspensi 433 mg (11,4 mmol) hydridu hlínitolithného v 20ml. suchého tetrahydrof uranu se pod argonem sa teploty

5-10°C přidává roztok 1,179 g (5,7 mmol) kyseliny 5-fluorindol-3-propianové v 5 ml tetrahydrofuranu^Po 10ti minutách se chladící lázeň odstraní a směs se míchá za teploty místnosti ještě 30 minut, aby byla zahřívána dalších 30 minut k varu pod zpětným chladičem· Získaná vazká reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozruší se postupným přidáváním 0,5 ml vody, 0,5 ml 15%ního roztoku hydroxidu sodného a posléze ještě 1,5 ml vody· Po zředění reakční směsí ethylacetátem se organický roztok vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahuštěním získá žlutozelený olej· Rychlou chromatografií na oxidu křemičitém za použití soustavy methylenchlorid-ethylacetát (2:1) se získá 918 mg (83%) produktu. IČ-spsktrum (čistá látka): 34 20, 1583 cnT^x

NUR-spektrum (200 MHz/CDCl^): č 7,94 (br s, 1H), 7,237,20 (m, 2H), 7,03 (d, j =2,4 Hz, 1H), 6,92 (dt, J = 9,1,

2,5 Hz, 1H), 3,71 (t, J'= 6,4, Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,5 Hz 2H), 2,02-1,88 (m, 2H), 1,33 (brs, 1H)

Přiklad 12

Ethylester kyseliny 3-(3-hydroxy-l-orooyl)-lH-indol-5-karbo xylové

Ethylester kyseliny 3-^3- I (l,l-dimethylethyl)-dimethylsilyljoxyj-l-propy l^-2-trimethylsilyl-lH-indol-5-kar boxy lově

Směs 7,80 g (26,8 mmol) ethylesteru kyseliny 4-amino-3-45jcdbenzoové, 9,41 g (34,3 mmol) 5-£} (1,l-dimethylethyi)-dimethylsilyl^oxyj-l-pentinyl^trimethylsilanu, 7,3-4 g (26,3 mmol) tetra-n-butylamoniumchloridu, 14,20 g (0,134 mol) uhličitanu sodného, 0,35 g (1*3 mmol) trifenylfosfinu a 0,30 (1,3 mmol) octanu pailadnatého se v prostředí 200 ml dimethylf ormamidu zahřívá pod dusíkem 2 hodiny na 93 0, Roztok se ochladí a největší možné množství dimethylformamidu se oddestiluje ve vakuu. Potem se zbytek zředí ethylacetátem, organický roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, a po filtraci se filtrát zahustí ve vakuu· Chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan a ethylacetát (10 ^: 1) se získá 7,49 g (65%) sloučeniny, jejíž složení je uvedeno v nadpise, to ve formě krystalické pevné látky. Krystalováním z hexanu se získá analyticky čistý vzorek bílé barvy o £.t· 1I5-116°C. Analysa:

pro vypočteno: 63,69 % C, 9,06 % H, 3,23 % JT nalezeno: 63,54 % C, 9,11 % H, 3,17 % S

Bthylester kyseliny 3-(3-hydroxy-l-propyl)-lH-indol-5-karboxylové

Smě-s roztoku 5,4. δ (11,5 mmol) ethylesteru kyseliny 3 - ^3 - L < ^ýL-aime t hy le thy 1) -dime t hylsily loxyj-l- pr o py lh-2 trimethylsilyl-lH-indol-5-karboxylové v 1,9 g (46,0'imol) 43%vodné kyseliny fluorovodíkové se míchá v prostředí 140 ml methanolu 3,5 hodin za teploty 23°C. K roztoku se potom přidá 10%ní roztok uhličitanu sodného, organický podíl se extrahuje do ethylacetátu, roztok v tomto rozpouštědle se po promytí roztokem chloridu sodného vysuší bezvodým síranem hořečnatým, a po filtraci se filtrát zahustí ve vakuu. Chromatografováním na síikagelu sa použití gradientu 50-100% ethylacetát/hexan se potom zahuštěním eluátů získá 2,79 g (93%) sloučeniny, uvedené v nadpise, a to ve formě bílé kry3-46tslické pevné látky o t.t. 111-112°.

Analyse:

oro 3- ,Κ,^ΙΤΟi- ij vypocceno: cc,<.o ;j nalezeno: 67,54 4 /»> —· ^: > 23

Příklad 13

Kyselina 2-(3-hydrcxypropyl)-15-indo1-5-karboxy1ová

K roztoku 5,9 g (21,4c mmol) methylesteru kyseliny 3-(3-r hydroxypropyi)-lH-indol-5-karboxylové v 50 ml ethanolu se přidá 30 ml 15%ního roztoku hydroxidu draselného v ethanolu. Reakční směs se zahřívá hodinu do varu pod zpětným chladičem, ochladí se na 0°C a okyselí přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové na pH 6. Po oddestilování ethanolu ve vakku se zbytek zředí přidáním 250 ml ethylacetátu a organický roztok se promyje za použití 50 ml vody. Potom se organický roztok vysuší bezvodým síranem sodným, a po filtraci se zahuštěním filtrátu ve vakuu získá 4,30 g (52%) kyseliny 3-(3hydroxypropyI)-lH-indo1-5-karboxylové.

Příklad 14

3-(3-Hy droxypropy 1)-11-( f eny lmeth₇l)-lH-indol-5-karboxamid

Ke směsi 4,30 g (15,63 mmol) kyseliny 3-(3-hydroxypropyl)-lK-indc1-5-karboxylove, 3,97 g (39,26 mmol) triethylaminu a 2,10 g (19,63 mmol) benzylaminu se v prostředí 150 ml acetonitrilu přidá 6,04 g (23,68 mmol) 2-chlor-l-methylpyridiniumjodidu a reakční směs se zahřívá l6 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se k roztoku přidá 70 ml 0,5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové,

-47acetcnitril se vydestiluje ve vakuu a zbytek se potom extrshuje do 250 ml ethylacetátu· Organická vrstva se oddělí, vodný podíl se znovu extrahuje třikrát vždy do 50 til ethylacetátu, spojené organické podíly se vysuší bezvodým síranem sodným a po filtraci se roztok zahustí ve vakuu· Ohroma fograf o váním na silikagelu v soustavě methylanchlorid : methanol : vodný amoniak ( 55 : 5 : 0,5) se potem zahuštěním eiuátu získá 2,26 g (37%) 3-(3-hydroxypropyl)-ií-(fenylmethyl)IH-indol-5-karboxamiáu.

Sloučeniny obecného vzorce V

Přeměna sloučenin obecného vzorce VI na sloučeniny obecného vzorce V se provádí za použití standardi3ovaných postupů, kdy se alkanolová část převádí na odštepitelnou alkylovou část. následující příklady to mají blíže ozřejmit bez jakéhokoli úmyslu omezovat rozsah·

Příklad 15

3-(5-bthansulfonylamino-ln-indol-3-yl)propylmethansulfonat

K roztoku 0,59 g (2,1.mmol) 3-(5-ethansulionyIamino-lH3-indolyl)-propanolu v 20 ml tetrahydrofuranu se za chlazení na 0°C přidá 0,5S ml (4,2' mmol) triethylaminu, nsěež se opatrně přikapává 0,24 ml (3,1 mmol) methan3ulfonyichloriru· Reakční směs se míchá za chlazení na 0°C 30 minut, potom se vlije do směsu nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátu, organický podíl se oddělí, vodná fáze se extrahuje třemi dávkami ethylacetátu. Spojené roztokův ethylacetátu se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým uhličitanem draselným, a po filtraci se zahuštěním ve vakuu získá ve výtěžku °,75 g (nad 99%) 3-(5-ethansulfonyiamino-lH-3-indolyl)propylmethansulfon>t, který se použije dále bez jakéhokoli čistění·

-48Příklad 16

3-^5- ijj?enyIm^thoxykarbonyí)-amin£-lR-3-indoly l>-propy 1-4methylbenzensulfonát

Roztok alkoholu (0,31 g, 0,96 mmol), triethylaminu (0,15 g, 1,4 mmol) a 0,01 g 4-dimethylaminopyridínu v 10 ml methylenchloridu se ochladí na 0°C a přidá se 0,2? g (0,96 mmol) p-toluensulfonyichioridu. Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na 23°C, takto se reakční směs ponechá ló hodin, pak se přidá další podíl 0,068 g p-toluensulfochloridu „a 0,038 g triethylaminu a reakční směs se ponechá reagovat 3 hodiny. Potom se reakční směs rozhasí přidáním směsi ledu a vody, organická fáze se oddělí, extrahuje se nasyceným roztokem chloridu sodného, po vysušení bezvodým uhličitanem draselným se filtruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Chromatografováním na silikagelu v soustavě hexan: ethylacetát (70 : 30) se získá takto 0,39 g (85%) 3-^5-^( fanylme thoxy kar bonyl) ^amin3-lH-3-indoly lTpr opy 1-4-methvl benzensulfonát. Jeho struktura byla potvrzena spektry HMR a hmotnostní analysou·

Přiklad 17

3-^5- [(Methylamino)sulfonyl jaethyl^-lH-3-indolyl^-propylmethansulfonát

K roztoku 5,16 g (18,3 mmol, 1,0 ekv.) 3-(3-hydroxypropyl)-N-methyl-lH-5-indolmethansulfonamidu a 3,84 ml (27,4 mmol 1,5 ekv. triethylaminu se při^á v prostředí 100 ml bezvodého acetonitrilu a 100 ml methylenchloridu za chlazení na 0°C 1,77 ml (22,8 mmol, 1,25 ekv.) methansulfonylchloridu, a to po kapkách, ^ea^ční směs se míchá za chlazení na 0°C 30 minut a zředí se přidáním 250 ml ethylacetátu, organický roztok se promyje několika dávkami po 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom nasyceným vodným

-49rostokem chloridu sodného. 2 bezvodým síranem hořečnatým, tí ve vakuu. Získá prostředně použije se tím olejovit v dalším stupni

Otom 3e crganic filtruje se a

kte cz zbytak.

tok t 3<= se vysuší zahusbez^t

Příklad 18 o-Xitro-3-(3-brompropyl)indol

K roztoku ó,?0 g (0,025 mol) trifenyIfosfinu v 80 mi acetonitrilu se přidá roztok 4,30 g (0,020 mol) 5-nitro-3(3-hydroxypropyl)indolu v 75 ml acetonitrilu a potem roztok 9,0^ g (0,027 mol) bromidu uhličitého v 25 ml acetonitrilu, to vse pod argonem a za chlazení na 0°C. Reakční směs se míchá za teploty místnosti 3 hodiny, potom se zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsí ethylacetátu a hexanu 1:9, potom 1:4. Získá se tak sloučenina, jejíž složení je uváděno v nadpise, ve výtěžku 4,60 g (84%) ve formě pevné látky o t.t. 92-95°C.

Příklad 19

5-4?luor-S-(p-toluensulfonyloxypropyl)-indol

K roztoku 917 mg (4,75 mmol) 5-fluor-3-(3-hydroxypropyl)indolu v 20 ml methyienchloridu se přidá pod argonem a za chlazení na 0°G 728 μΐ (5,23 mmol) triethylaminu a dále roztok 994 mg (5,23 mmol) p-toluensulfochloridu v 5 ml methylenchloridu a posléze katalytické množství (59 mg, 0,48 mmol) 4-dimethylaminopyridinu. Reakční smis se míchá 30 minut za chlazení na 0°C a potom 90 minut za teploty místnosti. Zahuštěním reakční směsi s následující chromatografií na silikagelu s použitím methyienchloridu se získá jako zbytek gumovitý podíl, který se rozpustí v etheru a tento roztok se zřeďuje hexanem, až se začne vylučovat olej. Ten se opět rozpustí přidáním malého množství methyienchloridu, načež začne produkt krystalovat. Uchováváním aa teploty -20°C se produkt

-50vyloučí v krystalické formě, načež se filtrací a sušením ve vakuu získá 1,373 g (34%) produkt ve formě plstovitýoh bílých jehliček o 't.t. 39°C. IC-spektrum v mechylenchloridu: 3470, 13óC, 1173 cm”^; “H-Nlffi.-spektrum (2CG MHz, CHCI,):

cf7,90 (br s, 1H), 7,bl (i, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (d^ J=

S,l Hz, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 9,3, 2,6 Hz, 1H), 8,96-6,94 (m, 1H), 6,53 (dd, j= 9,0, 2,5 Hz, 1H), 4,0b (t,

J= 6,2, Hz, 2H),2,74 (t, J = 7,2 Hz, 2H). 2,41 (s, 3H), 1,99 (dq, J = 7,2, 6,2 Hz, 23).

Příklad 20

3thyleste£_kyseliny_3-(3=-jod-l-propyl)^LHZí£É2±ZŽZ^£32±22^ZÍ

Směs 2,64 g (10,7 mmol) ethylesteru kyseliny 3-(3-hydroxypropyl)-lH-indol-5-karboxylové, 1,52 g (15 mmol) triethylaminu a 1,83 g (16 mmol) methansulfonylchloridu ^e míchá hodinu za chlazení na 0°C. Acetonitril se potom vydestiluje ve vakuu a zbytek se zředí přidáním ethylacetátu. Takto získaný organický roztok se promyje vodným roztokem uhličitanu sodného, dála chloridem sodným a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se čirý filtrát zahustí ve vakuu. Zbytek še rozpustí v 100 mi acetonitrilu, přidá se 3,55 g (21,4 mmol) práškovaného jodidu draselného, a roztok se zahřívá 1,5 hodin do varu pod zpětným chladičem.

Po ochlazení se vlije do vody, směs se extrahuje ethylacetátem, spojený organický extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, a po filtraci se čirý roztok zahustí ve vakuu. Chromatografii na silikagelu za použití hešcnua ethylacetátu (5 : 1) se získá 3,5 g (92%) sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, a to ve formě bílé pevné látky o t.t. 81°C.

Analysa:

pro G₁₄H_l6INO₂ vypočteno: 47,08 %C, 4,51 % H, 3,92 % N nalezeno: 47,12%C, 4,44 % H, 3,89 % N

-51Sloučeniny obecného vzorce III

Příklad 21 l-(5-Methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin, Postup 1

K roztoku 36,40 g (0,45 mol) piperazínu v 225 ml acetonitrilu se přikapává 100 ml roztoku 6,45 g (0,04 mol) 4-chlor-5-methoxypyrimidinu v acetonitrilu, to pod dusíkem.

Po skončeném přidávání se reakční směs zahřívá 0,75 hodin na 60°G, potom se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v mehylenchloridu, roztok se protřepává roztokem hyarogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se bezvodým uhličitanem draselným, filtruje a filtrát se zanustí za sníženého tlaku. Koncentrát se chromatografuje na silikagelu za použití soustavy methylenchlorid : methanol: vodný amoniak (92 : 8 : 0,8) a získá se tak 7,63 g^ (38,1%) sloučeniny II. Reakcí báze vzorce II (1,0 g) s roztokem chlorovodíku v ethanolu a krystalováním ze směsi ethylalkoholu a isopropylaikoholu se získá hydro— chlorid báze II v množství 0,50 g (39,1%), ^.t. 2C7-21i°C.

l-(5-Metho:cy-4-pyrimidinyl)-piperazin, Postup 2

4,o-Dihy dr ozy-5-me thoxypyr imidin

Použije se modifikace postupu, který popsal Bretschneider, Rochter a Klotzer v Monatsh.Chem. 96. 1661-76 (1965). V třílitrové baňce se přidá v lázni, chlazené ledem, k 175 g (3,24 mol) natriummethoxidu 1,0 1 absolutního ethanolu. Když se reakční směs ochladí pod 20°G, vnese se 162,14 g (Ι,ΟΟηοΙ) dimethylesteru kyseliny methoxymalonové a dále 104,11 g (1,00 mol) pevného formamidinacetátu. ^eakční směs se míchá v ledové lázni 30 minut, potom se zahřívá hodinu do varu pod zpětným chladičem, znovu se vychladí v ledové lázni a zavádí se

-52piynný chi kyselá na čenduje se rovodík (asi 350 ml), až 39 akmusový papírek· Sraženina asi v 400 mi vychlazené vody reakční směs 3 /V’ ť' 1 V'*’'1 ' —

- - - - - — — j--t _υ , a znovu se od nne

3U3 v-l J '-•v Bílá ůráškovitá hmota se szší ve X25,S4 g (88,7%) produktu, který ci3tenx.

vakuu a se dále iiska ocuzr;

se tím e bez jakéhokoli

4,6-Oichlor-5-me thoxy pyrimidin

Opět se použije modifikovaný postup onoho, který popsal Bretschneider, Richter a Kiotze v Monatah.Chem. 9o. l66l (1965), Směs 125,84 g (0,887 mol) 4i..6-dihydroxy-5-methoxypyr±miáinu,

700 ml fosf oroxychloridu a 50 ml ίί,ΐϊ-diethylanilinu se zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Výsledkem je hnědý roztok, který se ochladí a nadbytek fosforoxychloridu se vydestiluje ve vakuu· Ke zbytku se přidá asi 300 ml hexanu, a směs se vyhřeje za míchání do varu pod zpětným chladičem. Horká hexanová vrstva 3e odlije do kádinky a zbytek se zpracuje obdobným extrakty získá se

Spojené ve vakuu a ve formě etheru, čímž prvý podíl a způsobem ještě dvakrát horkým hexanem· v hexanu o objemu asi litr se zahustí tím lib,5 g (73,8%) surového produktu bílé látky. Ta se krystaluje z malého množství se získají bezbarvé jehličky ve výtěžku 92,0 g lo,51 g druhý podíl, celkový výtěžek 93,1%.

6-Chlor-5-methoxy-4-(l-piperaziny i) pyrimidin

V 150 ml vody se rozpustí 30 g piperazinu a do roztoku se přidá 10,00 g (55,8 mmoiu) pevného 4,6-díchlor-5-methoxypyrimidinu. Reakční směs se energicky míchá 2 hodiny za teploty místnosti; během té doby se 4,6-dichlor-5-methoxypyrimidin rozpustí. Z vodné reakční směsi se produkt extrahuje methylenchloridem. Zpracováním se získá 12,67 g (99,2%) produktu. Vzorek (5g) surového produktu se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu 20-40% methanolu v ethylacetátu k eiuování. Získaný produkt se rozpustí v acetonitrilu a

-53přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové se vysráží odpovídající sůl ve formě bílého prášku a sušením ve vakuu se získá analyticky čistý vzorek ve výtěžku 4,^c g, t*«· loS-173°G (za vývoje plynu).

Analysa:

pro C^H^^R^OCl.1,5 HC1 vypočteno: za předpokladu 0,2 í^O

37,67 % C, 5,24 % H, 19,53 % R, 1,26 % ^0 nalezeno 37,63 % 0, 4,99 % H, 19,46 % R, 1,47 % 1¾⁰

1-(5 -Me thoxy-4-pyrimidiny1)piperazin

V Parr-ově nádobné se rozpustí v 100 ml vody 20 g piperazinu, přidá se 5,00 g (27,9 mmol) pevného 4,6-dichlor5-methoxypyrimidinu a směs se energicky míchá po dobu 2 hodin za teploty místnosti; během té doby se 4,6-dichlor-5methoxypyrimidin rozpustí. Míchací tyčinka se odstraní, přidá se 1,0 g 10%ního palladia na uhlí jako katalyzátor, a reakční směs seehydrogenuje 3 hodiny za teploty místnosti a tlaku 0,4 ΜΡθ. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát extrahuje třikrát metžjylenchloriden, spojený extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným a zahuštěním filtrátu ve vakuu se získá 3,34 g (61,7%) čirého oleje, které stáním ztuhne. Surový produkt lze předestilovat z límcovky (výtěžek 3,24 g). Po rozpuštění v ačetonitrilu se přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové vyloučí sraženina ve formě bílého prášku, který se vysuší ve vakuu, výtěžek 4,32 g, 94,0% přepočteno na surový produkt, t.t. 219-221,5°C.

-54?říkl?.d 22

1—( terc.-Sutoxykarbonyl)-3-methylpiperazia

X vychlazenému roztoku (na -5°C) 2-methylpiperazinu (5,00 g, 0,05 mol) v 200 mi methylenchloridu se pod argonem přidává během hodiny roztok 10,9 g (0,05 mol) di-terc.-buzy1esteru kyseliny uhličité v 100 ml methylenchloridu, získaná směs se míchá za chlazení na -5°0 hodinu a potom za normální teploty 2 hodiny. Roztok se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahuštěním filtrátu do sucha se získá olej, který se chromá tografu je na silikagelu za použití nejprve ethylacetátu, potom směsí ethylacetátu s methanolem a vodným amoniakem (10 : 1 : 0,1). Získá se tím 4,30 g (43%) produktu v olejovité formě, ^átka se použije bez dalšího čistění.

NMR spektrum (200 MHz, CDC1-,; £ 4,15-1,75 (br 3, 25), 3,02$ (m, 4H), 2,47-2,35 (m, lH)/l,48 (s, 9Ξ), 1,08 (d, J=6,7 Hz,

3n

).

l-(íerc.-3utoxykarbonyl)-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-3-methylpiperazin

Směs 2,0 g (0,01 mol) l-(terc.-butoxykarbonyI)-3-methylpiperazinu, 1,5 g (0,01 mol) 4-chlor-5-methoxypyrimidinu a 2,6 ml (0,015 mol) diisopropylethylaminu se v prostření 25 ml suchého acetonitrilu zahřívá k varu pod zpětným chladičem pod argonem 60 hodin. Získaný roztok se zředí po vychladnutí etherem a promývá se vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahuštěním filtrátu se získá^gumovitý zbytek. Ten se třikrát trituruje s hexanem a zahuštěním kapaliny nad pevným podílem se opět získá gumovitý produkt. Rychlou chromatografií na

-55silikagelu sa použití nejprve ethylacetátu ve směsi s hexane (1:1), potom čistého ethylacetátu se isoluje nejprve 0,4 g (27$) i^chlcr-č-methoxypyrimidinu, a potom i_>#ž <j‘; (30$) očekávaného produktu ve formě něžně růžové zbarvené pevné látky o t,,.t. 70-72°0. 10 spektrum (XHr)^: 1350, 1575 cm”¹; ~~ NMR spektrum (200 MHz, CDC1·,): Js,33 <3, IR), 7,90 (s, 1H), 4,79 (br s, 1H), 4,1-3,3 (m, 3H) 3,3c (s, 3H), 3,35-2,50 (m, 3H), 1,43 Í3, 9H), 1,21 (d, J= 6,7 Hz, 3H).

-Metho:r;-h-oyrimidinyl)-2 -methy loioerazin

Roztok 1,70 g (4,2 mmol).l-(terc.-butoxykarbonyl)-4( 5-me thoxy-4-pyrimidinyl)-3-me thy lpiperazinu a 5 ml kyseliny trifluoroctové v 50 ml methylenchloridu se míchá pod argo nem 18 hodin za teploty místnosti. Roztok se potom zahustí, zbytek se rozpustí ve vodě a roztok se alkalisuje přidáváním 15$ního vodného roztoku hydroxidu sodného až na pH 8,

Takto slabě alkalisovaná směs se extrahuje ethyiacetátem a organická fáze se promyje vodou i roztokem chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranem sodným a filtraci se odpařením získá polo tuhá látka, která se rozpustí v etheru, nerozpustné podíly se odfiltrují a zahuštěním filtrovaného roztoku se získá 0,80 g (92$) produktu ve formě oleje. Ten se použije bez dalšího čistění. IČ-spektrum (látky jako takové( 3300 1580, 1540 cm“¹; ^-NMR (200 MHz, CDCl-j): £3,32 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 4,83-4,63 (m, 1H), 4.26-4,19 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,26-3,17 (m, 1H), 3,12-3,01 (m, 2H), 2,94-2,80 (m, 2H), 1,29 (d, J=ó,8 Hz, 3H).

k—(p—Methoxy—4—pyr imidiny 1)—2—methy loinerazin

Postun 2

Do roztoku 20 g 2-methylpiperazinu v 100 ml vody se přidá 5,00 g (27,9 mmol) 4,6-dichlor-5-methoxypyrimidinu obdobně, jak je to popisováno pro postup 2 v příkladu 14.

-90Po provedené hydrogenaci a odfiltrování katalysátoru se produkt extrahuje 2 filtrátu do methylenchloridu. Organický extrakt se zahustí ve vakuu a destilací zbytku z límcovky se získá ve výtěžku 5,46 g (99,3%) čirý olej. Ten se rozpustí v acetonitrilu a přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové 3e vyloučí odpovídající sůl, která se překrystaluje z iropropylalkoholu. Sušením ve vakuu 3e získá takto 4,02 g produktu ve formě bílého prášku o t/t. 185-IS8°C.

mxlac 23 l-(5-5thox7-d-oyrlmidlnyl)-oiuerazín

5-3thcxypyrimidin

Do roztoku 2,39 g (125,8 mmol) sodíku v 110 ml ethanolu se přidá 10,0 g (62,9 mmol) 5-brompyrimidinu a reakční směs se zahřívá 17. hodin v autoklávu na 120°C, potom se uchovává 60 hodin za teploty 23°C. Ethanol se oddestiluje za sníženého tlaku, k zahuštěné reakční směsi se přidá 5 ml vody, vodný podíl se extrahuje čtyřikrát do ICO ml methylenchloridu, organické extrakty se spojí a po promytí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušení bezvodým uhličitanem draselným a filtrací se filtrát zahustí za sníženého tlaku. Chromatografií odparku na silikagelu za použití 30ústavy hexan: ethylacetát (70:30) se získá 3,00 g (25,6 %) 5-ethoxypyrimídinu

N-Oxid 5-ethoxypyrimidínu

K roztoku 2,00 g (16,1 mmol) 5-ethoxypyrimidinu v 100 ml methylenchloridu se přidá 6,13 g (17,7 mmol) ky^rliny chlorperoxybensoové (technický produkt, obsah 50-60%) a reakční směs se míchá 18 hodin za taploty 23°C. Potom se extrahuje vodou (2 ml) obsahující rozpuštěný uhličitan sodný (1,71 g, 16,1 mmol), organická fáze se vysuší bezvodým uhličitanem draselným, filtruje a zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se získá 1,75 g (7S%) očekávaného N-oxiG hl o r - ? - e t ho xy p y r imi ά i -*

K rozteku 1,|C g (12,6 mmol) triethylaminu a 2,57 g (l6,ó mmol) icsforoxychloridu v 60 ml chloroform * » _3 * * ?idava po částech 1,7

K-oxidu 5-et noxy pyrimidinu.

Reakční směs se potom zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem, ochladí se na O'^JC, zředí přidáním 60 ml chloroformu a 10 ml vody, načež se po částech vnáší 3,15 g (57,5 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. Jakmile ustane vývoj ?Iy nu, oddělí se organický podíl, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, a po filtraci se zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku získá 1,98 g chlorovaného produktu, který se nadále použije bez jakéhokoli čistění.

4-(Sthoxy karbony 2^-1-( 5-e thoxy-4-pyrimidinyl)-pipers zin

Směs 1,98 g (12,5 mmol) 4-chlor-5-ethoxy pyrimid inu, 5,93 g (37,5 mmol) ethylesteru kyseliny 1-piperazinkarboxyloýé, a 5,18 g (37,5 mmol velejemně práškovaného uhličitanu draselného se zahřívá v prostředí 75 ml acetonitrilu 4 hodiny do varu pod zpětným chladičem. Po ochlazenu na 23 0 se rozpouštědlo vydestiluje za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí γ methylenchloridu a roztok se promyje za použití 5 ml vody. Organický podíl'Se vysuší bezvodým uhličitanem draselným, filtruje se a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Koncentrát se chromatografuje na silikagelu za použití soustavy methylenchlorid : methanol ( 98 : 2), čímž se získají 2,29 g (65%) očekávaného produktu.

l-(5-3thoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin rp 20 ml 10 N roztoku hydroxidu draselného se vnese 2,29 g (5,12 mmol) 4-(ethoxykarbonyl)-l-(5-ethoxy-4-pyrimidinyl)-piperazinu a reakční směs se zahřívá 24 hodin k varu pod zpětným chladičem; voda se potom oddestiluje za snížené-58ho tlaku, zbytek se rozpustí v methylenchioridu, roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým uhličitanem draselným, a po filtraci se filtrát zahustí ve vakuu. Chromatografií na silikagelu za použití soustavy methylenchlorid, methanol a vodný roztok amoniaku (95 : 5 : 0,5) se získá z koncentrátu látka vzorce ΣΖΞ ve výtěžku 0,71 g (42%).

Příklad 2<1

4- (5 -Me t hó xy-4-.py r imi di n? 1) -2 -me t hy1-pipera zin

Postup 1

Směs 27,74 g (0,28 mol) 2-methylpiperazinu a 8,0 g (0,06 mol) 4-chlor-5-methoxypyrimidinu se zahřívá 1,5 hodin na 100°C v Parr-ově tlakovém zařízení, reakční směs se potom rozpustí v methylenchioridu, extrahuje se 5%ním vodným roztokem hydrp.genuhličitanu sodného a vedou, organická fáze se nadále vysuší bezvodým uhličitanem draselným, filtruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Chromatografováním na silikagelu v soustavě methylenchlorid : methanol : vodný roztok amoniaku (93 : 7 : 0,7) se z koncentrátu získá očekávaný produkt ve výtěžku 9,02 g, tj. 78,2 %. Přidáním roztoku chlorovodíku v ethanolu k 1 g získané báze a krystalováním získané látky ze směsi isopropylalkoholu a ethylalkoholu se získá odpovídající hydrochlorid ve výtěžku 0,45 g (32,1%), t.t. 191-193°C.

4-(5-Methoxy-4-pyrimidiny1)-2-methylpipera zin

Po3tup 2

Roztok 20 g 2-methylpiperazinu v 100 ml vody reaguje za použití postupu, jak je to uvedeno u postupu 2 příkladu 21 s 5,00 g (27,9 mmol) pevného 4,6-dichlor-5-methoxypyri-59mídinu. Po provedené hydrogenaci a odfiltrování katalyzátoru se produkt extrahuje z filtrátu do methylenchloridu, spojený extrakt se zahustí ve vakuu a destilací zbytku z límcovky se isoluje 5,46 g (99,8%) čirého oleje. Ten se rozpustí v acetonitrilu a přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové se vyloučí odpovídající hydrochlorid, který se překrystaluje z isopropylalkoholu; sušením ve vakuu se zÍ3ká 4,02 g bílého prášku o t.t. 185-188°c.

Příklad 25 l-( 3-Methoxy-4-Ovri.dinyl)-PÍnerazin

Bthylester kyseliny 4-(3-nitro-4-pyridinyl)-l-piperazinkarboxylové

Roztok technického 3-nitropyridonu (25 g, 177 mmol, obsahuje hmotnostně asi 20% 3,5-dinitropyridonu) v 150 ml fosforoxychloridu se zahřívá 2 hodiny na 90°C. Nadbytek fosforoxychloridu se vydestiluje za sníženého tlaku a zbývající olej se vlije na směs ledu a vody. Vodný roztok se extrahuje pěti podíly po 300 ml methylenchloridu, spojený extrakt se vysuší -bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahuštěním filtrátu ve vaku^získá 26,7 g surového 4-chlor-3-nitropyridinu. K roztoku 26,7 g 4 surového 4-chlor-3-nitropyridinu v 200 ml acetonitrilu se přidá 25,7 g (186 mmol) uhličitanu draselného a 27,2 ml (186 mmol) ethylesteru kyseliny 1-piperazinkarboxylové; reakční směs se míchá 16 hodin za teploty 23°C, potom se zahustí ve vakuu, zbytek se zředí přidáním litru ethylacetátu, organický roztok se promyje vodou, chloridem sodným v roztoku a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci se zahuštěním filtrátu získá pevný podíl a chromatografováním na šilikagelu se se směsi získá 34,73 g (73%) ethylesteru kyseliny 4-(3-nitro-h-pyridinyl)-l-piperazinkar’coxylové o b.t.

C a i ,Gí g \n'i) esnyles^aru Kysex^ny nitro-4-pyridinyl)-l-piperszinksrbcxylové o t.t. lúč-lí^O.

Analysy:

pro C.₅?L<-N,Q, * JX iO 4- + čten nalezeno:

'Ta τ; -! O 3C σ; v > ,'> λ Q Λ 71 ΐ O Ο Ί c 7 , « ? ,J -i, -—S , > — ;0 - vypočteno: 31,42 % C, 5,7? ,- H, 1>,>7 a C,

O<

pro ' 1 O »- VT xK '-í-í-V,x? ?· o vypočteno:: 44,31 % C, 4,65 % H, 21,53 % N nalezeno: 44,51 % G, 4,65 % H, 21,36 % 2í

Ethylester kyseliny 4-(3-amino-4-pyridinyl)-l-piperazinkarboxylové

Mechanicky míchaný roztok 10 g (35,7 mmol) ethylesteru kyseliny 4-(3-nitro-4-pyridinyl)-l-piperazínkarbozylové a železných drobných pilin (21,7 g, 389 mmol) délky 6 mm ve směsi 50 ml ethanolu, 7 ml vody a 0,36 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se zahřívá 4 hodiny za varu pod zpětným chladičemjRoztok se ještě za horka filtruje, načež se zahuštěním ve vakuu tiská 8,5 g (95%) ethylesteru kyseliny 4-(3-amino-4-pyridinyl)-l-piperazinkarboxylové. Analyticky čistý vzorek se získá krystalováním ze směsi ethylacetátu a hexanu, 141-142°C.

Analysa:

pro ^c12^H1S^N4°2 vypočteno: 57,58 % C, 7,25 % K, 22,38 % H nalezeno: 57,43 % C, 7,19 % H, 22,24 % H

Ethylester kyseliny 4-(3-jod-4-pyridinyl)-l-piperszinkarbo xylové

K roztoku 2,0 g (8,0 mmol) ethylesteru kyseliny 4-(3amino-4-pyridinyl)-l-piperazinkarboxylové ve směsi 4 ml leL- é vody 3 obsahem 0_f5i _mi koncentrované kyseliny sírové

-ólse během minuty přikapává roztok 0,55 g (8,0 mmol) dusitanu sodného v 1,2 ml vody. Reakční 3měs se míchá 20 minut za chlazení ns Q°C, potem se přidá ještě 0,16 ml koncentrované kyseliny círové a směs se vlije do roztoku 1,6 g (9,6 mmol) jodidu draselného v 2 ml vody, predchlazeného na C°C. la několik minut se přidá 0,1 g mědi ve formě velejemné bronz! a reakční směs se za teploty 23 C míchá 2 hodiny. Vodny podíl se extrahuje třikrát do 50 ml chloroformu, organické extrakty se spojí a po promytí roztokem chloridu sodného a vysušení bezvodým síranem hořečnatým se zahuštěním filtrátu ve vakuu získá zbytek, který se čistí chromatografií na siiikagelu za použití soustavy ethylaestát-hexan (l : 1). Získá se tak ethylester odpovídající karboxylové kyseliny co meziprodukt ve výtěžku 1,35 g (48%).

Analysa:

pro vypočteno: 39,91 % C, 4,46 % H, 11,63 % N nalezeno: 40,11 % 0, 4,46 % H, 11,77 % H

Methylester kyseliny 4-(3-methoxy-4-pyridinyl)-l-piperazinkarboxylově

Roztok 3,85 g (10,7 mmol) ethylesteru kyselin;? 4-(3-jod4-pyridinyl)l-piperazinkarboxylové, 6,4 g (113,7 mmol methoxidu sodného a 0,071 g (0,535 mmol) chloridu měďnatého v 38 ml dimethylformamidu a 19,3 ml methylalkoholu se zahřívá hodinu na S0°0_e Po ochlazení ee reakční směs filtruje a filtrát se vlije do 151? ml vody. Vodný podíl se extrahuje do ethylacetátu, roztok v tomto rozpouštědle se po promytí roztokem chloridu sodného a vysušení bezvodým síranem hořečnatým, jakož i filtraci zahustí za sníženého tlaku. Zbyvší bílá pevná látka se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu a získá se tak 2,18 g (80%) methylesteru odpovídající karboxylové kyseliny jako meziprodukt, ^átks má g.t. 117-118°0.

-62Λnalysá:

pro x / vypočteno: 57,36 % C, o,32 % Ξ, 17,72 % R nalezeno? 57,34 % C, 6,74 % 5, 16,69 % R i-(3-Me t hoxy-J-pyr idiny1)-pípera zin

Roztok 1,2 g (4,7 mmol) methylesteru kyseliny h-(3-methoxy-l-pyridinyl) l-piperazinkarbcxylové v 50 ml ethylalkoholu, obsahujícího1 ml 35%ního hydrazinhydrátu se za přítomnosti 12 g (210 mmol) zahřívá 12 hodin k varu pod zpětným chladičem. 2otom se reakční směs ochladí, zahustí ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Organický extrakt se promyje nasyceným vodným roztokám chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, a po filtraci se Čirý roztok zahustí ve vakuu. Ohromatografováním na silikagelu za použití soustavy methylenchlorid : methylalkohol : triethylamin (3:1: 0,01) se získá Qy42 g (46%) očekávané látky.

Sloučenin?/ obecného vzorce ΧΖΣ jako produkty

Příklad 26

1- i_3-(5-Sthansulfonyl3mino-l-H-3-indolyl)-propyl |-J-(5-methoxy-4-cyrimidinyl)-3-methyloioerazin

Do roztoku 0,75 g (2^1 mmol) 3-(5-ethansulfonylaminoΙΗ-3-indolyD-propylmethansulfonátu v 15 mi ačetonitrilu se vnese 0,54 g (4,2 mmol) diisopropylaminu, 0,05 g (0,3 mmol) jodidu draselného 0,04 g (0,1 mmol) terc.-butylamoniumhydrogensulfátu a 0,S7 g (4,2 mmol) 4-(5.-methoxy-4-pyrímídinýl)3-methylpiperazinu. Reakční směs se zahřívá do varu pcd zpětným chladičem 20 hodin, potom se zahustí ve vakuu a ke zbytku se přidá 5%nz roztek hydrogenuhličitanu sccneno. Vše se extrahuje třikrát ethylacetátem, roztoky v tomto rozpouštědle se spojí, spojené extrakty 7-omyji se nasyceným roztokem chloridu sodného, po vysušení bezvodým uhličitanem senným a zzzorali s zra (Cansizna zaj istí ve vakuu.

ia tografováním na silikagelu za použití soustavy methylenchl rid : methanol (95:2) se získá 0,32 g (32%) očekávaného produktu. Působením roztoku chlorovodíku v ethanolu se připraví odpovídající hydrochloridj krystalováním z ethanolu se takto získá ve výtěžku 0,15 g (59%) hydrát hydrochloridu 1— >3—(5—e thansulz on’? lamino—13— 3—indol'?!) nr o o’? li— 4— (o—me t ho— xy-4-pyrimidinyl)-3-methylpiperazinu o t »t. 212=214 0. Analysa:

pro C₂₃H₃₂N₆0₃S.2 HC1 . 0,4 í^O . 0,3 3tOH vyoičteno 50,04 % C, 6,52 % H, 14,84 % N nalezeno: 50,12 % C, 6,27 % H,· 14,90 % xí

Příklad 27 l-)3-1*5- Methyl-(triíluormethansulionyl^-amínol-ΙΗ-3-indolyz~ - oro cy 1 V-ú-( 5-me tho:r?-4-pyrimidin;/1)-ni ver a zin o _c,t. nad 23O°C se připraví podobným postupem sa použití

5-trifluormethansulfonylamino-lH-indolu jako výchozí látky ·

Analysa:

pro vypočteno: 45,14 % C, 5,00 % H, 14,36 % N nalezeno: 44,75 % C, 4,90 % H, 14,42 % N

Příklad 28

1-^3-)5- (Fenylmethoxy)karbonyl -sminoj-lH-3-indoly1 propy1^-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin

Roztok 0,54 g (1,13 mmolí. 3-45- f(fenyImethoxykarbonyl aminj-lH-3-indolyl^-propyl-4-methylbenzensulfonátu, 0,44 g

-64(2,26 mmol) 4-(5-metho:cy-4-pyrimídinyl)-piperazinu, 0,29 g (2,26 mmol) diisopropylethylaminu, 0,19 g (1,13 mmol) .jodidu draselného 2 0,02 g (1,13 mmol) terc.-buiylamoniumhydrcgensulfátu se zahřívá v prostředí 10 ml acetonitrilu 20 hodin, k varu pod zpětným chladičem· Reakční směs se dále zahustí ve vakuu, ke zbytku se přidá 5%ní roztok hydrcgenuhličitanu sodného a vse se extrahuje čtyřmi dávkami methylenchloridu. Spojený organický roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým uhličitanem draselným a po filtraci se čirý roztok zahustí ve vakuu· Ohromatografováním na silikagelu v soustavě methylenchlorid ; methanol (96:4) se získá 0,44 g (77%) 1-$3-^5- (fenylmethoxykarbony!^-amino - H-3-indoly3 propylV-4-(5-methoxy-4-pyri—A midinyl)-piperazinu o t.t, 174-175 C.

Analysa:

pro C₂₈H^₂0Ng vypočteno: 67,19 % C, 6,45 % H, 16,79 % H nalezeno: 67,05 % C, 7,47 % H, ló,S6 % H

Příklad 29

4-(5-Hethoxy-4-pyrimidiayI)-l-»)3- [5- (methylaminosulfonylmsthyl -lH-3-indoiyÍi - propy ij-piperazin

Do roztoku (18,3 mmol, 1,0 ekv.) 3-í5- Trnethylamino sulfonylmethyl)-lH-3-indolylj-propylmethansulfcnatu v 225 ml bezvodého acetonitrilu se přidá 3,03 g (18,3 mmol, 1,0 ekkv.) jodidu draselného, 3,81 ml (21,9 mmol, 1,2 ekv.) N,N-diisopropylethylaminu a 3,89 g (20,1 mmol) t.j. 1,1 ekv. l-r(5-methoxy-4-pyrimidinyl)piperazinu a reakční směs se zahřívá l6 hodin do varu pod zpětným chladičem. Potom se vzniklá reakční směs zahustí ve vakuu a zbytek se rozpustí v 500 ml chloroformu· Organická vrstva se promývá několika podíly po 100 ml 10%ního roztoku uhličitanu draselného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranem horečnát.vm a filtraci se organický roztok zanustí ve vakuu za vzniku olejovitého zbytku, který ee Čistí chromátografováním na silikagelu za použití methylenchloridu s obsahem 5% methanol a 0J5% koncentrovaného vodného roztoku amoniaku s následují; další chromatografií na silikagelu za použití soustavy 20% methanolu v ethylacetátu. líská se tím 4,S5g (55%) 4-(5-me^J

krystalováním z methanolu bylo získáno 4,05 g (óc%) hydrocřň amino su'j

T.t. 170°G (za rozkladu).

iovanxm z metnanoiu oyno zrsuano g <oc^;

hloridu 4-( 5rasthoxy-4-pyrimidiny 1 )-1--^5-) 5-(mefhylulfonylmethyI)-lH-3-índolyI|-propyl\-píperazinu o

Analysa:

pro Cr,2H-iQNgO-,S.3 HC1 vypočteno: 46,52 % G, 5,56 % Ξ, 14,δβ % N nalezeno: 46,14 % C, 6,22 % H, 14,51 % N rriKiS d 30

r.ydrát hydrochloridu 4-(5-metho:cy-4-pyrimldlnyl)-l-)3- j5-(msth-? lamino sulfo ny lme thyl -ΙΕ-3-indolyl} nropyl* -3-methylcížera—-—------r-zinu ^J

Obdobným postupem byl synthatisován. 4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-3-methylpiperazinový derivát substituováním l-( 5-me thoxy-4-pyr imidiny1)-2-me t hylpipera zinu za původně použitý l-(5-methozy-4-pyrimidinyl)_piperazin při alkylačním postupu.

Analysa:

pro ^23^32^6^3^ * ^1 *

t.t. 14S°C (za rozkl.) /· '

-oovypočteno: 4.8,95 % 0, 0,07 g, 13,43 % N nalezeno: 48,58 % 0, 6,77 % H, 13,27 % ’í

3-indolylJ-propy1^-4-(5-me thoxy-4-pyrimidinyl)pipe Odpovídající hydrochlorid se připraví přidáním 3 2í

Příklad 51 ¹ ¹

1--)3- j5- íDimethylamlnosulfonylmethyl) -IH-j-indolyX^I-propy 1-^-4- ( 5 -me thoxy-4-pyrimidiny 1)-čipera zin

X roztoku (1,4. mmol, 1,0 ekv) surového 3-Í5-í(dime 'Ί τ' l *— amino sul f o ny Ime t hy 1] - 1H-3 - ind olylb-propy Ime t ha asulfonátu v 10 ml bezvodého acetonitrilu se přidá 0,225 g (1,50 mmol,

1,1 ekv.) jodidu sodného, 0,26 ml (1,50 mmol, 1,1 ekv.)

LI, N-diisopropyle thy laminu a 0,291 g (1,50 mmol, 1,1 ekv.) l-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)piperazinu. Reakční smě; se zahřívá ló hodin do varu pod zpětným chladičem, potom se zahustí ve vakuu a zbytek se zředí přidáním 50 ml ethylacetátu. Organický roztok se promyje za použití 10 ml 10%ního roztoku uhličitanu draselného, vysuší se bezvodým síranem sodným, a po filtraci se zahuštěním ve vakuu isoluje olejovitý zbytek. Ten se čistí chromátografováním na silikagelu za použití methylenchloridu s obsahem 5% methanolu a 0,5% koncentrovaného vodného roztoku amoniaku. Získá se tak 403,0 g (62%) l-p-^5- (dimethy lamino sulf ony Imethy 1-1HLperazinu.

2í roztoku chlorovodíku v ethanolu. Dvojím překrystalováním z methanolu se tak získá 0,323 g (64%) hydrátu hydrochloridu látky, uvedené v nadpise, t.t. 210°C (za rozkl.).

Analysa:

pro C₂₃H₃₂N₆0₃3.3 HC1 . 0,5 1^0 vypočteno: 46,74 % 0, 6,14 % H, 14,22 % N nalezeno? 46,82 % C, 6,42 % H, 14,09 % N rnkisd ¹ ^suxzon*’-amnno methyl -ΙΗ-3-indoiyl,-propyl)piperazin λ roztoku ekv.) surového

3-jjj- £j(methylsulfonylamincme thyl; -ΙΗ-3-indoly propy Γ-methansulfonátu v SCO mi bezvodého acetonitrilu'se přidá

2,51 g (15,1 mmol, 1,0 ekv.) jodidu draselného, 3,15 ml h, li, diisopropyiethy laminu a 3,23 g l-(5-me-hoxy-4-pyrimidinyi)piperazinů. Reakční směs se zahřívá do varu pod zpětným chladičem 48 hodin, potom se ochladí na teplotu místnosti a po filtrací se zahustí, ^bytek se opět rozpustí v 25Ό mi chloroformu, roztok se promyje za použití 50 ml dávek 10%ního vodného roztoku uhličitanu draselného jakož i nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, organická vrstva se potom vysuší bezvodým síranem horečnatým, a po filtraci se zahuštěním ve vakuu isoluje oiejovitý produkt. Ohromatografovaáním na silikagelu za použití 7,5% metanolu v methylenchioridu, obsahujícím 0,75% koncentrovaného vodného roztoku amoniaku, se získá 3,93 g (57%) --(5-methouy-4-pyrimidinyi)-l-·'5 -(methylsuifonyiaminomethyi -ΙΗ-3-indolylj propy3?-piperazinů. Působení: 3 H roztoku chlorovodíku v ethanolu se připraví hydrochlorid výše uvedené báze. Krystaiisací z ethanolu s následujícím vysušením ve vakuu při 65°C se získá takto 0,263 g (53%) ethanolátu hydrochloridu uvedené látky.

Analysa:

pro C^H^qO-^S. 2,4 HCl . 0,4 C^OH vypočteno: 43,51 % 0, 6,21 % H, 14,89 % H nalezeno 48,59 % 0, 6,21 % H, 14,95 % H _t,t. 204-20o°C o8řriklad 33

4- ( 5-lce thoxy-4-pyr imidiny1) -1- jmsthy 1- (me thylsulfony1-methylj-lH-3-indolyl(-propyl)-Oiperazin sewo

-τ*

K roztoku 1,33 g (4,21 mmol, 1,0 ekv.) 4-(5-methoxy-4pyrimidiny1)-1-^5- [ (nethylsulfonylaminomethyl)-lH-3-indolyl]-propylj-piperazinu v 84 ml bezvodého tetrahydrofuranu se po vychlazení na -78°C přikapává 1,5 ml (4,41 mmol, 1,05 ekv) 2,32 ΐί-roztoku n-butyllithia v hexanu. V průběhu přidávání vzniká sraženina. Po skončeném přidávání se reakční směs míchá za uvedené teploty -78°G 40 minut, přemístí se do ledem chlazené lázně a přikapává se 0,275 ml (4,41 mmol, 1,05 ekv.) methyljodidu. V ledové lázni se pak ponechá vystoupit .teplota reakční směsi pomalu až na teplotu místnosti během l6ti hodin, reakční směs se zředí přidáním 250 ml ethylacetátu, získaný roztok se promyje několika dávkami po 50 ml 10%ního vodného roztoku uhličitanu draselného, dále nasyceným roztokem chloridu sodného, organický roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahuštěním filtrátu ve vakuu získá olejovitý zbytek. Ten se čistí chromatografováním na silikagelu za použití 5% methanolu v methylenchloridu ε obsahem 0,5% koncentrovaného vodného roztoku amoniaku. Získá se tak 1,1 g pevného podílu a jeho krystalisací 0,76 g (38%) látky složení, jak je uvedeno v nadpise. T.t. ló4-l65°G

Analysa:

pro 0₂2^H3O^Mó°3^S vypočteno: 58,45 E· C, o,82 4- H, 17,78 E nelezeno: 58,12 4 G, o,7b H, 17,5ó i. E rxrsc b4 (h thyime thylsulfonylamího-me tnyΙ-Ιη-3-inCo1;

- ar o~ay rt -4— < 5 -me r noxy-4-py r imidiny 1) - nr per a zin

-69Podobným postupem, jak se to popisuje v příkladu 32, byl připraven 1- ^5- j(ethylme thy Isulfony lamino) -methyl -1H3-indcly1¹ -pr o py1t-4-(9-ma t hoxy-4-pyrimid iny1)pip e rs sin sa použití athyljodidu v alkylačním stupni.

Analysa:

pro · 3,7 HCl vypočteno: 45,47 % C, 5,52 % H

T.t. 197°C (sa rozkl.) 13,33 % :·τ nalezeno: 45,32 % C, 6,10 % H, 13,73 5 H

- - — ---U y

4-(5-Hethoxy-4-pyrimidinyl)-l- LífenylmethyKmethyl· sulfonypaminoj-methyl -lH-3-indolyl[ propy^-piperszin

Podobným postupem, jak je to popsáno v příkladu 32, byla synthetisována látka, jejíž složení je uvedeno v nadpise, a to sa použití benzylbromidu v alkylačním stupni.

Analysa:

pro C₂₉H₃₆IigO₃S.l,l HCl T.t. 2O3-2O4°C vypočteno: 59,1° % C, 6,35 % H, 14,27 % H nalezeno: 59,04 % C, 6,38 % H, 14,11 % H

Příklad 36

1- j5- | (Ethylsulfonylaminomethyl) -ΙΗ-3-indoIyK-propylt4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)piperazin

Podobným způsobem, jak se to popisuje v příkladu 32, byla připravena látka, jejíž složení je uvedeno v nadpise, to sa použití ethansulfonylchloridu při sulfonylačním stupni. Analysa:

pro ^23^32^6^3^ * ^4^4θ4 * θ’'⁵ H₂0 T.t. 136*^C (rozkl.) vypočteno: 51,70 % C, 5,73 % H, 11,38 % li nalezeno: 51,32 % C, 5,70 % H, 11,54 % H

-70Příklad 37 j_(^ethylsulfony lamino methyl·)—ΙΞ-3-indolyl ',-propyl·'-4-(5-methomy-4-pyrimidiny1)-3-msthy1píperasin

Podobným způsobem, jal připravena látka, jejíž byla a to se tc popisuje v příkladu 22, složení je uvedeno v nadpise za použití l-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-2^methylpiperazinu pří kondenzační reakcí. Analysa:

pro C₂₃H₃₂N₆O₃S. 2,1 HC1 . 0,4 C^OH T.t. 210-214°C vypočteno: 50,36 % C, 6,48 % H, 14,81 % N nalezeno: 50,34 % C, 6,47 % H, 6,47 % H

Příklad 38

1- i5- ^(3thyl3ulf ony laminome thyi) -lH-3-indolyl\ -pro?yl\-4-(5-me thoxy-4-pyrimidiny1)-3-me thylpiperazin roaoonym zpusocem, js.< se to popisuje byla připravena látka, jejíž složení je uvedeno v nadpise, to za použití l-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-2-methylpiperasinu při kondensační reakci.a ethansulfonylchloridu při sulfonylační-reakci.

Analysa:

pro C₂4^H34^H6°3^S ’ ^{2,9 HC1 T}*^t· 2O2-21O°C vypočteno: 48,66 % 0, 6,28 % H, 14,19 % N nalezeno: 48,41 % C, 6,35 % H, 13,93 % H

Příklad 39

4-(5-Methomy-4-pyrimidinyl)-l- )5- |(methyl-(ethylsulfonyl)amino methyl -13-3-indolyl]propyl^piperazin

Podobný?- způsobem, jak je to popsáno v příkladu 32, byla

-71synthetisována látka, jejíž složení je uvedeno v nadpise, to za použití methyljodidu v alkylačním stupni a ethansulfonylchloridu při sulfonylačním stupni,

Analysa: pro 0, ΐ «· π 7_π S^0/11,90 % Ií '24^H34^N6°3³ · ^C4^?:6°4 vypočteno: 55,ol nalezeno: 5 o, 43 % C, 6,67 % H, 13,74 % ΪΊ

Příklad 20

4-(5-Methoxy-4-pyrinidinyl)-l- j 5- L_fe ny lme thyl- (ethyl sulfony l)aminomethyl-1H-3-indolyíl-oronyl^-nioerazin -1-Z-?-ZObdobným způsobem, jak je to popsáno v příkladu 32, byla připravena látka, jejíž složení je uvedeno v nadpise, to za použití benzylbromidu v alkylačním stupni a ethansulfonylchloiidu při sulfonylačním stupni.

Analysa:

pro C_3OH_3S3₆O₃S . 1,2 C₄H_fi0₄ T.t. 73-75°C vypočteno: 59,34 % C, 6,47 % H, 11,91 % N nalezeno: 59,02 % 0, 6,17 % H, 11,£9 % N

Příklad 41

1- j 5- (Acetylaminometh3>l) -ΙΗ-3-índolyíj -propyl^-4-(5-metho xy-4-pyrimidinyl)piperazia

Podobným způsobem, jak se to popisuje v příkladu 32, byla připravena látka, jejéž složení je uvedeno v nadpise, a to za použití anhydridu kyseliny octové pro acylaci místo sulfonylchloridu při sulfonylaci.

Analysa:

pro C₂₃H_3ON₆O₂ . 2 & HG1 . 1,2 Σ^Ο -7i. l65-174°C

-72vypočteno: 50,57 / nalezeno: 50,22 %

C, 6,5? % H, 15,33 S IJ 0, 6,87 H, 15,25 7 ΙΊ

T* i_3-(5-kv ano-lH-3-indoly 1)-oropy lí -2-«’ 5 -me t ho xy --—--^-— --nyl) -piperazin roztoku (2 ekv.) 3-(5-kyano-Uí3-indolyl)-propylmethansulfonatu v 25 ml bezvodého acetonitrilu se přidá 0,874 g (4,5 mmol, 1,5 ekv.) 5-methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazinu a 1,0 ml η,Ν-diisopropylethylaminu, reakění směs se zahřívá ve varu pod zpětným chladičem 13 hodin, získaný roztok se po ochlazení zředí přidáním 100 ml chloro_ formu a získaný roztok se promyje za použití 20 ml 10%ního vodného roztoku uhličitanu sodného. Po oddělaní organické vrstvy se tato vysuší bezvodým síranem sodným, a po filtraci se Sirý podíl zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 5% methanolu v methyienchioridu s obsahem 0,5% koncentrovaného vodného amoniaku a získá se tak ^,375 g (42%, ve dvou stupních) 1—) 3— (5-kyano-lH-3-indolyl)-propyl^-4(5-methoxy-4-pyrimidinyl)piperazinu, který.je dle výsledků analysy čistý.

Přiklad 43 l-r3-(5-Aminokarbonyl-lH-3-indolyl)-propyl\-4- (5 -me thoxy-4bvrimidinyl)-piperazin

K roztoku 1,19 g (3,17 mmol, 1,0 ekv.) l-Q-(5-kyano-lH3-indolyl)-propylJ-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)piperazinu v 16 ml ethanolu se přidá roztok 1,85 g (33,0 mmol, 10,4 ekvv)₇hydroxidu draselného v 16 ml ethanolu a získaný roztok se zahřívá ló hodin k varu pod zpětným chladičem. Podle vyhodnocení chromatografií na tenké vrstvě proběhla reakce z méně než 50%. Reakční směs se zředí přidáním 150 ml ethylacetátu, roztok se promyje za použití 25 ml nasyceného vodného roztoku hyd^ogeh-’ uhličitanu sodného, organická vrstva se oddělí, promyje se

-73za použití 25 al nasyceného vodného roztoku hydrogenuhlioitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem s:dným a po filtracu se zahuštěním filtrátu získá 1,22 ,5 0I2jovizéhc zbytku.

Ten se chromatografuje ns silikagelu 10%ním roztokem methanolu v methylenchloridu, obsahujícím 1% koncentrovaného vodného amoniaku, a získá se tím 0,293 g (23%) i-· 3-(5-smi**» · nokarbonyl-13-3-indolyl)-propyl/-4-(5-methoxy-4-pyrimidínyl)-

piperazinu.	. Z této látky se připraví	OGpO'
rid 0 U«t.	220-225°0 (za rozkl.)
Analysa:
pro C₂₁H₂₄:	,ί<0 . 2,3 HC1 . 0,7 3-0 0 x
vypočteno:	51,35 % C, 5,79 % H, 17,11	% H
nalezeno:	51,61 % 0, 6,08 % H, 16,82	% 3

Příklad 4A - ·:

3-^3- [4-(5-Methoxy-4-pyrimidinyl)-l-piperazinylj propyír-5** i aminoindol

5-3itro-3-(3-brompropyl)indol

K roztoku 6,70 g (0,025 mol) trifenylfosfinu v 30 mi acetonitrilu se přidává roztok 4,30 g (0,020 mol) 5-nitrodále ještě

3-(3-hydroxypropyl)indolu v 75 mi acetonitrilu a roztok 9,00 g (0,027 ml) bromidu uhličitého v 25 ml acetonitr lu, to vše pod argonem a za chlazení na 0°0. ieakční směs se míchá 3 hodiny za teploty místnosti, potom se zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu s použitím směsi ethylacetátu s hexanem zprvu 1:9, potom 1 : 4. Získá se tím hromovaná látka ve výtěžku 4,60 g (34%) jako pevná látka o k*t. 92-95°C.

3-)3-'í 4-(5-i2ethoxy-4-pyrimidinyl)-l-piperazinyí' -propyi’ ” - ··- — —--T )

5-nitroindol

Směs 0,57 g (2,0 mmol) 5-nitro-3-(3-brompropyl)-inčolu, 0,47 g (2,4 mmol) l-(5-methoxy-4-pyrimidyl)-piperasinu, 0,40

-74(2,4 mmol) jodidu draselného a 1,75 ml (10,0 mmol) diisopropylethylaminu se zahřívá v 20 ml acetonitrilu noó argonem nocím.

k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 směs se zředí ethylacetátem, roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vodné podíly z promývání se extrahují do methylenchloridu a tento roztok se také promyje vedou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a po filtrací zahustí, zbytek se nadále chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (95 · 5). Získá se tím pevná látka, jež se trituruje se směsí methylenchloridu a hexanu a tím se získá ^ϋ,55 g (70%) sloučeniny, jejíž složení je uvedeno v nadpise, ve formě žluté pevné látky o t.t. l63-l66°C.

3-^3-^4--( 5-Methoxy-4-pyrinidinyl)_l-piperazinyl| -propyl^ -5aminoindol

K roztoku 0,550 g (1,39 mmol) 3-^3-£.4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-l-piperszinylj-propyl^-5-nitroindolu ve směsi 120 ml ethanolu a 40 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,30 g 10%ního palladia na uhlí a směs se hydrogenuje v Parr-ově aparátku 13 hodin za tlaku 0,3 . : MPa. Reakční směs se filtruje přes celit, týž se promyje směsí ethanolu a tetrahydrofuranu, načež se zahuštěním spojených filtrátů získá sloučenina, jak je uvedena v nadpise, v podstatě v čisté formě ve výtěžku 0,557 g, tj.100%. Tvoří hnědou pěnu. Ke vzorku o váze 0,143 g ;?e přidá methanolický chlorovodík v nadbytku, získaný roztok se zředí acetonem, čímž vznikne sraženina, která se odfiltruje a krystalováním z ethanolu se dále získá zpsk 0,1 g purpurově zbarvené pevné látky o b.t. 192°C (za rozkl.). IC-spektrum (KBr) 3410, 3200, 1630, 1540 cm“¹;

NIS-spektrum (DMSO-dg, 200 MMz): <T11 ,22 (br s, 1H), 10,20 (br s, 2H), 8,60 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,55 (d, J=l,6 Hz, 1H) 7,45 Cd, J = 8,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,07 (dd,

J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 4,89-4,82 (m, 2H)m 3,91 (s, 3H), 3,8-3,0 •7 o r> α ** o o _A r* r* —j w i.m x m u ů· v m<—

-75(br m, 8H), 2,7& (m, 2H), 2,12 (br a, 2H). Analysa:

orc C_o~K~<]V0. 4 HC1 . H~'>

ÍV 3 ú vypočteno: 4-5,29 H laieseno: 4p,u<

Příklad 4-5

3-< 3_ U-( 5-nethcxy-4-pyrimidinyl)-l-piperazinyl· j-propyl

5-(nathylkar oam.oyl)-oxyindol

K roztoku 0,170 g (0,46 mmol) 3-^3-[4-(5-methoxy-4pyrimidinyl)-l-piperasinylj propyl^-5-hydroxyindolu v · m-i methylenloridu se přidá 60 pl (1,0 ímůoi) methylisokyanátu a reakční směs se míchá 4 dny za teploty místnosti. Po zahuštění se vzniklá růžovo-šedá pěna trituruje se směsí iso• ~ * propylal£holu a etheru, tím se získá bledě šedá pevná látka a ta se chromatografuje na silikagelu za použití soustavy ethylacetáí: Methylalkohol 95 : 5, potem 90 : 10, čímž se získá 0,120 g (60%}sloučeniny, jež je uvedena v nadpise, m — i τm',--ť—-(TímAnc* 7 2 **τ m e i ·. ** ·

H-iJMR-spektrum (C1C1₇, 200 MHz): ú 8,33 (s, 1H), 3,06 (br s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,34-7,26 (η, 2H), 8,99-6,91 (m. 2H), 5,00 (br m, 1H), 3,85 (s, 3E),„3,79 (t, J=4,7 Hz, 4H), 2,91 (d,

J= 4,3 Hz, 3H), 2,75 (t, J=7,4 Hz, 2E), 2,65 (t, J=4,S Hz, 4H), 2,45 (t, J=7,ó Hz, 2H), 2,04-1,83 (m, 2H).

Analysa:

% K. 19,15 % H pro Co^HogHgO^. 0,8 H_o0 60,20 % C, 6,80 nalezeno: 60,13 % C, Λ>>40& H, 1,8,75 % N.

Příklad 46

3-I3-14-(5.iIethoxy-4-pyrimidinyl)-l-piperazinyl] propyl ^-5(kyanome thyl)-oxyindol

K suspensi 0,020 g hydridu sodíku (60% v oleji, 0,5 mmol)

-76v 10 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá sv.spense 0,134 g 'νθ,·5· mmol ; 4— (5-me choxy-4-pyrimidyl)-l-'3i'oera zinyll ureu?/1.·»o-hydroxyindolu v 20 ml tetrahydrofuranu rod argonem a za teploty místnosti, Jo 30ti minutách ustane vývcj plynu za vzniká čirého roztoku, ke kterému sa ořidá roztok 35 ul - z (0,55 mmol) chloracetonitrilu v 5 mí suchého tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny, dále se pak zahřívá 1,5 hodin do varu pod zpětným chladičem.

Jo ochlazení se reakční směs zředí methylenchloridem, oromývá se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a po filtraci se zahuštěním ve vakiju získá pěaovitý produkt. Sloupcovou chromatografií na siiikagelu v soustavě methylenchlorid: methylalkohol 95 : 5, potom methylenchorid : methylalkohol : vodný roztok amoniaku 95 : 4,5 : 0,5 se získá 0,150 g (75%) sloučeniny jejíž složení je uvedeno v nadpise, a to ve formě pěny. Nadbytkem methanolického chlorovodíku s následujícím odpařením roztoku se získá sklovitá hmota, následujícím triturováním směsí methylalkoholu a ethylalkoholu (1 : 9) se isoluje 0,110 g odpovídajícího hydrochloridu jako taki

19S-200°C. (za rozk/U). 10-spektrum (IQ cm“·“;) ^XH-NMR spektrum (JMSO-d-, 200 a 1H), 10,37 (br ε, 1H), 3,cl (3, 1H), 3,20 (s, 1H) (d, J = 3,3 Kz, 1H), 7,24 (d, J = 2,4 J=2,0 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 3,7, 2,4 4,90-4,83 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,704H), 2,75 (m, 2H), 2,12 (m, 2H).

Analysa:

pro 022^26^6^0» 2,5 HC1 . 0,3 C2H-OH vypočteno” 53^07 % 0, 5,97 % H, 16,43 % N nalezeno: 53,26 % C, 5,70 % H, 16,11 % N

. b	ilá	látka	0 t.t.
)	3^00	, 322
;):	t ' f \Z —	1 ? Q	(br s,
0	(s,	1H),	7,30
	1H),	7 00	(a,
'»	1H),	5,16	(s, 2H),
36	(m,	4Ξ),	3,13 (br

-777

Příklad 47

3- 3 C i-(5-metho:^z-4-pyrimídinyl)-l-pipe: (karboxamidumethyl)oxyindol

X suspensi 0,020 g hydridu sodíku (60% v oleji, 0,5 mmol) v 5 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 0,184 g (0,5 mmol) 3-)3-Q— (5-methoxy-4-pyrimidyi)-l-piperazinylípropyly-3-hyčroxyindolu suspendovaného v 35 mi suchetc tetrahydřofuranu a reakční směs se míchá pod argonem 30 minut sa teploty místnosti. X získanému čirému roztoku se přidá roztok 0,047 g (0,5 mmol) 2-chloracetamidi; v 5 ml suchého tetrahydrofuranu, reakční směs se ponechá 2 hodiny za teploty místnosti, načež se zahřívá 2 hodiny do varu pod zpětným chladičem. Po následujícím ochlazení se směs zředí ethylacetátem, roztok se promývá vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a po filtraci zahustí. Zbytek se chromátografuje na silikagelu sa použit tetrahydrofuranu a získá se tím 0,117 g nečisté výchozí látky laisím eluováním se isoluje 0,100 g (47%) sloučeniny jak je uvedena v nadpise, a to ve formě gumovité látky. Xa tu se působí nadbytkem methanolického chlorovodíku, roz*ok se zahustí a krystalováním zbytku ze směsi methylalkoholu a etheru se získá 0,095 g hydrochloridu ve formě šedavé pevné látgy o lj,.t. 90°C. IČ-spektrum (KBr) 3400, 3250, 1680, 1630 cm¹; ~^:“NMR-spektrun (DMSO-dg, 200 MHz): cM.,55 (br s, 1H), 10,76 (brs, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,49-7,40 (br m, 2H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,05 (d, j= 2,2 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 3,7, 2,3 Hz, 1H), 4,994,52 (br m, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,3-3,5 (m, 4H),

3,11 (br s, 4H), 2,72 (m, 2H), 2,10 (br s, 23).

Analysa:

pro ^22*^8^6^3* 3 KOI .

vypočteno: 47,87 % C $,03 % H, 15,23 % N nalezeno: 48,24 % C, 5,89 % H, 14,89 % M.

-78τ>

klad 48

Hydrochlorid l-^3-(5-acetyl-lH-3-indolyl)-propylj-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-pi?erazinu se připraví obvyklým způsobem z l-(5 lyl)-3-propanolu, ctí. 215 - 217°C. Analysa:

pro O2 ·*-, 1 HC1 vypočteno: 53,72 % 0, 6,09 $ H, 14,24 % 21 nalezeno: 53,52 % C, 6,23 % H, 14,28 % N

- a c e ty 1- 1H-3 - ind 0Přiklad 49

4-(5-Me thoxy-4-pyr imidiny 1)-1-^3-[5-[2 - (me t hy lsulf ony lme t hy l)

ΙΗ-3-indolylj-propyl^piperasin.

b.t. 190-195°C. J

Analysa pro C22H25H5O2S. 3,0 HCl vypočteno: 47,79 % C, 5,S4 % H, 13,67 $ N nalezeno: 47,5$ % C, 5,9σ $ Ξ, 12,32 $ 21

Přiklad 50

4- ( 5 -Me t ho xy-4- pyrimidi ny 1) - 1-^3 - jl· - fj - (me t hy lsulf o ny 1methyl)-ΙΗ-3-indoly lj-propylj-3-methylpiperazin

t.t. 208-210°C (za rozkl.)

Analysa:

pro HCl vypočteno: 50,25 % C, 6,33 % H, 12,47 $ N nalezeno: 50,17 % C, 6,04 % H, 12,53 % 21

Příklad 51

4-(5-Methoxy-4-pyrimidinyl)-l-[3-^5-(2-me thy lsulf ony lsíethyl)-lH-indo-3-yíl -propylj-piperazin

-79T.t. 153-154°C.

.anauysa:

JX v £*> L.

0„S •>t

-·3 vypočteno: 60,37 % C, nalezeno: 60,24 % C,

5^7 4·\ > /ί 70 c; > i > /Η, 15,30 % ΐ Η, 15,42 % LI

Příklad 52

Γ- 4-(5-Kethoxy-4-pyrimidiny1)-1-^3-ρ -2-(me t hy1su1iony1e t hy1)1H-3-indoly!)- propylV-3-me-hylpiperazin t.t. 22O-223°C ’

Analysa:

pro C24H33ÍÍ5O3S. 2,5 HC1 vypočteno: 51,22 % C, 6,36 % fí, 12,44 % II nalezeno: 51,20 % C, 6,26 % fí, 12,36 % II

Příklad 53

Hydrát hydrochloridu 4-(5-ethoxy-4-pyrimidinyl)-l-f3(lH-3-indolyl)-propyl7-piperazinu

Směs 0,57 g (2,65 mmol) 3-(lH-3-indolyl)-propyl -4^etkylbenzensulfonátu, 1,10 g (5,29 mmol) l-(5-ethoxy~4pyrimidinyl)pi?erazinu, 0,73 g (5,29 mmol) jemně práškovaného uhličitanu draselného a 0,04 g (0,13 mmol) tetrabutylamoniumhydrogensulfátu v 15 ml acetonitrilu se zahřívá pod dusíkem 2,5 hodin do varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na 23°0 se reakční směs ponechá stát 16 hodin, potom se zahustí za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v methylenchl? ridu a roztok se extrahuje vodou.Organický roztok se vysuší bezvodým uhličitanem draselným a po fil raci se roztok za- hustí za sníženého tlaku. Chromatografií na silikagelu za použití soustavy methylenchlorid : methylalkohol (98 : 2) se ze zbytku získá 0,70 g (72%) volné báze, a působením

-SO· rozteku plynného chlorovodíku v ethylalkoholu se získá 0,2? g (59%) očekávaného produktu o t.t. nad 230°0 po překrystalování ze směsi ethylalkoholu a methylalkoholu.

A na ny sa:

TT

-'-'T Η H sl η ,η ” '7 Π Ο Uf! {! v U η

Α-'-'τ π ř-r*« *“ V < — .xrfy X · V , j —.ζ^ V *! * .-* vypočteno: nalezeno:

;?, o ί

6,80 S Η, 15,53 % Π, 2,80 □ ,οο

15,40 y h, ,??

Příklad 54 :» ·*

1-p-(lH-3-indoiyl)-butyl \-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-pioerazm

Do směsi 1,55 g (8,0 mmol) l-(5-methozy-4-pyrimidyl)piperazinu, 1,10 g (8,0 mmol) hyčrochloridu triethylaminu a 1,76 g (28 mmol) ííaCHBH- v 20 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá roztok 0,75 g (4,0 mmol) 3-(3-oxobutyl)indolu (viz Szmuskovicz a spol., J.Amer.Chem.Soc. 75, 2819 (1957) v 5 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá pod argonem hodin za teploty místnosti. Vlije se potom do 10%ního rozteku hydrogenuhličitanu sodného, a po dvojí extrakci ethylacetátem se organický extrakt promyje dvakrát vodou a potom za použití 25 ml 0,1 lí roztoku chlorovodíku. Dála se organický roztok extrahuje dvakrát do 1 II roztoku chlorovodíku a vodná fáze se*' promyje dvakrát methyienchioridem. Po ochlazení na 0°C se vodný podíl alk&lisuje 50%ním roztokem hydroxidu sodného, čímž se vyloučí gumovitá sraženina a ta se extrahuje čtyřikrát do ethylacetátu. Spojený organický extrakt se po promytí roztokem chloridu sodného vysuší bezvodým síranem sodným a zahuštěním se získá gumovitá hmota. Rychlou chromatografií na silikagelu za použití směsi acetonitrilu a methylalkoholu 95 : 5, potom 80 : 20 se z uvedeného materiálu získá 968 mg (66%) čistého produktu

-81ve formě bílé pěny.

Ta se rozpustí v methylenchloridu, přidá se nadbytek roztoku chlorovodíku v ethylalkoholu, roztok se zahustí a zbytek se opět rozpustí v nadbytečném ethanolickém chlorovodíku. Zahuštěním roztoku zbude mírně nahnědlá pěna a z té krystalováním z horké směsi methylalkoholu a acetonu se získá 9}.6 mg hydrochloridu ve forma bílého prášku o t.t.

169-172°G (za rozkl).

IČ-spektrum (KBr): 3400, 1632, 1550, 1275 cm¹; ¹H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃): íTll,68 (br s, 1H), 10,89 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,56 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,3 Hz), 7,10-6,93 (m, 2H), 5,03-4,96 (m, 2H),

3,91 (s, 3H), 3,85-3,75 (m, 2H)_? 3,54-3,25 (m, 5H), 2,88-2,60 (m, 2K), 2,53-2,35 <m, 1H), 1,88-1,81 (m, 1H), 1,38 (d, J=ó,5 Hz, 3H).

Analysa:

pro C₂₁H2₇N₅0. 2 HC1 . 1,4 HgB vypočteno: 54,50 % C, 6,91 % H, 15,11 % N nalezeno: 54,39 % C, 6,93 % H, 15,37 % N

Příklad 55 jj—(5-Methoxy-4-pyrimidinyl)-l-piperazinyl] -pentyl^indol

Směs 1,33 g (5,0 mmol) 3-(3-b«rompentyl)indolu, 2,00 g (10 mmol) l-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazinu a 0,70 g to je(5,l mmol) jemně práškovaného uhličitanu draselného se za přítomnosti 0,90 g (5,1 mmol) jemně práškovaného jo^idudraselného zahřívá v prostředí 20 ml acetonitrilu pod argonem 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs zředí přidáním ethylacetátu, roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným, načeš se zahuštěním získá pryskyřičný produkt. Jeho chromatogrsfováním na silikagelu sa použití ethylacetátu, později téhož rozpouštědla s 10% methylalkoholu se získá ^J,65 g (34%) opět pryskyřičného produktu. Ten se rozpustí v etheru, přidá se methanolický roztok chlorovodíku, vyloučený pevný podíl se odfiltruje, promyje etherem a sušením ve vakuu se takto získá 0,50 g takřka bílé látky o T.t. 145 °C (za rozkl.) Analysa:

pro C₂₂H2₉N₅O . 3 HC1 . 0,75 HgO vypočteno: 52,59 % C, 6,72 % H, 13,94 % N nalezeno: 52,70 % C, 6,34 % H, 13,91 % N

IČ-spektrum (KBr): 3400, 1633, 1550 cm”¹.

Příklad 56 l-jj-(5-Hydroxy-lH-3-indolyI)-propyjJ-4-(5-methoxy-4pyrimidinyl)-piperazin

Směs 1,40 g (3,06 mmol) 1-^3-(5-benzyloxy-1H -3-indolyl)propyl]-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazinu - viz příklad 71 a 0,85 gl0%ního hydroxidu palladnatého na uhlí se v 25 ml ethanolu hydrogenuje v Parr-ově třepačce 3,5 hodin za tlaku 0,3 MPa. Reakční směs se filtruje, do filtrátu se přidá 0,75 g čerstvého katalyzátoru a v hydrogenací se pokračuje po dobu 22 hodih, až se spotřebuje 0,4 MPa vodíku. . Směs se potom filtruje vrstvou celitu a zahuštěním filtrátu se získá 0,995 g (88%) pryskyřičného podílu, který se rozpustí v methanolickém roztoku chlorovodíku. Tím se vysrá-ží bílá sraženina, která se odfiltruje, promyje vychlazeným methylalkoholem a potom etherem, a dalším sušením ve vakuu se získá odpovídající hydrochlorid jako slabé narůžovělá pevná látka, to ve výtěžku 0,59 g , ^T..t. 215°C.

IČ-spektrum (KBr) 3320 (Br), 1630, 1550 cm^-1.

^Í-NMR-spektrum: 7,^Ί (s, 1H), 6,80 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 4,91-4,84 (m, 2H), 3,90 (s, 3H),

3,3-3,4 (m, 7H), 3,2-3,0 (m, 4K)m 2,69-2,62 (m, 2H), 2,2-2,0 (m, 2H).

OTO C.1, •sc ·-/ > - ·> — · vypočteno: £3,14 % C, ο,11 ** > - -¹

Η, 15,40 ·'. -ϊ nalezeno:

/0 'Μ/ ,

Příklad 57

Vwf Α λ Ί )Ά V Τ·ϊ < -JÁ — ί —•'“'Ί Ο Ť* ’πΛ ***Τ μ -ί.»· ζ^ι -μ 4 «, - .‘ Ue ¹ ¹ ’ _^J *u> — » “ 'J ťr ** .- “ *Τ· ν J **itic Λ -LW χΧ f 'J ,' -- .

zin-l-ylJ-prop-l-yl^-lH-indol-c-karccxamidu

V 15 ml bezvodého methylalkoholu sa rozpustí 0,34 g (36,67 mmol) sodíku a za chlazení na 0°0 se přidá 2,65 g (36,67 mmol) n-butylaminu, potom se přidává 1,5 g (3,67 mmol) methylesteru ky3eliny 3- £5 -/4-(5-metherny-4-pyr imid inyl)piperazin-l-ylJ-prop-l-yl^-lH-indol-5-karboxylové, rozpuštěného v 5 ml methylalkoholu. Reakční směs sa zahřívá 24 hodin do varu pod zpětným chladičem, ochladí se, rozloží přidáním > ml vody a methylalkohol se vydestiluje ve vakuu. Zbytek • ·Ζ . · Z . . Λ >> a . · . / * . z — '-t-' --n ~ .- · ,v ». lí ti ’ m “ ·ρ-” > η <a ~ ks 43 y uU „ ui-i- zí v -i.; — — tf u cí \t v*. · c 3 ..

J * * · *Z · , Z · o *F4- »-»-*-? -> J3 — .* — · o ziitracx se roztok zanusti a použití soustavy methylenchlorid: methylalkohol : vodný roztok amoniaku 94 : 6 : 0,5 se ze získaného koncentrátu isoluje 0,59 g (36%) báze; odpovídající hydrochloriá, jak je uveden v nadpise se připraví z 0,59 uvedené báze a získá se tím 0,23 g (36.% sloučeniny, jejíž složení je uvedeno v nadpise, ?,t.· 130-135°C.

Analysa:

organnexe ve vakuu.

>e vysuší a •omatograíovannm na silikagelu pro C^-Ho,ií/-Oo . 2,0 HC1 sp Jv o c ’ vypoezeno nalezeno:

57,3ó % G, 6,93

57,0i /V % H,

16,05 % N 15,93 % N

-34?říklsd 53

Hydrochlorid 1-j 5-'5-tIrlfluérmethylkarbonyLamino-lH-3-indc·

Ί u Ί U —·*—·’ »rr?p 4- ''V/-’ μ T* Π r>rr< i — -ρ’ -»·»;

,ϊϊ.-Λ -^--'í-íj-K roztoku 0,5 g (1,36 nniol) - . 1-b-(5-aminc-lH-3indoly i) - pr opy φ·-- -i 5 -me t ho my-4-pyr imidiny 1) -picer 2sinu v 3 211 me7žiy3-3cchlorϋχι se 33 cii^^sen’ f^fl 0^vC ^“**^32. 0,3Α < (1,53 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové a během 2 hodin se ponechá vystoupit teplota reakční směsi na teplotu místnosti. Roztok se zředí vodou, organická vrstva se oddělí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci zahustí ve vakuu. Chromatografií na koloně silikagelu se z koncentrátu získá 0,2 g (32%) báze, jejíž složení je uvedeno v nadpise. Získané množství 0,2 g (0,43 mmol) se rozpust: v nejmenším možném množství ethanolu a přidáním 2 ml 3 H roztoku chlorovodíku v ethanolu se tato báze převede na odpovídající hydrochlorid. Oddestilováním těkavých složek ve vakuu se získá hydrochlorid sloučeniny, jak je to uvedeno v nadpise ve výtěžku 0,19 g (67%). .+/t. 2S5-300°C. Analysa:

or o c c *. *i z* Cu o z.

-»> —0, 4,o4 r a, 12,6o ·?<> H v0,05 % C, 5,03 % Ξ, 12,13 % H

25' vypečtáno: nalezeno:

Hříklad 59

Sůl kyseliny oxalové a l-p-,‘5- (--methylfenylsulfonyl)aminoΙΗ-3-indolyl)-propylJ-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)piperazinů

V 2 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 0,30 g (1,56 mmol) p-toluensulfonylchloridu a roztok se ochladí na 0°C. Do takto připraveného roztoku se přidává smě3 0,5 g (1,42 mmol)

1-|3- (5-amino-lH-3-indolyl)propylJ-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazinů a 0,16 g (1,56 mmol) triethylaminu, rozpuštěná v 3 ml tetrahydrofuranu, roztok se potom za teploty 0°C míchá

-8530 minut, během hodiny se nechá teplota vystoupit na 23°C a rozpouštědlo se vydestiluje ve vakuu. Chromatografií na koloně silikagelu v soustavě methylenchlorid : methylalkohol 30%ní vodný roztok amoniaku (95 : 5 £ 0,5) se,získá 0,42 g (0,3 mmol, 57%) Sloučeniny jak je její básická část uvedena v nadpise. 0,42 g (0,20 mmol) z této volné báze se rozpustí v nejmenším možném objemu acetonitrilu, přidá se koncentrovaný roztok 0,072 g (0,3 mol) kyseliny oxalové v acetonitrilu sa neustálého míchání, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje malým množstvím acetonitrilu a suší ve vakuu pří 70°C přes noc. Získá se tím 0,40 g (0,66 mmcl, 82%) soli, jejíž složení je uvedeno v nadpise, t.t. 125-127°C.

Analysa:

pro C₂yH₃₂Ng0₃S . 1,0 vypočteno: 55,40 % C, 5,77 % H, 13,36 % H nalezeno: 55,29 % C, 5,41 % H, 13,15 % N

Příklad 60

Sůl kyseliny oxalové a í-)3-r5-(2-pyrrolidinon-l-yl)-lH-3indolyli-propyl^-A-í 5-methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazinj

Směs 2,3 g (6,3 mmol) 1—^3— (5-amino-ln-3-indolyl)propyl|-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)piperazinu a 0,57 g (6,3 mmol) uhličitanu sodného v 25 ml acetonu se ochladí na 0°C a přikapává se pomalu 0,89 g (6,3 mmol) 4-chlorbutyryihloridu. Po přidání dalšího podílu 10 ml acetonu se suspense míchá 19 hodin za teploty 23°C, nerozpustný podíl se odfiltruje a aceton se z filtrátu oddestiiuje ve vakuu. Zbylý surový podíl se rozpustí v ethylacetátu, získaný roztok se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se potem bezvodým síranem hořečnatým. Po filtrac se zahuštěním ve vakuu získá 1,98 g (4,2 mmol, 67%)

1-^3-[5-(4-chlorbutyrylamino)-lH-3-indoly lj-propy1^-4-(5methoxy-4-p^rimidinyl)-piperazinu ve formě pryskyřičného produktu. X roztoku 1,0 g (2,1 mmol) takto získané látky v

-86— ml ethanolu se přikapává roztok natriumethoxidu (0,67 ml,

2,1 mmol, 21%ní v ethanolu), reakční smŠ3ř se zahřívá 90 minut na 73°C, dále se ochladí na teplotu místnosti, nerozpuštěné pevné podíly se odfiltrují a filtrát se zahustí ve vakuu. Chromátegrafovením na koloně silikagelu za použití soustavy methylenchlorid, methanol a 30%ní vodný amoniak (55 5 : 0,5) se získá 0,33 g (0,76 mmol·, 36%) báze soli, jež je uvedena v nadpise. 0,25 g (0,53 mmol) této báze se rozpustí v nejmenším možném objemu ačetonitrilu a za míchání se přidá koncentrovaný roztok 0,052 g (0,53 mmol) kyseliny oxalové v ačetonitrilu. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se malým množstvím ačetonitrilu a sušením ve vakuu přes noc při 70°C se získá 0,17 g (56%) sloučeniny, jejíž složení jako soli je uvedeno v nadpise. T.t. 100-101°C.

Analysa:

pro ^₂4^30^6θ2 * ^2^4θ2 vypočteno: 57,26 % C, 6,34 % H, 15,41 % R nalezeno: 56,90 % C, 5,96 % H, 15,51 % R

Příklad 6l

Hydrochlorid 4-(5-methoxy-4-pyridiny!)-!-< 3-[_5(methylamincsulfonylmethyl^-lH-3-indolyi ^-propyl í-piperazinu

Roztok 0,556 g (1,26 mmol) 3-(3-jodpropyl)-H-met'.hyl-lH-j_ndol-5-methansulfonamidu, 0,4 g (2,02 mmol) (3-methoxy-4-pyridinyl)-piperazi u a 0,5 g (1,6 mmol) uhličitanu draselného se zahřívá v 30 ml ačetonitrilu 12 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs zahustí ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethylacetátu, získaný roztok se promyje vodou a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci se čirý roztok zahustí ve vakuu. Chromatografováním zbytku na silikagelu za použití soustavy methylenchlorid-methylalkohol a triethylamin (100 : 3 : 1) se získá 300 mg (52%) báze soli, jejíž složení je uvedeno v nadpise. Hydrochlorid se připraví rozpuštěním báze ve 3 ekvivalentech 1,5 M roztoku chlorovodíku v ethylalkoholu·

-87P.oztok se koncentruje ve vakuu a krystalováním zbytku z methylalkoholu se získá 380 mg (50%) sloučeniny, jejíž složení jako soli je uvedeno v nadpise. T.t. ICO-103°0. Analysa:

pro 0 23^31^5^3^ · -^»8 vypočteno: 46,34 % 0, 5,88 / H, 11,73 % II nalezeho: 46,32 % 0, 6,13 % E, 11,6? % II

Příklad 62

1ihydr o chlor id 1-j3-(iH-3-indoly1)-pro py li-4-(3-me t hoxy-4 pyridinyl)-piperazinu

Podobným postupem, jak se to popisuje v příkladu 6l byl připraven pyridinylový produkt 13, t.t. 225°C. Analysa:

pro C^H^II^O. 2 EC1 . 0,15 H^O vypočteno: 59,20 % C, 6,69 % 5, nalezeno: 58,96 % C, 6,91 % H,

13,15 % lí 12,05 % .11

Příklad 63

Hydrochlorid 1-[3-(lE-3-indolyl)-propylJ-4-(3-methoxy-4py r idiny Ι’Σ-2-me thy lpiper azinu

Podobně jako v příkladu 6l ae připraví pyridinylový derivát, uvedený v nadpise, t.t. 209.211°C,(ze rozkl). Analysa:

pro C₂₂H2₈1í₄0 . 1,85 HC1 . 013 Ο^Ηθ® vypočteno: 60,23 % C, 7,12 % H, 12,55 % H nalezeno: 60,57 % C, 7,22 % E, 12,48 % II

-38Odpovídájícími modifikacemi předchozích postupů, jak byly popsány v příkladech, se dají připravit další sloučeiny obecného vzorce Zlí. Příkladné látky .jsou uvedeny v Tabulce 1.

<i bulka I

Další sloučeniny obecného vzorce

tí

-§9-

1 o
O r-t J4 ra Ό ‘>1 řo > tí
Ή tí
o ra c O Φ C
C ·Η	e
Μ ·Γ3	N		z—.
Ε Έ	'Cí		•
'CO 2 O	Xč		tí
+3 tí G			tí
o φ			ej
cc P-^ro	CM	<·	O	o.
Ψ» o	OJ	Oj		LO
o « >		oj	v_z	tí
η e b	\|	1		1
tí-o		tí	LO	o
Φ τ-ί>Φ	rH	OJ	CO	LO
Ε-» h a		J-\ 1 v s*	tí	tí

tí ro tí-« ►tí

J-yK »f- r -) 1 H-t »-tí O I

kO	o	co	ir\	LO	0-
o	ro	tí	<<·	O^	o
OJ	0<	OJ	<H	CJ	OJ
1	1	1	1	1	1
LO	O-	LO	o	co	LO
o	OJ	tí	*rr	OJ	o
OJ	CM	OJ	rH	0 j	OJ

ro

O tí •Ό ro r

KM Ktí O tí

o tí	tí	w	tí	w	KM HH	K	tí	tí	tí	KM KM	tí
v	ro		ro	ro	ΓΟ	ro	ro	ro	ro	ro	ro
Ctí	W	w	tí	W	km ►M	KM KM	►—4 ►tí	tí	►tí ►tí	km KM	tí
	O	O	O	O	O	O	O	O	o	O	O
o tí	tí	TI ►tí	»tí ►tí	tí	K	KM KM	tí-» ►tí	W	tí-» ►tí	W	W
M tí	tí	H-* ►—4	tí-» títí	tí“» ►tí	tí	KM KM	W	tí-» ►tí	K	K	►tí ►tí
c	O		c		o	O	O	c	-	o
				_	tít·					U-,	__t
ř>	tí-í	ř-!	ř—1	řtí	►tí	M	ř—t	►—i			»—»
						Φ			Φ
				E		ě		w ř—T·	P?		K ►-·
				K—t		KM		#tí	r—i		►tí
				_OJ		Ol		CJ	í CM		σι
				O	1	O	I	o	o	1	o
				co	X	CQ	X	CQ	CQ	X	CQ
				Φ	1	Φ	\|	JJ	+»	\|	+»
O	pM			fcT·*		►tí		tí	tí		tí
tí	1			\|		1		i	1		1
tí	LO	tí-» tí-l	tí-» ►tí	in		LO		LO	LO		LO

>o

Έ σ

r—I tí Ή >G r\ <- LO VO O v.0 o- CD GO O

JO <0 JO cH oj ro ‘4t— o- to- c—

Pokračování tabulky

-G O o

-O

-G -H rH O I O 'rH

vo «

IO «

Μ «

r— •

•

z-\ *

• 03 >5

XD > O

1—1

rH

X—,

r-l

a

h

Φ

a

4si

ra

a

CD

N

ta

N

ta

i—l

X-s

ε

'CC

•

o

C

'Ctí

o

•3

•

3

Xi

i—1

b

O

*4

CQ

z—

rH

«Η

'x-x

a

s-x

s_x

s-x

Ό

Λ1

•

n

>

N

ra

-<·

o

O

Tř

tO

O

C—

O

ΙΟ P7

UA

vo

to

rH

ř-t

co

o

VO

to

CM

vo a

pH

r-l

1

r-l

vO

»—l

-<

r-l

rH

i—l

CVJ

i—1

c

rX

rH

CM

1

04

CM

r-l

r

1

»

-P

• d

1

|

CM

O

o

CM

o

Ό

IO

c

O

fO °3

CM

to

1 1

Ό

to

rH

CO

O

vO

CD

CM

CD

c*—

vo m

rH

i—4

<?.'·

σ

IO

r-4

rX

r—1

r-l

i—1

C

r-l

•r-s

r-H

r-t *—'

rH

CM

1

c

C

r-l

►x-* X—X

a

H-l

►x-t b^t

W

a

br-x χχχ

b*-4 X*x

K

1—

> a

a

►x-4 HX

a

►τ4 Η-· »x-X HH br-4 br>» brX ΧηΜ b-X M-« bX ti* bX *—( X-4 t-L*

O O c_> o o o o o

a

►tX »—4

H-4 bX

a

br-» X—»

HX H-4

brx bX

a

bH X—«

a

»T« bX

a

CM

1

a

HX b>-x

a

HX HH

vO

t-

ί-

b-K b*-t

a

bX bX

•b-í XX

a

►r· bb

CJ

O

o

O

o

ο

r-l

r—1

rH

o

O

o

O

!*!

a

b^-1

a

^4

£x

a

s

/—>

rX

CG >o o

»—i a

Ή >G

O

t-L,

CM

o

O

o

co

o

bx4 xx

XX

o

O

CM

bj» ř—t

a

o

-P

VO

ra

»T4 XX

CM

a

P

ra

•P

K

o

2

ČR

a

brx χχχ

o

CM

Γ-hX

*=s *kZ

*rx

a

1

I

1

X-X X—»

1

ΊΓ

1

!O

CO

to

«3-

to

LT\

to

O

to

co

M-x vO

O

I !O io vo o- co σ\ o i-x >- r- o- c— c- co co

CM t—X b*

O

CM

HH

O

IO

X—( M«x

VO

O

I co

CM CO xt m vo tr- ao o>

o co co co co co co co

91· hydrochloridu o

o •

JJ

KO es

LT\ eí 'V

Ctí

OJ

Cť

	Λζ	ro Λ! •	ro >.	Φ c >
Ή	CO		rM		r-í			ro
r-i	c		•04		•3			ε
Ί	•H		CQ		CG			jj
Φ	T*i
C						<-v
	O	ir\	en			*Φ	co	o	CO
Ό	c	CP,	rH	Χφ	m	>	(—1	m	m
3	Φ	r·-)	r-l	>	rM	o	OJ	OJ	OJ
Λί	Ό	1	1	O	1	.-i		1	1
O	Φ	O	ω	rJ		ro	LTi	m	ko
Cl	►	<r>	r-t	ro	m	K	r-l	OJ	m
	3	rM	rM	* o	r-l	o	OJ	OJ	OJ
		a	►—< l-H		wJ-*		l-W	WH Wh	H»“4

O

OJ

Wh

O ffi

m m

HH WH WH WH

O o m

WH

WH o

WH WH	K-4
Φ
s
o	O
o	Φ
o	tr· <eS
1	1
KO	KO

jn= a κθ Ό O o a m « o a fc rx, pq a> i a iii

LP' í l_f\ ir, LP, i r\

S-i ^s*

O řX.

U4 >X<

r\ .

O <-1 oj

Oi O\ en

92abulka II strany 5-ΗΤ^θ příkladných obecného vzorce I afinity vazebná cenin slouPříklsd č

61 62

79 8° 81 84 ic₅₀

2,0

5,0

20,5

0,8

1,0

10,0

1.5

2.9

4.2

5.2

9,6

4.9

13,7

12,9

19.1

17.1

2.2

14,3

1,1

5.1

8.1

7.9

4.6

-93ΡΑΤΕΝΤΟγ. S

Claims

NÁROKY

1. Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a/nebo jejich solváty ří—

OR‘^£ ω

kde

X znamená -N- nebo skupinu -CH-,

R³· je substituent ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogeny, nižší alkylové či nižší alkoxylové skupiny, R⁷-substituované fenylalkoxylové skupiny s nižším alkoxylovým zbytkem, aminoskupina, kyanová či hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina vzorce -GH2CN či skupiny obecných vzorců -0CHgC0NR⁷R⁸, -COCR⁹, -S02R⁹, -GOGNR⁷R⁸, -CQR⁸, -coor⁹, -conr⁷r⁸, -nr⁷ccop⁸, -NR⁷GGR“, -NR⁷S(B₂E⁹ to za omezení, že obeoný substituent R^lCH^n nemůže znamenat vodík, nižší alkylovou či nižší alkoxylovou skupinu, skupinu -GONH nebo -NR⁷SG ,R⁹, pokud X znamená -N-,

R^ znamená vodík, nižší alkylovou či nižší alkoxylovou sxupinu, skupinu vzorce -GoOR⁹ a halogen,

R°, R^w’ vzájemné nezávisle znamenají vodík nebo nižší aj.xy lovou sxuomu.

R* znamená nižší alkylovou skupinu

-94S # 7

R znamená vodík, nižší alkylovou skupinu, R-fenylalkylovou skupinu s nižším alkylovým zbytkem g trií] uorme thy lovou skupinu,

Q

R' znamená nižší alkylovou skupinu anebo skupinu a nižším alkoxylovým zbytkem, a n znamená 0, 1 nebo 2.

>7

-fenylalkoxylovou
2.

Sloučeniny podle nároku 1, kde znamená skupinu -S0₉’]R⁷R⁸ či -SOOR^.

o.

mane ná

Sloučeniny podle nároku 1, kde vodík, halogeny, nižší alkylovou či nižší alkoxyΙον vou skupinu, R -fenylalkoxylovou skupinu s nižším alkoxylovým zbytkem, aminoskupinu, kyanovou či hydroxylovou skupinu nebo nitroskupinu.

4· Sloučeniny podle nároku 1, kde R¹ znamená skupinu -00¾CH, -0CH₂C0HR⁷R⁸, -COOR⁹ nebo -00CHR⁷R⁸.

5. Sloučeniny podle nároku 1, kde

R¹ znamená skupinu -C0R⁸, -COOR^ nebo -C0HR⁷R⁸

6. Sloučeniny podle nároku 1, kde _z 7 9 7 9

R znamená skupinu obecného vzorce -HR S0_oR , -HR'C00R ,

8

-NR COOR anebo skupinu vzorce

7. Sloučeniny podle nároku 2, kde z 7 8

R znamená skupinu obecného vzorce -SC^NR R ze skupiny, kterou tvoří

4-(5-me thoxy-4-pyr imid iny1)-1-|3- Q>- (methylamino sulfo nylmethyl)-lH-3-indolylj-propyl^-piperazin,

4- (5-rae thoxy-4-py r imid iny 1) -1-J3- - (methy lamino sulf o nylme thy 1) - IH-3 - indo ly lj - pr o py 1 -3 -me t hy lpipe r a zi η,

1-|3-[5-(dimethylominosulfonylmethy1)-13-3-indolyij-propyll4-(5-methoxy-4-pyrinidinyl)-pip .-rasin, ⁷

-951-^3-{5-(amino sulfo nylme thy1)-1H-3-ind olyl]-pr o py1P-4-(5-me thozy-4-pyrimidinyl)-piperasin a '

4-(5-methoxy-9-pyridyl)-l-fo-fe-faethylaminosulfonylmethy1)-1H3-indolylJ -propylj-piperazin_e

6. Sloučeniny podle nároku 3 se skupiny zahrnující l-^3-[5-(kyano-lH-3-indolyl)-propylit-4-(5-methoxy-4-pyrinidiⁿyů)-piperazin, {

1-^3- (δ — C kyano-lK-3-indclyl)-propyl}j-4-(5-methoxy-4-pyrimiáinyl)-3-methylpiperazin,
3-13- (4-(5-methcxy-4-pyr.ímidinyl)-l-piperasinyl) -propyl(-5-nitro indol, /

3— |3-[j—(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-l-piperasiny ij -propylÍ-5-aminoindol,

1- Jj-(ΙΗ-3-indolyl)-propyl}-4-(3-methoxy-4-pyridyl)-piperazin a

1- [3-(lH-3-indolyl)-propylJ-4-(3-methoxy-4-pyridyl)-2-methylpiperazin.

9. Sloučeniny podle nároku 5 ze skupiny zahrnující l-j3-(5-sminokarbonyl-lH-3-indolyl)-propyl3-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-3-methylpiperasin,

1- £3-(5-acetyl-lH-3-indolyl) -propylj -4-(5-metho:’y-4-oyrimidiny1)-pip er a zin,

1- ^3 - [5 - (amino ks; r bo ny lme thyl)- 1H-3 - i nd o ly ij - pr o py 1 p-4- ( 5-me t ho xy-4-pyrimidiny1)-pipera zin,
4- (5-me thoxy-4-pyrimidiny1)- l-{>Í5-( f e ny lme t hy lamino kar bo ny 1methyl)-lH-3-indolyí]-propyll-piperazin,

1-^3- - (e thoxy kar bony 1) -ΙΗ-i-indoly ij -pr o py 1 č -4- (5 -me thoxy-4pyrimidinyD-piperazin,

1-13 -£5- (m e t ho xy ka r bo ny 1) -1H-3- ind o ly lj -pr o py 1 - 4-r (5 -me t ho xy 4-pyrimidinyl)-piperasin,

4-(5-me t hoxy-4-py r imid iny 1) -1- [3-L5- (methylaminokarbony1)-1H3-indolyl] -propyl‘-piperazin,

-96í Z*

1-;3-(5-( ethy lamino kar bony l)-lH-3-indolyl( -propylf-4-(3-methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin,

1-23-' 5-(n-butylaminokarbonyi)-lH-3-inčoiyl_-pro py 1T-4-(5-me thoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin,

4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-!-;3-[5-(1-(2-fenylethylaminokarbony 1)-13-3-indoly 1\-propylj; -piperazin a

4- (5 -me t noxy -4- py r imi d i ny 1) -1- ; 3 -/ 5 - (f e ny lme t hy lamino kar b o ny 1) lh-3—indoly1ί-propyl(-piperazin.

j

10. Farmaceutické přípravky v jednotkovém dávkování, vhodné pro systematické podávání osobám vystaveným riziku nebo trpícím vaskulárními bolestmi hlavy, vyznačující se tím, že obsahují vhodný farmaceutický nosič a od asi 1 do 500 mg sloučeniny obecného vzorce I.

i