JPH05262762A - インドール−３イル−アルキルピペラジンの抗偏頭痛４−ピロミジニル及びピリジニル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 血管性頭痛例えば偏頭痛の予防及び治療に有
効な化合物を提供する。 【構成】 下記一般式 〔式中、Ｘは−Ｎ−又は−ＣＨ−、Ｒ^１は水素、ハロゲ
ン、低級アルキルなど、Ｒ^２は水素、低級アルキル、低
級アルコキシなど、Ｒ^３，Ｒ^５及びＲ^６は水素又は低級
アルキル、Ｒ^４は低級アルキル、ｎは０，１又は２を示
す〕で示す一つの置換基部分がインドール−３−イル−
アルキル基でありそして他の部分がアルコキシ置換ピリ
ミジン−４−イル又はピリジン−４−イル環である、
１、４−ジ置換ピペラジン誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、一般に、薬剤及び生物
に影響する性質を有する複素環式炭素化合物及びそれら
の製造及び用途に関する。特に、本発明は、一つの置換
基部分がインドール−３−イル−アルキル基でありそし
て他の部分かアルコキシ置換ピリミジン−４−イル又は
ピリジン−４−イル環である、１、４−ジ置換ピペラジ
ン誘導体に関する。これらの化合物は、それらを血管性
頭痛例えば偏頭痛の治療に有用にするユニークなセロト
ニン作動性プロフィルを有する。Ａｒｃｈｅｒは、米国
特許第３１８８３１３号に、大きなシリーズのＣＮＳ抑
制性インドリルアルキルピペラジンを開示していた。ピ
ペラジン環の４−窒素原子上の多数の可能な置換基の中
に、ピリミジン及びピリジン環がある（ともに置換され
ていない）。米国特許第３５６２２７８号では、Ａｒｃ
ｈｅｒは、一連の１−インドリルエチル−４−置換ピペ
ラジンを開示している。リストされた可能な４−置換基
の中には、ともに置換されていないピリジニル及び２−
ピリミジニルがある。これらの化合物について開示され
た薬理学的な作用は、抗偏頭痛に関係のない一般のＣＮ
Ｓ及び精神運動のうつ病である。従って、Ａｒｃｈｅｒ
の化合物は、本発明のアルコキシピリジン又はアルコキ
シピリミジンを示唆していない。Ｄｏｗｉｅらは、公開
された特許出願である英国特許第２１２４２１０号にお
いて、偏頭痛の治療に有用な可能性があるものとして、
一連の３−アルキルアミノインドール誘導体を開示して
いる。この群の化合物の一員は、１９８６年２月５日に
公開されたＯｘｆｏｒｄの後の特許出願である英国特許
第２１６２５２２号に特に特許請求されている。この特
別な化合物は、スマトリプタンとして文献で周知であ
る。式

【０００２】

【化５】

【０００３】一連の新規なインドール誘導体は、ヨーロ
ッパ特許出願第３５４０９４号に、Ｍａｎｏｕｒｙらに
より１９９０年２月７日に開示された。これらの化合物
は、うつ病、不安及び偏頭痛を含む種々のＣＮＳ障害の
治療に有用であるとして記載されている。これらの化合
物の中に含まれるものは、式

【０００４】

【化６】

【０００５】（式中、Ｒ^４は、アーリル、ピリジン又は
キノリン部分である）のものである。これらの化合物の
どれも、血管性頭痛例えば偏頭痛の治療に関する本発明
のインドール−３−イルアルキルピペラジンの新規なア
ルコキシピリジン−４−イル及びアルコキシピリミジン
−４−イル誘導体を明らかにしていない。

【０００６】偏頭痛は、それらの病因に血管と密接な関
係があると思われる群発性頭痛及び他の頭痛を又含む、
広い群の頭痛の一員である。これらの頭痛は、血管性頭
痛として分類される。頭痛及びその治療の最近の要約で
は、Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ、６版、１９８
６年，２３９−２５３ページ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅ
ｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕ
ｎｄｅｒｓ Ｃｏ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ．
の１３章，「Ｄｒｕｇｓ Ｕｓｅｄ ｔｏ Ｔｒｅａｔ
Ｍｉｇｒａｉｎｅ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｈｅａｄａ
ｃｈｅｓ」を引用する。頭痛の頻繁な不規則に生ずる症
状の発現は、多数のヒトに影響を与えているが、通常本
質として急性であり、そして持続時間を短い。このタイ
プの頭痛の緩和は、概して温和な鎮痛剤例えばアスピリ
ン又はアセトアミノフェンによりもたらせられる。これ
らの頭痛は、非常に普通なものであり、そして苦痛をと
もないさらに恐らく苦しいものであるが、滅多に無力に
しそして衰弱させない。しかし、血管性のカテゴリーの
慢性の再発性頭痛は、通常、しばしば無力にする苦痛の
厳しさにより、医者との患者の診察を伴う。頭痛に関す
る普遍的に認められる分類系は存在しないが、本発明の
目的のためでは、血管性頭痛は、主として偏頭痛及び群
発性頭痛に関する。偏頭痛は、当業者に良く知られてい
る偏頭痛の変種とともに普通又は古典的なタイプを含
む。他のサブタイプ例えば中毒性血管及び高血圧頭痛、
慢性の発作性偏頭痛並びに或る筋肉収縮及び連合又は複
合の血管・筋肉頭痛は、又血管関連頭痛カテゴリーに入
り，そして本発明により治療可能である。当業者により
理解されるように、どんな単一の治療法も、頭痛の同じ
サブタイプにより診察された全ての患者に有効でなく、
それにより頭痛の分類について不確かさがさらに生ず
る。頭痛の治療に最も普通に使用される薬剤は、以下の
群に入る。麦角アルカロイド、β−ブロッキング剤、カ
ルシウムチャネルブロッキング剤、抗うつ剤及びこれら
の混合物。

【０００７】再発性の血管性頭痛の治療技術は、同じ頭
痛のタイプを有する全ての患者に有効な単一の治療法が
ないことにより、さらにこれらの頭痛に関する治療の頓
挫性又は予防性の方法の何れかを選ぶ必要により、複雑
化される。他の複雑化は、長期間の使用により依存を生
じさせる薬剤例えばエルゴタミンの最近の使用を含む。
本発明に関して外に重要な考慮を払わねばならないこと
は、最近の使用におけるさらに有効な抗偏頭痛剤例えば
エルゴット、メチルセルギドが、長期間の使用による重
大な使用を制限する副作用を生ずることである。従っ
て、予防又は定着した頭痛の緩和の何れかに使用できる
偏頭痛及び関連する障害の治療用の安全なそして有効な
薬剤が求められている。本発明の目的は、血管性頭痛特
に偏頭痛の治療を行うことのできる新規なインドール−
３−イルアルキルピペラジンのアルコキシピリジン−４
−イル及びアルコキシピリミジン−４−イル誘導体、そ
れらの製造方法及びそれらの製薬組成物に関する。

【０００８】

【発明の概要】本発明の製薬組成物は、それらの中で偏
頭痛及び群発性が最も良く知られている特定の例であ
る、血管性又は血管性関連の頭痛の緩和を目的としてい
る。そのためには、本質的に、この治療の必要があるヒ
トへの、インドール−３−イルアルキルピペラジンのア
ルコキシピリジン−４−イル及びアルコキシピリミジン
−４−イル誘導体又はその製薬上許容できる塩の投与を
含む。この目的に使用されるために、新規な抗偏頭痛剤
を含む製薬組成物の経口及び経鼻投与が好ましい。

【０００９】広い態様では、本発明の化合物は、インド
ール−３−イルアルキルピペラジンのアルコキシ−ピリ
ジン及びピリミジン誘導体による血管性頭痛の治療に有
用である。特定の態様は、有用な抗偏頭痛セロトニン作
動性を有する新規な化合物に関し、さらに式

【００１０】

【化７】

【００１１】の化合物を特徴とする。式において、Ｒ^１
は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
Ｒ^７−置換フェニル−低級アルコキシ、アミノ、シア
ノ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＯＣＨ_２ＣＮ、−ＯＣＨ_２
ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｏ_２ＣＲ^９、
−ＳＯ_２Ｒ^９、−Ｏ_２ＣＮＲ^７Ｒ^８、−ＣＯＲ^８、−Ｃ
Ｏ_２Ｒ^９、−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^９、−
ＮＲ^７ＣＯＲ^８、−ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^９及び

【００１２】

【化８】

【００１３】よりなる群から選ばれる置換基である。Ｒ
^２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯ_２
Ｒ^９及びハロゲンから選ばれる。記述された用語「低
級」は、１−４個の炭素原子を含む有機基を示すために
ここで使用される。Ｒ^３及びＲ^７は、独立して水素及び
低級アルキルから選ばれる。Ｒ^１−（ＣＨ_２）_ｎ部分が
−ＣＯＮＨ_２であるとき、Ｒ^３は、しかし、水素であっ
てはならない。Ｒ^４は、低級アルキルであるが、メチル
が好ましい。Ｒ^５及びＲ^６は、独立して水素及び低級ア
ルキルから選ばれるか、又はＲ^５及びＲ^６は、メチレン
又はエチレン橋として一緒にできる。Ｒ^８は、水素、低
級アルキル、Ｒ^７−フェニル−低級アルキル及びトリフ
ルオロメチルから選ばれる。Ｒ^９は、低級アルキル及び
Ｒ^７−フェニル−低級アルキルから選ばれる。Ｘは、−
ＣＨ−であってそれによりピリジン環となるか、又は−
Ｎ−であってそれによりピリミジン環となるかの何れか
である。記号ｎは、零又は１及び２の整数を示す。

【００１４】式

【００１５】

【化９】

【００１６】の化合物は、Ｘの性質に従って二つの構造
上のカテゴリーに分けられる。ＸがＮ−のとき、

【００１７】

【化１０】

【００１８】化合物は、ピリミジンのカテゴリーのもの
であり、そしてＲ^１及びＲ^６及びｎは上記で規定された
通りである。Ｘが−ＣＨ−のとき、

【００１９】

【化１１】

【００２０】化合物は、ピリジンのカテゴリーのもので
あり、そしてこのカテゴリーの構造上の範囲は、Ｒ^１を
さらに水素、ハロゲン、低級アルコキシ、Ｒ^７−置換フ
ェニル−低級アルコキシ、ヒドロキシ及び−ＮＲ^７ＳＯ
_２Ｒ^９を含むように拡大することによりやや広げられ
る。

【００２１】それ故、化合物の拡大したシリーズは、式

【００２２】

【化１２】

【００２３】（式中、Ｒ^１０は、Ｘが−Ｎ−のとき、Ｒ
^１に制限され、そしてＸが−ＣＨ−のとき、Ｒ^１並びに
水素、ハロゲン、低級アルコキシ、Ｒ^７−置換フェニル
−低級アルコキシ、ヒドロキシ及び−ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^９
である）により限定される。さらに、式

【００２４】

【化１３】

【００２５】の化合物は、又全てのその製薬上許容でき
る酸付加塩及び／又は溶媒和物を包含する。水和物が好
ましい溶媒和物である。本発明は、又立体異性体並びに
光学異性体、例えば鏡像異性体の混合物及び個々の鏡像
異性体及びジアステレオマーを含むものと考えられ、そ
れらは、本発明のシリーズの或る化合物の構造上の非対
称性の結果として生ずる。個々の異性体の分離は、当業
者に周知の種々の方法の適用により達成される。用語
「低級アルキル」は、１−４個を含む炭素原子の線状及
び枝分かれ鎖の両方の炭素基に関する。これらの基の例
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブ
チル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルである
炭素鎖である。ハロゲンは、弗素、塩素、臭素及びヨウ
素に関し、弗素及び塩素が好ましくそして弗素が最も好
ましい。

【００２６】本発明の製薬上許容できる酸付加塩は、対
イオンが、塩の毒性又は薬理学上の活性に顕著に貢献し
ないものであり、それ自体それらは、式

【００２７】

【化１４】

【００２８】の塩基の薬理学的に等しいものである。そ
れらは、一般に医学的な使用に好ましい。或る場合に
は、それらは、それらを、製薬処方例えば溶解性、吸湿
性の欠如、錠剤形成に関する圧縮性及び製薬上の目的に
物質を使用できるようにする他の成分との混和可能性に
さらに望ましくする物理的性質を有する。塩は、好まし
くは通常使用される不活性溶媒例えば水、エーテル、ベ
ンゼン、メタノール、エタノール、酢酸エチル及びアセ
トニトリルを過剰に使用して溶液中で接触することによ
り、選択された酸との式

【００２９】

【化１５】

【００３０】の塩基の混合により、通常製造される。そ
れらは、又メタシスにより、又は式

【００３１】

【化１６】

【００３２】の物質の一つの塩の陰イオンが、例えば溶
液からの沈殿又は溶媒への抽出又はイオン交換樹脂から
の溶離或は保持により所望の化合物を分離させる条件下
で他の陰イオンにより置換される条件で、イオン交換樹
脂による処理により製造できる。式

【００３３】

【化１７】

【００３４】の物質の塩形成を目的とする製薬上許容で
きる酸は、硫酸、燐酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、くえん酸、酢酸、安息香酸、ケイ皮酸、フマール
酸、マンデル酸、シュウ酸、硝酸、ムシン酸、イセチオ
ン酸、パルミチン酸、ヘプタン酸などを含む。 式

【００３５】

【化１８】

【００３６】の化合物は、

【００３７】

【表１】

【００３８】に示される一般的な方法を採用することに
より製造できる。中間体化合物の合成の方法は、

【００３９】

【表２】

【００４０】に示される。さらに、或る化合物及びそれ
らの合成は、以下の実施例に詳しく示されよう。

【００４１】

【表３】

【００４２】の方法において、Ｒ^２−Ｒ^６、Ｒ^１０及び
ｎは、上記で規定した通りである。試薬Ｙ−Ｘは、有機
脱離基試薬を表し、Ｘは、脱離基フラグメント例えばト
シル、メシル、ハロゲン、サルフェート、ホスフェート
などであり、そしてＹは、陽イオン又は対イオンの何れ
かであり、例えばＹ−Ｘは、ＨＢｒ、塩化メシル又は塩
化トシルなどである。

【００４３】

【表４】

【００４４】の反応及びそれらの応用は、当業者に良く
知られており、条件及び試薬の変化は、容易に理解され
るだろう。

【００４５】

【化１９】

【００４６】のインドリルアルキルアルコールは、式

【００４７】

【化２０】

【００４８】の活性化された中間体に転換され、アルコ
ール部分は、有機脱離基に転換される。中間体

【００４９】

【化２１】

【００５０】と式

【００５１】

【化２２】

【００５２】の中間体ピペラジン化合物との反応は、次
に生成物

【００５３】

【化２３】

【００５４】を提供する。

【００５５】

【表５】

【００５６】は、式

【００５７】

【化２４】

【００５８】の中間体の合成のための二三の方法を示
す。当業者は、特定の式

【００５９】

【化２５】

【００６０】の化合物のこれらの製法をいかに採用する
かを知ることができるだろう。プロセス１は、化合物

【００６１】

【化２６】

【００６２】のカルボニル部分のアルコールへの転換に
一般に関する還元方法を示す。反応パラメーターの選択
は、もちろんＲ^１０の反応性により支配される。記号Ｚ
は、低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシの何
れかである。Ｚが低級アルキルのとき、中間生成物

【００６３】

【化２７】

【００６４】のＲ^３は、低級アルキルであろう。プロセ
ス１の変法は、式

【００６５】

【化２８】

【００６６】の適切な化合物と式

【００６７】

【化２９】

【００６８】の中間体ピペラジン化合物とを組み合せ、
次に水素化シアノホウ素ナトリウムによる処理によって
所望の式

【００６９】

【化３０】

【００７０】の生成物を生成することにより、

【００７１】

【表６】

【００７２】に関して行うことができる。これは、Ｒ^３
が低級アルキルであり、そしてＲ^１０が水素化シアノホ
ウ素ナトリウムに化学的に不活性である部分である生成
物を合成するための所望の選択である。プロセス２は、
ヒドラゾン中間体

【００７３】

【化３１】

【００７４】及び

【００７５】

【化３２】

【００７６】を経て、閉環をしてインドール系にするイ
ンドリルアルキルアルコールの合成よりなる。プロセス
３は、Ｒ^１が−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８である式

【００７７】

【化３３】

【００７８】の中間体の製造のための特に有用な方法を
示す。プロセス３よりなる特定の例は、実施例に詳しく
示される。 追加の式

【００７９】

【化３４】

【００８０】の生成物は、又Ｒ^１０−インドリル−置換
基の化学転換により得ることができる。例は、強水酸化
物試薬例えばＫＯＨの作用によるアミノカルボニル置換
基へのシアノ基の転換、アミド、ラクタム及びスルホン
アミドへのアミノ基ほ転換並びに

【００８１】

【表７】

【００８２】に示されるような他の官能基へのＲ^１０ヒ
ドロキシ置換基の多数の転換を含む。これらの方法の上
記の工程のための試薬、溶媒、及び反応条件は、方法
が、その詳細が化学文献から容易に利用できる標準の有
機反応を含むので、当業者に良く知られている。これら
の方法は、特に開示されていないが本発明により包含さ
れる他の化合物を生成するために、変法に適合できる。
やや異なるやり方で同じ化合物を生成するための方法の
変法は、又当業者に明らかである。より詳しい記述を提
供するために、代表的な合成の例は、以下に提供され
る。

【００８３】セロトニンは、偏頭痛の発生後のセロトニ
ン代謝物の排出の増大並びに偏頭痛の頭痛中の血液の血
小板のセロトニン含量の低下を含む事実を蓄積すること
により、偏頭痛の症候群を伴う機能上の変化に関係があ
る。この後者の効果は、偏頭痛に特定なものであり、痛
み又はストレスの結果ではないように見える。（Ａｎｔ
ｈｏｎｙら，「Ｐｌａｓｍａ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｉ
ｎ ｍｉｇｒａｉｎｅａｎｄ ｓｔｒｅｓｓ」Ａｒｃ
ｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９６７，１６，５４４−５５
２）。さらに重要なことは、レセルピンの筋肉内注射
は、血漿セロトニンを低下させ、偏頭痛の患者に代表的
な偏頭痛タイプ頭痛を誘発する。この誘発された頭痛
は、セロトニンクレアチニンサルフェートの徐々な静脈
内注射により緩和できる。（Ｋｉｍｂａｌｌら，「Ｅｆ
ｆｅｃｔ ｏｆ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｉｎ ｍｉｇｒ
ａｉｎｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ」Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ
Ｎ．Ｙ．）１９６０，１０，１０７−１１１）。セロト
ニンが、偏頭痛の発生を治療するのに有効であることが
示されているが、偏頭痛におけるその使用は、その副作
用例えば情動不安、嘔吐、失神、呼吸亢進、顔面潮紅及
びパラステシアス（ｐａｒａｓｔｈｅｓｉａｓ）により
排除される。（Ｌａｎｃｅら，「Ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏ
ｌ ｏｆ ｃｒａｎｉａｌ ａｒｔｅｒｉｅｓ ｂｙ
ｈｕｍｏｒａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｉｔ
ｓｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ｍｉｇｒａｉｎｅ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ」Ｈｅａｄａｃｈｅ，１９６７，
７，９３−１０２）。この理由のため、全ての他の作用
なしに偏頭痛を治療するさらに特定のセロトニン剤が、
有用な抗偏頭痛治療剤の可能性がある。蓄積された発見
は、セロトニン受容体の５−ＨＴ_１０サブタイプに関す
る選択性を有する化合物が、偏頭痛の治療に臨床的に有
効であるだろうとの認識に導かれる。この点に関し、本
発明の化合物は、５−ＨＴ_１０部位における有効な親和
性及び作用薬活性を示す。関係のある式

【００８４】

【化３５】

【００８５】の化合物は、これらの化合物のＩＣ_５０値
が１００ｎモルより小さい活性を有する。好ましい化合
物は、１０ｎモルより低いＩＣ_５０値を有する。５−Ｈ
Ｔ_１０結合性の決定は、少しの変法を加えたＨｅｕｒｉ
ｎｇ及びＰｅｒｏｕｔｋａ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７
（３）１９８７，８９４−９０３により記載されたもの
のような方法を用いて達成できた。生体外ＩＣ_５０（ｎ
Ｍ）テスト値は、トリチウム化セロトニンを使用して、
本発明の化合物について決定される。本発明の製薬組成
物は、血管性頭痛の患者に全身的に投与される。 式

【００８６】

【化３６】

【００８７】の化合物の投与量及び投与処方は、関係の
ある化合物であるスマトリプタンに関すると同じやり方
でなされるもとの考える。Ｏｘｆｏｒｄ、英国特許第２
１５２５２２Ａ号参照。投与量及び投与処方は、それぞ
れの場合、正確な職業的判断を利用しそして患者の年
齢、体重及び状態、投与の経路、及び病気の性質及び程
度を考慮して、注意深く調節されねばならないが、一般
に、１日当りの投与量は、非経口的に投与されたとき、
約０．０５−約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０，１−２
ｍｇ／ｋｇであり、そして経口的に投与されたとき、約
１−約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約５−２０ｍｇ／ｋ
ｇであろう。或る場合には、充分な治療効果は、少ない
投与量で得られるが、他の場合では、多量の投与量が要
求されるだろう。全身的な投与は、経口、鼻腔内、直腸
内及び非経口（即ち、筋肉内、静脈内及び皮下）に関す
る。概して、本発明の化合物が、経口的に投与されると
き、多量の活性剤は、鼻腔内又は非経口的に与えられる
少ない量と同じ効果を生ずるために要求されることか分
るだろう。グッド・クリニカル・プラクチスによれば、
なんら有害な又は困った副作用なしに有効な抗偏頭痛作
用を生ずるだろう濃度レベルで本発明の化合物を投与す
るのが好ましい。本発明の化合物は、個々の治療剤とし
て又は他の治療剤との混合物としての何れかで抗偏頭痛
の目的で投与できる。治療上、それらは、一般に、抗偏
頭痛量の式

【００８８】

【化３７】

【００８９】の化合物又はその製薬上許容できる塩及び
製薬上許容できる担体を含む製薬組成物として与えられ
る。単位投与当り約１−５００ｍｇの活性成分を提供す
る製薬組成物が、好ましく、さらに錠剤、トローチ、カ
プセル、粉末、水性又は油性懸濁物、シロップ、エリキ
シル及び水性溶液として従来のように製造される。使用
される製薬組成物の性質は、もちろん投与の所望の経路
に依存するだろう。例えば、経口組成物は、錠剤又はカ
プセルの形であり、そして従来の助剤例えば結合剤（例
えば澱粉）及び湿潤削（例えばナトリウムラウリルサル
フェート）を含むことができる。従来の製薬媒体との式

【００９０】

【化３８】

【００９１】の化合物の溶液又は懸濁物は、静脈内注射
用の水溶液又は筋肉内注射用の油性懸濁物のような非経
口組成物及び鼻腔内組成物に使用される。本発明を構成
する化合物、それらの製法及びそれらの生物学的作用
は、以下の実施例の考慮からさらに充分に明らかになる
ものと考えられ、それらは、説明のためにのみ与えら
れ、その範囲又は趣旨で本発明を制限するものと考えて
はならない。以下の実施例において、前記の合成法を説
明するのに使用され、温度は、摂氏で表示され、融点
は、補正されていない。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクト
ル特徴は、参照標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭ
Ｓ）対１００万当り部（ｐｐｍ）として表示される化学
シフト（δ）に関する。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルデータ
における種々のシフトについて報告された相対的領域
は、分子中の特別な官能タイプの水素原子の数に相当す
る。多重度に関するシフトの性質は、ブロードシングレ
ット（ｂｓ）、シングレット（ｓ）、マルチプレット
（ｍ）、トリプレット（ｔ）又はダブレット（ｄ）とし
て報告される。使用される略称は、ＤＭＳＯ−ｄ_６（ジ
ュウテリオジメチルスルホキシド）、ＣＤＣｌ_３（ジュ
ウテリオクロロホルム）であり、そしてさもなければ従
来通りである。赤外（ＩＲ）スペクトルの記述は、官能
基同定値を有する吸収波数（ｃｍ^−１）を含むのみであ
る。ＩＲの決定は、希釈剤として臭化カリウム（ＫＢ
ｒ）を使用して用いられた。元素分析は、重量％として
報告されている。以下の実施例は、式

【００９２】

【化３９】

【００９３】の化合物の製造、並びに各方法における合
成中間体を詳しく記述している。材料及び方法の両者の
変法が、ここに記載された他の化合物を製造せしめるこ
とは、当業者に明らかであろう。前記の記述及び以下の
実施例から、当業者は、本発明を充分に使用できるもの
と思われる。

【００９４】Ａ．中間体化合物の製造

【００９５】

【表８】

【００９６】の三つの方法で利用される合成中間体化合
物の製造のための或る代表的方法は、以下に示される。
多くの原料及び或る中間体（例えば式

【００９７】

【化４０】

【００９８】及び

【００９９】

【化４１】

【０１００】の化合物）は、市販されているか、又はそ
れらの合成の方法は、当業者が充分に利用できる化学文
献に容易に利用できる。 式

【０１０１】

【化４２】

【０１０２】の化合物 実施例 １ ３−（５−エタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール
−３−イル）プロパノール ５−エタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール ０℃の１００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の５−アミノ−１Ｈ
−インドール（１０．０ｇ、７６ｍモル）及びトリエチ
ルアミン（１５．８ｍＬ、１１４ｍモル）の溶液に、２
５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中のエタンスルホニルクロリド
（７．９ｍＬ、８３ｍモル）の溶液に滴下した。溶液
を、２０時間かけて２３℃に徐々に加温した。反応混合
物を、真空で濃縮し、残留物を４００ｍＬの酢酸エチル
に溶解した。有機層を１００ｍＬの水、５０ｍＬの０．
１Ｍ ＨＣｌ、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、及び
５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液により洗った。有機層を無
水Ｋ_２ＣＯ_３により乾燥し、漉過し、そして真空下濃縮
して５−エタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール
（１６．９ｇ、９９％より多い）が得られ、それをさら
に精製することなく使用した。 ５−メチル（エタンスルホニル）アミノ−１Ｈ−インド
ール ０℃の２００ｍＬの無水ＴＨＦ中の５−エタンスルホニ
ルアミノ−１Ｈ−インドール（８．９６ｇ、４０ｍモ
ル）の溶液に、へキサン（１７．６ｍＬ、４４ｍモル）
中のｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液を滴下した。０℃で３
０分間撹拌後、ヨウ化メチル（６，２５ｇ、４４ｍモ
ル）を滴下した。反応混合物を放置して２３℃に加温
し、６６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに注ぎ、５
回１００ｍＬずつの１Ｎ ＮａＯＨにより洗い、最後に
飽和ＮａＣｌ溶液により洗った。有機層を無水Ｋ_２ＣＯ
_３により乾燥し、漉過し、真空で濃縮して５−メチル
（エタンスルホニル）アミノ−１Ｈ−インドール（９．
５２ｇ、９９％より多い）を得た。 ３−（５−エタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール
−３−イル）プロパン酸 ３５ｍＬの酢酸中の５−エタンスルホニルアミノ−１Ｈ
−インドール（８．０ｇ、３６ｍモル）、アクリル酸
（５．１５ｇ、７１ｍモル）及び無水酢酸（７．３ｇ、
７１ｍモル）の溶液を２０時間９０℃に加熱した。揮発
性物質を９０℃で高真空で除いた。残った残留物を１Ｎ
ＮａＯＨに溶解し、次に濃ＨＣｌによりｐＨ１に酸性
化した。水溶液を次に５回の酢酸エチルにより抽出し
た。有機抽出物を合わせ、無水ＭｇＳＯ_４により乾燥
し、漉過し、真空で濃縮して、３−（５−エタンスルホ
ニルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸
（１０．６ｇの粗物質）を得た。ＮＭＲ及び質量スペク
トル分析は、所望の生成物の存在を示した。この物質を
精製する試みはなされず、それは、直ちに以下のように
還元にふされた。 ３−（５−エタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール
−３−イル）プロパノール ０℃の５０ｍＬのＴＨＦ中の粗３−（５−エタンスルホ
ニルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸
（１０．６ｇ、３６ｍモル）の溶液に、ＴＨＦ中の１．
０Ｍボレートの溶液（１６１ｍＬ、１６１ｍモル）を加
えた。反応混合物を２３℃に放置して加温し、２時間放
置した。反応物を０℃に冷却し、１００ｍＬの５Ｎ Ｋ
ＯＨを徐々に加えた。１６時間放置した後、有機層を分
離し、水性相を４回ＴＨＦにより抽出した。水性相を濃
ＨＣｌにより中和し、酢酸エチルにより抽出した。合わ
せた有機層を無水Ｋ_２ＣＯ_３により乾燥し、漉過し、そ
して真空で濃縮した。残留物のシリカゲルクロマトグラ
フィー（９５：５：０．５ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：Ｎ
Ｈ_４ＯＨ）は、３−（５−エタンスルホニルアミノ−１
Ｈ−インドール−３−イル）プロパノール（１．７６
ｇ、１８％）を与えた

【０１０３】

【化４３】

【０１０４】実施例 ２ ３−［５−（フェニルメトキシカルボニル）アミン］−
１Ｈ−インドール−３−イル］プロパノール フェニルメチル（１Ｈ−インドール−５−イル）カルバ
メート ０℃のアセトニトリル（４００ｍＬ）中の５−アミノイ
ンドール（１０．０ｇ、７６ｍモル）及びトリエチルア
ミン（７．６７ｇ、７６ｍモル）の溶液に、アセトニト
リル（８０ｍＬ）中のカルボキシベンジルオキシクロリ
ド（１２．９３ｇ、７５．８ｍモル）の溶液を滴下し
た。添加が完了後、反応物を２３℃に放置して加温し、
６０時間放置した。溶媒を真空で除き、残留物をＮａ_２
ＣＯ_３（７６ｍモル）を含む水により処理した。混合物
を４回ＣＨ_２Ｃｌ_２により抽出した。合わせた有機抽出
物を飽和ＮａＣｌ溶液により洗い、Ｋ_２ＣＯ_３により乾
燥し、漉過し、真空で濃縮した。濃縮物のシリカケルク
ロマトグラフィー（４：１−１：１ヘキサン：酢酸エチ
ルグラディエント）は、フェニルメチル（１Ｈ−インド
ール−５−イル）カルバメート（５．１１ｇ、２５％）
を与えた。 フェニルメチル［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−
１Ｈ−インドール−５−イル］カルバメート エタノール（６ｍＬ）中のフェニルメチル（１Ｈ−イン
ドール−５−イル）カルバメート（３．７６ｇ、１４．
１ｍモル）の溶液に、ジメチルアミン（１．７５ｍＬ、
４０％水溶液）及びホルムアルデヒト（１．２５ｍＬ、
４０％水溶液）を加えた。反応物を１６時間還流加熱し
た。溶媒を真空で除き、残留物を１０％Ｎａ_２ＣＯ_３溶
液により処理し、４回酢酸エチルにより抽出した。合わ
せた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液により洗い、Ｎａ_２
ＣＯ_３により乾燥し、漉過し、真空で濃縮した。濃縮物
のシリカゲルクロマトグラフィー（９３：７：０．７−
９０：１０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨグ
ラディエント）は、フェニルメチル［３−［（ジメチル
アミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］カル
バメート（２．３０ｇ、５１％）を与えた。 Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチル−１−［５−［（フェニルメト
キシカルボニル）アミン］−１Ｈ−インドール−３−イ
ル］メタンアミニウムヨーダイド ０℃のＴＨＦ（７５ｍＬ）中のフェニルメチル［３−
［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−５
−イル］カルバメート（２．３０ｇ、７．１ｍモル）の
溶液に、ヨウ化メチル（１．５２ｇ、１０．７ｍモル）
を滴下した。反応物を２３℃に放置して加温し、２時間
放置した。沈殿物を漉過し、真空で乾燥してＮ、Ｎ、Ｎ
−トリメチル−１−［５−［（フェニルメトキシカルボ
ニル）アミン］−１Ｈ−インドール−３−イル］メタン
アミニウムヨーダイド（２．９４ｇ、８９％）を得た。 メチル ２−メトキシカルボニル−３−［５−［（フェ
ニルメトキシカルボニル）アミン］−１Ｈ−インドール
−３−イル］プロピオネート ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のナトリウムジメチルマロネー
ト（１．１２ｇ、７．３ｍモル）の溶液に、Ｎ、Ｎ、Ｎ
−トリメチル−１−［５−［（フェニルメトキシカルボ
ニル）アミン］−１Ｈ−インドール−３−イル］メタン
アミニウムヨーダイドを含むＭｅＯＨ溶液（５０ｍＬ）
を加えた。得られた溶液を２４時間還流加熱した。溶媒
を真空で除いた。濃縮物を飽和ＮａＨＣＯ_３により処理
し、３回酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機抽出
物を飽和ＮａＣｌ溶液により洗い、Ｋ_２ＣＯ_３により乾
燥し、漉過し、真空で濃縮した。濃縮物のシリカゲルク
ロマトグラフィー（６０：４０ヘキサン：酢酸エチル）
は、メチル ２−メトキシカルボニル−３−［５−
［（フェニルメトキシカルボニル）アミン］−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル］プロピオネート（１．１７ｇ、５
９％）を与え、その構造は、ＮＭＲ及びＭＳ分折により
確認された。 メチル ３−［５−［（フェニルメトキシカルボニル）
アミン］−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオネー
ト ピリジン（１５ｍＬ）中のメチル ２−メトキシカルボ
ニル−３−［５−［（フェニルメトキシカルボニル）ア
ミン］−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオネート
（１．１７ｇ、２．８ｍモル）の溶液に、ヨウ化ナトリ
ウム（０．８３ｇ、５．５ｍモル）を加え、得られた溶
液を２４時間還流加熱した。溶媒を真空で除いた。濃縮
物を飽和ＮａＨＣＯ_３により処理し、４回酢酸エチルに
より抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液
により洗い、Ｋ_２ＣＯ_３により乾燥し、漉過し、真空で
濃縮した。濃縮物のシリカケルクロマトグラフィー（７
０：３０ヘキサン：酢酸エチル）は、メチル ３−［５
−［（フェニルメトキシカルボニル）アミン］−１Ｈ−
インドール−３−イル］プロピオネート（０．４７ｇ、
４８％）を与え、その構造は、ＮＭＲ及びＭＳ分析によ
り確認した。 ３−［５−［（フェニルメトキシカルボニル）アミン］
−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパノール −２０℃のＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ_４（０．０８ｇ、２ｍ
モル）の懸濁物に、メチル ３−［５−［（フェニルメ
トキシカルボニル）アミン］−１Ｈ−インドール−３−
イル］プロピオネート（０．４７ｇ、１．３ｍモル）の
ＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を滴下した。添加完了後、反応物
を５時間−２０℃に放置した。過剰の還元剤を、水
（０．１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）及び最
後に０．３ｍＬの水を滴下することにより破壊した。混
合物を２３℃に放置して加温し、１６時間放置した。反
応物をセライトのパッドを通して漉過し、漉液ケーキを
Ｅｔ_２Ｏにより洗った。合わせた有機抽出物をＫ_２ＣＯ
_３により乾燥し、漉過し、真空で濃縮した。濃縮物のシ
リカゲルクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：酢酸エ
チル）は、３−［５−［（フェニルメトキシカルボニ
ル）アミン］−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパノ
ール（０．３１ｇ、７２％）を与え、その構造は、ＮＭ
Ｒ及びＭＳ分折により確認した。

【０１０５】

【化４４】

【０１０６】実施例 ３ ３−［５−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル］プロパノール １−［２−［（メチルスルホニル）メチル］−４−ニト
ロベンゼン ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４−ニトロベンジルブロミド
（２．１６ｇ、１０ｍモル）及びナトリウムメタンスル
フィネート（１．１２ｇ、１１ｍモル）の溶液を０．５
時間にわたって還流加熱した。溶媒を真空で除き、残留
物をＣＨ_２Ｃｌ_２及び水により抽出した。合わせた有機
抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液により洗い、ＭｇＳＯ_４によ
り乾燥し、漉過し、真空で濃縮して、１−［２−［（メ
チルスルホニル）アミン］−４−ニトロベンゼン（１．
５４ｇ、７１．６％）を生じ、それをさらに精製するこ
となく使用した。 １−［２一［（メチルスルホニル）エチル］−４−ニト
ロベンゼン この化合物は、１−（２−ブロモエチル）−４−ニトロ
ベンゼン及びメタンスルフィネートから同様なやり方で
製造した。 ４−アミノ−１−［２−［（メチルスルホニル）メチ
ル］ニトロベンゼン ３００ｍＬの６６％エタノール（水性）中の１−［２−
［（メチルスルホニル）メチル］−４−ニトロベンゼン
（２７ｇ、１２６ｍモル）及び濃ＨＣｌ（５ｍＬ）の懸
濁物を、１６時間２３℃で１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（４ｇ）
により水素化（５０ｐｓｉ）した。触媒を漉過により除
き、漉液を真空で濃縮してエタノールを除いた。残った
水性相を５０％ＮａＯＨの添加によりリトマスで塩基と
すると、４−アミノ−１−［２−［（メチルスルホニ
ル）メチル］ニトロベンゼンが沈殿した（２１．５４
ｇ、９３％）。 １−［２−（５−ヒドロキシベンチリデン）ヒドラジニ
ル］−４−［（メチルスルホニル）メチル］ベンゼン ４−アミノ−１−［（メチルスルホニル）メチル］ニト
ロベンセン（８．０ｇ、４３ｍモル）の濃ＨＣｌ溶液
（４０ｍＬ）に水（４０ｍＬ）を加えた。反応物を０℃
に冷却し、水（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ_３（３．５８
ｇ，５１ｍモル）を含む溶液を滴下した。反応物を１時
間０℃で撹拌し、次に−４０℃で６Ｎ ＨＣｌ（１６０
ｍＬ）中のＳｎＣｌ_２（４８．７８ｇ、２１６ｍモル）
の溶液に注いだ。反応物を２３℃に加温し、ｐＨを次に
５０％ＮａＯＨにより２に調節した。エタノール（３０
０ｍＬ）及びジヒドロピラン（４．７３ｇ、５６ｍモ
ル）を加え、反応物を１６時間撹拌した。混合物を５０
％ＮａＯＨにより塩基（ｐＨ＝１０）にし、次にセライ
トで漉過した。得られた溶液を真空で濃縮し、残った水
性相を酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機抽出物
を水により洗い、ＭｇＳＯ_４により乾燥し、漉過し、真
空で濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー
（９５：５：０．５ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４Ｏ
Ｈ）は、所望のヒドラゾン（４．３４ｇ、３８％）を与
えた。 ３−［５−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル］プロパノール １−［２−（５−ヒドロキシペンチリデン）ヒドラジニ
ル］−４−［（メチルスルホニル）メチル］ベンゼン
（４．７４ｇ、１７ｍモル）及びＺｎＣｌ_２（１１．４
ｇ、８４ｍモル）を含む１、２−ジメトキシエタン溶液
を２４時間還流加熱した。反応物を真空で濃縮し、残留
物を水に溶解し、酢酸エチルにより抽出した。合わせた
有機抽出物を水により洗い、ＭｇＳＯ_４により乾燥し、
漉過し、真空で濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマト
グラフィー（９５：５：０．５、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯ
Ｈ：ＮＨ_４ＯＨ）は、３−［５−］（メチルスルホニ
ル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパノ
ール（１．２３ｇ、２８％）を与えた。

【０１０７】

【化４５】

【０１０８】実施例 ４ ３−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−
インドール−５−メタンスルホンアミド ４−［２−（５−ヒドロキシペンチリデン）ヒドラジニ
ル］−Ｎ−メチルベンゼンメタンスルホンアミド ０℃の１４０ｍＬの濃水性塩酸及び７０ｍＬの水中の１
４．０ｇ（６９．９ｍモル、１．０当量）の懸濁物に、
７０ｍＬの水中の亜硝酸ナトリウム４．８２ｇを加え
た。混合物を０℃で１５分間撹拌した。一方、１４０ｍ
Ｌの濃水性塩酸中の７８．９ｇの塩化第一錫の溶液を製
造し、−４５℃に冷却した。ジアゾニウム塩の溶液を漉
過して塩化第一錫溶液に加えた。反応物を１時間かけて
０℃に加温し、次に注意深く固体の水酸化カリウムの添
加によりｐＨ３．５にした。反応物を４２０ｍＬのエタ
ノールにより希釈し、７．６５ｍＬ（８３．９ｍモル、
１．２当量）の３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを加え
た。反応混合物を１６時間室温で攪拌した。ｐＨを固体
の水酸化カリウムの添加によりさらに１０に挙げた。混
合物を漉過し、エタノールを真空で除いた。残りの水性
層を３回５００ｍＬずつの酢酸エチルにより抽出した。
合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、漉
過し、濃縮して、油を得た。油を、０．５％濃水性水酸
化アンモニウムを含む塩化メチレン中の５％メタノール
を使用してシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、
７．８５ｇ（３８％）の４−［２−（５−ヒドロキシペ
ンチリデン）ヒドラジニル］−Ｎ−メチルベンゼンメタ
ンスルホンアミドを得た。 ３−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−
インドール−５−メタンスルホンアミド 窒素雰囲気下の１０００ｍＬの無水１、２−ジメトキシ
エタン中の２３．６ｇ（１７３ｍモル、５．０当量）の
塩化亜鉛の溶液に、２００ｍＬの無水１、２−ジメトキ
シエタン中の１０．３７ｇ（３４．６５ｍモル、１．０
当量）の４−［２−（５−ヒドロキシペンチリデン）ヒ
ドラジニル］−Ｎ−メチルベンゼンメタンスルホンアミ
ドの溶液を加えた。溶液を３０分間還流加熱した。反応
物を室温に冷却し、容積を真空で濃縮して５００ｍＬに
した。残留物を１０００ｍＬの酢酸エチルにより希釈
し、２００ｍＬずつの水及び飽和水性塩化ナトリウムに
より洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、漉過
し、真空で濃縮して油を生じた。油を、０．５％濃水性
水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の５％メタノ
ールを使用するシリカゲルのクロマトクラフィーにより
精製して、５．１６ｇ（５３％）の３−（３−ヒドロキ
シプロピル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メ
タンスルホンアミドを得た。

【０１０９】実施例 ５ 別の合成（プロセス３） ４−アミノ−３−ヨード−Ｎ−メチルベンゼンメタンス
ルホンアミド ２０ｍＬのアセトニトリル中の１．０６ｇ（５．３１ｍ
モル、１．０当量）の４−Ｎ−メチルベンゼンメタンス
ルホンアミドの懸濁物に、０．８６２ｇ（５．３１ｍモ
ル、１．０当量）のヨウ素一塩化物を加えた。反応物を
室温で１５分間撹拌した。混合物を、２５ｍＬの酢酸エ
チルと１５ｍＬの２０％水性チオ硫酸ナトリウムとの間
に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、漉
過し、真空で濃縮して油を生じた。油を、ヘキサン中の
４０％酢酸エチルを使用するシリカゲルのプラグを通し
て漉過して、１．１３ｇ（６５％）の４−アミノ−３−
ヨード−Ｎ−メチルベンゼンメタンスルホンアミドを生
じた。 １−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−ペンチン ０℃の５００ｍＬのＴＨＦ中の１８．０ｇ（７４９ｍモ
ル、１．０５当量）の水素化ナトリウムの懸濁物に、１
５０ｍＬのＴＨＦ中の６０．０ｇ（７１３ｍモル、１．
００当量）の４−ペンチン−１−オールの溶液を加え
た。添加完了後、反応物を１時間かけて室温に加温し
た。この混合物に、１５０ｍＬのＴＨＦ中の１１３ｇ
（７４９ｍモル、１．０５当量）のｔ−ブチルジメチル
シリルクロリドを加えた。反応物を室温で１６時間撹拌
し、次に１２００ｍＬのヘキサンにより希釈した。有機
層を、５００ｍＬの飽和水性重炭酸ナトリウムにより洗
い、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、真空で濃縮し
た。得られた液体を、０．０５ｍｍＨｇで３９−４２℃
で蒸留して１３５ｇ（９６％）の１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−４−ペンチンを生じた。 １−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−トリメチル
シリル−４−ペンチン −７８℃の７００ｍＬのＴＨＦ中の１３５ｇ（６８２ｍ
モル、１．０当量）の１−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−４−ペンチンの溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチル
リチウムの２．３Ｍ溶液３１１ｍＬ（７１６ｍモル、
１．０５当量）を加えた。−７８℃の浴を取り除き、反
応温度を、それが０℃に上がるようにモニターした。反
応物を−７８℃に再冷却し、９０．８ｍＬ（７１６ｍモ
ル、１．０５当量）のトリメチルシリルクロリドを滴下
した。反応物を、１６時間かけて冷浴で徐々に加温し
た。反応物を２０００ｍＬのヘキサンにより希釈し、５
００ｍＬの飽和水性重炭酸ナトリウムにより洗い、無水
硫酸ナトリウムにより乾燥し、真空で濃縮した。得られ
た液体を、０．０５ｍｍＨｇで７１−７４℃で蒸留して
１６８ｇ（９１％）の１−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−５−トリメチルシリル−４−ペンチンを生じた。 ３−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）
−２−トリメチルシリル−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドー
ル−５−メタンスルホンアミド ２０ｍＬのジメチルホルムアミド中の０．３２６ｇ
（１．０ｍモル、１．０当量）の４−アミノ−３−ヨー
ド−Ｎ−メチルベンゼンメタンスルホンアミドの溶液
に、０．５４１ｇ（２．０ｍモル、２．０当量）の１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−トリメチルシリ
ル−４−ペンチン、０．２７８ｇ（１．０ｍモル、１．
０当量）のテトラブチルアンモニウムクロリド、０．５
３０ｇ（５．０ｍモル、５．０当量）の炭酸ナトリウ
ム、０．０１３１ｇ（０．０５ｍモル、０．０５当量）
のトリフェニルホスフィン及び０．０１１２ｇ（０．０
５ｍモル、０．０５当量）の酢酸パラジウム（ＩＩを加
えた。混合物を１６時間１００℃の油浴中で加熱した。
混合物を室温に冷却し、ジメチルホルムアミドを真空で
除いた。残留物を７５ｍＬの酢酸エチルにより希釈し、
２５ｍＬの飽和水性重炭酸ナトリウムにより洗った。有
機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、漉過し、真空
で濃縮して油を得た。油を、ヘキサン中の２５％酢酸エ
チルによるシリカゲルのプラグを通して漉過して、０．
４１１ｇ（８８％）の３−（３−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシプロピル）−２−トリメチルシリル−Ｎ−メ
チル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミドを
生じた。 ３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−トリメチルシリ
ル−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホ
ンアミド ０℃の２ｍＬのピリジン中の０．０７３８ｇ（０．１５
７ｍモル、１．０当量）の３−（３−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシプロピル）−２−トリメチルシリル−Ｎ
−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミ
ドの溶液に、１ｍＬの４８％水性弗化水素酸を加えた。
溶液を０℃で２０分間撹拌した。溶液を２５ｍＬの酢酸
エチルにより希釈し、１０ｍＬの１０％水性炭酸ナトリ
ウムにより洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムにより
乾燥し、漉過し、真空で濃縮して、０．０５５１ｇ（９
９％）の、^１Ｈ ＮＭＲ及びＴＬＣにより均質な３−
（３−ヒドロキシプロピル）−２−トリメチルシリル−
Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンア
ミドを得た。 ３−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−
インドール−５−メタンスルホンアミド ０℃の２ｍＬの塩化メチレン中の０．０５５１ｇ（０．
１５５ｍモル、１．０当量）の３−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−２−トリメチルシリル−Ｎ−メチル−１Ｈ−
インドール−５−メタンスルホンアミドの溶液に、０．
０１ｍＬ（０．１５５ｍモル、１．０当量）のトリフル
オロ酢酸を加えた。１５分後、反応物を室温に加温し
た。合計３０分後、反応物を１５ｍＬの酢酸エチルに注
ぎ、５ｍＬの飽和水性重炭酸ナトリウムにより洗った。
有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、漉過し、真
空で濃縮して、^１Ｈ ＮＭＲ及びＴＬＣにより均質な
０．０４１３ｇ（９５％）の３−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンス
ルホンアミドを生じた。

【０１１０】実施例 ６ ３−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−
１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミド ナトリウム４−ニトロベンジルスルホネート ５００ｍＬのメタノール及び５００ｍＬの水中の１００
ｇ（４６３ｍモル、１．０当量）の４−ニトロベンジル
プロミド及び６４．２ｇ（５０９ｍモル、１．１当量）
の亜硫酸ナトリウムの懸濁物を還流加熱した。反応の進
行をＴＬＣによりモニターした。ブロミドが消費された
とき、反応混合物を室温に冷却した。生成物は沈殿し、
漉過により集めた。それを、０．０５ｍｍＨｇで６５℃
で１６時間充分に乾燥して、１００ｇ（９０％）のナト
リウム４−ニトロベンジルスルホネートを得た。 ４−ニトロベンジルスルホニルクロリド ２５０ｍＬのトルエン中の２８．３ｇ（１１８ｍモル、
１．０当量）の微細に砕いたナトリウム４−ニトロベン
ジルスルホネートの懸濁物に、少しずつ固体として２
４．６ｇ（１１８ｍモル、１．０当量）の微細に砕いた
五塩化燐を加えた。添加後、混合物を冷やし、そして揮
発性物質を真空で除いた。残留物を５００ｍＬのクロロ
ホルム及び２５０ｍＬの水に溶解した。有機層を分離
し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、漉過し、濃縮し
て、^１Ｈ ＮＭＲにより純枠な２７．８ｇ（１００％）
の４−ニトロベンジルスルホニルクロリドを得た。 ４−ニトロ−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンメタンスルホン
アミド 無水ジメチルアミンを、３０分間０℃で２５０ｍＬのク
ロロホルムに吹き込んだ。２７．８ｇ（１１８ｍモル、
１．０当量）の４−ニトロベンジルスルホニルクロリド
の溶液を０℃で滴下した。発熱反応が生じ、混合物を室
温に加温した。混合物を真空で濃縮して、ジメチルアミ
ン塩酸塩を混在する３２．２ｇの４−ニトロ−Ｎ、Ｎ−
ジメチルベンゼンメタンスルホンアミドを得た。この混
合物を精製することなく使用した。 ４−アミノ−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンメタンスルホン
アミド ４５ｍＬの２Ｎ塩酸、１００ｍＬのエタノール及び２０
０ｍＬの水中の２２．３ｇの粗４−ニトロ−Ｎ、Ｎ−ジ
メチルベンゼンメタンスルホンアミド（上記のようにジ
メチルアミン塩酸塩を混在）の溶液に、５．０ｇの炭素
上１０％パラジウムを加えた。混合物を、３時間６０−
５０ｐｓｉでＰａｒｒの装置で水素化した。混合物を漉
過し、エタノールを真空で除いた。得られた水溶液を１
５％水性水酸化カリウムにより処理した。ｐＨ４で沈殿
の形成が開始した。ｐＨが９に達するまで、水酸化カリ
ウムの添加を続けた。生成物を漉過により単離し、０．
０５ｍｍＨｇで６５℃で１６時間乾燥して、２１．０ｇ
（８３％、２段階）の４−アミノ−Ｎ、Ｎ−ジメチルベ
ンセンメタンスルホンアミドを得た。 ４−ヒドラジニル−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンセンメタンス
ルホンアミド塩酸塩 ０℃に冷却した４０ｍＬの濃水性塩酸及び２０ｍＬの水
中の４．３０ｇ（２０．１ｍモル、１．０当量）の４−
アミノ−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンメタンスルホンアミ
ドの懸濁物に、２０ｍＬの水中の１．３８ｇ（２０．１
ｍモル、１．０当量）の亜硝酸ナトリウムの溶液を滴下
した。反応混合物は、添加中均質になった。反応物を、
添加完了後０℃で１５分間撹拌した。一方、４０ｍＬの
濃水性塩酸中の２２．６ｇ（１００ｍモル、５．０当
量）の塩化第一錫二水和物の溶液を作り、−４０℃に冷
却した。ジアゾニウム塩の溶液を漉過して塩化第一錫の
溶液に入れた。反応物を１時間かけて室温に加温した。
反応物を次に０℃に再冷却し、沈殿生成物を漉過により
集めた。固体を４５分間０．０５ｍｍＨｇで６５℃で乾
燥して、５．０２ｇ（９４％）の４−ヒドラジニル−
Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンメタンスルホンアミド塩酸塩
を得た。 ４−［２−（５−ヒドロキシペンチリデン）ヒドラジニ
ル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンメタンスルホンアミド ２０ｍＬの水及び２０ｍＬのエタノール中の５．０２ｇ
（１８．９ｍモル、１．０当量）の４−ヒドラジニル−
Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンメタンスルホンアミドの溶液
に、ｐＨを４に上げるのに充分な酢酸ナトリウムを加え
た。得られたスラリーに、１．９０ｍＬ（２０．８ｍモ
ル、１．１当量）の３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを
加えた。反応物を１６時間撹拌し、次に２００ｍＬの酢
酸エチルにより希釈した。有機層を１０％水性炭酸カリ
ウムにより洗い、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、真
空で濃縮して油を得た。０．５％濃水性水酸化アンモニ
ウムを含む塩化メチレン中の５％メタノールを使用する
シリカゲルのクロマトグラフィーは、１．６７ｇ（２８
％）の純枠な４−［２−（５−ヒドロキシペンチリデ
ン）ヒドラジニル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンメタン
スルホンアミドを油として生じた。 ３−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−
１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミド 窒素雰囲気下の１５０ｍＬの無水１、２−ジメトキシエ
タン中の３．６３ｇ（２６．６ｍモル、５．０当量）の
塩化亜鉛の溶液に、５０ｍＬの無水１、２−ジメトキシ
エタン中の１．６７ｇ（５．３３ｍモル、１．０当量）
の４−［２−（５−ヒドロキシペンチリデン）ヒドラジ
ニル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンメタンスルホンアミ
ドの溶液を加えた。溶液を１６時間還流加熱した。反応
物を室温に冷却し、容積を真空で２５ｍＬに濃縮した。
残留物を１００ｍＬの酢酸エチルにより希釈し、そして
２０ｍＬずつの水及び飽和水性塩化ナトリウムにより洗
った。有機層を、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、漉
過し、真空で濃縮して油を得た。油を、０．５％濃水性
水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の５％メタノ
ールを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより
精製して、０．４０９ｇ（２６％）の３−（３−ヒドロ
キシプロピル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インドール
−５−メタンスルホンアミドを得た。

【０１１１】

【化４６】

【０１１２】

【化４７】

【０１１３】実施例 ７ Ｎ−［［３−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イン
ドール−５−イル］メチル］−メタンスルホンアミド Ｎ−［（４−ニトロフェニル）メチル］メタンスルホン
アミド ０℃の５００ｍＬの塩化メチレン中の２５．０ｇ（１３
３ｍモル、１．０当量）の４−ニトロベンジルアミン塩
酸塩の溶液に、４６．４ｍＬ（３３１ｍモル、２．５当
量）のトリエチルアミン、次に１１．３ｍＬ（１４６ｍ
モル、１．１当量）のメタンスルホニルクロリドを滴下
した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次に５００ｍＬ
のクロロホルムにより希釈した。有機層を１５０ｍＬず
つの１ＮＨＣｌ及び飽和塩化ナトリウムにより洗った。
有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、漉過し、濃縮
して、２５．８ｇ（８５％）のＮ−［（４−ニトロフェ
ニル）メチル］メタンスルホンアミドを得た。 Ｎ−［（４−アミノフェニル）メチル］メタンスルホン
アミド １１３ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ（１１３ｍモル、１．０当
量）、１１３ｍＬの水及び２２５ｍＬのエタノール中の
２５．９ｇ（１１３ｍモル、１．０当量）のＮ−［（４
−ニトロフェニル）メチル］メタンスルホンアミドの懸
濁物に、５．１８ｇの炭素上パラジウムを加えた。この
混合物を、１６時間６０ｐｓｉでＰａｒｒの装置で水素
化した。混合物をセライトを通して漉過した。エタノー
ルを真空で除き、ｐＨを９に調節し、その点で生成物は
沈殿した。沈殿物を漉過により単離し、真空で乾燥し
て、１８．０ｇ（８０％）のＮ−［（４−アミノフェニ
ル）メチル］メタンスルホンアミドを得た。 Ｎ−［（４−ヒドラジニルフェニル）メチル］メタンス
ルホンアミド ０℃の８５ｍＬの水及び１７５ｍＬの濃水性塩酸中の１
８．０ｇ（８９．９ｍモル、１．０当量）のＮ−［（４
−アミノフェニル）メチル］メタンスルホンアミドの懸
濁物に、８５ｍＬの水中の６．２１ｇ（８９．９ｍモ
ル、１．０当量）の亜硝酸ナトリウムの溶液を加えた。
反応混合物を１５分間撹拌した。一方、１７５ｍＬの濃
水性塩酸中の１０１．６ｇの塩化第一錫二水和物の溶液
を作り、−５５℃に冷却した。ジアゾニウム塩の溶液を
漉過して塩化第一錫の溶液に入れた。反応物を１時間−
５５℃から−３５℃の間に維持した。結晶性物質を漉過
により集め、１６時間６５℃で高真空で乾燥して、２
３．９ｇ（１００％）の粗Ｎ−［（４−ヒドラジニルフ
ェニル）メチル］メタンスルホンアミド塩酸塩を得た。 Ｎ−［［４−［２−（５−ヒドロキシペンチリデン）ヒ
ドラジニル］フェニル］メチル］メタンスルホンアミド １７５ｍＬの水及び３００ｍＬのエタノール中の２３．
９ｇの粗Ｎ−［（４−ヒドラジニルフェニル）メチル］
メタンスルホンアミド塩酸塩の溶液に、ｐＨを４にする
のに充分な酢酸ナトリウムを加えた。得られた懸濁物
に、１０．４ｍＬ（１１４ｍモル、１．３当量）の３、
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを加えた。混合物を次に室
温で２０時間撹拌した。エタノールを真空で除いた。ｐ
Ｈを、固体炭酸カリウムを加えることにより１０に上
げ、混合物を３回５０ｍＬずつの塩化メチレンにより抽
出した。合わせた有機層を２５ｍＬの飽和水性塩化ナト
リウムにより洗い、硫酸マグネシウムにより乾燥し、漉
過して油を得た。油を、０．５％濃水性水酸化アンモニ
ウムを含む塩化メチレン中の５％メタノールを使用する
シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、１
１．１ｇ（３９％、２段階）の純枠なＮ−［［４−［２
−（５−ヒドロキシペンチリデン）ヒドラジニル］フェ
ニル］メチル］メタンスルホンアミドを得た。 Ｎ−［［３−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イン
ドール−５−イル］メチル］−メタンスルホンアミド 窒素下の９００ｍＬの無水１、２−ジメトキシエタン中
の２５．２ｇ（１８５ｍモル、５．０当量）の塩化亜鉛
の溶液に、１１．１ｇ（３７．０ｍモル、１．０当量）
のＮ−［［４−［２−（５−ヒドロキシペンチリデン）
ヒドラジニル］フェニル］メチル］メタンスルホンアミ
ドの溶液を加えた。溶液を４８時間還流し、次に室温に
冷却した。反応混合物を漉過し、真空で濃縮した。残留
物を５００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、１００ｍＬずつ
の水及び飽和水性塩化ナトリウムにより洗った。有機層
を硫酸マグネシウムにより乾燥し、漉過し、真空で濃縮
して、１１．０ｇの油を得た。これを、０．５％濃水性
水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の５％メタノ
ールから１％濃水性水酸化アンモニウムを含む塩化メチ
レン中の１０％メタノールを使用するシリカゲルのクロ
マトグラフィーにより精製して、６．９７ｇ（６７％）
の純粋なＮ−［［３−（３−ヒドロキシプロピル）−１
Ｈ−インドール−５−イル］メチル］−メタンスルホン
アミトを得た。上記の方法の工程１においてアルキルス
ルホニルクロリドをアシルハライドに置換することによ
り、スルホニル生成物のアシルアナログを得る。

【０１１４】

【化４８】

【０１１５】

【化４９】

【０１１６】実施例 ８ （５−シアノ−１Ｈ−インドール−イル）プロパノール ５−シアノ−３−（ジメチルアミノ）メチル−１Ｈ−イ
ンドール ３５ｍＬのエタノール中の１４．０ｇ（９８．５ｍモ
ル、１．０当量）の５−シアノインドールの溶液に、
８．７ｍＬ（１０８ｍモル、１．１当量）の４０％水性
ホルムアルデヒド及び１２．２ｍＬ（１０８ｍモル、
１．１当量）の４０％水性ジメチルアミンを加えた。フ
ラスコに、−７８℃でコールドフィンガーコンデンサー
を頂部に付けた還流凝縮器を取り付けた。溶液を８時間
還流加熱し、そのときＴＬＣは、原料の不存在を示し
た。溶液は、３５０ｍＬのクロロホルムに注ぎ、一度５
０ｍＬの１０％水性炭酸ナトリウムにより洗った。有機
層を分離し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、漉過
し、濃縮して、１９．６ｇ（１００％）の、^１Ｈ ＮＭ
Ｒ分折により純枠な５−シアノ−３−（ジメチルアミ
ノ）メチル−１Ｈ−インドールを得た。 Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチル−１−（５−シアノ−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）メタンアミニウムヨーダイド ０℃の１２５ｍＬのＴＨＦ中の２．７ｇ（１３．６ｍモ
ル、１．０当量）の５−シアノ−３−（ジメチルアミ
ノ）メチル−１Ｈ−インドールの溶液に、１．３ｍＬ
（２０．３ｍモル、１．５当量）のヨウ化メチルを滴下
した。５分後、溶液を室温に加温し、１時間撹拌した。
得られた沈殿物を漉過し、真空で乾燥して、４．４ｇ
（９６％）の、^１Ｈ ＮＭＲ分折により純粋なＮ、Ｎ、
Ｎ−トリメチル−１−（５−シアノ−１Ｈ−インドール
−３−イル）メタンアミニウムヨーダイドを得た。 メチル ２−メトキシカルボニル−３−（５−シアノ−
１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート ３００ｍＬのメタノール中の２１．５ｇ（６３．０ｍモ
ル、１．０当量）のＮ、Ｎ、Ｎ−トリメチル−１−（５
−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタンアミニ
ウムヨーダイドの溶液に、１４．６ｇ（９４．５ｍモ
ル、１．５当量）のソジオジメチルマロネートを加え
た。混合物を１６時間還流加温した。溶液を室温に冷却
し、１０００ｍＬのクロロホルムにより希釈した。有機
層を一度２５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液によ
り洗った。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムにより
乾燥し、漉過しそして濃縮した。得られた残留物を、
１：１酢酸エチル：ヘキサンによりシリカゲルのプラグ
を通して漉過して、未反応マロン酸ジメチルを除いた。
これは、１８．９５ｇ（１００％）のメチル ２−メト
キシカルボニル−３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール
−３−イル）プロパノエートをもたらした。 メチル ３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）プロパノエート ２０ｍＬのピリジン中の１．１４ｇ（３．９８ｍモル、
１．０当量）のメチル ２−メトキシカルボニル−３−（５−シアノ−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）プロパノエートの溶液に、１．１
９ｇ（７．９６ｍモル、２．０当量）のヨー化ナトリウ
ムを加えた。混合物を１６時間還流加熱した。溶液を冷
却し、１５０ｍＬのクロロホルムにより希釈した。有機
層を一度２５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液により
洗った。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムにより乾
燥し、漉過しそして濃縮した。得られた残留物を、１：
１酢酸エチル：ヘキサンによりシリカゲルのプラグを通
して漉過して、着色した不純物を除き、０．７３４ｇ
（８１％）のメチル ３−（５−シアノ−１Ｈ−インド
ール−３−イル）プロパノエートを得た。 （５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノ
エート ０℃の１０ｍＬのＴＨＦ中の０．１８４ｇ（４．８６ｍ
モル、２．０当量）の水素化アルミニウムリチウムの懸
濁物に、０．５５５ｇのメチル ３−（５−シアノ−１
Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエートの溶液を滴
下した。得られた懸濁物を３０分間０℃で撹拌し、次に
０．１８ｍＬの水、０．１８ｍＬの１５％水性水酸化ナ
トリウム及ひ０．５４ｍＬの水により停止させた。得ら
れた懸濁物をセライトを通して漉過した。溶液を濃縮
し、残留物を１：１酢酸エチル：ヘキサンによりシリカ
ゲルのプラグを通して漉過して、０．４７０ｇ（９７
％）の（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プ
ロパノエートを得た。

【０１１７】実施例 ９ ５−ニトロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）インドー
ル ５−（５−ニトロインドール−３−イルメチル）−２、
２−ジメチル−１、３−ジオキサン−４、６−ジオン Ｆｌａｕｇｈの方法の適用が行われた。即ち、２００ｍ
Ｌのアセトニトリル中の５−ニトロインドール（５０．
０ｇ、０．３１モル）、Ｍｅｌｄｒｕｍの酸（４６．０
ｇ、０．３２モル）、３７％水性ホルムアルデヒド（２
６．０ｍＬ、０．３２モル）及びプロリン（１．８ｇ、
０．０１６モル）の溶液は、１８時間室温で撹拌され
た。得られた濃い黄色のスラリーを漉過し、漉過ケーキ
は、アセトニトリル次にアセトンそして最後にエーテル
により洗われた。この物質を、真空で乾燥して、輝黄色
の固体、融点１８２℃（分解）として表題化合物（８
０．０ｇ、８１％）を得た。母液を濃縮し、次に水によ
り希釈し、得られた固体を集め、前記のように洗浄且つ
乾燥した。これは、より濃い黄色の固体として第二の収
穫物である生成物（７．０ｇ）を与えた。全収量＝８
７．０ｇ（８９％）。 エチル ５−ニトロ−３−インドールプロピオネート ピリジン（８０ｍＬ）及び無水エタノール（２０ｍＬ）
の混合物中の５−（５−ニトロインドール−３−イルメ
チル）−２、２−ジメチル−１、３−ジオキサン−４、
６−ジオン（１０．０ｇ、０．０３１モル）の溶液に、
０．１ｇの銅粉末を加え、混合物を２時間Ａｒ下で還流
した。６６時間室温で撹拌した後、混合物をさらに１時
間還流した。冷却した混合物を漉過し、漉液を蒸発させ
た。得られた残留物をエーテル及び少量のＣＨ_２Ｃｌ_２
により処理して、固体、融点１１８−１２１℃として表
題化合物（７．３ｇ、８９％）を得た。 ５−ニトロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）インドー
ル ６０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の９５％ＬｉＡｌＨ_４（２．２
０ｇ、０．０５８モル）の懸濁物に、Ａｒ下０℃で１０
０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のエチル ５−ニトロ−３−イン
ドールプロピオネート（７．３０ｇ、０．０２８モル）
の溶液を加えた。２０分間撹拌後混合物を、注意深く３
ｍＬの水を加えることにより停止した。得られた懸濁物
を１０分間撹拌し、次にそれを漉過し、漉過ケーキを追
加のＴＨＦにより洗った。漉液を蒸発させ、残留物をエ
ーテルに移し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、そして蒸発さ
せ、得られた固体をヘキサンにより処理して、黄色の固
体、融点１０７−１１０℃として表題化合物（４．３０
ｇ、７０％）を得た。

【０１１８】実施例 １０ １−［５−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−
３−プロパノール ４−アミノ−３−ヨードアセトフェノン 氷酢酸（６０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の４−アミノ
アセトフェノン（４．０５ｇ、３０ｍモル）を含む溶液
に、酢酸（１５ｍＬ）中のヨウ素一塩化物（４．９７
ｇ、３１ｍモル）の溶液を滴下した。添加完了後、反応
物を５分間９０℃で加熱し、次に２３℃に冷却し、１時
間放置した。過剰のＩＣ１を、飽和重亜硫酸ナトリウム
（１５ｍＬ）の添加により放出させた。溶媒を真空で除
き、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＣｌによ
り洗い、最後に水により洗った。有機相を、Ｎａ_２ＳＯ
_４により乾燥し、漉過し、真空で濃縮した。シリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１０−５
０％ＥｔＯＡｃ）は、４−アミノ−３−ヨードアセトフ
ェノン（６．１５ｇ、８２．３％）を与えた。 ５−アセチル−３−［３−（ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ）プロピル］−２−トリメチルシリル−１Ｈ−インド
ール １、２−ジメトキシエタン（２５０ｍＬ）中の４−アミ
ノ−３−ヨードアセトフェノン（６．１５ｇ、２５ｍモ
ル）の溶液に、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（２０ｍＬ）、１−ト
リメチルシリル−５−ｔ−ブチルジメチルシロキシペン
ト−１−イン（１３．３６ｇ、４９ｍモル）及びＰｄ
（ＰＰｈ_３）_４（２．８５ｇ、２ｍモル）を加えた。混
合物を４８時間還流加熱後、溶媒を真空で除いた。残留
物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＣｌ次に水により洗
った。有機相をＭｇＳＯ_４により乾燥し、漉過し、真空
で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチルグラディエント、１０−５０％ＥｔＯＡ
ｃ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサンの結晶化は、５−アセ
チル−３−［３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロ
ピル］−２−トリメチルシリル−１Ｈ−インドール
（５．７６ｇ、５８％）を与えた。 １−［５−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−
３−プロパノール アセトニトリル（１００ｍＬ）中の５−アセチル−３−
［３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピル］−２
−トリメチルシリル−１Ｈ−インドール（１．８ｇ、５
ｍモル）の溶液に、５０％ＨＦ溶液（４ｍＬ）を加え
た。２３℃で２４時間撹拌後、反応物を５０％ＮａＯＨ
溶液の添加により塩基性（ｐＨ１０）にし、真空で濃縮
した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＣｌ次に
水により洗つた。有機相をＭｇＳＯ_４により乾燥し、漉
過し、真空で濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグ
ラフィー（９５：５：０．５、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯ
Ｈ：ＮＨ_４ＯＨ）は、１−［５−アセチル−１Ｈ−イン
ドール−３−イル］−３−プロパノール（０．９１ｇ、
９４％）を与えた。

【０１１９】実施例 １１ ５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）インド
ール ５−フルオロインドール−３−プロピオン酸 インドール−３−プロピオン酸の製造に関するＪｏｈｎ
ｓｏｎにより報告された方法（Ｈ．Ｅ．Ｊｏｈｎｓｏｎ
及びＤ．Ｇ．Ｃｒｏｓｂｙ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２
５，５６９（１９６９））の変法が使用された。即ち、
アクリル酸（１．５ｍＬ、０．０２２モル）及び無水酢
酸（１．９ｍＬ、０．０２モル）を含む１０ｍＬの酢酸
中の５−フルオロインドール（１．３５ｇ、０．０１０
モル）の溶液は、５日間Ａｒ下９０℃で加熱（油浴）さ
れた。揮発性物を次に真空で除き、残留物を３Ｎ Ｎａ
ＯＨに移した。不溶性物質を漉過により除き、漉液を濃
ＨＣｌにより酸性化し、次にＣＨ_２Ｃｌ_２により抽出し
た。有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、そして蒸発
させて、さらに精製することなく使用された固体として
生成物（１．１９１ｇ、５７％）を得た。

【０１２０】

【数１】

【０１２１】一般的な方法の適切な変法により、他の式

【０１２２】

【化５０】

【０１２３】５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロ
ピル）インドール Ａｒ下５−１０℃の２０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン
中のＬｉＡｌＨ_４（４３３ｍｇ、１１．４ｍモル）の懸
濁物に、５ｍＬのテトラヒドロフラン中の５−フルオロ
インドール−３−プロピオン酸（１．１７９ｇ、５．７
ｍモル）の溶液を加えた。１０分後、冷却浴を取り去
り、混合物を３０分間室温で撹拌し、最後にそれを３０
分間還流加熱した。得られたガム状混合物を室温に冷却
し、次に反応を０．５ｍＬの水、０．５ｍＬの１５％Ｎ
ａＯＨ溶液そして最後に１．５ｍＬの水を順次添加する
ことにより停止した。混合物を次いで酢酸エチルにより
希釈し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、そして蒸発して、黄緑
色の油を得た。フラシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２
／ＣＨ_２Ｃｌ_２−酢酸エチル＝２：１）は、油として生
成物（９１８ｍｇ、８３％）を与えた。

【０１２４】

【数２】

【０１２５】実施例 １２ エチル ３−［３−ヒドロキシプロピ−１−イル］−１
Ｈ−インドール−５−カルボキシレート エチル ３−［３−［［（１、１−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル］オキシ］プロピ−１−イル］−２−トリ
メチルシリル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレー
ト ２００ｍＬのＤＭＦ中のエチル ４−アミノ−３−ヨー
ドベンゾエート［Ｈｉｒｓｃｈｆｅｌｄら，Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，２２３１−２２３８］
（７．８０ｇ、２６．８ｍモル）、［５−［［（１、１
−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１−ペ
ンチニル］トリメチルシラン（９．４１ｇ、３４．８ｍ
モル）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド
（７．４４ｇ、２６．８ｍモル）、炭酸ナトリウム（１
４．２０ｇ、０．１３４モル）、トリフェニルホスフィ
ン（０．３５ｇ、１．３ｍモル）及び酢酸パラジウム
（ＩＩ）（０．３０ｇ、１．３ｍモル）の混合物を、２
時間Ｎ_２下９８℃で加熱した。溶液を冷却し、ＤＭＦの
大半を真空で除いた。混合物を酢酸エチルにより希釈
し、有機溶液を水性ＮａＨＣＯ_３により洗い、乾燥（塩
水、ＭｇＳＯ_４）し、漉過しそして真空で濃縮した。濃
縮物のシリカゲルクロマトグラフィー（１０：１、ヘキ
サン−ＥｔＯＡｃ）は、結晶性固体として表題化合物
（７．４９ｇ、６５％）を与えた。ヘキサンの再結晶
は、白色の結晶性固体として分折サンプルをもたらし
た。融点１１５−１１６℃。Ｃ_２３Ｈ_３９Ｎ_１Ｏ_３Ｓｉ
_２として計算値、Ｃ ６３．６９、Ｈ ９．０６、Ｎ
３．２３。実測値、Ｃ ６３．５４、Ｈ ９．１１、Ｎ
３．１７。

【０１２６】エチル ３−［３−ヒドロキシプロピ−１
−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート １４０ｍＬのＭｅＣＮ中のエチル ３−［３−
［［（１、１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］プロピ−１−イル］−２−トリメチルシリル−１Ｈ
−インドール−５−カルボキシレート（５．０ｇ、１
１．５ｍモル）及び水性４８％ＨＦ（１．９ｇ、４６．
０ｍモル）の溶液を３．５時間２３℃で撹拌した。溶液
を１０％Ｎａ_２ＣＯ_３により停止し、有機物質を酢酸エ
チルに抽出した。有機溶液を乾燥（塩水、ＭｇＳＯ_４）
し、漉過しそして真空で濃縮した。濃縮物のシリカゲル
クロマトグラフィー（５０−１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキ
サングラディエント）は、白色の結晶性固体として表題
化合物（２．７９ｇ、９８％）を生じた。融点１１１−
１１２℃。Ｃ_１４Ｈ_１７Ｎ_１Ｏ_３として計算値、Ｃ ６
８．００、Ｈ ６．９３、Ｎ ５．６６。実測値、Ｃ
６７．９４、Ｈ ６．７８、Ｎ５．６５。

【０１２７】実施例 １３ ３−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−
５−カルボン酸 ５０ｍＬのエタノール中のエチル ３−［３−ヒドロキ
シプロピ−１−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボ
キシレート（５．０ｇ、２１．４６ｍモル）の溶液に、
エタノール中の３０ｍＬの１５％水酸化カリウムを加え
た。混合物を１時間還流加熱した。混合物を０℃に冷や
し、濃塩酸によりｐＨ６に酸性化した。エタノールを真
空で除いた。残留物を２５０ｍＬの酢酸エチルにより希
釈し、５０ｍＬの水で洗った。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムにより乾燥し、漉過しそして真空で濃縮して、３−
（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−
カルボン酸（４．３０ｇ、９２％）を生じた。

【０１２８】実施例 １４ ３−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（フェニルメチ
ル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド １５０ｍＬのアセトニトリル中の３−（３−ヒドロキシ
プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４．
３０ｇ、１９．６３ｍモル）、トリエチルアミン（３．
９７ｇ、３９．２６ｍモル）及びベンジルアミン（２．
１０ｇ、１９．６３ｍモル）の混合物に、２−クロロ−
１−メチルピリジニウムヨーダイド（６．０４ｇ、２
３．６８ｍモル）を加えた。混合物を１６時間還流加熱
した。溶液を室温に冷却し、７０ｍＬの０．５Ｎ塩酸を
加え、アセトニトリルを真空で除いた。残留物を２５０
ｍＬの酢酸エチルにより抽出した。有機層を分離し、水
性層を３回５０ｍＬずつの酢酸エチルにより再抽出し
た。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥
し、漉過しそして真空で濃縮した。濃縮物のシリカゲル
クロマトグラフィー（９５：５：０．５、ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）は、３−（３−ヒドロキ
シプロピル）−Ｎ−（フェニルメチル）−１Ｈ−インド
ール−５−カルボキサミド（２．２６ｇ、３７％）を生
じた。 式

【０１２９】

【化５１】

【０１３０】の化合物 式

【０１３１】

【化５２】

【０１３２】の化合物の式

【０１３３】

【化５３】

【０１３４】の化合物への転換は、アルカノール部分が
アルキル−［脱離基］部分へ変換する標準の合成反応に
より達成される。以下の実施例は、説明するためであ
り、制限するためのものではない。

【０１３５】実施例 １５ ３−（５−エタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール
−３−イル）プロピルメタンスルホネート ０℃の２０ｍＬのＴＨＦ中の３−（５−エタンスルホニ
ルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノール
（０．５９ｇ、２．１ｍモル）の溶液に、トリエチルア
ミン（０．５８ｍＬ、４．２ｍモル）を加え、次にメタ
ンスルホニルクロリド（０．２４ｍＬ、３．１ｍモル）
を滴下した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応物
を、飽和ＮａＨＣＯ_３及び酢酸エチルの混合物に注い
だ。有機層を分離し、水性層を３回酢酸エチルにより再
抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液により洗
い、無水Ｋ_２ＣＯ_３により乾燥し、漉過し、真空で濃縮
して、３−（５−エタンスルホニルアミノ−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）プロピルメタンスルホネート（０．
７５ｇ、９９％以上）を生じ、それは、さらに精製する
ことなく使用した。

【０１３６】実施例 １６ ３−［５−［（フェニルメトキシカルボニル）アミン］
−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピル−４−メチ
ルベンゼンスルホネート ０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のアルコール（０．
３１ｇ、０．９６ｍモル）、トリエチルアミン（０．１
５ｇ １．４ｍモル）及び４−ジメチルアミノピリジン
（ＤＭＡＰ）（０．０１ｇ）の溶液に、ＴｓＣｌ（０．
２７ｇ、０．９６ｍモル）を加えた。反応物を２３℃に
加温し、１６時間放置した。次に、追加のＴｓＣｌ
（０．０６８ｇ）及びトリエチルアミン（０．０３８
ｇ）を加え、３時間反応させた。反応物を氷／水により
処理し、有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液により洗
い、Ｋ_２ＣＯ_３により乾燥し、漉過し、真空で濃縮し
た。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー（７０：３
０、ヘキサン：酢酸エチル）は、３−［５−［（フェニ
ルメトキシカルボニル）アミン］−１Ｈ−インドール−
３−イル］−プロピル−４−メチルベンセンスルホネー
ト（０．３９ｇ、８５％）を与え、その構造は、ＮＭＲ
及びＭＳ分析により確認された。

【０１３７】実施例 １７ ３−［５−［［（メチルアミノ）スルホニル］メチル］
−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピルメタンスル
ホネート ０℃の１００ｍＬの無水アセトニトリル及び１００ｍＬ
の塩化メチレン中の５．１６ｇ（１８．３ｍモル、１．
０当量）の３−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチ
ル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミド及び
３．８４ｍＬ（２７．４ｍモル、１．５当量）のトリエ
チルアミンの溶液に、１．７７ｍＬ（２２．８ｍモル、
１．２５当量）のメタンスルホニルクロリドを滴下し
た。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次に２５０ｍＬの
酢酸エチルにより希釈した。有機層を５０ｍＬずつの飽
和水性重炭酸ナトリウム及び飽和水性塩化ナトリウムに
より洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥
し、漉過しそして真空で濃縮して、油を得て、それを次
の工程に直接使用した。

【０１３８】実施例 １８ ５−ニトロ−３−（３−ブロモプロピル）インドール ８０ｍＬのアセトニトリル中のトリフェニルホスフィン
（６．７０ｇ、０．０２５モル）の溶液に、０℃Ａｒ下
で７５ｍＬのアセトニトリル中の５−ニトロ−３−（３
−ヒドロキシプロピル）インドール（４．３０ｇ、０．
０２０モル）の溶液を加え、次に２５ｍＬのアセトニト
リル中のＣＢｒ_４（９．００ｇ、０．０２７モル）の溶
液を加えた。混合物を３時間室温で撹拌し、次にそれを
蒸発し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／Ｅｔ
ＯＡｃ−ヘキサン、１：９次に１：４）にかけて、固
体、融点９２−９５℃として表題化合物（４．６０ｇ、
８４％）を得た。

【０１３９】実施例 １９ ５−フルオロ−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシプ
ロピル）インドール Ａｒ下０℃の２０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の５−フルオロ
−３−（３−ヒドロキシプロピル）インドール（９１７
ｍｇ、４．７５ｍモル）の溶液に、トリエチルアミン
（７２８μＬ、５．２３ｍモル）、次に５ｍＬのＣＨ_２
Ｃｌ_２中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（９９４ｍ
ｇ、５．２３ｍモル）の溶液を加え、次に触媒量の４−
ジメチルアミノピリジン（５９ｍｇ、０．４８ｍモル）
を加えた。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、次に
１．５時間室温で撹拌した。混合物の蒸発、次に残留物
のクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／ＣＨ_２Ｃｌ_２）は、
ガムを与えた。ガムは、エーテルに溶解し、次いで油を
分離するまで、溶液をヘキサンにより希釈した。少量の
ＣＨ_２Ｃｌ_２の添加は、油の溶解及び生成物の結晶化を
生じた。残留物の−２０℃の貯蔵及び次に漉過及び真空
乾燥は、毛羽立った白色の針状物として生成物（１．３
７８ｇ、８４％）を与えた。融点９９℃。

【０１４０】

【数３】

【０１４１】実施例 ２０ エチル ３−［３−ヨードプロピ−１−イル］−１Ｈ−
インドール−５−カルボキシレート ５０ｍＬのアセトニトリル中のエチル ３−［３−ヒド
ロキシプロピ−１−イル］−１Ｈ−インドール−５−カ
ルボキシレート（２．６４ｇ、１０．７ｍモル）、トリ
エチルアミン（１．５２ｇ、１５ｍモル）及びメタンス
ルホニルクロリド（１．８３ｇ、１６ｍモル）の混合物
を、１時間０℃で撹拌した。アセトニトリルを真空で除
き、有機物質を酢酸エチルにより希釈した。有機溶液
を、水性Ｎａ_２ＣＯ_３により洗い、乾燥（塩水、ＭｇＳ
Ｏ_４）し、漉過し、真空濃縮した。濃縮物を、１００ｍ
Ｌのアセトニトリルを溶解し、粉末状ＫＩ（３．５５
ｇ、２１．４ｍモル）を加えた。溶液を１．５時間還流
加熱し、次に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出し
た。合わせた有機抽出物を乾燥（塩水、ＭｇＳＯ_４）
し、漉過し、真空濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマ
トグラフィー（５：１、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）は、白
色の結晶性固体として表題化合物（３．５０ｇ、９２
％）を生じた。融点８１℃。Ｃ_１４Ｈ_１６Ｉ_１Ｎ_１Ｏ_２
として計算値、Ｃ ４７．０８、Ｈ ４．５１、Ｎ
３．９２。実測値、Ｃ ４７．１２、Ｈ ４．４４、Ｎ
３．８９。

【０１４２】

【化５４】

【０１４３】の化合物

【０１４４】実施例 ２１ １−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）ピベラジン−
方法１ ＣＨ_３ＣＮ（２２５ｍＬ）中のピペラジン（３８．４０
ｇ、０．４５モル）の溶液に、窒素雰囲気下にある間、
４−クロロ−５−メトキシピリミジン（６．４５ｇ、
０．０４モル）を含むＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）溶液を
滴下した。添加完了後、反応物を０．７５時間６０℃で
加熱した。反応物を減圧下濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ
_２に溶解し、５％ＮａＨＣＯ_３及び水により抽出した。
有機相をＫ_２ＣＯ_３により乾燥し、漉過し、減圧下濃縮
した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー（９２：
８：０．８、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）
は、式

【０１４５】

【化５５】

【０１４６】の化合物（７．６３ｇ、８８．１％）を与
えた。エタノール性ＨＣｌによる塩基（１．０ｇ）の処
理及びＥｔＯＨ／ｉ−ＰｒＯＨの結晶化は、式

【０１４７】

【化５６】

【０１４８】の塩酸塩（０．５０ｇ、３９．１％、融点
２０７−２１１℃）を生じた。

【０１４９】１−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
ピペラジン−方法２ ４、６−ジヒドロキシ−５−メトキシピリミジン Ｂｒｅｔｓｃｎｅｉｄｅｒ，Ｒｉｃｈｔｅｒ及びＫｌｏ
ｅｔｚｅｒ，Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．９６（６），
１６６１−７６（１９６５）の修飾した方法を使用し
た。無水メタノール（１．０Ｌ）を、３Ｌ容丸底フラス
コ中のナトリウムメトキシド（１７５ｇ、３．２４モ
ル）に、氷浴による冷却をしつつ加えた。混合物を２０
℃より低く冷却したとき、ジメチルメトキシマロネート
（１６２．１４ｇ、１．００モル）を加え、次に固体の
酢酸ホルマミジン（１０４．１１ｇ、１．００モル）を
加えた。混合物を３０分間氷浴中で撹拌し、次に１時間
還流した。混合物を冷水浴中で冷却し、次に濃ＨＣｌ
（約３５０ｍＬ）を、混合物がｐＨ試験紙で強酸性にな
るまで加えた。沈殿物を漉過し、冷水（約４００ｍＬ）
に懸濁し、次に再び漉過した。白色の粉末を真空乾燥
し、（１２５．８４ｇ、８８．７％）、そしてさらに精
製することなく使用した。 ４、６−ジクロロ−５−メトキシピリミジン Ｂｒｅｔｓｃｎｅｉｄｅｒ，Ｒｉｃｈｔｅｒ及びＫｌｏ
ｅｔｚｅｒ，Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．９６（６），
１６６１−７６（１９６５）の修飾した方法を使用し
た。４、６−ジヒドロキシ−５−メトキシピリミジン
（１２５．８４ｇ、０．８８７モル）、ＰＯＣｌ_３（７
００ｍＬ）及びＮ、Ｎ−ジエチルアニリン（５０ｍＬ）
の混合物を、３時間還流して褐色の溶液を得た。溶液を
冷却し、次に過剰のＰＯＣｌ_３を真空で除いた。ヘキサ
ン（約３００ｍＬ）を残留物に加え、混合物を撹拌しつ
つ還流した。熱ヘキサン層をビーカーにデカンテーショ
ンし、残留物をさらに２回熱ヘキサンにより処理した。
ヘキサン抽出物（合計容積約１Ｌ）を真空濃縮して、白
色の固体（１１６．５ｇ、７３．３％）として粗生成物
を得た。この物質を石油エーテルから再結晶して、無色
の針状物（９２．０ｇ＋１６．５１ｇ第二の収穫、９
３．１％全収率）を得た。 ６−クロロ−５−メトキシ−４−（１−ピペラジニル）
ピリミジン ピペラジン（３０ｇ）を水（１５０ｍＬ）に溶解し、次
に固体の４、６−ジクロロ−５−メトキシピリミジン
（１０．００ｇ、５５．８ｍモル）を加えた。混合物
を、室温で２時間激しく撹拌し、その間４、６−ジクロ
ロ−５−メトキシピリミジンは溶解した。生成物を、塩
化メチレンにより水性反応混合物から抽出した（収量１
２．６７ｇ、９９．２％）。粗生成物のサンプル（５
ｇ）を、溶離液として２０−４０％メタノール／酢酸エ
チルのグラティエントを使用するシリカゲルのクロマト
グラフィーにかけた。生成物を次にアセトニトリルに溶
解し、濃ＨＣｌを加えて、白色の粉末として塩が得ら
れ、それを真空で乾燥して分析サンプル（４．０ｇ、融
点１６９−１７３℃、バブル）を得た。Ｃ_９Ｈ_１３Ｎ_４
ＯＣｌ・１．５ＨＣｌ・０．２Ｈ_２Ｏとして計算値、Ｃ
３７．６７、Ｈ ５．２４、Ｎ １９．５３、Ｈ_２Ｏ
１．２６。実測値、Ｃ ３７．６３、Ｈ ４．９９、
Ｎ １９．４６、Ｈ_２Ｏ １．４７。 １−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン ピペラジン（２０ｇ）をＰａｒｒ瓶中で水（１００ｍ
Ｌ）に溶解し、次に固体の４、６−ジクロロ−５−メト
キシピリミジン（５．００ｇ、２７．９ｍモル）を加え
た。混合物を、室温で２時間激しく撹拌し、その間４、
６−ジクロロ−５−メトキシピリミジンは溶解した。撹
拌棒を取りだし、触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ、１．０ｇ）を
撹拌している溶液に加え、混合物を次に室温で水素化
（６０ｐｓｉ，３時間）した。触媒を漉去し、漉液を３
回ＣＨ_２Ｃｌ_２により抽出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を
Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥し、真空濃縮して、放置すると
固体化する透明な油（３．３４ｇ、６１．７％）を得
た。この粗生成物をキューゲルロールで蒸留し（収量
３．２４ｇ）、アセトニトリルに溶解し、濃ＨＣｌを加
えて、白色の粉末として生成物を沈殿させ、それを、真
空で乾燥した（４．３２ｇ、粗生成物から９４．０％、
融点２１９−２２１．５℃）。

【０１５０】実施例 ２２ １−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−２−メチル
ピペラジン−方法１ １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジ
ン Ａｒ下の２００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の２−メチルピペ
ラジン（５．００ｇ、０．０５モル）の冷（−５℃）溶
液に、１時間かけて１００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中のジ−
ｔ−ブチルジカーボネート（１０．９ｇ、０．０５モ
ル）の溶液を加えた。得られた混合物を１時間−５℃次
に２時間室温で撹拌した。溶液を次に洗い（水）、乾燥
（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発して、油を得て、それをクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ_２／酢酸エチル次に酢酸エチル
−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ，１０：１：０．１）にかけ
て、油として生成物（４．３０ｇ、４３％）を得た。こ
の物質をさらに精製することなく使用した。

【０１５１】

【数４】

【０１５２】１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−
（５−メトキシ−４−ピリミジル）−３−メチルピペラ
ジン ２５ｍＬの乾燥アセトニトリル中の１−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−３−メチルピペラジン（２．０ｇ、０．
０１モル）、４−クロロ−５−メトキシピリミジン
（１．５ｇ、０．０１モル）及びジイソプロピルエチル
アミン（２．６ｍＬ、０．０１５モル）の混合物を、６
０時間Ａｒ下還流加熱した。得られた溶液をエーテルに
より希釈し、次に洗い（水、塩水）、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ
_４）し、蒸発してガムを得た。このガムをヘキサン（３
回）により処理し、上澄を蒸発してガムを得た。この物
質のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／酢酸エ
チル−ヘキサン＝１：１、次に酢酸エチル）は、始めの
４−クロロ−５−メトキシピリミジン（０．４ｇ）を与
え、次に淡ピンク色の固体として所望の生成物（１．２
ｇ、３０％）を与えた。融点７０−７２℃。

【０１５３】

【数５】

【０１５４】１−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
−２−メチルピペラジン ５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の１−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−４−（５−メトキシ−４−ピリミジル）−３−
メチルピペラジン（１．７０ｇ、４．２ｍモル）及びト
ルフルオロ酢酸（５ｍＬ）の溶液を、１８時間Ａｒ下室
温で撹拌した。溶液を蒸発し、残留物を水に移し、混合
物を１５％水性ＮａＯＨにより塩基性（ｐＨ８）にし
た。得られた（ｐＨ８）混合物を酢酸エチルにより抽出
し、有機相を洗い（水、塩水）、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）
し、蒸発して半固体を得た。この物質をエーテルに移
し、漉過して不溶物質を除き、溶液を蒸発して油として
生成物（０．８０ｇ、９２％）を得た。それをさらに精
製することなく使用した。

【０１５５】

【数６】

【０１５６】４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
−２−メチルピペラジン−方法２ 水（１００ｍＬ）中の２−メチルピペラジン（２０ｇ）
の溶液を、実施例１４の方法２に示されたのと同じ方法
で、固体の４、６−ジクロロ−５−メトキシピリミジン
（５．００ｇ、２７．９ｍモル）と反応させた。水素化
及び触媒の漉過後、生成物を漉液からＣＨ_２Ｃｌ_２によ
り抽出した。抽出物を真空で濃縮し、残留物をキューゲ
ルロールで蒸発させて、透明な油（５．４６ｇ、９９．
８％）を得た。油をアセトニトリルに溶解し、濃ＨＣｌ
を加えて、塩を形成し、それをｉ−ＰｒＯＨで再結晶
し、真空乾燥して、白色の粉末として生成物を得た
（４．０２ｇ、融点１８５−１８８℃）。

【０１５７】実施例 ２３ １−（５−エトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン ５−エトキシピリミジン ナトリウム（２．８９ｇ、１２５．８ｍモル）をエタノ
ール（１１０ｍＬ）に溶解し、５−ブロモピリミジン
（１０．０ｇ、６２．９ｍモル）を加えた。反応物を１
７時間オートクレーブ中で１２０℃に加熱し、次に６０
時間２３℃で放置した。エタノールを減圧下除き、水
（５ｍＬ）を濃縮物に加えた。水性相をＣＨ_２Ｃｌ
_２（４×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽
出物を飽和ＮａＣｌ溶液により洗い、無水Ｋ_２ＣＯ_３に
より乾燥し、漉過し、減圧下濃縮した。濃縮物のシリカ
ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７
０：３０）は、５−エトキシピリミジン（２．００ｇ、
２５．６％）を生じた。 ５−エトキシピリミジン Ｎ−オキシド ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の５−エトキシピリミジ
ン（２．００ｇ、１６．１ｍモル）の溶液に、３−クロ
ロペルオキシ安息香酸、５０−６０％純度（６．１３
ｇ、１７．７ｍモル）を加え、反応物を１８時間２３℃
で撹拌した。反応物を、Ｎａ_２ＣＯ_３を含む水（２ｍ
Ｌ）により抽出した。有機相を無水Ｋ_２ＣＯ_３により乾
燥し、漉過し、減圧下濃縮して、Ｎ−オキシド（１．７
５ｇ、７８％）を得た。 ４−クロロ−５−エトキシピリミジン ＣＨＣｌ_３（６０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．９
０ｇ、１８．６ｍモル）及びオキシ塩化燐（２．８７
ｇ、１８．６ｍモル）の溶液に、少しずつ５−エトキシ
ピリミジン Ｎ−オキシド（１．７５ｇ、１２．５ｍモ
ル）を加えた。添加完了後、反応物を３時間還流加熱し
た。混合物を０℃に冷却すると、ＣＨＣｌ_３（６０ｍ
Ｌ）及び水（１０ｍＬ）を加え、次にＮａＨＣＯ
_３（３．１５ｇ、３７．５ｍモル）を少しずつ添加し
た。泡立ちが収まった後に、有機相を分離し、ＭｇＳＯ
_４により乾燥し、漉過し、減圧下濃縮して、クロロ生成
物（１．９８ｇ）を得て、さらに精製することなく使用
した。 ４−（エトキシカルボニル）−１−（５−エトキシ−４
−ピリミジニル）ピペラジン ４−クロロ−５−エトキシピリミジン（１．９８ｇ、１
２．５ｍモル）、エチル １−ピペラジンカルボキシレ
ート（５．９３ｇ、３７．５ｍモル）及び微粉砕された
Ｋ_２ＣＯ_３（５．１８ｇ、３７．５ｍモル）の混合物
を、４時間ＣＨ_３ＣＮ（７５ｍＬ）中で還流加熱した。
２３℃に冷却後、溶媒を減圧下除いた。残留物をＣＨ_２
Ｃｌ_２に溶解し、水（５ｍＬ）により洗った。有機相を
無水Ｋ_２ＣＯ_３により乾燥し、漉過し、減圧下濃縮し
た。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２／ＭｅＯＨ、９８：２）は、生成物（２．２９ｇ、
６５％）を生じた。 １−（５−エトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン ＫＯＨ溶液（１０Ｎ、２０ｍＬ）に、４−（エトキシカ
ルボニル）−１−（５−エトキシ−４−ピリミジニル）
ピペラジン（２．２９ｇ、８．１８ｍモル）を加えた。
反応物を２４時間還流加熱し、次に水を減圧下除いた。
残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＣｌ溶液によ
り洗い、無水Ｋ_２ＣＯ_３により乾燥し、漉過し、減圧下
濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー（９
５：５：０．５、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４Ｏ
Ｈ）は、式

【０１５８】

【化５７】

【０１５９】の化合物（０．７１ｇ、４２％）を得た。

【０１６０】実施例 ２４ ４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−２−メチル
ピペラジン−方法１ ２−メチルピペラジン（２７．７４ｇ、０．２８モル）
及び４−クロロ−５−メトキシピリミジン（８．０ｇ、
０．０６モル）の混合物を、１．５時間１００℃でＰａ
ｒｒボンブ中で加熱した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２に
溶解し、５％ＮａＨＣＯ_３及び水により抽出した。有機
相をＫ_２ＣＯ_３により乾燥し、漉過し、減圧下濃縮し
た。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー（９３：
７：０．７、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）
は、生成物（９．０２ｇ、７８．２％）を与えた。エタ
ノール性ＨＣｌによる塩基（１．０ｇ）の処理及びｉ−
ＰｒＯＨ／ＥｔＯＨの結晶化は、塩酸塩（０．４５ｇ、
３２．１％、融点１９１−１９３℃）を生じた。 ４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−２−メチル
ピペラジン−方法２ 水（１００ｍＬ）中の２−メチルピペラジン（２０ｇ）
の溶液を、実施例２１の方法２に示されたのと同様なや
り方で、固体４、６−ジクロロ−５−メトキシピリミジ
ン（５．００ｇ、２７．９ｍモル）と反応させた。水素
化及び触媒の漉過後、生成物を漉液からＣＨ_２Ｃｌ_２に
より抽出した。抽出物を真空で濃縮し、残留物をキュー
ゲルロールにより蒸発して透明な油（５．４６ｇ、９
９．８％）を得た。油をアセトニトリルに溶解し、濃塩
酸を加えて塩を形成して、ｉ−ＰｒＯＨにより再結晶
し、真空乾燥して、白色の粉末（４．０２ｇ、融点１８
５−１８８℃）を生じた。

【０１６１】実施例 ２５ １−（３−メトキシ−４−ピリジニル）ピペラジン エチル ４−（３−ニトロ−４−ピリジニル）−１−ピ
ペラジンカルボキシレート １５０ｍＬのオキシ塩化燐中の工業用３−ニトロピリド
ン（２５ｇ、１７７ｍモル）の溶液（約２０重量％の
３、５−ジニトロピリドンを含む）を、２時間９０℃で
加熱した。過剰のオキシ塩化燐を蒸留により除き、残っ
た油を氷／水に注いだ。水溶液を５回３００ｍＬずつの
ＣＨ_２Ｃｌ_２により抽出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を乾
燥（ＭｇＳＯ_４）し、漉過し、真空下濃縮して２６．７
ｇの粗４−クロロ−３−ニトロピリジンを得た。２００
ｍＬのＭｅＣＮ中の粗４−クロロ−３−ニトロピリジン
（２６．７ｇ）の溶液に、炭酸カリウム（２５．７ｇ、
１８６ｍモル）及びエチル １−ピペラジンカルボキシ
レート（２７．２ｍＬ、１８６ｍモル）を加えた。反応
混合物を１６時間２３℃で撹拌し、次に真空濃縮した。
混合物を酢酸エチル（１Ｌ）により希釈し、有機溶液を
水で洗い、乾燥（塩水、ＭｇＳＯ_４）し、漉過し、そし
て真空濃縮して固体の塊を得た。混合物のシリカゲルク
ロマトグラフィーは、エチル ４−（３−ニトロ−４−
ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（３
４．７３ｇ、７３％）、融点１０１−１０３℃）及びエ
チル ４−（３、５−ジニトロ−４−ピリジニル）−１
−ピペラジンカルボキシレート（７．０７ｇ、２２％、
融点１６５−１６７℃）を与えた。Ｃ_１２Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ
_４として計算値、Ｃ ５１．４２、Ｈ ５．７５、Ｎ
１９．９９。実測値、Ｃ ５１．２６、Ｈ ５．６９、
Ｎ １９．９１。Ｃ_１２Ｈ_{１ ５}Ｎ_５Ｏ_６として計算値、
Ｃ ４４．３１、Ｈ ４．６５、Ｎ ２１．５３。実測
値、Ｃ ４４．５１、Ｈ ４．６５、Ｎ ２１．３６。 エチル ４−（３−アミノ−４−ピリジニル）−１−ピ
ペラジンカルボキシレート ５０ｍＬのエタノール、７ｍＬの水及び０．３６ｍＬの
濃塩酸の混合物中のエチル ４−（３−ニトロ−４−ピ
リジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（１０
ｇ、３５．７ｍモル）及び鉄粉（４０メッシュ）（２
１．７ｇ、３８９ｍモル）の機械的に撹拌する溶液を、
４時間還流加熱した。熱溶液を漉過し、真空濃縮してエ
チル ４−（３−アミノ−４−ピリジニル）−１−ピペ
ラジンカルボキシレート（８．５ｇ、９５％）を得た。
分析サンプルは、ヘキサン中の酢酸エチルの再結晶によ
り得た。融点１４１−１４２℃。Ｃ_１２Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_２
として計算値、Ｃ ５７．５８、Ｈ ７．２５、Ｎ ２
２．３８。実測値、Ｃ ５７．４３、Ｈ ７．１９、Ｎ
２２．２４。 エチル ４−（３−ヨード−４−ピリジニル）−１−ピ
ペラジンカルボキシレート ０．５１ｍＬの濃硫酸を含む４ｍＬの氷水中のエチル
４−（３−アミノ−４−ピリジニル）−１−ピペラジン
カルボキシレート（２．０ｇ、８．０ｍモル）の溶液
に、１分かけて１．２ｍＬの水中の亜硝酸ナトリウム
（０．５５ｇ、８．０ｍモル）を加えた。混合物を２０
分間０℃で撹拌し、次に０．１６ｍＬの濃硫酸を加え、
混合物を、２ｍＬの水中のヨウ化カリウム（１．６ｇ、
９．６ｍモル）の０℃の溶液に注いだ。数分後、０．１
ｇのＣｕ（黄銅）を加え、混合物を２３℃に加温し、２
時間撹拌した。水性層をＣＨＣｌ_３（３×５０ｍＬ）に
より抽出した。有機層を合わせ、乾燥（塩水、ＭｇＳＯ
_４）し、そして真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（１：１、ＥｔＯＡｃ−ヘキサ
ン）により精製して、エチルカルボキシレート中間化合
物（１．３５ｇ、４８％）を得た。Ｃ_１２Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ
_２Ｉとして計算値、Ｃ ３９．９１、Ｈ ４．４６、Ｎ
１１．６３。実測値、Ｃ ４０．１１、Ｈ ４．４
６、Ｎ １１．７７． メチル ４−（３−メトキシ−４−ピリジニル）−１−
ピペラジンカルボキシレート ３８ｍＬのＤＭＦ及び１９．３ｍＬのＭｅＯＨ中のエチ
ル ４−（３−ヨード−４−ピリジニル）−１−ピペラ
ジンカルボキシレート（３．８５ｇ、１０．７ｍモ
ル）、ナトリウムメトキシド（６．４ｇ、１１８．７ｍ
モル）及び塩化銅（ＩＩ）（０．０７１ｇ、０．５３５
ｍモル）の溶液を、１時間９０℃に加熱した。反応混合
物を冷やし、漉過し、１５０ｍＬの水に注いだ。水性層
をＥｔＯＡｃにより抽出し、そして有機抽出物を乾燥
（塩水、ＭｇＳＯ_４）し、漉過し、そして真空濃縮し
た。得られた白色の固体を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによ
り再結晶してメチルカルボキシレート中間化合物（２．
１８ｇ、８０％）を得た。融点１１７−１１８℃。Ｃ
_１２Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_３として計算値、Ｃ ５７．３６、Ｈ
６．８２、Ｎ １６．７２。実測値、Ｃ ５７．３
４、Ｈ ６．７４、Ｎ １６．６９。 １−（３−メトキシ−４−ピリジニル）−１−ピペラジ
ン １ｍＬの８５％ヒドラジン水和物及び水酸化カリウム
（１２ｇ、２１０モル）を含む５０ｍＬのＥｔＯＨ中の
メチル ４−（３−メトキシ−４−ピリジニル）−１−
ピペラジンカルボキシレート（１．２ｇ、４．７ｍモ
ル）の溶液を、１２時間還流加熱した。反応混合物を冷
やし、真空濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃに溶解し
た。有機抽出物を乾燥（塩水、ＭｇＳＯ_４）し、漉過
し、そして真空濃縮した。残留物のシリカゲルクロマト
グラフィー（３：１：０．０１、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯ
Ｈ−Ｅｔ_３Ｎ）は、所望の化合物（０．４２ｇ、４６
％）を与えた。 式

【０１６２】

【化５８】

【０１６３】の生成化合物 実施例 ２６ １−［３−（５−エタンスルホニルアミノ−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）プロピル］−４−（５−メトキシ−
４−ピリミジニル）−３−メチルピペラジン １５ｍＬのアセトニトリル中の３−（５−エタンスルホ
ニルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル
メタンスルホネート（０．７５ｇ、２．１ｍモル）の溶
液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｇ、４．
２ｍモル）、ヨウ化カリウム（０．０５ｇ、０．３ｍモ
ル）、ｔ−ブチルアンモニウムヒドロジェンサルフェー
ト（０．０４ｇ、０．１ｍモル）及び４−（５−メトキ
シ−４−ピリミジニル）−３−メチルピペラジン（０．
８７ｇ、４．２ｍモル）を加えた。反応物を２０時間還
流加熱した。反応物を真空濃縮し、残留物を５％ＮａＨ
ＣＯ_３により処理し、３回酢酸エチルにより抽出した。
合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液により洗い、無水Ｋ
_２ＣＯ_３により乾燥し、漉過し、真空濃縮した。残留物
のシリカゲルクロマトグラフィー（９８：２、ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２−ＭｅＯＨ）は、０．３２ｇ（３２％）の所望の物
質を与えた。塩酸塩は、エタノール性ＨＣｌの添加によ
り製造された。塩は、エタノールから再結晶して１−
［３−（５−エタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドー
ル−３−イル）プロピル］−４−（５−メトキシ−４−
ピリミジニル）−３−メチルピペラジン塩酸塩水和物
（０．１５ｇ、３９％）を生じた。融点２１２−２１４
℃。Ｃ_２３Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_３Ｓ・２ＨＣｌ・０．４Ｈ_２Ｏ
・０．３ＥｔＯＨとして計算値、Ｃ ５０．０４、Ｈ
６．５２、Ｎ １４．８４。実測値、Ｃ ５０．１２、
Ｈ ６．２７、Ｎ １４．９０。

【０１６４】実施例 ２７ １−［３−［５−［メチル（トリフルオロメタンスルホ
ニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピ
ル］−４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）メチル
ピペラジン ５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−イン
ドールから出発するのと同じやり方で製造された。２３
０℃より高い融点。Ｃ_２２Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_３Ｓ・２．
０ＨＣｌとして計算値、Ｃ ４５．１４、Ｈ ５．０
０、Ｎ １４．３６。実測値、Ｃ ４４．７５、Ｈ
４．９０、Ｎ １４．４２。

【０１６５】実施例 ２８ １−［３−［５−［［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピ
ル］−４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラ
ジン ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中の３−［５−［（フェニルメ
トキシ）カルボニル］アミノ］−１Ｈ−インドール−３
−イル］プロピル ４−メチルベンゼンスルホネート
（０．５４ｇ、１．１３ｍモル）、４−（５−メトキシ
−４−ピリミジニル）ピペラジン（０．４４ｇ、２．２
６ｍモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２９
ｇ、２．２６ｍモル）、ヨウ化カリウム（０．１９ｇ、
１．１３ｍモル）及びｔ−ブチルアンモニウムヒドジェ
ンサルフェート（０．０２ｇ、１．１３ｍモル）の溶液
を、２０時間還流加熱した。反応物を真空で濃縮後、残
留物を５％ＮａＨＣＯ_３により処理し、４回ＣＨ_２Ｃｌ
_２により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液
により洗い、Ｋ_２ＣＯ_３により乾燥し、漉過し、真空濃
縮した。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー（９
６：４、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ）は、１−［３−［５
−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１
Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］−４−（５−メ
トキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン（０．４４ｇ、
７７％）を与えた。融点１７４−１７５℃。Ｃ_２８Ｈ
_３２Ｎ_６Ｏとして計算値、Ｃ ６７．１９、Ｈ ６．４
５、Ｎ １６．７９。実測値、Ｃ ６７．０５、Ｈ
６．４７、Ｎ １６．８８。

【０１６６】実施例 ２９ ４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−１−［３−
［５−［［（メチルアミノ）スルホニル］メチル］−１
Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］ピペラジン ２２５ｍＬの無水アセトニトリル中の粗３−［５−
［［（メチルアミノ）スルホニル］メチル］−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル］プロピル メタンスルホネート
（１８．３ｍモル、１．０当量）の溶液に、３．０３ｇ
（１８．３ｍモル、１．０当量）のヨウ化カリウム、
３．８１ｍＬ（２１．９ｍモル、１．２当量）のＮ、Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン及び３．８９ｇ（２０．
１ｍモル、１．１当量）の１−（５−メトキシ−４−ピ
リミジニル）ピペラジンを加えた。混合物を１６時間還
流加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を５００
ｍＬのクロロホルムに移した。有機層を１００ｍＬずつ
の１０％炭酸カリウム及び飽和水性塩化ナトリウムによ
り洗った。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、漉
過し、真空濃縮して油を得た。油を０．５％濃水性水酸
化アンモニウムを含む塩化メチレン中の５％メタノール
を使用するシリカゲルのクロマトグラフィー、次に酢酸
エチル中の２０％メタノールを使用するシリカゲルのク
ロマトグラフィーにより精製して、４．８３ｇ（５８
％）の４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−１−
［３−［５−［［（メチルアミノ）スルホニル］メチ
ル］−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］ピペラ
ジンを得た。塩酸塩は、３Ｎエタノール性ＨＣｌの添加
により製造した。熱メタノールからの２回の再結晶は、
４．０５ｇ（６８％）の４−（５−メトキシ−４−ピリ
ミジニル）−１−［３−［５−［［（メチルアミノ）ス
ルホニル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル］プ
ロピル］ピペラジン塩酸塩を与えた。融点１７０℃（分
解）。Ｃ_２２Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_３Ｓ／３ＨＣｌとして計算
植、Ｃ ４６．５２、Ｈ ５．８６、Ｎ １４．８０。
実測値、Ｃ ４６．１４、Ｈ ６．２２、Ｎ １４．５
１。

【０１６７】実施例 ３０ ４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−１−［３−
［５−［［（メチルアミノ）スルホニル］メチル］−１
Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］−３−メチルピ
ペラジン塩酸塩水和物 同様なやり方で、４−（５−メトキシ−４−ピリミジニ
ル）−３−メチルピペラジン誘導体は、アルキル化工程
で、１−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジ
ンの代りに１−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−
２−メチルピペラジンを使用して合成した。Ｃ_２３Ｈ
_３２Ｎ_６Ｏ_３Ｓ／２．８ＨＣｌ／０．８Ｃ_３Ｈ_８Ｏ。融
点１４８℃（分解）。計算値、Ｃ ４８．９９、Ｈ
６．６７、Ｎ１３．４９。実測値、Ｃ ４８．９８、Ｈ
６．７７、Ｎ １３．２７。

【０１６８】実施例 ３１ １−［３−［５−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］
メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］−
４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン １０ｍＬの無水アセトニトリル中の粗３−［５−
［［（ジメチルアミノ）スルホニル］メチル］−１Ｈ−
インドール−３−イル］プロピル メタンスルホネート
（１．４ｍモル、１．０当量）の溶液に、０．２２５ｇ
（１．５０ｍモル、１．１当量）のヨウ化ナトリウム、
０．２６ｍＬ（１．５０ｍモル、１．１当量）のＮ、Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン及び０．２９１ｇ（１．
５０ｍモル、１．１当量）の１−（５−メトキシ−４−
ピリミジニル）ピペラジンを加えた。混合物を１６時間
還流加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を５０
ｍＬの酢酸エチルに移した。有機層を１０ｍＬずつの１
０％炭酸カリウムにより洗った。有機層を無水硫酸ナト
リウムにより乾燥し、漉過し、真空濃縮して油を得た。
油を、０．５％濃水性水酸化アンモニウムを含む塩化メ
チレン中の５％メタノールを使用するシリカゲルのクロ
マトグラフィーにより精製して、０．４０３ｇ（６２
％）の１−［３−［５−［［（ジメチルアミノ）スルホ
ニル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピ
ル］−４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラ
ジンを得た。塩酸塩は、３Ｎエタノール性ＨＣｌの添加
により製造した。メタノールからの再結晶は、０．３２
３ｇ（６４％）の１−［３−［５−［［（ジメチルアミ
ノ）スルホニル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−イ
ル］プロピル］−４−（５−メトキシ−４−ピリミジニ
ル）ピペラジン塩酸塩水和物を与えた。融点２１０℃
（分解）。Ｃ_２３Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_３Ｓ／３ＨＣｌ／０．５
Ｈ_２Ｏとして計算値、Ｃ ４６．７４、Ｈ ６．１４、
Ｎ １４．２２。実測値、Ｃ４６．８２、Ｈ ６．４
２、Ｎ １４．０９。

【０１６９】実施例 ３２ ４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−１−［［５
−［［（メチルスルホニル）アミノ］メチル］−１Ｈ−
インドール−３−イル］プロピル］ピペラジン ２００ｍＬの無水アセトニトリル中の粗３−［５−
［［（メチルスルホニル）アミノ］メチル］−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル］プロピル−メタンスルホネート
（１５．１ｍモル、１．０当量）の溶液に、２．５１ｇ
（１５．１ｍモル、１．０当量）のヨウ化ナトリウム、
３．１５ｍＬのＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及
び３．２３ｇの１−（５−メトキシ−４−ピリミジニ
ル）ピペラジンを加えた。混合物を４８時間還流加熱し
た。反応混合物を室温に冷却し、漉過しそして濃縮し
た。残留物を２５０ｍＬのクロロホルムに溶解し、５０
ｍＬずつの１０％水性炭酸カリウム及び飽和水性塩化ナ
トリウムにより洗った。有機層を無水硫酸マグネシウム
により乾燥し、漉過しそして真空濃縮して油を得た。
０．７５％濃水性水酸化アンモニウムを含む塩化メチレ
ン中の７．５％メタノールを使用するシリカゲルのクロ
マトグラフィーは、３．９３ｇ（５７％）の４−（５−
メトキシ−４−ピリミジニル）−１−［［５−［［（メ
チルスルホニル）アミノ］メチル］−１Ｈ−インドール
−３−イル］プロピル］ピペラジンを得た。塩酸塩は、
塩基のエタノール性溶液に３Ｎエタノール性ＨＣｌを加
えることにより製造した。エタノールからの再結晶及び
６５℃の真空乾燥は、０．２６８ｇ（５３％）の塩酸塩
エタノレートを与えた。Ｃ_２２Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_３Ｓ／２．
４ＨＣｌ／０．４Ｃ_２Ｈ_６Ｏ。融点２０４−２０６℃。
計算値、Ｃ ４８．５１、Ｈ ６．２１、Ｎ １４．８
９。実測値、Ｃ ４８．５９、Ｈ ６．２１、Ｎ １
４．９５。

【０１７０】実施例 ３３ ４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−１−［［５
−［［メチル（メチルスルホニル）アミノ］メチル］−
１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］ピペラジン −７８℃の８４ｍＬの無水ＴＨＦ中の１．９３ｇ（４．
２１ｍモル、１．０当量）の４−（５−メトキシ−４−
ピリミジニル）−１−［［５−［［（メチルスルホニ
ル）アミノ］メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル］
プロピル］ピペラジンの溶液に、へキサン中の１．９ｍ
Ｌ（４．４１ｍモル、１．０５当量）の２．３２Ｍのｎ
ＢｕＬｉ溶液を滴下した。沈殿が添加中形成した。添加
完了後、反応混合物を、−７８℃で４０分間撹拌した。
反応物を次に氷浴に置き、０．２７５ｍＬ（４．４１ｍ
モル、１．０５当量）のヨウ化メチルを滴下した。反応
物を、１６時間かけて氷浴中で徐々に室温に加温した。
反応混合物を２５０ｍＬの酢酸エチルにより希釈し、５
０ｍＬずつの１０％水性炭酸カリウム及び飽和水性塩化
ナトリウムにより洗った。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムにより乾燥し、漉過し、真空濃縮して、油を生じた。
油を、０．５％濃水性水酸化アンモニウムを含む塩化メ
チレン中の５％メタノールを使用するシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけて、１．１ｇの固体を得た。固体
を再結晶して、０．７６０ｇ（３８％）の純枠な４−
（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−１−［［５−
［［メチル（メチルスルホニル）アミノ］メチル］−１
Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］ピペラジンを得
た。Ｃ_２２Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_３Ｓ。融点１６４−１６５℃。
計算値、Ｃ ５８．４５、Ｈ ６．８２、Ｎ １７．７
８。実測値、Ｃ ５８．１２、Ｈ ６．７５、Ｎ １
７．５６。

【０１７１】実施例 ３４ １−［［５−［［エチル（メチルスルホニル）アミノ］
メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］−
４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−ピペラジン 実施例３２と同様なやり方で、１−［［５−［［エチル
（メチルスルホニル）アミノ］メチル］−１Ｈ−インド
ール−３−イル］プロピル］−４−（５−メトキシ−４
−ピリミジニル）−ピペラジンを、アルキル化工程でヨ
ウ化エチルを利用することにより合成した。Ｃ_２３Ｈ
_３２Ｎ_６Ｏ_３Ｓ／３．７ＨＣｌ。融点１９７℃（分
解）。計算値、Ｃ ４５．４７、Ｈ ５．９２、Ｎ １
３．８３。実測値、Ｃ ４５．３２、Ｈ ６．１０、Ｎ
１３．７３。

【０１７２】実施例 ３５ ４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−１−［［５
−［［フェニルメチル（メチルスルホニル）アミノ］メ
チル］−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］ピペ
ラジン 実施例３２と同様なやり方で、４−（５−メトキシ−４
−ピリミジニル）−１−［［５−［［フェニルメチル
（メチルスルホニル）アミノ］メチル］−１Ｈ−インド
ール−３−イル］プロピル］ピペラジンを、アルキル化
工程で臭化ベンジルを利用することにより合成した。Ｃ
_２９Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_３Ｓ／１．１ＨＣｌ。融点２０３−２
０４℃。計算値、Ｃ ５９．１６、Ｈ ６．３５、Ｎ
１４．２７。実測値、Ｃ ５９．０４、Ｈ ６．３８、
Ｎ １４．１１。

【０１７３】実施例 ３６ １−［［５−［［（エチルスルホニル）アミノ］メチ
ル］−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］−４−
（５−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン 実施例３２と同様なやり方で、１−［［５−［［（エチ
ルスルホニル）アミノ］メチル］−１Ｈ−インドール−
３−イル］プロピル］−４−（５−メトキシ−４−ピリ
ミジニル）ピペラジンを、スルホニル化工程で塩化エタ
ンスルホニルを利用することにより合成した。Ｃ_２３Ｈ
_３２Ｎ_６Ｏ_３Ｓ／２．１Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４／０．６Ｈ_２Ｏ。
融点１３６℃（分解）。計算値、Ｃ ５１．７０、Ｈ
５．７３、Ｎ １１．３８。実測値、Ｃ ５１．３２、
Ｈ ５．７０、Ｎ １１．５４。

【０１７４】実施例 ３７ １−［［５−［［（メチルスルホニル）アミノ］メチ
ル］−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］−４−
（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−３−メチルピペ
ラジン 実施例３２と同様なやり方で、１−［［５−［［（メチ
ルスルホニル）アミノ］メチル］−１Ｈ−インドール−
３−イル］プロピル］−４−（５−メトキシ−４−ピリ
ミジニル）−３−メチルピペラジンを、カップリング工
程で１−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−２−メ
チルピペラジンを利用することにより合成した。Ｃ_２３
Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_３Ｓ／２．１ＨＣ１／０．４Ｃ_２Ｈ_６Ｏ。
融点２１０−２１４℃。計算値、Ｃ ５０．３６、Ｈ
６．４８、Ｎ １４．８１。実測値、Ｃ ５０．３４、
Ｈ ６．４７、Ｎ １４．７４。

【０１７５】実施例 ３８ １−［［５−［［（エチルスルホニル）アミノ］メチ
ル］−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］−４−
（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−３−メチルピペ
ラジン 実施例３２と同様なやり方で、１−［［５−［［（エチ
ルスルホニル）アミノ］メチル］−１Ｈ−インドール−
３−イル］プロピル］−４−（５−メトキシ−４−ピリ
ミジニル）−３−メチルピペラジンを、カップリング工
程で、１−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−２−
メチルピペラジンを利用し、スルホニル化工程で、塩化
エタンスルホニルを利用することにより合成した。Ｃ
_２４Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_３Ｓ／２．９ＨＣｌ。融点２０２−２
１０℃。計算値、Ｃ ４８．６６、Ｈ ６．２８、Ｎ
１４．１９。実測値、Ｃ ４８．４１、Ｈ ６．３５、
Ｎ１３．９３。

【０１７６】実施例 ３９ ４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−１−［［５
−［［フェニルメチル（エチルスルホニル）アミノ］メ
チル］−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］ピペ
ラジン 実施例３２と同様なやり方で、４−（５−メトキシ−４
−ピリミジニル）−１−［［５−［［フェニルメチル
（エチルスルホニル）アミノ］メチル］−１Ｈ−インド
ール−３−イル］プロピル］ピペラジンを、アルキル化
工程で、臭化ベンジルを使用し、スルホニル化工程で、
塩化エタンスルホニルを使用することにより合成した。
Ｃ_３０Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_３Ｓ／Ｃ_４Ｈ_６Ｏ_４。融点１１３−
１１５℃。計算値、Ｃ ５５．６１、Ｈ ６．６７、Ｎ
１３．９０。実測値、Ｃ ５５．４３、Ｈ ６．６
７、Ｎ １３．７４。

【０１７７】実施例 ４０ ４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−１−［［５
−［［フェニルメチル（エチルスルホニル）アミノ］メ
チル］−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］ピペ
ラジン 実施例３２と同様なやり方で、４−（５−メトキシ−４
−ピリミジニル）−１−［［５−［［フェニルメチル
（エチルスルホニル）アミノ］メチル］−１Ｈ−インド
ール−３−イル］プロピル］ピペラジンを、アルキル化
工程で、臭化ベンジルを使用し、スルホニル化工程で、
塩化エタンスルホニルを使用することにより合成した。
Ｃ_３０Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_３Ｓ／１．２Ｃ_４Ｈ_６Ｏ_４。融点７
３−７５℃。計算値、Ｃ ５９．３４、Ｈ ６．４７、
Ｎ １１．９３。実測値、Ｃ ５９．０２、Ｈ ６．１
７、Ｎ １１．８９。

【０１７８】実施例 ４１ １−［［５−［［（アセチル）アミノ］メチル］−１Ｈ
−インドール−３−イル］プロピル］−４−（５−メト
キシ−４−ピリミジニル）メチルピペラジン 実施例３２と同様なやり方で、１−［［５−［［（アセ
チル）アミノ］メチル］−１Ｈ−インドール−３−イ
ル］プロピル］−４−（５−メトキシ−４−ピリミジニ
ル）メチルピペラジンを、スルホニル化工程における塩
化スルホニルよりむしろアシル化における無水酢酸を利
用することにより合成した。Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_２／
２．８ＨＣｌ／１．２Ｈ_２Ｏ．融点１６９−１７４℃。
計算値、Ｃ５０．５７、Ｈ ６．５０、Ｎ １５．３
９。実測植、Ｃ ５０．２２、Ｈ ６．８７、Ｎ １
５．２５。

【０１７９】実施例 ４２ １−［３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）プロピル］−４−（５−メトキシ−４−ピリミジニ
ル）ピペラジン ２５ｍＬの無水アセトニトリル中の３−（５−シアノ−
１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル メタンスルホ
ネート（２．３５ｍモル、１．０当量）の溶液に、０．
８７４ｇ（４．５ｍモル、１．５当量）の（５−メトキ
シ−４−ピリミジニル）メチルピペラジン及び１．０ｍ
ＬのＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。混
合物を１３時間還流加熱した。溶液を冷やし、１００ｍ
Ｌのクロロホルムにより希釈し、一度２０ｍＬの１０％
水性炭酸ナトリウムにより洗った。有機層を分離し、無
水硫酸ナトリウムにより乾燥し、漉過し、濃縮した。残
留物を、０．５％濃水性水酸化アンモニウムを含む塩化
メチレン中の５％メタノールを使用するシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけて、０．３７５ｇ（４２％、２
段階）の^１Ｈ ＮＭＲ分析により純枠な１−［３−（５
−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−
４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジンを
得た。

【０１８０】実施例 ４３ １−［３−（５−アミノカルホニル−１Ｈ−インドール
−３−イル）プロピル］−４−（５−メトキシ−４−ピ
リミジニル）ピペラジン １６ｍＬのエタノール中の１．１９ｇ（３．１７ｍモ
ル、１．０当量）の１−［３−（５−シアノ−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）プロピル］−４−（５−メトキシ
−４−ピリミジニル）ピペラジンの溶液に、１６ｍＬの
エタノール中の１．８５ｇ（３３．０ｍモル、１０．４
当量）の水酸化カリウムの溶液を加えた。溶液を１６時
間還流加熱した。ＴＬＣは、反応が５０％未満完了して
いることを示した。反応混合物を１５０ｍＬの酢酸エチ
ルにより希釈し、一度２５ｍＬの飽和水性重炭酸ナトリ
ウムにより洗った。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウ
ムにより乾燥し、漉過しそして濃縮して、１．２２ｇの
油を得た。油を、１％濃水性水酸化アンモニウムを含む
塩化メチレン中の１０％メタノールを使用するシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかけて、０．２９３ｇ（２３
％）の１−［３−（５−アミノカルボニル−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）プロピル］−４−（５−メトキシ−
４−ピリミジニル）ピペラジンを得た。ＨＣｌ塩への転
換は、Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ／２．８ＨＣｌ／０．７Ｈ_２
Ｏ。融点２２０−２２５℃（分解）。計算値、Ｃ ５
１．３５、Ｈ ５．７９、Ｎ １７．１１。実測値、Ｃ
５１．６１、Ｈ ６．０８、Ｎ １６．８２。

【０１８１】実施例 ４４ ３−［３−［４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
−１−ピペラジニル］プロピル］−５−アミノインドー
ル ５−ニトロ−３−（３−ブロモプロピル）インドール ８０ｍＬのアセトニトリル中のトリフェニルホスフィン
（６．７０ｇ、０．０２５モル）の溶液に、Ａｒ下０℃
で、７５ｍＬのアセトニトリル中の５−ニトロ−３−
（３−ヒドロキシプロピル）インドール（４．３０ｇ、
０．０２０モル）の溶液、次いで２５ｍＬのアセトニト
リル中のＣＢｒ_４（９．００ｇ、０．０２７モル）の溶
液を加えた。混合物を３時間室温で撹拌し、次にそれを
蒸発しそして残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／
ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：９次に１：４）にかけて、
固体としてブロモ化合物（４．６０ｇ、８４％）を得
た。融点９２−９５℃。 ３−［３−［４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
−１−ピペラジニル］プロピル］−５−ニトロインドー
ル ２０ｍＬのアセトニトリル中の５−ニトロ−３−（３−
ブロモプロピル）インドール（０．５７ｇ、２．０ｍモ
ル）、１−（５−メトキシ−４−ピリミジル）ピペラジ
ン（０．４７ｇ、２．４ｍモル）、ＫＩ（０．４０ｇ、
２．４ｍモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１．
７５ｍＬ、１０．０ｍモル）の混合物を６時間Ａｒ下で
還流した。冷却した反応混合物を、酢酸エチルにより希
釈し、洗浄（Ｈ_２Ｏ、塩水）した。水性の洗浄液を、Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２により逆抽出し、有機相を洗った（Ｈ_２Ｏ、
塩水）。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸
発し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／ＣＨ_２
Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ、９５：５）にかけて、固体を得た。
この物質をＣＨ_２Ｃｌ_２−ヘキサンにより処理して、黄
色の固体として表題化合物（０．５５ｇ、７０％）を得
た。融点１６３−１６６℃。

【０１８２】３−［３−［４−（５−メトキシ−４−ピ
リミジニル）−１−ピペラジニル］プロピル］−５−ア
ミノインドール エタノール（１２０ｍＬ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）の混
合物中の３−［３−［４−（５−メトキシ−４−ピリミ
ジニル）−１−ピペラジニル］プロピル］−５−ニトロ
インドール（０．５５０ｇ、１．３９ｍモル）の溶液
に、１０％木炭上パラジウム（０．３０ｇ）を加え、混
合物を１８時間４０ｐｓｉでＰａｒｒシェーカーで水素
化した。混合物を次にセライトを通して漉過し、ケーキ
を追加のエタノールーＴＨＦにより洗った。漉液の蒸発
は、褐色の泡として本質的に純粋な表題化合物（０．５
５７ｇ、１００％）を与えた。この物質のサンプル
（０．１４３ｇ）を、過剰のメタノール性ＨＣｌにより
処理し、得られた溶液をアセトンにより希釈して沈殿を
得た。沈殿を漉過し、次にそれをエタノールから結晶化
して０．１００ｇの紫がかった固体を得た。融点１９２
℃（分解）。

【０１８３】

【数７】

【０１８４】実施例 ４５ ３−［３−［４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
−１−ピペラジニル］プロピル］−５−（メチル−カル
バモイル）オキシインドール ６ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の３−［３−［４−（５−メト
キシ−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］プロピ
ル］−５−ヒドロキシインドール（０．１７０ｇ、０．
４６ｍモル）の溶液に、メチルイソシアナート（６０μ
Ｌ、１．０ｍモル）を加え、混合物を４日間室温で撹拌
した。混合物を次に蒸発し、得られたピンクがかった灰
色の泡をイソプロパノール−エーテルにより処理して、
淡灰色の固体を得た。この物質を、クロマトグラフィー
（ＳｉＯ_２／ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、９５：５次に９
０：１０）にかけて淡灰色の固体として表題化合物
（０．１２０ｇ、６０％）を得た。融点１２０−１２２
℃。

【０１８５】

【数８】

【０１８６】実施例 ４６ ３−［３−［４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
−１−ピペラジニル］プロピル］−５−（シアノメチ
ル）オキシインドール １０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のＮａＨ（油中６０％、０．０
２０ｇ、０．５ｍモル）の懸濁物に、Ａｒ下室温で、２
０ｍＬのＴＨＦ中の３−［３−［４−（５−メトキシ−
４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］プロピル］−
５−ヒドロキシインドール（０．１８３ｇ、０．５ｍモ
ル）の懸濁物を加えた。３０分後、気体の発生が終り、
透明な溶液が得られた。この溶液に、５ｍＬの乾燥ＴＨ
Ｆ中のクロロアセトニトリル（３５μＬ、０．５５ｍモ
ル）の溶液を加え、混合物を２時間室温で撹拌し、次に
１．５時間還流した。冷した混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２によ
り希釈し、洗い（水、塩水）、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）
し、そして蒸発して泡を得た。カラムクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ_２／ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ、９５：５、次
にＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ、９５：４．
５：０．５）は、泡として表題化合物（０．１５０ｇ、
７５％）を与えた。この物質は、過剰のメタノール性Ｈ
Ｃｌにより処理され、溶液は、蒸発されてガラス状物を
与えた。ＭｅＯＨ−ＥｔＯＨ（１：９）による処理は、
黄白色の固体として塩酸塩（０．１１０ｇ）を生じた。
融点１９８−２００℃（分解）。

【０１８７】

【数９】

【０１８８】実施例 ４７ ３−［３−［４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
−１−ピペラジニル］プロピル］−５−（カルボキサミ
ドメチル）オキシインドール ５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のＮａＨ（油中６０％、０．０２
０ｇ、０．５ｍモル）の懸濁物に、３５ｍＬの乾燥ＴＨ
Ｆ中の３−［３−［４−（５−メトキシ−４−ピリミジ
ニル）−１−ピペラジニル］プロピル］−５−ヒドロキ
シインドール（０．１８４ｇ、０．５ｍモル）の懸濁物
を加え、混合物を３０分間Ａｒ下室温で撹拌した。得ら
れた透明な溶液に、５ｍＬのＴＨＦ中の２−クロロアセ
トアミド（０．０４７ｇ、０．５ｍモル）の溶液を加
え、混合物を２時間室温に保ち、次にそれを２時間還流
した。冷却した混合物を酢酸エチルにより希釈し、次に
それを洗い（水、塩水）、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、そ
して蒸発した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２
／ＴＨＦ）にかけて、不純な原料（０．１１７ｇ）を得
た。さらに溶離すると、ガムとして表題化合物（０．１
００ｇ、４７％）を得た。この物質を、過剰のメタノー
ル性ＨＣｌにより処理し、溶液を次に蒸発し、残留物を
メタノール−エーテルから結晶化して、灰色がかった固
体として塩酸塩（０．０９５ｇ）を得た。融点９０℃。

【０１８９】

【数１０】

【０１９０】実施例 ４８ １−［３−［５−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル］プロピル］−４−（５−メトキシ−４−ピリミジニ
ル）ピペラジン塩酸塩は、１−［５−アセチル−１Ｈ−
インドール−３−イル］−３−プロパノールから通常の
やり方で製造された。融点２１５−２１７℃（分解）。
Ｃ_２２Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２／２．７ＨＣｌとして計算値、Ｃ
５３．７２、Ｈ ６．０９、Ｎ １４．２４。実測
値、Ｃ ５３．５２、Ｈ ６．２３、Ｎ １４．２８。

【０１９１】実施例 ４９ ４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−１−［３−
［５−［２−（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル］プロピル］ピペラジン 融点１９０−１９５℃。Ｃ_２２Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_３Ｓ／３．
０ＨＣｌとして計算値、Ｃ ４７．７９、Ｈ ５．８
４、Ｎ １２．６７。実測値、Ｃ ４７．５８、Ｈ
５．９６、Ｎ １２．３２。

【０１９２】実施例 ５０ ４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−１−［３−
［５−［２−（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル］プロピル］−３−メチルピペラジ
ン 融点２０８−２１０℃（分解）。Ｃ_２３Ｈ_３２Ｎ_５Ｏ_３
Ｓ／２．５ＨＣｌとして計算値、Ｃ ５０．２５、Ｈ
６．３３、Ｎ １２．４７。実測値、Ｃ ５０．１７、
Ｈ ６．０４、Ｎ １２．５８。

【０１９３】実施例 ５１ ４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−１−［３−
［５−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル］プロピル］ピペラジン 融点１５３−１５４℃。Ｃ_２３Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_３Ｓとして
計算値、Ｃ ６０．３７、Ｈ ６．８３、Ｎ １５．３
０。実測値、Ｃ ６０．２４、Ｈ ６．７９、Ｎ １
５．４２。

【０１９４】実施例 ５２ ４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−１−［３−
［５−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル］プロピル］−３−メチルピペラジ
ン 融点２２０−２２３℃。Ｃ_２４Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_３Ｓ／２．
５ＨＣｌとして計算値、Ｃ ５１．２２、Ｈ ６．３
６、Ｎ １２．４４。実測値、Ｃ ５１．２０、Ｈ
６．２６、Ｎ １２．３６。

【０１９５】実施例 ５３ ４−（５−エトキシ−４−ピリミジニル）−１−［３−
（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペラジン
塩酸塩水和物 ＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）中の３−（１Ｈ−インドール−
３−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート
（０．８７ｇ、２．６５ｍモル）、１−（５−エトキシ
−４−ピリミジニル）ピペラジン（１．１０ｇ、５．２
９ｍモル）、微粉砕Ｋ_２ＣＯ_３（０．７３ｇ、５．２９
ｍモル）及びテトラブチルアンモニウムヒドロジェンサ
ルフェート（０．０４ｇ、０．１３ｍモル）の混合物
を、窒素雰囲気下２．５時間還流加熱した。反応物を２
３℃に冷却し、１６時間放置した。反応物を減圧下濃縮
し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、水により抽出し
た。有機相を無水Ｋ_２ＣＯ_３により乾燥し、漉過し、減
圧下濃縮した。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー
（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ、９８：２）は、遊離塩基
（０．７０ｇ、７２％）を与え、それをエタノール性Ｈ
Ｃｌにより処理してＥｔＯＨ／ＭｅＯＨからの結晶化
後、生成物（０．８５ｇ、９９％、融点２３０℃以上）
を生じた。Ｃ_２１Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ／０．２ＨＣｌ／０．７
Ｈ_２Ｏとして計算値、Ｃ５５．９３、Ｈ ６．８０、Ｎ
１５．５３、Ｈ_２Ｏ ２．８０。実測値、Ｃ５５．６
７、Ｈ ６．６６、Ｎ １５．４０、Ｈ_２Ｏ ２．５
０。

【０１９６】実施例 ５４ １−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−
４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン ２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の１−（５−メトキシ−４−ピ
リミジニル）ピペラジン（１．５５ｇ、８．０ｍモ
ル）、トリエチルアミン塩酸塩（１．１０ｇ、８．０ｍ
モル）及びＮａＣＮＢＨ_３（１．７６ｇ、２８ｍモル）
の混合物に、５ｍＬのＴＨＦ中の３−（３−オキシブチ
ル）インドール（Ｊ．Ｓｚｍｕｓｋｏｖｉｃｚら，Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７９，２８１９（１９５７）
（０．７５ｇ、４．０ｍモル）の溶液を加え、混合物を
２０時間Ａｒ下室温で撹拌した。反応混合物を次に１０
％飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、酢酸エチル（×２）により
抽出した。有機抽出物を水（×２）により洗い、次いで
２５ｍＬの０．１Ｎ塩酸により洗った。得られた有機溶
液を１Ｎ塩酸（×２）により抽出し、水性相をＣＨ_２Ｃ
ｌ_２（×２）により洗い、次にそれを０℃に冷却し、５
０％水性ＮａＯＨにより塩基性にした。これは、ガム状
の沈殿を与え、それを酢酸エチル（×４）により抽出
し、合わせた有機抽出物を次に洗い（塩水）、乾燥（硫
酸ナトリウム）し、蒸発してガムを得た。この物質のフ
ラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／アセトニトリ
ルーメタノール、９５：５次に８０：２０）は、白色の
泡として純枠な生成物（９６８ｍｇ、６６％）を与え
た。泡をＣＨ_２Ｃｌ_２に移し、過剰のエタノール性塩酸
により処理した。溶液を蒸発し、残留物を再び過剰のエ
タノール性塩酸に移した。溶液の蒸発は、淡褐色の泡を
与え、それを、熱メタノールーアセトンから結晶化し
て、白色の粉末として塩酸塩（９１６ｍｇ）を与えた。
融点１６９−１７２℃（分解）。

【０１９７】

【数１１】

【０１９８】実施例 ５５ ３−［３−［４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
−１−ピペラジニル］ペンチル］インドール ２０ｍＬのアセトニトリル中の３−（３−ブロモペンチ
ル）インドール（１．３３ｇ、５．０ｍモル）、１−
（５−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン（２．
００ｇ、１０ｍモル）、微粉砕炭酸カリウム（０．７０
ｇ、５．１ｍモル）及び微粉砕ＫＩ（０．９０ｇ、５．
１ｍモル）の混合物を、５時間Ａｒ下還流加熱した。冷
却した反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、洗い
（水、塩水）、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発してガ
ムを得た。この物質のクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／
ＥｔＯＡｃ次に１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）は、ガム
として生成物を与える。このガムをエーテルに移し、次
にメタノール性塩酸を加えた。得られた固体を漉過し、
Ｅｔ_２Ｏにより洗い、真空乾燥して黄白色の固体（０．
５０ｇ）を得た。融点１４５℃（分解）。

【０１９９】

【数１２】

【０２００】実施例 ５６ １−［３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−
イル）プロピル］−４−（５−メトキシ−４−ピリミジ
ニル）ピペラジン ２５ｍＬのエタノール中の１−［３−（５−ベンジルオ
キシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−
（５−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン（実施
例７１、１．４０ｇ、３．０６ｍモル）及び１０％Ｐｄ
（ＯＨ_２）／Ｃ（０．８５ｇ）の混合物を、３．５時間
Ｐａｒｒシェーカーで３０−４０ｐｓｉで水素化した。
混合物を漉過し、次に新しい触媒（０．７５ｇ）を漉液
に加え、水素化を２２時間約４５ｐｓｉで再ひ行った。
得られた混合物をセライトを通して漉過し、漉液を蒸発
して泡（０．９９５ｇ、８８％）を得た。泡をメタノー
ル性塩酸に移すと、白色の固体が沈殿した。固体を漉過
し、冷メタノール次にエーテルにより洗い、真空乾燥し
て、ややピンク色の固体（０．５９ｇ）として塩酸塩を
得た。融点２１５℃。

【０２０１】

【数１３】

【０２０２】実施例 ５７ Ｎ−ブチル−３−［３−［４−（５−メトキシ−４−ピ
リミジニル）ピペラジン−１−イル］プロピ−１−イ
ル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド塩酸塩 ナトリウム金属（０．８４ｇ、３６．６７ｍモル）を１
５ｍＬの無水メタノールに溶解し、ｎ−ブチルアミン
（２，６８ｇ、３６．６７ｍモル）を０℃で加えた。５
ｍＬのメタノール中のメチル ３−［３−［４−（５−
メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］
プロピ−１−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキ
シレート（１．５ｇ、３．６７ｍモル）を加えた。反応
物を２４時間還流加熱した。反応物を冷却し、５ｍＬの
水で停止した。メタノールを真空で除いた。残留物を３
回３０ｍＬずつの酢酸エチルにより抽出した。合わせた
有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、漉過し、真
空濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー
（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ、９４：６：
０．５）は、Ｎ−ブチル−３−［３−［４−（５−メト
キシ−４−ピリミジニル）ピペラシン−１−イル］プロ
ピ−１−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミ
ド（０．５９ｇ、３６％）を与えた。塩酸塩は、０．５
９ｇのＮ−ブチル−３−［３−［４−（５−メトキシ−
４−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］プロピ−１
−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドから
製造して、表題化合物（０．２３ｇ、３６％）を生じ
た。融点１８０−１８５℃。Ｃ_２５Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_２／
２．０ＨＣｌとして計算値、Ｃ ５７．３６、Ｈ ６．
９３、Ｎ１６．０５。実測値、Ｃ ５７．０１、Ｈ
６．９５、Ｎ １５．９８。

【０２０３】実施例 ５８ １−［３−［５−［（トリフルオロメチル）カルボニ
ル］アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］
−４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン
塩酸塩 ０℃の塩化メチレン（８ｍＬ）中の１−［３−［５−ア
ミノ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］−４−
（５−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン（０．
５ｇ、１．３６ｍモル）の溶液に、無水トリフルオロ酢
酸（０．３４ｇ、１．６３ｍモル）を加えた。反応混合
物を２時間かかって室温に加温した。溶液を水により希
釈し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、漉過し、
真空濃縮した。濃縮物のシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（９５：５、酢酸エチルーメタノール）は、１−
［３−［５−［（トリフルオロメチル）カルボニル］ア
ミノ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］−４−
（５−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン（０．
２ｇ、３２％）を与えた。遊離の塩基（０．２ｇ、０．
４３ｍモル）を最小容量のエタノールに溶解し、エタノ
ール中の２ｍＬの３Ｎ塩酸によりその塩酸塩に転換し
た。揮発性成分を真空下除き、表題化合物（０．１９
ｇ、０．２８ｍモル、６７％）を得た。融点２９５−３
００℃。Ｃ_２２Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_２／５．５ＨＣｌとし
て計算値、Ｃ ３９．８６、Ｈ ４．６４、Ｎ １２．
６８。実測値、Ｃ ４０．０５、Ｈ ５．０３、Ｎ １
２．３３。

【０２０４】実施例 ５９ １−［３−［５−［［（４−メチルフェニル）スルホニ
ル］アミノ］−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピ
ル］−４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラ
ジンオキザレート ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．３０ｇ、１．５
６ｍモル）を２ｍＬのＴＨＦに溶解し、溶液を０℃に冷
した。３ｍＬのＴＨＦ中の１−［３−［５−アミノ−１
Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］−４−（５−メ
トキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン（０．５ｇ、
１．４２ｍモル）及びトリエチルアミン（０．１６ｇ、
１．５６ｍモル）の混合物を、ｐ−トルエンスルホニル
クロリド溶液に加えた。溶液を３０分間０℃で撹拌し、
２３℃（１時間）に加温し、真空濃縮した。濃縮物のシ
リカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ
−３０％ＮＨ_４ＯＨ、９５：５：０．５）は、１−［３
−［５−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミ
ノ］−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］−４−
（５−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン（０．
４２ｇ、０．８ｍモル、５７％）を与えた。遊離の塩基
（０．４２ｇ、０．８０ｍモル）を最低量のアセトニト
リルに溶解した。ＣＨ_３ＣＮ中の修酸（０．０７２ｇ、
０．８ｍモル）の濃溶液を撹拌しつつ加えた。沈殿を漉
過により分け、ＣＨ_３ＣＮにより僅かに洗い、一晩真空
で７０℃で乾燥して表題化合物（０．４０ｇ、０．６６
ｍモル、８２％）を得た。融点１２５−１２７℃。Ｃ
_２７Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_３Ｓ／１．０Ｃ_２Ｈ_２Ｏ_４として計算
値、Ｃ ５５．４０、Ｈ ５．７７、Ｎ １３．３６。
実測値、Ｃ ５５．２９、Ｈ ５．４１、Ｎ １３．１
５。

【０２０５】実施例 ６０ １−［３−［５−［２−ピロリジノン−１−イル］−１
Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］−４−（５−メ
トキシ−４−ピリミジニル）ピペラジンオキザレート ０℃に冷却した２５ｍＬのアセトン中の１−［３−［５
−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］−
４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン
（２．３ｇ、６．３ｍモル）及び炭酸ナトリウム（０．
６７ｇ、６．３ｍモル）の混合物に、４−クロロブチリ
ルクロリド（０．８９ｇ、６．３ｍモル）を滴下した。
追加のアセトン（１０ｍＬ）を加え、懸濁物を２３℃で
１９時間撹拌した。不溶性物質を漉過により分離し、ア
セトンを真空で除いた。粗物質をＥｔＯＡｃに溶解し、
溶液を水により洗い、乾燥（塩水、硫酸マグネシウム）
し、漉過し、真空濃縮して、ガムとして１−［３−［５
−［４−クロロブチリルアミノ］−１Ｈ−インドール−
３−イル］プロピル］−４−（５−メトキシ−４−ピリ
ミジニル）ピペラジン（１．９８ｇ、４．２ｍモル）を
得た。ナトリウムエトキシド（０．６７ｍＬ、２．１ｍ
モル、エタノール中２１％）を、エタノール（５ｍＬ）
中の粗１−［３−［５−［４−クロロブチリルアミノ］
−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］−４−（５
−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン（１．０
ｇ、２．１ｍモル）の溶液に滴下した。添加後、反応混
合物を９０分間７８℃に加熱し、次に室温に冷却した。
不溶性固体を分離し、漉液を真空濃縮した。シリカゲル
クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−３０％
ＮＨ_４ＯＨ、９５：５：０．５）は、１−［３−［５−
［２−ピロリジノン−１−イル］−１Ｈ−インドール−
３−イル］プロピル］−４−（５−メトキシ−４−ピリ
ミジニル）ピペラジン（０．３３ｇ、０．７６ｍモル、
３６％）を与えた。遊離の塩基（０．２５ｇ、０．５８
ｍモル）を最低量のアセトニトリルに溶解した。ＣＨ_３
ＣＮ中の修酸（０．０５２ｇ、０．５８ｍモル）の濃溶
液を撹拌しつつ加えた。沈殿を漉過により分け、ＣＨ_３
ＣＮにより僅かに洗い、一晩真空で７０℃で乾燥して表
題化合物（０．１７ｇ、５６％）を得た。融点１００−
１０１℃。Ｃ_２４Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_２／１．０Ｃ_２Ｈ_２Ｏ_４
／１．５Ｈ_２Ｏとして計算値、Ｃ５７．２６、Ｈ ６．
３４、Ｎ １５．４１。実測値、Ｃ ５６．９０、Ｈ
５．９６、Ｎ １５．５１。

【０２０６】実施例 ６１ ４−（５−メトキシ−４−ピリジニル）−１−［３−
［５−［［（メチルアミノ）スルホニル］メチル］−１
Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］ピペラジン塩酸
塩 ３０ｍＬのＭｅＣＮ中の３−（３−ヨードプロピル）−
Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンア
ミド（０．５５６ｇ、１．２６ｍモル）、１−（３−メ
トキシ−４−ピリジニル）ピペラジン（０．４ｇ、２．
０２ｍモル）及び炭酸カリウム（０．５ｇ、３．６ｍモ
ル）の溶液を、１２時間還流加熱した。反応混合物を冷
却し、真空濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。Ｅ
ｔＯＡｃ溶液を水により洗い、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、漉過し、真空濃縮した。残留物のシリカゲルク
ロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−Ｅｔ３
Ｎ、１００：３：１）は、４−（５−メトキシ−４−ピ
リジニル）−１−［３−［５−［［（メチルアミノ）ス
ルホニル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル］プ
ロピル］ピペラジン（３００ｍｇ、５２％）を与えた。
塩酸塩は、遊離塩基をエタノール中の３当量の１．５Ｍ
塩酸に溶解することにより製造した。溶液を真空濃縮
し、残留物をメタノールから再結晶して、表題化合物
（３８０ｍｇ、５０％）を得た。融点１００−１０３
℃。Ｃ_２３Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_３Ｓ／３．８ＨＣｌとして計算
値、Ｃ ４６．３４、Ｈ ５．８８、Ｎ １１．７８。
実測値、Ｃ ４６．３２、Ｈ ６．１８、Ｎ １１．６
７。

【０２０７】実施例 ６２ １−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］
−４−（３−メトキシ−４−ピリジニル）ピペラジン二
塩酸塩 実施例６１と同様なやり方で、式

【０２０８】

【化５９】

【０２０９】の表題ピリジニル生成物を製造した。融点
２２５℃（分解）。Ｃ_２１Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ／２．０ＨＣｌ
／０．１５Ｈ_２Ｏとして計算値、Ｃ ５９．２０、Ｈ
６．６９、Ｎ １３．１５。実測値、Ｃ ５８．９６、
Ｈ ６．９１、Ｎ １２．８５。

【０２１０】実施例 ６３ １−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］
−４−（３−メトキシ−４−ピリジニル）−２−メチル
ピペラジン塩酸塩 実施例６１と同様なやり方で、式

【０２１１】

【化６０】

【０２１２】の表題ピリジニル生成物を製造した。融点
２０９−２１１℃（分解）。Ｃ_２２Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ／１．
８５ＨＣｌ／０．０１３Ｃ_３Ｈ_８Ｏとして計算値、Ｃ
６０．２３、Ｈ ７．１２、Ｎ １２．５５。実測値、
Ｃ ６０．５７、Ｈ ７．２２、Ｎ １２．４８。

【０２１３】前記の合成の実施例の適切な修飾により、
追加の式

【０２１４】

【化６１】

【０２１５】の化合物を得ることができる。選択された
追加の例の化合物は、

【０２１６】

【表９】

【０２１７】に示される。

【表１０】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/14 ２０９ 8829−4Ｃ (72)発明者 フランク ディ ヨッカ アメリカ合衆国コネチカット州 06443 マジソン チバルス ブリッジ ロード 38 (72)発明者 ジョセフ ピー イエビッチ アメリカ合衆国コネチカット州 06489 サウジントン クレスト ロード 115 (72)発明者 ロナルド ジェイ マットソン アメリカ合衆国コネチカット州 06450 メリデン スミスフィールド アベニュー 65 (72)発明者 アンドリュー ウィリアムズ アメリカ合衆国コネチカット州 06457 ミドルタウン ドーブ レーン 10 (72)発明者 エドワード エイチ リュージゲル カナダ国 ジェイ４ブィ２ケイ３ ケベッ ク州 グリーンフィールド パーク セイ ント チャールズ ロード 133 (72)発明者 ケイス ディーン コンブリンク アメリカ合衆国コネチカット州 06492 ウォーリンフォード ニコラス ロード 51 (72)発明者 ブラドレイ クレイド ピアース アメリカ合衆国コネチカット州 06424 イースト ハンプトン スパイス ヒル ロード 26

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｘは、−Ｎ−又は−ＣＨ−であり、Ｒ^１は、水
   素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、Ｒ^７−
   置換フェニル−低級アルコキシ、アミノ、シアノ、ヒド
   ロキシ、ニトロ、−ＯＣＨ_２ＣＮ、−ＯＣＨ_２ＣＯＮＲ
   ^７Ｒ^８、−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｏ_２ＣＲ^９、−ＳＯ_２
   Ｒ^９、−Ｏ_２ＣＮＲ^７Ｒ^８、−ＣＯＲ^８、−ＣＯ
   _２Ｒ^９、−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^９、−Ｎ
   Ｒ^７ＣＯＲ^８、−ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^９及び 【化２】 よりなる群から選ばれる置換基であるか、但しＲ^１−
   （ＣＨ_２）_ｎ部分は、Ｘが−Ｎ−であるとき、水素、低
   級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＮＨ_２、又は−Ｎ
   Ｒ^７ＳＯ_２Ｒ^９であってはならず、Ｒ^２は、水素、低級
   アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯ_２Ｒ^９及びハロゲン
   から選ばれ、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、独立して水
   素及び低級アルキルから選ばれ、Ｒ^４は、低級アルキル
   であり、Ｒ^８は、水素、低級アルキル、Ｒ^７−フェニル
   −低級アルキル及びトリフルオロメチルから選ばれ、Ｒ
   ^９は、低級アルキル及びＲ^７−フェニル−低級アルキル
   から選ばれ、そしてｎは、零又は１或は２の整数であ
   る）の化合物又はその製薬上許容できる酸付加塩及び／
   又は溶媒和物。
2. 【請求項２】 Ｒ^１は、−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８及び−ＳＯ
   _２Ｒ^９よりなる群から選ばれる請求項１の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ^１は、水素、ハロゲン、低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、Ｒ^７−フェニル−低級アルコキ
   シ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ及びニトロよりなる群
   から選ばれる請求項１の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ^１は、−ＯＣＨ_２ＣＮ、−ＯＣＨ_２Ｃ
   ＯＮＲ^７Ｒ^８、−Ｏ_２ＣＲ^９及び−Ｏ_２ＣＮＲ^７Ｒ^８よ
   りなる群から選ばれる請求項１の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ^１は、−ＣＯＲ^８、−ＣＯ_２Ｒ^９及び
   −ＣＯＮＲ^７Ｒ^８よりなる群から選ばれる請求項１の化
   合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^１は、−ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^７
   ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^７ＣＯＲ^８及び 【化３】 よりなる群から選ばれる請求項１の化合物。
7. 【請求項７】 ４−（５−メトキシ−４−ピリミジニ
   ル）−１−［３−［５−［［（メチルアミノ）スルホニ
   ル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピ
   ル］ピペラジン、４−（５−メトキシ−４−ピリミジニ
   ル）−１−［３−［５−［［（メチルアミノ）スルホニ
   ル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピ
   ル］−３−メチルピペラジン、１−［３−［５−
   ［［（ジメチルメチルアミノ）スルホニル］メチル］−
   １Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］−４−（５−
   メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン、１−［３−
   ［５−［（アミノスルホニル）メチル］−１Ｈ−インド
   ール−３−イル］プロピル］−４−（５−メトキシ−４
   −ピリミジニル）ピペラジン、及び４−（５−メトキシ
   −９−ピリミジニル）−１−［３−［５−［［（メチル
   アミノ）スルホニル］メチル］−１Ｈ−インドール−３
   −イル］プロピル］ピペラジンよりなる群から選ばれ
   た、Ｒ^１が−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８である請求項２の化合
   物。
8. 【請求項８】 製薬担体及び約１−５００ｍｇの式 【化４】 の化合物を含む、偏頭痛及び群発性頭痛を包含する血管
   性頭痛にかかった又はかかる危険のあるヒトへの全身性
   投与に適した単位投与の製薬組成物。